Уровень сывороточных иммуноглобулинов и специфических IgE-антител при действии факторов космического полета и их моделировании тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.32, кандидат биологических наук Герцик, Юрий Генрихович

• Герцик, Юрий Генрихович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Герцик, Юрий Генрихович

Перечень сокращений

Введение

1. Обзор литературы 8 1.1. Общая характеристика неблагоприятных воздействий на человека во время космического полета

1.2. Аллергические реакции организма человека в условиях экстремальных воздействий, как проявление иммунопатологии

1.3. Этиология, патогенез и классификация аллергических заболеваний

1.4. Физиология иммуноглобулина Е (IgE).

Синтез IgE in vitro и роль интерлейкина 4 в его синтезе

1.5. Методы исследований реакций гиперчувствительности (IgE- и IgG-опосредованных реакций)

2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования Ъ

2.2. Методы проведения аллергологического обследования in vitro

2.3. Статистическая обработка

• 3. Результаты и обсуждение

Ч' 3.1. Исследование аллергологического статуса у детей и взрослых при проживании в мегаполисе

3.2. Исследование уровней общего и специфического у человека при воздействии факторов, сопутствующих длительному пребыванию в герметично замкнутом объекте.

3.3. Влияние повышенного атмосферного давления и измененного состава газовой среды на уровень сенсибилизации человека к широкому спектру аллергенов

3.4. Результаты обследования космонавтов, принимавших участие в космических полетах различной продолжительности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень сывороточных иммуноглобулинов и специфических IgE-антител при действии факторов космического полета и их моделировании»

Актуальность работы

Развитие цивилизации, научный и технический прогресс наряду с положительным влиянием, оказываемым на жизнь населения Земли, ведет также и к необходимости адаптации человека ко все новым и новым условиям существования. Расширение новых сфер обитания, т.е. территорий, ранее практически не использовавшихся человеком, таких как арктические и антарктические пространства, высокогорье, а также освоение человеком космического пространства и мирового океана ставят вопросы о возможности длительного существования в этих новых условиях, возможности адаптации к ним (Григорьев А.И., Газенко О.Г., 1984 - 2003; Генин A.M., Пестов И.Д., 1997; Константинова И.В. и др., 1988, 1997; Викторов А.Н. и др., 1992; Буравкова Л.Б. и др., 1992, 1999, 2001; Павлов Б.Н. и др., 1992, 1999, 2000; P. Bennett et al, 1989, 2002). Одной из важнейших проблем экологической иммунологии и иммунологии экстремальных воздействий является изучение влияния на человека различного рода абиотических воздействий, например, климато-географических условий, загрязнения внешней среды химическими и радиоактивными веществами, электромагнитных и акустических волн, ионизирующего излучения и др. Несмотря на то, что человек занимает совершенно особое положение в биосфере, он подвержен воздействию не только абиотических, но и, возможно, ряду биотических факторов внешней среды (Журавлева А.И., Титова Л.Д., Jlycc Л.В., 1995, 2000; Лусс Л.В., Баранова Е.В., 2003). Поэтому очень важно знать, какое влияние на иммунитет оказывает воздействие каждого из таких факторов и их совокупностей, характеризующих конкретный биогеоценоз. Особое значение эта проблема приобретает в случаях, когда человек создает для себя искусственные замкнутые экосистемы, такие как обитаемые космические корабли и подводные аппараты (Григорьев А.И., Газенко О.Г., 1981 -2003; Буравкова Л.Б., Девятова Н.В., Павлов Б.Н., 1992;). Необходима точная оценка всех факторов такой экосистемы для анализа возможных взаимодействий между человеком и другими ее составляющими, например, различными условно-патогенными и непатогенными бактериями, постоянно присутствующими в организме и в среде обитания (Викторов А.Н., Новикова Н.Д., Дешевая Е.А., 1992). Среди всех известных иммунопатологий особое место занимает аллергия, т.е. такой иммунный ответ, который протекает с повреждением собственных тканей. Очевидно, что факторы внешней среды оказывают существенное влияние на развитие аллергических заболеваний (Ильина Н.И., Богова A.B., Лусс Л.В., 2004). При этом дозы, вызывающие сенсибилизацию организма, значительно меньше доз, оказывающих общетоксическое действие (Elkins, 1965; А.Д. Адо, О.Г. Алексеева, 1969).

В прошлом веке и начале нынешнего значительно увеличился рост числа аллергических заболеваний, что связано, прежде всего, с ухудшением экологической обстановки, и, как говорилось выше, с все большим влиянием техносферы на окружающий мир (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И., 1995; Гущин , 1998; 2000; Stadler., 1991). Развитие заболеваний, связанных с аллергией, связано не только с длительным контактом человека с аллергенами, но и с наличием в окружающей среде факторов, которые способствуют сенсибилизации (Петров Р.В., Хаитов P.M., Орадовская И.В., 1984 — 2003; Ильина Н.И., Лусс Л.В., 1995, 2000; Гущин И.С., 1985; De Weck A.L., BischoffS. 1992; Студеникин М.Я., Ба-лаболкин И.И., 1998). Это, в первую очередь, генетический фон, загрязнение воздуха, повышенный уровень радиации, повсеместное изменение качества продуктов питания, увеличение числа бактериальных и паразитарных инфекций. Клиническим следствием этого является широкое распространение аллергических заболеваний, таких как бронхиальная астма, атопический дерматит, поллинозы, аллергический ринит и другие. По другим данным (Лусс Л.В., Гервазиева В.Б., Петрова Т.Н., Ильина Н.И., Богова A.B., 2002, 2004) эти заболевания составляют 20 — 25% в общей структуре заболеваемости России. Из другого источника (Wahl R., 1996) известно, что в Германии аллергическим заболеваниям подвержены 25 - 30% населения. В США 41 миллион человек страдает от аллергических заболеваний. Из этого числа около 24 миллионов людей страдают сезонными аллергическими ринитами, около 10 миллионов - астмой различной степени тяжести, более 12 миллионов болеют экземами разной этиологии, аллергическими реакциями на продукты питания, медикаменты и укусы насекомых. В Великобритании от 20 до 40% населения страдают аллергическими заболеваниями, и это число продолжает расти.

Аллергическим заболеваниям особенно подвержены дети, иммунная система которых в силу физиологической незрелости быстро реагирует формированием атопического фенотипа на внешние раздражители: инфекционные (вирусные, бактериальные, грибковые и другие) и неинфекционные антигены. Из 10 миллионов людей, страдающих астмой в США, более 3 миллионов являются детьми в возрасте до 18 лет (Wahl R., 1996).

По данным главного детского аллерголога-иммунолога Минздрава России профессора В. Ревякиной, признаки аллергических заболеваний наблюдаются в России у 10-15% детей. Официально же регистрируется один ребенок из четырех больных, то есть статистика не совпадает с данными эпидемиологических исследований, причем расхождение многократное. Более того, прогнозируется дальнейший рост числа аллергических заболеваний. Выявлено, что распространенность аллергических заболеваний за последние 10 лет увеличилась до 10 раз. Тенденция к увеличению частоты данной патологии прослеживается во всех возрастных группах. Особенно настораживают такие изменения среди детского населения, так как это оставляет «след» у практически здоровых людей во взрослом состоянии, которые принимают участие в космических полетах, экспериментах с длительной изоляцией, а также у лиц, подвергавшихся длительному воздействию ионизирующего излучения.

Результаты обследования космонавтов, принимавших участие в космических полетах различной продолжительности, позволили выявить признаки развития вторичного иммунодефицита и нарушения регуляторных механизмов, что свидетельствует о готовности системы иммунитета к неадекватным реакциям (Григорьев А.И., Газенко О.Г., 1984 -2003; Константинова И.В., 1988). Сходные изменения были обнаружены у добровольцев при моделировании факторов космического полета в наземных условиях (Константинова И.В., 1988) и у водолазов-глубоководников (Буравкова Л.Б. и др., 1992,1999,2001; Беннет П.Б., Элиот Д.Г., 1998; Павлов Б.Н. и др., 1992, 1999, 2000; Р. Bennett et al, 1989, 2002; Антропова E.H., 1990; Сахно Б.В., 1975). Необходимо также отметить, что на борту орбитальной станции, глубоководного комплекса, при наземных исследованиях в герметически изолированных помещениях изменяется качественный и количественный состав микрофлоры, формируется специфический фон химических микропримесей в газовой среде за счет газовыделения из неметаллических материалов интерьера и оборудования, продуцируемых человеком антропотоксинов, а также за счет других источников (Нефедов Ю.Г., Залогуев С.Н., Савина В.П., Кузнецова Т.Н., 1967, 1980). Такими источниками могут служить, в первую очередь, пищевые и ингаляционные аллергены, содержащиеся в рационе питания и в атмосфере. В экстремальных условиях нарушаются неспецифические барьерные функции организма, связанные с нормальным функционированием кожи, кишечника и собственной микрофлоры организма (Дубинин, 1988; Лизько, 1987; 1994; Наумов, 1988), что способствует взаимодействию иммунокомпетентных клеток и антигенов, которые в данном случае являются аллергенами (Рыкова М.П., Антропова E.H., Мешков Д.О., 1998).

Вопрос об иммунологическом статусе здорового человека, после длительного пребывания в этих измененных условиях, остается открытым. Все это делает актуальным дальнейшее углубление наших знаний о перестройках иммунной системы, протекающих в организме под воздействием указанных факторов и анализу аллергологического статуса человека при действии экстремальных факторов.

Основной целью работы являлось изучение влияния комплекса факторов космического полета и их моделирования, а также гипербарической среды обитания на уровень сывороточных иммуноглобулинов и специфических IgE-антител у человека.

Для достижения этой цели необходимо было решить следующие задачи:

1. - Изучить уровень общего и специфического IgE, а также спектр причинно-значимых аллергенов у детей и взрослых с аллергопатологией, проживающих в условиях мегаполиса;

2. - Исследовать влияние длительной изоляции в гермозамкнутых объектах на динамику сывороточных иммуноглобулинов и интерлейкина-4 у человека;

3. - Изучить влияние длительного пребывания в кислородно-гелиевой гипербарической среде обитания на уровень сывороточных иммуноглобулинов и интерлейкина-4 у человека;

4. - Изучить уровень общего и специфических IgE-AT у космонавтов после длительных и кратковременных космических полетов.

§1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общая характеристика неблагоприятных воздействий на человека во время космического полета.

Находясь в условиях космического полета, человек подвергается множеству факторов, с которыми он практически не сталкивается на Земле (Григорьев А.И., Газенко О.Г., 1984, 1990; Козловская И.Б., 2001; Григорьев А.И., Буравкова Л.Б. и др, 2002; Михайлов В.М., 2001). Наиболее очевидным отличием является отсутствие силы тяжести, так называемое явление микрогравитации. С увеличением продолжительности пребывания человека в невесомости, возрастает и влияние этого фактора непосредственно или косвенно на все системы и органы организма. При выполнении орбитальных полетов действие невесомости на организм можно разделить на пять основных этапов:

1. Переходный процесс от перегрузок взлета к невесомости (первые 24 ч);

2. Ранний период адаптации к невесомости (3-7 дней);

3. Кумуляция неблагоприятных эффектов (более двух недель);

4. Переход от невесомости к перегрузкам и земной гравитации первые часы и дни на Земле);

5. Остаточные явления действия невесомости (один - два месяца).

В первом периоде могут возникать выраженные вестибулярные и вегетативные нарушения: иллюзия перевернутого положения и ощущение дискомфорта. Второй период характеризуется, как правило, явлениями постепенного уменьшения выраженности возникших вначале отклонений функций организма. В третьем — постепенно нарастают неблагоприятные влияния невесомости на организм.

Центральным при этом становится нарушение гемодинамики. Вначале происходит перераспределение крови, которое приводит к дегидратации, последняя - к уменьшению объема циркулирующей крови, что, в свою очередь, усугубляет весь комплекс гемодина-мических расстройств (первый порочный круг). На последующих этапах начинает сказываться атрофия мышц, в результате чего снижается сосудистый тонус, и нарушения гемодинамики становятся еще более глубокими (второй порочный круг). Нарастающая общая астенизация организма приводит к изменениям основного обмена и снижению энергозатрат, что незамедлительно сказывается на гемодинамике, водно-солевом обмене. Очень важным звеном в патогенезе нарушений, вызванных невесомостью, является и уменьшение кислородного, а точнее, энергетического запроса тканей многих систем организма при отсутствии действия силы тяжести. Усиливаются процессы дегидратации, наступают расстройства пищеварения, нарушается минеральный обмен, может появиться деминерализация костей, нарушается кроветворение. В ответ на эти расстройства нарастает процесс общей астенизации организма (Григорьев А.И., Ларина И.М., 1996).

В то же время процесс адаптации к невесомости приводит к детренированности организма к условиям жизни на Земле (Козловская И.Б. и др., 2001; Михайлов В.М., 2001). Поэтому после возвращения на Землю космонавт должен реадаптироваться к прежним условиям жизни. В период реадаптации общая и иммунобиологическая реактивность организма и его сопротивляемость, по-видимому, будут значительно ослаблены, и у космонавта может возникнуть ряд заболеваний с необычной картиной их протекания. В связи с этим возникает важная задача определить, через какой период времени пребывания в невесомости организм будет способен перенести перегрузки и реадаптацию к наземным условиям без дополнительных средств профилактики и защиты.

Как уже говорилось ранее, длительное воздействие микрогравитации оказывает влияние не только на сердечно-сосудистую систему, мышечную и костную ткани, но приводит также к изменениям в системе крови (Константинова И.В., 1991; Григорьев А.И., Ларина И.М., 1996; Григорьев А.И., Оганов B.C., 1998; Оганов B.C. и др., 2001).

В условиях космического полета система иммунитета, как и система крови, подвергается воздействию различных факторов, оказывающих влияние на резистентность организма человека к инфекционным агентам. Учитывая предполагаемую значимость (Константинова И.В., 1988), эти факторы можно расположить в следующем порядке:

1. невесомость и стресс,

2. гипокинезия,

3. пребывание в герметично изолированных помещениях,

4. микрофлора и воздействие аллергенов.

Гематологические исследования, проведенные в условиях длительного космического полета, выявили наличие сдвигов главным образом в системе красной крови. В настоящее время из-за малочисленности данных трудно сделать вывод о закономерности наблюдаемых изменений и четко охарактеризовать механизм их проявления, но несомненно, что этиология эритропении, или феномена так называемой «космической анемии», носит многофакторный характер. Помимо уменьшения интенсивности эритропоэза, являющегося физиологическим ответом организма на действие невесомости, не исключается влияние на эритроциты таких факторов полета, как искусственный газовый состав атмосферы, режим использования различных профилактических средств (физических тренировок, фармакологических препаратов, корригирующих пищевых добавок и др.), особенности питания, стрессогенные ситуации, изменения солнечной активности, а также наличие физиологических сдвигов в виде перераспределения крови, гипогидратации организма, гемодинамических, гормональных и метаболических изменений (Григорьев А.И., Ларина И.М., 1996; Першин Б.Б. и др., 2002; Рыкова М.П., Антропова E.H., 2001). Особое значение имеет, конечно, газовый состав атмосферы: например, увеличение парциального давления кислорода внутри орбитального комплекса может быть причиной уменьшения продукции эритроцитов (Буравкова Л.Б., Буравков C.B., Полещук И.П., 2001). В послеполетный период динамика количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и величины гематокрита указывает на то, что клеточная масса периферической крови у космонавтов восстанавливается медленнее, чем объем плазмы (Ларина И.М., Ничипорук И.А. и др., 2001).

Информация, накопленная в области космической медицины и иммунологии, позволила предположить, что при воздействии факторов космического полета может происходить изменение направленности системных реакций человека и животных, при этом вместо специфической иммунной реакции против чужеродных антигенов будут развиваться аллергические реакции на те же самые антигенные детерминанты (Константинова И.В., 1991; London R.G., 1986; Рыкова М.П., Мешков Д.О., 1998).

В среднем, процентное содержание положительных реакций на бактериальные и химические аллергены у космонавтов, участвовавших в непродолжительных космических полетах (до 14 суток), несколько увеличилось в первые сутки после приземления по сравнению с космонавтами, обследованными в отдаленные сроки после космических полетов более 4 мес.), и контрольной группой здоровых лиц, находившихся в обычном режиме труда и отдыха. У космонавтов, участвовавших в длительных (свыше 65 суток) и повторных длительных орбитальных экспедициях, достоверное повышение количества положительных реакций выявлено на 1-е и 7-14-е сутки после приземления соответственно.

Наиболее часто у космонавтов выявлялись положительные реакции на формальдегид. Непродолжительные космические полеты не приводили к существенным изменениям реактивности иммунных клеток на формальдегид в первую неделю после приземления. После участия в длительных орбитальных экспедициях активация этого процесса отмечалась в первые сутки после возвращения на Землю. У космонавтов, неоднократно участвовавших в длительных полетах, отмечалось значительное увеличение положительных проб как на 1-е, так и на 7-14-е сутки после приземления. Эти результаты свидетельствуют не только об увеличении количества положительных реакций на аллергены, характерных для среды обитания орбитальной станции, но и о влиянии длительности космического полета и повторного участия в орбитальных экспедициях на этот процесс.

Проведенные исследования показали, что в условиях воздействия факторов космического полета на организм человека развивается не только вторичный иммунодефицит, но и сенсибилизация к бактериальным и химическим аллергенам (Мешков Д.О., Рыкова М.П., Антропова E.H., 1998). Изменение регуляции системы иммунитета происходит, в первую очередь, со стороны нервной системы, которая, воздействуя через эндокринную систему, оказывает влияние на костный мозг и отдельные иммунокомпетентные клетки. Кроме того, возможна прямая регуляция иммунологических реакций нервной системы с помощью нервных окончаний непосредственно в лимфоидных органах.

Результаты микробиологических исследований показывают, что в условиях герметически изолированных помещений устанавливаются новые связи в системе "человек -микроорганизм - среда обитания", происходит изменение количественного и качественного состава микрофлоры (Нефедов Ю.Г., Залогуев С.Н., 1967; Викторов А.Н., Новикова Н.Д. и др., 1992). Заселение микроорганизмами несвойственных им биотопов, нарушение защитных свойств кожных покровов, изменение микрофлоры кишечника, снижение иммунологической резистентности облегчают контакт антигенных структур с иммунокомпе-тентными клетками. Возможность проникновения антигенов во внутреннюю среду человека связана с состоянием неспецифических защитных барьеров организма - эпителия покровных тканей и слизистых оболочек, а также уничтожением этих антигенов вследствие специфических иммунных реакций (Константинова И.В., Антропова E.H., 1972; Фукс Б.Б., Константинова И.В., 1973; Савина В.П., Кузнецова Т.И., 1980). Вследствие всех этих изменений, наряду с проявлением признаков вторичного иммунодефицита - снижением функциональной активности лейкоцитов и подавлением специфического иммунного ответа при иммунизации, в этих условиях выявляется сенсибилизация на аллергены бактериального и химического происхождения и увеличивается вероятность развития аллергических реакций (Мешков Д.О., 1998; Рыкова М.П. и др., 2002).

По характеру воздействия на иммунокомпетентные клетки факторы можно разделить на специфические, вызывающие реакции системы иммунитета на конкретные антигены и аллергены, и неспецифические, к которым можно отнести физиологические эффекты невесомости, космическую радиацию, психоэмоциональное напряжение или стресс. Мы уже коснулись таких физиологических аспектов невесомости, как пребывание человека в изолированном помещении, а также измененный газовый состав атмосферы, например, увеличение парциального давления кислорода внутри орбитального комплекса. Остановимся теперь подробнее на двух последних факторах: повышенный радиационный фон и стрессовые ситуации.

Космонавт на протяжении всего космического полета подвергается воздействию повышенного радиационного фона (Григорьев Ю.Г., 1975; Федоренко Б.С., Шафиркин A.B., Буденная H.H., 1998; Garcia J., Kimeidorf D). Радиация, как правило, действует на человека не изолировано, а в сочетании с другими факторами внешней среды. В большинстве случаев проявляется эффект синергизма, т.е. усиление действия. Исследования биологического действия радиации в малых дозах с низкой мощностью дозы имеют особое значение, поскольку именно в таком диапазоне подвергается хроническому облучению подавляющая часть населения в зонах радиоактивного загрязнения, а также космонавты во время длительных полетов. Оценить реальность опасности в опытах на животных и эпидемиологических наблюдениях чрезвычайно сложно. Источниками ионизирующих излучений в космическом пространстве могут быть галактическое космическое излучение (ГКИ), радиационные пояса Земли, солнечные вспышки. При высадке на другие небесные тела на экипаж может воздействовать излучение естественной радиоактивности пород. Источником излучения могут являться и бортовые энергетические установки. Все виды ионизирующих излучений можно разделить на две группы: электромагнитные и корпускулярные излучения.

Физические свойства рентгеновских и у-лучей, а также их биологическое действие на живые организмы одинаковы, у-лучи представляют собой поток электронов; ос-частицы, в отличие от рентгеновского и 7-излучения - отклоняются в электрическом и магнитном полях, а-лучи представляют собой поток положительно заряженных частиц, причем заряд их равен двум единицам, а масса в четыре раза больше массы ядра водорода. Это ни что иное, как ядро атомов гелия, а-частицы относятся к тяжелым ядерным частицам. Наиболее часто встречается излучение протонов. Протон - это ядро самого легкого элемента на Земле - водорода. Протоны являются основной составной частью радиационных поясов Земли и излучений солнечных вспышек. Проходя через вещество, заряженные частицы, а также электромагнитные излучения отрывают от атомов электроны. В результате образуются свободные электроны и положительно заряженные ионы. В связи с этим ядерные излучения и называют ионизирующими. Воздействие радиации на человека называют облучением. Основу этого воздействия составляет передача энергии радиации клеткам организма. В настоящее время общепризнанным фактом является то, что иммунная система является очень чувствительной к воздействию ионизирующего излучения. Так, по некоторым данным (Петров Р.В., 1962, Иванов A.A., 1987, Бирюков A.B., 1996), под влиянием ионизирующего излучения происходит нарушение структуры лимфоидной ткани и угнетение иммунной системы. Облучение может вызвать нарушения обмена веществ, инфекционные осложнения, лейкоз и злокачественные опухоли, лучевое бесплодие, лучевую катаракту, лучевой ожог, лучевую болезнь (Баранова Е.В., 2003; Garcia J., Kimeidorf D., 1960). Нарушения в иммунной системе приводят также к росту аллергических и аутоиммунных заболеваний (Jlycc Л.В., Титова Л.Д., Журавлева А.И., 1995, 2000, Ильина Н.И., Богова A.B., 2004).

Большая роль, как в функционировании, так и в нарушениях функции иммунной системы принадлежит стрессу. Человек подвергается стрессу не только во время космического полета, но и до него, перед стартом, а также после приземления. Причем, очевидно, что эмоциональные максимальные нагрузки космонавты испытывают непосредственно перед стартом и перед приземлением. Стрессовая реакция рассматривается многими авторами, как результат неспецифической стороны действия различных патогенных факторов внешней среды (Селье Г., 1960, 1972; Горизонтов П.Д. и др., 1974, 1983, Гущин И.С., 1985). Она сложилась в процессе эволюции как реакция, облегчающая мобилизацию специфических приспособительных и защитных механизмов на неспецифическую сторону действия этих факторов. Изменения в иммунной системе после стресса возникают на различных ее уровнях. Острая стрессовая ситуация приводит к атрофии тимуса и лимфатических узлов за счет уменьшения содержания в них лимфоцитов, которые разрушаются и частично, очевидно, перемещаются в другое депо. Стрессовая реакция становится фактором нарушения функции иммунной системы в случаях, когда эта реакция неадекватна потребностям организма в данный момент. Начальный (афферентный) импульс, вызывающий стресс, многообразен. Это может быть эмоциональное возбуждение, нарушение го-меостаза, влияние какого-либо метаболического фактора и т.д. (Горизонтов П.Д. и др., 1974,1983; Boff K.R., Lincoln J.E., 1988).

Конкретные механизмы повреждающего действия стресса различны. Один из них заключается в усилении свободнорадикального окисления. При этом происходит повреждение клеточных мембран. Влияние нейроэндокринной системы реализуется через изменение активности процессов, происходящих в иммунологической, патохимической и патофизиологической стадиях аллергического процесса. В иммунологической стадии влияние этой системы проявляется, в конечном счете, на интенсивности образования антител, их соотношения и принадлежности к различным классам иммуноглобулинов, а также образовании сенсибилизированных лимфоцитов. В патохимической стадии нейроэндокрин-ная система оказывает влияние на количество образующихся медиаторов. Например, IgE-опосредованное освобождение гистамина из тучных клеток и базофилов усиливается при стимуляции парасимпатического нерва. Симпатический отдел тормозит его освобождение. В патофизиологической стадии нейроэндокринная система меняет чувствительность тканей к действию медиаторов. Важнейшая роль в этом принадлежит активности и количеству рецепторов на поверхности клеток или в цитоплазме, так как все гормоны и медиаторы оказывают свое влияние на клетки через соответствующие рецепторы (Ярилин A.A., 1999; Хаитов P.M., Гущин И.С., Лусс Л.В., 1999-2002).

Возникновение стресс-реакции происходит от действия не только сильных (интенсивных) раздражителей. Результаты опытов некоторых исследователей показали, что и слабые раздражители при длительном и повторном воздействии вызывают типичную стресс-реакцию (Hodges J., Vernikos J., 1959).

Таким образом, становится очевидным многообразие факторов неблагоприятного воздействия на человеческий организм космического полета. Одной из задач, решаемой в данной работе, было определение вклада каждого из этих факторов в развитие аллергических реакций немедленного типа.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Герцик, Юрий Генрихович

§5. ВЫВОДЫ

1. У детей, проживающих в мегаполисе, выявлена достоверная корреляция между повышенным содержанием общего IgE и специфических IgE-AT, не менее 2 класса, при этом коэффициент корреляции между этими показателями составил г = 0,67.

2. В структуре аллергических заболеваний у детей в возрасте до 7 лет преобладает атопический дерматит - 56 %, аллергический ринит - 28 % и бронхиальная астма — 12 %. У детей после 10 лет в структуре аллергических заболеваний преобладает бронхиальная астма

- 73 %, аллергический ринит - 45 %, атопический дерматит -36%.

3. У взрослых, страдающих аллергическими заболеваниями, выявлена высокая корреляция между повышенным уровнем общего IgE и наличием специфических IgE-антител не менее 2 класса. В структуре аллергопатологии у взрослых преобладали аллергический ринит

- 21,8 %, и бронхиальная астма — 18,4 %.

4. Длительное пребывание человека в условиях герметично-замкнутого объекта не приводит к статистически-значимым изменениям уровня сывороточных IgA, IgM, IgG, IgE и специфических IgE-антител. Выявленный дисбаланс уровней IgG, IgE и интерлейкина-4 могут свидетельствовать о приспособительных реакциях организма к этим условиям.

5. Уровень специфических IgE-AT к аллергенам разных групп не изменялся при моделировании длительного погружения человека на глубину до 40 метров (4 ATA) в кислородно-гелиевой среде. Выявленные колебания уровня иммуноглобулинов, специфических IgE- и IgG-антител, а также интерлейкина-4, вероятно, отражают реакции адаптации иммунной системы под влиянием комплексного воздействия факторов гипербарической среды обитания.

6. У космонавтов после длительных и кратковременных космических полетов на Международную космическую станцию не выявлено значимых изменений сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG.

7. Пребывание космонавтов на борту Международной космической станции не вызывает статистически достоверных изменений общего IgE и специфических IgE-антител после космического полета Вместе с тем, отмечается тенденция к увеличению уровня общего IgE в первые сутки после кратковременных полетов.

§4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Стремительный рост аллергических заболеваний у детей и взрослых в мегаполисах и в районах с неблагоприятной экологической обстановкой, расширение спектра аллергенов, вызывающих сенсибилизацию организма людей, а также влияние экстремальных факторов на иммунную систему, актуализирует задачу ранней и точной диагностики и выяснения этиологии этой группы заболеваний. В данной работе основное внимание было уделено аллергическим реакциям немедленного типа, для которых характерна увеличенная продукция иммуноглобулина Е. Механизм развития аллергических реакций немедленного типа достаточно хорошо известен. По данным многих исследователей, об уровне сенсибилизации организма к тем или иным аллергенам можно судить по концентрации в крови человека специфических ^Е-антител (^Е-АТ). При попадании в организм человека аллергена через дыхательные пути или через кожу происходит образование так называемых реагинов. Они фиксируются в основном на тучных клетках и базофилах, чем создают состояние сенсибилизации. Повторное попадание в организм того же аллергена приводит к соединению его с образовавшимися реагинами, что вызывает выброс медиаторов, которые оказывают в том числе и патогенное действие, проявляющееся симптомами различных заболеваний. Большинство атопических заболеваний сопровождаются увеличением, нередко весьма значительным, концентрации общего ^Е. В силу этого, он имеет большое клиническое значение. Общим он называется потому, что в его состав входят как ^Е-АТ к определенным аллергенам, так и молекулы ^Е, которые не связаны с данными антигенами. Одновременно с увеличением общего ^Е увеличиваются, как правило, и специфические ^Е, которые представляют собой антитела (реагины) к соответствующим антигенам.

В работе анализировали уровень общего ^Е и выявляли аллергены наиболее часто вызывающие сенсибилизацию людей после воздействия различных экстремальных факторов.

Для сравнения было проведено исследование пациентов с проявлениями клинических симптомов аллергии. Анализ структуры аллергических заболеваний в двух выборках детей и взрослых такого крупного мегаполиса как Москва, показал, что структура аллергической патологии зависит от пола и возраста обследуемых. Так, для детей наиболее характерными заболеваниями (более 40 %) являлись атопические дерматиты и аллергические риниты, в то время, как для взрослого населения старше 18 лет, основными являлись заболевания бронхо-лёгочного аппарата, такие как обструктивный бронхит и бронхиальная астма, а также поллинозы и в меньшей степени пищевая аллергия. Было отмечено, что уровень общего ^Е в значительной степени коррелировал с наличием у обследуемых ал-лергопатологии (коэффициент корреляции г = 0,81, который оказался выше, чем для детей г = 0,67). Наши исследования еще раз подтвердили тот факт, что как число страдающих аллергией, так и структура группы этих заболеваний зависит от места проживания (района, округа) в мегаполисе (Гервазиева В.Б., 2002; Лусс Л.В., 1995). В нашей работе показано, что значения общего ^Е у детей Южного округа г.Москвы были в среднем на 1525% выше, чем в остальных округах, где проводилось исследование.

Результаты содержания общего ^Е показывают, что с возрастом отмечается достоверное увеличение уровня общего иммуноглобулина Е в сыворотке крови детей. Эти данные подтверждают ряд других исследований (Гервазиева В.Б., Балаболкин И.И. и др.; 1998, 2002). Среди всех возрастных групп у людей старше 35 лет выявлено повышение уровня общего ДО. Средние значения общего ДО у возрастной группы от 35 до 40 лет оказались наибольшими по сравнению с другими возрастными группами.

Стоит отметить, что этиологически-значимые аллергены для разных возрастных групп также различались. Так, нами было установлено, что в детской группе обследуемых наиболее часто выявляемыми аллергенами при бронхиальной астме являлись клещи домашней пыли, при аллергических ринитах и атопических дерматитах таковыми являлись ингаляционные и пищевые аллергены. Это позволило установить общие закономерности распространенности аллергических заболеваний среди детского и взрослого населения промышленного города, подверженных, в первую очередь, воздействию неблагоприятных экологических факторов, неправильного образа жизни, отсутствием профилактических мероприятий, направленных на укрепление иммунной системы человека. Структура ал-лергопатологии менялась в зависимости от возраста. У детей до 3-х лет было отмечено преобладание атопического дерматита над респираторными проявлениями аллергии. Напротив, в возрастной группе от 7 до 10 лет преобладали бронхиальная астма и аллергический ринит. У подростков (11 до 15 лет) более часто диагностировали бронхиальную астму. Кроме того, можно проследить динамику роста числа детей, страдающих аллергическим ринитом с возрастом: если в возрасте до 3-х лет количество детей с этим диагнозом было минимальное число, то в возрастной группе от 7 до 10 лет это заболевание занимает второе место после бронхиальной астмы.

Структура аллергических заболеваний для возрастных групп старше 35 лет выглядит несколько иначе: наиболее часто встречается поллиноз - 17,8%, на втором месте - бронхиальная астма - 15,4%, далее - аллергический ринит и риноконъюктивит - 10,5%. Ато-пические дерматиты, инсектная и пищевая аллергии, крапивница и отеки Квинке составляют в сумме менее 57%. Все это необходимо будет учитывать при разработке комплексных рекомендаций по увеличению резистентности организма человека к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды.

Как космический полет, так и моделирование некоторых его факторов, например, длительное пребывание людей в замкнутом гермообъекте, представляют собой уникальную ситуацию изоляции человека от большинства внешних факторов, в том числе и от некоторых аллергенов. При этом хорошо известно, что монотонная окружающая среда (постоянная температура, давление, влажность, отсутствие ветра, инсоляции и аэроионов) вызывает детренирующее действие на иммунную систему в целом. К таким же неблагоприятным последствиям приводит и ограничение двигательной активности (гипокинезия, гиподинамия). С одной стороны, в случае повышенной чувствительности организма к тому или иному аллергену, удаление последнего из среды обитания снимает причину аллергической реакции, оставляя в состоянии полной готовности всю патогенетическую цепочку. Поскольку для космического полета и для наземных модельных экспериментов специальная врачебная комиссия отбирает исключительно здоровых людей, в данной работе ставился ряд вопросов:

1). не приведет ли пребывание здорового человека в замкнутой среде обитания к изменению уровня сенсибилизации к аллергенам различного происхождения;

2). будут ли в этих условиях происходить изменения концентрации общего ^Е в крови и уровня специфических ^Е-АТ.

Ранее было показано, что длительное пребывание в замкнутом объеме способствует насыщению атмосферы обитаемого отсека патогенной микрофлорой (Савина В.П. и др., 1980; Викторов А.Н., 1992), что вызывает сенсибилизацию организма человека к аллергенам химической и бактериальной природы (Мешков Д.О., 1998).

Изучение влияния длительного (120-240 суток) нахождения в условиях, имитирующих пребывание человека на борту космической орбитальной станции показало, что пребывание в герметично-замкнутом объекте при соблюдении всех установленных норм по поддержанию чистоты атмосферы, не приводит к значимой сенсибилизации организма человека. Это наблюдение подтверждается измеренными значениями уровней специфических IgE-антител в крови обследуемых, а также уровнем цитокинов, а именно, интерлей-кина-4, как фактора, влияющего на синтез иммуноглобулина Е в ответ на воздействие внешних аллергенов (Хаитов P.M., Jlycc Л.В., и др., 2002). Не было отмечено также значимой корреляционной связи между уровнями общего IgE и интерлейкина-4. Исследование фактора, регулирующего миграцию лейкоцитов при помощи реакции РТМЛ (реакция торможения миграции лейкоцитов) также не выявило у обследуемых статистически достоверных изменений клеточной активности. Все это убедительно свидетельствует о том, что организм здорового человека может достаточно длительный промежуток времени пребывания в замкнутой регенерируемой среде обитания оставаться устойчивым к воздействиям большого числа внешних аллергенов.

У обследуемых с низким уровнем общего IgE в фоновом периоде (норма до 130 МЕ/мл) при действии факторов, характерных для условий изоляции, этот показатель повышался и в период реабилитации был выше фона. Когда фоновый уровень общего IgE находился в пределах нормы, значительных изменений концентрации IgE-AT не происходило. У остальных обследуемых наблюдалась тенденция к снижению общего IgE (снижение составляло на величину 12,7% - 38,7% от фонового значения), что указывает на десенсибилизацию на протяжении всего периода исследования к протестированным аллергенам. Эта реакция была наиболее выражена у лиц, имевших повышенные уровни общего IgE в фоне. У лиц с пониженными и нормальными значениями концентраций IgE-AT не наблюдалось изменений в уровне сенсибилизации к проанализированным аллергенам, в частности, ряду ингаляционным и пищевых аллергенов: коровьему молоку, креветкам, клещам домашней пыли, эпителию домашних животных, пыльце деревьев и трав.

Таким образом, пребывание в условиях длительной изоляции в герметично замкнутом объеме, не привело к развитию IgE-опосредованного аллергического ответа на широкий спектр протестированных аллергенов. Напротив, можно предположить, что изоляция организма на длительное время от воздействия внешних факторов окружающей среды привело к стабилизации изученных показателей, причем этот процесс зависел от первоначального состояния организма. Следовательно, при прогнозе состояния здоровья человека во время пребывания его в искусственно созданной среде обитания, необходимо учитывать показатели, характеризующие аллергологический статус.

Для анализа влияния неблагоприятных факторов, замкнутой среды обитания, было исследовано воздействие повышенного атмосферного давления и измененной газовой среды на аллергологический статус человека. В условиях длительного модельного погружения добровольцев на глубину до 40 метров, в кислородно-гелиевой среде, в наземном барокомплексе ГВК-250 (Павлов Б.Н. и др, 2001). Особенностями такого рода модельных «сухих» погружений является то, что ткани организма человека помимо высокого давления (4 избыточных атмосферы), подвергается во время компрессии и декомпрессии процессам насыщения газами и рассыщения. Нельзя исключить что это может повлиять на клеточные механизмы распознавания антигенов и аллергенов, и тем самым приводить к модификации аллергических реакций. Кроме того, кислородно-гелиевая среда обладает высокой теплопроводностью, вследствие особых свойств гелия (низкая плотность, высокая теплопроводность и текучесть), который используется, как индифферентный газ - разбавитель, вместо азота. Именно поэтому при глубоководных погружениях с использованием гелия температура газовой среды выше комнатной (в данном эксперименте - +30°С), хотя субъективно воспринимается в данных условиях как комфортная.

В условиях модельного глубоководного погружения изучали динамику уровней иммуноглобулинов основных классов, включая иммуноглобулин Е, а также содержание в крови обследуемых до погружения, во время погружения и после погружения, не только специфических IgE-, но и IgG-антител к аллергенам различного происхождения. Исследование на содержание в крови IgG-антител позволило определить наличие или отсутствие у обследованных добровольцев так называемой пищевой непереносимости. Считается, что непереносимость подобного рода, связана с различными заболеваниями, такими как, ожирение и ожирение высокой степени, хроническая усталость, диабет второго типа, ревматические боли, боли в суставах, кожные болезни, такие как нейродермит и псориаз, хронические расстройства пищеварения (Хаитов P.M., Пинегин Б.В., 2001).

Основная проблема заключается в том, что вышеперечисленные заболевания и их проявления могут возникать только через 8 — 72 часа после употребления определенного продукта. Именно поэтому такие реакции называются аллергическими реакциями замедленного типа.

Проведенные нами исследования не выявили значительных изменений содержания иммуноглобулинов классов А, М, G и Е в крови добровольцев, принимавших участие в длительных имитационных погружениях. Также не было обнаружено значимой сенсибилизации и динамики ее развития к широкому спектру протестированных аллергенов, аналогичных использовавшимся в предыдущих экспериментах. Однако, при наличии до гипербарического воздействия у акванавтов повышенного содержания IgE-антител к определенному аллергену (в первом эксперименте у одного обследованного был высокий титр

Е-антител к пыльце березы, у другого испытателя во втором эксперименте наблюдалась сенсибилизация к клещам ОегшаШрЬ. р1егогшзти5) гипербарическое воздействие не приводило к сколько-нибудь значимым сдвигам в аллергическом ответе.

Изучение содержания интерлейкина-4 в сыворотке крови обследуемых показало, что у двух человек существует положительная корреляционная связь между уровнем данного цитокина и общего ^Е, в то время, как у последнего корреляция была отрицательной. Обращает на себя внимание тот факт, что в первом случае уровни общего ^Е в фоновых значениях были близки к верхней границе нормы, в то время, как во втором - значение общего ^Е было меньше 18 МЕд/мл.

При анализе крови обследованных на содержание в ней специфических 1§0-антител к различным группам пищевых аллергенов, только у одного человека наблюдались статистически значимые результаты, свидетельствующие о повышенном уровне соответствующих антител к ряду исследованных аллергенов, в основном, к морепродуктам. Было отмечено, что после прекращения гипербарического воздействия увеличенный уровень ^в-антител не нормализовался. Можно предполагать, что в некоторых случаях реакция иммунной системы на гипербарическое воздействие и/или пребывание в замкнутом гер-мообъекте может выражаться в стимуляции образования иммунных комплексов, непосредственное участие в которых принимают высокоспецифичные иммуноглобулины в класса. Тот факт, что только у одного обследованного были отмечены изменения иммунологической реактивности (снижение уровней иммуноглобулинов всех классов и появление некоторых признаков функционально-структурной перестройки иммунокомпетент-ных клеток), позволяет сделать вывод о том, что характер и выраженность реакции системы иммунитета на пребывание в условиях гипербарии зависит от генетически наследуемых индивидуальных особенностей иммунологической реактивности, а также от состояния организма в этот период.

Известно, что радиационной безопасности длительных орбитальных полетов уделяется серьезное внимание, поскольку на некоторых этапах космических экспедиций может быть повышен радиационный фон или во время солнечных бурь космонавты могут получить повышенную дозу облучения (Нефедов Ю.Г., Залогуев С.Н., 1967). Именно поэтому важно было оценить влияние длительного действия небольших доз радиации на аллерго-логический статус человека.

Были проведены исследования основных параметров сенсибилизации организма к различным аллергенам, у нескольких групп людей, работающих и/или проживающих вблизи Кольской АЭС и подвергающихся длительному воздействию повышенного радиационного фона, в то время, как люди, проживающие поблизости, составили контрольную группу. Полученные результаты были сопоставлены с данными других авторов об иммунном и аллергологическом статусе лиц, принимавших участие в ликвидации последствий на Чернобыльской АЭС (Баранова Е.В., 2003). Эти люди составили группу, получивших дозу радиации, многократно превышающую допустимые нормы. Было показано, что у работников основного производства, также как и ликвидаторов последствий на ЧАЭС общий ^Е был достоверно выше, чем у работников контрольного производства. При этом уровень общего ^Е был достоверно выше у работников со стажем более 20 лет, что позволяет судить о большой роли продолжительности воздействия радиационного излучения. Было отмечено, что при дозовой нагрузке от 100 до 300 бэр также наблюдается статистически значимое увеличение уровня общего ^Е по сравнению с остальными группами. В то же время, не выявлено положительной зависимости между наличием аллергического заболевания и уровнем общего ^Е. Это может свидетельствовать о том, что в данном случае активизируются иные механизмах регуляции аллергического ответа на внешние аллергены, отличные от ^Е-опосредованных. Полученные данные позволяют говорить о том, что резистентность организма к внешним аллергенам зависит от продолжительности и степени воздействия повышенного радиационного фона.

Безусловно, прямой ответ на вопрос влияет ли космический полет на аллергологиче-ский статус человека можно получить, исследуя уровень иммуноглобулинов с крови космонавтов после КП. Исследования крови 13 космонавтов, принимавших участие в космических полетах различной продолжительности, позволили получить данные, свидетельствующие о том, что пребывание в космическом полете способствует в незначительной степени повышению уровня сенсибилизации организма космонавтов преимущественно к ингаляционным и пищевым аллергенам.

Было показано, что коэффициент корреляции между уровнями общего ^Е и интер-лейкином-4 был на 9 % выше для послеполетных исследований, чем при измерениях, проведенных до полета. Это может свидетельствовать о мобилизации основных механизмов регуляции ^Е-ответа, направленных на элиминациию внешних аллергенов различного происхождения. Достоверной зависимости между коэффициентами корреляции и длительностью полета не обнаружено. В то же время было показано, что у 46,2 % обследованных космонавтов наблюдалось некоторое увеличенное содержание уровня общего ^Е в крови в послеполетный период по сравнению с предполетными значениями. При обследовании на специфический ^Е было показано увеличение после полета титра специфических антител к более, чем к 33 % из всех исследованных аллергенов. Это позволяет говорить о возможности влияния комплекса факторов космического полета на аллергологиче-ский ответ организма человека. Исследование специфических ^С-антител показало увеличение их концентрации в сыворотке крови на 13,9 % по сравнению с предполетными значениями. В рассмотрение попали, как и во всех предыдущих исследованиях основные группы пищевых аллергенов (морепродукты, молочные продукты, овощи, фрукты и т.д.). Было показано, что наиболее этиологически значимыми аллергенами, вызывающими сенсибилизацию организма, являются морепродукты. В силу этого можно сделать вывод о том, что длительное пребывание в условиях орбитальной станции может привести к развитию сенсибилизации к широкому спектру аллергенов, особенно, если речь идет о длительных воздействиях.

Табл. 25. Значения общего у всех групп обследуемых

Наименование воздействия Количество обследованных Общий IgE, МЕд/мл Р = 0,95 (р < 0,05) Клиническая норма, МЕд/мл

Дети (1мес - 12 мес) 52 1,38 ±0,055 <2

Дети (1-3 года) 119 1,87 ±0,048 < 10

Дети (4-6 лет) 141 15,7 ±0,067 < 15

Дети (7-10 лет) 225 39,2 ±0,14 <25

Дети (11-15 лет) 148 72,4 1,38 ±0,12 < 100

Взрослые (35-58 лет) 165 136,47 ±17,08 <130

Воздействия, имитирующие пребывание на борту космической орбитальной станции 18 82,05 ± 37,22

Космические полеты различной продолжительности 21 104,48 ±47,96*

Полученные данные позволят сформировать соответствующие анкеты для сбора ал-лергологического анамнеза в предполетный период, а также разработать подходы к диагностике и профилактике аллергических реакций организма космонавта на внешние аллергены различного происхождения (ингаляционные, бытовые, пищевые и пр.).

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Герцик, Юрий Генрихович, 2004 год

1. Авдеенко H.B. Экологические факторы и аллергия у детей: Автореф. дисс. канд. мед. наук. - М., 1989.

2. Адельман Д., Сэксон А. Аллергические реакции немедленного типа // Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. - С. 38 — 63.

3. Адельман Д., Кесарвала X., Фишер Т. Введение в иммунологию // Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. - С. 19-37.

4. Адо А.Д. Общая аллергология. М.: Медицина, 1978. - 428 с.

5. Адо А.Д. Частная аллергология. М.: Медицина, 1976. 512 с.

6. Атьков О.Ю., Бедненко B.C. // Гипокинезия. Невесомость. Клинические и физиологические аспекты. М., 1989.

7. Балаболкин И.И., Ефимова A.A. Влияние экологических факторов на распространение и течение аллергических заболеваний у детей // Иммунология. 1991. - №4. -С. 34-37.

8. Балаболкин И.И., Авдеенко Н.В., Губернский Ю.Д. и др. Влияние экологических факторов на распространенность и течение аллергических болезней у детей // Иммунология. №4. - 1991.- С. 34 - 36.

9. Беннет П.Б., Элиот Д.Г. Медицинские проблемы подводных погружений. Пер. с англ. Харченко // М.: Медицина, 1998, С. 247 274.

10. Буравкова Л.Б., Девятова Н.В., Павлов Б.Н. Влияние длительного пребывания человека в кислородно-азотно-аргоновой среде при избыточном давлении 0,1 МПа на биохимические показатели крови // Гипербарическая физиология и медицина. -№2.-1992.-С. 1-8.

11. Викторов А.Н., Новикова Н.Д., Дешевая Е.А. Микрофлора кабин пилотируемых объектов и проблема биоповреждений используемых в них конструкционных материалов // Авиакосмич. и экологичекая медицина. 1992. Т.26. N 3. С.41-48.

12. Виль-Вильямс И.Ф., Котовская А.Р., Моруков Б.В. и др. // Авиакосм, и эколог, мед. -1994.-Т. 28, №4. -С. 12-16.

13. Воложин А.И., Ступаков Г.П., Казейкин B.C. // Космическая биол. 1988. - Т. 22, №4.-С. 4- 13.

14. Гервазиева В.Б., Петрова Т.Н. Экология и аллергические заболевания у детей // Аллергология и иммунология. -Том 1. —№1. -2002. -С. 101 108.

15. Горизонтов П.Д. // Стресс и реакция органов кроветворения. Пат. физиол., 1974, № 2, с. 3-6.

16. Горизонтов П.Д., Белоусова О.И., Федотова М.И. // Стресс и система крови. М.: Медицина, 1983. - 238с.

17. Герцик Ю.Г., Рыкова М.П., Буравкова Л.Б. Влияние измененной среды обитания на IgE-опосредованный аллергический ответ // Тезисы IX Международного конгресса «Проблемы иммунореабилитации: физиология и патология иммунной системы». Май. 2003 г.

18. Григорьев А.И., Ларина И.М. и др. Влияние непродолжительных и длительных космических полетов на некоторые биохимические и физико-химические параметры крови космонавтов // Авиакосм, и эколог, мед. 1996. - Т. 30, №1. - С. 4 - 10.

19. Григорьев А.И., Оганов B.C., Бакулин А.В. и др. Клинико-физиологическая оценка изменений костной ткани у космонавтов после длительных космических полетов // Авиакосм, и эколог, мед. 1998. - Т.32. - С.21 - 25.

20. Григорьев Ю.Г. Радиационная безопасность космических полетов. М., 1975.

21. Гущин И.С. Аллергия: аллергены, индукция и регуляция синтеза IgE. Патологическая физиология и экспериментальная медицина. М.: Медицина, 1999. - №1. - С. 24-32.

22. Гущин И.С., Зебрев А.И. IgG-опосредованные процессы при гиперчувствительности немедленного типа. Fc (гамма)-рецепторы клеток-мишеней аллергии // Иммунология. 1983. - №5. - С. 71 - 78.

23. Гущин И.С. Стресс и аллергия // Вестник АМН СССР. 1985. - №8. -С. 63- 66.

24. Гущин И.С. «Индукция и регуляция синтеза IgE». Сборник трудов 2-го национального конгресса РААКИ (М.) 1998. - С. 81 - 103.

25. Гущин И.С. «Физиология иммуноглобулина Е». Аллергология и иммунология. Том 1. №1.2000. Стр. 76-87.

26. Ильина Н.И., Богова A.B. Эпидемиология аллергии // Физиология и патология иммунной системы. Том 8. №2. Москва.: 2004. С. 4-10.

27. Калинин Ю.Т., Митичкин О.В., Буравкова Л.Б., Григорьев А.И. Биотехнологические исследования в условиях микрогравитации // Космическая биология и медицина. Том 2 «Медико-биологические эксперименты». ГНЦ РФ-ИМБП РАН. М.: 2002.

28. Константинова И.В., Антропова E.H. Иммунологическая реактивность организма при обитании в герметичных помещениях//Проблемы космической биологии. М.: Наука, 1980. Т.42. С.191-213.

29. Константинова И.В., Антропова E.H. Иммунологическая реактивность организма при обитании в герметических помещениях // Проблемы косм, биологии. М.: Наука, 1980. Т.42. С.191-213.

30. Константинова И.В., Антропова E.H., Рыкова М.П. и др. Клеточный и гуморальный иммунитет у космонавтов при действии факторов космического полета//Вестн. АМН СССР. 1985. N 8. С.52-58.

31. Ларина И.М., Ничипорук И.А. и др. Особенности вводно-электролитного гомеоста-за и его регуляции в условиях длительной изоляции // Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения. М.: фирма «Слово», 2001, С. 462 -470.

32. Лессоф М. Клинические реакции на пищу. М.: Медицина, 1986. - 248 с.

33. Лусс Л.В. Пути совершенствования аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ). Аллерготропины препараты нового поколения для АСИТ. // Физиология и патология иммунной системы. Том 8. №2. Москва.: 2004. С. 26-34.

34. Лусс Л.В., Ильина Н.И., Хаитов P.M. В кн. P.M. Хаитова, Б.В. Пинегин, Х.И. Иста-мова «Экологическая иммунология». М.: Издательство ВНИРО, 1995.

35. Лусс Л.В., Прокопенко В.Д., Хаитов P.M. и др. // Иммунология. 1992. - №4. - С. 53-58.

36. Мешков Д.О. Сенсибилизация человека к бактериальным и химическим аллергенам при воздействии экстремальных факторов внешней среды // Автореф. на соискание ученой степени докт. мед. наук. ГНЦ РФ-ИМБП РАН. Москва. 1998.

37. Нефедов Ю.Г., Залогуев С.Н. О проблеме обитаемости космических кораблей. -Космическая биология, 1967, № 1, С. 30.

38. Першин Б.Б. и др. Реакция иммунной системы на физические нагрузки // Rus. J. Immunol. 2002.

39. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Михайлова A.A. Контроль и регуляция иммунного ответа. Л.: Медицина, 1981.

40. Петров Р.В., Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Орадовская И.В. и др. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях: методические рекомендации // Иммунология. 2003, №6. - С. 51 - 62.

41. Польнер A.A. «Специфическая лабораторная диагностика в аллергологической клинике». Патогенез аллергических процессов в эксперименте и клинике. — Издательство «Медицина». М: 1979.

42. Порядин Г.В., Салмаси Ж.М., Макаров А.И. Молекулярные механизмы IgE-опосредованной аллергии. М.: РГМУ, 1996. - 123 с.

43. Пыцкий В.И., Андрианова Н.В., Артомасова A.B. Аллергические заболевания. -М.: Медицина, 1984. 272 е.; М.: Триада-Х, 1999. - 470 с.

44. Рыкова М.П., Антропова E.H., Мешков Д.О. «Иммунологические исследования». Космическая биология и медицина. Том 2 «Медико-биологические эксперименты». ГНЦ РФ-ИМБП РАН. М.: 2002.

45. Савина В.П., Кузнецова Т.И. Источники загрязнения атмосферы кабин микропримесями и их токсикологическая оценка // Проблемы космической биологии. 1980. Т.42. С. 11-43.

46. Смолин В.В., Соколов Г.М., Павлов Б.Н. «Медико-санитарное обеспечение водолазных спусков». М.: Фирма «Слово», 1999. - 687с.

47. Студеникин М.Я., Балаболкин И.И. «Аллергические болезни у детей». М: Медицина, 1998.-352с.

48. Фишер Т., О'Брайен К., Энтис Г. «Лечение аллергических заболеваний». Клиническая иммунология и аллергология. — М.: Практика, 2000. — С. 78-137.

49. Фрадкин В.А. Диагностика аллергии in vitro и аллергические реакции замедленного типа. Патогенез аллергических процессов в эксперименте и клинике. Издательство «Медицина». М: 1979.

50. Фукс Б.Б., Константинова И.В. Цитохимия иммуногенеза в ординарных и экстремальных условиях. Издательство «Медицина». М., 1973.

51. Хаитов P.M., Лусс Л.В., Арипова Т.У. и др. «Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям ISAAC». Аллергия, астма и клиническая иммунология. №9, 1998. - С. 58 - 69.

52. Хаитов P.M., Гущин И.С., Лусс Л.В. и др. «Клиническая аллергология». Издательство «МЕДпресс-информ». М.: 2002.

53. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. «Экологическая иммунология». М.: Издательство ВНИРО, 1995.-219с.

54. Хаитов P.M. Взаимодействие клеток иммунной системы: физиологические и медицинские аспекты иммунитета // Аллергия и клиническая иммунология. 1999. -№1.- С. 6-20.

55. Хаитов P.M. В клеточная регуляция иммунной системы // Иммунология. - 1987. -№3. - С. 10-13.

56. Хаитов P.M., Богова А.В., Ильина Н.И. Эпидемиология аллергических заболеваний в России // Иммунология. 1998. - №3. - С.4 - 9.

57. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. «Оценка иммунного статуса человека в норме и при патологии». Иммунология. №4. Москва, 2001.

58. Хакимова Р.Ф. «Анализ причин заболеваемости аллергическими болезнями среди детского населения республики Татарстан». Гигиена и санитария. №2. 2002.

59. Шер С.А., Орадовская И.В., Алейник Д.Я. «Распространенность иммунологической недостаточности среди детского населения промышленного города». Педиатрия. -№5, 1991.-С. 50-53.

60. Шубик В.М. Проблемы экологической иммунологии. Издательство «Медицина». М., 1976.

61. Ярилин A.A. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 607 с.

62. Aeischer I., Stampfli M.R., Zürcher А. et al. Neuropeptides are potent modulators of human in vitro immunoglobin E synthesis // Eur. J. Immunol. 1994. - Vol. 33. - Suppl. L. - P. S56-S62.

63. Bennich H., Ishizaka K., Johansson S.G.O. et al. Immunologlobulin E // Bull.WLD. Hlth. Org. 1968,-Vol. 38.-P.151.

64. Blank U., Ra C., Miller L. et al. Complete structure and exptession in transfected cells of high affinity IgE receptor // Nature. 1989. - Vol. 337. - P. 187 - 189.

65. Boff K.R., Lincoln J.E. Effect of environmental stressors // Engineering data compendium: Human perception and performance. AAMRL, Wright-Patterson AFB. Ohio. -1988.-P. 2057.

66. Cantrell D. T cell antigen receptor signal transduction pathways // Ann. Rev. Immunol. -1996.-Vol. 12.-P. 259-274.

67. Cheng Q., Lixin L., Krilis S. «Cells with Features of Mast Cells and Basophils». AC I International 2001; 13: P.197 203.

68. Crisci C.D. «Роль T- и B-лимфоцитов при аллергических заболеваниях». Патогенез аллергических процессов в эксперименте и клинике. — Издательство «Медицина». М: 1979.

69. Debelic М., Wahl R. "In-vitro tests: immunoglobulins E and G". Manuale allergologicum. Dustri-Verlag Dr. Karl Feistle, Deisenhofen 1996.

70. De Weck A.L., M.L. Sanz. Flow Cytometric Cellular Allergen Stimulation Test (FAST/FLOW-CAST) // ACIInternational. 2002. - Vol. 14. - P.204 - 215.

71. De Weck A.L., Dahinden C.A., Bischoff S. Cytokines in regulation of allergic inflammation. In: Advances in Allergology and Clinical Immunology // Ed. by Ph. Godard et al. -New Jersey, 1992. P. 67 - 74.

72. Dunkan A.R., Woof J.M., Partridge L.J. et al. Localization of the binding state for the human high-affinity Fc receptor on IgG // Nature. 1998. - Vol. 332. - P. 563 - 564.

73. Fujisawa Т., Aby-Ghazaleh R., Kita H. et al. Regulatory effect of cytokines on eosinophil degranulation // J. Immunol. 1990. - Vol. 144. - P. 642 - 646.

74. Garcia J., Kimeldorf D. Conditioned avoidance behavior induced by low-dose fast neutron exposure. Nature, 1960, vol. 185, p.261.

75. Gercik Ju.G., Buravkova L.B. "Human allergological status during simulated saturation diving at 4 ATA". VHI-th International Meeting on High Pressure Biology. Moscow. Russia. June 2-6. 2003.

76. Gell P.G.H., Coombs P.R.A. Clinical aspects of immunology. Philadelphia: F.A. Davis Co., 1964.

77. Hodges J., Vernikos J. Circulating corticotrophin in normal and adrenalectomyses rats after stress. Acta Endocrinol., 1959, vol. 30, p. 188-196.

78. Home G.O. The implications of fatal penicillin anaphylactic reaction. Singapore med. Journal, 1974, v. 14, N 4, p. 467-471.

79. Host A., Halken S. "The role of allergy in childhood asthma". Allergy. Vol. 55, No. 7 -2000. P. 600 607.

80. Ishizaka K. Regulation of the IgE antibody response // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. -1989.-Vol. 88.-P.8-13.

81. Ishizaka K., Ishizaka T. Human reaginic antibodies and immunoglobulin // E.J. Allergy. 1968.-Vol. 46.-P. 330.

82. Ishizaka K., Ishizaka T. Immunoglobulin E and homocytotropic properies // Progr. in Allergy. 1971. - Vol. 1. - P. 859.

83. Konstantinova I.V., Sonnenfeld G., Lesnyak A.T. e.a. Cellular immunity and lymphokine production during space flight //Physiologist. 1991. V.34. N 1. P.52-56.

84. Leach C. A review of the consequences of fluid and electrolyte shifts in weightlessness // Acta Astronaut. 1979. - Vol. 6. - P. 1123 - 1135.

85. London R.G. Airborne transmission of infection in low gravitational fields a brief review // Aerospace Med. - 1986. - 37, №12. P. 1223 - 1228.

86. Maggy E., Parronchi P., Manetti R. et al. Reciprocal regulatory effects of IFN-gamma and IL-4 on the in vitro development of human Thl and Th2 clones // J. Immunol. -1992. Vol. 148. - P. 2142 - 2147.

87. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans I.F. // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - P. 235-254.

88. Nelson B., Gardner R., Ostler D. et al. Medical impact analysis for the space station // Aviat. Space Environ. Med. 1990. - Vol. 61, №2. - P. 169 - 175.

89. Ochensberger B., Rihs S., Brumier T., Dahinden C.A. IgE-independent interleukin-4 expression and induction of a late phase of leukotriene C4 formation in human blood-basophils // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 4039 - 4049.

90. Parronchi P., Tiri A., Macchia D. et al. Noncognate contact-dependent B-Gell activation can promote il-4 dependent in vitro human IgE synthesis // J. Immunol. 1990. - Vol. 144.-P. 2102-2108.

91. Sprent J. Т and В memory cells // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 315 - 322.

92. Stadler B.M. A new concept for human IgE regulation // A-C.I.News. 1991. -Vol.3.-P. 39-57.

93. Wahl R. Allergy Made Simple. // Hogrefe & Huber Publishers. 1996.

94. Weber S., Kruger-Krasagekes S., Grabbe J. et al. Mast cells // Int. J. Dermatol. -1995.-Vol. 34.-P. 1-10.