Совершенствование способов анализа и обоснование состава лекарственных форм, содержащих ципрофлоксацина гидрохлорид тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Гонян, Смбат Аршамович

• Гонян, Смбат Аршамович
• кандидат фармацевтических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Гонян, Смбат Аршамович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. История создания и общая характеристика фторхинолонов.

1.2 Физико-химические свойства фторхинолонов.

1.3 Использование химических и физических методов для идентификации и определения степени чистоты фторхинолонов.

1.4 Использование физико-химических методов для количественого определения фторхинолонов в лекарственых формах.

1.4.1 Применение хроматографических методов при оценке степени чистоты фторхинолонов.

1.5 Использование ВЭЖХ для количественного определения ФХ в биологических жидкостях.

1.6 Лекарственные формы, антибактериальная активность и применение фторхинолонов в медицинской практике.

ГЛАВА 2 РАЗРАБОТКА МЕТОДИК ИДЕНТИФИКАЦИИ, КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ И ОЦЕНКИ СТЕПЕНИ ЧИСТОТЫ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИДА В СУБСТАНЦИИ И В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ.

2.1 Изучение возможности использования фотометрических и хроматографических методов для идентификации ципрофлоксацина гидрохлорида в лекарственных формах.

2.1.1 Спектрофотометрический анализ ципрофлоксацина гидрохлорида.

2.1.2 Изучение возможности использования ТСХ для идентификации ципрофлоксацина гидрохлорида.

2.1.3 Выбор условий ВЭЖХ для качественного анализа ципрофлоксацина гидро хлорида.

2.1.4 Разработка методики определения посторонних примесей хроматографическими методами.

2.2 Разработка методик количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида в лекарственных формах.

2.2.1 Использование УФ - спектрофотометрии для количественного определения ципрофлоксацина в лекарственных формах.

2.2.2 Валидационная оценка методик количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида.

2.2.3 Сравнительная оценка методик количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида.

Выводы по главе II.

ГЛАВА III ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИДА ДЛЯ ИНФУЗИЙ.

3.1 Получение раствора ципрофлоксацина гидрохлорида для инфузий.

3.1.1 Обоснование способа стерилизации инфузионного раствора.

3.1.2 Выбор оптимального состава раствора ципрофлоксацина гидрохлорида для инфузий.

3.1.3 Определение времени растворения компонентов инфузионного раствора.

3.1.4 Определение теоретической осмолярности раствора ципрофлоксацина гидрохлорида.

3.2 Стандартизация инфузионного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида.

3.2.1 Описание.

3.2.2 Подлинность.

3.2.3 Прозрачность раствора и цветность.

3.2.4 Потенциометрическое определение раствора (pH).

3.2.5 Механические включения и тяжёлые металлы.

3.2.6 Номинальный объем.

3.2.7 Бактериальные эндотоксины и пирогенность.

3.2.8 Токсичность.

3.2.9 Стерильность.

3.2.10 Содержание гемолитически действующих веществ.

3.2.11 Посторонние примеси.

3.2.12 Количественное определение.

3.2.13 Определение срока годности инфузионного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида 0,2%.

Выводы по главе Ш.

ГЛАВА IV ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА И СТАНДАРТИЗАЦИЯ МАЗИ ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ГИДРОХЛОРИДА ДЛЯ НАРУЖНОГО ПРИМЕНЕНИЯ.

4.1 Получение и обоснование состава мази ципрофлоксацина 0,5%, для наружного применения.

4.1.1 Обоснование состава мази ципрофлоксацина 0,5%.

4.1.2 Определение фармакокинетической активности мази методом in vitro.

4.1.3 Изучение антимикробной активности.

4.1.4 Исследование и сравнительная оценка антимикробной активности мази ципрофлоксацина гидрохлорида (безводного основания 0,5%), в сравнении с другими мазями содержащими антибиотики.

4.2 Стандартизация мази ципрофлоксацина 0,5%.

4.2.1 Описание.

4.2.2 рН водного извлечения.

4.2.3 Подлинность.

4.2.4 Количественное определение мази ципрофлоксацина 0,5%

4.2.5 Микробиологическая чистота.

4.2.6 Определение срока годности мази ципрофлоксацина гидрохлорида 0,5%.

Выводы по главе IV.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Совершенствование способов анализа и обоснование состава лекарственных форм, содержащих ципрофлоксацина гидрохлорид»

Актуальность В современном арсенале антимикробных химиотерапевтических средств важное место принадлежит синтетическим лекарственным препаратам фторхинолонового ряда. Чрезвычайно высокая активностьи широкий спектр действия фторхинолонов поддерживают постоянный интерес кработам, имеющим своей целью модификацию структуры фторхинолонов илисинтез новых хинолоновых производных, способных ингибироватьДНК-гиразу. С 1983 года издаётся журнал Quinolones Bulletin, вкотором постоянно публикуются результаты исследований только этой группы антимикробных средств. В настоящее время более 30производных фторхинолонов либо освоены промышленностью, либо находятся на одной из стадий клинических испытаний. Однако наиболее часто применяемым лекарственным препаратом является ципрофлоксацин,вошедший вчисло мировых "блокбастеров", объёмпродаж которого превысил суммув 1миллиард долларов. При этом влитературе имеются данные, чтоу ципрофлоксацина наиболее эффективновыражена антибактериальная активность по отношению к грамположительным и грамотрицательным штаммам, чем у остальных фторхинолонов (норфлоксацина, перфлоксацина, ломефлоксацина, офлоксацина, дифлоксацина, флерофлоксацина, грепафлоксацина, гатифлоксацина,моксифлоксацина, клинафлоксацина,левофлоксацина, руфлоксацина,эноксацина,спарфлоксацина), атакже бактерицидный характер действия,которыйболее продолжительный, по сравнению сдругими антимикробными препаратами. Выражено замедление бактериального роста при субингибирующих концентрациях, атакже потенцирование фагоцитоза и внутриклеточного разрушениябактерий лейкоцитами человека [1-7]. Благодаря высокой антибактериальной активности ципрофлоксацин выпускается зарубежом в виде различных лекарственных форм, таких как растворы для инфузий 0,2%, таблетки, капсулы, капли для офтальмологического применения 0,3%, глазные плёнки, однако в России только в виде таблеток. Проведённый литературный поиск показал,что клиническому изучению ципрофлоксацина посвящено значительное количество работ, в то время как сведения ометодах анализа крайне ограничены инесистематизированы. В связи с этим, актуальным является создание новых лекарственных форм,сципрофлоксациномиих стандартизация. Цель и задачи исследования. Разработка методик анализа лекарственных препаратов содержащих ципрофлоксацинагидрохлорид, вчастности растворов для инфузий имази,ихстандартизация, установление сроков хранения, оценка фармакологической иантимикробной эффективности,атакже оптимизациясостава раствора для инфузий имази дляобеспечения максимальной стабильности. Дляреализации поставленной целинеобходимо решить следующие задачи: 1. Разработать методики идентификации,количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида и посторонних примесей в лекарственных формах дляинфузий. 2. Разработать методику количественного определения ципрофлоксацина гидрохлорида в мази, в присутствии консервантов и других вспомогательных веществ. 3. Изучить стабильность ципрофлоксацинавлекарственных формах дляинфузий и осуществить выбор эффективных стабилизаторов и буферных веществ для обеспечения стабильности растворов в полимерной и стекляннойупаковке. 4. Разработать методику определения гемолитически активных веществ и бактериальных эндотоксинов в растворе ципрофлоксацина гидрохлорида дляинфузий. 5. Провести оценкумазевых основдля выбора композиции обеспечивающей максимальную антимикробную активность и стабильность ципрофлоксацина гидрохлорида вмази.6. Провести сравнительную оценку антимикробной активности новых лекарственных форм,всравненииспрототипами. Научная новизна. Изучено хроматографическое поведение ципрофлоксацина гидрохлорида методом ВЭЖХ на различных типах хроматографов. Проведён выбор оптимальных условий хроматографирования для работы врежимах микроколоночнойи стандартной ВЭЖХ. Установлено, что для уменьшения ошибки определения целесообразно проводить одну аппроксимационную обработку хроматограммы. В ходе изучения стабильности инфузионного раствора ципрофлоксацина гидрохлорида установлено, что определение цветности путём визуального сравнения с различными эталонами не отражает качества препарата. С этой целью впервые применено вычисление "условной площади" под спектральной кривой лекарственного препарата в видимой области спектра.Даннаяметодика может широкоприменятьсядля оценкикачества новых растворовдляинфузий. Выявлены факторы влияющие на течение реакции взаимодействия гемолитически активных веществ и эритроцитов крови. Установлено, что для выполнения данного определения требуется тщательная отмывка эритроцитарной массы, доведение реакционной смеси до нейтральной реакции и добавление буфера. Практическая значимость. Впервые предложена лекарственная форма ципрофлоксацнпагидрохлорида для инфузионного применения,мазь для наружного применения,разработаны способы идентификации,количественного определения действующих веществ и оценки степени чистоты, изучена стабильность, определены сроки годности в разных упаковках при различных значениях рН.Впервые изучено влияниеупаковочных материалов, концентрации буферных растворов, рН, изотонирующих добавок на стабильность инфузионного раствора ципрофлоксацнпа гидрохлорида. Для стандартизации раствора ципрофлоксацина гидрохлорида использованы биологические методы анализа: определение бактериальных эндотоксинов и содержа

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Гонян, Смбат Аршамович

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. На основании результатов изучения хроматографического поведения ципрофлоксацина гидрохлорида методом ВЭЖХ в различных условиях предложена методика его идентификации, количественного определения, и содержания посторонних примесей в инфузионном растворе.

2. Проведён поиск оптимальных условий для стабилизации раствора ципрофлоксацина гидрохлорида для инфузий, в результате чего обоснован состав буферной смеси, позволяющий обеспечить стабильность лекарственного препарата в течении 2,5 лет в стеклянной и полимерной упаковке.

3. Предложена оригинальная методика определения окраски растворов, основанная на измерении площади под спектральной кривой в видимой области спектра, которая позволяет количественно оценивать качество растворов по данному показателю.

4. Оптимизирована методика определения гемолитической активности ин-фузионных растворов, в частности раствора ципрофлоксацина гидрохлорида. Установлена необходимая кратность промывки эритроцитов, доказана необходимость добавления буферных компонентов при проведении инкубации эритроцитов с анализируемым раствором.

5. Изучена степень высвобождения ципрофлоксацина гидрохлорида из различных мазевых основ и изучена антимикробная активность мазей, содержащих ципрофлоксацина гидрохлорид. Установлено, что по антибактериальной активности и стабильности целесообразным является исследование мази на эмульсионной основе.

6. Разработана методика определения ципрофлоксацина гидрохлорида в мази для наружного применения методом ВЭЖХ в присутствии консерванта нипагина. Для качественного и количественного определения обоих компонентов использован двух волновой режим детектирования.

7. Проведена сравнительная оценка антимикробной активности мази ципрофлоксацина гидрохлорида 0,5% на эмульсионной основе с мазями содержащими диоксидин, синтомицин, гентамицина сульфат, эритромицин, неомицина сульфат и тетрациклина гидрохлорид. Установлено, что предложенная мазь значительно превосходит по активности прототипы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Гонян, Смбат Аршамович, 2004 год

1. Бондарева, Н.С. Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетика / Н. С. Бондарева, С. В. Буданов // Антибиотики и химиотерапия,-1998. -Т. 43, № 8. -С. 28-33.

2. Буш, В. Настоящее и будущее хинолонов / В. Буш А. Далхофф Х.Й. Цай-лер // Антибиотики и химиотерапия.-1993.-Т.38, №2-3.-С.2-3.

3. Персиваль, А. Активность ципрофлоксацина in vitro / Персиваль А. // Хим.-фармац. журн.-1993. -Т.38, №2-3.-С. 15-17.

4. Яковлев, В.П. Применение цифрана (ципрофлоксацин при лечении больных с гнойными ранами мягких тканей) / В.П. Яковлев, JI.A. Блатун, A.M. Светухин // Медико-фармац. журн. -1996. -№9-10.-С.28-31.

5. Шентаг, Дж.Дж. Экономические преимущества лечения ципрофлоксаци-ном / Дж. Дж. Шентаг // Антибиотики и химиотерапия.-1993. -Т.38, №2-3.-С.37-40.

6. Мокрушина, Г.А. Взаимосвязь структуры и антибактериальной активности в ряду фторхинолонов / Г.А. Мокрушина, В.Н. Чарушин, О.Н. Чупа-хин // Хим.-фармац. журн.-1995. -№9.-С.5-19.

7. Светухин, A.M. Однократный приём ципрофлоксацина эффективен при диарее путешественников / А. М. Светухин // Фарматека.-1996. -№1.-С. 29.

8. Падейская, E.H. Новое в проблеме фторхинолонов: возможности повышения антимикробной активности и расширения спектра действия / E.H. Падейская // Антибиотики и химиотерапия.-1994.-Т.39, №5.-С.52-65.

9. Покровский, В.И. Медицинская микробиология / В.И. Покровский, O.K. Поздеев // -М.: ГЭОТАР Медицина.-1998. -С.5-26,157-158.

10. Мокрушина Г.А. Направленный синтез фторхинолонкарбоновых кислот / Г.А. Мокрушина, С.Г. Алексеев // Журн. Хим. о-ва им. Д.И.Менделеева. 1991. - Т. 36, № 4. - С. 447-455.

11. Нагибина, Н.Н., Применение методологии 1,3-диполярного циклоприсоединения для синтеза новых фторхинолонов / Н.Н. Нагибина, Л.П. Сидорова // ЖорХ.- 1997 -Т. 33, вып. 10. -С. 1548 -1555.

12. Wise, R., In vitro activiti of Bay 09867, a new quinoline derivative, compared with those of other antimicrobial agents / Wise R., Andrews J.M., Edwards L. // Antimicrob. Agents Chemother. -1983 -Vol. 23.-P. 559-564.

13. Fernandes,P.B. Quinolones Prous Science Publishers. / Fernandes P.B.//, Barselona, 1989. -230p.

14. Lee, D.S. Dissociation and complexation of fluoroquinolone analogues / Lee D.S., Han H.J. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1994 - Vol. 12, Ж 2.-P. 157-164.

15. Ross, D.L. Physicochemical properties of the fluoroqui nolone antimicrobials. 2. Acid ionization constants and their relationship to structure / Ross D.L., Riley C.M. // Int. J. Pharm. 1992 - Vol. 83, № 1-3. - P. 267-272.

16. Firestone, B.A. Solubility characteristics of three fluoroquinolone ophthalmic solutions in an in vitro tear model / Firestone B.A., Dickason M.A., Tran T. // Int. J.Pharm. 1998 - Vol. 164, № 1-2. -P. 119-128.

17. Ahmad, A.K.S. Spectrophotometric and spec-trofluorimetric determination of pefloxacin / Ahmad A.K.S., Kawy M.A., Nebsen M. // Anal. Lett. 1997 - Vol. 30, № 4. -P. 809-820.

18. Kakkar, A. P. Isolation and characterization of ciprofloxacin HC1 crystals / Kakkar A. P. Singh Manmohan, Mendiratta Arun // Drug Dev. And Ind. Pharm. - 1997. - Vol. - 23, №11. - C. 1063 - 1077.

19. Tiefenbacher, E.M. Photodegradation of some quinolones used as antimicrobial therapeutics / Tiefenbacher E.M., Haen E. // J. Pharm. Sci. 1994. - Vol. 83, № 4. - P.463-467.

20. Yu, X.Q. The effect of temperature and pH on the solubility of quinolone compounds estimation of heat of fusion / Yu X.Q., Zipp G.L., Davidson G.W.R. // Pharm. Res. - 1 994 - Vol. 11, № 4. -P. 522-527.

21. Okonogi, S. Improved dissolution of ofloxacin via solid dispersion / Okonogi S., Oguchi T. // Int. J. Pharm. 1997. - Vol. 156, № 2. - P. 175-180.

22. Prankerd, R.J. Solution properties of two fluoroquinolone antibacterials / Prankerd R.J. // Pharm. Res. 1995. - Vol. 12, №> 4. - P. 634-635.

23. British Pharmacopoea. London. The Pharmaseutical press. 1999. - P. 237.

24. Europea Pharmacopoea. 3-rd. Geneva. Ed. - 1997. - Suppl. 2001. - P. 132134.

25. United States Pharmacopoeia 26. The National Formulary 19.-Rockwill: United States Pharmacopoeia convention, 2002.

26. Simonovska, B. High-performance thin-layer chromatography method for monitoring norfloxacin residues on pharmaceutical equipment surfaces /Simonovska Br, Andrensek S. // J. Chromatogr. 1999. -Vol. 862, №2.-P. 209-215.

27. Fratini, L. Ciprofloxacin determination by visible light spectrophotometry using iron (III) nitrate / Fratini L., Schapoval E.E.S. // Int. J.Pharm. -1996. -Vol. 127, № 2. -P. 279-282.

28. Sultan, S.M. Chemometric optimization and flow injection method for the determination of norfloxacin in drug formulations / Sultan S.M., Suliman F.E.O. //Analyst-1993. -Vol 118, № 5.-P. 573-576.

29. Sultan, S.M. Flow injection spectrophotometric determination of the antibiotic ciprofloxacin in drug formulations / Sultan S.M., Suliman F.E.O.//Analyst- 1992.-Vol. 117, № 9 P. 1523-1526.

30. Fratini, L. Ciprofloxacin determination by visible light spectrophotometry using iron (III) nitrate / Fratini L., Schapoval E.E.S. // Int. J. Pharm. 1996. - Vol. 127, № 2.- P. 279-282.

31. Amin, A.S. Utility of certain pi-acceptors for the spectrophotometry determination of norfloxacin / Amin A.S., Elsayed G.O., IssaY.M.//Analyst- 1995.-Vol. 120,№4.-P. 1189-1193.

32. Issa, Y.M. Spectrophotometric determination of ofloxacin and lomefloxacin hydrochloride with some sulphonphthalein dyes / Issa Y.M., Abdelgawad P.M. // Analyt. Lett. 1997. - Vol. 30, № 11. - P. 2071-2084.

33. Дронова, О. M. Ципрофлоксацин при лечении инфекций в онкологической клинике / О. М. Дронова // Антибиотики и химиотерапия.-1990 -Т. 35, № 11.-С. 51-54.

34. Jordi. Photochem. And Photobiol / Jordi // 2001. Vol, 73. №1. - С. 14-19.

35. Bao,Xia. Guangpu shiyanshi = Chin. / Bao Xia. // J. Spectrosc. Lab. 2001. -Vol. 18, №2.-P. 265-267.

36. Kamberi, K. Determination of ciprofloxacin in plasma and urine by HPLC with ultraviolet detection / Kamberi K., Tsutsumi K. // Clin.Chem. 1998. - Vol. 44, № 6. -P. 1251-1255.

37. Wright, D.H. Determination of quinolone antibiotics in growth media by reversed-phase high-performance liquid chromatography / Wright D.H., Herman V.K. // J.Chromatogr. 1998. - Vol. В 709, № 1 - P. 97-104.

38. Morley J.A. Determination of fluoroquinolones antibacteri-als as N-acyl derivatives / Morley J.A., Elrod L. // Chromatographia 1993. -Vol. 37, № 5-6. - P. 295-299.

39. Tan Feng. Fenxi huaxue = Anal. / Tan Feng, Lang Huiyyn, Li Yuan. // Chem. -2001.-Vol.29, №5.-P. 561 -564.

40. Bhatia, M. S. HPLC Estimation of ciprofloxacin hydrochloride and tinidazole from tablets / Bhatia M. S., Kashedikar S. G., Chaturvedi S. G,, // Indian J. Pharm. Sci.- 1999.-Vol. 61, №5. P. 311 - 312.

41. Бркич, Г. Э. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе фторхинолонов: Дис. . канд. фармац. наук. / Г.Э. Бркич -М. 2001.- 167 с.

42. Katagiri, Y. Simultaneous determination of ofloxacin, fenbufen and felbinac in rat plasma by high-performance liquid chromatography / Katagiri Y., Naora K. //J. Chromatogr. 1988. - Vol. 431, № 1. - P. 135 - 142.

43. Knoller, J. Application of high-performance liquid chromatography on some antibiotics in clinical microbiology / Knoller J., Konig W. // J. Chromatogr. -1988,- Vol.427, № 2. P. 257-267.

44. Lehr, K.H. Quantification of the enantiomers of ofloxacin in biological fluids by high-performance liquid chromatography / Lehr K.H., Damm P. // J.Chromatogr. 1988. - Vol 425, № 1. - P. 153 - 161.

45. Lode, H. Recovery of pefloxacin in saliva and feces and its action on oral and fecal floras of healthy volanteers / Lode H., Hoffken G. // Antimicrob. Agents Chemother.- 1987.Vol. 31, № 11. P. 1338-1342.

46. Macek, J. Determination of ofloxacin in human plasma using high-performance liquid chromatography and fluorescence detection / Macek J., Ptacek P. // J.Chromatogr. Biomed. Appl. 1995. Vol. 673, № 2. -P. 316-319.

47. Matsubayashi, K. Determination of ofloxacin in bronchoalveolar lavage fluid by high-performance liquid chromatography and fluorimetric detection / Matsubayashi K., Une Т., Osada Y. // J. Chromatogr. 1989. - Vol. 495. - P. 354 -357.

48. Mignot, A. High-performance liquid chromatographic determination of ofloxacin in plasma and urine / Mignot A., Lefebvre M.A., Fourtillan J.B. //J.Chromatogr. 1988. - Vol. 430, № 1. - P. 192 - 197.

49. Notarianni, L.J. Method for the determination of oflox acin, a quinolone carboxilic acid antimicrobial, by high-performance liquid chromatography / Notarianni L.J., Jones R.W. // J. Chromatogr. 1988. - Vol. 431, №2.-P. 461 -464.

50. Okazaki, O. High-performance liquid chroma tographic determination of (S)-(-)-ofloxacin and its metabolites in serum and urine using a solid-phase clean-up / Okazaki O., Aoki H., Hakusui H. // J. Chromatogr. 1991.-Vol. 563, № 2. - P.313-322.

51. Vega, E. Quantitave analysis of metronidazole in intravenous ad mixture with ciprofloxacin by first derivative spectrophotometry / Vega E., Sola N. // J. Pharm and Biomed. Anal. 2001. -Vol. 25, № 3-4. - P. 523-530.

52. Furlanetto, S. Design and optimization of the variables in the adsorptive stripping voltammetric determination of rufloxacin in tablets, human plasma and urine / Furlanetto S., Gratteri P. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1995. - Vol. 13, № 4-5. -P.431-438.

53. Государственный реестр лекарственных средств. М.: Материк, - 2000. -С. 1044.

54. Машковский М. Д. , Лекарственные средства: В 2 т. 14 -е изд. перераб. и доп. /М. Д. Машковский - М.: Новая волна, 2000. -Т. 1-2.

55. Падейская Е. Н. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике / Е. Н.Падейская, В. П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 1998. -Т.З, №4. -С. 47 - 51.

56. Internetional Nonproprietary Names (JNM) for Pharmaseutical Substances. -Geneva, 1996. -P.35-37.

57. Reference Substances and Infrared Reference Spectra for Pharmaseutical Analysis. -Geneva, 2001. -P.30-34.

58. An HPTLC method for the determination and the purity control of ciprofloxacin HC1 in coated tablets / Novakovic J., Nesmerak K., Nova H., Filra K. // J. Pharm and Biomed. Anal. 2001. -Vol. 25, № 5-6. - P. 957-964.

59. Hancock, W.S. HPLC analysis of biological compounds.

60. Hancock W.S., Sparrow J.T. // "Marcel Dekker, Inc"; A laboratory guide, N.Y., -1984. Vol. 3, № 2. -P. 121-132.

61. Jehl, F. High-performance liquid chromatographic method for determination of ciprofloxacin in biological fluids / Jehl F., Gallion C. // J. Chromatogr. 1985. -Vol. 339, № 2. - P. 347-357.

62. Pei, Y.Y. An improved HPLC assay for ciprofloxacin in biological samples / Pei Y.Y., Meng X., Nightingale C.H. // Acta Pharm. Sin 1994. - Vol. 15, №3.- P. 197-201.

63. Ba, Boubakar B. Fully automated high perfomance Liquid chromatographic ciprofloxacin with direct injection of plasma and Mueller - Hinton broth for pharmacocinetic / Ba Boubakar B. // J. Chromatogr. B. - 1998. - Vol. 714, № 2.-P. 317-324.

64. Papadoyannis, I. N. A rapid and simple high pressure liquid chromatographic method for pharmacocinetic stady of ciprofloxacin in human serum / Papadoyannis I. N., Samanidou V. F., Georga K. A. // Anal. Lett. 1998. -Vol. 31, № 10.-P. 1717- 1729.

65. Определение пефлоксацина и ципрофлоксацина в сыворотке крови методом ВЭЖХ / Г. Э. Бркич, А. П. Арзамасцев, Э. М. Казьмина, А. В. Михалёв // Хим.-фармац. журн. -1999. -Т.З. №4. -С. 48-50.

66. Шатц В.Д., /Высокоэффективная жидкостная хро матография: Справочник/В.Д. Шатц, О.В. Сахарова// Рига, «Зинатне», 1988.- 198с.

67. Hancock, W.S. HPLC analysis of biological compounds. / Hancock W.S., Sparrow J.T. // "Marcel Dekker, Inc": A laboratory guide. -1984. Vol. 5, № 4. P. 152-161

68. Awni, W.M. Determination of ciprofloxacin and its 7-ethilenediamine metabolite in human serum and urine by highperformance liquid chromatography / Awni W.M., Clarkson J., Guay D.R.P. // J. Chromatogr. 1987. - Vol. 419. P.414-420.

69. Holtzapple, C.K. Immunosorbentscoupled on-line with liquid chromatography for the determination of fluoroquinolones in chicken liver / Holtzapple C.K., Buckley S.A., Stanker L.H. // J, Agricul. Food Chem. 1999. - Vol. 47, № 7. - P.2963-2968.

70. Ципрофлоксацин: ВЭЖХ и микробиологический метод при оценке биоэквивалентности лекарственных форм / А. А. Фирсов, М. Е. Алексеева, С. Е. Кулешов и др. // Хим.-фармац. журн. 1995. -Т.29, №2. -С. 24 -27.

71. Papadoyannis, I.N. A rapid and simple high pressure liquid chromatographic method for pharmacokinetic study of-ciprofloxacin in human serum / Papadoyannis I.N., Samanidou V.F., Georga K. A.//Analyt. Lett. 1988. -Vol. 31, № 10.-P. 1717-1729.

72. Forchetti, C. High-performance liquid chromato-graphic procedure for the quantitation of norfloxacin in urine, serum and tissues / Forchetti C., Carlucci G. //J.Chromatogr. 1984. - Vol. 309, № 1. - P. 177-184.

73. Carlucci, G. Simple and rapid analysis of pefloxacin, fenbufen and felbinac in human plasma using high performance liquid chromatography / Carlucci G.,

74. Palumbo G., Mazzeo P. // J.Liq. Chromatogr. Related Technol. 1996. - Vol. 19, №7.-№ 1107-1115.

75. Okazaki, O. High-performance liquid chroma tographic determination of (S)-(-)-ofloxacin and its metabolites in serum and urine using a solid-phase clean-up / Okazaki O., Aoki H., Hakusui H. // J. Chromatogr. 1991. - Vol. 563, №2. - P. 313-322.

76. Holtzapple, C.K. Immunosorbents cou pled on-line with liquid chromatography for the determination of fluoroquinolones in chicken liver / Holtzapple C.K., Buckley S.A., Stanker L.H. // J. Agricul. Food Chem. 1999. - Vol. 47, № 7. - P. 2963-2968.

77. Wong, F.A. Rapid stereospecific highperformance liquid chromatographic determination of levofloxacin inhuman plasma and urine / Wong F.A., Juzwin S.J., Flor S.C. // J. Pharm. Biomed. Anal. 1997. - Vol. 15, № 6. - P. 765 - 771.

78. Gau, W. Determination of ciprofloxacin (BAY О 9867) in biological fluids by high-performence liquid chromatography / Gau W., Ploschke H J. // J. Liq. Chromatogr 1985. - Vol. 8, № 3. - P. 485 - 497.

79. ВЭЖХ и микробиологический метод при оценке эквивалентности лекарственных форм / А.А. Фирсов М.Е. Алексеева С.Е. Кулешов и др., // Хим.-фармац. журн.-1995-Т.29, №3. -С.24-27.

80. Скапа, J1.3. Сравнительное изучение кинетики роста микробов возбудителей гнойной инфекции в присутствии офлоксацина и ципрофлоксацина / JI.3. Скапа// Антибиотики и химиотерапия.-1991.-Т.36, №11.-С.21-24.

81. Фадеева, Н.И. Молекулярно-биологические особенности антибактериального действия производных 4-хинолон-Зкарбоновой кислоты / Н.И.

82. Фадеева, M.B. Шульгина, Р.Г. Глушков // Хим.-фармац. журн.-1993. -№5. -С.4.

83. Бэйстон, К. Применение ципрофлоксацина у больных с иммунодефицит-ным состоянием / К. Бэйстон Д. Коэн // Антибиотики и химиотерапия.-1993.-Т.38, №2-3.-С.21-25.

84. Куничан, А.Д. Влияние прпепаратов фторхинолоногого ряда на морфо-кинетические параметры клеточных элементов лёгочной формы / А.Д. Куничан, Г.Н. Можокина, Г.Б. Соколова, М.Н. Шапатова // Антибиотики и химиотерапия. 1996. -Т.41, №4. -С. 51-53.

85. Зайцева, Е.А. Шубин Ф.Н. Беседнова H.H. Изучение антимикробной активности фторхинолонов к штаммам Yersinia / Е.А. Зайцева, Ф.Н.ь Шубин, H.H. Беседнова // Антибиотики и химиотерапия.- 1996.-Т.41, №1.-С. 19-21.

86. Padney, S. Formulation and evalution of topical drug delivery systems containing ciprofloxacin and tinidazole / Padney S., Basheer M., Udupa N. // Indian J. Pharm. Sei. 1999. - Vol. 61, № 3. -P. 149 - 151.

87. Пат. 2131265 РФ. МКИ А61К47/00, А61К31/495, А61К9/20, A61J3/10, Способ получения таблеток ципрофлоксацина / Андреева А. А., Бурая А. В., Григорьев А. А., Дейкина JL Н., Дмитренко И. О. (РФ) -№96111063/14; Заявлено 04.06.96; Опубл. 10. 06.99. -2с.

88. Пат. 2131265 Укр. МКИ А61К47/01, А61КЗ1/494, А61К9/23, A61J3/10 Лекарственный препарат содержащий норфлоксацин. /Гончаров М.И., Третьяк С.М., Шульга С.Г. -№ 95010246; Заявл. 17.01.1995. Опубл. 15.09.2000.-2с.

89. Пат. 27497 Украина, МПК6 А 61 К 9/20, 31/47. Таблетированный пре-прат на основе норфлоксацина. /Гончаров М.И., Третьяк С.М. -№95010246; Заявл. 17.01.1995. Опубл. 05.08.1999. -2с

90. Пат. 27497 Украина, МПК6 А 61 К 9/20, 31/47. Таблетированный пре-прат на основе норфлоксацина и способ его получения. /Гончаров М.И. -№95010246; Заявл. 19.02.1995. Опубл. 23.06.2000. -Зс.

91. Zhang, Xiurong Shenyang yaokae daxue xuebao / Zhang Xiurong // J. Shenyang Pharm. Univ. 2000. -Vol. 17, № 4. - P. 247 - 249.

92. Заявка 19730023 Германия, МПК6 А 61 К 31/495, А 61 L 2/06/ Hocreine Ciprofloxacine Infusion/ Friedel Horst-Dieter, Serno Peter, Berger Christoph, et al. - №95020341; Заявл. 21.01.1993. Опубл. 14.01.99.

93. Заявка 19410006 Германия, МПК6 А 61 К 31/521, Hocreine Ciprofloxacine tablets /Purvar Shivaji, Goldman David: Bayer A. G. - № 08/801891; Заявл. 18.02.1997; Опубл. 12.10.1999; НПК 514/177.

94. Saisivam, S. Design and evaluation of Ciprofloxacin hydrochloride ocuserts / Saisivam S., Vijaya Muthu Manikandar, Nagarajan M. // Indian J. Pharm. Sei. -1999.-Vol. 61, №1.-P 34-38.

95. Бондарева, H. С. Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетика / Н. С. Бондарева, С. В. Буданов // Антибиотики и химиотерапия. 1998, -Т.43, №8. -С. 28 - 32.

96. Фадеева, Н.И. Вопросы химиотерапии инфекционных заболеваний на XIII международном крнгрессе / Н.И. Фадеева, Л.Ф. Стебаева // Хим.-фармац. журн.-1984. -№11.-С.1399-1402.

97. Яковлев, В.П. Ципрофлоксацин в клинической практике / В.П. Яковлев, Л.А. Блатун // Антибиотики и химиотерапия.-1991-Т.36, №9.-С.55-56.

98. Вадемекум : Справочник лекарственных препаратов. М.: Медокеми, 2001.-С. 56-60.

99. Traetment des meningites experimentales a Pseudomonas aeruginosa avec la Ciprofloxacine et la fosfomycine / Brion J. Р., Morand Р., Jehl F., Croise J., et. al.// Med. Et malad. Infec. 2000. - Vol. 30, № 4. - P. 207 -210.

100. Nanjing hangkong hangtian daxue xuebao / Fang Yue, Lu Xiaobin, Wang Yongming et al. // Aeron and Astronaut. 1997. -Vol. 29, №5/-P. 67- 70.

101. Primozic, Stanislav. Transport kinetics of zinc-ciprofloxacin complex across the model lipid membrane / Primozic Stanislav, Kozjek Franc Kmetec Voiko, Veber Marian // Acta pharm. 1999. -Vol. 49, №4. - P. 275-280.

102. Yu, W.P. Biodegradable poytactic acid nanocapsules containing ciprofloxacin: Preparation and characterization / Yu W.P., Wong J. P., Chang T.M.S. // Bio-technol. -1999. -Vol. 27, №3. P. 263-278.

103. Wong, P.Y. Pharmacocinetic and pharmacodynamic interactions between intravenous ciprofloxacin and oral ferrous sulfate / Wong P.Y., Zhu M., Li. R.C. // J. Chemother. 2000. -Vol. 12, №4. - P. 286-293.

104. Ю7.Падейская, E. H. Фторхинолоны: значение, развитие исследований, новые препараты, дискуссионные вопросы / Е. Н. Падейская // Антибиотики и химиотерапияю -1998. -Т.43, №11. -С.38-44.

105. Green, М.А. Selective antagonism of the GABAa receptor by ciprofloxacin and biphenylacetic acid / Green M.A., Halliwell R.F. // Brit. J. Pharmacol. -1997. -Vol.122, №3. P. 584-590.

106. Ю9.Йорданова, А. И. Имуннофармакологическая активность фторхинолонов: критерии и оценки и характеристика препратов : Дис. . канд. биол. наук./А. И. Йорданова-М. 1997.-171с.

107. Azuma, Y. Quinolones alter defense reactions mediated by macrophages / Azuma Y., Shiohara M., Wang P.L., Ohura K. // Int Immunopharmacology. -2001. Vol 1,№ 2.-P 179-187.

108. Comparative study of modulatory effect to the function of rat peritoneal neutrophils treated with new quinolones / Azuma Y., Wang P.L., Shiohara M.et al. // Immunol Lett 1999. Vol 69, № 3. - P 321-327.

109. Leone, M. Brain Tissue Penetration of ciprofloxacin following a single intravenous dose / Leone M., Sampolmanos E., Santelli D., Grabowski // J. Antimicrobial chemotherapy. 2002. -Vol. 50, №4. - P. 607-609.

110. М.Белобородова, H. В. Ципрофлоксацин в терапии тяжёлых инфекций у детей / Н. В. Белобородова, Е. Н. Падейская, А. В. Бирюков // Антибиотики и химиотерапия. 1998. Т.43, №12. - С. 25 - 29.

111. Otitis extrema difusa: Tratamiento topico con ofloxacino versus tratamiento oral con ciprofloxacinio / Navas J. F., Ventura J., Morales M., and et // ORL-DISP: otorrinolaringol. 1999. - Vol 26, № 2. - P. 53-56.

112. Бэйстон, К. Применение препаратов фторхинолонового ряда у больных с иммунодефицитным состоянием / К. Бэйстон Д. Коэн // Антибиотики и химиотерапия.-1994.-Т.39, №3.-С. 12-14.

113. Герич, И. Ципробай R 500 в таблетках, как антибиотик выбора при гнойной хирургической патологии с осложнённым послеоперационным течением /И. Герич, Ю. Кушта, В. Зуб// Медицина. 1998. -Т.4, №3. - С. 120 - 123.

114. Яковлев, В. П. Применеие ципрофлоксацина при лечении и профилактике хирургической инфекции / В. П. Яковлев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. -Т. 44, № 7. -С. 38-44.

115. Barretti, P. Monoterapy with oral ciprofloxacin to treat bacterial peritonitis asociated with peritoneal dialysis / Barretti P., Montelli A., Caramori J. // Clin. Nephrol. 1999. - Vol. 52, № 1. - C. 63 - 64.

116. Зайцева, E. А. Сравнительное изучение антимикробной активности пеф-локсацина, ципрофлоксацина и азитромицина в отношении штаммов

117. Yersinia pseudotubercuosis / E. А. Зайцева, Ф. H. Шубин, Л. H. Беседнова 11 Антибиотики и химиотерапия.-1996-Т.41, №1.-С. 19-22.

118. Temple, Mary Е. Interaction between Ciprofloxacin and rifampin / Temple Mary E., Nahata Milap C. // Ann. Pharmacother. 1999. - Vol. 33, №7-8.-P. 868 - 870.

119. Udupa, N. Niosome encapsulation of norfloxacin and ciprofloxacin inclusion complex with betacyclodextrin / Udupa N., Aithal K. S., Pandey S. // J. Liposome Res. 1996. - Vol. 6, № l.-C. 232-233.

120. Tanaka, M. Mechanistic study of inhibition of levofloxacin absorption by aluminum hydroxide / Tanaka M., Kurata T. // Antimicrob. Agents Chemother. 1993-Vol. 37, № 10. -P. 2173-2178.

121. Белобородова, H. В. Ципрофлоксацин в терапии тяжёлых инфекций у детей / Н. В. Белобородова, Е. Н. Падейская, А. В. Бирюков // Антибиотики и химиотерапия.-1998 -Т. 43, № 12. -С. 25-28.

122. Martines, Lydia J. Photogeneratio of fluoride by the fluoroquinolone antimicrobial agents lomefloxacin / Martines Lydia J., Galaxy, Chignell Colin F. // Photochem. And Photobiol. 1997. -Vol. 65, № 3. - P. 599 - 602.

123. Ciprofloxacin i.v. (BAY q 3939). Pharmacocinetic study / Azuma Junichi, Yamamoto Isamu, Seto Yonezo et. al.// Mem. Fac. Pharm. Sei. Osaka Univ. -1998.-Vol. 42.-P. 95.

124. Islam, A. F. Effect of ciprofloxacin on steady state pharmacocinetics of Phenytoin in rabbits / Islam A. F. M. S., Garg S. K., Bhargava V. K. // Indian J. Exp. Biol. 1999. - Vol. 37, № 1. - P. 86 - 88.

125. A comparative study of ofloxacin and ciprofloxacin erythrocyte distribution / Colino С. I., Garsia Turino A., Sanchez Navaro A. And et. // Biopharm. And Drug Dispos. 1998. - Vol. 19, № 2. - P. 71 - 77.

126. Куничан, А. Д., Действие препаратов фторхинолонового ряда на клеточные элементы лёгочной ткани /А. Д. Куничан, Г. Н. Можокина, Г. Б. Соколова // "Человек и лекарство". Тез. докл. 2 Рос. Нац. конгр., Москва, 10 15 апр., 1995 : - М., 1995. - С. 186.

127. Laurens, Jeffrey W. Delayed cytotoxicity and clevage of mitochondrial DNA in ciprofloxacin- treated mammalian cells / Laurens Jeffrey W., Clairy Daniel C., Weissig Volkmar, Rowe Thomas C. // Mol. Pharmacol. 1996. -Vol. 50, №5.-P. 1178- 1188.

128. Carson, Dennis L. Ocular toxicity of ciprofloxacin / Carson Dennis L., Chandler Michael, Hackett Robert В., Edelhauser Henry F. // J. Toicol Cutaneous and Ocul. Toxicol.- 1996.-Vol. 15, №2.-P. 165- 178.

129. Dominicus, Anja. Quinolone toxicity in primary and secondary gel cultures / Dominicus Anja, Schmuck Gabriele, Schluter Gethard // Gothing. Neurobiol. Rept. 1995. -Vol. 2, № 1. - P. 757.

130. Иоффе, Б. В. Физические методы определения строения органических соединений: Справочник /Б. В.Иоффе, Р. Р. Костиков, В. В Разин. Москва "Химия". 1984.-278с.

131. Сакодынский, К. Н. Аналитическая хроматография: Справочник / К.Н. Сакодынский, В. В. Бражников, С.А. Волков, В. Ю. Зельвенский. Москва "Химия". 1993-478с.

132. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaseuticals for Human Use, Validation of fnalytical procedures, ISH-Q2A, -Geneva, 1995. -P. 321-332.

133. International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaseuticals for Human Use, Validation of fnalytical procedures: Methodology ISH-Q2B, -Geneva, 1996. -P. 23-35.

134. Revieur Guidance: Validation of Chromatographic Methods Center for Drug Evalution and Research. Washington, 1994.

135. United States Pharmacopoeia. Validation of compendial methods. 2000. Vol. 24.-P. 2149-2152.

136. Юинг, Г. Инструментальные методы химического анализа: Справочник / Г. Юинг-М.: "Химия". 1989.-608 с.

137. Доссон Р. Справочник биохимика: Справочник / Р. Доссон, Д. Эллиот, У. Эллиот, К. Джонс -М.: "Химия". 1991. -С. 48 57.

138. Заявка 19730029 Германия, МПК6 А 61 К 31/503, А 61 L 4/11/ Hocreine Norfloxacine Infusion/ Friedel Horst-Dieter, Serno Peter, Berger Christoph, et al. - № 95020412; Заявл. 11.04.1994. Опубл. 04.07.99.

139. Проект общей фармакопейной статьи "Осмолярность" / А. П. Арзамасцев, В. JI. Багирова, С. В. Грачёв и др. // Ведомости научного центра экспертизы и гос. контроля лек. средств. 1993. -№ 3, -С.28 - 31.

140. Бончев П. Р. , Введение в аналитическую химию: Спарвочник /П.Р. Бон-чев. М.: "Химия". 1978. - 496 с.

141. Бондарева, Н. С. Новые фторхинолоны: особенности антимикробного действия и фармакокинетики / Н. С. Бондарева, С. В. Буданов // Антибиотики и химиотерапия. 1998. -Т 43, № 8. -С. 28 - 32.

142. Панов, В. Н Влияние сайтарина на свёртываемость крови/В. Н. Панов, О. Н. Петрачёва, Jl. Н. Ермакова и др. // Вестн. Службы крови. 1999. №2. -С.50-51.

143. Мейреллес, Н. К. Стабилизация эритроцитов по отношению к лизису индуцированному трифторперазином, микросомами печени мышей / Н. К. Мейреллес, С. В. П. Малейрос, А. С. Руджейро и др.// Хим.-фармац. журн. 1996. -Т.30, №11. -С.9-12.

144. Цеденова, JI. П. Влияние сайтарина на резистентность эритроцитов крыс в условиях эталонового стресса / JI. П. Цеденова, О. Е. Романов //, Хим.-фармац. журн. 1999. -Т.ЗЗ, №2. -С.10-11.

145. Создание новой лекарственной формы мази офлоксацина / А. Е. Моисеева, Н. А. Софронова, JI. П. Донцова и др. // Фармация. -2001. -№4. -С. 14-17.

146. Бернштейн И. Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии: Справочник / И. Я. Бернштейн, Ю. JI. Каминский // М.: "Химия". 1986.-С. 115-120.

147. Государственная Фармакопея СССР / М-во здравоохранения СССР. -11-е изд. -М.: Медицина, 1990. Вып. 1-2.

148. Лобоцкая Н. Л. Основы высшей математики / Н. Л. Лобоцкая // Изд. 2-е переаб. и доп. Высшая школа, 1978. -С. 117-123.