Исследование плазмидной ДНК как дополнительного маркера нозокомиальной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.46, кандидат медицинских наук Чеботарева, Елена Георгиевна

• Чеботарева, Елена Георгиевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чеботарева, Елена Георгиевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Характеристика внутрибольничных инфекций.

1.2. Эпидемиологическая оценка возбудителей внутрибольничных инфекций.

1.3. Исследование маркеров патогенности внутрибольничных инфекций.

1.4. Основные свойства плазмидной ДНК.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Микробиологическое исследование материала.

2.2. Исследование плазмидной ДНК, выделенной из клинических штаммов гра-мотрицательных микроорганизмов.

2.3. Статистическая обработка результатов.

2.3.1. Определение достоверности разницы между долями (или процентами) выборочной совокупности при альтернативной вариации.

2.3.2. Определение молекулярной массы плазмидных ДНК с помощью метода регрессионного анализа.

ГЛАВА III. ИССЛЕДОВАНИЕ РАСПРОСТРАНЁННОСТИ И АНТИБИОТИ-КОРЕЗИСТЕНОСТИ ГРАМОТРИЦАТЕЛЬНЫХ ШТАММОВ МИКРООРГАНИЗМОВ В СТАЦИОНАРАХ.

3.1. Распространенность микроорганизмов в стационарах.

3.2. Распространенность грамотрицательных штаммов в отделениях ряда стационаров.

3.3. Антибиотикоустойчивость грамотрицательных штаммов микроорганизмов.

3.4. Плазмидосодержащие штаммы микроорганизмов, выделенные из стационаров.

ГЛАВА IV. ИССЛЕДОВАНИЕ ПЛАЗМИДНОЙ ДНК, СОДЕРЖАЩЕЙСЯ В КЛИНИЧЕСКИХ ШТАММАХ МИКРООРГАНИЗМОВ.

4.1. Исследование электрофоретических профилей плазмидных ДНК, выделенных из клинических штаммов микроорганизмов.

4.2. Изучение молекулярной массы плазмидных ДНК.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование плазмидной ДНК как дополнительного маркера нозокомиальной инфекции»

Проблема госпитальных инфекций остается актуальной для практического здравоохранения. Ежегодно в Российской Федерации, начиная с 90-х годов прошлого века, регистрируются десятки тысяч эпизодов впутриболь-ничных инфекций. Однако, микробиологический мониторинг, проводимый отдельными стационарами, оказывается не всегда эффективным [105].

Одной из основных причин распространения нозокомиальных инфекций является множественная антибиотикорезистентность, приобретаемая возбудителями гнойно-септических инфекций в лечебных учреждениях.

Этиологическими возбудителями гнойно-септических инфекций являются условнопатогенные грамотрицательпые микроорганизмы со множественной антибиотикорезистентностью, которая наряду с патогеипостью и вирулентностью, как правило, обусловлена плазмидными ДНК [36, 37, 89, 114, 148]. Следует отметить, что с помощью методов генной инженерии возможно создание плазмидной ДНК, которая значительно увеличит патогенность и антибиотикорезистентность условнопатогенных микроорганизмов, циркулирующих в стационарах. Плазмидная ДНК может встраиваться в хромосомную ДНК бактерий, что существенно затрудняет ее выделение из микроорганизмов и идентификацию.

Условнопатогенные микроорганизмы, устойчивые к широкому спектру антибиотиков, стали рассматриваться в последнее время в качестве новых вероятных агентов, которые могут использоваться как инструмент биотерроризма [78].

С целью совершенствования микробиологического мониторинга нозокомиальных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях рационально использовать не только выявление антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов и проведение их микробиологического, биохимического и серологического исследования, но также выделение и идентификацию плаз-мидных ДНК, содержащихся в этих штаммах. Плазмидные ДНК могут являться дополнительным эпидемиологическим маркером госпитальной инфекции. На основании вышеизложенного определены цели настоящей работы:

Цель исследования

Целью исследования является — количественный анализ и выяснение качественного состава грамотрицательных условнопатогенных антибиотико-устойчивых штаммов микроорганизмов, которые обнаруживаются у больных, находящихся на длительном стационарном лечении в ряде клиник города Саратова.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность условнопатогенных грамотрицательных антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов в ряде клиник города Саратова.

2. Провести анализ устойчивости микроорганизмов к различным антибиотикам.

3. Осуществить выделение и очистку плазмидных ДНК из клинических штаммов микроорганизмов.

4. Исследовать структуру и свойства плазмидной ДНК, которая содержится в клинических штаммах.

Научная новизна работы

Впервые в условиях различных клинических стационаров города Саратова выделены и исследованы плазмидные ДНК из условнопатогенных грамотрицательных бактериальных штаммов, которые обнаруживаются у больных, находившихся на длительном лечении.

В настоящей работе впервые исследована молекулярная масса плазмид-ных ДНК, выделенных из клинических штаммов различных стационаров: Pseudomonas aeroginosa, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Klebsiella cristal-litica, E.coli и др. и сделана попытка рестрикционного анализа некоторых из них.

Практическая значимость

Плазмидная ДНК, обнаруженная в клинических штаммах микроорганизмов, является своеобразным эпидемиологическим маркером, который может дополнить традиционные микробиологические и биохимические методы идентификации бактерий в стационарах. Исследование плазмидных ДНК, выделенных из клинических штаммов, позволит с большей достоверностью определять штаммы, вызывающие внутрибольничные инфекции, а также выявлять пути распространения госпитальной инфекции в стационаре, а, следовательно, поможет разработать комплекс профилактических мероприятий для снижения уровня госпитальных инфекций.

Создание банка данных по бактериальным клеткам и плазмидным ДНК позволит включиться в программы по обмену информацией о рестрикцион-ных сайтах ДНК, содержащихся в плазмидах, включая также и сайты известных R-плазмид, а также выявлению и идентификации условнопатоген-ных грамотрицательных микроорганизмов, вызывающих вспышки нозоко-миальных инфекций.

Положения, выносимые на защиту:

1. В отделениях клиник города Саратова обнаруживается широкий спектр условно патогенных микроорганизмов.

2. Значительный процент выделенных штаммов обладает устойчивостью к большому набору антибиотиков.

3. Определенная доля штаммов содержит плазмидную ДНК.

4. Плазмидные ДНК, выделенные из клинических штаммов микроорганизмов различных стационаров города Саратова, отличались по молекулярной массе и сайтам рестрикции.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на:

1. Научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 90-летию основания кафедры общей гигиены и экологии. (Саратов. 2002).

2. Конференция «Лабораторные исследования в хирургии, акушерстве и травматологии». (Саратов. 2002).

3. Научно-практическая конференция СГМУ «Молодые ученые - здравоохранению региона». (Саратов. 2003).

4. X Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». (Москва. 2003).

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ. Выдано свидетельство на полезную модель № 22478 «Кювета для выращивания микроорганизмов» по заявке №2001131454 от 21.11.2001 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Чеботарева, Елена Георгиевна

выводы

1. Изучена частота распространения условнопатогенных микроорганизмов: Pseudomonas aeruginosa, Proteus, E.coli, Citrobacter. , Klebsiella, St.aureus, Candida, Streptococcus, Serratia. Во всех стационарах были обнаружены следующие таксономические единицы Pseudomonas aeruginosa, Proteus, E.coli, Citrobacter. В различных стационарах определена достоверность разницы между долями исследованной выборочной совокупности при альтернативной вариации. Обнаружена достоверная разница между встречаемостью штамма Pseudomonas aeruginosa в СарНИИТО в сравнении с другими штаммами. Установлено, что не существует достоверной разницы между встречаемостью наиболее значимых долей выборочной совокупности антибиоти-корезистентных грамотрицательных штаммов микроорганизмов по другим стационарам.

2. Исследована и количественно определена в ряде стационаров доля штаммов микроорганизмов Pseudomonas aeruginosa, Proteus, E.coli, Citrobacter, Klebsiella, Serratia, проявляющих выраженную устойчивость к основным антибактериальным и химиотерапевтическим препаратам. Для штамма Klebsiella эта доля варьировала от 15 до 44%, для Citrobacter от 5 до 38%, для E.coli от 13 до 33%, для Pseudomonas aeruginosa от 14 до 31%, для Proteus от 13 до 32%. Обнаружена достоверная разница по признаку антибиоти-корезистентности между долями выборочной совокупности микроорганизмов для Pseudomonas aeruginosa и Proteus, выделенных в стационаре СарНИИТО (32 и 16% соответственно). Эта данные указывают на преобладание в этом стационаре антибиотикорезистентного штамма Pseudomonas aeruginosa в сравнении с другими изученными штаммами.

3. Выявлена статистическая достоверность между долями выборочной совокупности по признаку наличия плазмидной ДНК в штаммах, циркулирующих в стационаре Областной больницы. При это на долю плазмидосодер-жащих штаммов приходится 60%, а на долю штаммов, в которых не обнаруживаются плазмидные ДНК - 40% от общего количества исследованных бактериальных штаммов. Статистически достоверных результатов при сравнительном анализе долей выборочной совокупности штаммов грамотрица-тельных микроорганизмов, содержащих и не содержащих плазмидные ДНК, по другим стационарам не выявлено.

4. Обнаружены плазмидные ДНК с различной молекулярной массой от 1 до 90 МДа. В ряде стационаров выявляются, в основном, низкомолекулярные плазмидные ДНК от 1 до 13 МДа (1 и Областная больницы). В стационаре СарНИИТО встречаются плазмидные ДНК с различной молекулярной массой от 1,2 до 90 МДа. Преимущественно плазмидные ДНК обнаруживаются в штаммах Pseudomonas aeruginosa (СарНИИТО и 1-я городская больница) и в штаммах Proteus, E.coli (Областная больница).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Демографические изменения в обществе, увеличение удельного веса лиц старшего возраста, увеличение лиц, относящихся к контингентам повышенного риска (больные хроническими заболеваниями, недоношенные новорожденные); формирование и широкое распространение полирезистентных к антибиотикам внутрибольничных штаммов условнопатогенных микроорганизмов, отличающихся более высокой вирулентностью и повышенной устойчивостью к воздействию факторов внешней среды, в том числе к дезинфектантам; внедрение в практику здравоохранения более сложных оперативных вмешательств, широким применением инструментальных методов диагностики и лечения, частое использование терапевтических средств, подавляющих иммунную систему; нарушение санитарно-гигиенического и противоэпидемического режимов ведет к росту ВБИ.

Ранее разработана система эпиднадзора за ВБИ, составной частью которого является санитарно-бактериологическое исследование объектов внешней среды; изучение распространения патогенных и условнопатогенных микроорганизмов в лечебно-профилактических учреждениях, следящих за лекарственной устойчивостью циркулирующих штаммов. Литературные источники указывают на связь процессов формирования госпитальных штаммов с Я-плазмидами. Такие важные биологические свойства плазмид как способность к межвидовой и межродовой передаче плазмидных ДНК, возможность совместного существования различных плазмид в одной клетке способствует формированию Я-плазмид и распространению нозокомиальных инфекций.

Плазмидные ДНК рассматриваются как дополнительный эпидемиологический маркер ВБИ.

Нами изучена распространенность различных грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов в стационарах города. Исследована циркуляция грамотрицательных условнопатогенных штаммов и проведен анализ антибиотикоустойчивости. Все штаммы обладали различной степенью антибиотикорезистентности. Осуществлено выделение и очистка плазмидной ДНК модифицированным методом Бирнбойма и Доли.

Рестрикционный анализ некоторых плазмидных ДНК, обнаруженных в некоторых лечебно-профилактических учреждениях и имеющих сходные профили электрофоретической подвижности не выявил подобия рестрикционных фрагментов в 2%-ном агарозном геле. Поэтому в рестрикционном анализе ДНК следует ограничиться определением молекулярной массы фрагментов, выделяемых после обработки ДНК рестриктазами из агарозного или полиакрила-мидного гелей. Плазмидные ДНК могут быть подвергнуты более тщательному исследованию - анализу низкомолекулярных фрагментов в агарозном геле более высокой концентрации и полиакриламидном геле, ПЦР-анализу и прямому секвенированию. Однако у микроорганизмов вновь встает проблема полиморфизма генетического материала, его большая вариабельность даже в пределах одного вида и штамма, не говоря уже о родах и семействах. Применение молекулярных методов для целей клинической диагностики имеет свои характерные особенности. Разберем это более подробно.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР) - это осуществляемая in vitro специфическая амплификация нуклеиновых кислот, инициируемая синтетическими олигонуклеотидными праймерами [58, 71, 103]. Для проведения ПЦР-анализа требуется специальная аппаратура. Базовая ПЦР-лаборатория разворачивается не менее, чем з трех комнатах, з которых осуществляется гтрсссподге-товка, амплификация и детекция специфического материала. Анализ клинического материала проводится в три этапа в трех отдельных помещениях (зонах) согласно "Методическим рекомендациям по проведению работ в диагностических лабораториях, использующих метод полимеразной цепной реакции", утвержденным в 1995 году ГК СЭН. Работа с амплифицированными ДНК на третьем этапе - этапе электрофоретического анализа продуктов ПЦР - амплификации — проводится в отдельной комнате, сотрудником лаборатории, не производящим манипуляции в пре-ПЦР-помещении.

ПЦР-праймеры, или амплимеры, то есть олигонуклеотиды, которые обычно имеют размеры от 18 до 25 нуклеотидов и являются инициаторами по-лимеразной реакции, выступают как ключевое звено ПЦР, поскольку именно ими определяется возможность амплификации и выявления нужной последовательности ДНК, выделяемой из клинического материала. Простое варьирование праймеров позволяет выявить многие патогенные микроорганизмы и генетические нарушения при минимальных изменениях в методике. Амплимеры с заданным количеством и определенным составом пар оснований ДНК можно синтезировать с помощью автоматических синтезаторов ДНК, имеющихся, в основном, в крупных исследовательских центрах.

Весьма распространенным явлением является полиморфизм ДНК у микроорганизмов. Предсказать полиморфизм генетического материала у микроорганизмов невозможно, его можно только выявить, исследовав огромное количество изолятов.

В случае полиморфных мишеней, не полностью гомологичных выбранным праймерам, гибридизация и удлинение праймеров могут вообще не произойти. Незначительные искажения гомологии между З'-концом праймера и матрицей не отражаются на ходе реакции при высокой концентрации нуклео-зидтрифосфатов. Остановка амплификации может произойти при низкой концентрации нуклеозидтрифосфатов, которая, в свою очередь может возникнуть спонтанно в процессе быстрого потребления нуклеозидтрифосфатов в процессе реакции полимеризации ДНК. Поэтому результаты ПЦР-тестов могут оказаться ложноотрицательными.

Полиморфизм может отражать аллельные различия между изолятами или может возникать в результате нестабильности генома. Ограниченность данных о структуре генома микроорганизмов заставит исследователя синтезировать большое количество специфических праймеров и зондов экспериментально. Но прежде, чем приступать к работе по синтезу зондов, необходимо иметь представление о том, какие специфичные зонды нам необходимы. У человека больтая часть геномных последовательностей консервативна и не различается у разных индивидуумов, поэтому для них можно использовать один набор "консервативных" (generic) амплимеров. Полиморфные молекулы ДНК человека также неплохо исследованы и охарактеризованы, к ним также можно подобрать нужные гибридизационные зонды и праймеры.

После завершения столь длительной процедуры исследователь получает в руки искомую нуклеотидную последовательность, которая может послужить матрицей для синтеза праймера и последующего использования этого праймера в ПЦР-исследовании данного штамма (или иного штамма микроорганизма) на содержание в нем искомой плазмидной ДНК или искомого фрагмента ДНК, который может присутствовать также и в нуклеосомной ДНК.

Однако подобный оптимизм в поиске фрагмента ДНК, специфичного для данной плазмиды, нуклеосомы или бактериального штамма, в целом, может быть вскоре омрачен все тем же процессом полиморфизма генов, который, в свою очередь, является ни чем иным, как отражением общей нестабильности генома микроорганизма. Таким образом, применение ПЦР-анализа плазмидной ДНК и всей подготовительной процедуры к нему, может оказаться совершенно бесперспективным занятием, хотя, безусловно, исследования в этой области необходимо продолжать с целью обнаружения консервативных последовательностей пар оснований ДНК в плазмидах, находящихся в штаммах микроорганизмов, которые могут претендовать на роль нозокомиальных штаммов.

Получить информацию о специфических локусах или фрагментах ДНК микроорганизмов, претендующих на эту роль, можно только воспользовавшись сиквенс-анализом фрагментов генетического материала. Необходимо отметить, что сиквенс-исследование достаточно дорогостоящая и длительная процедура, которая предполагает несколько этапов: выделение генетического материала (плазмидная или нуклеосомная ДНК микроорганизма) из бактериальных клеток, его тщательную очистку, проведение рестриктного анализа, выделение фрагмента ДНК после обработки рестриктазами из агарозного или полиакриламидного гелей, встраивание данного рестрикта в соответствующую плазмид-ную ДНК, трансформацию данной плазмидной ДНК бактериальных клеток, вновь выделение плазмидной ДНК (как правило, используются плазмиды риС-19 или рВК-322, которые содержат вставку в виде рестрикта с известной последовательностью нуклеотидов). Альтернативой трансформации генетического материала бактериальной клетки может служить ПЦР-анализ подобной "химерной" плазмиды, и, наконец, проведение собственно сиквенс-анализа с использованием радиоактивного или флюоресцентного меченых нуклеотидов. Плазмидные ДНК, их электрофоретические профили в агарозном геле, молекулярная масса плазмид и их фрагментов могут служить дополнительными эпидемиологическими маркерами, указывающими на распространение нозокоми-альных инфекций. Это подтверждает значимость дальнейшего изучения плаз-мидных ДНК как для практического здравоохранения, так и для фундаментальных исследований биохимиков и генетиков.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чеботарева, Елена Георгиевна, 2004 год

1. Агапова О.В., Бондаренко В.М., Мигунов В.Н. Частота встречаемости клинических штаммов Klebsiella pneumoniae, инактивирующих секреторный IgA // Микробиология -1998.-№ 6.- С. 80-81.

2. Агапова О.В., Бондаренко В.М., Поликарпов H.A. Ферменты патогенности клинических штаммов Klebsiella pneumoniae II Микробиология. -. 1999.-№ 2. С. 5-8.

3. Акимкин В.Т. Опыт ликвидации внутригоспитального сальмонеллеза в крупном многопрофильном учреждении // Военно-мед. журнал. -1995. № 10. - С. 59.

4. Алешуткина A.B., Мартыненко Л.Д., Ловердо Р.Г. Роль условнопатогенных энтеробактерий в этиологии острых кишечных инфекций у детей раннего возраста // Тезис. Докл. VI Всероссийского съезда микробиол., эпидемол., паразит. Н.Новгород. 1991. С. 57-58.

5. Антипенко В.П., Куницкая С.А., Рудницкая Л.С. Энтеробактерии Pseudomonas aeruginosa в этилогии хронических заболеваний легких и плевры // Микробиология 1990. - № 9. - С. 24-27.

6. Асеева Л.Е., Мишальнин Б.Н., Водопьянов С.О. и др. Влияние пилей адгезии Yersinia pestits на физиологическую активность лейкоцитов и макрофагов экспериментальных животных // Микробиология 1990. -№ 8. - С. 5-9.

7. Белоусов Ю.Б., Комаров В.П., Ефременкова О.В. Выбор антибактериальной терапии при лечении инфекций у лиц пожилого возраста // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - № 10. - С. 19-24.

8. Вельский В.В., Шаталова Е.В. Взаимное влияние возбудителей при смешанной инфекции ожоговой травмы // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1999. - № 4. - С. 3-7.

9. Белобородое Ю.В., Левашев B.C. Трансформирующая активность R и L ас плазмид клинических штаммов грамотрицательных бактерий // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология - 1979. - № 11. - С. 86 - 90.

10. Беляков В.Д., Ряпис Л.А. Каминский Г.Д. Типирование возбудителей инфекционных болезней на современном этапе // Микробиология 1990. — С. 98103.

11. Бережной В.Ф., Чернятина Л.Ф. Моделирование динамики распространения внутрибольничной инфекции // Микробиология 1990. - № 9. - С. 36-40.

12. Березина Л.А., Ценева Г.Я., Бойков С.Г. Частота встречаемости и характеристика штаммов Klebsiella pneumoniaceae, выделенных при инфекциях новорожденных // Микробиология 1993. - № 5. — С. 18-21.

13. Бозиев А.Б. Антилизоцимная активность условнопатогенных энтеробак-терий // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Нальчик, 1993. - С. 42-44.

14. Бондаренко В.М., Боев Б.В. Применение компьютерных технологий при оперативном анализе вспышек внутрибольничных инфекций // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология.- 1999. — № 3. -С. 21.

15. Бондаренко В.М., Мавзютов А.Р., Габидуллин З.Г. Термостабильные эн-теротоксины условнопатогенных представителей Enterobacteriaceae // Микробиология. 1998.-№ 3. - С. 104-106.

16. Бондаренко В.М., Маринова Р., Глатман Л.И., Коряшка И.П. Антибиоти-корезистентность уропатогенных штаммов E.coli, выделенных от больных в СССР и НРБ // Антибиотики. 1981. - Т.26. -№ 8. - С.608-612.

17. Бондаренко В.М., Петровская В.Г., Потатуркина-Нестерова Н.И. Проблема патогенности клебсиелл. Ульяновск. — 1996. С. 96.

18. Бондаренко В.М., Петровская В.Г., Яблочков A.JI. Антилизоцимный фактор Klebsiella pneumoniaceae: природа, биологические функции и генетический контроль // Микробиология — 1994. Приложение. С. 22-26.

19. Бондаренко В.М., Петровская В.Г. Маркеры вирулентности условнопато-генных энтеробактерий // Актуальные проблемы нозокомиальных инфекций и лекарственной устойчивости микроорганизмов. — Минск. 1986. — С. 33-34.

20. Бондаренко В.М., Ценева Г.Я., Березкина JI.A. и др. Адгезивная активность Klebsiella pneumoniaceae, контролируемая плазмидой 55 MD // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 1996. № 4. - С. 4 - 6.

21. Бондаренко В.М., Wu Yang, M.M.Barcus Адгезивная активность клинических штаммов клебсиелл // Микробиология 1996. - № 4. - С. 4 - 6.

22. Бриан JI.E. Бактериальная резистентность и чувствительность к химиоп-репаратам. М.: Медицина, 1984. - С. 195 - 230.

23. Брода J1. Плазмиды. М., Мир. 1982. - С. 220.

24. Брудастов Ю.А., Дерябин Д.Г. Биологическое значение антикомплемеп-тарной активности бактерий // Микробиология — 1994. Приложение С. 28-32.

25. Бухарин О.В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий // Микробиология 1994. Приложение. — С. 4-13.

26. Бухарин O.B. Персистенция патогенных бактерий: теория и практика // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 2000. — № 4. — С. 4 -6.

27. Бухарин О.В., Брудастов Ю.А., Дерябин Д.Г. Изучение антикомплементарной активности // Клинич. лаб. диагн. 1992. - № 11-12. С. 68-71.

28. Бухарин О.В., Усявцов Б.Я., Шеенков Характеристика антилизоцимной активности золотистого стафилококка при разных типах течения экспериментальной инфекции // Бюллетень экспер. биол. и медицины. 1993. - № 2. — С. 178-180.

29. Бухарин О.В., Усявцов Б.Я., Малышкин А.П. Метод определения антилизоцимной активности микроорганизмов // Микробиология 1984. - № 2. — С. 27-28.

30. Вартересян И.И., Геворкян З.Ч., Саркисян A.C. и др. Резистентность плазмид антибактериальных штаммов сальмонелл // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 2002. - № 1. - С. 78.

31. Вертиев Ю.В. Бактериальные токсины: биологическая сущность и происхождение // Микробиология 1996. - № 3. - С. 43-46.

32. Викторов Д.В., Пивень H.H. Активный мембранный транспорт и множественная антибиотикорезистентность бактерий // Мол. генетика, микробиология и вирусология. 2001. - № 3. — С. 3-7.

33. Влодавец В.В. Этиология // Профилактика внутрибольничной инфекции. -М., 1993.-С.6-11.

34. Влодавец В.В., Исхакова Х.И. Грамотрицательные бактерии как возбудители внутрибольничных инфекций // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1978. - № 8. — С. 7 — 13.

35. Воропаева С.Д., Анкирская A.C., Абрамова З.Н., Миронова Т.Г. Антибактериальная терапия и госпитальная инфекция // Антибиотики. — 1980. — Т.25. — № 8.-С.619-622.

36. Гааль Э., Медьши Г., Верецкеи JI. Электрофорез в разделении биологических макромолекул. М. Мир. 1982. - С. 448.

37. Габисония Т.Г., Галушка Ф.П., Чанишвили Т.Г. Изучение конъюгативных R-плазмид, выделенных из госпитальных штаммов синегнойной палочки // Антибиотики и химиотерапия — 1992. — Т. 37. № 12. — С.39-41.

38. Габрилович И.М., Бозиев В.Г., Габрилович М.И. Гетерогенность антили-зоцимной активности в популяциях условнопатогенных энтеробактерий // Микробиология Приложение. 1994. -С. 32-33.

39. Габрилович И.М., Блиева JI.3., Габрилович М.И. Патотипирование в диагностике внутрибольничных инфекций // Материалы VII съезда Всероссийского общества эпидем., микробиол. и паразитол. М., 1997. Т. 2. - С. 172173.

40. Газиев Г.М., Батуро А.П. Характеристика штаммов клебсиелл, выделенных от больных острыми кишечными заболеваниями // Микробиология — 1986.-№5.-С. 32-34.

41. Генчиков JI.A., Горчинский Н.В. и др. Эпидемиология и профилактика внутрибольничных инфекций в акушерских и педиатрических стационарах // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 2000. — № 4. — С. 110-113.

42. Гинцбург A.JI. Генодиагностика инфекционных заболеваний // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 1998. — № 8. С. 86 — 94.

43. Глатман Л.И., Кравец А.Н., Новикова И.С. Внехромосомные генетические элементы: значение для науки и практики. М., 1981. — С.43.

44. Гостева В.В., Бондаренко В.М., Корягина И.П. Адгезия Klebsiella pneumoniae на эпителоидных клетках in vitro // Микробиология — 1984. № 3. — С. 32-35.

45. Грищенко В.А., Брудастов Ю.А., Журлов О.С. Серорезистентность энте-робактерий, выделенных из различных источников // Микробиология — 1999. -№ 3. С 3-6.

46. Гриднева Р.К. Факторы риска затяжного течения клебсиеллеза у детей первого года жизни // Вопросы охраны материнства и детства. 1990. — Т. 35, № 2. - С. 74.

47. Дерябин Д.Г. Маркеры персистенции стафилококковой аэромикрофлоры медицинского стационара // Микробиология — 1994. Приложение. — С. 91-95.

48. Домарадский И.В. Участие плазмид R в переносе хромосомных генов // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 1978. — № 5. — С. 3 10.

49. Езепчук Ю.В. Факторы патогенности бактерий и проблема протективных антигенов // Вестник академии наук СССР. 1973. - № 11.-е. 58-64.

50. Жукова Э.В., Ризаева A.A., Чарыева J1.K., Капитонова Ю.А., Берднева М.Б. Частота и этиологическая структура внутрибольничных бактериальных кишечных инфекций в детском инфекционном стационаре // Микробиология — 1992.-№ 6.-С. 72-73.

51. Зигангирова H.A., Соловьева C.B., Гинзбург А.П., Прозоровский C.B. Материалы I Всероссийской научно-практической конференции «Применение ПЦР для диагностики инфекционных заболеваний. Методы лечения». — Сочи, 1996.-С. 55-60.

52. Землянкина Л.П., Мартыненко Л.Д. Определение адгезивных свойств клебсиелл и их оценка// Ж. Лаб. дело. 1989. - № 10. - С. 68-70.

53. Землянкина Л.П., Мартыненко Л.Д. Адгезивные свойства и фимбрии штаммов клебсиелл, выделенных от детей первого года жизни // Тезисные доклады VI Всероссийского съезда микробиол., эпидем., паразит. Н. Новгород, 1991. T. 1.-С. 82.

54. Калганов A.M., Вакуленко С.Б. Генорезистентность к аминогликозидным антибиотикам клинических штаммов Serratia marcescens и кодируемые ими ферменты // Антибиотики и химиотерапия. 1992. — Т. 37. - № 11. - С. 10-14.

55. Калкин К.В., Глатман Л.И., Бондаренко В.М. и др. Плазмида резистентности Klebsiella pneumoniae, контролирующая цитотоксическую активность // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 1992. -№ 2. — С.12--14.

56. Карабак В.И. Микробиологический мониторинг за возбудителями нозо-комиальных инфекций (на примере отделений реанимации и интенсивной терапии) // Антибиотики и химиотерапия 2000. - № 3. - С. 20-23.

57. Ковалева Е.П., Семина H.A. Внутрибольничные инфекции в педиатрии // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2002. - № 5. — С. 4-6.

58. Коротяев А.И., Малышева Т.В. Классификация и эпидемиология R — плазмид энтеробактерий // Антибиотики и химиотерапия. — 1988. Т. 33. — № 2. - С.149-154.

59. Кураткин Э.С., Катков В.П. Плазмидный анализ штаммов Shigella flexneri, обусловивших вспышку в стационаре психоневрологического профиля // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1996. - № 6. — С. 70 -71.

60. Лившиц М.Л., Брусина Е.Б. Госпитальные инфекции: проблемы, пути решения // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1992. — № 2. -С.22-24.

61. Лихо дед В.Г., Табачник А. Л., Жульга М.Г. Плазмида кишечных бактерий // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1978. - № 12. -С.3-9.

62. Лотиев К.Ю., Габрилович И.М. Фаготипирование бактерий рода Enterobacter // Актуальные вопросы инфекционной патологии. Нальчик. 1993. - С. 17-20.

63. Маракуша Б.И., Феоктистова Е.Ю., Тартаковский И.С., Прозоровский C.B. Конъюгазная передача плазмид в штаммы Legionella // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология . — 1990. — № 2. С.20-25.

64. Мейнел Г. Бактериальные плазмиды. Мир. — 1976. — С. 237.

65. Меньшиков Д.Д., Астафьев Р.Т. Лекарственная чувствительность возбудителей гнойно-септических процессов в стационарах скорой помощи // Антибиотики и химиотерапия. 2002. - № 3. - С. 18-21.

66. Меньшиков Д.Д., Астафьева Р.Ф. Возможности использования компьютерных систем надзора за бактериальными внутрибольничными инфекциями // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология . 1999. - № 2. -С. 104-107.

67. Миронов А.Ю., Савицкая К.И., Воробьев A.A. Микрофлора гнойно-септических заболеваний у больных в Московской области // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология . 2000. - № 5. - С. 11-15.

68. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. Под ред.

69. С.Харрингена, Дж. Макги. М. Мир. - 1999. - С. 558. *

70. Мороз А.Ф., Глатман Л.И. Роль R-плазмид в формировании грамотрица-тельных бактерий // Антибиотики. 1983. - Т.28. -№11.- С.859-874.

71. Мусина Л.Т., Гладкова К.К., Семина H.A. Оценка внутривидового маркирования в эпидемиологическом анализе внутрибольничной вспышки // Микробиология 1995. - № 2. - С. 125.

72. Навашин С.М., Фомина И.П. Рациональная антибиотикотерапия. М.: Медицина. 1982. - С. 495.

73. Николаева А.И., Настичкии И.А., Ромаиива Ю.М. и др. Плазмиды резистентности детерминирующие лекарственную устойчивость бактерий, вызывающие изменение фенотипа клеток — хозяев // Мол. генетика. 1990. — № 8. -С.15- 18.

74. Никифоров В.А., Воробьева О.И., Томаева С.И., Соколов К.Я. Биологическая характеристика эковаров грамотрицательных бактерий, циркулирующих в ожоговом отделении // Микробиология 1988. - № 7. - С. 23-27.

75. Обгольц A.A. Механизмы персистирования бактерий // Микробиология — 1992.-№4.-С. 70-72.

76. Онищенко Г.Г., Сандахчиев JI.C. // Биотерроризм как национальная и глобальная угроза // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология . -2000. — № 6. С.83-85.

77. Петровская В.П., Бондаренко В.М. Роль хромосомы и её взаимодействия с внехромосомными детерминантами в процессе генетического контроля па-тогенности бактерий // Мол. Генетика. — 1994. — № 5. С.З - 8.

78. Пехов А. П. Несовместимость плазмид бактерий // Молекулярная генетическая микробиология и вирусология. 1983 . — № 8. — С. 3 - 12.

79. Пехов А.П. Плазмиды бактерий. М.: Медицина, 1986. - С.152-223.

80. Руднев И.А., Бондаренко В.М. Тиолзависимые гемолизины как факторы патогенности клебсиелл // Микробиология 1993. - № 6. - С. 31-32.

81. Ракицкий П.Ф. Биологическая статистика. Минск. 1973. - С. 320.

82. Романова Ю.М., Гинзбург А.П. Участие мобильных элементов в формировании свойств патогенных бактерий // Мол. генетика, микробиология и вирусология. 1999. - № 2. - С. 22-29.

83. Ряпис JI.A. Клональность, фазовая изменчивость бактериальных видов и их связь с проявлениями эпидемиологического процесса // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. — 2000. № 6. — С.83-85.

84. Семина H.A., Прямухина Н.С., Жилина Н.Я. Заболеваемость внутриболь-ничными инфекциями в Российской Федерации // Микробиология 1995. - № 2.-С. 30-34.

85. Семина H.A., Ковалева Е.П., Фролочкина Т.Н. Организация эпидемиологического надзора за внутрибольничными инфекциями в России // Матер. VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002 а.-с. 167.

86. Семина H.A., Ковалева Е.П., Галкин В.В., Фролочкина Т.Н. Актуальные проблемы внутрибольничных инфекций // Матер. VIII съезда Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов. М., 2002 б. с. 165-166.

87. Смолянская А.З., Егорова Т.Е. Госпитальные инфекции и лекарственная устойчивость микроорганизмов // ЦНИИ эпидемиология. М. 1992. - С. 65 -66.

88. Солодовников Ю.П., Яковлева О.Н., Нарижная Т.Г. Лекарственная устойчивость и плазмидные профили ДНК Shigella dysenteriae в СССР и за рубежом // Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология. 1990. — № 10.-С.З-7.

89. Соркин В.М., Решилов Л.Н., Батуро А.П. Гемагглютинирующая активность бактерий рода Klebsiella и морфофункциональные особенности их фим-брий // Микробиология 1991. - № 4. - С. 18-22.

90. Спивак Н.Я., Зуева B.C., Белоцкий С.Л. Интерферон и бактериальные инфекции // Микробиология 1987. 0 № 12. - С. 920-925.

91. Сурикова Е.В. Факторы персистенции клебсиелл // Микробиология -1994. Приложение.-С. 104-106.

92. Сурикова Е.В., Леванова Л.А. Диагностическая ценность определения факторов персистенции клебсиелл при дисбактериозах // Микробиология -1999. № 4. - С. 87-88.

93. Тиссо-Геррас Ф., Сетр Ж.С., Мьелэ С.С., Пиколь М.С. Госпитальные инфекции в родильных домах // Микробиология — 1995. № 4. - С. 35-40.

94. Ткаченко Н.Л. Адгезия условнопатогенных микроорганизмов // Некоторые вопросы теории медицины. — Куйбышев, 1990. — С. 19-23.

95. Усаева Я.С. Эпидемиологическое маркирование клебсиелл и энтеробак-теров // Автореферат дис. к.м.н. Ростов-на-Дону, 1995.

96. Фомичев Ю.К., Израитель Н.П. К оценке метода бумажных дисков // Ан-тибиотки.- 1958.-Т.2.-С. 53-55.

97. Холловей Б.В. Генетика Pseudomonas II Молекулярные основы генетических процессов. -М.: Наука. 1981.-С. 269-278.

98. Чеснокова В.Л., Кравцова Э.Г., Сокуренко Е.В. Штамм Escherichia coli М17: анализ адгезивного фенотипа как фактора колонизации макроорганизма и/или патогенности // Бюллетень ЭбиМ. 1999. -№ 4. - С. 424-428

99. Шишкин С.С., Калинин В.Н. Медицинские аспекты биохимической ми молекулярной генетики. Москва.: ВИНИТИ. 1992. - С. 215.

100. Шевченко Ю.Л. Роль современных факторов во взаимодействии человека и микроорганизмов. Значение национального здравоохранения в профилактике и лечении инфекционных болезней// Журнал микробиология, эпидемиология и иммунология . 2000. - № 6. - С. 3-5.

101. Ющук Н.Д., Фролов В.М., Пересадин Н.А. Клинико-иммунологическая характеристика кишечной клебсиеллезной инфекции // Сов. Медицина. — 1990. № 9. - С. 79-83.

102. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. Краткое руководство для врачей. Москва. — 1997. — С. 148.

103. Яфаев Г.Х., Зуева Л.П. Эпидемиология внутрибольничных инфекций. — Л., 1989.-С. 168.

104. Adams С.А., Austin В., Meaden P.G. and et. Molecular characterization of plasmid-mediated oxytetracycline resistance in Aeromonas salmonicida // Applied and environmental microbiology. 1998. - V. 64. -№ 11. - P. 4194 - 4201.

105. Aushtman M. Genetics of the Fsex factor in Enterobacteriaceae // Current top-icsin microbiol.a.immunol. 1973 - V. 60. - P. 79 - 123.

106. Austin S., Wierzbic Ri. A. // Plasmid. 1983. - V. 10. - P. 73.

107. Birnboim H.C., Doli S. A rapid alkaline extraction procedure for screening recombinant DNA//Nucleic Acids Res. 1979.-V. 7. - P. 1513 - 1523.

108. Bradley D. Plasmid. 1980. - V. 4.-P. 155.

109. Casse F.C., Boucher J.S., Yulliod M.M. Identification and characterization of large plasmids in R.meliloti using agarose gel electrophoresis // J. Gen. Microbiol. — 1979.-V. 113.-P. 229-242.

110. Coia G., Ayres A., Lilley G.G. and et. Use of mutator cell as a means for increasing production levels of a recombinant antibody directed against I lepatitus В // Gene. 1997. - V. 201. - P. 203 - 209.

111. Curiale F.C., Levy S.B. Two complementation groups mediated tetrocycline resistance determined by Tn 10//J. Bacter. 1992. - V. 151P. 209 - 215.

112. Das G., Guha. Isolation of the regulatory segment of the biotin operans of E. coli k 12 // Gene. - 1978. - V. 5. - P. 230 - 252.

113. Fleming M.P., Datta N., Gruneberg R.N. Trimethoprime resistance determined by R-factors // Brit. med. J. 1972. - V. 1. - P. - 726 - 728.

114. Gill M.I., Terri N., Ison C.A. Detection of plasmid mediated resistance to tetracycline in Neisseria gonorrhoeae Abstr. 166-th Meet. Pathol. Soc. Gr. // J. Med. Microbiol. 1993.-V. l.-P. 5.

115. Hansen J.B., Olsen R.H. Isolation of large bacterial plasmids and characterization on the P 2 incompatibility group plasmids pMGl and pMG5 // J. Bacteriol. -1978.-V. 135.-P. 227-238.

116. Hanson N.D., Thomson K.S., Moland E.S. Molecular characterization of a multiply resistant Klebsiella pneumonae encording ESBLs and a plasmid-mediated Amp. // J. of Antimicrobial Chemotherapy. 1999. - V. 44. - P. 377-380.

117. Hardy K.G. Plasmid. A practical approach. IRL Press Oxford, Washington DC. 1990.-P.5-12, 90-92.

118. Harnett N., Brown S., Terro R. Hight-Level Tetracycline-Resistant Neisseria gonorrhoeae in Ontario, Canada — Investigation of a Cluster of Isolates, Showing Chromosomally Mediated Resistance to Penicillian Combined with Plasmid

119. Mediated Resistance to Tetracycline // J. Of Infectious Diseases. 1997. - V. 176. -P. 1269-1276.

120. Ish-Horowicz D., Burke S.F. Rapid and efficlens cosmid cloning // Nucleic Acids Res. 1981. - V. 9. - P. 2989 - 2998.

121. Judy A. Mietz, Robert E. Sjogren. Incidence of plasmid linked antibiotic -heavy metal resistant enterics in water - sediment from agricultural and harbor sites // Water, Air, and Soil Pollution. - 1983. - V. 20. - P. 147 - 159.

122. Kado C., Liu T. Rapid procedure for detection and isolation of large and small plasmids //Bacteriol. 1981. - V. 145. - P.1365 - 1373.

123. Ledenberg E.M., Cohen S.N. Transformation of Salmonella typhimurium by plasmid deoxyribonucleic acid//J. Bacteriol. 1974. - V. 119.-P. 1072- 1034.

124. Lowbury E. J. S. Control of Hospital Infection. London, 1981.

125. Luria S.E., Suit J.L. In: Escherichia coli and Salmonella typhimurium II Cellular and Molecular Biology. Ingraham J., Brooks Low K., Magasanik B // ASM Press. 1986. - Washington.

126. Maki D.G. Nosocomial bacteremia // Am. J. Med. 1981. - V. 70. -№ 3. - P. 719-732.

127. Maniatis T., Fritsch E.F., Sambrook S. // Molecular Cloning. 1982. A. Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York.

128. Mascellino M.T., Iona E., Farinelli S. et al. Plasmids as epidemiologic markers in nosocomial gram-negative bacilli: experience in an intensive care unit // Drugs Exp Clin. Res. 1992. - V. - 18. - № 4. - P. 121 - 128.

129. McDougal L.K. The role of beta lactamase in staphylococcal resistance to penicillinase — resistant penicillins and cephalosporins // J. Clin. Microbiol. — 1986. -V. 23.-P. 832-839.

130. Mirza S.H., Hart C.A. Plasmid encoded multi from Pakistan // Ann. Trop. Med. and Parasitiol. 1993. - V. 4. - P. 373 - 377.

131. Mirza S., Kariuki S., Mamun K.Z. and et. Analysis of Plasmid and Chromosomal DNA of Multidrug-Resistant Salmonella enterica Serovar Typhi from Asia, Journal of Clinical Microbiology, Apr. 2000 (Vol. 38, No 4), p. 1449-1452.

132. O'Grady F., Lambert H. P., Finch R.G. Antibiotic and chemotherapy: anti infective agents and their use in therapy. Sevent edition // Churchill Livingstone. -New York. - 1997.-P. 987.

133. Okeke I.N., Lamikanra A., Czeczulin J. and et. Heterogeneouse Virulence of Enteroaggergative Escherichia coli Strains Isolated from Children in Southwest Nigeria II J. Of Infectious Diseases. 2000. - V. 181. - P. 252-260.

134. OlarteJ., Galindo E. Salmonella tiphy resistant to chloramphenicol, ampicillin, and over antimicrobical agents: strains isolated during on extensive typhoid fever epidemic in Mexiko. Antimicrob.Agents Chemother. 1973 - V. 4 - P. 597 - 601.

135. Old D.C., Adegbora R.A. A new mannose resistant haemagglutinin in Klebsiella//J. Med. Microbiol. And Immun.- 1983. Vol. 172.-P. 107-115.

136. Olexy V.M., Mucha D.K., Bird T.J. at all. An R-plasmid of Serratia marces-cens transferable to Pseudomonas aeruginosa II Chemotherapy. — 1982. — V. 28. — P. 6-7.

137. Portnoy D.A., Moseley S.L., Falkow S. Characterization of plasmids and plasmids associated determinants of Yersinia enterocolitica pathogenesis // Infect. Immun. - 1981. - V. 31. - P. 775 - 782.

138. Prusso C., Delbia E.A., Satta G. Identification of the mayor adherence ligand of Klebsiella pneumonae in receptor for coliphage T7 and alteration of Klebsiellaadherence proporties by lycogenic conversion // Inf. And Immun. 1980. - V. 30. -P. 562-571.

139. Pugsley A.P. The complete general secretory pathway in Gram negative bacteria//Microbiol. Rev. - 1993,-V. 57.-P. 50- 108.

140. Refsahl K., Anderson B.M. Coagulase negative staphylococci: problem bacteria in the hospital. Identification and resistance status // Nord - Med. - 1991. — V. 106.-P. 228-231.

141. Richmond M. Resistance factors and their ecological importance to bacteria and to man // Progr. Nucl. Acid. Res. Molec. boil. 1973. - V. 13. - P. 191- 248.

142. Rodrigues L., Guenara G. Inducible tellurium resistance and the Pac B character as traits for the identification of plasmids Inc H 12 in Serratia marcescens II Biomed. Lett. 1992. - V. 185. - P. 71 - 77.

143. Romano F., Ribera G. Astudi of a hospital chuster of sustemie candidosis usind DNA typing methods // Epidemiol / and Infec. 1994. - V. 2. - P. 393 - 398.

144. Rubens C.E., Farrar W.E., Iras McGee Z.A., Shaffner. Evolution of a plasmid mediating resistance to multiple antimicrobiol agents during a prolonged epidemic of nosocomial infections//J. Infect. Dis. 1981. - V.143. -P.170 - 181.

145. Sadowski P.L., Peterson B.C., Gerding D.N., Cleary P.P. Physical characterization of ten plasmids abtained from an outbreak of nosocomial Klebsiella pneumoniae infection // Antimicrob. Agents Chemather. 1979. - V. 15. - P. 616 - 624.

146. Sinclair M.I., Hollowag B.W. A chromosomally located transposon in Pseudomonas aeruginosa // J. Bacteriol. 1982. - V. 151. - P. 569 - 579.

147. Szabo L.I., Mills D. Characterization of eight excision plasmids of Pseudomonas Syrigav pv.pharcolicola // Mol. Gen. Genet. 1984.-V. 195.-P. 90-95.

148. Tamoeda M., Inuzaka M., Kubo N. and Nakamura S. Effective elimination of drug resistance and sex factors in E.coli by sodium dodecyl sulfate // J. Bacteriol. — 1968.-V. 95.-P. 1078- 1089.

149. Tantulavanich S., Olexy V.M., Prasad T.R. at all. An R-plasmid of broad hostrange, coding for resistance to nine antimicrobial agents endemic in gram-negative nosocomial isolates//J.Med.Microbiol. 1981.-V. 15 - P. 371-380.

150. Timmis K.N. In: Plasmids of medical, Enviromental and Commercial Inpor-tance, Timmis K.N. and Puhler A. (eds.), Elsevier-North Holland Biomedical Press, Amsterdam. 1979. - P.3. Bauer W., Vinograd S. S. Mol. Biol., - 1968. - V.33. -P. 141

151. Tnd Robert H.K., Jen Kenneth, Smith Sharon. E.coli resistsnce to ampicilin / sulbactam // Chemotherapy. 1992. - V. 6. - P. 399 - 404.

152. Watanabe T. Infective heredity of multiple drug resistance in bacteria // Bacteriol Rev. 1963. - V. 27. - P. 87-115.