Клеточная локализация и функциональные свойства онкобелка PRAME тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Лыжко Наталья Александровна

• Лыжко Наталья Александровна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Лыжко Наталья Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейство раково-тестикулярных антигенов

1.2. Применение РТА в терапии лейкозов

1.3. Ген PRAME. Значение в терапии опухолей

1.3.1. Ген PRAME - ингибитор сигналов ретиноевой кислоты

1.3.2. Белок PRAME играет роль в регуляции TRAIL в опухолевых клетках

1.3.3. Белок PRAME является частью Cul2 Е3 убиквинтинлигазного комплекса

1.3.4. Значение гена PRAME в апоптозе

1.3.5. Регуляция гена PRAME в клетке

1.3.6. Проблема локализации белка PRAME в опухолевой клетке

1.4. Ген PRAME - маркер диагностики опухолей человека

1.4.1. Ген PRAME- маркер диагностики меланомы

1.4.2. Ген PRAMEв дифференциальной диагностике солидных опухолей

1.5. Применение белкаPRAME в терапии опухолей человека

1.5.1. Вакцина, направленная на два антигена: PRAMEи PSMA

1.5.2. Вакцина на основе PRAME при немелкоклеточном раке легкого

1.5.3. Вакцина на основе PRAME при меланоме

1.6. Дендритные клетки (ДК) и их значение в обеспечении противоопухолевой защиты организма

1.6.1. Биология дендритных клеток

1.6.2. Цитотоксическое действие ДК и их значение в обеспечении

противоопухолевого иммунитета

1.7. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы и оборудование

2.1.1. Реактивы

2.1.2. Клеточные линии

2.1.3. Оборудование

2.2. Методы исследования

2.2.1. Культуральный метод

2.2.2. Трансфекция линий культивируемых клеток плазмидой, содержащей ген PRAME

2.2.3. Выделение лимфоцитов (ЛФ) на среде Lymphoseparation medium по градиенту плотности из КМ

2.2.4. Приготовление препаратов из клеток костного мозгадля иммуногистохимического окрашивания

2.2.4.1. Работа с живыми клетками в лунках с полилизином на предметных стеклах

2.2.4.2. Приготовление фиксированных препаратов на предметном стекле (без полилизина)

2.2.4.3. Приготовление фиксированных препаратов из КМ в лунках с полилизином на предметном

стекле

2.2.5 МТТ тест

2.3. Метод анализа ДНК микрочипов

2.4. Получение дендритных клеток

2.4.1. "Нагрузка" ДК

2.4.2. Терминальная дифференцировка ДК

2.4.3. Совместная инкубация ДК с опухолевыми или нормальными клетками

2.5. Выделение РНК и ПЦР в реальном времени

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Результаты трансфекции линий B16F10 и WI-3 8 плазмидой, содержащей ген PRAME

3.2. Локализациябелка РИАМБ

3.2.1. Локализация белка PRAME в опухолевых линиях

3.2.2. Распределение белка PRAME в клетках костного мозга больных острым лейкозом

3.3. Подавление роста РИАМБ-экспрессирующих опухолевых клеток при инкубации их с моноклональных антителами к белку PRAME

3.3.1. Воздействие моноклональных антител на линию B16F10PRAME

3.3.2. Цитостатическое действие МКА к PRAME на опухолевые клетки

3.4. Исследование влияния экспрессии гена PRAME на транскрипционный профиль WI-38 РИАМБ

3.5. Сохранение цитотоксической активности дендритных клеток после нагрузки рекомбинантным белком PRAME

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Оценка особенностей локализации белка PRAME в опухолевых клетках

4.2. Изучение цитостатического эффекта моноклональных антител к белку РИАМБ на рост опухолевых клеток

4.3. Изменение уровня экспрессии генов в линии клетокWI-38 после трансфекции онкогена РИАМБ

4.4. Оценка нагрузки рекомбинантным белком РИАМБдендритных клеток на их цитотоксическоедействие

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клеточная локализация и функциональные свойства онкобелка PRAME»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Идея о том, что иммунная система может распознавать опухолевые белки (антигены) и отвечать наних была постулирована в конце 19 столетия, когда William Coley, хирург Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга в Нью-Йорке (США), обнаружил, что редкому событию спонтанной опухолевой регрессии часто предшествуют инфекционные эпизоды[79]. Опухолевая иммунология как наука появилась несколько десятилетий назад, когда было показано, что мыши могут быть иммунизированы против сингенных опухолей и что производимые ими антитела приводят к специфическому отторжению опухолевой ткани[114, 158]. Для того чтобы описать механизм защиты против опухоли у иммунокомпетентных хозяев, Thomas и Burnet [40] представили концепцию опухолевого иммунного надзора. Исходя из этого, в человеческой популяцииразвитие противоопухолевой вакцинации является новой возможностью для лечения опухолей[79]. Опухольассоциированные антигены первоначальнобыли открыты у пациентов со злокачественной меланомой. В дальнейшем, эти антигены были идентифицированы в нескольких типах человеческих опухолей. В нормальных тканях они были первоначально описаны в тестикулярной зародышевой линии. Поэтому гены, которые экспрессируют эти белки, были названы раково-тестикулярными антигенами (PTA)[12, 98, 218]. Таким образом, РТАявляются перспективным классом опухолевых антигенов вследствие их ограниченной экспрессии в тканях тела (зародышевые клетки семенников, яичников, плода и клетки плаценты (трофобласты)[52, 151]. Некоторые РТА могут экспрессироваться в других нормальных тканях, таких как поджелудочная железа, печень, и селезенка, но уровень экспрессии значительно меньше, чем наблюдаемый в зародышевых клетках[52]. Исследование van der Brüggen et al. [35]было первым, которое показало, что РТА in vitro могут быть специфически распознаваемымицитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ) у пациентов с меланомой. Также удалось получить аутологичные

противоопухолевые ЦТЛ в культуре облученных опухолевых клеток с лимфоцитами крови больных меланомой[42, 64]. Клетки плаценты и клетки семенниковне экспрессируют молекулы МНС (главного комплекса гистосовместимости) I класса, и РТА не распознаются СЭ8+ цитотоксическими Т-лимфоцитами. Таким образом, все РТА являются привлекательными мишенями для иммунотерапии опухолей, поскольку гонады

являютсяиммунопривилегированными органами, и иммунный ответ против РТА может быть опухольспецифичным. РКАМБ/МАРБ/01Р4 является нетипичным раково-тестикулярным антигеном, экспрессия которого ассоциирована с лейкозами и большой долей солидных опухолей [222]. В отличие от других РТА, экспрессия которых ограничена семенниками, низкий уровень экспрессии гена РИАМБ был обнаруженв других нормальных тканях, включая эндометрий, яичники и плаценту[223]. Ограниченный характер экспрессии гена РЯАМБ в нормальных тканях и сильная экспрессия в опухолях представляют его как полезный маркер минимальной остаточной болезни после химиотерапии и привлекательную мишень для иммунотерапии, в частности, при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ) и хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ)[24, 102, 110,125, 150, 162 - 166,199, 204]. При лейкозах, в которых не обнаруживается экспрессия гена РИЛЫЕ, онможет быть стимулирован деметилирующими агентами, но авторы [102, 145, 171] представили ограниченный объем данных в отношении путей, которые регулируют экспрессию гена РИЛЫЕ. Ген РИЛЫЕ является членом быстро развивающегося мультигенного семейства РТА, и кодирует лейцин-богатые повторы (ЛБП) белков, которые имеют структурное сходство с То11-Нке-рецепторами [29, 223]. В связи с открывшейся возможностью использования белка PRAME для терапии онкологических заболеваний, немаловажное значение получил вопрос об его локализации в опухолевой клетке. С помощью методов вестерн блота и иммуноцитохимии на линиях клеток СНО-К1 и НеЬа, трансфецированных зеленым флюоресцирующим белком со вставкой гена РИЛЫЕ, была показана локализация белка в ядре клетки[205]. Иммуногистохимический анализ опухолевых клеток (рак яичников) с помощью

поликлональных антител показал расположение белка PRAME в цитоплазме и в строме опухоли[148]. Таким образом, в опухолевых линиях (CHO-K1 и ИеЬа,клетках рака яичников) белок PRAME6brn обнаружен внутриклеточно.

Исследование локализации белка PRAME было проведено на опухолевых линиях клеток, а также на материале от больных (кровь, костный мозг). Несмотря на то, что РТА антигены, в том числе и ген PRAME, сейчас подвергаются активному изучению, наши знания об их функциях в клетке являются далеко не полными.

Дендритные клетки (ДК) являются главными антигенпрезентирующими специализированными лейкоцитами, представляющими антигены покоящимся, наивным и Т-клеткам памяти, играют важную роль в индукции как клеточного, так и гуморального ответа in vivo, также они играют ключевую роль в поддержании иммунной толерантности. В ряде работ было показано, что ДК непосредственно оказывают цитотоксическое действие на опухолевые клетки, помимо их способности представлять опухолевые антигены Т- и В-лимфоцитам [41,146]. Таким образом, можно предположить, что ДК участвуют в контролировании роста опухолей invivo, при условии, что осуществляется прямой контакт ДК с клетками опухолевых линий [41].

Цель исследования

Изучить клеточную локализацию и функциональные свойства онкобелка PRAME с использованием культур нормальных и опухолевых клеток in vitro.

Задачи исследования

1.Определить локализацию белка PRAME в опухолевых клетках.

2.Исследоватьвоздействие моноклональных антител к белку PRAME на опухолевые линии клеток.

3.Изучить влияние экспрессии гена PRAME на транскрипционный профиль фибробластов человека WI-38.

4.Исследоватьвлияние белка PRAMEm цитотоксическое действие дендритных клеток при их совместной инкубации с опухолевыми клетками.

Научная новизнаисследования

Эпитопы белка РИАМБ впервые обнаружены как внутриклеточно, так и на поверхности опухолевой клетки у больных острыми лейкозами. Обнаружено цитостатическое действиеМКА к белку РЯАМБ на опухолевые клетки. Кроме того, впервые показано влияние гена PRЛЫE на уровень экспрессии ряда генов(ЫЛGE-Л3, ЫЛGE-Л6, ЫЛGE-Л12, ТШЛ1Р8, БШР1, ШРК1, G1P3 , БР110, ЫЛВ2Ы, EЫP2, 8ТЛТ1ИЛБ2, БОР1, ЛСТШБ, РЫБ, РСТК1, ТШЛ1Р2,

ТЫИС6) на модели линии Ш-38, которая экспрессирует белок PRAME.При нагрузке ДК белком РИАМБ впервые обнаружено усиление их цитотоксического действия в отношении опухолевых клеток.

Теоретическая и практическая значимость Обнаружение эпитопов белка РИАМБ на поверхности опухолевой клетки позволяет использовать этот антиген в качестве мишени для иммунотерапии опухолей. Полученный эффект цитостатическогодействия антител к белку РИАМБ на РИАМБ-экспрессирующие опухолевые клетки позволяет использовать МКА к белку РИАМБв качестве основы для разработки противоопухолевого лекарственного средства. Рекомбинантный антиген РИАМБ будетиспользован для нагрузки дендритных клеток при разработке противоопухолевых дендритно-клеточных вакцин. Моноклональные антитела против РЯАМБмогут использоваться для диагностики злокачественных опухолевых заболеваний, а также для изучения механизмов канцерогенеза.

Методология и методы исследования Эксперименты проводились на следующих линиях клеток: эритромиелоидный лейкоз К562, промиелоцитарный лейкоз ТНР-1, моноцитарный лейкоз КОМО-1, мышиная меланома ЫбБЮ, нормальные фибробласты человека WI-38, лимфома и937, а также с использованием клеток костного мозга больных лейкозами. Локализацию белка РИАМБ в опухолевых клетках определяли с помощью МКА к белку РИАМБ путем иммуногистохимического окрашивания клеток. Цитотоксическое действие МКА на опухолевые клетки оценивали с помощью МТТ-теста и подсчетом клеток с

помощью камеры Горяева. Для определения изменений в уровне экспрессии генов при трансфекции в клетку гена PRAME был использован метод ДНК микрочипов. Методика получения ДК была взята из работы Чкадуа Г.З. и др.[10] с некоторыми изменениями. Определение уровня экспрессии гена PRAME в опухолевых клетках проводилось с помощью метода Real-TimePCR (полимеразная цепная реакция в реальном времени). Подробное описание методов представлено в разделе «Материалы и методы».

Степень достоверности результатов

При выполнении данной работы использовалось сертифицированное оборудование.Результаты экспериментов, обработанные методом статистической обработки данных, оказались воспроизводимы. Это дает основания считать полученные данные достоверными.

Положения, выносимые на защиту

1.Белок PRAME локализуется на поверхности опухолевой клетки и внутриклеточно (в ядре и цитоплазме).

2.Моноклональные антитела к белку PRAME оказывают цитостатическое действие на пролиферацию клеток, экспрессирующих белок PRAME.

3.При активации в клетке гена PRAME происходит увеличение уровня экспрессии группыгенов (MAGE-A3, MAGE-A6, MAGE-A12,BNIP1, RIPK1, G1P3,SP110, MAD2L1, EMP2, IRF9, STAT1, RAB2,BOP1,ACTINB) которые направлены на прогрессию опухоли и подавление экспрессии ряда генов, сдерживающих опухолевый рост (PLAB, PCTK1, TNFAIP2, TNRC6).

4.Нагрузка зрелых ДК белком PRAME позволяет сохранитьи, в некоторых случаях, усилить их цитотоксическое действие на опухолевые линии клеток (К562, THP-1, NOMO- 1,U-937).

Апробация диссертационной работы

Материалы диссертационной работы были представлены на XIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» памяти А.Ю. Барышникова, Москва, 2016 г. и на XIV Всероссийской научно-практической конференции с

международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» памяти А.Ю. Барышникова, Москва, 2017 г.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Семейство раково-тестикулярных антигенов

Гены раковыхантигенов зародышевой линии (CG, также известные как рак яичка), которые обычно экспрессируются в зародышевых клетках и ткани трофобласта, экспрессируютсяи в различных злокачественных опухолях человека. CG антигены имеют высокую клиническую значимость, так как они кодируют класс иммуногенных и высокоселективных опухолевых антигенов. CG антиген-направленная иммунотерапия была использована в клинике при лечении ряда солидных опухолей. Было показано, что для того, чтобы терапия оказывала положительное влияние,она должна вызывать иммунный ответ. Достижение более глубокого понимания механизмов регуляции генов CG антигенов будет способствовать дальнейшему развитию целевых терапевтических подходов для лечения опухолей, экспрессирующих эти антигены. Существенные доказательства наводят на мысль об эпигенетических механизмах, в частности, метилировании ДНК, в качестве основного регулятора экспрессии генов CG антигенов в нормальных и раковых клетках, а также в стволовых клетках. Более ста лет назад, 1окпБеагёпредложил "трофобластическую теорию рака", основанную на аналогичных биологических свойствах трофобласта и опухолевых клеток. Дополнительное доказательство трофобластической теории рака обеспечивается открытием белковых антигенов, которые присутствуют только в зародышевых клетках, трофобласте и опухолях. Эти антигены были первоначально описаны как раково-тестикулярные антигены (РТА), однако, последние данные показывают, что эти гены могут рассматриваться как антигены зародышевой линии (CG), так как они, как правило, экспрессируются в фетальных яичниках [12, 81, 115, 188]. Открытие антигенов CG поддерживает теорию о том, что одной из причин развития опухоли является неправильная активация программы формирования гамет в соматических клетках. Раковые антигены зародышевой линии были классифицированы как гены, которые экспрессируются в опухоли, а также в половых клетках яичек и яичников и /или плаценте, с экспрессией не более чем в

двух не зародышевых нормальных тканях [188]. Общие характеристики генов CG антигенов включают: существование мультигенных семейств, которые часто локализованы на X хромосоме (CG-X антигены), иммуногенность у больных раком, гетерогенную экспрессию в опухолевых тканях, in vitro активацию в опухолевых клеточных линиях посредством эпигенетических модуляторных лекарств и увеличивающуюся экспрессию во время прогрессирования опухоли [176]. В отличие от CG-X антигенов, не -Х CG гены показывают ограниченную экспрессию в меньшей степени в яичке, и их иммуногенность еще не была четко подтверждена [17, 98]. Классификация генов CG антигенов также включает подгруппы: гены, экспрессия которых ограничена яичками, ограничена яичками / мозгом и экспрессирующиеся избирательно в яичке [94]. Меланомный антиген-1 (MAGE-A1), первый антиген CG, который был открыт Boonetal в материале от больного меланомой, с помощью аутологического типирования [35]. С помощью типирования [35], ген, кодирующий антиген опухоли MZ2-E, был клонирован и назван MAGE-1 (позднее переименован MAGE-A1). Дополнительные исследования показали, что MAGE-A1 экспрессируется в яичках, но не нормальных соматических тканях, и его экспрессия не ограничивается меланомой; он экспрессируется при других видах рака, включая рак молочной железы. При клонировании Т-клеточного эпитопа у пациентов с меланомой были также открыты MAGE-A2, MAGE-A3, BAGE и GAGE как антигены, распознаваемые цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Экспрессия MAGE-A,-B и- C генов ограничивается клетками половых желез и опухолью, в то время как другие кластеры MAGE генов (MAGE-D для MAGE-L) также экспрессируются в нормальных соматических тканях [50]. В некоторых опухолях экспрессия генов CG антигенов встречается часто, в то время как другие опухоли редко их экспрессируют. Например, при меланоме, раках легкого и мочевого пузыря гены CG антигенов экспрессируются часто, в то время как при раке кишечника, почки и лейкозе/лимфоме эти гены редко экспрессируются [98, 176]. Другое общее наблюдение состоит в том, что опухоли, которые экспрессируют гены CG антигенов имеют тенденцию к экспрессии множества генов CG

антигенов одновременно, предполагая общий механизм регуляции этих генов [84, 192]. Наконец, CG антигены часто показывают гетерогенную экспрессию в пределах отдельной опухоли, как было определено иммуногистохимически (ИГХ). Это имеет существенные последствия для планирования терапевтического применения этих антигенов, используя иммунотерапию [12, 82, 106, 137, 188, 230].

1.2. Применение РТА в терапии лейкозов

В течение последних десятилетий было обнаружено, что несколько антигенов связанных с лейкозом (LAA) вызывают специфический Т-клеточный ответ у пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ), подобно BAGE, BCL-2, OFA-iLRP, FLT3-ITD, G250, теломерной обратной транскриптазе человека (hTERT), PRAME, RHAMM, протеиназе 3, сурвивину и WT-1 [20, 31, 35, 83 - 85, 108, 126, 127, 138, 151, 174, 183, 220]. Как было показано, несколько эпитопов этих LAA вызывают лизис клеток - аутологических лейкозных бластов специфическими цитотоксическими Т-лимфоцитами [85, 87, 110, 128, 129, 219, 221]. Кроме того, на антигены RHAMM и WT-1 развиваются и серологические и клеточные иммунные реакции [66, 85, 87, 88]. LAA RHAMM, протеиназа 3 и WT-1 были протестированы в клинических исследованиях по пептидной вакцинации [85, 86, 89, 97, 141, 169, 178]. В этих клинических исследованиях, иммунологический и клинический ответы были обнаружены у пациентов с различными гематологическими новообразованиями. У пациентов с миелоидными лейкозами LAA RHAMM (54%), PRAME (70%) и G250 (60%) показали высокую частоту специфического Т-клеточного ответа. Для LAA PRAME Greiner etal. обнаружили улучшение клинического ответа у больных ОМЛ [85, 86]. Интересно, Greiner etal. обнаружили, что экспрессия, по крайней мере, одного из трех LAA RHAMM, PRAME или G250 обеспечивает получение большинства благоприятных прогностических факторов (Р=0,005). В других группах также обнаружили улучшение общей выживаемости пациентов, опухоли которых экспрессировали LAA PRAME. Как было показано, почти все LAA,

которые вызывают ответы в виде образования специфических цитотоксических Т-лимфоцитов у больных ОМЛ, главным образом, вовлечены в механизмы, ответственные за рост опухоли in vitro, такие как пролиферация, ингибирование апоптоза, дифференцировка и демитилирование. Удивительно, что экспрессия большинства из этих антигенов, которые вызывают рост опухоли in vitro, не связана с ухудшением клинического ответа. Наоборот, экспрессия некоторых из этих антигенов или одновременная экспрессия нескольких LAA связана с улучшением клинического ответа у больных с ОМЛ. Различные группы исследователей показали, что специфические CD8+ Т-лимфоциты у больных ОМЛ могут лизировать аутологические лейкозные бласты, экспрессирующие LAA. Иммунная система человека использует эти антигены для контролирования роста опухолей. Однако, немного известно о механизмах, которые естественным образом вовлечены в эффективную выбраковку единичных опухолевых клеток до развития клинически детектируемой опухолевой нагрузки. Тем не менее, LAA, экспрессия которых ограничена данной опухолью, или экспрессирующиеся только в определенных видах опухоли, представляют собой превосходные мишени для цитотоксических Т-лимфоцитов. Повышение уровня экспрессии этих генов составляет важный механизм регуляции клеточного цикла. Также распознавание большинства LAA зависит от уровня экспрессии антигена [85, 97, 140]: LAA, которые вызывают специфический Т-клеточный ответ у больных с ОМЛ, могут быть специфическими для данного типа опухолей (FLT3-ITD, BCR/ABL), экспрессирующимися исключительно в данной опухоли (G250/CA9, hTERT, BAGE, PRAME, RHAMM, WT-1), или обладающими высоким уровнем экспрессии в опухоли и/или гиперэкспрессирующийся в опухолевых клетках и лейкозных бластах (MPP11, протеиназа 3, BCL-2, сурвивин). Существуют механизмы, которые могут препятствовать развитию иммунного ответа против LAA. Повреждение транспортера, связанного с обработкой антигена, и недостаток молекул MHCI класса часто наблюдаются в различных опухолях человека [188]. При ОМЛ было обнаружено недостаточное количество костимулирующих CD40 и CD80 молекул на антиген-презентирующих клетках, но HLA-молекулы и CD86

молекулы сохранились на антиген-презентирующих клетках и поэтому явились предпосылкой для распознавания их иммунной системой [220]. Состав и соотношение цитокинов в микроокружении опухоли имеют решающее значение для взаимодействия лейкозных клеток и Т-лимфоцитов: у больных хроническим лимфолейкозом опухолевые клетки экспрессируют высокие уровни иммуномодуляторных факторов, включая трансформирующий фактор роста в (TFGP) и интерлейкин-10 (ИЛ-10), которые подавляют Т-клеточный ответ на антигены [69]. ОМЛ бласты высвобождают хемотаксические хемокины, такие как CXCL10 или CCL5, которые подавляют миграцию Т-лимфоцитов в костном мозге для того, чтобы контролировать пролиферацию ОМЛ-бластов [83].

FasL - положительные клетки от пациента с ОМЛ (клетки, несущие лиганд для Fas рецептора) могут вызывать апоптоз Т-лимфоцитов in vitro [36, 211]. Поступление Т-лимфоцитов, противодействующих развитию опухоли, в отдельные очаги при ОМЛ, тоже является необходимым для контроля лейкоза. Анергия Т-лимфоцитов вызывается недостаточным количеством костимулирующих молекул B7, подавлением лигандов, таких как, лиганд-1 программированной смерти (PD-1), или нарушением регуляции метаболизма ферментов, такими как индолимин 2,3 диоксигеназа [147]. В последнее время фокус внимания направлен на рассмотрение роли регуляторных Т-лимфоцитов, которые оказывают иммуносупрессивное действие на LAA-специфические CD8+ лимфоциты. Регуляторные Т-лимфоциты, которые характеризуются совместной экспрессией молекул CD4 и IL-2RCD25, так же как членов семейства FoxP3 [225, 239], которые могут продуцировать трансформирующий фактор роста в и ИЛ-10, подавляющих противоопухолевый ответ. В настоящее время, были разработаны различные иммунотерапевтические подходы для улучшения эффективности спонтанного иммунологического противоопухолевого ответа, такие как вакцинацияпептидами, применения дендритных клеток, цитокинов, адоптивной иммунотерапии (инфузия донорских лимфоцитов), перенос генов и использованиевакцин, полученных из цельных опухолевых клеток [85]. Кроме того, для того, чтобы преодолеть дефекты Т-лимфоцитов, которые вызываются

ключевыми факторами микроокружения, возможные стратегии могут состоять в ингибировании VEGF или CXCL10 или в нацеливании на FasL или в выборе оптимального адъюванта. Пептиды, полученные из LAA, уже проходят клинические исследования у больных с ОМЛ, включая полученный из протеиназы 3 пептид PR1, WT1 пептид, и RHAMM пептид R3 [86, 97, 141, 169, 178].

1.3. Ген PRAME. Значение в терапии опухолей

Ген PRAME (preferably expressed in melanoma - предпочтительно экспрессирующийся при меланоме) был идентифицирован как опухолевый антиген, распознаваемый аутологичными опухолеспецифическими цитотоксическими Т-лимфоцитами, у больного с меланомой [12, 102]. Ген PRAME является членом семейства раково-тестикулярных антигенов и не экспрессируется в нормальных тканях, за исключением семенников. Опухольассоциированный антиген PRAME часто экспрессируется в некоторых солидных опухолях, таких как меланома (88% первичных очагов), немелкоклеточная карцинома легкого, карцинома молочной железы, рак почки, опухоли головы и шеи, опухоль Вилмса и лимфома Ходжкина [28, 173]. Ген PRAME экспрессируется в 17-42% случаяхострого лимфоидного лейкоза (ОЛЛ) и 30-64% случаяхострого миелоидного лейкоза (ОМЛ) при постановке диагноза, а также при хроническом лейкозе. В солидных опухолях гиперэкспрессиягена PRAME связана со стадией прогрессии опухоли, увеличением вероятности метастазирования и плохим клиническим ответом [67, 102, 133, 136]. В отличие от этого, предварительные данные говорят о том, что обнаружение высокогоуровня экспрессии гена PRAME на уровне РНК коррелирует с хорошим прогнозом, увеличением выживаемости у взрослых [85] и детей [200] с ОМЛ, и у детей с ОЛЛ. С учетом этой особенной опухоль-специфической экспрессии некоторые авторы предположили, что ген PRAME может быть использован как мишень для мониторинга минимальной остаточной болезнипри острых лейкозах [28, 85, 125, 149, 199, 200, 204]. На основе изучения большой выборки больных острым

промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ), Santamaría et al. [173] показывают, что экспрессия PRAME является независимым прогностическим фактором при ОПЛ, поскольку ее гиперэкспрессия связана с увеличением безрецидивной выживаемости(К^).

1.3.1.Ген PRAME - ингибитор сигналов ретиноевой кислоты

Ген PRAME работает в клетке как репрессор сигналов ретиноевой кислоты

(RA) [68, 111]. Белок PRAME подавляет рецептор ретиноевой кислоты путем прямого связывания с ним. В нормальных клетках при отсутствии ретиноевой кислоты репрессорный комплекс связан с рецептором ретиноевой кислоты[67]. Эти ко-рецепторные комплексы связаны с активностью гистоновых деацетилаз(HDAC)[223]. HDAC активируют изменения ДНК с образованием закрытой конформации и ингибируют транскрипцию. Когда RA связывается с рецептором, конформация лиганд-связывающего домена RA рецептора изменяется, и он связывается с ко-активаторным комплексом, который связан с активностью гистоновой ацетилазы(НАТ)[67, 111, 223]. Конформация ДНК принимает открытую форму, и гены мишениRA могут транскрибироваться, что приводит к дифференцировке, остановке клеточного цикла или апоптозу[147]. В клетках с высокой экспрессией гена PRAME его белковый продукт связывается с рецептором ретиноевой кислоты вместо ко-активаторного комплекса и подавляет транскрипцию генов мишеней[67].

1.3.2. БелокРИЛМЕ играет роль в регуляции TRAIL вопухолевых клетках

TRAIL (TNF-подобный вызывающий апоптоз лиганд) находиться на

поверхности иммунных клеток, таких как Т- и В-лимфоциты, натуральных киллерных (НК) клеток, дендритных клеток и макрофагов, от которых этот белок может быть отщеплен в результате протеолиза металлопротеиназами, порождая растворимую форму, которая сохраняет биологическую активность. Согласно данным литературы, существует несколько примеров, показывающих, что TRAIL может действовать как опухолевый супрессор. Во многих опухолевых линиях клеток TRAIL обладает способностью запускать апоптоз в клетках автономным

путем, в отличие от большинства нормальных тканей [58, 223]. В противоположность экспрессии TRAIL в нормальных тканях, она в значительной степени ингибирована в опухолевых клетках. Экспрессия TRAIL снижена или отсутствует при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ), аденокарциноме легкого, меланоме, раке кишечника, лимфоме и карциноме молочной железы [55, 57]. Однако молекулярный механизм, который отвечает за это ингибирование, изучен недостаточно. Одним из механизмов, который используют опухолевые клетки для того, чтобы снизить экспрессиюТКА^, является ингибирование молекул FOXO3a [78]. Молекулы FOXO3a могут стимулировать экспрессию TRAIL, непосредственно связываясь с двумя перекрывающимися последовательностями, очень похожими на консенсус-связывающую последовательностьтранскрипционного фактора, находящуюся на промоторе ТКА^.Однако молекулы FOXO3a могутбыть фосфорилированы в опухолевых клетках, что приводит к задержке их в цитоплазме и последующей инактивации [78, 101]. Белок PRAME может связывать рецептор ретиноевой кислоты(КАЯ) в присутствии ретиноевой кислоты и подавлять транскрипцию генов мишенейЯЛЯ путем привлечения комплекса EZH2 [68].С другой стороны, экспрессия ТЯА^в клетке может быть стимулирована добавлениемретиноевойкислоты[18, 51]. Это привело к предположению о том, что белок PRAME может быть основным игроком в специфическом снижении регуляции TRAIL в опухоли, путем привлечения комплекса EZH2 к промотору TRAIL [57]. EZH2 является членом поликомбового репрессивного комплекса 2(PRC2), который способен катализировать через SET-домен триметилирование остатков лизина 27 гистона H3(H3K27me3). Эта модификации гистона H3K27me3 необходима для PRC2-опосредованной генной репрессии[39, 112]. Carvalho et al. [55] предположили, что H3K27me3 метка гистона может привлекать поликомбовый репрессивный комплекс PRC1, который содержит BMI1, RING1, HPH и HPC субъединицы, образуя гетерохроматиновую структуру [121]. Кроме того, комплекс EZH2 гиперэкспрессируется в некоторых типах опухолей и, как предполагают, имеет

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лыжко Наталья Александровна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Балдуева, И. А. Дендритно-клеточная иммунотерапия в сочетании с фотодинамической терапией и циклофосфамидом у больных диссеминированной меланомой кожи, резистентных к стандартным методам лечения. / И. А. Балдуева, А. В. Новик, М. Л. Гельфонд и др. // Эффективная фармакотерапия. - 2017. -36. - С.32-41.

2. Балдуева, И. А. Разработка вакцины на основе костномозговых предшественников дендритных клеток (ДК), сенсибилизированных фотомодифицированной опухолью, для лечения больных с диссеминированной меланомой кожи. / И. А. Балдуева, В. М. Моисеенко, М. Л. Гельфонд. и др. // Медицинская иммунология. 2011. - 13(4-5). - С. 447.

3. Ильницкая, А. С. Иммунотерапия на основе дендритных клеток в лечении рака мочевого пузыря. / А. С. Ильницкая, А. Б. Данилова, И. А. Балдуева. // Успехи молекулярной онкологии. - 2018. -5(2). - С.16-23.

4. Кескинов, А. А. Патологические изменения дендритных клеток при раке. / А. А. Кескинов, М. Р. Щурин, В. М. Бухман, З. С. Шпрах. // Российскийбиотерапевтический журнал .- 2016. - 4(15). - С.25-30.

5. Комаров, Ю. И. Вакцина на основе аутологичных дендритных клеток в лечении хондросарком: клинический случай. / Ю. И. Комаров, А. И. Семенова, И. А. Балдуева, Т.Л. Нехаева, А. В. Новик, Д. Х. Латипова, С.А. Проценко. // Экспериментальная онкология.- 2014. - 2.- С.51-52.

6. Моисеенко, В. М. Лечение диссеминированной меланомы вакциной на основе дендритных клеток, активированных опухолевыми клетками в состоянии фотоиндуцированного фотодитазином апоптоза. / В.М.Моисеенко, М. Л. Гельфонд, И. А. Балдуева. и др. // Российский биотерапевтический журнал. 2009. - 8.(2). - С. 37 - 38.

7. Моисеенко, В. М. Иммунотерапия костномозговыми предшественниками дендритных клеток, сенсибилизированных фотомодифицированными

опухолевыми клетками invivo, больных с диссеминированными солидными опухолями. / В. М. Моисеенко, И. А.Балдуева., М. Л. Гельфонд. и др. // Медицинская технология. СПб, 2011.

8. Тыринова, Т. В. Характеристика сигнальных путей, опосредующих цитотоксический эффект дендритных клеток против активированных Т-лимфоцитов и NK-клеток. / Т. В. Тыринова, О. Ю. Леплина, М. А. Тихонова, Л. В.Сахно, А. А.Останин, Е. Р.Черных. // Медицинская иммунология. - 2012. - 14(1-2). - С.43-50.

9. Тыринова, Т. В. Участие перфорин/гранзим Б - зависимого механизма в реализации цитотоксического эффекта дендритных клеток против клеток глиобластомы человека. / Т. В. Тыринова, О. Ю. Леплина, С. В. Мишинов, М. А. Тихонова, А. В. Калиновский, С. В.Чернов, В. В. Ступак., А. А. Останин, Е. Р. Черных. // Медицинская иммунология. -2017. - 19(4). - С.421-430.

10.Чкадуа, Г. З. Адаптирование методики культивирования дендритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клинического применения./ Г. З. Чкадуа, Т. Н Заботина, А. А. Буркова и др. // Российскийбиотерапевтический журнал. - 2002. - 1 (3). - С.56 - 62.

11.Шевченко, Ю. А. Стимуляция цитотоксического иммунного ответа в культуре мононуклеарных клеток у больных раком молочной железы дендритными клетками, нагруженными антигенами опухолевых лизатов. / Ю. А. Шевченко, Ю. Н. Хантакова, В. В. Курилин, Ю. А. Лопатникова, С. В. Сидоров, В. А. Козлов, С. В. Сенников. // Иммуноонкология. - 2013. - 6. - С.327-330.

12.Akers, S. N. "Regulation of cancer germline antigen gene expression: implications for cancer immunotherapy". / S. N. Akers, K. Odunsiand, A. R. Karpf. // Future Oncology. - 2010. - 6 (5). - Р. 717-732.

13.Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity. / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi. // Cell. - 2006. - 124 (4). - Р.783 - 801.

14.Allavena, P. IL-10 prevents the differentiation of monocytes to dendritic cells but promotes their maturation to macrophages. / P. Allavenaet al. // Eur. J. Immunol. - 1998. - 28. - P.359 - 363.

15.Allione, A. Nitric oxide suppresses human T lymphocyte proliferation through IFN-gamma-dependent and IFN gamma-independent induction of apoptosis. / A. Allione, P. Bernabei, M. Bosticardo, S. Ariotti, G. Forni, F. Novelli.// J Immunol.- 1999. - 163. - P.4182- 4191.

16.Almand, B. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients. A mechanism of immunosuppression in cancer. / B. Almand et al. //J. Immunol. - 2001. - 166. - P.678 - 689.

17.Almeida, L.G. CT database: a knowledge-base of high-throughput and curated data on cancer-testis antigens. / L. G. Almeida, N.J. Sakabe, A.R. Deoliveira et al. //Nucleic Acids Res. - 2009. - 37. - P.816 - 819.

18.Altucci, L. Retinoic acid-induced apoptosis in leukemia cells is mediated by paracrine action of tumorselective death ligand TRAIL. / L. Altucci, A. Rossin, W. Raffelsberger, A. Reitmair, C. Chomienne, H. Gronemeyer. // Nat Med. - 2001. - 6. - P.680 - 686.

19.Álvaro, T. The presence of STAT1-positive tumor-associated macrophages and their relation to outcome in patients with follicular lymphoma. / T. Álvaro, M. Lejeune, F.I. Camacho, M. T. Salvadó, L. Sánchez, J. F. García et al. // Haematologica. - 2006. - 9. - P.1605 - 1612.

20.Andersen, M. H. Immunogenicity of Bcl-2 in patients with cancer. / M. H. Andersen, I. M. Svane, P. Kvistborg et al. // Blood. - 2005. - 105. -P.728 -734.

21.Antonarakis, E. S. Current status of immunological therapies for prostate cancer. / E.S.Antonarakis, C.G. Drake. // Curr Opin Urol. - 2010. - 20. -P.241-246.

22.Arriagada, R. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected nonsmall-cell lung cancer. / R. Arriagada, B. Bergman,

A. Dunant, T. Le Chevalier, J-P.Pignon, J. Vansteenkiste. // N Engl J Med. -2004. - 350. - P.351-360.

23.Asavaroengchai, W. Tumor lysate-pulsed dendritic cells can elicit an effective antitumor immune response during early lymphoid recovery. / W. Asavaroengchai, Y.Kotera, J. J. Mule. // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2002. - 99. -P. 931-936.

24.Atanackovic, D. Cancer-testis antigen expression and its epigenetic modulation in acute myeloid leukemia./ D. Atanackovic, T. Luetkens, B. Kloth, G. Fuchs, Y. Cao, et al.// Am J Hematol. - 2011. - 86. - P.918 - 922.

25.Avalle, L. STAT1 and STAT3 in tumorigenesis. A matter of balance. /L. Avalle, S. Pensa, G. Regis et al. //JAK-STAT. - 2012. - 1. - P.65 - 72.

26.Balch, C.M. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. / C. M. Balch, J. E. Gershenwald, S J. Soong et al. // J Clin Oncol. -2009. -27. - P. 6199 - 6206.

27.Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity. / J.Banchereau, R.M.Steinman.//Nature. - 1998. - 392 (6673). - P.245 - 252.

28.Van Baren, N. PRAME, a gene encoding an antigen recognized on a human melanoma by cytolytic T cells, is expressed in acute leukaemia cells. / N. van Baren, H. Chambost, A. Ferrant, L. Michaux, H. Ikeda, I. Millard et al. // Br J Haematol . - 1998. -102. - P.1376 - 1379.

29.Birtle, Z. Duplication and positive selection among hominin-specific PRAME genes./ Z. Birtle, L.Goodstadt, C.Ponting. // BMC Genomics. - 2005. - 6. -P.120.

30.Biswas, S. Immunotherapeutic strategies in kidney cancer: when TKIs are not enough. / S. Biswas, T. Eisen. // Nat Rev Clin Oncol. -2009. - 6. - P.478 -487.

31.Bloch, D. B. Sp110 localizes to the PML-Sp100 nuclear body and may function as a nuclear hormone receptor transcriptional coactivator. /D. B. Bloch, Nakajima, T .Gulick et al. // Mol. Cell Biol. - 2000. - 20(16). - P. 6138 - 6146.

32.Boel, P. BAGE: a new gene encoding an antigen recognized on humanmelanomas by cytolyticT lymphocytes. / P. Boel, C. Wildmann, M.L. Sensiet al. // Immunity. - 1995. -2. - P.167 - 175.

33..Borden, K. L. Pondering the promyelocytic leukemia protein (PML) puzzle: possible functions for PML nuclear bodies. / K.L.Borden. // Mol. Cell. Biol. -2002. - P.5259 - 5269.

34.Brenne, K. PRAME (Preferentially Expressed Antigen of Melanoma) Is a Novel Marker for Differentiating Serous Carcinoma From Malignant Mesothelioma. / K.Brenne, D. A. Nymoen, R. Reich, and B. Davidson. // Am J Clin Pathol. -2012. - 137. -P.240-247.

35. Van Der Bruggen, P. "A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma". / P. Van Der Bruggen, C. Traversari, P. Chomez et al // Science. - 1991. - 254 (5038). - P. 1643-1647.

36.Bruserud, O. Soluble Fas/Apo-1 (CD95) levels duringTcell activation in the presence of acute myelogenous leukemia accessory cells; contributionsfrom local release and variations in systemic levels. / O. Bruserud, E. Ulvestad. // Cancer Immunol Immunother. - 2000. - 49. - P.377 - 387.

37.Buelens, C. Human dendritic cell responses to lipopolysaccharide and CD40 ligation are differentially regulated by interleukin-10. / C.Buelenset al. // Eur. J. Immunol. - 1997. -27. - P.1848 - 1852.

38.Butler, C. The Porphyromonas gingivalis ferric uptake regulator orthologue does not regulate iron homeostasis. / C. Butler, H. Mitchell, S. Dashper, E. Reynolds . // Genomics Data. - 2015. - 5. - P. 167 - 168.

39.Cao, R. Role of histone H3 lysine 27 methylation in Polycomb-group silencing. / R. Cao, L. Wang, H. Wang, et al. // Science. - 2002. - 5595. -P.1039 - 1043.

40.Carvalho, F. Cancer/Testis Antigen MAGE-C1/CT7: New Target for Multple Myeloma Therapy/ F. Carvalho, A. Vettore, G. W. B. Colleoni // Clinical and Developmental Immunology. - 2012. - P 7.

41.Chapoval, A. I. In vitro growth inhibition of a broad spectrum of tumor cell lines by activated human dendritic cells. / A. I. Chapoval, K. Tamada, L. Chen // Blood. - 2000. - 95. - P.2346-2351.

42. Chaux, P. "Identification of five MAGE-A1 epitopes recognized by cytolytic T lymphocytes obtained by in vitro stimulation with dendritic cells transduced with MAGE-A1. / P. Chaux, R. Luiten, N. Demotte et al".// Journal of Immunology. - 1999. - 163 (5). -P. 2928 - 2936.

43.Chaux, P.Tumor-infiltrating dendritic cells are defective in their antigen-presenting function and inducible B7 expression in rats. / P. Chaux, N.Favre, M.Martin andF.Martin. // Int. J. Cancer. - 1997. - 72. - P.619 - 624.

44.Chen, Y. T. Identification of multiple cancer/testis antigens byallogeneic antibody screening of a melanoma cell line library. / Y. T Chen, A. O. Gure, S. Tsang et al. // J.Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. - 95. P.6919 - 6923.

45.Cheng, P. Notch signaling is necessary but not sufficient for differentiation of dendritic cells./ P.Cheng, Y. Nefedova, L. Miele, B. A .Osborne, D.Gabrilovich. // Blood. -2003. -102. - P.3980 - 3988.

46.Cheriyath, V. G1P3, an IFN-induced survival factor, antagonizes TRAIL-induced apoptosis in human myeloma cells. / V. Cheriyath, K. B.Glaser, J. F. Waring et al. // J. Clin. Invest. - 2007. - 117 (10). - P.3107 - 3117.

47.Chin, Y. E. Activation of the STAT signaling pathway can cause expression of caspase 1 and apoptosis./ Y. E.Chin, M. Kitagawa, K. Kuida, R. A. Flavell, X. Y. Fu. // Mol Cell Biol. -1997. - 17. - P.5328 - 5337.

48.Cho, H. J. "Physical interaction of two cancer-testis antigens, MAGE-C1 (CT7) and NY-ESO-1 (CT6)" / H. J. Cho, O. L. Caballero, S. Gnjatic et al. // Cancer Immunity. - 2006. - 6 (12). -P.10.

49.Chomczynski, P. Single-step method of RNA isolation by acid guanidiniumthiocyanate-phenol-chloroform extraction. / P.Chomczynski, N. Sacchi. // Anal. Biochem. - 1987. - 162. - P.156 - 159.

50.Chomez, P. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family. / P. Chomez, O. De Backer, M. Bertrand,

E.De Plaen, T.Boon, S. Lucas // CancerRes. - 2001. - 61(14). - P.5544 -5551.

51.Clarke, N. Tumor suppressor IRF-1 mediates retinoid and interferon anticancer signaling to death ligand TRAIL. / N. Clarke, A. M. Jimenez-Lara,

E. Voltz, H. Gronemeyer. // EMBO J. - 2004. - 15. - P.3051 - 3060.

52.Costa, F. F. "Concise review: cancer/testis antigens, stem cells, and cancer." /

F. F. Costa, K. Le Blanc, and B. Brodin // Stem Cells. - 2007. - 25 (3). -P.707 - 711.

53.Costessi, A. The Human EKC/KEOPS Complex Is Recruited to Cullin2 Ubiquitin Ligases by the Human Tumour Antigen PRAME. / A. Costessi, N. Mahrour, V. Sharma. // PLOS ON. -2012. - 7 (8). - P.42822.

54.Costessi, A. The tumour antigen PRAME is a subunit of a Cul2 ubiquitin ligase and associates with active NFY promoters. /A. Costessi, N. Mahrour, E. Tijchon, R. Stunnenberg, M.A .Stoel et al. // EMBO J. - 2011. -30. - P.3786-3798.

55.Daniels, R.A. Expression of TRAIL and TRAIL receptors in normal and malignant tissues. / R.A .Daniels, H.Turley, F.C.Kimberleyet al. // Cell Res. -2005. - 6. - P.430-438.

56.Della Bella, S. Altered maturation of peripheral blooddendritic cells in patients with breast cancer. / S. Della Bella et al. // Br. J. Cancer. -2003. -89. -P.1463-1472.

57.De Carvalho, D. D. BCR-ABLmediated upregulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients. / D. De Carvalho, R. Binato, W.O. Pereiraet al. // Oncogene. - 2011. - 2. - P.223 - 233.

58.De Carvalho, D. D. PRAME/EZH2-Mediated Regulation of TRAIL: A New Target forCancer Therapy. / D.D. De Carvalho, B.P. Mello, W.O. Pereira and

G.P. Amarante-Mendes. // Current Molecular Medicine.-2013. -13. -P.296 -304.

59.Decatur, C.L. Driver mutations in uveal melanoma: associations with gene expression profile and patient outcomes. / C.L. Decatur, E. Ong, N. Garg, H.

Anbunathan, A.M. Bowcock, M.G. Field, J.W. Harbour. // JAMA ophthalmology. -2016. - 134(7). - P.728 - 733.

60.Dellaire, G. PML nuclear bodies: dynamic sensors of DNA damage and cellular stress. / G. Dellaire, D. P. Bazett-Jones. // Bioessays. - 2004. - 26(9). - P.963 - 977.

61.Dhodapkar, M. V. Antigen-specific inhibition of effector T cell function in humans after injection of immature dendritic cells. / M. V.Dhodapkar, R. M. Steinman, J. Krasovsky, C. Munz, N.Bhardwaj. // J. Exp. Med. -2001. -193(2). - P.233 - 238.

62.Doyle, J. M. MAGE RING protein complexes comprise a family of E3 ubiquitin ligases. / J.M. Doyle, J. Gao, J. Wang, M. Yang, P.R. Potts. // Mol. Cell. -2010. - 39. - P.963 - 974.

63.Downey, M. A genome-wide screen identifies the evolutionarily conserved KEOPS complex as a telomere regulator. / M.Downey, R.Houlsworth, L. Maringele, A. Rollie, M.Brehme et al. // Cell. - 2006. - 124. - P.1155 - 1168.

64.De Smet, C. "Genes coding for melanoma antigens recognised by cytolytic T lymphocytes." / C. De Smet, C. Lurquin, E. De Plaen et al. // Eye. -1997. -11(2) - P. 243 - 248.

65.Duarte, R. F. The synergy between stemcell factor (SCF) and granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF): molecular basis and clinical relevance. / R. F. Duarte and D. A. Franf. // Leuk. Lymphoma. - 2002. - 43. -P.1179 - 1187.

66.Elisseeva ,O. A. Humoral immune responses against Wilms tumor gene WT1 product in patients with hematopoietic malignancies./ O. A. Elisseeva, Y. Oka, A. Tsuboi et al. Blood. - 2002. - 99. - P.3272 - 3279.

67.Epping, M. T. A causal role for the human tumor antigen preferentially expressed antigen of melanoma in cancer. / M.T. Epping, R .Bernards. // Cancer Res. - 2006.-66. -P.10639-10642.

68.Epping, M. T. The human tumor antigen PRAME is a dominant repressor of retinoic acid receptor signaling. / M. T. Epping, L. Wang, M. J. Edel, L.Carle, M. Hernandez et al. // Cell.-2005. - 6 (122). -P. 835 - 847.

69.Fayad, L. Interleukin- 6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome. / L. Fayad, M .J .Keating, J. M. Reubenet al. // Blood. - 2001. - 97. - P.256 - 263.

70.Field, M. G. PRAME as an independent biomarker for metastasis in uveal melanoma./ M. G. Field, C.L. Decatur, S. Kurtenbach, G. Gezgin, P.A.van der Velden, M.J. Jager, K.N. Kozak, J.W. Harbour. // Clin Cancer Res. -2016. -22. -P.1234-1242.

71.Field, M. G. Epigenetic reprogramming and aberrant expression of PRAME are associated with increased metastatic risk in Class 1 and Class 2 uveal melanomas. / M. G. Field, M. A. Durante, C.L. Decatur. // Oncotarget. -2016. -7(37).-P.59209 - 59219.

72.Forster, R. CCR7 coordinates the primary immune response by establishing functional microenvironments in secondary lymphoid organs./ R. Forster, A. Schubel, D. Breitfeld et al. // Cell.-1999. - 99(1). - P.23 - 33.

73.Gabrilovich, D. Mechanisms and functional significance of tumour-induced dendritic-cell defects. /D. Gabrilovich. // Immunology. - 2004. - 4. - P.941 -952.

74.Gabrilovich, D. Dendritic cells in anti-tumor immune responses. I. Defective antigen presentation in tumor-bearing hosts. / D. Gabrilovich, F. Ciernik, and D. P. Carbone. // Cell. Immunol. - 1996. - 170. - P.101 - 110.

75.Gabrilovich, D. I. Decreased antigen presentation by dendriticcells in patients with breast cancer. / D. I. Gabrilovich, J. Corak, I. F.Ciernik., D. Kavanaugh and D. P. Carbone. // Clin. Cancer Res. - 1997. -3. - P.483 - 490.

76.Gabrilovich, D. I. Production of vascular endothelial growth factor by human tumors inhibits the functional maturation of dendritic cells./ D. I. Gabrilovich et al. // Nature Med. - 1996. - 2. - P.1096 - 1103.

77.Gajewski, T. F. Immune resistance orchestrated by the tumor microenvironment. / Gajewski T.F, Meng Y, Blank C, et al. // Immunol Rev. -2006. - 213. - P.131 - 145.

78.Ghaffari, S. Cytokines and BCR-ABL mediate suppression of TRAIL induced apoptosis through inhibition of forkhead FOXO3a transcription factor. / S. Ghaffari, Z. Jagani, C. Kitidis, H. F. Lodish, R. Khosravi-Far. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - 11. - P. 6523 - 6528.

79.Gilboa, E."The promise of cancer vaccines." /E. Gilboa. // Nature Reviews Cancer. - 2004. - 4(5). - P.401 - 411.

80.van Gils, W. Gene expression profiling in uveal melanoma: two regions on 3p related to prognosis. / W.van Gils, E. M. Lodder, H. W. Mensink et al. // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2008. - 49. - P.4254 - 4262.

81.Gjerstorff, M. F. MAGE-A1, GAGE and NY-ESO-1 cancer/testis antigen expression during human gonadal development. / M. F. Gjerstorff, K. Kock, O. Nielsen, H. J. Ditzel. // Hum Reprod. - 2007. - 22(4). - P.953 - 960.

82.Gjerstorff, M. Epigenetic modulation of cancer-germline antigen gene expression in tumorigenic human mesenchymal stem cells: implications for cancer therapy. / M. Gjerstorff, J. S. Burns, O. Nielsen, M. Kassem, H. Ditzel.//Am J Pathol. - 2009. - 175(1). - P.314 - 323.

83.Goddard, R. V. In vitro dendritic cell-induced T cell responses to B cell chronic lymphocytic leukaemia enhanced by IL-15 and dendritic cell-B-CLL electrofusion hybrids. / R. V. Goddard, A. G. Prentice, J. A. Copplestone, E. R. Kaminski. // Clin Exp Immunol. - 2003. - 131. - P.82 - 89.

84.Glazer, C. A. "Integrative discovery of epigenetically derepressed cancer testis antigens in NSCLC". / C. A. Glazer, I. M. Smith, M. F. Ochs et al // PLoS One. - 2009. -4(12). - P.8189.

85.Greiner, J. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: implications for specific immunotherapeutic approaches. / J. Greiner, M. Schmitt, L. Li, K. Giannopoulos, K. Bosch, A. Schmitt et al.// Blood. - 2006. - 108. - P.4109 - 4117.

86.Greiner, J. Leukemia-Associated Antigens Are Critical for the Proliferation of Acute Myeloid Leukemia Cells. / J. Greiner, L. Bullinger, B.A. Guinn et al. // Clin Cancer Res. -2008. - 14. - P.7161 - 7166.

87.Greiner, J. Identification and characterization of epitopes of the receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM/CD168) recognized by CD8+ T cells of HLA-A2-positive patients with acute myeloid leukemia. / J.Greiner, L. Li, M. Ringhofferet al. // Blood. - 2005. - 106. - P.938 - 945.

88.Greiner, J. Receptor for hyaluronan acid-mediated motility (RHAMM) is a new immunogenic leukemia-associated antigen in acute and chronic myeloid leukemia. / J. Greiner, M. Ringhoffer, M. Taniguchi et al. // Exp Hematol. -2002. - 30. - P.1029 - 1035.

89.Greiner, J. Cancer vaccines for patients with acute myeloid leukemia A definition of leukemia-associated antigens and current clinical protocols targeting these antigens. / J. Greiner, H. Dohner, M. Schmitt // Haematologica.

- 2006. -9. - P.1653 - 1661.

90.Griffioen, M. Detection and functional analysis of CD8+ T cells specific for PRAME: a target for T-cell therapy. / M. Griffioen, J. H. Kessler, M. Borghi. et al. // Clin. Cancer Res. - 2006. - 12. - P. 3130-3136.

91.Grivennikov, S. I. Immunity, inflammation, and cancer. / S. I. Grivennikov, F. R. Greten, M. Karin. // Cell. - 2010. - 40. - P.883 - 889.

92.Gutzmer, R. Safety and immunogenicity of the PRAME cancer immunotherapeutic in metastatic melanoma: results of a phase I dose escalation study./ R. Gutzmer, L. Rivoltini, E. Levchenko, A. Testori, J. Utikal et al. // ESMO Open. - 2016. - P.1 - 7.

93.Harbour, J. W. Frequent mutation of BAP1 in metastasizinguveal melanomas. / J. W. Harbour, M. D. Onken, E. D.Roberson, S. Duan, L. Cao,L. A. Worley, M. L. Council, K. A. Matatall, C. Helms, A. M. Bowcock. // Science. - 2010.

- 330. - P.1410 - 1413.

94.Harbour, J.W. Recurrent mutations at codon 625 of the splicing factor SF3B1 in uveal melanoma. / J. W.Harbour, E. D. Roberson, H. Anbunathan, M. D. Onken, L. A. Worley, A. M. Bowcock. // Nat.Genet. - 2013. - 45. -P.133-135.

95.Harding, F. A. CD28-mediated signalling co-stimulates murineT cells and prevents induction of anergy in T-cell clones. / F. A. Harding, J. G. McArthur, J. A. Gross., D. H.Raulet and J. P.Allison. // Nature. - 1992. -356. - P.607 -609.

96.Heine, A. Immunotherapy in renal cell carcinoma. / A.Heine, T. A. Holderried, P. Brossart. // Immunotherapy. - 2009. - 1. - P.97 - 107.

97.Heslop, H. E. Immunotherapy of hematologic malignancy. / H. E. Heslop, F. K. Stevenson, J. J. Molldrem. // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2003. - P.331 - 349.

98.Hofmann, O. "Genome wide analysis of cancer/testis gene expression". / O. Hofmann, O. L. Caballero, B. J. Stevenson et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2008. - 105(51). -P. 20422 - 20427.

99.Horsman, D. E. Monosomy 3 and isochromosome 8q in a uveal melanoma. / D. E. Horsman, H. Sroka, J. Rootman, V. A. White. // Cancer Genet Cytogenet. - 1990. - 45. - 249-253.

100. Howington, J. A. Treatment of stage I and II non-small cell lungcancer: diagnosis and management of lung cancer. /. J. A. Howington, M. G. Blum, A. C. Chang, A. A. Balekian, S. C. Murthy. // 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. - 2013. - 143. -P.278S - 313S.

101. Huang, H. Dynamic Fox O transcription factors. / H. Huang, D. J. Tindall. // J Cell Sci. - 2007. - 120(15). - P.2479 - 1287.

102. Ikeda, H. Characterization of an antigen that is recognized on a melanoma showing partial HLA loss by CTL expressing an NK inhibitory receptor. / H. Ikeda, B. Lethe, F. Lehmann, N.van Baren, J. F. Baurainet al. // Immunity. -1997. - 6. - P.199 - 208.

103. Jemal, A. Global cancer statistics. / A. Jemal, F. Bray, M.M. Center, J. Ferlay, E. Ward, D. Forman. // CA Cancer J Clin. - 2011. -61. - P.69 - 90.

104. Johansen, P. Direct intralymphatic injection of peptide vaccines enhances immunogenicity. / P. Johansen, A. C. Haffner, F.Koch et al. // Eur J Immunol. - 2005. - 35. - P.568 - 574.

105. Jungbluth, A. A. "The cancer-testis antigens CT7 (MAGE-C1) and MAGE-A3/6 are commonly expressed in multiple myeloma and correlate with plasma-cell Proliferation." / A. A. Jungbluth, S. Ely, M. DiLiberto et al. // Blood. - 2005. - 106(1) - P. 167 - 174.

106. Karpf, A. R. A potential role for epigenetic modulatory drugs in the enhancement of cancer/germ-line antigen vaccine efficacy. / A.R. Karpf.// Epigenetics. - 2006. - 1(3). - P.116 - 120.

107. Kawano, R. Oncogene associated cDNA microarray analysis shows PRAME gene expression is a marker for response to anthracycline containing chemotherapy in patients with diffuse large B-cell lymphoma. / R. Kawano, K. Karube, M. Kikuchi, M. Takeshita, K. Tamura et al. // J Clin Exp Hematop. -2009. - 49. - P.1 - 7.

108. Kawasaki, T. Toll-Like Receptor Signaling Pathways. / T. Kawasaki, K. Taro. // Front Immunol. - 2014. - 5. - P.461.

109. Kelly, T. K. Epigenetic modifications as therapeutic targets. / T. K Kelly, D. D. De Carvalho, P. A. Jones. // Nat Biotechnol. - 2010. - 10. - P.1069 -1078.

110. Kessler, J. H. Efficient identification of novel HLA-A(*)0201-presented cytotoxic T lymphocyte epitopes in the widely expressed tumor antigen PRAME by proteasome-mediated digestion analysis./ J. H. Kessler, N. J. Beekman, S. A. Bres-Vloemans, P. Verdijk, P. A. van Veelen. // J Exp Med. -2001. - 193. - P.73-88.

111. Kewitz, S. Knock-Down of PRAME Increases Retinoic Acid Signaling and Cytotoxic Drug Sensitivity of Hodgkin Lymphoma Cells. /S. Kewitz, M. S. Staege. // PLOS ONE. - 2013. - 8(2). - P. 55897.

112. Kirmizis, A. Silencing of human polycomb target genes is associated with methylation of histone H3 Lys 27. / A. Kirmizis, S. M. Bartley, A. Kuzmichev et al. // Genes Dev. - 2004. - 13. - P. 1592- 1605.

113. Kisseleva-Romanova, E. Yeast homolog of a cancer-testis antigen defines a new transcription complex. / E. Kisseleva-Romanova, R. Lopreiato, A. Baudin-Baillieu, J-C. Rousselle, L. Ilan et al. // EMBO J. -2006. - 25. - P. 3576 - 3585.

114. Klein, G. "Demonstration of resistance against methylcholanthrene-induced sarcomas". / G. Klein, H. O. Sjogren, E. Klein, and K. E. Hellstrom // Cancer Research.-1960. - 20. -P.1561-1572.

115. Koslowski, M. Frequent nonrandom activation of germ-line genes in human cancer. / M.Koslowski, C.Bell, G.Seitzet al. // Cancer Res. - 2004. -64(17) - P.5988 - 5993.

116. Kusmartsev, S. STAT1 signaling regulates tumor-associated macrophage-mediated T cell deletion. / S.Kusmartsev, D. I.Gabrilovich. // J Immunol. -2005. - 174. - P.4880 - 4891.

117. Lakomy, D. Cytotoxic Dendritic Cells Generated from Cancer Patients. / D. Lakomy, N. Janikashvili, J. Fraszczak et al. // JImmunol. -2011. -187. -P.2775-2782.

118. Lee, A. K. A Comprehensive Guide to the MAGE Family of Ubiquitin Ligases. / A. K. Lee and P. Ryan Potts. // J Mol Biol. - 2017. - 429. - P.1114 - 1142.

119. Leibowitz, M. S. Deficiency of activated STAT1 in head and neck cancer cells mediates TAP1-dependent escape from cytotoxic T lymphocytes. / M. S. Leibowitz, P. A. Andrade Filho, S. Ferrone, R. L. Ferris. // Cancer Immunol Immunother. - 2011. - 60. - P.525 - 535.

120. Li, L. Immunotherapy for patients with acute myeloid leukemia using autologous dendritic cells generated from leukemic blasts. / L. Li, K. Giannopoulos, P. Reinhardt et al. // Int J Oncol. - 2006. -28. - P.855 - 861.

121. Luetkens, T. Expression, epigenetic regulation and humoral immunogenicity of cancer-testis antigen in chronic myeloid leukemia. / T. Luetkens, P. Schafhausen, F. Uhlich et al. // Leukemia Research. - 2010. - 34.

- P.1647-1655.

122. Lund, A. H. Polycomb complexes and silencing mechanisms. / A. H. Lund, M.van Lohuizen. // Curr Opin Cell Biol. - 2004. - 3. - P.239 - 246.

123. Maloy, K. J. Intralymphatic immunization enhances DNA vaccination. / K. J. Maloy, I. Erdmann, V. Baschet al. // Proc Natl Acad Sci USA. -2001. - 98.

- P.3299 - 3303.

124. Marincola, F. M. Escape of human solid tumors fromT-cell recognition: molecular mechanisms and functional significance. / F. M. Marincola, E. M. Jaffee, D. J. Hicklin, S. Ferrone. // Adv Immunol. - 2000. - 74. - P.181 - 273.

125. Martin, M. Exome sequencing identifies recurrent somatic mutations in EIF1AX and SF3B1 in uveal melanoma with disomy 3. / M.Martin, L. Masshofer, P. Temming, S. Rahmann, C. Metz, N. Bornfeld, J. van de Nes, L. Klein-Hitpass, A. G. Hinnebusch, B. Horsthemke, D. R. Lohmann, M. Zeschnigk. // Nat Genet. - 2013. - 45(8). - P.933 - 936.

126. Matsushita, M. Quantitative monitoring of the PRAME gene for the detection of minimal residual disease in leukaemia. / M. Matsushita, H. Ikeda, M. Kizaki, S. Okamoto, M. Ogasawara, et al. // Br J Haemato. - 2001. - 112.

- P.916 - 926.

127. Menetrier-Caux, C. et al. Inhibition of the differentiation ofdendritic cells from CD34+ progenitors by tumor cells: roleof interleukin-6 and macrophage colony-stimulating factor. / C. Menetrier-Caux et al.//Blood. - 1998. -92. - P. 4778 - 4791.

128. Mistry, B. V. Differential Expression of PRAMEL1, a Cancer/Testis Antigen, during Spermatogenesis in the Mouse. / B. V. Mistry, Y. Zhao, Ti-Ch. Chang et al. // PLOS ONE. - 2013. - 8. - P. 1-10.

129. Misyurin, A. PRAME recombinant protein vaccination causes significant tumor reduction in the animal model./ A. Misyurin., N. Lapshyna, E.

Aksenova, T. Akhlynina., Y .Finashutina // 15th congress of the European hematology association, Barcelona, Spain. June 10 - 13, 2010 // Haematologica. - 2010. -95(2). - P. 306.

130. Molldrem, J. J. A PR1-human leukocyte antigen-A2 tetramer can be used to isolate low-frequency cytotoxic T lymphocytes from healthy donors that selectively lyse chronic myelogenous leukemia. / J. J. Molldrem, P. P. Lee, C. Wang, R. E. Champlin, M. M. Davis. // Cancer Res. - 1999. - 59. - P.2675 -2681.

131. Molldrem, J. J. Chronic myelogenous leukemia shapes host immunity by selective deletion of high-avidity leukemia-specificTcells./ J. J. Molldrem, P. P. Lee, S. Kant et al. // J Clin Invest. -2003. - 111. - P.639 - 647.

132. Mossman, T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. / T. Mossman. // J. Immunol. Meth. - 1983. - 65. - P. 55 - 63.

133. Nalini, V. Molecular Insights on post-chemotherapy Retinoblastoma by Microarray Gene expression Analysis. / V. Nalini, R. Segu, P. r. Deepa et al. // Bioinformatics and Biology Insights. - 2013. - 7. - P. 289-306.

134. Nefedova, Y. Hyperactivation of STAT3 is involved in abnormal differentiation of dendritic cells in cancer. / Y. Nefedova et al. //J. Immunol. -2004. -172. - P.464 - 474.

135. Negorev, D. Cellular proteins localized at and interacting within ND10/PML nuclear bodies/PODs suggest functions of a nuclear depot. / D. Negorev, G. G. Maul. // Oncogene. - 2001. - 20 (49) -P.7234 - 7242.

136. Neumann, E. Heterogeneous expression of the tumor-associated antigens RAGE-1, PRAME, and glycoprotein 75 in human renal cell carcinoma: candidates for T-cell-based immunotherapies? / E. Neumann, A. Engelsberg, J. Decker, S. Storkel, E. Jaeger, C. Huber, et al. // Cancer Res. -1998. - 58. -P.4090 - 4095.

137. Newman, J. A. Structures of two melanoma associated antigens suggest allosteric regulation of effector binding./ J. A. Newman, C. D. Cooper, A. K.

Roos, H. Aitkenhead, U. C. Oppermann, H. J. Cho et al. // PLoS One. -2016.-11. - P.e0148762.

138. Nosaka, T. Janus kinases (JAKs) and signal transducers and activators of transcription (STATs) in hematopoietic cells. / T. Nosaka, and T. Kitamura. // Int. J. Hematol. - 2000. -71. - P.309 - 319.

139. Oberthuer, A. The tumor associated antigen PRAME is universally expressed in high-stage neuroblastoma and associated with poor outcome. / A. Oberthuer, B. Hero, R. Spitz, F. Berthold, M. Fischer. // Clin Cancer Res. -2004. - 10. - P.4307 - 4313.

140. Odunsi, K. NY-ESO-1 and LAGE-1 cancer-testis antigens are potential targets for immunotherapy in epithelial ovarian cancer./ K. Odunsi, A. A. Jungbluth, E. Stockert et al. // Cancer Res. - 2003. - 63 (18) - P.6076-6083.

141. Oehler, V.G. The preferentially expressed antigen in melanoma (PRAME) inhibits myeloid differentiation in normal hematopoietic and leukemic progenitor cells. / V. G. Oehler, K. A. Guthrie, C. L .Cummings, K. Sabo, B. L. Wood et al. // Blood. - 2009. - 114. - P.3299 - 3308.

142. Ohishi, K. The Notch ligand, Delta-1, inhibits the differentiation of monocytes into macrophages but permits their differentiation into dendritic cells. / K .Ohishi, B. Varnum-Finney, R. E. Serda, C. Anasetti and I. D. Bernstein // Blood. -2001. - 98. - P.1402 - 1407.

143. Ohminami, H. HLA class I restricted lysis of leukemia cells by a CD8+ cytotoxic T-lymphocyte clone specific forWT1 peptide. / H. Ohminami, M. Yasukawa, S. Fujita.// Blood. - 2000. - 95. - P.286 -293.

144. Oka, Y. Induction of WT1 (Wilms' tumor gene)-specific cytotoxic T lymphocytes by WT1 peptide vaccine and the resultant cancer regression. /Y. Oka, A. Tsuboi, T. Taguchi et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. -101. -P.e13885 - 13890.

145. Onken, M. D. Gene expression profiling in uveal melanoma reveals two molecular classes and predicts metastatic death. / M.D. Onken, L. A. Worley, J. P. Ehlers, J. W. Harbour. // Cancer Res. - 2004. - 64. - 7205 - 7209.

146. Onken, M. D. An accurate, clinically feasible multi-gene expression assay for predicting metastasis in uveal melanoma. / M.D. Onken, L. A. Worley, M. D. Tuscan, J. W. Harbour. // J Mol Diagn. - 2010. - 12. - P.461 - 468.

147. Onken, M. D. Collaborative Ocular Oncology Group report number 1: prospective validation of a multi-gene prognostic assay in uveal melanoma. / M. D. Onken, L .A. Worley, D. H. Char et al. // Ophthalmology. - 2012. - 19. - P.1596 - 1603.

148. Ortmann, C. A. Aberrant hypomethylation of the cancer-testis antigen PRAME correlates with PRAME expression in acute myeloid leukemia. /C.A. Ortmann, L. Eisele, H. Nuckel, L. Klein-Hitpass, A. Fuhreret al. // Ann Hematol. -2008. - 87. - P.809 - 818.

149. Pan, K. Comparative Analysis of Cytotoxic T Lymphocyte Response Induced by Dendritic Cells Loaded with Hepatocellular Carcinoma-Derived RNA or Cell Lysate. / K.Pan, J.J. Zhao et al. // Int. J. Biol. Sci. - 2010. - 6. -P. 639 - 648.

150. Parmigiani, R. B. "Characterization of a cancer/testis (CT) antigen gene family capable of eliciting humoral response in cancer patients". / R. B. Parmigiani, F. Bettoni, M. D. Vibranovski et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2006. -103 (48). -P.18066 - 18071.

151. Partheen, K. Four potential biomarkers as prognostic factors in stage III serous ovarial adenocarcinomas. / K. Partheen, K. Leval, L. Osterberg et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - 123. - P.2130 - 2137.

152. Paydas, S. PRAME mRNA levels in cases with acute leukemia: clinical importance and future prospects. / S. Paydas, K. Tanriverdi, S. Yavuz, U.Disel, F. Baslamisliet al. // Am J Hematol. - 2005. - 79. - P.257 - 261.

153. Paydas, S. PRAME mRNA levels in cases with chronic leukemia (Clinical importance and review of the literature) / S.Paydas, K. Tanriverdi, S. Yavuz, G. Seydaoglu. // Leuk Res. - 2007. - 31. - P.365 - 369.

154. Peng, J. R. "Expression of cancer/ testis (CT) antigens in Chinese hepatocellular carcinoma and its correlation with clinical parameters". /J. R. Peng, H. S. Chen, D. C. Mou et al. // Cancer Letters. - 2005. - 219(2). - P.223 - 232.

155. Pensa, S. STAT1 and STAT3 in tumorigenesis: two sides of the same coin. In: Stephanou A, ed. JAK-STAT Pathway in Disease. / S. Pensa, G. Regis, D. Boselli, F. Novelli, V. Poli.// Austin: Landes Bioscience. - 2008. - P. 100 -121.

156. Petrausch, U. Significance of gene expression analysis in uveal melanoma in comparison to standard risk factors for risk assessment of subsequent metastases. / U.Petrausch, P. Martus, H.Tonnies et al. // Eye (Lond). - 2007. -22. - P.997-1007.

157. Pillai, M. M. Monocyte-derived CXCL7 peptides in the marrow microenvironment./ M. M. Pillai, M. Iwata, N. Awaya, L. Graf, B. Torok-Storb.Blood. - 2006. - 107. - P.3520 - 3526.

158. Pineda, C. T. Degradation of AMPK by a cancer-specific ubiquitin ligase./ C. T. Pineda, S. Ramanathan, K. Fon Tacer, J. L. Weon, M. B. Potts, Y. H. Ou, et al.// Cell. - 2015. -160. - P.715 - 728.

159. Pineda, C. T. Oncogenic MAGEA-TRIM28 ubiquitin ligase downregulates autophagy by ubiquitinating and degrading AMPK in cancer. / C. T. Pineda, P. R. Potts. // Autophagy. - 2015. - 11. - P.844 - 846.

160. Powers, C. J. Fibroblast growth factors, their receptors and signaling./ C.J. Powers, S.W. McLeskey, A. Wellstein. // Endocr. Relat. Cancer. - 2000. - 7. -P.165 - 197.

161. Prehn, R. T. "Immunity to methylcholanthrene-induced sarcomas". / R. T Prehn, J. M. Main // Journal of the National CancerInstitute. - 1957. - 18(6). -P. 769 - 778.

162. Prescher, G. Nonrandom chromosomal abnormalities in primary uveal melanoma. / G. Prescher, N. Bornfeld, R. Becher. // J Natl Cancer Inst. -1990. - 2. - 1765-1769.

163. Proto-Siqueira, R. PRAME is a membrane and cytoplasmic protein aberrantly expressed in chronic lymphocytic leukemia and mantle cell lymphoma. / R. Proto-Siqueira, L.L. Figueiredo-Pontes. et al. // Leuk. Res. -2006. - 30. - P.1333 - 1339.

164. Pujol, J-L. Safety and Immunogenicity of the PRAME Cancer Immunotherapeutic in Patients with Resected Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase I Dose Escalation Study. / J-L. Pujol, T. De Pas, A. Rittmeyer, E. Vallières, B. Kubisa et al. // Journal of Thoracic Oncology. -2016. - 11(12). -P.2208 - 2217.

165. Qin, Y. Expression patterns of WT1 and PRAME in acute myeloid leukemia patients and their usefulness for monitoring minimal residual disease. / Y. Qin, H. Zhu, B. Jiang, J. Li, X. Lu, et al.//Leuk . Res. - 2009. -33. - P.384 - 390.

166. Quintarelli, C. High avidity cytotoxic T lymphocytes specific for a new PRAME-derived peptide can target leukemic and leukemic-precursor cells./ C. Quintarelli, G. Dotti, S.T. Hasan, B. De Angelis, V.Hoyoset al. // Blood. -2011. - 117. - P. 3353 - 3362.

167. Quintarelli, C. Cytotoxic T lymphocytes directed to the preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) target chronic myeloid leukemia. / C. Quintarelli, G. Dotti, B. De Angelis, V. Hoyos, M. Mims, et al. // Blood. -2008. - 112. - P.1876 - 1885.

168. Van Raamsdonk, C. D. Frequent somatic mutations of GNAQ in uvealmelanoma and blue naevi. / C.D Van Raamsdonk, V. Bezrookove, G. Green, J. Bauer, L. Gaugler, J. M. O'Brien, E. M. Simpson, G. S. Barsh, B. C. Bastian. // Nature. - 2009. - 457. - P.599 - 602.

169. Van Raamsdonk, C. D. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. / C. D. Van Raamsdonk, K. G. Griewank, M. B.Crosby, M. C.Garrido, S. Vemula, T. Wiesner, A. C. Obenauf, W. Wackernagel, G. Green, N. Bouvier, M. M. Sozen, G. Baimukanova, R. Roy et al. // N Engl J Med. - 2010. - 363. -P.2191 - 2199.

170. Ramnath, N. Treatment of stage III non-small cell lung cancer: diagnosis and management of lung cancer. / N. Ramnath, T. J. Dilling, L.J.Harris et al. // 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practiceguidelines. Chest. - 2013. - 143. - P.314S-340S.

171. Randolph, G. J. Factors and signals that govern the migration ofdendritic cells via lymphatics: recent advances. / G. J. Randolph, G. Sanchez-Schmitz, V. Angeli. // Springer Semin. Immunopathol. - 2005. - 26 (3). - P.273-287.

172. Rezvani, K. Leukemia-associated antigen-specific T-cell responses following combined PR1 and WT1 peptide vaccination in patients with myeloid malignancies. / K. Rezvani, A. S.Yong, S.Mielke et al. // Blood. -2008. - 111. - P.236 - 242.

173. Rezvani, K. Ex vivo characterization of polyclonal memory CD8 T-cell responses to PRAME-specific peptides in patients with acute lymphoblastic leukemia and acute and chronic myeloid leukemia. / K. Rezvani, A. S. M. Yong, A. Tawab et all. // Blood. - 2009. - 113. -P. 2245-2255.

174. Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia. / J. Roman-Gomez, A. Jimenez-Velasco, X. Agirre, J.A. Castillejo, G. Navarroet al. // Leuk Res. - 2007. - 31. - P.1521-1528.

175. Sanchez-Sanchez, N. The multiple personalities of the chemokine receptor CCR7 in dendritic cells. / N. Sanchez-Sanchez, L. Riol-Blanco, J. L. Rodriguez-Fernandez. // J. Immunol. - 2006. - 176(9). - P.5153 - 5159.

176. Santamaría, C. The relevance of preferentially expressed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease activity and prognosis in acute promyelocytic leukemia. / C. Santamaría, M. C. Chillón, R. García-Sanz et al. // haematologica. -2008. - 93(12). - P. 1797 - 1805.

177. Satie, A. P. The cancer-testis gene, NY-ESO-1, is expressed in normal fetal and adult testes and in spermatocytic seminomas and testicular carcinoma insitu./ A. P. Satie, E. Rajpert-De Meyts, G. C. Spagnoli et al. // Lab. Investig. -2002. - 82. - P.775 - 780.

178. Scagliotti, G. V. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II, or IIIA non-small-cell lung cancer. / G. V. Scagliotti, R. Fossati, V. Torri et al. // J Natl Cancer Inst. - 2003. - 95. -P.1453 - 146.

179. Scanlan, M. J. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy. / M.J. Scanlan, A. O. Gure, A. A .Jungbluth, L. J. Old, Y. T .Chen. Immunol Rev. - 2002. - 188. - P.22-32.

180. Schmidt, S. M. Survivin is a shared tumor-associated antigen expressed in a broad variety of malignancies and recognized by specificcytotoxic T cells. / S. M. Schmidt, K. Schag, M. R.Mulleret al. // Blood. - 2003. - 102.-P.571 -576.

181. Schmitt, M. RHAMMR 3 peptide vaccination in patients with acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, and multiple myeloma elicits immunologic and clinical responses. / M.Schmitt, A.Schmitt, M. T. Rojewsk i et al. // Blood. - 2008. -111. - P.1357 - 1365.

182. Schmitz, M. Tumoricidal Potential of Native Blood Dendritic Cells: Direct Tumor Cell Killing and Activation of NK Cell-Mediated Cytotoxicity. /M. Schmitz, S. Zhao, Y. Deuse et al. // J.Immunol. - 2005. - 174. - P.4127 -4134.

183. Schroder, K. Signal integration between IFNgamma and TLR signalling pathways in macrophages. / K.Schroder, M. J. Sweet, D. A. Hume. // Immunobiology. -2006. - 211. - P.511 - 524.

184. Schultz, E. S. Functional analysis of tumor-specific Th cell responses detected in melanoma patients after dendritic cell-based immunotherapy. / ES. Schultz, B. Schuler-Thurner, V.Stroobant et al. // J Immunol.-2004. - 172. -P.1304-1310.

185. Sekulic, A. Malignant Melanoma in the 21st Century: The Emerging Molecular Landscape. / A. Sekulic, P.Haluska and et al. // Mayo Clin Proc. -2008. -83 (7). - P.825 - 846.

186. Seo, N. Interleukin-10 expressed at early tumour sites induces subsequent generation of CD4+ T-regulatory cells andsystemic collapse of antitumour immunity. / N. Seo, S. Hayakawa, M. Takigawa and Y. Tokura. // Immunology. - 2001. - 103. - P.449 - 457.

187. Shigematsu, H. et al. Plasmacytoid dendritic cells activate lymphoid-specific genetic programs irrespective of their cellular origin. / H. Shigematsu et al. // Immunity. - 2004. - 21. - P.43 - 53.

188. Siegel, S. Induction of cytotoxicT- cell responses against the oncofetal antigen immature laminin receptor for the treatment ofHematologic malignancies. / S. Siegel, A. Wagner, D. Kabelitz et al. // Blood. -2003. - 102. - P.4416 - 4423.

189. Singh, B. P. Updates in therapy for advanced melanoma. / B. P. Singh, A. K. S. Salama. // Cancers (Basel). - 2001 - 8. - P. E17.

190. Singh, A. D. Reduced expression of autotaxin predicts survival in uveal melanoma. / Singh A. D, Sisley K, Xu Y et al. // Br J Ophthalmol. - 2007. -91. - P.1385 - 1392.

191. Simpson, A. J. G. "Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer." / J. G. Simpson, O. L. Caballero, A. Jungbluth, Y. T. Chen, and L. J. Old // Nature Reviews Cancer. -2005. -5(8). - P.615 - 625.

192. Simpson, J. A. D. Intratumoral T cell infiltration, MHC class I and STAT1 as biomarkers of good prognosis in colorectal cancer. / J. A. D Simpson, A. Al-Attar, N.F.S. Watson, J. H. Scholefield, M. Ilyas, L.G.Durrant. // Gut. -2010. - 59. - P.926 - 933.

193. Sisley, K. Cytogenetic findings in six posterior uveal melanomas: involvement of chromosomes 3, 6, and 8. / K. Sisley, I. G. Rennie, D. W. Cottam et al. // Genes Chromosomes Cancer. - 1990. - 2. - P.205 - 229.

194. Smith, K. A. Enhancing DNA vaccination by sequential injection of lymph nodes with plasmid vectors and peptides. / K. A. Smith, V. L .Tam, R. M. Wonget al. // Vaccine. - 2009. - 27. - P. 2603 - 2615.

195. Smith, K. A. Multivalent immunity targeting tumor-associated antigens by intra-lymph node DNA-prime, peptide-boost vaccination. / K. A. Smith, Z. Qiu, R. Wong et al. // Can Gene Ther. - 2011. - 18. - P.63 - 76.

196. Smith, I. M. Coordinated activation of candidate proto-oncogenes and cancer testes antigens via promoter demethylation in head and neck cancer and lung cancer./ I.M. Smith, C. A. Glazer, S.K. Mithaniet al. // PLoS ONE. -2009. -4(3) - P.4961.

197. Smithgall, T. E. et al. Control of myeloid differentiationand survival by Stats. / T. E. Smithgall et al. // Oncogene. - 2000. -19. - P. 2612 - 2618.

198. Soikkeli, J. Systematic search for the best gene expression markers for melanoma micrometastasis detection./ J. Soikkeli, M. Lukk, P. Nummela et al. // J Pathol. - 2007. - 213. - P.180 - 189.

199. Sozzani, S. Dendritic cell trafficking: more than just chemokines. / S. Sozzani. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2005. - 16 (6). - P.581 - 592.

200. Srinivasan, M. The highly conserved KEOPS/EKC complex is essential for a universal tRNA modification, t6A. / M. Srinivasan, P. Mehta, Y. Yu, E. Prugar, E. V. Koonin, A. W. Karzai, R. Sternglanz. // EMBO J. - 2011. -30. -P.873 - 881.

201. Starczynowski, D. T .Innate immune signaling in the myelodysplastic syndromes. / D. T. Starczynowski, A. Karsan. // Hematol Oncol Clin North Am. - 2010. - 24.-P.343 - 359.

202. Steelman, L. S. JAK/STAT, Raf/MEK/ERK, PI3K/Akt and BCR-ABL in cell cycle progression and leukemogenesis. / L. S. Steelman et al. // Leukemia. -2004. -18. - P.189 - 218.

203. Steinbach, D. Identification of a set of seven genes for the monitoring of minimal residual disease in pediatric acute myeloid leukemia. / D. Steinbach, A. Schramm, A. Eggert, M. Onda, K. Dawczynski et al. // Clin Cancer Res. -2006. -12. -P.2434 - 2441.

204. Steinbach, D. Clinical implications of PRAME gene expression in childhood acute myeloid leukemia. / D. Steinbach, J. Hermann, S. Viehmann, F. Zintl, B. Gruhn. // Cancer Genet Cytogenet. - 2002. - 133. - P.118 - 123.

205. Steinbrink, K. Induction of tolerance by IL-10-treated dendritic cells. / K. Steinbrink, M. Wolfl, H. Jonuleit, J. Knop and A. H. Enk. // J. Immunol. -1997. - 159. - P. 4772 - 4780.

206. Steinbrink, K. CD4+ and CD8+ anergic T cells induced by interleukin-10-treated human dendritic cells display antigen specific suppressor activity. / K. Steinbrink, E. Graulich, S. Kubsch, J. Knop and A. Enk. // Blood. -2002. - 99. - P.2468 - 2476.

207. Steinman, R. M. Some interfaces of dendritic cell biology. / R. M. Steinman. // APMIS. - 2003. - 111(7-8).-P .675 - 697.

208. Tajeddine, N. Real-time RT-PCR quantification of PRAME gene expression for monitoring minimal residual disease in acute myeloblastic leukaemia. / N. Tajeddine, I. Millard, P. Gailly, J.L. Gala. // Clin. Chem. Lab. Med. -2006. - 44. - P.548 - 555.

209. Tajeddine, N. Tumor-Associated Antigen Preferentially Expressed Antigen of Melanoma (PRAME) Induces Caspase-Independent Cell Death In vitro and Reduces Tumorigenicity In vivo./ N. Tajeddine, J.-L. Gala, M. Louis. // Cancer Res. - 2005. - 65 (16). - P. - 7348 - 7355.

210. Takahashi, K. Identification of MAGE-1 and MAGE-4 proteins in spermatogonia and primary spermatocytes of testis. / K. Takahashi, S. Shichijo, M. Noguchi, M. Hirohata, and K. Itoh //Cancer Res. - 1995. - 55. -P.3478 -3482.

211. Tan, J. Pharmacologic disruption of Polycomb-repressive complex 2-mediated gene repression selectively induces apoptosis in cancer cells. / J.Tan, X .Yang, L. Zhuang et al. // Genes Dev. - 2007. - 9. - P.1050 - 1063.

212. Tas, M. Depressed monocyte polarization and clustering of dendritic cells in patients with head and neck cancer: in vitro restoration of this

immunosuppression by thymic hormones. / M. Tas, P. Simons, F. Balm and H. Drexhage. // Cancer Immunol. Immunother. - 1993. - 36. - P.108 - 114.

213. Tel, J. Human plasmacytoid dendritic cells are equipped with antigen-presenting and tumoricidal capacities. / J.Tel, E. L. Smits, S. Anguille et al. // Blood - 2012. - 120 - P.3936 - 3944.

214. Thurnher, M. Human renal-cell carcinoma tissuecontains dendritic cells. / M. Thurnher et al. // Int. J. Cancer. - 1996. - 67. -P. 1 - 7.

215. Tinhofer, I. Differential sensitivity of CD4+ and CD8+ T lymphocytes to the killing efficacy of Fas (Apo-1/CD95) ligand+ tumor cells in B chronic lymphocytic leukemia. / I. Tinhofer, I. Marschitz, M. Koset al. // Blood. -1998. - 91. - P.4273 - 4281.

216. Tomita, Y. Identification of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4+ and CD8+ T-cell epitopes: KIF20A-Specific CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor ./ Y. Tomita, A. Yuno, H. Tsukamoto et al. // Clin Cancer Res. - 2013. - 19. - P.4508 - 4520.

217. Tschentscher, F. Tumor classification based on gene expression profiling shows that uveal melanomas with and without monosomy 3 represent two distinct entities. / F. Tschentscher, J. Husing, T. Holter et al. // Cancer Res. -2003. -63. - P. 2578 - 2584.

218. Tsuji, T. Characterization of preexisting MAGE-A3-specific CD4+ T cells in cancer patients and healthy individuals and their activation by protein vaccination. / T. Tsuji, N. K. Altorki, G. Ritteret al. // J Immunol. - 2009. -183. - P. 4800 - 4808.

219. Tureci, O. Identification of a meiosis-specific protein as a memberof the class of cancer/testis antigens. / O.Tureci, U.Sahin, C.Zwick et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1998. - 95. -P.5211 - 5216.

220. Tureci, O. Humoral immune responses of lung cancer patients against tumor antigen NY-ESO-1. / O. Tureci, U. Mack, U. Luxemburger et al. // Cancer Lett. - 2006. - 236. - P.64 - 71.

221. Turnis, M. E. Enhancement of dendritic cells as vaccines for cancer. / M.E. Turnis and C.M. Rooney. // Immunotherapy. - 2010. - 2(6). - P. 847 - 862.

222. Utsunomiya, T. "Expression of cancer-testis antigen (CTA) genes in trahepatic cholangiocarcinoma". / T. Utsunomiya, H. Inoue, F. Tanaka et al // Annals of Surgical Oncology. - 2004. - 11(10). -P. 934 - 940.

223. Vissers, J. L. The renal cell carcinoma-associated antigen G250 encodes a human leukocyte antigen (HLA)-A2.1-restricted epitope recognized by cytotoxic T lymphocytes. / J. L. Vissers, I. J. DeVries, M. W. Schreurset et al. // Cancer Res. - 1999. - 59. - P.5554 - 5559.

224. Vollmer, M. Expression of human leucocyte antigens and co-stimulatory molecules on blasts of patients with acute myeloid leukaemia./ M. Vollmer, L. Li, A. Schmittet al. // Br. J. Haematol. - 2003. -Vol.120, P. 1000 - 1008.

225. Vonderheide, R. H. The telomerase catalytic subunit is awidely expressed tumor-associated antigen recognized by cytotoxic T lymphocytes. / R. H. Vonderheide, W. C. Hahn, J. L. Schultze, L. M. Nadler. // Immunity. -1999. -10. - P.673 - 679.

226. Wadelin, F. PRAME Is a Golgi-Targeted Protein That Associates with the Elongin BC Complex and Is Upregulated by Interferon-Gamma and Bacterial PAMPs. /F. Wadelin, J. Fulton, H. M. Collins et al. // PLOS ONE. -2013. -8(2). - P.58052.

227. Wadelin, F. Leucine rich repeat protein PRAME: expression, potential functions and clinical implications for leukaemia. / F. Wadelin, J .Fulton, P. A. McEwan, K. A. Spriggs, J. Emsley et al. // Mol Cancer. - 2010. - 9. - P. -226.

228. Walczak, H. Tumoricidal activity of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in vivo. /H. Walczak, R. E. Miller, K. Ariailet al. // Nat Med. - 1999. - .2. - P. 157 - 63.

229. Wang, H.Y. RegulatoryT cells and cancer./ H. Y. Wang, R. F. Wang // Curr Opin Immunol. - 2007. - 19. - P.217 - 223.

230. Weber, J. S. A Phase 1 Study of a Vaccine Targeting Preferentially Expressed Antigen in Melanoma and Prostate-specific Membrane Antigen in Patients With Advanced Solid Tumors./J. S. Weber, N. J. Vogelzang, M. S. Ernstoff et al. // J Immunother. - 2011. - 34(7) - P. 556 - 567.

231. Weijzen, S. et al. The Notch ligand Jagged-1 is able to induce maturation of monocyte-derived human dendritic cells. / S. Weijzen et al. // J. Immunol. -2002. -169. - P. 4273 - 4278.

232. Wesa, A. K. Killer dendritic cells: mechanisms of action and therapeutic implications for cancer. / A. K. Wesa, W. J. Storkus. // Cell Death Differ. -2008. - 15. - P. 51 - 57.

233. Williams, J. M. Using the yeast two-hybrid system to identify human epithelial cell proteins that bind gonococcal Opa proteins: intracellular gonococci bind pyruvate kinase via their Opa proteins and require host pyruvate for growth. / J.M. Williams, G. C. Chen, L. Zhu, R.F. Rest. // Mol Microbiol. - 1998. - 27. - P.171 - 186.

234. Woloszynska-Read, A. Intertumor and intratumor NY-ESO-1 expression heterogeneity is associated with promoter-specific and global DNA methylation status in ovarian cancer. / A. Woloszynska-Read, P. Mhawech-Fauceglia, J. Yu, K. Odunsi, A. R.Karpf . // Clin Cancer Res. - 2008. - 14(11). -P. 3283 - 3290.

235. Worley, L. A. Transcriptomic versus chromosomal prognostic markers and clinical outcome in uveal melanoma. / L.A. Worley, M.D. Onken, E. Person et al. // Clin Cancer Res. - 2007. - 13. - P.1466-1471.

236. Xiao, T. Z. MAGE proteins regulate KRAB zinc finger transcription factors and KAP1 E3 ligase activity. / T. Z. Xiao, Y. Suh, B. J. Longley. // Arch. Biochem. Biophys. - 2014. - 563. - P. 136 - 144.

237. Xiao, T. Z. MAGE I transcription factors regulate KAP1and KRAB domain zinc finger transcription factor mediated gene repression. / T.Z. Xiao, N. Bhatia, R. Urrutia, G. A. Lomberk, A. Simpson,B.J. Longley. // PLoS One. - 2011. -6. - P.23747.

238. Xu, Y. PRAME promotes in vitro leukemia cells death by regulating S100A4 / p53 signaling./Y. Xu , L.J. Rong , S.L. Meng , F. L. Hou , J. H. Zhang , G. Pan . // Eur. Rev. Med. Pharmacol Sci. - 2016. - 20(6). - P. 1057 -1063.

239. Yan, M. Increased PRAME antigen-specific killing of malignant cell lines by low avidity CTL clones, following treatment with 5-aza-29-deoxycytidine. / M. Yan, N. Himoudi, B. P. Basu, R. Wallace, E. Poonet al. // Cancer Immunol Immunother. - 2011. - .60. - P.1243 - 1255.

240. Yao, J. Tumor subtype-specific cancer-testis antigens as potential biomarkers and immunotherapeutic targets for cancers./J. Yao, O. L. Caballero, W. K. Yung, J. N. Weinstein, G. J. Riggins, R. L. Strausberg et al .// Cancer Immunol. Res. - 2014. - 2. - P.371 - 379.

241. Zehn, D. Extended presentation of specific MHC-peptide complexes by mature dendritic cells compared to other types of antigen-presenting cells. / D. Zehn, C. J. Cohen, Y. Reiter, P. Walden. // Eur. J. Immunol. - 2004. - 34(6). -P.1551 - 1560.

242. Zendman, A. J. CTp11, a novel member of the family of humancancer / testis antigens. / A. J. Zendman, I. M. Cornelissen, U. H. Weidle, D J. Ruiter and G. N van Muijen. // Cancer Res. - 1999. - 59. - P. 6223 - 6229.

243. Zhang, W. PRAME expression and promoter hypomethylation in epithelial ovarian cancer. / W. Zhang, C. J. Barger, K. H. Eng et al. // Oncotarget. -2016. - 7(29). - P.45352 - 45369.

244. Zou, W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. / W. Zou. // Nat Rev Immunol. - 2006. - 6. - P.295 - 307.