Метаболическая и генетическая паспортизация человека для ранней диагностики и индивидуализированной фармакотерапии псориаза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, доктор медицинских наук Пирузян, Анастас Левонович

• Пирузян, Анастас Левонович
• доктор медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Пирузян, Анастас Левонович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Фармакогеномика - путь к индивидуализированной терапии.

1.1 Геном человека и генетический полиморфизм.

1.2 Фармакогеиетика и фармакогеномика - терминология и задачи.

1.3 Фармакогеномика и новая стратегия поиска и создания лекарственных препаратов.

1.4 Фармакогеномика - путь к индивидуализированной терапии.

ГЛАВА 2. Генетический полиморфизм и вопросы этнической фармакологии.

2.1. Полиморфизм ДНК и лекарственные ответы.

2.2. Вопросы индивидуальной предрасположенности к болезням.

2.3. Этнические аспекты фармакогенетики.

ГЛАВА 3. Псориаз: характеристика заболевания и генетика патологии.

3.1 Клиническая характеристика псориаза.

3.2. Эпидемиология псориаза.

3.3. Модель наследования.

3.4. Роль триггеров окружающей среды.

3.5. Предполагаемые механизмы патогенеза.

3.6. Генетика псориаза.

3.7. Рабочая модель иммунопатогенеза псориаза.

ГЛАВА 4. Материалы и методы.

ГЛАВА 5. Новые подходы к оценке метаболического и генетического статуса больных псориазом.

5.1 Диагностические критерии для псориаза (анализ данных литературы и собственные наблюдения в клинике).

5.2. Разработка новых критериев для оценки клинической картины и метаболического статуса пациентов с псориазом, а также для генетического анализа этой патологии.

5.3. Индивидуальная Информационная Карта как новый инструмент для сбора информационного материала о пациентах с мультифакториалыюй патологией, на примере псориаза: характеристика и апробирование.

ГЛАВА 6. Определение роли этнической компоненты при мультифакториальных заболеваниях на модели популяции Дагестана.

6.1. Общая характеристика Республики Дагестан и этнический состав ее популяции.

6.2. Характеристики больных псориазом в различных этнических группах Дагестанской популяции.

6.3. Генетические маркеры и псориаз в этнических группах Дагестана

ГЛАВА 7. Различные подходы к лечению псориаза (собственные исследования).

ГЛАВА 8. Генетический полиморфизм реакции ацетилирования у больных псориазом.

8.1. Полиморфизм гена NAT2.

8.2. Определение фенотипа ацетилирования у здоровых индивидуумов и больных псориазом в Московской выборке.

8.3. Разработка микрочипа быстрого скрининга генотипа и установления фенотипа ацетилирования у больных псориазом.

ГЛАВА 9. Интегральный подход к изучению сложных мультифакториальных заболеваний на примере псориаза.

9.1. Система исследования псориаза как мультифакториального заболевания.

9.2. Псориаз и другие аутоиммунные воспалительные заболевания.

9.3. Обоснование необходимости перехода к изучению генных и метаболических сетей, контролирующих патогенез псориаза.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Метаболическая и генетическая паспортизация человека для ранней диагностики и индивидуализированной фармакотерапии псориаза»

Заболевания с наследственной предрасположенностью делят на две группы: моногенные и полигенные. Моногенные заболевания развиваются вследствие изменений лишь в одном гене, которые приводят к возникновению патологического процесса. Как правило, ген, вовлеченный в патогенез моногенных I заболеваний, достаточно легко идентифицируется и для успешного лечения таких болезней одно и тоже лекарство можно применять для всех индивидуумов. Однако такой подход не применим для лечения сложных, называемых также мультифакториальными, патологий, в развитии которых участвует целый ряд генов, полиморфные варианты которых определяют риск и тяжесть заболевания. Изучение этиологии, патогенеза, а также генетический анализ мультифакториальных заболеваний - трудные задачи.

Ввиду того, что такие патологии обусловлены сочетанным влиянием многих аллеломорфов разных локусов, клиницисты наблюдают широкий полиморфизм патологических состояний, т.е. наблюдается непрерывный спектр переходов от субклинических форм к формам с ярко выраженными клиническими симптомами. Истинная тяжесть заболевания определяется индивидуальной клинической картиной пациента, которая обусловлена уникальностью процессов метаболизма каждого индивидуума, определяемой его генетическим статусом. Следовательно, для эффективного лечения необходим индивидуальный подход к каждому пациенту с мультифакториальной патологией.

Известно, что существует генетическая дифференциация популяций различных национальностей по частотам и спектру генов наследственных заболеваний. Следует отметить, что во многих популяциях проявляется значительная степень генетической гетерогенности, которая затрудняет проведение генетического анализа, поэтому при изучении наследственных заболеваний необходимы широкие эпидемиологические исследования, в которые должны быть включены большие выборки индивидуумов со схожим этническим фундаментом, территориальной и культурной изоляцией. Адекватный выбор модельной популяции является залогом успеха при поиске и анализе генов-кандидатов и генетических маркеров в пределах групп с мультифакториальной патологией. Модельная популяция должна характеризоваться низкой гетерогенностью, схожим этническим фундаментом, наличием «ядерных» крупных семей с большим числом потомков и знанием генеалогии.

Поиски генетических маркеров, наличие которых в организме обусловливает восприимчивость организма человека к определенному заболеванию, ведутся на протяжении не одного десятка лет и имеют большее значение. Это объясняется тем, что только генетический подход позволяет приблизиться к пониманию биологической сущности заболеваний, а получаемые при таком подходе данные дают возможность выделять группы риска развития исследуемой патологии. При этом следует принимать во внимание и индивидуальный полиморфизм генов, продукты которых могут и не иметь прямого отношения к данной патологии. А именно, индивидуальные генетические особенности организма, определяющие кинетику метаболических превращений лекарственных препаратов, и, следовательно, гетерогенность в реакции пациентов на лекарственные препараты, а также в отношении побочных эффектов лекарственных препаратов. Факторы индивидуального ответа пациента на применение лекарственных препаратов, как и факторы индивидуальной предрасположенности человека к различным заболеваниям, требуют разработки научных основ для определения критериев соответствующей лекарственной терапии для каждого отдельного пациента, с учетом этнической принадлежности.

В наших исследованиях в качестве модельной мультифакториальной патологии выступает одно из основных по распространенности заболеваний -псориаз. Псориаз имеет все атрибуты мультифакториальной патологии -запускается триггерами внешней среды у индивидуумов с генетической предрасположенностью.

В настоящее время в России в основе диагностике псориаза лежат традиционные общеклинические методы обследования. Такие методы, не утратившие своей диагностической ценности и сегодня, позволяют четко определять форму и стадию развития псориаза, а также степень распространения патологического процесса. Однако, только эти критерии не могут являться основанием для выбора тактики лечения, так как истинная клиническая картина индивидуума определяется прежде всего его генетическим и метаболическим статусом. Вероятно, индивидуальные псориатические локусы могут иметь различную степень выраженности для пациентов с псориазом, имеющих различный клинический фенотип и/или этническую принадлежность. Для того чтобы определить фенотип-специфичные гены заболевания, необходимо применять генетический анализ к различным клиническим подгруппам больных, при этом клинический фенотип каждого пациента должен быть охарактеризован досконально. В связи с этим, требуется подключение новых экспериментальных подходов, целью которых является молекулярно-биологическое и физиолого-биохимическое описание патологии на уровне метаболизма конкретного индивидуума. Эти исследования должны быть первоначально направлены на поиск метаболических маркеров внутри группы пациентов со схожей клинической картиной, что позволит проводить быструю классификацию принадлежности индивидуумов к той или иной группе. Дальнейшие исследования должны быть связаны с поиском индивидуальных метаболических маркеров внутри каждой группы, что позволит выявить «горячие точки» метаболической сети патологии, в целом, меняющих режим ее «нормального» функционирования (разрыв в сети, переключение путей и т.д.) для каждого индивидуума. Тщательная корректная характеристика клинического фенотипа пациента важна и необходима для того, чтобы минимизировать вклад в гетерогенность заболевания, поскольку псориаз, как мультифакториальная патология, характеризуется разнообразными клиническими картинами и при этой патологии выделяют различные подтипы заболевания. Анализ данных литературы и собственных данных убедительно продемонстрировал необходимость разработки новых критериев для оценки клинической картины и метаболического статуса пациентов с псориазом, что важно для дальнейшего генетического анализа этой патологии.

Современные терапии псориаза либо относительно неэффективны, либо обладают неприемлемыми побочными эффектами, что ограничивает их использование. В связи с этим имеется острая необходимость разработки новых терапий псориаза, что возможно только за счет лучшего понимания механизма возникновения этого заболевания.

В целом, несмотря на достаточно большое количество публикаций, в России практически полностью отсутствуют эпидемиологические исследования распространенности псориаза по регионам. Более того, при изучении патогенеза псориаза практически полностью игнорируется этническая предрасположенность индивидуума, страдающего этим заболеванием. Сведения о популяционной частоте псориаза противоречивы, что может быть обусловлено применением в разных странах различных методов оценки.

Учитывая отмеченные выше трудности в исследовании мультифакториальных заболеваний, и, в частности, псориаза, необходимыми являются разработка и применение инструмента для получения унифицированных данных, которые можно легко формализовать, и создавать на основе этих данных стандартизированные (унифицированные) базы данных о различных мультифакториальных патологиях. Для устранения противоречий необходимо стандартизировать методы оценки распространенности заболевания. В связи с этим, как для изучения патогенеза патологий, так и для диагностики и эффективного лечения, необходимо скоординировать клинические, генетические и физиолого-биохимические исследования у индивидуумов с той или иной сложной патологией (в том числе псориазом) с целью унификации подходов и построения единой информационно-практической сети данной патологии.

Цель диссертационной работы: Разработать и предложить интегральный подход для генетической и метаболической паспортизации индивидуумов с целью ранней диагностики и индивидуализированной фармакотерапии мультифакториальной патологии, на примере псориаза.

Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи: 1. Провести широкомасштабный поиск и анализ данных литературы и собственных наблюдений в клинике с целью определения методических 11 подходов, которые используются для оценки клинической картины пациентов с псориазом.

2. Разработать новые критерии для оценки клинической картины и метаболического статуса пациентов с псориазом, а также для генетического анализа этой патологии. Новые критерии должны:

- более адекватно отражать клиническую картину и, . следовательно, метаболический статус каждого пациента с псориазом;

- позволять проводить генетический анализ исследуемой патологии, в целом, и родословных семей, в частности;

- учитывать этническую принадлежность пациента;

- учитывать факторы окружающей среды, которые могут быть триггерами I патологии;

- проводить описание всех систем организма с учетом тех систем, вклад которых в патологию нелегко предсказать и/или идентифицировать;

- учитывать индивидуальный ответ пациента на применение лекарственных препаратов;

- позволять получать унифицированные данные, которые можно легко формализовать, и создавать на их основе стандартизированные (унифицированные) базы данных о мультифакгориальной патологии.

3. Разработать Индивидуальные Информационные Карты (ИИК) индивидуумов на основе новых предложенных критериев как инструмент для сбора информационного материала о пациентах с мультифакгориальной патологией.

4. На основе данных литературы выбрать удобную и адекватную модельную популяцию для проведения генетико-эпидемиологического исследования с целью изучения роли этнической компоненты и наследственности в этиологии и патогенезе мультифакториальных заболеваний, таких как псориаз. Апробировать предложенные новые критерии ИИК для сбора и статистического анализа информационного материала у пациентов с псориазом из различных популяционных выборок.

5. Определить особенности распространения классических генетических маркеров (ABO, Rhesus, MN, Kell, P, Lewis, HP, TF, C'3, GC, GLO, ESD, 6PGD, ACP) у практически здорового населения и больных псориазом с учетом этнической принадлежности.

6. Изучить эффективность проводимой терапии больных псориазом в зависимости от ряда параметров (Тип I и Тип II псориаза, возраст и пол пациента, форма псориаза, биохимические показатели).

7. Разработать основу для создания микрочипов быстрого скрининга генотипа и установления фенотипа ацетилирования с целью индивидуального подбора лекарственных препаратов в клинике. Для этого:

- провести сбор информационного и клинического материала у здоровых и пациентов с псориазом;

- определить фенотип ацетилирования и особенности распределения фенотипа ацетилирования в группах здоровых и пациентов с псориазом;

- выявить мутации NAT2 гена, приводящие к изменению фенотипа ацетилирования и характерные для населения различных регионов России;

- определить наличие взаимосвязи фенотипа и генотипа ацетилирования с проявлением псориаза, а также эффектом используемой фармакотерапии.

8. Разработать основу интегрального подхода для генетической и метаболической паспортизации пациентов с псориазом, которая позволит:

- выявить изменения в метаболизме при псориазе, которые характерны для данных заболеваний в целом, а также для различных групп больных и отдельных пациентов;

- выявить общие, групповые и индивидуальные генетические детерминанты псориаза;

- выяснить закономерности между клинической картиной, метаболическим статусом и генетическими детерминантами пациентов с псориазом;

- выявить закономерности между используемой фармакотерапией и метаболическим и генетическим статусом пациентов с псориазом. Научная новизна работы. Разработан и предложен интегральный подход для генетической и метаболической паспортизации индивидуумов с целью диагностики и индивидуализированной фармакотерапии псориаза. В качестве инструмента для сбора информационного материала о пациентах с мультифакториальной патологией разработаны ИИК с новыми критериями оценки.

С целью определения роли этнической компоненты в развитии псориаза учтена этническая принадлежность пациентов в Российской популяции. В качестве удобной и адекватной модельной популяции для проведения генетико-эпидемиологического исследования и определения этнического фактора и наследственности в этиологии и патогенезе псориаза предложена популяция Республики Дагестан, состоящая из более чем 10 этнически обособленных групп.

• - ' 14

На основании результатов проведенного исследования заболеваемости псориазом в Дагестане удалось показать существенные различия в проявлении этой патологии между различными этносами, населяющими этот регион России. При определении особенности распространения классических генетических маркеров крови у практически здорового населения и у больных псориазом с учетом их этнической принадлежности показано, что в суммарной группе больных псориазом в Дагестане частота фенотипа Le (a~b~) группы крови Lewis достоверно выше, чем в контрольной группе.

С целью установления корреляции заболевания псориазом с NAT2 фенотипом проведено фенотипирование и генотипирование больных и создан на основе полученного материала гелевый биологический микрочип, который даст возможность в дальнейшем продолжить исследования без фенотипирования, на основе генетического полиморфизма по данному генетическому маркеру.

Показано, что препарат глутоксим оказывает положительный эффект только в группе пациентов с ранним типом возникновения псориаза.

Практическая значимость работы. Разработаны критерии оценки индивидуального риска заболевания псориазом, необходимые для осуществления дифференцированного подхода к профилактике и лечению этой сложной патологии и ее осложнений в зависимости от наследственной предрасположенности. В комплексную терапию псориаза включен отечественный препарат Глутоксим (патентное изобретение № 2218172). Разработанная и предложенная ИИК может быть использована для исследования других хронических воспалительных патологий аутоиммунной природы с целью превентивной терапии на этапе бессимптомного проявления таких патологий.

Основные положения, выдвигаемые на защиту.

1. Для генетической и метаболической паспортизации индивидуумов с целью ранней диагностики и индивидуализированной фармакотерапии псориаза как мультифакториальной патологии, необходимо введение новых критериев для оценки клинической картины и метаболического статуса пациентов с псориазом.

2. Новые критерии для оценки клинической картины и метаболического статуса пациентов с псориазом позволяют выявлять более полную клиническую картину патогенеза псориаза для каждого индивидуального пациента с учетом его этнической принадлежности, а также являются важными для генетического анализа этой патологии.

3. Индивидуальная Информационная Карта (ИИК) является эффективным инструментом для сбора информации о пациентах с мультифакториальной патологией.

4. Популяция Республики Дагестан является удобной и адекватной модельной популяцией для исследования мультифакториальных заболеваний, таких как псориаз, и может быть включена для исследования роли наследственности в этиологии и патогенезе этого заболевания, а также и других мультифакториальных заболеваний.

5. Классические генетические маркеры могут использоваться для дифференциации пациентов с псориазом с учетом их этнической принадлежности и с целью ранней диагностики и индивидуализации лечения.

6. Экспериментальный образец гелевого биочипа для скрининга полиморфизма гена ЫАТ2 позволяет четко дискриминировать однонуклеотидные замены, приводящие к изменению фенотипа ацетилирования, и выявлять взаимосвязь между фенотипом, генотипом КАТ2 гена и предрасположенностью к заболеваниям, а также индивидуальным ответом пациента на действие лекарственных препаратов.

7. Разработанный интегральный подход генетической и метаболической паспортизации пациентов с псориазом позволяет:

- выявлять изменения в метаболизме при псориазе, которые характерны для мультифакториальных заболеваний в целом, а также для различных групп больных и отдельных пациентов;

- выявлять общие, групповые и индивидуальные генетические детерминанты псориаза;

- выяснять закономерности между клинической картиной, метаболическим статусом и генетическими детерминантами пациентов с псориазом;

- выявлять закономерности между используемой фармакотерапией и метаболическим и генетическим статусом пациентов с псориазом.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Пирузян, Анастас Левонович

выводы

1. В ходе проведенного исследования разработаны новые подходы к оценке метаболического и генетического статуса больных псориазом. Впервые разработанная Индивидуальная Информационная Карта (ИИК), включающая более 50 параметров, в том числе и ряд новых критериев, позволяет выявлять более полную клиническую картину патогенеза псориаза для каждого индивидуального пациента с учетом его этнической принадлежности.

2. Впервые на основании результатов проведенного исследования заболеваемости псориазом в Дагестане удалось показать существенные различия в проявлении псориаза между различными этносами, населяющими Дагестан, что расширило спектр проявлений данной патологии и привнесло ряд существенных дополнительных параметров при анализе псориаза.

3. Впервые проведенное изучение полиморфизма по группам крови у больных псориазом трех различных этнических групп Дагестана свидетельствует о необходимости поиска новых генетических маркеров с целью выявления предрасположенности индивидуумов к псориазу.

4. На примере псориаза показано, что для исследования мультифакгориальных заболеваний с целью выявления генетических корреляций и роли наследственности в этиологии и патогенезе Республика Дагестан является удобной и адекватной модельной популяцией. В основе такой модели лежат такие факторы, как наличие более 10 различных обособленных этнических групп, отсутствие (или малое количество) межэтнических браков, доступность информации и легко прослеживаемые родословные.

5. Выявлена корреляция между клиническим эффектом и типом возникновения псориаза (ранний или поздний). Показано, что препарат Глутоксим оказывал положительный эффект только в группе пациентов с ранним типом возникновения псориаза.

6. Впервые проведенный анализ клинического материала здоровых индивидуумов и пациентов с псориазом по генетическому маркеру (МАТ2) позволяет сделать предварительный вывод о корреляции заболевания псориазом с NAT2 фенотипом и генетическим полиморфизмом. Созданный на основе полученного материала гелевый микрочип дает возможность продолжить исследования без фенотипирования по генетическому полиморфизму пациентов с целью установления корреляции предрасположенности к заболеванию псориазом с генотипом.

7. Впервые разработанный и предлагаемый нами интегральный подход к изучению псориаза, как мультифакториального заболевания, и Индивидуальная Информационная Карта больного, как неотъемлемый инструмент такого подхода, показали свою эффективность и информативность при исследовании псориаза, как в Московской выборке (гетерогенной), - так и в Дагестанской популяции. Разработанная нами Индивидуальная Информационная Карта позволяет:

- выявить изменения в метаболизме при псориазе, которые характерны для мультифакториальных заболеваний в целом, а также для различных групп больных и отдельных пациентов;

- выяснить закономерности между клинической картиной, метаболическим статусом и генетическими детерминантами пациентов с псориазом;

- выявить закономерности между используемой фармакотерапией и метаболическим и генетическим статусом пациентов с псориазом;

- легко формализовать данные о различных вовлеченных системах и процессах, и I представлять их в виде, доступном для моделирования;

- строить и уточнять модели без их существенных перестроек и проводить верификацию моделей.

8. Изучение информации на основе Индивидуальных Информационных Карт о сопутствующих заболеваниях у больных псориазом, с учетом ряда других параметров, позволит в будущем выйти на генные сети, детерминирующие псориаз и взаимосвязанные заболевания. Такой предварительный анализ сделан на основе генов системы иммунитета. Дальнейшие исследования отдельных систем патогенеза позволят выявить генные сети, определить сетевые взаимодействия при сложных мультифакториальных заболеваниях.

9. Разработанные в ходе исследования новые подходы к изучению псориаза как мультигенного мультифакгориального заболевания, могут быть рекомендованы для исследования других хронических воспалительных патологий аутоиммунной природы.

БЛАГОДАРНОСТИ

Данная работа выполнена в докторантуре Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН и на базе Лаборатории функциональной геномики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Автор выражает глубокую благодарность руководителям и сотрудникам этих коллективов за предоставленную возможность проведения теоретических и экспериментальных исследований, ставших основой данной диссертации.

Автор выражает искреннюю и глубокую признательность своим научным консультантам — доктору биологических наук Ирине Васильевне Голдснковой и доктору медицинских наук Ирине Марковне Корсунской за ценные научные консультации, за внимание, неоценимую помощь и всемерную поддержку.

Автор выражает искреннюю благодарность доктору медицинских наук, профессору Ольге Сергеевне Пановой, под руководством которой стало возможным освоение работы с лазерами и благодаря которой осуществлялось мое становление как специалиста в области дерматологии и эстетической хирургии.

Автор благодарен руководству Министерства здравоохранения Республики Дагестан и руководителям РКВД г. Махачкалы и больниц районных центров за неоценимую помощь в проведении эпидемиологических исследований в рамках Договора о научном сотрудничестве.

Автор выражает искреннюю благодарность кандидату биологических наук Татьяне Васильевне Наседкиной за возможность принять участие в разработке микрочипа на базе Центра биологических микрочипов Института молекулярной биологии РАН, а также доктору биологических наук Людмиле Александровне Радкевнч, Неле Эмнровне Пыиько и Сергею Александровичу Брускпну за возможность фенотипирования и генотипирования по ЫАТ2 гену. Глубокая благодарность кандидату биологических наук Рустаму Муратовнчу Абдееву за ценные консультации и помощь в области биоинформатики, доктору биологических наук Людмиле Васильевне Хрнпач за помощь в обработке и обсуждении результатов работы, кандидату биологических наук Ольге Владимировне Жуковой за помощь в определении полиморфизма крови.

Спасибо коллегам и моим друзьям к.б.н. Ларисе Васильевне Волковой, к.б.н. Роману Александровичу Комахнну, к.б.н. Наталье Юрьевне Ковальской, Марине Саркнсовой, Софье Бигвава, Алексею Путинцсву за поддержку, помощь и дружеское отношение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

На основании данных литературы и собственных наблюдений в клинике продемонстрирована необходимость введения унифицированных критериев для оценки клинической картины, метаболического статуса пациента и для проведения генетического анализа мультифакториальных патологий. Показано, что разработанные и предложенные новые критерии для индивидуального описания пациента с псориазом как мультифакториальной патологией обеспечивают необходимой информацией, как о патологическом процессе, так и о метаболическом статусе конкретных индивидуумов. Помимо этого новые критерии позволяют: учитывать наследственную предрасположенность к заболеванию, факторы окружающей среды и образ жизни индивидуума; получать унифицированные данные, которые можно легко формализовать, и создавать на их основе стандартизированные (унифицированные) базы данных о мультифакториальной патологии.

На основании теоретических разработок, подтвержденных экспериментальными данными, показана возможность предложенной ИИК для создания унифицированной базы данных о пациентах с мультифакториальной патологией на примере псориаза, а также возможность предложенной ИИК для выявления общих, групповых и индивидуальных особенностей исследуемой патологии. Пополняя и используя базу данных, полученную с помощью унифицированных критериев ИИК, в дальнейшем возможно разработать общий алгоритм для точного описания клинических форм псориаза и метаболического статуса пациента. Кроме этого, ИИК с унифицированными критериями является корректным инструментом для эпидемиологических исследований и генетического анализа патологии. Следует особо подчеркнуть, что использование совокупности унифицированных критериев для описания пациента с мультифакториальной патологией позволит проводить сравнительный анализ экспериментальных данных, получаемых различными исследователями, как в области изучения патогенеза и генетики патологии, так и в области индивидуального ответа пациента на применение лекарственных препаратов.

Полученные данные показали важную роль этнической компоненты в наследуемости такой мультифакториальной патологии, как псориаз. Проведенные нами исследования позволяют заключить следующее: популяция Республики Дагестан является удобной и адекватной модельной популяцией для исследования мультифакториальных заболеваний, таких как псориаз, и может быть включена для исследования роли наследственности в этиологии и патогенезе этого заболевания, а также и других мультифакториальных заболеваний. Эти выводы базируются на следующих данных: низкая гетерогенность популяции в отдельных этнических группах, схожий этнический фундамент (браки, в основном, заключаются внутри этнических групп), наличие «ядерных» крупных семей с большим числом потомков и знанием генеалогии (есть возможность проведения клинико-гениалогических исследований и анализа сибсов). Разработанная и апробированная нами ИИК дает возможность выявить аккумулирование повторных случаев аналогичного заболевания среди родственников изученных семей при сопоставлении с их распространенностью в популяционном контроле из той же самой этнотерриториальной группы.

Апробированы различные подходы к лечению псориаза. На основании полученных данных показано, что при применении препарата Глутоксим время пребывания пациента в стационаре короче в среднем на 10 дней, по сравнению с контрольной группой. Отдаленные результаты наблюдения показали следующее: у пациентов с Типом I псориаза после лечения препаратом Глутоксим ремиссия была значительно длиннее, и последующие рецидивы были менее активны.

Полученные данные по лечению больных псориазом продемонстрировали необходимость разработки индивидуальных схем терапии с учетом метаболических и клинических параметров и необходимость исследования новых лекарственных средств для эффективной терапии псориаза.

Проведенный анализ клинического материала здоровых индивидуумов и пациентов * с псориазом по классическому генетическому маркеру (NAT2) позволяет сделать предварительный вывод о корреляции заболевания псориазом с NAT2 фенотипом. Выявлена взаимосвязь между фенотипом (быстрый, средний, медленный) и генотипом (наличие той или иной мутации в гене NAT2) ацетилирования. Установлены мутации в гене NAT2, которые строго характеризуют соответствующий фенотип ацетилирования. Созданный на основе полученного материала гелевый микрочип дает возможность продолжить исследования без фенотипирования по генетическому полиморфизму NAT2 пациентов с целью установления корреляции предрасположения к заболеванию псориазом с генотипом. Предложенный подход, заключающийся в установлении взаимосвязи между фенотипом (быстрый, средний, медленный) и генотипом (наличие той или иной мутации в гене NAT2) ацетилирования позволит выявить мутации NAT2 гена, приводящие к изменению фенотипа ацетилирования и характерные для населения различных регионов России.

Разработан и предложен интегральный подход для генетической и метаболической паспортизации индивидуумов с целью диагностики и индивидуализированной фармакотерапии псориаза. Изучение информации на основе Индивидуальных Информационных Карт о сопутствующих заболеваниях у больных псориазом, с учетом ряда других параметров, а также изучение генетического полиморфизма, позволят в будущем выйти на генные сети, детерминирующие псориаз и взаимосвязанные заболевания. Исследования отдельных систем патогенеза позволят выявить не только генные сети, но и определить сетевые взаимодействия при сложных мультифакгориальных заболеваниях.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Пирузян, Анастас Левонович, 2005 год

1. Бочков Н.П. Генетика в современной кардиологии // Вестник РАМН. 2004. -Т. 5.-С. 7-13.

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М., 2002.

3. Ван дер Варден Б.Л. Математическая статистика. М.: Изд-во иностранной литературы. - 1960. - 434с.

4. Введение в молекулярную медицину / Под ред. М.А. Пальцева. М., 2004. -496с.

5. Довжанский С.И. Псориаз. М., 1992.

6. Дрожжин А.П., Кукес В.Г., Сычев Д.А. Основы клинической фармакогенетики // «Введение в молекулярную медицину», под ред. М.А. Пальцева. М.: Изд-во «Медицина», 2004. - С. 191-236.

7. Игошин Ю.М. Ранние нарушения липидного обмена и энергетических процессов при псориазе и новые методы его лечения: Автореф. дис. .д-ра медицинских наук. М., 1980. - 39с.

8. Иммуносерология (нормативные документы). — М.: Гематологический научный центр РАМН, 1998. 196с.

9. Колчанов H.A., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А. и др. Генные сети // Молекулярная биология. 2000. - Т. 34. - № 4. - С. 533-544.

10. Ю.Колчинский А.М., Грядунов Д.А., Лысов Ю.П. и др. Микрочипы на основе трехмерных ячеек геля: история и перспективы // Молекул, биология. 2004. -Т. 38.-С. 5-16.

11. Корсунская И.М. Витилиго. Генетические и метаболические особенности заболевания, стратегия лечения: Автореф. дис. .д-ра медицинских наук. -М., 2004.-43с.

12. Лимборская С.А., Хуснутдинова Э.К., Балановская Е.В. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы. М.: Наука, 2002. - 261с.

13. Мордовцев В.Н., Алиева П.М., Сергеев A.C. Заболевания кожи с наследственным предрасположением. М.: Изд-во типографии ДНЦ РАН, 2002.-260с.

14. Немцова М.В., Залетаев Д.В. Эпигенетические нарушения экспрессии генов и наследственная патология у человека // Введение в молекулярную медицину / Под ред. М.А. Пальцева. М., 2004. - С. 94-146.

15. Папонов В.Д., Сунцова И.Г., Байдакова Г.В., Мордовцев В.Н. Аномальные проявления генетического аппарата человека при псориазе на уровне белковых продуктов генов лейкоцитов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2001.-Т. 131(3).-С. 310-312.

16. Пегано Дж. Лечение псориаза естественный путь. - М.: Кудиц-образ. -2001.-288с.

17. Пирузян Л.А. Метаболический паспорт человека основа новой стратегии в фармакологии//ВестникРАН.-2004.-Т. 74.-С. 610-618.

18. Пирузян Л.А. О фармакологической метрологии // Изв. АН СССР, Сер. биол. 1990. - № 2. - С. 302-303.

19. Пирузян Л. А., Михайловский Е.М. Лекарственная этническая метаболическая безопасность. Сообщение I // Физиол. человека. 2003. - Т.29.-С. 118-126.

20. Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Лекарственная этническая метаболическая безопасность. Сообщение II // Физиол. человека. 2004. — Т.30.-С. 76-85.

21. Плохинский H.A. Биометрия. М.: МГУ. - 1970. - 367с.

22. Подымов В.К., Гладких С.П., Мыскин B.C., Пирузян Л.А. Полиморфизм по N-ацетилтрансферазе у больных красной волчанкой // «Проблемы изыскания, исследования и производства новых лекарственных средств»., Швиеса, Каунас. 1979. - С. 52-53.

23. Попов К.В., Парфенов A.C., Бутов Ю.С. Уровень холестерина кожи как показатель состояния эпидермиса у больных экземой и атопическим дерматитом // Актуальные вопросы дерматологии. 1999. - Т. 2. - С. 72-74.

24. Прохоренков В.И., Вандышева Т.М. Липидный обмен при псориазе и методы его коррекции // Вестн. дерматол. венерол. 2002. - Т.З. - С. 17-24.

25. Титов В.Н., Лисицин Д.М., Творогова М.Г. Корреляция гиперхолестеринемии и содержание в крови двойных связей полиеновых жирных кислот // Клин. Лаб. Диагн. 1999. - Т. 9. - С. 28.

26. Фортинская Е.С., Торховская Т.И., Шарапова Г.Я. и др. Свободный и , этерифицированный холестерин эпидермиса при псориазе // Вестн. РАМН.1995. Т. 3.-С. 17-24.

27. Фортинская Е.С., Торховская Т.Н., Шарапова Г.Я. и др. Особенности распределения свободного и этерифицированного холестерина в эпидермисе, биомембранах и липопротеидах пслазмы // Клин. Лаб. Диагн.1996. Т. 3.-С. 57-59.

28. Чернух A.M., Фролов Е.П. Кожа. -М.: Медицина, 1982. С. 91-95.

29. Шарапова Г.Я., Короткий Н.Г., Молоденков М.Н. Псориаз. -М., 1989.

30. Шилов В.Н. Псориаз решение проблемы. - М.: Изд-ль В.Н. Шилов. - 2001. -304с.

31. Шумаков В.И., Васильев В.Т., Гасанов Э.К., Пирузян Л.А., Саприн А.Н., Суханов В.А. О роли метаболического статуса донора и реципиента в процессах приживления полнослойного кожного лоскута // Докл. РАН. -2003.-№5.-С. 708-710.

32. Янковский Н.К., Боринская С.А. // Вестник РФФИ. 2003. - Т. 32(2). - С. 4659.

33. Abdeev R.M. // Ргос. 4th Int. Conference on bioinformatics of genome regulation and structure. Novosibirsk (Russia), 2004. - P. 15-19.

34. Abel E.A., DiCicco L.M., Orenberg E.K., Fraki J.E., Farber E.M. drugs in exacerbation of psoriasis // J. Am. Acad. Dermatol. 1986. - Vol. 15. - P. 10071022.

35. Abele D.C, Dobson R.L, Graham J.B. Heredity and psoriasis // Arch Dermatol. -1963.-Vol. 88.-P. 90-99.

36. Adams J.C, Watt F.M. Fibronectin inhibits the terminal differentiation of human keratinocytes // Nature. 1989. - Vol. 340. P. 307-309.

37. Ahnini R.T., Camp N.J., Cork M.J., Mee J.B., Keohane S.G., Duff G.W., di Giovine F.S. Novel genetic association between the corneodesmosin (MHC S) gene and susceptibility to psoriasis // Hum. Mol. Genet. 1999. - Vol. 8. - P. 1135-1140.

38. Al-Khanizy W., Reveille J.D. The immunogenetics of the seronegative spondyloarthropathies // Baillieres Clin. Rheumatol. 1998. - Vol. 12 (4). - P. 567-588.

39. Allen M.H, Veal C, Faassen A, Powis S.H, Vaughan R.W, Trembath R.C, Barker J.N. A non-HLA gene within the MHC in psoriasis // Lancet. 1999. - Vol. 353. -P. 1589-1590.

40. Asadullah K. et al. IL-10 is a key cytokine in psoriasis. Proof of principle by IL-10 therapy: a new therapeutic approach // J. Clin. Invest. 1998. - Vol. 101. - P. 783794.

41. Asadullah K., Docke W.D., Sabat R.V. et al. The treatment of psoriasis with IL-10: rationale and revew of the first clinical trials // Expert. Opin. Invest. Drugs. — 2000.-Vol. 9.-P. 95-102.

42. Asahina A, Akazaki S, Nakagawa H. et al. Specific nucleotide sequence of HLA-C is strongly associated with psoriasis vulgaris // J. Invest. Dermatol. 1991. — Vol. 97.-P. 254-258.

43. Asumalahti K. Molecular genetics of psoriasis // Helsinki Univ. Biomedical и диссертации ссылка №27. 2003. - Vol. - P.

44. Asumalahti K., Laitinen Т., Itkonen-Vatjus R. et al. A candidate gene for psoriasis near HLA-C, HCR (Pg8), is highly polymorphic with a disease-associated susceptibility allele // Human Molecular Genetics. 2000. - Vol. 9 (10). - P. 1533-1542.

45. Bailey D.S., Bondar A., Fumess L.M. Current Opinion in Biotechnology. 1998. -Vol. 9.- 595-601.

46. Baker H. Psoriasis clinical features // Br. Med. - 1971. - Vol. 3. - P. 231-233.

47. Balendran N., Clough R.A., Arguello J.R. et al. Characterization of the major susceptibility region for psoriasis at chromosome 6p21.3. // J. Invest. Dermatol. -1999.-Vol. 113.-P. 322-328.

48. Barker J.N.W. Genetic aspects of psoriasis // Clinical and Exp. Dermatology. -2001.-Vol. 26.-P. 321-325.

49. Beutler E. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency a review article // N Engl. J. Med. - 1991. - Vol. 324. - P. 160-174.

50. Bhalerao J., Bowcock A.M. The genetics of psoriasis: a complex disorder of the skin and immune system//Hum. Mol. Genet 1998.-Vol. 7.-P. 1537-1545.

51. Boiko A.N., Gusev E.I.,' Sudomoina M.A. et al. Association and linkage of juvenile MS with HLA-DR2(15) in Russians // Neurology. -2002. Vol. 58. - P. 658-660.

52. Bos J.D., De Rie M.A. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20. - P. 40-46.

53. Bowcock A.N., Cookson W.O.C.M. The genetics of psoriasis, psoriatic and atopic dermatitis // Hum. Mol. Genet. 2004. - Vol. 13. - P. R43-R55.

54. Brandrup F, Green A. The prevalence of psoriasis in Denmark // Acta Derm Venereol.- 1981.-Vol. 61.-P. 344-346.

55. Brandrup F. Psoriasis in first-degree relatives of psoriatic twins // Acta Derm Venereol. 1984. - Vol. 64. - P. 220-226.

56. Brandrup F., Holm N., GrunnetNet al. Psoriasis in monozygotic twins: variations in expression in individuals with identical genetic constitution // Acta. Derm. Venereol. 1982. - Vol. 62. - P. 229-236.

57. Bratton, Marshall. A method for the determination of acetylator phenotype // J. Biol. Chem. 1939. - Vol. 128. - P. 537-550.

58. Brewerton D.A., Caffrey M., Nicholls A. et al. HLA-B27 and arthropathies associated with ulcerative colitis and psoriasis // Lancet. 1974. - Vol. I. - P. 956-958.

59. Broder S., Subramanian G., Venter J.C. The human genome // In: "Pharmacogenomics": The search for individualized therapies, Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany. 2002. - P. 9-34.

60. Broder S., Venter J.C. Sequencing the entire genomes of free-living organisms: . the foundation of pharmacology in the new millenium // Annu. Rev. Pharmacol.

61. Toxicol. 2000. - Vol. 40. - P. 97-132.

62. Broder S., Venter J.C. Whole genomes: the foundation of new biology and medicine // Curr. Opin. Biotechnol. 2000. - Vol. 11. - P. 581-585.

63. Bromley S.K. et al. The immunological synapse // Annu. Rev. Immunol. 2001. — Vol. 19.-P. 375-396.

64. Burden AD, Javed S, Bailey M. et al. Genetics of psoriasis: paternal inheritance and a locus on chromosome 6p // J Invest Dermatol. 1998. - Vol. 110. - P. 958960.

65. Capon F, Semprini S, Chimenti S. et al. Fine mapping of the PSORS4 psoriasis susceptibility region on chromosome lq21 // J Invest Dermatol. 2001. - Vol. 116.-P. 728-730.

66. Capon F., Munro M., Barker J., Trembath R. Searching for the major histocompatibility complex psoriasis susceptibility gene // J. Invest. Dermatol. -2002. Vol. 118. - P. 745-751.

67. Capon F., Novelli G., Semprini S. et al. Searching for psoriasis susceptibility genes in Italy: genome scan and evidence for a new locus on chromosome 1 // J. Invest. Dermatol. 1999.-V. 112.-P. 32-35.

68. Capon F., Semprini S., Dallapiccola B., Novelli G. Evidence for interaction between psoriasis-susceptibility loci on chromosomes 6p21 and lq21 // Am. J. Hum. Genet. 1999.-Vol. 65.-P. 1798-1800.

69. Carroll J.M, Romero M.R, Watt F.M. Suprabasal integrin expression in the epidermis of transgenic mice results in developmental defects and a phenotype resembling psoriasis // Cell. 1995. - Vol. 83. P. 957-68.

70. Castanet J., Ortonne J.P. Pathophysiology of vitiligo // Clin. Dermatol. 1997. -Vol. 15.-P. 845-851.

71. Chaturvedi V., Qin J.Z., Denning M.F. et al. Apoptosis in proliferating, senescent, and immunortalized keratinocytes // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 23358-23367.

72. Christophers E. Psoriasis epidemiology and clinical spectrum // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - Vol. 26. - P. 314-320.

73. DiMasi J. et al. Cost of innovation in the pharmaceutical industry // J. Hlth. Econ. 1991.-Vol. 10.-P. 107-142.

74. DiMasi J. Risks, regulations and rewards in new drug development in the United States // Regul. Toxicol. Pharmacol. —1994. Vol. 19. - P. 228-235.

75. Drews J. Drug discovery: a historical perspective // Science. 2000. - Vol. 287. — P. 1960-1964.

76. Duffy D.L., Spelman L.S., Martin N.G. Psoriasis in Australian twins // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol. - 29. - P. 428-434.

77. Duvic M., Johnson T.M., Rapini R.P. et al. Acquired immunodeficiency syndrome-associated psoriasis and Reiter's syndrome // Arch. Dermatol. 1987. -Vol. 123.-P. 1622-1632.

78. Elder J.T. Henseler T., Christophers E. et al. Of genes and antigens: the inheritance of psoriasis // J. Invest. Dermatol. 1994. - Vol. 103. - P. 150-3S.

79. Elder J.T., Nair R.P., Guo S-W et al. The genetics of psoriasis // Arch. Dermatol. -1994. Vol. 130. - P. 216-224.

80. Elder JT. The Genetics of psoriasis 2001 // Arch Dermatol. 2001. - Vol. 137. -P. 1447-1454.

81. Enerback C., Martinsson T., Inerot A. et al. Evidence that HLA-Cw6 determines early onset of psoriasis, obtained using sequence-specific primers (PCR-SSP) // Acta. Derm. Venereol. 1997. - Vol. 77. - P. 273-276.

82. Espinoza L.R., Vasey F.B., Espinoza C.G. et al. Vascular changes in psoriatic synovium a light and electron microscopic study // Arthritis rheum. — 1982. -Vol. 25. - P.677-684.

83. Essioux L., Destenaves B., Jais P., Thomas F. Association studies in pharmacogenomics // In: "Pharmacogenomics", Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, Germany. 2002. - P. 57-82.

84. Evans W.E., Johnson J.A. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response // Annu. Rev. Genemics Hum. Genet. -2001. Vol. 2. - P. 9-39.

85. Evans W.E., Relling M.V. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics // Science. 1999. - Vol. 286. - P. 487-491.

86. Eyre R.W., Krueger G.G. Response to injury of skin involved and uninvolved with psoriasis, and its relation to desease activity: Koebner and "revers" koebner reactions//Br. J. Dermatol. 1982. - Vol. 106.-P. 153-159.

87. Farber E.M., Nail M.L. Genetics of psoriasis: twin study // In Psoriasis: Proc. of the Int. Symp. Stanford: Stanford University Press, 1971. - P. 7-13.

88. Farber E.M., Nail M.L. The natural history of psoriasis in 5,600 patients // Dermatológica.- 1974.-Vol. 148.-P. 1-18.

89. Farber E.M., Nail M.L., Watson W. Natural history of psoriasis in 61 twin pairs // Arch. Dermatol. 1974. - Vol. 109. - P. 207-211.

90. Favorova O.O., Andreevski T.V., Boiko A.N. et al. The chemokine receptor CCR5 deletion mutation is associated with MS in HLA-DR4 positive Russians // Neurology.-2002.-Vol. 59.-P. 1652-1655.

91. Ferretti G., Simonetti O., Offidani A.M. et al. Changes of plasma lipids and erythrocyte membrane fluidity in psoriatic children // Pediat. Res. — 1993. Vol. 33(5). - P. 506-509.

92. Fierlbeck G., Rassner G., Muller C. Psoriasis induced at the injection site of recombinant interferon gamma. Results of immunohistologic investigations // Arch. Dermatol. 1990.-Vol. 126.-P. 351-355.

93. Finlay A.Y., Khan G.K., Luscombe D.K., Salek M.S. // Br. J. Dermatol. -1990. Vol. 123. - P. 751-756.

94. Fisher C., Angus B., Rees J. In situ hybridization using digoxigenin-labelled probes in human skin// Br. J. Dermatol. 1991. - Vol. 125. - P. 516-520.

95. Fisher V.S. Clinical monograph for drug formulary review: systemic agents for psoriasis/psoriatic arthritis // J. Manag. Care. Pharm. 2005. - Vol. 11(1). - P. 33-55.

96. Fleischer A.B.Jr., Feldman S.R., Rapp S.R. et al. Alternative therapies commonly used within a population of patients with psoriasis // Cutis. 1996. -Vol. 58(3).-P. 216-220.

97. Frati C., Bevilacqua L., Apostolico V. Association of etretinate and fish oil in psoriatic therapy. Inhibition of hypertriglyceridemia resuiting from retinoid therapy after fish oil supplementation // Acta Dermatol. 1994. - Vol. 186. - P. 151-153.

98. Fullilove M. Comment: "Abandoning" race as a variable in public health research an idea whose time has come // Am. J. Publ. Hlth. - 1998. - Vol. 88. -P. 1297-1298.

99. Garrod A.E. The incidence of alcaptonuria: a study in chemical individuality//Lancet. 1902.-Vol. 2.-P. 1616-1620.

100. Geilen C.C., Wicprecht M., Orfanos C.E. The mitogen-activated protein kinases system (MAP kinase cascade): its role in skin signal transduction. A review // J. of Dermatol. Sci. 1996. - Vol. 12. - P. 255-262.

101. GerberL.H., Murray C.L., Perlman S.G. et al. human lymphocyte antigens characterizing psoriatic arthritis and its subtypes // J. rheumatol. — 1982. Vol. 9. - P. 703-707.

102. Ghoreschi K. et al. Interleukin-4 therapy of psoriasis induces Th2 responses and improves human autoimmune disease //Nat. Med. 2003. - Vol. 9. - P. 4046.

103. Gillitzer R, Berger R, Mielke V et al. Upper keratinocytes of psoriatic skin lesions express high levels of NAP-l/IL-8 mRNA in situ // J Invest Dermatol. -1991.-Vol. 97.-P. 73-79.

104. Golbe L.I. Parkinson's disease: nature meets nature // Lancet. — 1998. -Vol. 352.-P. 1328-1329.

105. Gold M.H., Holy A.K., Roenigk H.H. Jr. Beta-blocking drugs and psoriasis. A review of cutaneous side effects and retrospective analysis of their effects on psoriasis//J. Am. Acad. Dermatol. 1988. - Vol. 19.-P. 837-841.

106. Gonzalez S., Martinez-Borra J., Sanchez del Rio J. et al. The OTF 3 gene polymorphism confers susceptibility to psoriasis independent of the association of HLA-Cw* 0602 // J. Invest. Dermatol. 2001. - Vol. 115. - P. 824-828.

107. Greely H.T. Genome research and minorities // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 67-82.

108. Greten T.M., Schneck J.P. Development and use of multimeric major histocompatibility complex molecules // Clinical and Diagnostic laboratory Immunology. 2002. - Vol. 9 (2). - P. 216-220.

109. Grossman R.M, Krueger J, Yourish D, Granelli-Piperno A et al. Interleukin 6 is expressed in high levels in psoriatic skin and stimulates proliferation ofcultured human keratinocytes // Proc Natl Acad Sci. -USA, 1989. Vol. 86. - P. 6367-6371.

110. Groves RW, Mizutani H, Kieffer JD, Kupper TS. Inflammatory skin disease in transgenic mice that express high levels of interleukin 1 alpha in basal epidermis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995. -Vol. 92. - P. 11874-11878.

111. Guedjonsson J.E., Karason A., Antonsdottir A.A. et al. HLA-Cw 6 -positive and HLA-Cw 6 negative patients with Psoriasis vulgaris have distinct clinical features // J. Invest. Dermatol. - 2002. - Vol. 118. - P. 362-365.

112. Guerini F.R., Ferrante P., Losciale L. et al. myelin basic protein gene is associated with MS in DR4- and DR5-positive Italians and Russians // Neurology. -2003.-Vol. 61.-P. 520-526.

113. Guillaudeux T, Jancr M, Wong GK. et al. The complete genomic sequence of 424,015 bp at the centromeric end of the HLA class I region: gene content and polymorphism // Proc Natl Acad Sci. -USA, 1998. Vol. 95. - P. 9494-9499.

114. Gunnarsson I., Kanerud L., Petterson E., et al. Pridisposing factors in sulphasalazine induced systemic lupus erythematosus // British J. Rheumatol. -1997. - Vol. 36. - P. 1089-1094.

115. Hanis C.L. The implications of population genetics for pharmacogenomics // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 51-54.

116. Hardy J.A., Higgins G.A. Alzheimer's disease: the amyloid cascade hypothesis // Science. 1992. - Vol. 256. - P. 184.

117. Harris H., Hopkinson D.A. Handbook of enzyme electrophoresis in human genetics. Amsterdam, North Holland: PC, 1976. - 252c.

118. Harton J.A., Ting J.P.-Y. Class II transactivator: mastering the art of major histocompatibility complex expression // Molecular and Cellular Biology. 2000. - Vol. 20 (17). - P. 6185-6194.

119. Hellgren L. Association between rheumatoid arthritis and psoriasis in total populations//Acta. Rheumatol. Scand.- 1969.-Vol. 15.-P. 316-326.

120. Hellgren L. The prevalence in sex, age and occupational groups in total populations in Sweden. Morphology, inheritance and association with other skin and rheumatic disease. Stockholm: Almqvist&Wiksell, 1967.

121. Helms C. et al. A putative RUNX1 binding site variant between SLC9A3R1 and NAT9 is associated with susceptibility to psoriasis // Nat. Genet. 2003. -Vol. 35.-P. 349-356.

122. Henseler T. Genetics of psoriasis // Arch. Dermatol. Res. 1998. - Vol. 290. - P. 463-476.

123. Henseler T., Christophers E. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of Psoriasis vulgaris // J. Am. Acad. Dermatol. — 1985.-Vol. 13.-P. 450-456.

124. Hewett D, Samuelsson L, Polding J. et al. Identification of a psoriasis susceptibility candidate gene by linkage disequilibrium mapping with a localized single nucleotide polymorphism map // Genomics. 2002. - Vol. 79. - P. 305314.

125. Higgins E. Alcohol, smoking and psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. 2000. -Vol. 25.-P. 107-110.

126. Holtzman N.A. Clinical utility of pharmacogenetics and pharmacogenomics // In.: "Pharmacogenomics": Social, Ethical and clinical dimensions, Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, Inc. USA. -2003. P. 163-185.

127. Howie S.E.M., Aldridge R.D., McVittie E. et al. A non-radiolabelled in situ hybridization method for the detection of epidermal cytokine mRNA // Exp. Dermatol. 1992.-Vol. l.-P. 230-235.

128. Hugot JP, Chamaillard M, Zouali H. et al. Association of NOD2 leucine-rich repeat variants with susceptibility to Crohn's disease // Nature. 2001. - Vol. 411.-P. 599-603.

129. Ikaheimo I, Silvennoinen-Kassinen S, Karvonen J, Tiilikainen A. Alanine at position 73 of HLA-C is associated with psoriasis vulgaris in Finland // Br J Dermatol. 1994. - Vol. 131. - P. 257-259.

130. Ikaheimo I., Silvennoinen-Kassinen S., Karvonen J. // Arch. Dermatol. Res. 1996. - Vol. 288(2). - P. 63-67.

131. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics: an opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy // J. Intern. Med. 2001. - Vol. 250. - P. 186200.

132. Innocenti F., Iyer L., Ratain M.J. Pharmacogenomics of chemotherapeutic agents in cancer treatment // In: "Pharmacogenomics", Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH, Verlag GmbH (Germany). 2002. - P. 283-309.

133. Iselius L, Williams W.R. The mode of inheritance of psoriasis: evidence for a major gene as well as a multifactorial component and its implication for genetic counseling // Hum Genet. 1984. - Vol. 68. - P. 73-76.

134. Ishihara M. et al. Genetic polymorphisms in the keratin-like S gene within the human major histocompatibility complex and association analysis on the susceptibility to psoriasis vulgaris // Tissue Antigens. 1996. - Vol. 48. - P. 182186.

135. Jain R., Dogra S., Sandhu K. et al. Coexistence of vitiligo and pemphigus vulgaris in an Indian patient // Paediatr dermatol. 2003. - Vol. 20. - P. 369-370.

136. Jee SH, Tsai TF, Tsai WL, Liaw SH, Chang CH, Hu CY. HLA-DRB1*0701 and DRB1*1401 are associated with genetic susceptibility to psoriasis vulgaris in a Taiwanese population // Br J Dermatol. 1998. - Vol. 139. -P. 978-983.

137. Jenisch S, Koch S, Henseler T. et al. Corneodesmosin gene polymorphism demonstrates strong linkage disequilibrium with HLA and association with psoriasis vulgaris // Tissue Antigens. 1999. - Vol. 54. - P. 439-449.

138. Kalow W. Pharmacogenetics heredity and the responses to drugs // Ed. W.B. Saunders, Philadelphia, PA. - 1962.

139. Kammer G.M., Soter N.A., Gibson D.J., Schur P.H. Psoriatic arthritis: a clinical, immunologic and HLA study of 100 patients // Semin. Arthritis Rheum. — 1979.-Vol. 9.-P. 75-97.

140. Karashima T., Hachisuka H., Sasai Y. FK506 and cyclosporin A inhibit growth factor-stimulated human keratinocyte priliferation by blocking cells in the G0/G1 phases of the cell cycle // J. Dermatol. Sci. 1996. - Vol. 12. - P. 246-254.

141. Karvonen J, Tilikainen A, Lassus A. HLA antigens in psoriasis. A family study // Ann Clin Res. 1976. - Vol. 8. - P. 298-304.

142. Karvonen J., Lassus A., Sievers U., Tilikainen A. HLA antigens in psoriatic arthritis // Ann. Clin. Res. 1974. - Vol. 6. - P. 304-307.

143. Kato R., Yamazoe Y. History of drug metabolism research in Japan // Drug Metabolism Rev. 2000. - Vol. 32. - P. 45-79.

144. Kavli G, Forde OH, Arnesen E, Stenvold SE. Psoriasis: familial predisposition and environmental factors // Br Med J (Clin Res Ed). — 1985. Vol. 291.-P. 999-1000.

145. Khan M.A. Update on spondyloarthropathies // Ann. Intern. Med. 2002. -Vol. 136 (12).-P. 896-907.

146. King R. Race: an outdated concept // Am. Med. Women's Assoc. J. 1995. -Vol. 10.-P. 55-58.

147. Kirby B., Griffiths C.E.M. Psoriasis: the future // Br. J. Dermatol. 2001. -Vol. 144. - Suppl. 58. - P. 37-43.

148. Klein J, Sato A. The HLA system. First of two parts // N. Engl. J. Med. -2000a. Vol. 343. - P. 702-709.

149. Klein J., Sato A. The HLA system. Second of two parts // N. Engl. J. Med. 2000b. - Vol. 343. - P. 782-786.

150. Koo J., Kochavi G., Kwan J.C. Contemporary diagnosis and management of psoriasis // Handbooks in Health Care, USA. 2004. - P. 3-100.

151. Koo J.Y. Current consensus and update on psoriasis therapy: a perspective from the U.S. // J. Dermatol. 1999. - Vol. 26. - P. 723-733.

152. KorechA. etal.// Clin. Exp. Immunol.-2002.-Vol. 127.-P. 176-182.

153. Kormeili T., Lowe N.J., Yamauchi P.S. Psoriasis: immunopathogenesis and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences // Br. J. Dermatol.-2004.-Vol. 151.-P. 3-15.

154. Kostyu D.D, Hannick L.I, Traweek J.L. et al. HLA class I polymorphism: structure and function and still questions // Hum Immunol. 1997. - Vol. 57. - P. 1-18.

155. Kovacs S.O., Missouri S.F. Vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. 1998. -Vol. 38. - P. 647-666.

156. Krishnan BR, Jamry I, Chaplin DD. Feature mapping of the HLA class I region: localization of the POU5F1 and TCF19 genes // Genomics. 1995. - Vol. 30.-P. 53-58.

157. Krueger G. et al. The impact of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation patient-membership survey // Arch. Dermatol. -2001.-Vol. 137. P.280-284.

158. Krueger G.G., Duvic M. Epidemiology of psoriasis: clinical issues // J. Invest. Dermatol. 1994.-Vol. 102.-P. 14S-18.

159. Krueger J.G. The immunologic basis for the treatment of psoriasis with new biologic agents // J Am Acad Dermatol. 2002. - Vol. 46. - P. 1-23.

160. Krulig L., Farber E.M., Grumet F.C., Payne R.O. histocompatibility (HL-A) antigens in psoriasis // Arch. Dermatol. 1975. - Vol. 111. - P. 857-860.

161. Kuhnl P., Swabenland P., Spielmann W. Investigation on the polymorphism ofglyoxalase (E.C.4.4.1.5.) in the population of Hessen, Germany // Human genet. -1977.-Vol.38.-P.99.

162. Kundakci N., Oskay T., Olmez U. et al. Association of psoriasis vulgaris with HLA class I and class II antigens in the Turkish population, according to the age at onset // Int. J. Dermatol. 2002. - Vol. 41 (6). - P. 345-348.

163. Lala S. et al. Crohn's disease and the NOD2 gene: a role for paneth cells // Gastroenterology. 2003. - Vol. 125. - P. 47-57.

164. Lander E, Kruglyak L. Genetic dissection of complex traits: guidelines for interpreting and reporting linkage results // Nat Genet. 1995. - Vol. 11. — P. 241247.

165. Lazarou J. et al. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prospective studies // JAMA. 1998. - Vol. 279(15). — P. 1200-1205.

166. Lazarus G.S., Gilgor R.S. Psoriasis, polymorphonuclear leukocytes, and lithium carbonate. An important clue // Arch. Dermatol. 1979. - Vol. 115. - P. 1183-1184.

167. Leczinsky C.G. The incedence of arthropathy in a ten-year series of psoriasis cases // Acta. Derm. Venereol. (Stockh). 1948. - Vol. 28. - P. 483-487.

168. Leder R.O., Farber E.M. The variable incidence of psoriasis in sub-Saharan Africa // Int. J. Dermatol. 1997. - Vol. 36 (12). - P. 911-919.

169. Lee Y.A., Schendorf F., Windemuth C. et al. Genome wide scan in German families reveals evidence of a novel psoriasis susceptibility locus on chromosome 19pl3 // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 67. - P. 1020-1024.

170. Lim J.L., Stern R.S. High levels of ultraviolet B exposure increase the risk of non-melanoma skin cancer in psoralen and ultraviolet A — treated patients // J. Invest. Dermatol. 2005. - P. 505-513.

171. Lindpaintner K. // In: "Pharmacogenomics", Eds. L. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, Germany. 2002. - P. 127-142.

172. Lomholt G. Psoriasis: prevalence, spontaneous course, and genetics; a census study on the prevalence of skin diseases on the Faroe Islands. -Copenhagen, Denmark. G.E.C, 1963. Gad. 295p.

173. Mallon E, Bunce M, Wojnarowska F, Welsh K. HLA-CW*0602 is a susceptibility factor in type I psoriasis, and evidence Ala-73 is increased in male type I psoriatics// J Invest Dermatol.- 1997. -Vol. 109.-P. 183-186.

174. Mallon E., Bunker C.B. HIV-assotiated psoriasis // AIDS Patient Care STDS. 2000. - Vol. 14. - P. 239-246.

175. Mallon E., Young D., Bunce M. et al. HLA-Cw*0602 and HIV-associated psoriasis // Br. J. Dermatol. 1998. - Vol. 139. - P. 527-533.

176. Manasco P.K., Arledge T.E. // In: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 83-97.

177. Margulies D.H. The Major Histocompatibility Complex // Fundamental Immunology / Ed. E.P. William. Lippincott-Raven Publishers. - Philadelphia, 1999-P. 263-285.

178. Martin E.R. et al. Association of single-nucleotide polymorphisms of the Tau gene with late-onset Parkinson disease // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 2245-2250.

179. Masunaga T., Takahashi S., Shimizu H., Nishikawa T. // L. Dermat. Sci. -1996.-Vol. 12.-P. 227-231.

180. Matthews D., Fry L., Powles A. et al. Confirmation of genetic heterogeneity in familial psoriasis // J. Med. Genet. 1995. - Vol. 32. - P. 546-548.

181. Matthews D., Fry L., Powles A. et al. Evidence that a locus for familial psoriasis maps to chromosome 4q //Nat. Genet. 1996. - Vol. 14. - P. 231-233.

182. McCarthy J.J. Turning SNPs into useful markers of drug response // In: "Pharmacogenomics", Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany. — 2002. P. 35-55.

183. McKay I.A, Leigh I.M. Altered keratinocyte growth and differentiation in psoriasis // Clin Dermatol. 1995. - Vol. 13. - P. 105-14.

184. Meyer U.A. Introduction to pharmacogenomics: promises, opportunities and limitations // In: "Pharmacogenomics": The search for individualized therapies, Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany. 2002. - P. 1-8.

185. Meyer U.A. Pharmacogenetics and adverse drug reactions // Lancet. — 2000.-Vol. 356.-P. 1667-1671.

186. Meyer U.A., Zanger U.M. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1997. -Vol. 37. - P. 269-296.

187. Miki Y. et al. A' strong candidate for the breast and ovarian cancer susceptibility gene BRCA1 // Science. 1994.-Vol. 266.-P. 66-71.

188. Mohrenweiser H.W. Pharmacogenomics: pharmacology and toxicology in the genomic era // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA.-2003.-P. 29-49.

189. Motulsky A.G. Drug reactions, enzymes and biochemical genetics // JAMA.- 1957.-Vol. 165.-P. 835-837.

190. Nair R.P, Guo S.W, Jenisch S. et al. Scanning chromosome 17 for psoriasis susceptibility: lack of evidence for a distal 17q locus // Hum Hered. 1995. - Vol. 45.-P. 219-230.

191. Nair R.P., Henseler T., Jenisch S. et al. Evidence for two psoriasis susceptibility loci (HLA and 17q) and two novel candidate regions (16q and 20q) by genome-wide scan // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6. - P. 1349-1356.

192. Nair R.P., Stuart P., Henseler T.S. et al. Localisation of psoriasis susceptibility locus PSORS1 to a 60 kb interval telomeric to HLA-C // Am. J. Hum. Genet. 2000. - Vol. 66.-P. 1833-1844.

193. Nakagawa H, Asahina A, Akazaki S, Tokunaga K, Matsuki K, Ishibashi Y, Juji T. Association of Cwll in Japanese patients with psoriasis vulgaris // Tissue Antigens. 1990. - Vol. 36. - P. 241-242.

194. Naldi L., Parazzini F., Brevi A. et al. Family history, smoking habits, alcohol consumption and risk of psoriasis // Br. J. Dermatol. 1992. - Vol. 127. -P. 212-217.

195. Nanda A., Al-Hasawi F., Alsaleh Q.A. A prospective survey of pediatric dermatology clinic patients in Kuwait: an analysis of 10000 cases // Pediatr. Dermatol.-1999.-Vol. 16(1).-P. 6-11.

196. National Psoriasis Foundation Bulletin. Psoriatic arthritis more common than suspected. 2002. - Vol. 33. - P. 6.

197. Nichol M.B., Margoilies J.E., Lippa E., Rowe M., Quell J. // Pharmacoeconomics. 1996. - Vol. 10. - P. 644-653.

198. Nickoloff B.J., Nestle F.O. Recent insights into the immunopathogenesis of psoriasis provide new therepeutic opportunities // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 113.-P. 1664-1675.

199. Niwa H, Miyazaki J, Smith AG. Quantitative expression of Oct-3/4 defines differentiation, dedifferentiation or self-renewal of ES cells 11 Nat Genet. 2000. — Vol. 24. - P. 372-376.

200. Nonomura K., Yamanishi K., Hosokawa Y. et al. Localization of transglutaminase 1 mRNA in normal and psoriatic epidermis by non-radioactive in situ hybridization // Br. J. Dermatol. 1993. - Vol. 128. - P. 23-28.

201. Nsiah-Jefferson L. Pharmacogenomics: considerations for communities of color // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 267-290.

202. Oestreicher J.L. et al. Molecular classification of psoriasis disease-associated genes through pharmacogenomic expression profiling // Pharmacogenomics J. 2001. - Vol. 1. - P. 272-287.

203. Ogura Y., Bonen D.K., Inohara N. et al. A frameshift mutation in NOD2 associated with susceptibility to Crohn's disease // Nature. — 2001. — Vol. 411. P. 603-606.

204. Ohta Y, Katayama I, Funato T, et al. In situ expression of messenger RNA of interleukin-1 and interleukin-6 in psoriasis: interleukin-6 involved in formation of psoriatic lesions // Arch Dermatol Res. 1991. - Vol. 283. - P. 351-356.

205. Ojetti V., Sanchez J., Guerriero C. et al. High prevalence of celiac disease ir psoriasis // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98. - P. 2574-2575.

206. Omenn G.S., Motulsky A.G. Integration of pharmacogenomics into medical practice // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. -2003.-P. 137-162.

207. Ortonne J.-P. Recent developments in the understanding of the pathogenesis of psoriasis // Br. J. Dermatol. 1999. - Vol. 140 (54). - P. 1-7.

208. Partsch G., Steiner G., Leeb B.F. et al. Highly increased levels of tumor necrosis factor-alpha and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24. - P. 518-523.

209. Partsch G., Wagner E., Leeb B.F. et al. T cell derived cytokines in psoriatic arthritis synovial fluids // Ann. Rheum. Dis. 1998. - Vol. 57. - P. 691-693.

210. Peackok C., Punting S.C., Queen K.G. Serum protein electrophoresis in polyacrilamide gel: patterns from normal human subjects // Science. 1965. -Vol. 147.-P. 1451.

211. Peltonen L. // The Pharmacogenomics J. 2001. - Vol. 1. - P. 5-14.

212. Peltonen L., McKusick V.A. // Science. 2001. - Vol. 291. - P. 1224-1229.

213. Peters B.P., Weissman F.G., Gill M.A. Pathophysiology and treatment of psoriasis // Am. J. Health-Sys. Pharm. 2000. - Vol. 57. - P. 645-659.

214. Pharmacogenomics: Social, Ethical and clinical dimensions / Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, Inc. USA. -2003. 368 p.

215. Pharmacogenomics: The search for individualized therapies / Eds. J. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH Verlag GmbH, Weinheim, Germany. 2002. -559p.

216. Phillips K.A. et al. Potential role of pharmacogenomics in reduced adverse drug reactions: a systematic review // JAMA. 2001. - Vol. 286. - P. 2270-2279.

217. Pietrzyk JJ, Turowski G, Kapinska-Mrowka M, Rozanski B. Family studies in psoriasis. I. Complex segregation analysis // Arch Dermatol Res. 1982b. -Vol. 273.-P. 287-294.

218. Pietrzyk JJ, Turowski G, Kapinska-Mrowka M. Family studies in psoriasis. II. Inheritance of HLA genotypes // Arch Dermatol Res. 1982a. - Vol. 273. - P. 295-300.

219. Plumbe S. Practical treatise on desease of the skin // Underwood. London. -1824.

220. Price D.L., Sisodia S.S. Cellular and molecular biology of Aizheimer's disease and animal models // Annu. Rev. med. 1994. - Vol. 45. - P. 435.

221. Prieur A.M. Spondyloarthropathies in childhood // Baillieres Clin. Rheumatol. 1998. - Vol. 12 (2). - P. 287-307.

222. Prinz J.C. Psoriasis vulgaris a sterile antibacterial skin reaction mediated by cross-reactive T cells? An immunological view of the pathophysiology of psoriasis // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - Vol. 26. - P. 326-332.

223. Pritchard J.K. et al. Inference of population structure using miltilocus genotype data // Genetics. 2000. - Vol. 155. - P. 945-959.

224. Prokunina L. et al. A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans // Nat. Genet. -2002. Vol. 32. - P. 666-669.

225. Rasmussen J.E. The relationship between infection with group A beta hemolytic streptococci and the development of psoriasis // Pediatr. Infect. Dis. J. -2000.-Vol. 19.-P. 153-154.

226. Reeder C.E., Dickson W.M. Economic implications of pharmacogenomics // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 229-250.

227. Rioux J.D. et al. Genetic variation in the 5q31 cytokine gene cluster confers susceptibility to Crohn disease // Nat. Genet. 2001. - Vol. 29. - P. 223-228.

228. Robertson J.A. Constitutional issues in the use of pharmacogenomic variation associated with race // In.: "Pharmacogenomics", Ed. M.A. Rothstein, Wiley-Liss, USA. 2003. - P. 291-316.

229. Ros A.M., Eklund G. Photosensitive psoriasis. An epidemiologic study // J. Am. Acad. Dermatol. 1987. - Vol. 17. - P. 752-758.

230. Rose S. et al. Not in our genes: biology, ideology and human. Nature New York: Penguin. 1984.

231. Roses A.D. // Nature. 2000. - Vol. 405 (6788). - P. 857-865.

232. Rothstein M.A., Epps P.G. Pharmacogenomics and the (Ir) Relevance of race//Pharmacogenomics J.-2001.-Vol. l.-P. 104-108.

233. Russell TJ., Schultes L.M., Kuban D.J. Histocompatibility (HL-A) antigens associated with psoriasis // N. Engl. J. Med. 1972. - Vol. 287. - P. 738-740.

234. Ruta D., Allen S., Herd R., Tidman M. // Quality of Life Research. 1998. -Vol.7.-P. 657.

235. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C. et al. A map of human genome sequence variation containing 1 million single nucleotide polymorphisms //Nature.-2001.-Vol. 409.-P. 928-933.

236. Sambrook J., Russell D. Molecular cloning: A Laboratory Manual // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2001. - P. 2344.

237. Schmitt-Egenolf M, Boehncke WH, Stander M, Eiermann TH, Sterry W. Oligonucleotide typing reveals association of type I psoriasis with the HLA-DRB 1*0701/2, -DQA1*0201, -DQB1*0303 extended haplotype // J Invest Dermatol. 1993. - Vol. 100. - P. 749-752.

238. Schon MP. Animal models of psoriasis what can we learn from them? // J Invest Dermatol. - 1999. - Vol. 112. - P. 405-410.

239. Selkoe D. Amyloid protein and Aizheimer's disease // Sci. Am. 1991. — Vol. 265.-P. 68.

240. Seville R.H. Stress and psoriasis: The importance of insight and empathy in prognosis // J. Am. Acad. Dermatol. 1989. - Vol. 20. - P. 97-100.

241. Shaffrali F., Gawkrodger D. Management of vitiligo // Clin. Exp. Dermatol.- 2000. Vol. 25. - P. 575-579.

242. Shao C.G. The prevalence, prevention and treatment of psoriasis in China // Chin. J. Dermatol. 1996. - Vol. 29. - P. 75-76.

243. Simon M, Montezin M, Guerrin M, Durieux JJ, Serre G. Characterization and purification of human corneodesmosin, an epidermal basic glycoprotein associated with corneocyte-specific modified desmosomes // J Biol Chem. 1997.- Vol. 272. P. 31770-31776.

244. Sing C.F., Haviland M.B., Reilly S.L. Genetic architecture of common multifactorial diseases // In: Variation in the human genome. Ciba Foundation Symposium 197. Wiley: Chichester. 1996. - P. 211-232.

245. Speckman R.A. et al. Novel immunoglobulin superfamily gene cluster, mapping to a region of human chromosome 17q25, linked to psoriasis susceptibility // Hum. Genet. 2003. - Vol. 112. - P. 34-41.

246. Swanbeck G, Inerot A, Martinsson T, Wahlstrom J. A population genetic study of psoriasis // Br J Dermatol. 1994. - Vol. 131. - P. 32-39.

247. Swanbeck G., Inerot A., Martinsson T., Wahlstrom J., Enerback C., Enlund F., Yhr M. Age at onset and different type of psoriasis // Br. J. Dermatol. 1995. -Vol. 133.-P. 768-773.

248. Swerlick R.A., Cunningham M.W.', Hall N.K. Monoclonal antibodies cross-reactive with group A streptococci and normal and psoriatic human skin // J. Invest. Dermatol. 1986. - Vol. 87. - P. 367-371.

249. Taccari E., Fattorossi A., Moretti S. et al. Phenotypic profile of major synovial cell populations in longstanding psoriatic arthritis // J. Rheumatol. -1987.-Vol. 13.-P. 525-530.

250. Takahashi S., Pearse A.D., Marks R. Expression of c-fos proto-oncogene mRNA in non-melanoma skin cancer // J. Dermatol. Sci. 1994. - Vol. 7. - P. 5462.

251. Takahashi S., Pearse A.D., Marks R. The acute effects of ultraviolet B radiation on c-myc and c-Ha ras expression in normal human epidermis // J. Dermatol. Sci. - 1993. - Vol. 6. - P. 165-171.

252. Tavtigian S.V. et al. The complete BRCA2 gene and mutations in chromosome 13q linked kindreds // Nat. Genet. - 1996. - Vol. 12. - P. 333-337.

253. Taylor W.J. Epidemiology of psoriatic arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. -2002. Vol. 14 (2). - P. 98-103.

254. Telfer N.R., Chalmers R.J., Whale K., Colman G. The role of streptococcal infection in the initiation of guttate psoriasis // Arch. Dermatol. 1992. - Vol. 128.-P. 39-42.

255. Terajima S, Higaki M, Igarashi Y, Nogita T, Kawashima M. An important role of tumor necrosis factor-alpha in the induction of adhesion molecules in psoriasis // Arch Dermatol Res. 1998. - Vol. 290. -P. 246-252.

256. Teraoka Y., Naruse T.K., Oka A. et al. Genetic polymorphisms in the cell growth regulated gene, SCI telomeric of the HLA-C gene and lack of association of psoriasis vulgaris // Tissue Antigenes. 2000. - Vol. 55. - P. 206-211.

257. The Genome International Sequencing Consortium. Initial sequencing and analysis of the human genome // Nature. 2001. - Vol. 409. - P. 860-921.

258. The International Psoriasis Genetics Consortium. The International Psoriasis Genetics Study: assessing linkage to 14 candidate susceptibility loci in a cohort of 942 affected sib pairs // Am. Hum. Genet. 2003. - V. 73. - P. 430-437.

259. Theeuwes M, Morhenn V. Allelic instability in the mitosis model and the inheritance of psoriasis // J Am Acad Dermatol. 1995. - Vol. 32. - P. 44-52.

260. Thumboo J., Tham S.N., Tay Y.K. et al. Patterns of psoriatic arthritis in Orientals // J. Rheumatol. 1997. - Vol. 24 (10). - P. 1949-1953.

261. Tiilikainen A, Lassus A, Karvonen J, Vartiainen P, Julin M. Psoriasis and HLA-Cw6// Br J Dermatol. 1980. -Vol. 102.-P. 179-184.

262. Tomfohrde J., Silverman A., Barnes R., Fernandez-Vina M.A., Young M., Lory D., Morris L. et al. Gene for familial psoriasis susceptibility mapped to the distal and human chromosome 17q// Science. 1994. - Vol. 264. - P. 1141-1145.

263. Traupe H, van Gurp PJ, Happle R, Boezeman J, van de Kerkhof PC. Psoriasis vulgaris, fetal growth, and genomic imprinting // Am J Med Genet. — 1992. Vol. 42. - P. 649-654.

264. Trepicchio W.L. et al. Interleukin-11 therapy selectively downregulates type I cytokine proinflammatory pathways in psoriasis lesions // J. Clin. Invest. -1999.-Vol. 104.-P. 1527-1537.

265. Tsankov N., Kazandjieva J., Drenovska K. Drugs in exacerbation and provocation of psoriasis I I Clin. Dermatol. 1998. - Vol. 16. - P. 333-351.

266. Tuschil A, Lam C, Haslberger A, Lindley I. Interleukin-8 stimulates calcium transients and promotes epidermal cell proliferation // J Invest Dermatol. 1992. - Vol. 99. - P. 294-298.

267. Uyemura K., Yamamura M., Fivenson D.F. et al. The cytokine network in lesional and lesion-free psoriatic skin is characterized by a T-helper type 1 cellmediated response // J. Invest. Dermatol. 1993. - Vol. 101. - P. 701-705. "

268. Valdimarsson H., Sigmundsdottir H., Jonsdottir I. // Clin. Exp. Immunol. -1997.-Vol. 107.-P. 21-24.

269. Veal C.D., Capon F., Allen M.H. et al. Family-based analysis using a dense single-nucleotide polymorphism-based map defines genetic variation at PSORS1, the major psoriasis-susceptibility locus // Am. J. Hum. Genet. 2002. - Vol. 71. -P. 554-564.

270. Veal C.D., Clough R.L., Barber R.C. et al. Identification of a novel psoriasis susceptibility locus at lp and evidence of epistasis between PSORS1 and candidate loci // J. Med. Genet. 2001. - Vol. 38 (1). - P. 7-13.

271. Veale D., Yanni G., Rogers S. et al. Reduced synovial membrane macrophage numbers, ELAM-1 expression, and lining layer hyperplasia in psoriatic arthritis as compared with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1993.-Vol. 36.-P. 893-900.

272. Venkataram M.N., Al-Suwaid A.R. Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency in dermatology // Int. J. Dermat. 1999. - Vol. 38. - P. 730-734.

273. Venter J.C, Adams M.D., Myers E.W.et al. The sequence of the human genome// Science. 2001.-Vol. 291(5507). - P. 1304-1351.

274. Victor F.C., Gottlieb A.B., Menter A. Changing paradigms in dermatology: tumour necrosis factor alpha (tnf-alpha) blocade in psoriasis and psoriatic arthritis // Clin. Dermatol. 2003. - Vol. 21. - P. 392-397.

275. Vogel F. "Moderne probleme der Humangenetik" // Ergeb. Inn. Med. Kinderheik. 1959. - Vol. 12. - P. 52-125.

276. Ward J.H, Stephens F.E. Inheritance of psoriasis in a Utah kindred // Arch Dermatol.-1961.-Vol. 84.-P. 105-108.

277. Watson W, Cann HM, Farber EM, Nail ML. The genetics of psoriasis // Arch Dermatol. 1972. - Vol. 105. - P. 197-207.

278. White S.H, Newcomer V.D, Mickey M.R, Terasaki P.I. Disturbance of HL-A antigen frequency in Psoriasis // N Engl J Med. 1972. - Vol. 287. - P. 740743.

279. Wilson J.F. et al. Population genetic structure of variable drug response // Nat. Genet. 2001. - Vol. 29. - P. 265-269.

280. Wolf R., Tamir A., Brenner S. Psoriasis related to angiotensin-converting enzyme inhibitors // Dermatológica. 1990.-Vol. 181.-P. 51-53.

281. Wong M.-L., Alvarado I., Licinio L. // In: "Pharmacogenomics", Eds. L. Licinio and M.-L. Wong, Wiley-VCH, Verlag GmbH, Weinheim, Germany. -2002.-P. 379-395.

282. Wong R.L., Winslow C.M., Cooper K.D. The mechanisms of action of cyclosporin A in the treatment of psoriasis // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 69-74.

283. Wrone-Smith, T., Nickoloff, B.J. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis//J. Clin. Invest. 1996. - Vol. 98. - P. 1878-1887.

284. Yu A. et al. Comparison of human genetic and sequence based physical maps //Nature. - 2001. - Vol. 409. - P. 951-953.

285. Zhou X. et al. Novel mechanisms of T-cell and dendritic cell activation revealed by profiling of psoriasis on the 63,100-element oligonucleotide array // Physiol. Genomics. 2003. - Vol. 13. - P. 69-78.

286. Zhou Y, Chaplin D.D. Identification in the HLA class I region of a gene expressed late in keratinocyte differentiation // Proc Natl Acad Sci. -USA, 1993. -Vol. 90.-P. 9470-9474.