Эпидемиологические особенности формирования госпитальных штаммов в урологических отделениях. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.02.02, кандидат медицинских наук Долгий, Алексей Алексеевич

• Долгий, Алексей Алексеевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Долгий, Алексей Алексеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ШТАММОВ В УРОЛОГИЧЕСКИХ СТАЦИОНАРАХ

1.1. Актуальность проблемы внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей и инфекций мочевыводящих путей

1.2. Актуальные возбудители инфекций мочевыводящих путей

1.3. Особенности формирования госпитальных

штаммов микроорганизмов

1.4. Известные факты участия бактериофагов в эволюции бактерий

1.5. Меры, направленные на снижение заболеваемости внутрибольничными инфекциями мочевыводящих путей

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЦИРКУЛЯЦИИ ОСНОВНЫХ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ В УРОЛОГИЧЕСКОМ СТАЦИОНАРЕ

Глава 4. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ФОРМИРОВАНИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ ШТАММОВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

4.1. Выявление доминирующих клональных линий штаммов возбудителей инфекций мочевыводящих путей, доказательство формирования госпитальных штаммов

4.2. Биологическая роль стихийной циркуляции бактериофагов в урологическом отделении

4.3. Эпидемиологические особенности влияния бактериофагов на формирование патогенного потенциала возбудителей инфекций мочевыводящих путей

4.4. Осуществление горизонтального генетического обмена у штаммов возбудителей инфекций мочевыводящих путей в лизогенном эксперименте in vitro

Глава 5. ПРОФИЛАКТИЧЕСКИЕ И ПРОТИВОЭПИДЕМИЧЕСКИЕ МЕРОПРИЯТИЯ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ ФОРМИРОВАНИЯ ГОСПИТАЛЬНЫХ

ШТАММОВ ВОЗБУДИТЕЛЕЙ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

5.1. Методика выявления госпитальных штаммов возбудителей инфекций мочевыводящих путей

5.2. Оптимизация системы инфекционного контроля в урологических отделениях, направленная на борьбу с формированием и циркуляцией госпитальных штаммов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эпидемиологические особенности формирования госпитальных штаммов в урологических отделениях.»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования.

Инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи (ИСМП), являются актуальной проблемой системы здравоохранения во всем мире [2].

ИСМП широко распространены в медицинских учреждениях различного профиля и типа, принося значительный ущерб здоровью пациентов, обуславливая дополнительную заболеваемость, увеличивая продолжительность госпитализации и расход средств на госпитализацию, вызывая долговременные осложнения у пациентов, нередко приводящие к летальному исходу. Экономический ущерб, причиняемый ИСМП, огромен: ежегодно в США он составляет примерно 4,5-5 млрд. долларов, в Российской Федерации эта цифра достигает 10 - 15 млрд. рублей [19,31].

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) наиболее распространены, составляя до 40% от общего числа случаев внутрибольничных инфекций. Важность проблемы инфекций мочевыводящих путей обусловлена также высокими уровнями заболеваемости и смертности пациентов, значительными экономическим и социальным ущербами. За последние годы накопилось значительное количество информации о распространении резистентных штаммов уропатогенов, которые выделяются не только в условиях стационара, но и при внебольничных случаях инфекций мочевыводящих путей [16, 41, 174].

Важнейшей проблемой системы здравоохранения является изучение свойств госпитальных штаммов возбудителей нозокомиальных инфекций и причин их формирования, поскольку появление госпитальных штаммов сопровождается резким снижением эффективности терапевтических и противоэпидемических мероприятий в стационарах.

С активным внедрением мероприятий инфекционного контроля в современных больницах, правил асептики и антисептики произошла эволюция как патогенных, так и условно-патогенных микроорганизмов, обеспечившая

толчок к селекции новых штаммов, обладающих устойчивостью к антибиотикам и дезинфектантам. Эти штаммы более приспособлены к паразитическому существованию среди пациентов ввиду формирования новых факторов их патогенности и повышения степени вирулентности [10,104, 237].

В настоящее время с развитием генетики в мире проводится всё больше исследований по выяснению взаимодействий бактерий с бактериофагами. Фаги обнаруживают во всех экосистемах, где существуют бактерии. Выявлена важная роль фагов в переносе генетического материала между бактериями, ограничении численности, передаче элективных факторов устойчивости, эволюции бактерий [225, 235].

Умеренные фаги способны к горизонтальной передаче генов между микроорганизмами через встраивание профага в их генетический аппарат. При этом фаги взаимодействуют лишь с родственными видами бактерий, а не хаотично. Иногда фаги также вовлечены в передачу мобильных генетических элементов или бактериальной ДНК (трансдукция). Однако эти процессы на данный момент недостаточно изучены [62, 63].

Чтобы иметь способность некоторым бактериям (V. cholerae, С. diphtheriae и С. botulinum) вызывать заболевание человека, необходима специфическая модификация генома, производимая одним профагом. Другие микроорганизмы (S. aureus, Е. coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris и Proteus mirabilis) содержат множество профагов, и каждый из закодированных фагом факторов патогенности или устойчивости вносит ощутимый вклад в способность к паразитизму лизогенизированной бактерии. Исследования этой группы бактерий выявили очевидные доказательства совместной эволюции профага и лизогенизированной бактерии [57, 83, 106].

Исходя из этого, важной научной проблемой представляется изучение роли бактериофагов в формировании госпитальных штаммов возбудителей ИМП и механизмов формирования госпитальных штаммов с целью разработки новых мероприятий по эпидемиологическому надзору.

Степень разработанности темы исследования.

Впервые понятие госпитального штамма микроба было дано Беляковым В.Д. в 1976 году [6]. Он полагал, что полиантибиотикорезистентность является основным свойством госпитального штамма. В настоящее время наиболее актуальным и общепринятым является понятие госпитального штамма, предложенное Зуевой Л.П. в 2008 году [14]. Согласно данному положению основными свойствами госпитального штамма являются вирулентность и способность вызывать групповые вспышки заболеваемости. В настоящее время происходит эволюционное развитие госпитальных штаммов, возрастает их устойчивость к антибиотикам, дезинфектантам и антисептикам. Часто госпитальные штаммы становятся возбудителями инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Благодаря последним достижениям науки стало возможным использование молекулярно-генетических исследований для изучения механизмов формирования госпитальных штаммов. В настоящее время идёт активное секвенирование штаммов возбудителей ИМП преимущественно зарубежными учёными и изучение генов вирулентности [43, 57, 218, 234]. В том числе изучается роль бактериофагов в передаче генов вирулентности у госпитальных штаммов [57, 117, 191, 238]. Однако участие бактериофагов в формировании госпитальных штаммов возбудителей инфекций мочевыводящих путей и влияние генов вирулентности у госпитальных штаммов на проявления эпидемического процесса обусловленных ими инфекционных заболеваний у пациентов урологических стационаров остаются недостаточно изученными.

Цель и задачи исследования.

Цель исследования - выявить эпидемиологические особенности формирования госпитальных штаммов в урологических отделениях под воздействием бактериофагов.

Для достижения поставленной цели были поставлены следующие задачи: 1. Определить этиологическую структуру штаммов микроорганизмов, вызывающих ИМП в урологическом отделении.

2. Выявить частоты внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей и заносов инфекций мочевыводящих путей в урологическом отделении.

3. Изучить генетическую структуру штаммов возбудителей ИМП.

4. Выявить инцидентность фаговых генов вирулентности у ведущих возбудителей ИМП.

5. Изучить формирование госпитальных штаммов возбудителей ИМП под влиянием бактериофагов.

6. Разработать меры борьбы с госпитальными штаммами возбудителей ИМП с помощью бактериофагов.

Научная новизна исследования.

Впервые с использованием молекулярно-генетических методов изучен механизм развития эпидемического процесса внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей.

Впервые в урологическом отделении определена эпидемиологическая значимость штаммов Enterococcus spp., Е. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Pseudomonas spp., имеющих гены фагоопосредованных факторов вирулентности.

Определены эпидемиологические особенности формирования госпитальных штаммов возбудителей ИМП под влиянием бактериофагов.

Разработана тактика применения бактериофагов в урологических стационарах.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Теоретическая значимость работы заключается в выявлении эпидемиологических особенностей формирования госпитальных штаммов под воздействием бактериофагов.

Изучены генетические и фенотипические характеристики госпитальных штаммов возбудителей ИМП, циркулирующих в урологических отделениях. Охарактеризована эпидемиологическая значимость штаммов, имеющих гены фагоопосредованных факторов патогенности.

Выявлены главные факторы риска внутрибольничных заражений пациентов урологического отделения.

Изучен механизм развития эпидемического процесса внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей с применением молекулярно-генетических методов.

Практическая значимость работы заключается в разработке тактики применения бактериофагов в урологических отделениях. Показана эффективность бактериофагов как лечебных средств для борьбы с госпитальными штаммами возбудителей ИМП in vitro.

Проведена адаптация RAPD-генотипирования с универсальным праймером R5 для типирования уропатогенных энтерококков. Подобраны последовательности праймеров и разработаны методики для поиска фагоопосредованных генов вирулентности у штаммов ведущих возбудителей ИМП.

Методология и методы исследования.

В исследовании использовались современные общенаучные и специальные эпидемиологические и лабораторные методы. Проводилась выкопировка данных из историй болезни пациентов и медицинской документации Медико-санитарной части №70 СПб ГУП «Пассажиравтотранс» (МСЧ №70) и СПб ГБУЗ «Городская Больница №26» (ГБ №26) с последующим занесением данных в специально разработанную форму программы Epi Info. Проводились сбор эпидемиологического анамнеза, проспективное и ретроспективное эпидемиологическое наблюдение. Осуществлялись бактериологическое исследование выделенных от пациентов стационаров штаммов с выявлением профиля устойчивости к антибиотикам, ПЦР RAPD-генотипирование всех выделенных штаммов, ПЦР поиск фагоопосредованных генов вирулентности у изучаемых штаммов по специально разработанным методикам. Значимость всех полученных результатов оценивалась общепринятыми статистическими методами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Формирование госпитальных штаммов с наличием фагоопосредованных генов вирулентности приводит к активизации эпидемического процесса инфекций мочевыводящих путей.

2. Наиболее значимыми факторами риска, способствующими возникновению внутрибольничных заражений в урологическом отделении, явились: катетеризация мочевыводящих путей; факторы, ассоциированные с перевязкой пациентов, и проведение цистоскопии.

3. Штаммы возбудителей инфекций мочевыводящих путей, имеющие разные профаговые гены вирулентности, существенно различаются по способности распространяться в госпитальных условиях.

Апробация результатов исследования.

Диссертационная работа апробирована на заседаниях кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова (17.10.2012 г.) и проблемной комиссии «Эпидемиология, профилактика, диагностика и лечение инфекционных (бактериальных, вирусных, микотических, паразитарных и связанных с оказанием медицинской помощи) и некоторых неинфекционных заболеваний» (13.02.2013 г.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены:

1. На всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины и биологии», 27 - 30 апреля 2010 года, СПбГМА им. И.И. Мечникова, Санкт - Петербург.

2. На всероссийской конференции «Проблемы биомедицинской науки третьего тысячелетия», 21-22 декабря 2010 года, ФГБУ "НИИЭМ" СЗО РАМН, Санкт - Петербург.

3. На всероссийской конференции с международным участием «III Ежегодная научная конференция молодых ученых и специалистов», 24-25 марта 2011 года, ФГБУ «ФЦСКЭ имени В.А. Алмазова», Санкт-Петербург.

4. На всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина-2011», 24 ноября 2011 года, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург.

5. На всероссийской конференции с международным участием «IV Ежегодная научная конференция молодых ученых и специалистов», 22-23 марта 2012 года, ФГБУ «ФЦСКЭ им. В.А. Алмазова», Санкт-Петербург.

6. На региональной конференции «Актуальные вопросы эпидемиологической диагностики, выявления и учёта ВБИ (ИСМП) в соответствии с действующим законодательством и региональными стандартами», 13 июня 2012 года, Комитет по здравоохранению Администрации Санкт-Петербурга, Санкт-Петербург.

7. На заседании Всероссийского научно - практического общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов от 18 сентября 2012 года, СПб НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Пастера, Санкт-Петербург.

8. На всероссийской конференции с международным участием «Профилактическая медицина - 2012», 28 ноября 2012 года, СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург».

Личный вклад автора.

Автором был полностью выполнен сбор научной информации путем выкопировки данных из медицинской документации МСЧ №70 СПб ГУП «Пассажиравтотранс» и ГБ №26. Проведено проспективное эпидемиологическое наблюдение за пациентами урологического отделения МСЧ №70 СПб ГУП «Пассажиравтотранс». Отобран клинический материал от пациентов и из внешней среды МСЧ №70. Проведены бактериологические исследования выделенных штаммов возбудителей ИМП из МСЧ №70 и ГБ №26, создана коллекция из всех выделенных штаммов возбудителей ИМП и сохранена в музее лаборатории госпитальных инфекций кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Проведено выделение бактериофагов основных возбудителей ИМП из исследуемого материала с последующей фильтрацией и сохранением вирулентных бактериофагов в музее

лаборатории госпитальных инфекций кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Проведено ЯАРО-генотипирование всех исследуемых штаммов. Проведены подбор фагоопосредованных генов вирулентности по данным мировой литературы и лабораторное исследование всех изучаемых штаммов методом ПЦР на наличие/отсутствие данных генов. Совместно с доцентами кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Гончаровым А.Е. и Аслановым Б.И. осуществил подбор праймеров и ПЦР методик для поиска фагоопосредованных генов вирулентности у штаммов ведущих возбудителей ИМП. Автором осуществлялось планирование, выполнение и анализ полученных результатов исследования.

Реализация результатов исследования.

Материалы диссертации использованы при выполнении гранта в рамках Федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг., по лоту «Проведение научных исследований коллективами научно-образовательных центров в области фундаментальной медицины и физиологии» шифр «2010-1.1-143-115», по теме: «Разработка системы молекулярно-генетического мониторинга

эпидемиологически опасных штаммов условно-патогенных микроорганизмов с множественной лекарственной устойчивостью».

По результатам диссертационного исследования издано учебно-методическое пособие «Клинико-эпидемиологические особенности гнойно-септических инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре» (СПб., 2011 г.). Материалы работы были использованы при подготовке методических рекомендаций «Принципы использования бактериофагов для борьбы с инфекциями, связанными с оказанием медицинской помощи» (СПб., 2013 г.), утвержденных первым заместителем Председателя Комитета по здравоохранению Правительства Санкт-Петербурга В.Е. Жолобовым.

Результаты исследования используются в процессе обучения студентов на кафедре эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии и кафедре урологии

ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И. Мечникова. Результаты исследования внедрены в практическое занятие кафедры эпидемиологии, паразитологии и дезинфектологии для студентов 6 курса медико-профилактического и лечебного факультетов «Противоэпидемический режим стационара», в лекции для студентов 6 курса медико-профилактическго факультета «Эпидемиология и профилактика госпитальных инфекций» и «Система инфекционного контроля за внутрибольничными инфекциями». Результаты исследования внедрены в практическое занятие кафедры урологии для студентов 4 курса медико-профилактического и лечебного факультетов «Неспецифические воспалительные заболевания органов мочевой и половой систем мужчин».

Внедрение результатов работы в практику подтверждено актами о внедрении.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, списка использованной литературы и приложения. Текст иллюстрирован 22 таблицами и 28 рисунками. Библиографический указатель включает 239 источников литературы (24 отечественных и 215 иностранных).

Заключение диссертации по теме «Эпидемиология», Долгий, Алексей Алексеевич

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Настоящее исследование было посвящено выявлению эпидемиологических особенностей формирования госпитальных штаммов в урологических стационарах. Основной базой исследования явилось урологическое отделение МСЧ № 70. На основании данных исследования был выявлен механизм и особенности формирования госпитальных штаммов и предложены мероприятия по борьбе с ними.

За анализируемый период установлено, что из 941 пациента отделения ВИМП были выявлены у 102 больных (11 на 100 пациентов, 95% ДИ=9,1-13,2). Заносы ИМП наблюдались у 602 (64,6 на 100 пациентов, 95% ДИ=61,6-67,9).

В этиологической структуре возбудителей ИМП в урологическом отделении МСЧ № 70 за 2008 - 2011 гг. доминирующими возбудителями являются Е. coli и энтерококки, вызвавшие более 70% случаев ИМП. Удельный вес различных микроорганизмов в структуре возбудителей ИМП: Enterococcus faecalis (30%), Е. coli (26%), Enterococcus spp. (7%), Klebsiella pneumoniae (7%), Enterococcus faecium (5%), Enterococcus durans (4%) , S. aureus (3%), Morganella morganii (2%), Pseudomonas aeruginosa (2%), Enterobacter spp. (2%). Наиболее этиологически значимыми возбудителями как заносов ИМП, так и ВИМП явились Е. coli и представители семейства энтерококков.

У большинства пациентов с наиболее распространёнными нозологическими формами заболеваний урологического профиля возникают инфекционные осложнения за счёт создания условий для паразитизма микробов возбудителей ИМП в организме больных. Таким образом, благодаря специфике урологических заболеваний имеется тенденция к частому возникновению ВИМП, являющихся глобальной проблемой системы здравоохранения.

Штаммы Е. coli, выделенные от пациентов с ИМП, имеют значительную устойчивость к левофлоксацину (61,5%), карбенициллину (61,3%), азлоциллину (61,3%), ципрофлоксацину (55,4%), норфлоксацину (47,9%) и офлоксацину

(47,6%). Большинство штаммов чувствительны к цефоперазону (61,1%), цефтриаксону (74,1%), цефотаксиму (71,3%), цефтазидиму (78,4%), нетилмицину (77,4%) и имипенему (96%).

Штаммы Enterococcus faecalis характеризуются высокой устойчивостью к стрептомицину (95,1%), тетрациклину (87,5%), эритромицину (76,1%), кларитромицину (72,7%) и меропенему (71%).

Штаммы Klebsiella pneumoniae устойчивы к азлоциллину (100%), карбенициллину (78,9%), тобрамиицину (63,6%) и норфлоксацину (59,6%).

Наименее эффективными по отношению к исследованным штаммам Proteus spp. являлись левофлоксацин (59,1%), карбенициллин (57,7%) цефоперазон (55,6%) и хлорамфеникол (51,6%).

Отметим, что циркулирующие в стационаре штаммы обладают значительной множественной устойчивостью к большинству применяемых противомикробных препаратов. Наиболее интенсивно адаптация к антибактериальным средствам происходит у изолятов Е. coli. Штаммы возбудителей ВИМП обладают значительно большей устойчивостью к антибиотикам, чем штаммы возбудителей заносов ИМП.

Таким образом, в урологическом отделении происходит циркуляция полиантибиотикорезистентных микробов и их активная передача между пациентами, что способствует циркуляции и формированию госпитальных штаммов. Преобладают вспышки ВИМП, связанные преимущественно с перевязками пациентов и выполнением инструментальных вмешательств продолжительностью не более месяца.

Наиболее значимыми факторами риска возникновения ВИМП являются катетеризация мочевыводящих путей, выполнение пациентам перевязок и цистоскопии. Для трансуретральных манипуляций, наложения цистостомы и выполнения операций наблюдается явление конфаундинга.

Основными источниками ВИМП являются пациенты урологического отделения. Основными местами инфицирования пациентов являются перевязочная и цистоскопический кабинет. Факторами передачи инфекции при

заражении больных, скорее всего, являются медицинский инструментарий и руки медицинского персонала. ВИМП возникают также вследствие длительной катетеризации.

Были установлены генотипы штаммов, встречающихся в стационаре в течение длительного времени и выделяемых от разных пациентов, что доказывало их принадлежность к госпитальным штаммам.

Отметим, что 62 (54,9%) из 113 изученных штаммов энтерококков относились к трём доминирующим клональным линиям (EN 1, EN 13, EN 18). Наиболее преобладающей явилась клональная линия, соответствующая RAPD генотипу EN 1 (46 (40,7%) штаммов).

Тридцать четыре штамма энтерококков, выделенных от пациентов ГБ №26, были отнесены к 15 клональным линиям. Отметим наличие двух доминирующих клональных линий - 1 и 12, к которым относятся 6 (17,6%) и 9 (26,5%) штаммов соответственно.

В урологическом отделении МСЧ № 70 зарегистрирована циркуляция 31 клональной линии у 61 изучаемого штамма Е. coli. Отметим формирование госпитального штамма генотипа ЕС 1, циркулирующего в течение года. К данному генотипу относилось 9 (14,8%) штаммов.

56 штаммов Е. coli, выделенных от пациентов ГБ №26, были отнесены к 26 клональными линиям. При этом была выявлена доминирующая клональная линия штаммов генотипа 1, к которой относится 16 (28,6%) штаммов. Отмечается циркуляция штаммов данной клональной линии в течение всего периода наблюдений.

От пациентов МСЧ № 70 были выявлены 14 клональных линий у 31 изучаемого штамма Klebsiella spp. Отметим циркуляцию штаммов четырёх доминирующих клональных линий (К1 1, К1 2, К1 4, К1 5), вызывавших вспышки клебсиеллёзной инфекции в отделении и циркулирующих длительное время.

36 штаммов Klebsiella spp., выделенных от пациентов ГБ №26, были отнесены к 9 клональным линиям. Отметим значительное преобладание штаммов доминирующей клональной линии 1, к которой относятся 25 (69,4%) штаммов.

Популяция штаммов протеев, выделенных от пациентов МСЧ № 70, была генетически разнообразной, выделено 9 клональных линий среди 17 исследованных штаммов. Штаммы генотипов Pr 1, Рг 2 и Рг 6 вызывали вспышки ВИМП среди пациентов стационара.

Выборка штаммов Proteus spp. от пациентов урологического отделения ГБ №26 характеризовалась значительной генетической гетерогенностью. Шесть исследованных штамма Proteus spp. были отнесены к 5 клональным линиям.

12 исследованных штаммов синегнойных палочек из МСЧ № 70 было отнесено к 5 клональным линиям. Все 4 штамма Pseudimonas auruginosa, выделенных от пациентов ГБ №26, относились к разным генотипам.

У штаммов Е. coli и энтерококков наблюдался горизонтальный генетический обмен небольшими участками генома, содержащими фаговый ген вирулентности (с2418, gp2, уорХ), как среди штаммов внутри одной клональной линии, так и штаммов, выделенных от одного пациента в динамике.

Наблюдается выраженная зависимость между кумулятивной инцидентностью ИМП, обусловленной штаммами Е. coli, и процентом штаммов Е. coli с наличием гена с2418, рассчитанных на 22 месяца (кроме июля) с января 2010 года по декабрь 2011 года (г = 0,715, п=22, р<0,01). Таким образом, можно полагать о влиянии наличия гена с2418 у штаммов Е. coli на активизацию эпидемического процесса ИМП, обусловленного данным микробом. Для кумулятивной инцидентности ИМП, обусловленной штаммами энтерококков и процента штаммов энтерококков с наличием фаговых генов вирулентности gp2 и уорХ наблюдается слабая положительная корреляция, статистическую значимость которой в данном исследовании показать не удалось.

Согласно данным наблюдений, в стационарах наряду с циркуляцией госпитальных штаммов возбудителей инфекций мочевыводящих путей происходит достаточно интенсивная стихийная циркуляция их видовых бактериофагов.

Бактериофаги, находясь в одной экологической нише с бактериями -хозяевами, вероятно, распространяются в стационарах так же, как и возбудители

внутрибольничных инфекций, посредством рук медицинского персонала, медицинского инструментария и объектов внешней среды, выступающих в качестве факторов передачи.

Из 1406 анализа мочи пациентов и внешней среды отделения было выделено 60 вирулентных бактериофагов, достоверно подтверждённых пассажами, лизирующих индикаторные культуры микроорганизмов P. aeruginosa (21 фаг), Е. coli (17 фагов), Klebsiella spp. (5 фагов), Enterococcus spp. (6 фагов), Proteus spp. (11 фагов) с использованием методик хлороформирования, центрифугирования и бактериальной фильтрации.

Стихийная циркуляция фагов в стационаре может способствовать формированию патогенного потенциала у возбудителей ИМП. В ряде случаев увеличение патогенного потенциала происходит постепенно. Помимо переноса генов вирулентности, фаги также могут переносить фрагменты бактериальной ДНК и вызывать мутации в геноме микробов, способствуя разнообразию архитектуры бактериальных геномов, что обуславливает стохастический эффект стихийной циркуляции фагов на формирование патогенного потенциала возбудителей ИМП.

Наличие профаговых генов в геноме многих изучаемых возбудителей ИМП было подтверждено методом ПЦР, при этом некоторые штаммы были лизогенны по двум и трём фагам.

Ген 2418 был обнаружен более чем у 70% уропатогенных эшерихий в обоих стационарах. Гены уорХ и gp2 были выявлены у трети энтерококков возбудителей ИМП. Ген ctx найден у 83,3% исследованных синегнойных палочек, ген PLES06181 - у всех исследованных штаммов псевдомонад из урологического отделения МСЧ №70. Причём, данные гены часто встречались у высоковирулентных госпитальных штаммов.

Вероятно, тенденция к увеличению частоты ВИМП, высокая полиантибиотикорезистентность штаммов Е. coli с наличием гена с2418 свидетельствуют о большей вирулентности данных штаммов, высоких адаптационных способностях к условиям существования в госпитальной среде,

создающих условия для циркуляции, формирования госпитальных штаммов и их эпидемического распространения в популяции пациентов урологического стационара.

У штаммов энтерококков с наличием фагоопосредованных факторов вирулентности gp2 и уорХ также наблюдаются тенденция к увеличению частоты внутрибольничных инфекций среди пациентов и

полиантибиотикорезистентность. Нередко такие штаммы вызывают инфекционные осложнения, часто выделяются у пациентов в состоянии средней тяжести. Отмечаются высокая вирулентность данных штаммов и их развитые способности к адаптации в условиях госпитальной среды, способствующие склонности к эпидемическому распространению в популяции пациентов урологического отделения.

У штаммов Pseudomonas spp. с наличием гена ctx наблюдались склонность к увеличению частоты ВИМП и высокие уровни антибиотикорезистентности. У пациентов с наличием данных микробов отмечались увеличение продолжительности госпитализации и преобладание состояния средней тяжести. Следует отметить, что вследствие низкой этиологической значимости псевдомонад в структуре возбудителей ИМП как у пациентов МСЧ №70, так и у пациентов ГБ №26 не удалось достичь значительной статистической мощности данного анализа.

У штаммов Klebsiella spp. с наличием гена gyfsyl наблюдается высокая полиантибиотикорезистеность. Однако штаммы клебсиелл с наличием этого гена не формировали госпитальные штаммы, а выделялись от пациентов с заносами ИМП лёгкой формы.

Была проведена серия опытов по передаче профаговых генов от испытуемых штаммов с их присутствием индикаторным культурам без наличия данных генов. Сначала проводилась индукция лизогенных штаммов сублетальными дозами ципрофлоксацина, затем трансдукционная передача генов.

В ходе эксперимента у штаммов энтерококков удалось провести передачу гена gp2 у 5 штаммов (у одного штамма (5,56%) индикаторной культуры АТСС и

у 4 штаммов (22,22%) индикаторной культуры С.). Всего тестировались по 18 штаммов доноров к каждой из двух индикаторных культур реципиентов. Передачи генов уорХ, рЫА и рЫВ осуществить не удалось.

Среди исследованных штаммов Е. coli передача гена с2418 была проведена у 23 штаммов (у 12 штаммов (80%) индикаторной культуры К. и у 11 штаммов (73,33%) индикаторной культуры №774). Всего тестировались по 15 штаммов доноров к каждой из двух индикаторных культур реципиентов. Передачи гена cdtl осуществить не удалось. Вероятно, столь высокие показатели передачи фагового гена с2418 в эксперименте объясняются высоким уровнем трансдукционного потенциала профага, содержащего этот ген.

У штаммов Klebsiella spp. в ходе эксперимента не удалось осуществить передачу генов вирулентности gyfsyl и bor.

Можно полагать о влиянии умеренного бактериофага, содержащего ген с2418 на формирование госпитальных штаммов Е. coli. У штаммов энтерококков также отмечается влияние фагоопосредованных генов вирулентности на формирование госпитальных штаммов. Однако вследствие меньшей распространённости профаговых генов у штаммов энтерококков и меньшей интенсивности горизонтального генетического обмена геном gp2, полученной в эксперименте, можно полагать о меньшем значении изучаемых профагов в формировании госпитальных штаммов энтерококков, чем гена с2418 у Е. coli.

RAPD генотипирование возбудителей ИМП является универсальным, информативным и доступным методом выявления госпитальных штаммов. Использованные в настоящем исследовании методики RAPD генотипирования с универсальными праймерами R5 и М13 показали их высокую эффективность.

Мероприятия, проводимые в системе инфекционного контроля, должны быть направлены на исключение возможности циркуляции штаммов в госпитальной среде и предупреждение формирования госпитальных штаммов в условиях стационара. Необходимо тщательное соблюдение предложенных мероприятий, направленных на снижение внутрибольничного инфицирования в урологическом стационаре.

Таким образом, в связи со значительной актуальностью проблемы госпитальных штаммов в системе современного здравоохранения рекомендуется детальный анализ фенотипических и генетических характеристик штаммов возбудителей ИМП с применением средств последних достижений науки для разработки и оптимизации мер борьбы с ними. Необходимо проводить дальнейшие исследования генов вирулентности возбудителей ИМП. Мониторинг генетических характеристик штаммов возбудителей ИМП в экспертных лабораториях позволяет выявлять опасные, склонные к эпидемическому распространению клональные линии штаммов, а также ставить приоритетной задачей элиминацию данных штаммов благодаря рациональному применению лечебных средств в конкретной ситуации.

В ходе исследования было показано, что среди изученных штаммов 20,5% штаммов Е. coli, 15,9% штаммов Enterococcus spp., 25% штаммов Pseudomonas spp. и 16,1% штаммов Klebsiella spp. обладали высокой чувствительностью к бактериофагам. Учитывая то, что большинство исследуемых штаммов обладает полиантибиотикорезистентностью, бактериофаги в данных случаях могут стать альтернативным высокоэффективным лекарственным средством.

Следует отметить, что в случаях взаимодействия микроба и бактериофага, не являющегося высоковирулентным по отношению к данной бактерии, возможна реализация явлений горизонтального генетического обмена с участием генов вирулентности, ведущих к формированию высоковирулентного штамма. Поэтому при использовании бактериофагов в лечебных целях необходим микробиологический контроль, показывающий эффективность бактериофага в каждом конкретном случае. Бактериофаг допустим к применению исключительно при его высокой литической активности, обеспечивающей полный лизис возбудителя в очаге инфекции.

ВЫВОДЫ

1. Определено, что в этиологической структуре микроорганизмов, вызывающих ИМП у пациентов урологического отделения, ведущее значение имеют Е. coli и энтерококки.

2. Частота внутрибольничных инфекций мочевыводящих путей составила 11 на 100 пациентов (95% ДИ=9,1 - 13,2), проходивших лечение в урологическом стационаре. Частота заносов инфекций мочевыводящих путей составила 64,6 на 100 пациентов (95% ДИ=61,6 - 67,9), проходивших лечение в урологическом стационаре.

3. Популяции возбудителей ИМП, циркулирующих в урологических отделениях, отличаются большим генетическим разнообразием (57 клональных линий Е. coli, 75 клональных линий Enterococcus spp., 23 клональные линии Klebsiella spp.).

4. Отмечается большое разнообразие фагоопосредованных генов вирулентности среди изученных штаммов возбудителей ИМП, которые способствуют активизации эпидемического процесса ИМП, формированию полиантибиотикорезистентности возбудителей ИМП, оказывают негативное влияние на течение заболевания у пациентов.

5. Выявлена разная степень влияния фагоопосредованных факторов вирулентности на характер эпидемического процесса ИМП: отмечается зависимость между лизогенным потенциалом профага и способностью к распространению возбудителя в популяции пациентов.

6. Для элиминации госпитальных штаммов необходимо использовать только высоковирулентные бактериофаги. Возможности элиминации микробов бактериофагами необходимо проверять в лабораторных условиях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Врачам урологам рекомендуется применение высоковирулентных бактериофагов в качестве альтернативных лекарственных средств для лечения пациентов урологических стационаров с ИМП. Для применения бактериофага в качестве лекарственного препарата необходим микробиологический контроль эффективности в отношении конкретного возбудителя ИМП.

2. Врачам бактериологам рекомендуется использование КАРО-генотипирования возбудителей ИМП в качестве методики, позволяющей оценить клональное родство исследуемых штаммов. КАРБ-генотипирование возбудителей ИМП является универсальным информативным и доступным методом выявления госпитальных штаммов. Использованные в настоящем исследовании методики КАРО-генотипирования с универсальными праймерами Я5 и М13 показали высокую эффективность применения.

3. Госпитальным эпидемиологам урологических стационаров рекомендуется оптимизация мероприятий, проводимых в системе инфекционного контроля (гигиена рук, изоляционно-ограничительные мероприятия и др.) в урологических стационарах, направленная на исключение возможности интенсивной циркуляции штаммов в госпитальной среде и предупреждение формирования госпитальных штаммов в условиях стационара.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Перспективы разработки темы связаны с дальнейшим изучением генетических характеристик госпитальных штаммов с целью выявления механизмов их формирования в различных стационарах и оценкой влияния генов вирулентности на проявления патогенного потенциала госпитальных штаммов и их способность к эпидемическому распространению в популяциях людей. Другим направлением развития темы может стать разработка эффективных лекарственных препаратов на основе фаговых эндолизинов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Долгий, Алексей Алексеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеев А.К. Современные госпитальные инфекции / А.К. Агеев // Клиническая медицина. - 1987. - № 11. - С. 3-10.

2. Акимкин В.Г. Эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями и система социально-гигиенического мониторинга / В.Г. Акимкин // Гигиена и санитария. - 2004. - № 5. - С. 19.

3. Архангельский А.И. Рациональная тактика ведения больных аденомой предстательной железы для профилактики гнойно-септических инфекций: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.40, 14.00.30; [Место защиты: С.-Петерб. гос. санитарно-гигиенический медицинский институт министерства здравоохранения РФ]. — СПб., 1994. — 18 с.

4. Бадамсурэн Ц. Эпидемиология и профилактика инфекций мочевыводящих путей в урологическом стационаре: Автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.30; [Место защиты: С.-Петерб. гос. мед. акад. им. И. И. Мечникова Росздрава]. — СПб., 2005. — 18 с.

5. Белов А.Б. Биологическое разнообразие возбудителей инфекционных болезней и эпидемический процесс / А.Б. Белов, П.И. Огарков // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2010. - № 1. - С. 53-57.

6. Беляков В.Д. Госпитальная инфекция / В.Д. Беляков, А.П. Колесов, П.Б. Остроумов, В.И. Немченко. - Ленинград: Медицина, 1976. - 232 с.

7. Беляков В.Д. Эпидемиология: Учебник / В.Д. Беляков, Р.Х. Яфаев. - М.: Медицина, 1989. - 416 с. ил.

8. Бондаренко В.М. «Острова» патогенности бактерий / В.М. Бондаренко // Микробиология. - 2001. - № 4. - С. 67-74.

9. Брико Н.И. Госпитальный штамм - непознанная реальность / Н.И. Брико, Е.Б. Брусина, Л.П. Зуева, О.В. Ковалишена, Л.А. Ряпис, В.Л. Стасенко, И.В. Фельдблюм, В.В. Шкарин // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2013. - № 1.-С. 30-35.

10. Григорьев К.И. Внутрибольничные инфекции: эволюция проблем и задачи медицинского персонала / К.И. Григорьев // Медицинская сестра. -2007. - № 6. - С. 7-10.

11. Жебрун А.Б. Генотипирование и молекулярное маркирование бактерий и вирусов в эпидемиологическом надзоре за актуальными инфекциями / А.Б. Жебрун, C.JI. Мукомолов, О.В. Нарвская // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2001. - № 4. - С. 28-36.

12. Зильберман Е.С. Антибиотикопрофилактика при чреспузырной аденомэктомии / Е.С. Зильберман, Л.П. Зуева, А.Г. Панин, Д.Б. Вчерашний // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова. - 2006. - № 2. - С. 121-124.

13. Знаменский A.B. Госпитальная гигиена: Санитарно-эпидемиологические требования к устройству и эксплуатации лечебно-профилактических учреждений / A.B. Знаменский, Ю.В. Лизунов, С.А. Пелешок и др. - СПб.: Фолиант, 2004. - 240 с.

14. Зуева Л.П. Эпидемиология: Учебник / Л.П. Зуева, Р.Х. Яфаев. - СПб.: Фолиант, 2008. - 752 с.

15. Крылов В.Н. Роль горизонтального переноса генов бактериофагами в возникновении патогенных бактерий / В.Н. Крылов // Генетика. - 2003. - № 5. -С. 595-620.

16. Лопаткин H.A. Клиническое значение резистентности возбудителей инфекции в урологическом стационаре для выбора режимов антибактериальной терапии осложненных инфекций мочевыводящих путей / H.A. Лопаткин, И.И. Деревянко, Л.А. Нефедова // Антибиотики и химиотерапия. - 2001. - № 6. - С. 21-26.

17. Нисевич Н.И. Инфекционные болезни у детей - достижения и проблемы / Н.И. Нисевич, М.О. Гаспарян // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2001.-№6.-С. 5-9.

18. Онищенко Г.Г. О состоянии заболеваемости внутрибольничными инфекционными болезнями / Г.Г. Онищенко // Стерилизация и госпитальные инфекции. - 2006. - № 1. - С. 5-7.

19. Официальный сайт федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека [Электронный ресурс] : Национальная концепция профилактики инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи. Утверждено Г.Г. Онищенко 06 ноября 2011 г. - Режим доступа: {http://rospotrebnadzor.rU/rss_all/-/asset_publisher/Kq6J/content/id/830857}, свободный. - Загл. с экрана.

20. Равин В.К. Лизогения / В.К. Раввин. - М.: Наука, 1971. - 134 с.

21. Рафальский В.В. Резистентность возбудителей амбулаторных инфекций мочевыводящих путей по данным многоцентровых микробиологических исследований UTIAP-1 и UTIAP-11. / В.В. Рафальский, Л.С. Страчунский, О.И. Кречикова, И.А. Эйделыитейн, Л.И. Ахметова, П.А. Бабкин, E.H. Гугуцидзе, В.Н. Ильина, М.И. Коган, В.В. Копылов, И.В. Мал ев, С.Б. Петров, Л.В. Рафальская, Н.М. Фурлетова // Урология. - 2004. - № 2. - С. 13-17.

22. Табачник А.Л. Плазмидный контроль вирулентности условно -патогенных грамотрицательных бактерий, вызывающих септические осложнения / А.Л. Табачник // Септические заболевания. - 1982. - № 1. - С. 719-720.

23. Учайкин В.Ф. Решенные и нерешенные проблемы инфекционной патологии у детей / В.Ф. Учайкин // Детские инфекции. - 2003. - № 4. - С. 3-7.

24. Яковлев В.П. Ципрофлоксацин в клинической практике / В.П. Яковлев, E.H. Падейская, C.B. Яковлев. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Вузовская книга, 2009. - 320 с.

25. Abdulrahman M.B. Urinary tract infection in children is still mismanaged problem / M.B. Abdulrahman, K.K. Amir, I.O. Shamran // Emirates Med. J. - 1992. -Vol. 10.-P. 13-18.

26. Abedon S.T. Why bacteriophage encode exotoxins and other virulence factors / S.T. Abedon, J.T. Lejeune // Evol. Bioinform Online. - 2007. - Vol. 1. - P. 97-110.

27. Aboderin O.A. Antimicrobial resistance in Escherichia coli strains from urinary tract infections / O.A. Aboderin, A.R. Abdu, B.W. Odetoyin, A. Lamikanra // J. Natl. Med. Assoc. - 2009. - Vol. 101, № 12. - P. 1268-1273.

28. Adelke S.I. Urinary tract infection in children with nephritic syndrome in Kano, Nigeria / S.I. Adelke, M.O. Asani // Annals of African Medicine. - 2009. - Vol. 8, № l.-P. 38-41.

29. Adler S.P. Hospital transmission of cytomegalovirus / S.P. Adler // Infect. Agents Dis. - 1992. - Vol. l.-P. 43-49.

30. Affolter M. Curing and induction of the Fels 1 and Fels 2 prophages in the Ames mutagen tester strains of Salmonella typhimurium / M. Affolter, C. Parent-Vaugeois, A. Anderson // Mutat. Res. - 1983. - Vol. 110 - P. 243-262.

31. Agozzino E. Economic impact of healthcare-associated infections / E. Agozzino, M.A. Di Palma, A. Gimigliano, A. Pirlo // Ig. Sanita. Pubbl. - 2008. - Vol. 64,№5.-P. 655-670.

32. Akinkugbe F.M. Asystematic bacteriaemia and other urinary abnormalities in children in Ibadan / F.M. Akinkugbe, O.A. Akinwolere, A.M. Ayewole // Nigerian Journal of Paediatrics. - 1988. - Vol. 15. - P. 11-18.

33. Akinkugbe F.M. Urinary tract Infection in infancy and early childhood / F.M. Akinkugbe, J.B. Familusi, O.O. Akinkugbe // East Afr. Med. J. - 1973. - Vol. 50. - P. 12-20.

34. Al-Asmary S.M. Nosocomial urinary tract infection. Risk factors, rates and trends / S. M. Al-Asmary, N.S. Al-Helali, M.M. Abdel-Fattah, T.M. Al-Jabban, A.M, Al-Bamri // Saudi Med. J. - 2004. - Vol. 25, № 7. - P. 895-900.

35. Ailing B. Aerobic and anaerobic microbial flora in the urinary tract of geriatric patients during long-term care / B. Ailing, A. Brandberg, S. Seeberg, et al. // J. Infect. Dis. - 1973. - Vol. 127. - P. 34-39.

36. Ang B.P. Candidemia from a urinary tract source: microbiological aspects and clinical significance / B.P. Ang, A. Telenti, B. King, et al. // Clin. Infect. Dis. - 1993. -Vol. 17.-P. 662-666.

37. Anger J.T. The morbidity of urethral stricture disease among male medicare beneficiaries / J.T. Anger, R. Santucci, A.L. Grossberg, C.S. Saigal // BMC Urol. -2010.-Vol. 18.-P. 3-10.

38. Arpi M. The clinical significance of Staphylococcus aureus bacteriuria / M. Arpi, J. Renneberg // J. Urol. - 1984. - Vol. 132. - P. 697-700.

39. Asakura M. An inducible lambdoid prophage encoding cytolethal distending toxin (Cdt-I) and a type III effector protein in enteropathogenic Escherichia coli / M. Asakura, A. Hinenoya, M.S. Alam, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2007. - Vol. 104, №36.-P. 14483-14488.

40. Asher E.F. Urinary tract infections in the surgical patient / E.F. Asher, B.G. Oliver, D.E. Fry // Am. Surg. - 1988. - Vol. 54, № 7. - P. 466-469.

41. Azap O. Antimicrobial Susceptibilities of Uropathogen Escherichia coli in Renal Transplant Recipients: Dramatic Increase in Ciprofloxacin Resistance / O. Azap, T. Togan, A. Yesilkaya, et al. // Transplant. Proc. - 2013. - Vol. 45, № 3. - P. 956-957.

42. Balfour C.L. Cytomegalovirus is not an occupational risk for nurses in renal transplant and neonatal units. Results of a prospective surveillance study / C.L. Balfour, H.H. Balfour // JAMA. - 1986. - Vol. 256. - P. 1909-1914.

43. Barondess J.J. Bor gene of phage lambda, involved in serum resistance, encodes a widely conserved outer membrane lipoprotein / J.J. Barondess, J. Beckwith // J Bacteriol. - 1995. - Vol. 177, № 5. - P. 1247-1253.

44. Barraud O. Quantitative multiplex real-time PCR for detecting class 1, 2 and 3 integrons / O. Barraud, M.C. Baclet, F. Denis, M.C. Ploy // J. Antimicrob. Chemother. -2010. - Vol. 65, № 8. - P. 1642-1645.

45. Beerepoot M.A. Lactobacilli vs antibiotics to prevent urinary tract infections: a randomized, double-blind, noninferiority trial in postmenopausal women / M.A. Beerepoot. G. ter Riet, S. Nys, et al. // Arch. Intern. Med. - 2012. - Vol. 172, № 9. - P. 704-712.

46. Bell L.E. Update on childhood urinary tract infection and vesicoureteral reflux / L.E. Bell, T.K. Mattoo // Semin. Nephrol. - 2009. - Vol. 29, № 4. - P. 349-359.

47. Bereket W. Update on bacterial nosocomial infections / W. Bereket, K. Hemalatha, B. Getenet, et al. // Eur. Rev. Med .Pharmacol. Sei. - 2012. - Vol. 16, № 8. -P. 1039-1044.

48. Bochicchio G.V. Reclassification of urinary tract infections in critically ill trauma patients: a time-dependent analysis / G.V. Bochicchio, M. Joshi, D. Shih, K. Bochicchio, K. Tracy, T.M. Scalea // Surg. Infect. (Larchmt.). - 2003. - Vol. 4, № 4. -P. 379-385.

49. Boerlin P. Associations between virulence factors of Shiga toxin-producing Escherichia coli and disease in humans / P. Boerlin, S.A. McEwen, F. Boerlin-Petzold, et al. // J. Clin. Microbiol. - 1999. - Vol. 37, № 3. - P. 497-503.

50. Bouza E.A European perspective on nosocomial urinary tract infections I. Report on the microbiology workload, etiology and antimicrobial susceptibility (ESGNI-003 study) / E. Bouza, R. San Juan, P. Munoz, et al. // Clin. Microbiol. Infect. -2001. - Vol. 7, № 10. - P. 523-531.

51. Bouza E. A European perspective on nosocomial urinary tract infections II. Report on incidence, clinical characteristics and outcome (ESGNI-004 study) / E. Bouza, R. San Juan, P. Munoz, et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2001. - Vol. 7, № 10. -P. 532-542.

52. Braunwald E. Harrison's principles of internal medicine. 11th ed. / E. Braunwald, K.J. Isselbacker, R.G. Petersdorf, J.D. Wilson, J.B. Martin, A.S. Fauci, et al. - New York: Mc- Graw-Hill Book Co, 1987. - P. 2260.

53. Brocklehurst J.C. A new urethral catheter / J.C. Brocklehurst // Br. Med. J. -1988.-Vol. 296.-P. 1691-1693.

54. Bronsema D.A. Secular trends in rates and etiology of nosocomial urinary tract infections at a university hospital / D.A. Bronsema, J.R. Adams, R. Pallares, et al. // J. Urol. - 1993. - Vol. 150. - P. 414-416.

55. Brook I. Anaerobic bacteria in suppurative genitourinary infections / I. Brook // J. Urol. - 1989. - Vol. 141. - P. 889-893.

56. Broudy T.B. The in vitro interaction of Streptococcus pyogenes with human pharyngeal cells induces a phage encoded extracellular DNase / T.B. Broudy, V. Pancholi, V.A. Fischetti // Infect. Immun. - 2002. - Vol. 70 - P. 2805-2811.

57. Brussow H. Phages and the evolution of bacterial pathogens: from genomic rearrangements to lysogenic conversion / H. Brussow, C. Canchaya, W.D. Hardt // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2004. - Vol. 68, № 3. - P. 560-602.

58. Bryan C.S. Hospital-acquired bacteremic urinary tract infection: epidemiology and outcome / C.S. Bryan, K.L. Reynolds // J. Urol. - 1984. - Vol. 132. - P. 494-498.

59. Burke J. Generalized transduction in Streptomyces coelicolor / J. Burke, D. Schneider, J. Westpheling // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - P. 62896294.

60. Burke J.P. Nosocomial bacteriuria: estimating the potential for prevention by closed sterile urinary drainage / J.P. Burke, R.A. Larsen, L.E. Stevens // Infect. Control. - 1986. - Vol. 7(2 Suppl.). - P. 96-99.

61. Butler H.K. Evaluation of specific systemic antimicrobial therapy in patients while on closed catheter drainage / H.K. Butler, C.M. Kunin // J. Urol. - 1968. - Vol. 100.-P. 567-572.

62. Canchaya C. The impact of prophages on bacterial chromosomes / C. Canchaya, G. Fournous, H. Brussow // Mol. Microbiol. - 2004. - Vol. 53, № 1. - P. 918.

63. Canchaya C. Prophage genomics / C. Canchaya, C. Proux, G. Fournous, et al. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2003. - Vol. 67, №2. - P. 238-276.

64. Carniel E. The Yersinia high-pathogenicity island / E. Carniel // Int. Microbiol. - 1999. - Vol. 2, № 3. - P. 161-167.

65. Carter M.Q. The Pseudomonas aeruginosa pathogenicity island PAPI-1 is transferred via a novel type IV pilus / M.Q. Carter, J. Chen, S. Lory // J. Bacteriol. -2010.-Vol. 192, № 13.-P. 3249-3258.

66. Centeres for Disease Control and Prevention. Public health focus: surveillance, prevention, and control of nosocomial infections // MMWR Morb. Mortal Wkly. Rep. - 1992. - Vol. 41. - P. 783-787.

67. Chakupurakal R. Urinary tract pathogens and resistance pattern / R. Chakupurakal, M. Ahmed, D.N. Sobithadevi, et al. // J. Clin. Pathol. - 2010. - Vol. 63, №7.-P. 652-654.

68. Chen J. Phage-mediated intergeneric transfer of toxin genes / J. Chen, R.P. Novick // Science. - 2009. - Vol. 323, № 5910. - P. 139-141.

69. Chen N. The pheV phenylalanine tRNA gene Klebsiella pneumoniae clinical isolates is an integration hotspot for possible niche-adaptation genomic islands / N. Chen, H.Y. Ou, J J. van Aartsen, et al. // Curr. Microbiol. - 2010. - Vol. 60, № 3. - P. 210-216.

70. Chen S.L. Identification of genes subject to positive selection in uropathogenic strains of Escherichia coli: a comparative genomics approach / S.L. Chen, C.S. Hung, J. Xu, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2006. - Vol. 103, № 15. - P. 5977-5988.

71. Christensen M. Reduced rates of hospital-acquired UTI in medical patients. Prevalence surveys indicate effect of active infection control programmes / M. Christensen, O.B. Jepsen // J. Hosp. Infect. - 2001. - Vol. 47, № 1. - P. 36-40.

72. Classen D.C. Assessing the effect of adverse hospital events on the cost of hospitalization and other patient outcomes [thesis] / D.C. Classen // Salt Lake City, Utah: University of Utah. - 1993.

73. Coburn P.S. Horizontal transfer of virulence genes encoded on the Enterococcus faecalis pathogenicity island / P.S. Coburn, A.S. Baghdayan, G.T. Dolan, N. Shankar // Mol. Microbiol. - 2007. - Vol. 63, № 2. - P. 530-544.

74. Curtis L.T. Prevention of hospital-acquired infections: review of non-pharmacological interventions / L.T. Curtis // J. Hosp. Infect. - 2008. - Vol. 93, № 3. -P. 204-219.

75. Daly M. Integron analysis and genetic mapping of antimicrobial resistance genes in Salmonella enterica serotype Typhimurium / M. Daly, S. Fanning // Methods Mol. Biol. - 2004. - Vol. 268. - P. 15-32.

76. Daschner F. Priorities in the prevention of hospital infections. Diagnosis, prevention and control of hospital infections / F. Daschner // MMW Munch. Med. Wochenschr. - 1978. - Vol. 120, № 43. - P. 1411-1414.

77. Demuth P.J. Staphylococcus aureus bacteriuria / P.J. Demuth, D.N. Gerding // Arch. Intern. Med. - 1979. - Vol. 139. - P. 78-80.

78. Desautels R.E. The causes of catheter-induced urinary infections and their prevention / R.E. Desautels // J. Urol. - 1969. - Vol. 101. - P. 757-760.

79. Desautels R.E. Technical advances in the prevention of urinary tract infection / R.E. Desautels, C.W. Walter, R.C. Graves, et al. // J. Urol. - 1962. - Vol. 87. - P. 487490.

80. Díaz M.A. Diversity of Escherichia coli strains producing extended-spectrum beta-lactamases in Spain: second nationwide study / M.A. Díaz, J.R. Hernández-Bello, J. Rodríguez-Baño, et al. // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48, № 8. - P. 2840-2845.

81. Dobrindt U. Analysis of genome plasticity in pathogenic and commensal Escherichia coli isolates by use of DNA arrays / U. Dobrindt, F. Agerer, K. Michaelis, et al.//J. Bacterid.- 2003. -Vol. 185, №6.-P. 1831-1840.

82. Doi Y. 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides / Y. Doi, Y. Arakawa // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45, № l.-P. 88-94.

83. Domingo-Calap P. The fitness effects of random mutations in single-stranded DNA and RNA bacteriophages / P. Domingo-Calap, J.M. Cuevas, R. Sanjuán // PLoS Genet. - 2009. - Vol. 5, № 1 l:e 1000742. doi: 10.1371/journal.pgen. 1000742.

84. Donnelly J.P. Bacterial complications of transplantation: diagnosis and treatment / J.P. Donnelly // J. Antimicrob. Chemother. - 1995. - Vol. 36. - P. 59-72.

85. Drekonja D.M. Urinary tract infections / D.M. Drekonja, J.R. Johnson // Prim. Care. - 2008. - Vol. 35, № 2. - P. 345-367.

86. Eaton K.A. Pathogenesis of renal disease due to enterohemorrhagic Escherichia coli in germ-free mice / K.A. Eaton, D.I. Friedman, G.J. Francis, et al. // Infect. Immun. - 2008. - Vol. 76, №7. - P. 3054-3063.

87. Elrouby N. Bsl, a new chimeric gene formed by retrotransposon-mediated exon shuffling in maize / N. Elrouby, T.E. Bureau // Plant Physiol. - 2010. - Vol. 153, № 3. - P. 1413-1424.

88. Elsabbagh H. Nucleotide sequence of attP and cos sites of phage CTX and expression of cytotoxin in Pseudomonas aeruginosa PA158 / H. Elsabbagh, G. Xiong, F. Lutz // Mol. Gen. Genet. - 1993. - Vol. 237, № 3. - P. 421-428.

89. Emori T.G. An overview of nosocomial infections, including the role of the microbiology laboratory / T.G. Emori, R.P. Gaynes // Clin. Microbiol. Rev. - 1993. -Vol. 6. - P. 428-442.

90. Eriksen H.M. Prevalence of nosocomial infections and use of antibiotics in long-term care facilities in Norway, 2002 and 2003 / H.M. Eriksen, B.G. Iversen. P. Aavitsland // J. Hosp. Infect. - 2004. - Vol. 57, № 4. - P. 316-320.

91. Eriksen H.M. Prevalence of nosocomial infections in hospitals in Norway, 2002 and 2003 / H.M. Eriksen, B.G. Iversen, P. Aavitsland // J. Hosp. Infect. - 2005. -Vol. 60, № l.-P. 40-45.

92. Esclarín De Ruz A. Epidemiology and risk factors for urinary tract infection in patients with spinal cord injury / A. Esclarín De Ruz, E. García Leoni, R. Herruzo Cabrera // J. Urol. - 2000. - Vol. 164, № 4. - P. 1285-1289.

93. Esposito S. Management and prevention of catheter-associated urinary tract infections: current opinions and clinical practice / S. Esposito, V. Emmi, F.S. Mennini, et al. // Infez. Med. - 2011. - Vol. 19, № 2. - P. 74-90.

94. Evans A.T. Nosocomial infections and the urologist / A.T. Evans // J. Urol. -1974. - Vol. 111, № 6. - P. 813-816.

95. Finck - Barbancon V. Pore formation by a two-component leukocidin from Staphylococcus aureus within the membrane of human polymorphonuclear leukocytes / V. Finck - Barbancon, G. Duportail, O. Meunier, D. A. Colin // Biochim. Biophys. -1993.-Vol. 1182.-P. 275-282.

96. Fircanis S. Recognition and management of extended spectrum beta lactamase producing organisms (ESBL) / S. Fircanis, M. McKay // Med. Health R. I. - 2010. -Vol. 93, №5.-P. 161-162.

97. Forde S.E. Adaptation varies through space and time in a coevolving host-parasitoid interaction / S.E. Forde, J.N. Thompson, B.J. Bohannan // Nature. - 2004. -Vol. 431, №7010.-P. 841-844.

98. Freeman V.J. Studies on the virulence of bacteriophage-infected strains of Corynebacterium diphtheriae / V.J. Freeman // J. Bacteriol. - 1951. - Vol. 61, № 6. - P. 675-688.

99. Gajovic O. Nosocomial infections in patients with acute central nervous system infections / O. Gajovic, P. Canovié, Z. Mijailovic, Z. Lazic // Med. Pregl. -2007.-Vol. 60, №1-2.-P. 12-18.

100. García Leoni M.E. Management of urinary tract infection in patients with spinal cord injuries / M.E. Garcia Leoni, A. Esclarín De Ruz // Clin. Microbiol. Infect. -2003. - Vol. 9, № 8. - P. 780-785.

101. Garibaldi R.A. Factors predisposing to bacteriuria during indwelling urethral catheterization / R.A. Garibaldi, J.P. Burke, M.L. Dickman, et al. // N. Engl. J. Med. -1974.-Vol. 291.-P. 215-219.

102. Garibaldi R.A. An evaluation of daily bacteriological monitoring to identify preventable episodes of catheter-associated urinary tract infection / R.A. Garibaldi, B.R. Mooney, B.J. Epstein et al. // Infect. Control. - 1982. - Vol. 3. - P. 466-470.

103. Gaynes R. Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli / R. Gaynes, J.R. Edwards // Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41, № 6. - P. 848854.

104. Ghadiri H. The antibiotic resistance profiles of bacterial strains isolated from patients with hospital-acquired bloodstream and urinary tract infections / H. Ghadiri, H. Vaez, S. Khosravi, et al. // Crit. Care Res. Pract. - 2012; 2012:890797. doi: 10.1155/2012/890797. Epub 2012 Dec 12.

105. Gillespie W.A. Prevention of urinary infection by means of closed drainage into a sterile plastic bag / W.A. Gillespie, G.G. Lennon, K.B. Linton, et al. // Br. Med. J. - 1967.-Vol. 2.-P. 90-92.

106. Goerke C. Diversity of prophages in dominant Staphylococcus aureus clonal lineages / C. Goerke, R. Pantucek, S. Holtfreter, et al. // J. Bacteriol. - 2009. - Vol. 191, № 11. - P. 3462-3468.

107. Groman N.B. Genetic factors in Corynebacterium diphtheriae conversion / N.B. Groman, M. Eaton // J. Bacteriol. - 1995. - Vol. 70, № 6. - P. 637-640.

108. Groman N.B. Studies of mono- and polylysogenic Corynebacterium diphtheriae / N.B. Groman, M. Eaton, Z.K. Booher / J. Bacteriol. - 1958. - Vol. 75, № 3.-P. 320-325.

109. Guay D.R. Cranberry and urinary tract infections / D.R. Guay // Drugs. -2009. - Vol. 69, №7. - P. 775-807.

110. Hagan E.C. Escherichia coli global gene expression in urine from women with urinary tract infection / E.C. Hagan, A.L. Lloyd, D.A. Rasko, et al. // PLoS Pathog. -2010.-Vol. 6, № 11. el001187. doi: 10.1371/journal.ppat.l001187.

111. Haley R.W. The nationwide nosocomial infection rate. A new need for vital statistics / R.W. Haley, D. H. Culver, J.W. White, W.M. Morgan, T.G. Emori // Am. J. Epidemiol.- 1985.-Vol. 121.-P. 159-167.

112. Haley R.W. The efficacy of infection surveillance and control programs in preventing nosocomial infections in US hospitals / R.W. Haley, D.H. Culver, J.W. White, et al. // Am. J. Epidemiol. - 1985. - Vol. 121. - P. 182-205.

113. Haley R.W. Update from the SENIC Project. Hospital infection control: recent progress and opportunities under prospective payment / R.W. Haley, W.M. Morgan. D.H. Culver, et al. // Am. J. Infect. Control. - 1985. - Vol. 13. - P. 97-108.

114. Hamory B.H. Hospital-associated candiduria: predisposing factors and review of the literature / B.H. Hamory, R.P. Wenzel // J. Urol. - 1978. - Vol. 120. - P. 444-448.

115. Harada S. Chromosomally encoded blaCMY-2 located on a novel SXT/R391-related integrating conjugative element in a Proteus mirabilis clinical isolate / S. Harada, Y. Ishii, T. Saga, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, №9. -P. 3545-3550.

116. Harris A.D. Risk factors for nosocomial candiduria due to Candida glabrata and Candida albicans / A.D. Harris, J. Castro, D.C. Sheppard, et al. // Clin. Infect. Dis. -1999.-Vol. 29.-P. 926-928.

117. Hauswaldt S. Lessons Learned From Outbreaks of Shiga Toxin Producing Escherichia coli / S. Hauswaldt, M. Nitschke, F. Sayk, et al. // Curr. Infect. Dis. Rep. -2013.-Vol. 15, № l.-P. 4-9.

118. Hayashi T. Molecular analysis of a cytotoxin-converting phage, phi CTX, of Pseudomonas aeruginosa: structure of the attP-cos-ctx region and integration into the serine tRNA gene / T. Hayashi, H. Matsumoto, M. Ohnishi, Y. Terawaki // Mol. Microbiol. - 1993. - Vol. 7, № 5. - P. 657-667.

119. Health and Consumer Protection Directorate-General, European Commission [Электронный ресурс] : European Commission. - Режим доступа: {http://ec.europa.eu/health/ph_overview/strategy/docs/consultation_frep_en.pdf}, свободный. - Загл. с экрана.

120. Hendrix R.W. The origins and ongoing evolution of viruses / R.W. Hendrix, J.G. Lawrence, G.F. Hatfull, S. Casjens // Trends Microbiol. - 2000. - Vol. 8, № 11. -P. 504-508.

121. Hendrix R.W. Evolutionary relationships among diverse bacteriophages and prophages: all the world's a phage / R.W. Hendrix, M.C. Smith, R.N. Burns, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 2192-2197.

122. Hodgson D.A. Generalized transduction of serotype 1/2 and serotype 4b strains of Listeria monocytogenes / D.A. Hodgson // Mol. Microbiol. - 2000. - Vol. 35. -P. 312-323.

123. Hoenigl M. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in Southeast Austria, 1997-2008 / M. Hoenigl, P. Fussi, G. Feierl, et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2010. - Vol. 36, № 1. - P. 24-27.

124. Hollick G.E. Characterization of endemic Providencia stuartii isolates from patients with urinary devices / G.E. Hollick, F.S. Nolte, B.J. Calnan, et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. - 1984. - Vol. 3. - P. 521-525.

125. Hooton T.M. Single-dose and three-day regimens of ofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for acute cystitis in women / T.M. Hooton, C. Johnson, C. Winter, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 1991. - Vol. 35. - P. 1479-1483.

126. Hunt C.P. The emergence of enterococci as a cause of nosocomial infection / C.P. Hunt // Br. J. Biomed Sci. - 1998. - Vol. 55. - P. 149-156.

127. Ippolito G. Hospital infection control in Italy / G. Ippolito, E. Nicastri, L. Martini, N. Petrosillo // Infection. - 2003. - Suppl. 2. - P. 4-9.

128. Jacobs L. Oral fluconazole compared with bladder irrigation with amphotericin B for treatment of fungal urinary tract infections in elderly patients / L. Jacobs, E. Skidmore, K. Freeman, et al. // Clin. Infect. Dis. - 1996. - Vol. 22. - P. 3035.

129. Jacobson J.A. Effect of bacteriologic monitoring of urinary catheters on recognition and treatment of hospital-acquired urinary tract infections / J. A. Jacobson, J.P. Burke, E. Kasworm // Infect. Control. - 1981. - Vol. 2 - P. 227-232.

130. Jeong J.H. Analysis of a novel class 1 integron containing metallo-beta-lactamase gene VIM-2 in Pseudomonas aeruginosa / J.H. Jeong, K.S. Shin, J.W. Lee // J. Microbiol. - 2009. - Vol. 47, № 6. - P. 753-759.

131. Jepson R.G. Cranberries for preventing urinary tract infections / R.G. Jepson, J.C. Craig // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008. - Vol. 1. doi: 10.1002/14651858.CD00132 l.pub4

132. Johnson D.E. Clinical evaluation of an external urine collection device for nonambulatory incontinent women / D.E. Johnson, J.L. O'Reilly, J.W. Warren // J. Urol. - 1989.-Vol. 141.-P. 535-537.

133. Johnson J.A. Nosocomial infections / J.A. Johnson // Vet. Clin. North Am. Small Anim. Pract. - 2002. - Vol. 32, № 5. - P. 1101-1126.

134. Johnson W.M. Response of Chinese hamster ovary cells to a cytolethal distending toxin (CDT) of Escherichia coli and possible misinterpretation as heat-labile (LT) enterotoxin / W.M. Johnson, H. Lior // FEMS Microbiol. Lett. - 1987. - Vol. 43. -P.19-23.

135. Juan C. Metallo-beta-lactamase-producing Pseudomonas putida as a reservoir of multidrug resistance elements that can be transferred to successful Pseudomonas aeruginosa clones / C. Juan, L. Zamorano, A. Mena, et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65, №3. - P. 474-478.

136. Kazama H. Distribution of the antiseptic-resistance gene qacE delta 1 in gram-positive bacteria / H. Kazama, H. Hamashima, M. Sasatsu, T. Arai // FEMS Microbiol. Lett. - 1998. - Vol. 165, № 2. - P. 295-299.

137. Kennedy V. Nosocomial infections in intensive care patients / V. Kennedy, S. O'Heron, J. Jaloway, C. Steinfeld // Crit. Care. Nurs. Clin. North Am. - 2002. - Vol. 14, №4.-P. 417-426.

138. Khan A.U. Plasmid-mediated multiple antibiotic resistance in Proteus mirabilis isolated from patients with urinary tract infection / A.U. Khan, A. Musharraf // Med. Sci. Monit. - 2004. - Vol. 10, № 11. - P. 598-602.

139. Klavs I. Prevalance of and risk factors for hospital-acquired infections in Slovenia-results of the first national survey, 2001 /1. Klavs, T. Bufon Luznik, M. Skerl, M. Grgic-Vitek, et al. // J. Hosp. Infect. - 2003. - Vol. 54, №2. - P. 149-157.

140. Kobayashi H. Prevalence and characteristics of shiga toxin-producing Escherichia coli from healthy cattle in Japan / H. Kobayashi, J. Shimada, M. Nakazawa, et al. // Appl. Environ. Microbiol. - 2001. - Vol. 67, №1. - P. 484-489.

141. Krieger J.N. Urinary tract etiology of bloodstream infections in hospitalized patients / J.N. Krieger, D.L. Kaiser, R.P. Wenzel // J. Infect. Dis. - 1983. - Vol. 148. -P. 57-62.

142. Kropinski A.M. Sequence of the genome of the temperate, serotype-converting, Pseudomonas aeruginosa bacteriophage D3 / A.M. Kropinski // J. Bacterid. - 2000. - Vol. 182, №21.- P. 6066-6074.

143. Kunin C.M. Care of the urinary catheter. In: Urinary tract infections. Detection, prevention, and management, 5th Edition / C.M. Kunin // Baltimore: Williams & Wilkins. - 1997. - P. 226-278.

144. Kunin C.M. Prevention of catheter-induced urinary-tract infections by sterile closed drainage / C.M. Kunin, R.C. McCormack // N. Engl. J. Med. - 1966. - Vol. 274. -P. 1155-1161.

145. Kurtaran B. Antibiotic resistance in community-acquired urinary tract infections: prevalence and risk factors / B. Kurtaran, A. Candevir, Y. Tasova, et al. // Med. Sci. Monit. - 2010. - Vol. 16, №5. - P. 246-251.

146. Lahsaeizadeh S. Healthcare-associated infection in Shiraz, Iran 2004-2005 / S. Lahsaeizadeh, H. Jafari, M. Askarian // J. Hosp. Infect. - 2008. - Vol. 69, №3. - P. 283-287.

147. Larsen R.L. The epidemiology and risk factors for nosocomial catheter-associated bacteriuria caused by coagulase-negative staphylococci / R.L. Larsen, J.P. Burke // Infect. Control. - 1986. - Vol. 7. - P. 212-215.

148. Laway M.A. Does circumcision alter the periurethral uropathogenic bacterial flora / M.A. Laway, M.L. Wani, R. Patnaik, et al. // Afr. J. Paediatr. Surg. - 2012. - Vol. 9, №2.-P. 109-112.

149. Le T.M. High prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in commensal members of the Enterobacteriaceae in Ho Chi Minh City, Vietnam / T.M. Le, S. Baker, T.P. Le, et al. // J. Med. Microbiol. - 2009. - Vol. 58, № 12.-P. 1585-1592.

150. Leblebicioglu H. The organization of hospital infection control in Turkey / H. Leblebicioglu, S. Unal // J. Hosp. Infect. - 2002. - Vol. 51, № 1. - P. 1-6.

151. Lebreton F. Ace, Which encodes an adhesin in Enterococcus faecalis, is regulated by Ers and is involved in virulence / F. Lebreton, E. Riboulet-Bisson, P. Serror, et al. // Infect. Immun. - 2009. - Vol. 77, № 7. - P. 2832-2839.

152. Lee B.K. The association between Staphylococcus aureus bacteremia and bacteriuria / B.K. Lee, K. Crossley, D.N. Gerding // Am. J. Med. - 1978. - Vol. 65. - P. 303-306.

153. Lemire S. Bacteriophage crosstalk: coordination of prophage induction by trans-acting antirepressors / S. Lemire, N. Figueroa-Bossi, L. Bossi // PLoS Genet. -2010. - Vol. 7, № 6. el002149. doi: 10.1371/journal.pgen.l002149.

154. Leseva M. The role of urinary tract infections in burn patients / M. Leseva, B. Zozikov // Khirurgiia (Sofiia). - 1998. - Vol. 53, №6. - P. 33-37.

155. Lloyd A.L. Defining genomic islands and uropathogen-specific genes in uropathogenic Escherichia coli / A.L. Lloyd, D.A. Rasko, H.L. Mobley // J. Bacteriol. -2007. - Vol. 189, № 9. - P. 3532-3546.

156. Lorenzo-Gómez M.F. Evaluation of a therapeutic vaccine for the prevention of recurrent urinary tract infections versus prophylactic treatment with antibiotics / M.F. Lorenzo-Gómez, B. Padilla-Fernández, F.J. García-Criado, et al. // Int. Urogynecol. J. -2013. - Vol. 24, № 2. - P. 127-134..

157. Luterman A. Infections in burn patients / A. Luterman, C.C. Dacso, P.W. Curreri // Am. J. Med. - 1986. - Vol. 81, № 1A. -P. 45-52.

158. Ma X.X. Two different Panton-Valentine leukocidin phage lineages predominate in Japan / X.X. Ma, T. Ito, Y. Kondo, et al. // J. Clin. Microbiol. - 2008. -Vol. 46, № 10. - P. 3246-3258.

159. Manson J.M. Mechanism of chromosomal transfer of Enterococcus faecalis pathogenicity island, capsule, antimicrobial resistance, and other traits / J.M. Manson, L.E. Hancock, M.S. Gilmore // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - Vol. 107, № 27. -P. 12269-12274.

160. Marijan T. Characterization of ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae strains isolated from urine of nonhospitalized patients in the Zagreb region / T. Marijan, V. Plecko, J. Vranes, et al. // Med. Glas. (Zenica). - 2010. -Vol. 7, № 1. - P. 46-53.

161. Martin C.M. Prevention of Gram-negative rod bacteremia associated with indwelling urinary tract catheterization / C.M. Martin, F. Vaquer, M.S. Meyers, et al. // In: Sylvester JC, ed. Antimicrobial agents and chemotherapy. Ann Arbor, MI: Braun-Brumfield. - 1964. - P. 617-623.

162. Martinez N. Molecular basis and evolution of multiple drug resistance in the foodborne pathogen Salmonella enterica serovar Ohio / N. Martínez, I. Rodríguez, R. Rodicio // Foodborne Pathog. Dis. - 2010. - Vol. 7, № 2. - P. 189-198.

163. Mata C. In vivo transmission of a plasmid coharbouring bla and qnrB genes between Escherichia coli and Serratia marcescens / C. Mata, E. Miro, B. Mirelis, et al. // FEMS Microbiol. Lett. - 2010. - Vol. 308, № 1. - P. 24-28.

164. Mayhall C.G. Hospital Epidemiology and Infection Control, 3rd Edition / C.G. Mayhall // Lippincott Williams & Wilkins. - 2004. - P. 2060.

165. McBride S.M. Genetic diversity among Enterococcus faecalis / S.M. McBride, V.A. Fischetti, D.J. Leblanc, et al. // PLoS One. - 2007. - Vol. 2, № 7. - P. 582.

166. McClelland M. Comparison of the Escherichia coli K-12 genome with sampled genomes of a Klebsiella pneumoniae and three salmonella enterica serovars, Typhimurium, Typhi and Paratyphi / M. McClelland, L. Florea, K. Sanderson, et al. // Nucleic Acids Res. - 2000. - Vol. 28, № 24. - P. 4974-4986.

167. Meares E.M. Nosocomial infection of urinary tract: changing pathogens, changing patterns / E.M. Meares // Urology. - 1985. - Vol. 26 (1 Suppl.). - P. 2-4.

168. Merle V. Nosocomial urinary tract infections in urologic patients: assessment of a prospective surveillance program including 10,000 patients / V. Merle, J.M. Germain, H. Bugel // Eur. Urol. - 2002. - Vol. 41. - P. 483-489.

169. Moore D.A. Using a portable bladder scan to reduce the incidence of nosocomial urinary tract infections / D.A. Moore, K. Edwards // Medsurg. Nursing. -1997.-Vol. 6.-P. 39-42.

170. Murray A.A. Nosocomial methicillin-resistant and methicillin-susceptible staphylococcus aureus primary bacteremia: at what costs? / A.A. Murray, J.S. Daniel // Infection Control Hosp. Epidemiol. - 1999. - Vol. 20, № 6. - P. 408-411.

171. Murray B.E. The life and times of the Enterococcus / B.E. Murray // Clin. Microbiol. - 1990. - Vol. 3. - P. 46-65.

172. Mutlu H. Urinary tract infection prophylaxis in children with neurogenic bladder with cranberry capsules: randomized controlled trial / H. Mutlu, Z. Ekinci // ISRN Pediatr. - 2012. Epub 2012 Jul 1. doi: 10.5402/2012/317280.

173. Nakayama K. The complete nucleotide sequence of phi CTX, a cytotoxin-converting phage of Pseudomonas aeruginosa: implications for phage evolution and

horizontal gene transfer via bacteriophages / K. Nakayama, S. Kanaya, M. Ohnishi, et al. //Mol. Microbiol. - 1999. - Vol. 31, № 2. -P. 399-419.

174. Narchi H. Uropathogen resistance to antibiotic prophylaxis in urinary tract infections / H. Narchi, M. Al-Hamdani // Microb. Drug Resist. - 2010. - Vol. 16, № 2. -P. 151-154.

175. Nassoura Z. Candiduria as an early marker of disseminated infection in critically ill patients: the role of fluconazole therapy / Z. Nassoura, R. Ivtury, R. Simon, et al. // J. Trauma. - 1993. - Vol. 35. - P. 290-295.

176. Nath M. Urologic aspects of traumatic central cord syndrome / M. Nath, J.J. Wheeler, J.S. Walter // J. Am. Paraplegia Soc. - 1993. - Vol. 16, № 3. - P. 160-164.

177. Nijssen S. Unnoticed spread of integron-carrying Enterobacteriaceae in intensive care units / S. Nijssen, A. Florijn, J. Top, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2005. -Vol. 41, № l.-P. 1-9.

178. Nissenkorn I. The intraurethral catheter - three years of experience / I. Nissenkorn. - Eur. Urol. - 1993. - Vol. 24. - P. 27-30.

179. Nys S. Trends in antimicrobial susceptibility of Escherichia coli isolates from urology services in The Netherlands (1998-2005) / S. Nys, P.H. Terporten, J.A. Hoogkamp-Korstanje, et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2008. - Vol. 62, № l.-P. 126-132.

180. Obritsch M.D. Nosocomial infections due to multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa: epidemiology and treatment options / M.D. Obritsch, D.N. Fish, R. MacLaren, R. Jung // Pharmacotherapy. - 2005. - Vol. 25, №10. - P. 13531364.

181. Ode T. Analysis of plasmid-mediated multidrug resistance in Escherichia coli and Klebsiella oxytoca isolates from clinical specimens in Japan / T. Ode, R. Saito, W. Kumita, et al. // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2009. - Vol. 34, № 4. - P. 347-350.

182. Okuda J. Examination of diarrheagenicity of cytolethal distending toxin: suckling mouse response to the products of the cdtABC genes of Shigella dysenteriae / J. Okuda, M. Fukumoto, Y. Takeda, M. Nishibuchi // Infect. Immun. - 1997. - Vol. 65, №2.-P. 428-433.

183. Oncul O. Prospective analysis of nosocomial infections in a burn care unit, Turkey / O. Oncul, E. Ulkur, A. Acar, V. Turhan, et al. // Indian J. Med. Res. - 2009. -Vol. 130, №6. -P. 758-764.

184. Onorato I.M. Epidemiology of cytomegaloviral infections: recommendations for prevention and control / I.M. Onorato, D.M. Morens, WJ. Martone, et al. // Rev. Infect. Dis. - 1985. - Vol. 7. - P. 479-497.

185. Pearson M.M. Transcriptome of swarming Proteus mirabilis / M.M. Pearson, D.A. Rasko, S.N. Smith, H.L. Mobley // Infect. Immun. - 2010. -Vol. 78, № 6. - P. 2834-2845.

186. Peirano G. Occurrence of integrons and antimicrobial resistance genes among Salmonella enterica from Brazil / G. Peirano, Y. Agerso, F.M. Aarestrup, et al. // J. Antimicrob. Chemother. - 2006. - Vol. 58, № 2. - P. 305-309.

187. Pfeifer Y. Resistance to cephalosporins and carbapenems in Gram-negative bacterial pathogens / Y. Pfeifer, A. Cullik, W. Witte // Int. J. Med. Microbiol. - 2010. -Vol. 300, №6.-P. 371-379.

188. Piljic D. Etiological factors of community acquired urinary tract infections in hospitalized patients / D. Piljic, S. Ahmetagic, M. Zildzic, H. Porobic // Med. Arh. -2009. - Vol. 63, № 3. - P. 128-132.

189. Ploy M.C. Integrons: an antibiotic resistance gene capture and expression system / M.C. Ploy, T. Lambert, J.P. Couty, F. Denis // Clin. Chem. Lab. Med. - 2000. -Vol. 38, №6.-P. 483-487.

190. Poisson S.N. Urinary tract infections complicating stroke: mechanisms, consequences, and possible solutions / S.N. Poisson, S.C. Johnston, S.A. Josephson // Stroke. - 2010. - Vol. 41, № 4. - P. 180-184.

191. Prabhakara S. Genome sequencing unveils a novel sea enterotoxin-carrying PVL phage in Staphylococcus aureus ST772 from India / S. Prabhakara, S. Khedkar, S.M. Shambat // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 3:e60013. doi: 10.137l/journal.pone.0060013. Epub 2013 Mar 27.

192. Pretorius G.H. Proteus mirabilis phages 5006M, 5006M HFT k and 5006M HFT ak: physical comparison of genome characteristics / G.H. Pretorius, W.F. Coetzee // J. Gen. Virol. - 1980. - Vol. 49, № 1. - P. 33-39.

193. Qi Y. Detection of a common plasmid carrying blaKPC-2 in Enterobacteriaceae isolates from distinct cities in China / Y. Qi, Z. Wei, L. Li, et al. // Microb. Drug Resist. - 2010. - Vol. 16, № 4. - P. 297-301.

194. Quori A. Improvement in urinary tract infections rates in a department of internal medicine / A. Quori, S. Trujillo-Alemán, J. Molina-Cabrillana, et al. // Rev. Calid. Asist. -2013. - Vol. 28, № 1. - P. 36-41.

195. Rex J.H. Practice guidelines for treatment of candidiasis / J.H. Rex, TJ. Walsh, J.D. Sobel, et al. // Clin. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 30. - P. 662-678.

196. Rice L.B. Enterococcus faecium low-affinity pbp5 is a transferable determinant / L.B. Rice, L.L. Carias, S. Rudin, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2005. - Vol. 49, № 12. - P. 5007-5012.

197. Richards M.J. Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States / M.J. Richards, J.R. Edwards, D.H. Culver, et al. // Crit. Care Med. -1999.-Vol. 29.-P. 887-892.

198. Roberts A.P. Comparison of Tn5397 from Clostridium difficile, Tn916 from Enterococcus faecalis and the CW459tet(M) element from Clostridium perfringens shows that they have similar conjugation regions but different insertion and excision modules / A.P. Roberts, P.A. Johanesen, D. Lyras, et al. // Microbiology. - 2001. - Vol. 145, №5.-P. 1243-1251.

199. Roca F.R. de. Cleavage specificity of Enterococcus faecalis EnpA (EF1473), a peptidoglycan endopeptidase related to the LytM/lysostaphin family of metallopeptidases / F.R. de Roca // J. Mol. Biol. - 2010. - Vol. 398, № 4. - P. 507-517. doi: 10.1016/j.jmb.2010.03.033.

200. Romero-Vivas J. Beta-lactamase producing bacteria in the pharyngeal flora of patients with acute pharyngitis / J. Romero-Vivas, C. Betriu, M.L. Sánchez, B. Herranz, J.J. Picazo // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. - 1995. - Vol. 13, № 1. - P. 3339.

201. Ross J.H. Paediatric urinary tract infection andreflux / J.H. Ross, R. Kay // AmFamPhysician. - 1999. - Vol. 59. - P. 1472.

202. Sabate M. Pathogenicity island markers in commensal and uropathogenic Escherichia coli isolates / M. Sabate, E. Moreno, T. Perez, et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2006. - Vol. 12, № 9. - P. 880-886.

203. Saint S. Clinical and economic consequences of nosocomial catheter-related bacteriuria / S. Saint // Am. J. Infect. Control. - 2000. - Vol. 28, № 1. - P. 68-75.

204. Schicklmaier P. Frequency of generalized transducing phages in natural isolates of the Salmonella typhimurium complex / P. Schicklmaier, H. Schmieger // Appl. Environ. Microbiol. - 1995. - Vol. 61. - P. 1637-1640.

205. Schlager T.A. Effect of cranberry juice on bacteriuria in children with neurogenic bladder receiving intermittent catheterization / T.A. Schlager, S. Anderson, J. Trudell, J.O. Hendley // J. Pediatr. - 1999. - Vol. 135, № 6. - P. 698-702.

206. Schumm K. Types of urethral catheters for management of short-term voiding problems in hospitalized adults: a short version Cochrane review / K. Schumm, T.B. Lam // Neurourol. Urodyn. - 2008. - Vol. 27, № 8. - P. 738-746.

207. Serwer P. Dualities in the analysis of phage DNA packaging motors / P. Serwer, W. Jiang // Bacteriophage. - 2012. - Vol. 2, № 4. - P. 239-255.

208. Skolnik P.R. Absence of infectious HIV-1 in the urine of seropositive viremic subjects / P.R. Skolnik, B.R. Kosloff, L.J. Bechtel, et al. // J. Infect. Dis. - 1989. -Vol. 160.-P. 1056-1060.

209. Slappendel R. Non-invasive measurement of bladder volume as an indication for bladder catheterization after orthopaedic surgery and its effect on urinary tract infections / R. Slappendel, E.G. Weber // Eur. J. Anaesthesiol. - 1999. - Vol. 16. - P. 503-506.

210. Smets Y.F. Infectious disease complications of simultaneous pancreas kidney transplantation / Y.F. Smets, J.W. van der Pijl, J.T. van Dissel, J. Ringers, et al. // Nephrol. Dial. Transplant. - 1997. - Vol. 12, № 4. - P. 764-771.

211. Sood S. Enterococcal infections & antimicrobial resistance / S. Sood, M. Malhotra, B.K. Das, A. Kapil // Indian J. Med. Res. - 2008. - Vol. 128. - P. 111-121.

212. Sorto R. Risk factors for urinary tract infections during the first year after kidney transplantation / R. Sorto, S.S. Irizar, G. Delgadillo, J. Alberu, et al. // Transplant Proc. - 2010. - Vol. 42, № 1. - p. 280-281.

213. Stanfield P. Disease of children in the subtropics and tropics / P. Stanfield, M. Brueton, T. Waterson. - London: Edward Arnold, 1994. - P. 186.

214. Stone P.W. Cost of hospital-associated infections in Massachusetts / P.W. Stone, L. Kunches, L. Hirschhorn // Am. J. Infec.t Control. - 2009. - Vol. 37, № 3. - P. 210-214.

215. Taneja N. Pediatric urinary tract infections in a tertiary care center from north India / N. Taneja, S.S. Chatterjee, M. Singh, S. Singh, M. Sharma // Indian J. Med. Res.-2010.-Vol. 131.-P. 101-105.

216. Taylor A.L. Bacteriophage - induced mutation in Escherichia coli / A.L. Taylor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1963. - Vol. 50. - P. 1043-1051.

217. Thornton G.F. Bacteriuria during indwelling catheter drainage. II. Effect of a closed sterile drainage system / G.F. Thornton, V.T. Andriole // JAMA. - 1970. - Vol. 214, №2.-P. 339-342.

218. Toba F.A. Role of DLP12 lysis genes in Escherichia coli biofilm formation / F.A. Toba, M.G. Thompson, B.R. Campbell, et al. // Microbiology. - 2011. - Vol. 157. -P. 1640-1650. doi: 10.1099/mic.0.045161-0.

219. Tôth I. Production of cytolethal distending toxins by pathogenic Escherichia coli strains isolated from human and animal sources: establishment of the existence of a new cdt variant (Type IV) / I. Tôth, F. Hérault, L. Beutin, E. Oswald // J. Clin. Microbiol. - 2003. - Vol. 41, № 9. - P. 4285-4291.

220. Tourret J. Effects of single and multiple pathogenicity island deletions on uropathogenic Escherichia coli strain 536 intrinsic extra-intestinal virulence / J. Tourret, M. Diard, L. Garry, et al. // Int. J. Med. Microbiol. - 2010. - Vol. 300, № 7. - P. 435439.

221. Turck M. Nosocomial infection of the urinary tract / M. Turck, W. Stamm // Amer. J. Med. - 1981. - Vol. 70. - P. 651 -654.

222. Uemura S. Acquisition of a transposon encoding extended-spectrum beta-lactamase SHV-12 by Pseudomonas aeruginosa isolates during the clinical course of a burn patient / S. Uemura, S. Yokota, H. Mizuno, et al. // Antimicrob. Agents Chemother. - 2010. - Vol. 54, № 9. - P. 3956-3959.

223. Vachvanichsanong P. Urinary tract infection: one lingering effect of childhood kidney diseases—review of the literature / P. Vachvanichsanong // J. Nephrol. - 2007. - Vol. 20, № 1. - p. 21-28.

224. Vecsei A. Time trends of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in children living in Vienna, Austria / A. Vecsei, A. Kipet, A. Innerhofer, et al. // Helicobacter. - 2010. - Vol. 15, № 3. - P. 214-220.

225. Vos M. Local adaptation of bacteriophages to their bacterial hosts in soil / M. Vos, P.J. Birkett, E. Birch, et al. // Science. - 2009. - Vol. 325, № 5942:833. doi: 10.1126/science.l 174173.

226. Wadolkowski E.A. Acute renal tubular necrosis and death of mice orally infected with Escherichia coli strains that produce Shiga-like toxin type II / E.A. Wadolkowski, L.M. Sung, J.A. Burris, et al. // Infect. Immun. - 1990. - Vol. 58. - P. 3959-3965.

227. Wainstein M. Predisposing factors of systemic fungal infections of the genitourinary tract / M. Wainstein, R. Graham, M. Resnick // J. Urol. - 1995. - Vol. 154.-P. 160-163.

228. Waites K.B. Eradication of urinary tract infection following spinal cord injury / K.B. Waites, K.C. Canupp, M.J. DeVivo // Paraplegia. - 1993. - Vol. 31, № 10. -P. 645-652.

229. Waites K.B. Effect of cranberry extract on bacteriuria and pyuria in persons with neurogenic bladder secondary to spinal cord injury / K.B. Waites, K.C. Canupp, S. Armstrong, M.J. DeVivo // J. Spinal Cord Med. - 2004. - Vol. 27, № 1. - P. 35-40.

230. Warren J.W. Catheter-associated urinary tract infections / J.W. Warren // Infect. Dis. Clin. North Am. - 1997. - Vol. 11, № 3. - P. 609-622.

231. Warren J.W. Cephalexin for susceptible bacteriuria in afebrile, long-term catheterized patients / J.W. Warren, W.C. Anthony, J.M. Hoopes, et al. // JAMA. -1982. - Vol. 248. - P. 454-458.

232. Warren J.W. A prospective microbiologic study of bacteriuria in patients with chronic indwelling urethral catheters / J.W. Warren, J.H. Tenney, J.M. Hoopes, et al. // J. Infect. Dis. - 1982. - Vol. 146. - P. 719-723.

233. Weber G. Changing trends in frequency and antimicrobial resistance of urinary pathogens in outpatient clinics and a hospital in Southern Israel, 1991-1995 / G. Weber, K. Riesenberg, F. Schlaeffer, N. Peled, A. Borer, P. Yagupsky // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 16, № 11. - P. 834-838.

234. Winstanley C. Newly introduced genomic prophage islands are critical determinants of in vivo competitiveness in the Liverpool Epidemic Strain of Pseudomonas aeruginosa / C. Winstanley, M.G. Langille, J.L. Fothergill, et al. // Genome Res. - 2009. - Vol. 19, № 1. - P. 12-23.

235. Wommack K.E. Virioplankton: viruses in aquatic ecosystems / K.E. Wommack, R.R. Colwell // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2000. - Vol. 64, № 1. - P. 69114.

236. Yamamoto S. Molecular epidemiology of uropathogenic Escherichia coli / S. Yamamoto // J. Infect. Chemother. - 2007. - Vol. 13, № 2. - P. 68-73.

237. Yano H. Molecular Characteristics of Extended-Spectrum ß-Lactamases in Clinical Isolates from Escherichia coli at a Japanese Tertiary Hospital / H. Yano, M. Uemura, S. Endo, et al. // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 5:e64359. doi: 10.1371/journal.pone.0064359

238. Yasmin A. Comparative genomics and transduction potential of Enterococcus faecalis temperate bacteriophages / A. Yasmin, J.G. Kenny, J. Shankar, et al. // J. Bacterid. - 2010. - Vol. 192, № 4. - P. 1122-1130.

239. Zhilenkov E.L. The ability of flagellum-specific Proteus vulgaris bacteriophage PV22 to interact with Campylobacter jejuni flagella in culture / E.L. Zhilenkov, V.M. Popova, D.V. Popov, et al. // Virol. J. - 2006. - Vol. 3. - P. 50.