Прогностическое значение экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов при меланоме кожи тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Утяшев, Игорь Аглямович

• Утяшев, Игорь Аглямович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Утяшев, Игорь Аглямович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МЕЛАНОМА КОЖИ

1.2 ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

1.2.1 Иммунотерапия метастатической меланомы анти-СТЬА4

и анти-РВ-1/РВ-Ь1 моноклональными антителами

1.2.2 Таргетная химиотерапия метастатической меланомы BRAF/MEK ингибиторами

1.2.3 Комбинация киназных ингибиторов и иммунотерапии

1.3 РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫЕ АНТИГЕНЫ

1.3.1 Регуляция экспрессии раково-тестикулярных антигенов

1.3.2 Предполагаемые функции раково-тестикулярных антигенов

1.3.3. Терапевтический потенциал раково-тестикулярных антигенов

1.3.4 Прогностическая роль раково-тестикулярных антигенов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Пациенты

2.2 Получение образцов опухоли

2.3 Гистологическое исследование

2.4 Цитологическое исследование

2.5 Оценка экспрессии раково-тестикулярных антигенов

2.5.1 Выделение РНК

2.5.2 Реакция обратной транскрипции

2.5.3 Полимеразная цепная реакция

2.5.3.1 Выбор генов

2.5.3.2 Разработка праймеров

2.5.3.3 Условия проведения полимеразной цепной реакции

2.5.3.4 Качественный и количественный анализ продуктов полимеразной цепной реакции

2.6 Математическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Клиническая характеристика пациентов

3.2 Анализ общей и безрецидивной выживаемости

3.2.1. Прогностическое значение толщины первичной опухоли

3.2.2. Прогностическое значение изъязвления первичной опухоли

3.2.3. Прогностическое значение стадии по классификации AJCC 2009

3.2.4. Прогностическое значение пола

3.2.5. Прогностическое значение возраста

3.3 Анализ экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов

3.3.1 Различия в экспрессии генов раково-тестикулярных антиенов в первичной и метастатической меланоме кожи

3.3.2 Гетерогенность экспрессии раково-тестикулярных антигенов

3.3.2.1. Гетерогенность первичной меланомы кожи

3.3.2.2 Гетерогенность метастатической меланомы кожи

3.3.2.3 Гетерогенность экспрессии раково-тестикулярных антигенов в первичной и метастатической меланоме у одного и того же пациента

3.4 Однофакторный анализ прогностического значения экспрессии раково-тестикулярных антигенов при первичной и диссеминированной меланоме кожи

3.4.1 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов в первичной меланоме кожи на общую выживаемость

3.4.1.1 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов на количественном уровне в первичной меланоме кожи на общую выживаемость

3.4.1.2 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов на качественном уровне в первичной меланоме кожи на общую выживаемость

3.4.2 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов в первичной

меланоме кожи на безрецидивную выживаемость

3.4.2.1 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов на количественном уровне в первичной меланоме кожи на безрецидивную выживаемость

3.4.2.2 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов на качественном уровне в первичной меланоме кожи на безрецидивную

выживаемость

3.4.3 Оценка влияния экспрессии раково-тестикулярных антигенов в метастазах меланомы кожи на общую выживаемость

3.4.3.1 Оценка влияния минимального уровня экспрессии раково-тестикулярных антигенов в метастазах меланомы кожи на общую выживаемость

3.4.3.2 Оценка влияния максимального уровня экспрессии раково-тестикулярных антигенов в метастазах меланомы кожи на общую выживаемость. Количественный анализ

3.4.3.3 Оценка влияния максимального уровня экспрессии раково-тестикулярных антигенов в метастазах меланомы кожи на общую

выживаемость. Качественный анализ

3.5 Многофакторный анализ прогностического значения экспрессии раково-тестикулярных антигенов при первичной и диссеминированной меланоме кожи

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Прогностическое значение экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов при меланоме кожи»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ И СТЕПЕНЬ ЕЁ РАЗРАБОТАННОСТИ

Меланома кожи (МК) - злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, формирующаяся из пигментообразующих клеток -меланоцитов. Заболеваемость меланомой кожи неуклонно растет, и не смотря на появление новых методов системного лечения, меланома кожи по-прежнему остаётся смертельным и неизлечимым заболеванием, с самым высоким метастатическим потенциалом среди всех опухолей человека. Одним из важнейших аспектов поиска эффективных методов терапии меланомы кожи, является профилактика рецидивов и метастазов меланомы. Прогнозирование течения заболевания определяет тактику выбора адъювантных методов лечения и позволяет понять характер метастазирования. Помимо существующих факторов прогноза, главными из которых являются глубина инвазии первичной опухоли, наличие изъязвления и вовлечение в опухолевый процесс регионарных лимфоузлов, интенсивно изучаются новые прогностические маркеры. В качестве кандидатов на такие маркеры выступают раково-тестикулярные антигены (РТА).

Данная группа антигенов была открыта в начале 90-х годов XX века благодаря бурному развитию онкоиммунологии, основным постулатом которой стало утверждение об иммуногенности опухолей [165]. Помимо строго-специфичных опухолево-ассоциированных антигенов, идентифицирована группа относительно универсальных антигенов, встречающихся на различных типах опухолей. К таким антигенам и относится семейство раково-тестикулярных антигенов (РТА), экспрессию которых наблюдают на большинстве злокачественных новообразований. В настоящее время известно более 140 различных РТА, объединенных более чем в 70 семейств [11]. В норме, РТА встречаются только в герминогенных тканях, надежно защищенных от иммунной системы гемато-тестикулярным барьером (РТА экспрессированы и на некоторых нормальных, негерминогенных тканях,

однако на очень низком уровне, недостаточном для формирования иммунологического ответа). Появление РТА вне герминогенной зоны может привести к формированию против них иммунного ответа.

В последние годы РТА привлекают внимание исследователей как источник создания противоопухолевых вакцин. Отсутствие строгой специфичности РТА к одному типу опухоли, позволяет рассматривать их в качестве универсальных мишеней иммунотерапии (цитокиновой и вакцинотерапии) различных опухолей. Определение экспрессии РТА на опухоли, позволяет прогнозировать возможную эффективность таких подходов. Определяя профиль экспрессии РТА в первичной опухоли, возможно получение информации о вероятности локорегионарных и/или отдаленных метастазов. При этом, в случае меланомы и некоторых других опухолей, возможно планирование соответствующего адъювантного лечения. Возможно, данный подход станет востребованным лишь у некоторых подгрупп больных, опухоль которых экспрессирует специфичные антигены.

Роль РТА как маркеров клинического течения опухолей различной локализации интенсивно изучают в последнее время. В данном разделе онкоиммунологии можно выделить несколько направлений. Во-первых, изучение динамики экспрессии РТА в процессе опухолевого роста, возможно, позволит прояснить механизмы канцерогенеза и формирования естественного противоопухолевого иммунного ответа, а также причины неэффективности последнего. Во-вторых, определение динамики экспрессии РТА может предоставить прогностическую информацию о течении заболевания. По мнению ряда авторов, экспрессия РТА на опухоли коррелирует с прогрессированием различных онкологических заболеваний [66, 38, 122]. При анализе опубликованных данных нами было обнаружено несколько работ по выявлению экспрессии РТА при меланоме и влиянию на прогноз заболевания [168, 62, 125].Нам не удалось обнаружить опубликованных работ по изучению изменения динамики экспрессии РТА и влияния этих изменений на прогноз меланомы кожи. Кроме того, большинство исследований в данной области ограничено изучением нескольких отдельных РТА, небольшим количеством

больных и отсутствием динамического определения экспрессии РТА на протяжении всего заболевания. Во всех обнаруженных нами работах по изучению прогностического влияния экспрессии РТА при меланоме кожи, экспрессию РТА определяли иммуногистохимически, что имеет свои недостатки. Крайне важным свидетельством в пользу молекулярно-генетических подходов к типированию РТА, прежде всего методу обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР), является тот факт, что уровень экспрессии белка не всегда коррелирует с уровнем мРНК в клетке [142].

В опубликованной нами ранее работе была охарактеризована 21 клеточная линия диссеминированной меланомы кожи человека [114].Морфологическое исследование позволило разделить полученные линии на три группы: высоко, умеренно и низкодифференцированную. С помощью ОТ-ПЦР мРНК выделенной из опухолевых клеток, выявлено неоднородное распределение экспрессии РТА. Проведенный корреляционный анализ показал взаимосвязь между увеличением экспрессии раково-тестикулярных маркеров и атипией опухолевой клетки. Нами также была ранее проанализирована экспрессия РТА и дифференцировочных антигенов меланомы на материале первичной опухоли (17 образцов) и метастазах меланомы кожи (10 образцов). В 90% образцов метастазов МК обнаружена экспрессия РТА, при этом в первичной опухоли экспрессия РТА обнаружена только в 60%. Первичная и метастатическая меланома могут отличаться не только морфологически, но и по спектру экспрессированных антигенов.

Полученные собственные данные, а также анализ опубликованных работ по экспрессии РТА на клетках первичной, рецидивирующей и метастатической меланомы кожи свидетельствуют о возможном прогностическом значении экспрессии РТА в клиническом течении заболевания. Оценка экспрессии РТА может способствовать оптимизации тактики лечения. Кроме того, изучение динамики экспрессии РТА в первичной, рецидивирующей и метастатической МК позволит понять механизмы её гетерогенности.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Определение прогностического значения экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов при первичной и диссеминированной меланоме коже.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить профиль экспрессии 12 ампликонов генов раково-тестикулярных антигенов в образцах первичной и метастатической меланомы кожи.

2. Сравнить профили экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов в образцах первичной и метастатической меланомы кожи.

3. Определить гетерогенность экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов внутри первичной меланомы кожи, среди разных метастазов одного пациента, между первичной меланомой кожи и метастазами меланомы кожи у одного и того же пациента.

4. Определить прогностическое значение (влияние на общую и безрецидивную выживаемость) экспрессии раково-тестикулярных антигенов в образцах первичной меланомы кожи.

5. Определить прогностическое значение (влияние на общую выживаемость) экспрессии раково-тестикулярных антигенов в образцах метастазов меланомы кожи.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые у пациентов с первичной и метастатической МК методом ОТ-ПЦР исследован профиль экспрессии 12 ампликонов РТА. Впервые изучена гетерогенность экспрессии 12 ампликонов РТА в образцах первичной и метастатической МК. У 17 пациентов профиль экспрессии РТА проанализирован как в первичной МК, так и в её метастазах, прослежена динамика его изменения. Впервые проведён анализ прогностического значения экспрессии 12 ампликонов РТА в образцах первичной и метастатической МК.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Данные, полученные в настоящем исследовании, позволят оценить прогностическое значение определения экспрессии РТА при меланоме кожи. На основании определения профиля экспрессии данных антигенов возможно планирование индивидуальных программ иммунотерапии больных меланомой кожи.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

C помощью ОТ-ПЦР в 132 образцах первичной и метастатической МК полученных от 81 пациента проанализирована экспрессия 12 ампликонов РТА (MG-A3, BAGE, CTAG1B, GAGE-1-8, GAGE 4-7, MAGEA1, MAGEA10, MAGEA4, MAGEB1, MAGEC1, MG_A12-236, MG-A2) и 4 контрольных генов (GAPDH, S100B, TYR, MLANA). С помощью описательной статистики в программе Microsoft Ехсе1проанализированы все непрерывные числовые данные. С помощью программы IBM SPSS 24. проведена оценка корреляции между экспрессией 12 ампликонов РТА и общей и безрецидивной выживаемостью пациентов с МК. Достоверность различий оценивали при помощи критериев Хи-квадрат и Вилкоксона. При однофакторном анализе влияния экспрессии генов РТА на общую и безрецидивную выживаемость для определения порогового значения уровня экспрессии каждого из изучаемых генов РТА, при котором в выборке исследуемых пациентов сформировались бы две группы с максимальным отношением рисков (ОР) при обязательном условии соблюдения статистической достоверности (значение p) была разработана классическая двойная задача параметрической оптимизации с двумя целевыми функциями ОР и р, и условиями: для ОР необходимо максимальное значение, для p значение < 0.05. Эту задачу решали путём детерминированного метода поиска решения, а именно путём перебора всех возможных вариантов порогового значения экспрессии каждого из изучаемых генов. Для этого посредством программного комплекса PyCharm (JetBrains,

USA) была написана программа в среде разработки Python с использованием библиотек стандартных функций Pandas, Numpy, Scipy, Matplotlib [179].

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов выявлена в 69% образцов первичной и 58% образцов метастатической меланомы кожи.

2. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов в образцах первичной и метастатической меланомы кожи характеризуется выраженной гетерогенностью, при этом наблюдается общая закономерность в уменьшении экспрессии генов раково-тестикулярных антигенов в образцах метастазов меланомы кожи по сравнению с их экспрессией в образцах первичной меланомы кожи.

3. Увеличение в образцах первичной меланомы кожи экспрессии ампликонов GAGE-1-8 (на количественном и качественном уровне), MAGE-C1 (на количественном и качественном уровне), MAGE-A12-236 (на количественном уровне), MAGE-A3 (на количественном уровне), а также увеличение суммарной экспрессии всех 12 ампликонов раково-тестикулярных антигенов (на количественном уровне) и увеличение экспрессии общего количества ампликонов раково-тестикулярных антигенов из 12 проанализированных (на качественном уровне) связано с достоверным увеличением общей выживаемости у пациентов с первичной меланомой кожи.

4. Увеличение в образцах первичной меланомы кожи экспрессии ампликона GAGE-1-8 (на количественном и качественном уровне) и увеличение суммарной экспрессии всех 12 ампликонов раково-тестикулярных антигенов (на количественном уровне) связано с достоверным увеличением безрецидивной выживаемости у пациентов с первичной меланомой кожи.

5. Уменьшение в образцах первичной меланомы кожи экспрессии ампликонов MAGE-A10, MAGE-A4, MAGE-B1 (на количественном уровне) связано с достоверным увеличением безрецидивной выживаемости у пациентов с первичной меланомой кожи.

6. Уменьшение экспрессии ампликона MG-A2 в образцах метастазов меланомы кожи на количественном уровне связано с достоверным увеличением общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой кожи.

7. Увеличение в образцах метастазов меланомы кожи экспрессии ампликонов MAGE-A1 (на количественном уровне), MAGE-B1 (на количественном уровне), МО-Л12-236 (на количественном уровне) а также увеличение суммарной экспрессии всех 12 ампликонов раково-тестикулярных антигенов (на количественном уровне) и увеличение экспрессии общего количества ампликонов раково-тестикулярных антигенов из 12 проанализированных (на качественном уровне) связано с достоверным увеличением общей выживаемости у пациентов с метастатической меланомой кожи.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ

Представленные в работе теоретические положения, выводы и методические подходы основаны на глубокой и тщательной проработке значительного ретроспективного и проспективного материала с применением комплекса современных статистических методов, адекватных поставленным задачам. Представленныйобъем материала и его качество являются достаточными для решения поставленных задач, обеспечивают достоверность результатов исследования, сформулированных выводов.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертационная работа изложена на 188 страницах машинописного текста.Содержит список сокращений, введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты, обсуждение и выводы. Указательлитературы включает 8 отечественных и 178 зарубежных источников. Работадополнена 18аблицами и проиллюстрирована 44рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 МЕЛАНОМА КОЖИ

Меланома кожи (МК) - опухоль нейроэктодермального происхождения, возникающая в результате злокачественной трансформации меланоцитов кожи. Общепризнанным этиологическим фактором МК является избыточное ультрафиолетовое излучение, повреждающее меланоциты. На сегодняшний день отмечают повсеместный рост этого заболевания. По прогнозу ВОЗ в ближайшие 10 лет заболеваемость МК в мире увеличиться на 25%. Главной особенностью эпидемиологии меланомы кожи является фототип кожи населения и уровень солнечной экспозиции в регионе, где они проживают или регулярно бывают.Несмотря на невысокую заболеваемость МК по сравнению с остальными новообразованиями кожи, особую социальную значимость МК придает высокая смертность: на долю заболевания приходится всего 4% злокачественных новообразований кожи, но до 80% смертельных исходов.

Распространенность меланомы в России в 2006-2016 гг. выросла на 49,37% (с 39,7 до 59,3 на 100 тыс. населения) [7].Стандартизованный показатель заболеваемости меланомой кожи в России в 2015 году составил 4,39 случаев на 100000 населения (всего в 2015 году выявлено 10236 случаев).За 10 лет, с 2005 по 2015 гг., прирост заболеваемости МК составил 34,84%. В общей структуре онкологической заболеваемости МК занимает 1,5% у мужчин и 2,0% у женщин [3]. В 2016 г., в России меланомой кожи заболело 10347 человек при этом 86876 пациента состояли на учёте в онкологических учреждениях страны, из них 51147 пациентов наблюдались 5 и более лет [7]. Средний возраст постановки диагноза МК в России в 2015 году составил 61,0 лет [3].

При этом, если обратить внимание на ежегодную смертность от МК в России, которая в 2015 году составила 3670 случаев [3], становиться ясно какую социальную и медицинскую проблему представляет эта болезнь. Стандартизованный показатель смертности от МК в России в 2015 году составил 1,5 случая на 100000 населения.Однолетняя летальность среди

впервые выявленных случаев МК в 2016 г. составила 10,5% [Ошибка! Неизвестный аргумент ключа.].

Такой высокий уровень смертности от МК обусловлен высоким метастатическим потенциалом опухоли и низкой эффективностью системной терапии диссеминированных форм заболевания. И если при ранней стадии заболевания 5-летняя выживаемость превышает 90%, то при II стадии она составляет около 65%, при локально-регионарной (III) снижается до 45%, а при метастатической (IV) не превышает 10% [1].В России в 2016 г. доля выявленных пациентов с I стадией МК составила 32,8%, со II стадией - 46,3 %, с III стадией - 11,0%, с IV стадией - 7,9% [7].

Риск метастазирования МК определяется глубиной прорастания первичной опухоли в кожу, что отражено в последней, 7-ой версии ЛССШМклассификации МКпринятой в 2010 г.[19]. Хорошо известна корреляция между толщиной первичной опухоли по Breslow и общей выживаемостью пациентов с МК (см. рис.1.1). Например, при Т1 (т.е. толщине опухоли менее 1,0 мм), 10-летняя выживаемость составляет 92%, однако уже при Т4 (толщина опухоли 4 и более мм), этот показатель снижается до 50%.

Рисунок 1.1 — Общая выживаемость при меланоме кожи, в зависимости от стадии заболевания [19].

(A) в зависимости от толщины первичной опухоли по TNM классификации;

(B) в зависимости от подстадии первичной опухоли при I-II стадии заболевания по классификации AJCC;

(C) в зависимости от количества пораженных лимфатических узлов по классификации TNM;

(D) в зависимости от подстадии при III стадии заболевания по классификации AJCC 2009.

Time (years) - время (годы), SurvivalRate (proportion) -выживаемость.

Особенности эпидемиологии МК изложенные выше говорят о том, что заболеваемость МК в России, в целом остаётся ниже, чем в странах ЕС, США и Австралии и составляет 5,4 случая на 100 000 населения (для сравнения заболеваемость МК в Германии составляет 20 случаев, а в Австралии 54,5 случая на 100000 населения) [1]. Однако, если в ЕС, США и Австралии МК, как правило, выявляют на I-II стадиях и доля пациентов с метастатическими стадиями заболевания (III-IV) не превышает 13%, то в России доля таких пациентов составляет 25,8% [1].

Принимаю во внимание такую зависимость выживаемости пациентов МК от толщины первичной опухоли, следует понимать необходимость максимально ранней диагностики первичной опухоли, когда прогноз все ещё благоприятный. А с учётом того, что МК является опухолью наружной локализации, становиться понятна значимость онкологической настороженности среди всех групп пациентов, включая медработников.

1.2 ПОДХОДЫ К ЛЕЧЕНИЮ МЕЛАНОМЫ КОЖИ

На сегодняшний день единственным способом лечения первичной МК и её локорегионарных метастазов остаётся оперативное вмешательство [2]. После хирургического удаления опухоли, в зависимости от стадии процесса,

возможно проведение адъювантной иммунотерапии препаратами интерферона-альфа [115]. Помимо адъювантной иммунотерапии интерфероном-альфа, у пациентов с III стадией заболевания после хирургического лечения, в США и некоторых других странах рекомендовано проведение адъювантной иммунотерапии анти-СТЬЛ-4 мАТ Ипилимумабом [53]. Однако даже не смотря на адекватное оперативное лечение и проведение адъювантной терапии, у большинства пациентов сохраняется высокий риск диссеминации заболевания и его перехода в неоперабельную форму.

До недавнего времени лечение диссеминированных (неоперабельных) форм МК включало лишь системную терапию препаратами Дакарбазина или его производного Темозоломида, а также некоторые нитрозопроизводные мочевины (Ломустин, Фотемустин, Гидроксикарбамид), препараты платины (Цисплатин и Карбоплатин), таксаны (Паклитаксел) или их комбинации [8]. Кроме того, по данным некоторых авторов, у отдельных пациентов с диссеминированной МК системная иммунотерапия Интерлейкином-2 могла обладать определённым эффектом [90]. Для лечения неоперабельных локальных рецидивов МК помимо системной химиотерапии применяют регионарную химиотерапию МелфаланомиФНО-альфа [49]. У пациентов слокально-распространённой неоперабельной МК также возможно внутриопухолевое введение препарата Талимогенлагерпарепвек(Т-Уее) на основе генетически модифицированного вирусагерпеса [13, 14] или интерлейкина-2 [174, 127]. Упациентовсмутациямигенас-кйвопухоли, возможноназначениеИматиниба [71].

Однако, несмотря на некоторое улучшение выживаемости без прогрессирования, ни одному из перечисленных выше режимов химиотерапии цитостатиками и иммунотерапии интерлейкином-2не удалось увеличить общую продолжительность жизни пациентов с неоперабельной МК, медиана которой для всей популяции пациентов с диссеминированной МК (включая метастатическое поражение головного мозга) составляла около 6 месяцев [8]. Таким образом, на протяжении почти 40 лет доступные методы химио- и иммунотерапии были малоэффективны, что в совокупности с высокой

токсичностью некоторых схем химиотерапии, превращало диссеминированную МК в практически неизлечимую болезнь и требовало создание новых, более эффективных, методов терапии.

Благодаря успехам молекулярно-генетических исследований биологии меланомы в последнее десятилетие в терапии этого заболевания наметилось два основных подхода. С одной стороны, продолжались попытки иммунологического воздействия на опухоль, ведь, как известно, МК является высоко иммуногенной опухолью, что, возможно обусловлено самым большим количеством соматических мутаций среди всех опухолей человека [10]. С другой стороны, активно изучали возможность направленной блокады основных сигнальных путей, специфичных для меланомы, главным образом MAPK-сигнального пути [41]. Прорыв в лечении диссеминированной меланомы кожи произошёл в 2011 году, когда FDA зарегистрировала в США 2 новых препарата для лечения метастатической меланомы кожи - ипилимумаб и вемурафениб. Оба препарата впервые продемонстрировали увеличение общей выживаемости пациентов с МК в сравнении со стандартной химиотерапией цитостатиками. С тех пор началась новая эра лечение метастатической меланомы кожи, обусловленная двумя основными направлениями: иммунотерапия анти-СТЬА4 и анти-PD-l/PD-Ll моноклональными антителами, и таргетная химиотерапия BRAF/MEK ингибиторами.

1.2.1 Иммунотерапия метастатической меланомы анти-СТЬЛ4 и анти-PD-l/PD-L! моноклональными антителами

Механизм действия анти-СТЬА4 и анти-PD-l/PD-Ll моноклональных антител основан на блокировании соответствующих рецепторов, вызывающих подавление активации цитотоксических лимфоцитов. Заблокировав тормозные рецепторы, эти препараты вызывают активацию и пролиферацию цитотоксических лимфоцитов, основных эффекторов противоопухолевого иммунного ответа. Арсенал иммуноонкологических препаратов из группы анти-СТЬА4 и анти-PD-l/PD-Ll мАТ постоянно пополняется новыми препаратами, но на сегодняшний день наиболее изученными и

зарегистрированными для клинического применения, в том числе и в России являются три из них: Ипилимумаб, Ниволумаб и Пембролизумаб. Клиническая эффективность данных препаратов представлена в табл. 1.1.

Таблица 1.1 — Обобщенные данные по эффективности affrn-CTLA4 и анти-PD-l/PD-Ll мАТ в терапии метастатической МК.

Показатель Ипилимумаб [72] Ниволумаб [162, 70] Пембролизумаб [40, 131] Ипилимумаб + Ниволумаб [101, 123, 103]

Частота объективных ответов 10-19% 44,6% 34% 58,9%

Частота полных ответов 2% 10% 10% 12%

Медиана ВБП 2,9 мес. 3,7 мес. 5,2 мес. 11,5 мес.

Медиана ОВ 10,1 мес. НД 24,4мес. НД

1-летняяОВ 46% 74% 67% 73%

2-летняя ОВ 24% 59% 50% 64%

3-летняя ОВ 21% 42% 40% —

5-летняя ОВ 20 % 35% — —

10-летняя ОВ 17 % — — —

Медиана ответа, мес. 14,4 22,3 28,2 НД

1.2.2 Таргетная химиотерапия метастатической меланомыBRAF/MEK

ингибиторами

В 2002 году исследователи из Sanger Institute обнаружили, что приблизительно в 60% образцов МК есть мутации гена, кодирующего протеинкиназу BRAF [41]. Самой частой мутацией в гене BRAF при МК, которая встречается в приблизительно 50% случаев, является мутация V600E -замена аминокислоты валин на глутамин. Это приводит к увеличению киназной активности фермента BRAF по отношению к нижестоящей киназе MEK во внутриклеточном пути передачи сигнала MAPK (См. рис. 1.2). Помимо мутации V600E, в гене BRAF встречаются и другие мутации (V600D, V600K, V600R и др.), так же активирующие киназную активность этого фермента. При

мутации BRAF V600E происходит активация MAPK пути внутриклеточной передачи сигнала через последовательную активацию киназ MEK и ERK, что вызывает пролиферацию клетки и блокаду апоптоза [64]. Следует отметить, что активацию сигнального пути MAPK вследствие различных онкогенных мутаций, а не только в гене BRAF, наблюдают в 90% случаев МК [41]. В результате активации MAPK сигнального пути происходит индукция высвобождения клетками МК супрессорных цитокинов ИЛ-10, VEGF и ИЛ-6, что вызывает иммуносупрессию и позволяет опухоли уходить от иммунного ответа [153].

_ ГС1 «ляцпи _

Отрицательная Регуляция

, клеточного

обратная связь транскрипции

цикла

Рисунок 1.2 —RAS-RAF-MEK-ERK путь внутриклеточной передачи сигнала [126].

Классический путь MAPK активируется в опухолях человека несколькими механизмами, включая связывание лиганда с рецепторными тирозинкиназами (RTK), мутационную активацию RTK, потерей опухолевого супрессора NF1 или мутациями в RAS, BRAF и MEK1. Фосфорилирование и, таким образом, активация ERK регулирует транскрипцию генов-мишеней, которые способствуют стимуляции клеточного цикла и увеличению выживаемости опухоли.

Изучение роли MAPK сигнального пути в развитии МК привело к лавинообразному росту клинических исследований таргетных ингибиторов не только киназ BRAF и MEK, но и других звеньев MAPK пути внутриклеточной передачи сигнала [110].На сегодняшний день, для пациентов с метастатической МК при наличии в опухоли активирующих мутаций гена BRAF, в мире, как и в России зарегистрированы два BRAF ингибитора: Вемурафениб и Дабрафениб.

Несмотря на высокую частоту ответов на монотерапию BRAF ингибиторами, продолжительность ответа остается невысокой. По данным разных клинических исследований она составляет приблизительно 9-12 месяцев. При этом у некоторых пациентов, с нормальным уровнем ЛДГ и без метастазов в печень ответ на лечение сохраняется более двух лет. Как правило это пациенты с исходно небольшим метастатическим поражением. Наоборот, у пациентов с большим объёмом метастатического поражения и выраженными симптомами болезни вероятность ответа на лечение остаётся низкой. Поэтому активно исследуют механизмы приобретённой резистентности к BRAF ингибиторам и разрабатывают способы решения этой проблемы. Изучив механизм MAPK сигнального пути внутриклеточной передачи сигнала при МК (см. рис. 1.2), становиться понятно, почему опухоли с активирующими мутациями в гене BRAF обладают высокой чувствительностью и к ингибиторам MEK киназы. Протеиновая киназа MEK является нижележащим звеном MAPK пути, выступая медиатором активации RAF и является единственным известным субстратом BRAF[110]. В настоящее время разработана целая серия ингибиторов MEK киназы, из которых два уже зарегистрированы, в том числе в России и применяются в комбинации с BRAF ингибиторами. Кобиметиниб используют в комбинации с Вемурафенибом, а Траметиниб в комбинации с Дабрафенибом. Добавление MEK ингибиторов к BRAF ингибиторам увеличивает не только частоту объективных ответов на терапию, но и БРВ и ОВ у пациентов с метастатической МК. Кроме того, комбинация BRAF и MEK ингибиторов улучшает качество жизни пациентов, уменьшая частоту некоторых НЯ, встречающихся на монотерапии BRAF

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Утяшев, Игорь Аглямович, 2017 год

СПИСОКЛИТЕРАТУРЫ

1. Демидов, Л.В. Роль вемурафениба в лечении диссеминированной меланомы кожи / Л.В. Демидов, И.А. Утяшев, Г.Ю. Харкевич // Современная онкология. - 2013. - Т. 15, № 2. - С. 58-61.

2. Демидов, Л.В. Хирургическое лечение меланомы кожи / Л.В. Демидов, И.А. Утяшев // Практическая онкология. - 2012. - Т. 13. - № 2. - С. 125134.

3. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 250 с.: ил.

4. Ковалевский, Д.А. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов при меланоме кожи человека: дис. ... канд. биол. наук: 14.01.12; 03.01.04 / Ковалевский Дмитрий Анатольевич. - М., 2010. - 123 с.

5. Маниатис, T. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / T. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. - М.: Мир, 1984. - С. 197199.

6. Мисюрин, В.А. Новые маркеры прогрессирования хронического миелолейкоза / В.А. Мисюрин, А.В. Мисюрин, Л.А. Кесаева и др. // Клиническая онкогематология. - 2014. - Т. 7, № 2. - С. 206-212.

7. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 236 с.

8. Харкевич, Г.Ю. Современный взгляд на лекарственное лечение диссеминированной меланомы кожи / Г.Ю. Харкевич, Л.В. Демидов // Практическая онкология. - 2012 . - Т. 13, № 2. - С. 143-149.

9. Adair, S.J. Treatment of ovarian cancer cell lines with 5-aza-20-deoxycytidine upregulates the expression of cancer-testis antigens and class I major

histocompatibility complex-encoded molecules / S.J. Adair, K.T. Hogan // Cancer Immunol. Immunother. - 2009. - Vol. 58, N 4. - P. 589-601.

10. Alexandrov, L.B. Signatures of mutational processes in human cancer / L.B. Alexandrov, S. Nik-Zainal, D.C. Wedge et al. // Nature. - 2013. - Vol. 500, N 7463. - P. 415-421.

11. Almeida, L.G. CT database: a knowledge-base of high-throughput and curated data on cancer-testis antigens / L.G. Almeida, N.J. Sakabe, A.R. deOliveira et al. // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37. - P. 816-819.

12. Andrade, V.C. Prognostic impact of cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients / V.C. Andrade, A.L. Vettore, R.S. Felix et al. // Cancer Immun. - 2008. - Vol. 8. - P. 2-10.

13. Andtbacka, R.H. Phase 2, multicenter, randomized, open-label trial assessing efficacy and safety of talimogene laherparepvec (T-VEC) neoadjuvant treatment (tx) plus surgery vs surgery for resectable stage IIIB/C and IVM1a melanoma (MEL) / R.H. Andtbacka, M. Chastain, A. Li et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33. -Abstr. TPS9094.

14. Andtbacka, R.H. Talimogene Laherparepvec Improves Durable Response Rate in Patients With Advanced Melanoma / R.H. Andtbacka, H.L. Kaufman, F. Collichio et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. - Vol. 33, N 25. - P. 2780-2788.

15. Antequera, F. CpG islands as genomic footprints of promoters that are associated with replication origins / F. Antequera A. Bird // Curr. Biol. - 1999. - Vol. 9, N 17. - P. 661-667.

16. Ascierto, P.A. Phase II trial (BREAK-2) of the BRAF inhibitor dabrafenib (GSK2118436) in patients with metastatic melanoma / P.A. Ascierto, D. Minor, A. Ribas et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 26. - P. 3205-3211.

17. Atanackovic, D. Longitudinal analysis and prognostic effect of cancer-testis antigen expression in multiple myeloma / D. Atanackovic, T. Luetkens, Y. Hildebrandt et al. // Clin. Cancer Res. - 2009. - Vol. 15, N 4. - P. 1343-1352.

18. Bai, S. Melanoma antigen gene protein MAGE-11 regulates androgen receptor function by modulating the interdomain interaction / S. Bai, B. He, E.M. Wilson // Mol. Cell Biol. - 2005. - Vol. 25, N 4. - P. 1238-1257.

19. Balch, C.M. Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification / C.M. Balch, J.E. Gershenwald, S.J. Soong et al. // J. Clin. Oncol. -2009. - Vol. 27, N 36. - P. 6199-6206.

20. Bandic, D. Expression and possible prognostic role of MAGE-A4, NY-ESO-1, and HER-2 antigens in women with relapsing invasive ductal beast cancer: retrospective immunohistochemical study / D. Bandic, A. Juretic, B. Sarcevic et al. // Croat. Med. J. - 2006. - Vol. 47, N 1. - P. 32-41.

21. Barrow, C. Tumor antigen expression in melanoma varies according to antigen and stage / C. Barrow, J. Browning, D. Macgregor et al. // Clin. Cancer Res. -2006. - Vol. 12, N 3. - P. 764-771.

22. Bart, J. An oncological view on the blood-testis barrier / J. Bart, H.J. Groen, W.T. van der Graaf et al. // Lancet Oncol. - 2002. - Vol. 3, N 6. - P. 357-363.

23. Bellati, F. Cancer testis antigen expression in primary and recurrent vulvar cancer: association with prognostic factors / F. Bellati, C. Napoletano, E. Tarquini et al. // Eur. J. Cancer. - 2007. - Vol. 43, N 17. - P. 2621-2627.

24. Boel, P. BAGE: a new gene encoding an antigen recognized on human melanomas by cytolytic T lymphocytes / P. Boel, C. Wildmann, M.L. Sensi et al. // Immunity. - 1995. - Vol. 2, N 2. - P. 167-175.

25. Bolli, M. Tissue microarray evaluation of melanoma antigen E (MAGE) tumor-associated antigen expression: potential indications for specific immunotherapy and prognostic relevance in squamous cell lung carcinoma / M. Bolli, T. Kocher, M. Adamina et al. // Ann. Surg. - 2002. - Vol. 236, N 6. - P. 785-793.

26. Boni, A. Selective BRAFV600E inhibition enhances T-cell recognition of melanoma without affecting lymphocyte function / A. Boni, A.P. Cogdill, P. Dang et al. // Cancer Res. - 2010. - Vol. 70, N 13. - P. 5213-5219.

27. Brasseur, F. Expression of MAGE genes in primary and metastatic cutaneous melanoma / F. Brasseur, D. Rimoldi, D. Lienard et al. // Int. J. Cancer. -1995. - Vol. 63, N 3. - P. 375-380.

28. Caballero, O.L. Cancer/testis (CT) antigens: potential targets for mmunotherapy / O.L. Caballero, Y.T. Chen // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 100, N 11. -P. 2014-2021.

29. Calabro, L. Methylation-regulated expression of cancer testis antigens in primary effusion lymphoma: immunotherapeutic implications / L. Calabro, EFonsatti, M. Altomonte et al. // J. Cell Physiol. - 2005. - Vol. 202, N 2. - P. 474-477.

30. Chapman, P.B. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation / P.B. Chapman, A. Hauschild, C. Robert et al. // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, N 26. - P. 2507-2516.

31. Cheever, M.A. The prioritization of cancer antigens: a national cancer institute pilot project for the acceleration of translational research /M.A. Cheever,J.P. Allison, A.S. Ferris et al. // Clin. Cancer Res.- 2009. - Vol. 15, N 17. - P. 5323-5337.

32. Chen, C.D. Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy / C.D. Chen, D.S. Welsbie, C. Tran et al. // Nat. Med. - 2004. - Vol. 10, N 1. - P. 33-39.

33. Chen, C.H. High frequency of expression of MAGE genes in human hepatocellular carcinoma / C.H. Chen, G.T. Huang, H.S. Lee et al. // Liver. - 1999. -Vol. 19, N 2. - P. 110-114.

34. Chen, Y.T. A testicular antigen aberrantly expressed in human cancers detected by autologous antibody screening / Y.T. Chen, M.J. Scanlan, U. Sahin et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - Vol. 94, N 5. - P. 1914-1918.

35. Chomez, P. An overview of the MAGE gene family with the identification of all human members of the family / P. Chomez, De B.O., M. Bertrand et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 14. - P. 5544-5551.

36. Cilensek, Z.M. A member of the GAGE family of tumor antigens is an anti-apoptotic gene that confers resistance to Fas/CD95/APO-1, Interferongamma, taxol and gamma-irradiation / Z.M. Cilensek, F. Yehiely, R.K. Kular, L.P. Deiss // Cancer Biol. Ther. - 2002. - Vol. 1, N 4. - P. 380-387.

37. Comin-Anduix, B. The oncogenic BRAF kinase inhibitor PLX4032/RG7204 does not affect the viability or function of human lymphocytes across a wide range of concentrations / B. Comin-Anduix, T. Chodon, H. Sazegar et al. // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol. 16, N 24. - P. 6040-6048.

38. Condomines, M. Cancer/testis genes in multiple myeloma: expression patterns and prognosis value determined by microarray analysis / M. Condomines, D. Hose, P. Raynaud et al. // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178, N 5. - P. 3307-3315.

39. Coral, S. 5-aza-2'-deoxycytidine-induced expression of functional cancer testis antigens in human renal cell carcinoma: immunotherapeutic implications / S. Coral, L. Sigalotti, M. Altomonte et al. // Clin. Cancer Res. - 2002. - Vol. 8. - P. 26902695.

40. Daud, A. Long-term efficacy of pembrolizumab (pembro; MK-3475) in a pooled analysis of 655 patients (pts) with advanced melanoma (MEL) enrolled in KEYN0TE-001 / A. Daud, A. Ribas, C. Robert et al. // J. Clin. Oncol. - 2015. -Suppl. 33. - Abstr. 9005.

41. Davies, H. Mutations of the BRAF gene in human cancer / H. Davies, G.R. Bignell, C. Cox et al. // Nature. - 2002. - Vol. 417, N 6892. - P. 949-954.

42. Davis, I.D. Recombinant NY-ESO-1 protein with ISCOMATRIX adjuvant induces broad integrated antibody and CD4(+) and CD8(+) T cell responses in humans / I.D. Davis, W. Chen, H. Jackson et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 10697-10702.

43. De Backer, O. Characterization of the GAGE genes that are expressed in various human cancers and in normal testis / O. De Backer, K.C. Arden, M. Boretti et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 3157-3165.

44. De Plaen, E. Structure, chromosomal localization, and expression of 12 genes of the MAGE family / E. De Plaen, K. Arden, C. Traversari et al. // Immunogenetics. - 1994. - Vol. 40. - P. 360-369.

45. De Smet, C. DNA methylation is the primary silencing mechanism for a set of germ line- and tumor-specific genes with a CpG-rich promoter / C. De Smet, C. Lurquin, B. Lethe et al. // Mol. Cell Biol. - 1999. - Vol. 19, N 11. - P. 7327-7335.

46. De Smet, C. Involvement of two Ets binding sites in the transcriptional activation of the MAGE1 gene / De Smet, C. Courtois, S.J. Faraoni I. et al. // Immunogenetics. - 1995. - Vol.42. - P. 282-290.

47. De Smet, C. Promoter-dependent mechanism leading to selective hypomethylation within the 5' region of gene MAGE-A1 in tumor cells / De C. Smet, A. Loriot, T. Boon // Mol. Cell Biol. - 2004. - Vol. 24. - P. 4781-4790.

48. De Smet, C. The activation of human gene MAGE-1 in tumor cells is correlated with genome-wide demethylation / C. De Smet, O. De Backer, I. Faraoni // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - Vol. 93. - P. 7149-7153.

49. Deroose, J.P. 20 years experience of TNF-based isolated limb perfusion for in-transit melanoma metastases: TNF dose matters / J.P. Deroose, A.M. Eggermont, A.N. van Geel et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2012. - Vol. 19, N 2. - P. 627-635.

50. Donia, M. BRAF inhibition improves tumor recognition by the immune system: Potential implications for combinatorial therapies against melanoma involving adoptive T-cell transfer / M. Donia, P. Fagone, F. Nicoletti et al. // Oncoimmunology. -2012. - Vol. 1, N 9. - P. 1476-1483.

51. Dos Santos, N.R. Heterogeneous expression of the SSX cancer/testis antigens in human melanoma lesions and cell lines / N.R. Dos Santos, R. Torensma, T.J. de Vries et al. // Cancer Res. - 2000. - Vol. 60, N 6. - P. 1654-1662.

52. Duan, Z. Overexpression of MAGE/GAGE genes in paclitaxel/doxorubicin-resistant human cancer cell lines / Z. Duan, Y. Duan, D.E. Lamendola et al. // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9, N 7. - P. 2778-2785.

53. Eggermont, A.M. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial / A.M. Eggermont, V. Chiarion-Sileni, J.J. Grob et al. // Lancet Oncol. -2015. - Vol. 16, N 5. - P. 22-30.

54. Fiszer, D. Major histocompatibility complex expression on human, male germ cells: a review / D. Fiszer, M. Kurpisz // Am. J. Reprod. Immunol. - 1998. - Vol. 40, N 3. - P. 172-176.

55. Fratta, E. Epigenetically regulated clonal heritability of CTA expression profiles in human melanoma / E. Fratta, L. Sigalotti, F. Colizzi et al. // J. Cell Physiol. -

2010. - Vol. 223, N 2. - P. 352-358.

56. Fratta, E. The biology of cancer testis antigens: putative function, regulation and therapeutic potential / E. Fratta, S. Coral, A. Covre et al. // Mol. Oncol. -

2011. - Vol. 5, N 2. - P. 164-182.

57. Fujita, S. NY-ESO-1 expression and immunogenicity in esophageal cancer / S. Fujita, H. Wada, A.A. Jungbluth et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 6551-6558.

58. Gattei, V. Epigenetic immunomodulation of hematopoietic malignancies / V. Gattei, E. Fonsatti, L. Sigalotti et al. // Semin. Oncol. - 2005. - Vol. 32, N 5. - P. 503-510.

59. Gaugler, B. Human gene MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous cytolytic T lymphocytes / B. Gaugler, B. Van den Eynde, P. van der Bruggen et al. // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179, N 3. - P. 921-930.

60. Giricz, O. The normalization of gene expression data in melanoma: investigating the use of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase and 18S ribosomal RNA as internal reference genes for quantitative real-time PCR / O. Giricz, J.L. Lauer-Fields, G.B. Fields // Anal. Biochem. - 2008. - Vol. 380, N 1. - P. 137-139.

61. Goidin, D. Ribosomal 18S RNA Prevails over Glyceraldehyde-3-Phosphate Dehydrogenase and [beta]-Actin Genes as Internal Standard for Quantitative Comparison of mRNA Levels in Invasive and Noninvasive Human Melanoma Cell Subpopulations / D. Goidin, A. Mamessier, M.J. Staquet et al. // Anal. Biochem. -2001. - Vol. 295, N 1. - P. 17-21.

62. Goydos, J.S. NY-ESO-1 and CTp11 expression may correlate with stage of progression in melanoma / J.S. Goydos, M. Patel, W. Shih // J. Surg. Res. - 2001. -Vol. 98. - P. 76-80.

63. Grau, E. MAGE-A1 expression is associated with good prognosis in neuroblastoma tumors / E. Grau, S. Oltra, F. Martinez et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 135, N 4. - P. 523-531.

64. Gray-Schopfer, V. Melanoma biology and new targeted therapy / V. Gray-Schopfer, C. Wellbrock, R. Marais // Nature. - 2007. - Vol. 445, N 7130. - P. 851-857.

65. Guo, Z.S. Denovo inductionof a cancer/testis antigen by 5-aza-20-deoxycytidine augments adoptive immunotherapy in a murine tumor model / Z.S. Guo, J.A. Hong, K.R. Irvine et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66, N 2. - P. 1105-1113.

66. Gure, A.O. Cancer-testis genes are coordinately expressed and are markers of poor outcome in non-small cell lung cancer / A.O. Gure, R. Chua, B. Williamson et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 8055-8062.

67. Hauschild, A. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: Dabrafenib (DAB) versus dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E-positive mutation metastatic melanoma (MM) / A. Hauschild, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31. - Suppl. 15. - Abstr. 9013.

68. Hauschild, A. Dabrafenib in BRAF- mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial / A. Hauschild, J.J. Grob, L.V. Demidov et al. // Lancet. - 2012. - Vol. 380, N 9839. - P. 358-365.

69. Higashitsuji, H. Reduced stability of retinoblastoma protein by gankyrin, an oncogenic ankyrinrepeat protein overexpressed in hepatomas / H. Higashitsuji, K. Itoh, T. Nagao et al. // Nat. Med. - 2000. - Vol. 6, N 1. - P. 96-99.

70. Hodi, F.S. Durable, long-term survival in previously treated patients with advanced melanoma (MEL) who received nivolumab (NIVO) monotherapy in a phase I trial / F.S. Hodi, H. Kluger, M. Sznol et al. // AACR Annual Meeting. - 2016. - New Orleans, LA. - Abstr. CT001.

71. Hodi, F.S. Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin / F.S. Hodi, C.L. Corless, A. Giobbie-Hurder et al. // J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 31, N 26. - P. 3182-3190.

72. Hodi, F.S. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma / F.S. Hodi, S.J. O'Day, D.F. McDermott et al. // N. Engl. J. Med. - 2010. -Vol. 363, N 8. - P. 711-723.

73. Honda, T. Demethylation of MAGE promoters during gastric cancer progression / T. Honda, G. Tamura, T. Waki et al. // Br. J. Cancer. - 2004. - Vol. 90, N 4. - P. 838-843.

74. http://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/the-investigational-mage-a3-antigen-specific-cancer-immunotherapeutic-does-not-meet-first-co-primary-endpoint-in-phase-iii-melanoma-clinical-trial/. - Режим доступа.

75. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/IEB/Research/Acembly/index.html. - Режим доступа.

76. https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi. - Режим доступа.

77. Iizuka, M. Functional consequences of histone modifications / M. Iizuka, M.M. Smith // Curr. Opin. Genet. Dev. - 2003. - Vol. 13, N 2. - P. 154-160.

78. Jackson, H. Striking immunodominant hierarchy of naturally occurring CD8+ and CD4+ T cell responses to tumor antigen NY-ESO-1 / H. Jackson, N. Dimopoulos, N. Mifsud et al. // J. Immunol. - 2006. - Vol. 176, N 10. - P. 5908-5917.

79. Jager, E. Recombinant vaccinia/fowlpox NY-ESO-1 vaccines induce both humoral and cellular NY-ESO-1 specific immune responses in cancer patients / E. Jager, J. Karbach, S. Gnjatic et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - Vol. 103, N 39. - P. 14453-14458.

80. Jager, E. Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: definition of human histocompatibility leukocyte antigen (HLA)-A2-binding peptide epitopes / E. Jager, Y.T. Chen, J.W. Drijfhout et al. // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 187, N 2. - P. 265-270.

81. Johnson, D.B. Combined BRAF (Dabrafenib) and MEK inhibition (Trametinib) in patients with BRAFV600-mutant melanoma experiencing progression with single- agent BRAF inhibitor / D.B. Johnson, K.T. Flaherty, J.S. Weber et al. // J Clin Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 23. - P. 3697-3704.

82. Jones, P.L. Methylated DN A and MeCP2 recruit histone deacetylase to repress transcription / P.L. Jones, G.J. Veenstra, P.A. Wade et al. // Nat. Genet. - 1998. - Vol. 19, N 2. - P. 187-191.

83. Jungbluth, A.A. Expression of MAGE-antigens in normal tissues and cancer / A.A. Jungbluth, K.J. Busam, D. Kolb et al. // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 85. - P. 460-465.

84. Jungbluth, A.A. Immunohistochemical analysis of NY-ESO-1 antigen expression in normal and malignant human tissues / A.A. Jungbluth, Y.T. Chen, E. Stockert et al. // Int. J. Cancer. - 2001. - Vol. 92, N 6. - P. 856-860.

85. Jungbluth, A.A. Monoclonal antibody MA454 reveals a heterogeneous expression pattern of MAGE-1 antigen in formalin-fixed paraffin embedded lung tumours / A.A. Jungbluth, E. Stockert, Y.T. Chen et al. // Br. J. Cancer. - 2000. - Vol. 83. - P. 493-497.

86. Kalejs, M. Cancer/testis antigens and gametogenesis: a review and "brainstorming" session / M. Kalejs, J. Erenpreisa // Cancer Cell Int. - 2005. - Vol. 5, N 1. -P. 4.

87. Karpf, A.R. A potential role for epigenetic modulatory drugs in the enhancement of cancer/germ-line antigen vaccine efficacy / A.R. Karpf // Epigenetics. -2006. - Vol. 1, N 3 - P. 116-120.

88. Karpf, A.R. Increased expression of androgen receptor coregulator MAGE-11 in prostate cancer by DNA hypomethylation and cyclic AMP / A.R. Karpf, S. Bai, S.R. James et al. // Mol. Cancer Res. - 2009. - Vol. 7, N 4. - P. 523-535.

89. Karpf, A.R. Reactivating the expression of methylation silenced genes in human cancer / A.R. Karpf, D.A. Jones // Oncogene. - 2002. - Vol. 21, N 35. - P. 5496-5503.

90. Keilholz, U. Prognostic factors for survival and factors associated with long-term remission in patients with advanced melanoma receiving cytokine-based treatments: second analysis of a randomised EORTC Melanoma Group trial comparing interferon alpha 2a (IFN alpha) and interleukin 2 (IL-2) with or without cisplatin / U. Keilholz, P. Martus, C.J. Punt et al. // Eur. J. Cancer. - 2002. - Vol. 38, N 11. - P. 1501-1511.

91. Kim, J. The clinical significance of MAGEA3 expression in pancreatic cancer / J. Kim, H.A. Reber, O.J. Hines et al. // Int. J. Cancer. - 2006. - Vol. 118. - P. 2269-2275.

92. Klose, R.J. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators / R.J. Klose, A.P. Bird // Trends Biochem. Sci. - 2006. - Vol. 31, N 2. - P. 89-97.

93. Kobayashi, Y. Expression of MAGE, GAGE and BAGE genes in human liver diseases: utility as molecular markers for hepatocellular carcinoma / Y. Kobayashi, T. Higashi, K. Nouso et al. // J. Hepatol. - 2000. - Vol. 32, N 4. - P. 612-617.

94. Koivisto, P. Androgen receptor gene amplification: a possible molecular mechanism for androgen deprivation therapy failure in prostate cancer / P. Koivisto, J. Kononen, C. Palmberg et al. // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57, N 2. - P. 314-319.

95. Kono, M. Role of the mitogen-activated protein kinase signaling pathway in the regulation of human melanocytic antigen expression / M. Kono, I.S. Dunn, P.J. Durda et al. // Mol. Cancer Res. - 2006. - Vol. 4, N 10. - P. 779-792.

96. Kruger, S. Expression of cancer-testis antigen CT7 (MAGE-C1) in breast cancer: an immunohistochemical study with emphasis on prognostic utility / S. Kruger, V. Ola, A.C. Feller et al. // Pathol. Oncol. Res. - 2007. - Vol. 13, N 2. - P. 91-96.

97. Kular, R.K. GAGE, an antiapoptotic protein binds and modulates the expression of nucleophosmin/B23 and interferon regulatory factor 1 / R.K. Kular, F. Yehiely, K.U. Kotlo et al. // J. Interferon. Cytokine. Res. - 2009. - Vol. 29, N 10. - P. 645-655.

98. Kurashige, T. Ny-ESO-1 expression and immunogenicity associated with transitional cell carcinoma: correlation with tumor grade / T. Kurashige, Y. Noguchi, T. Saika et al. // Cancer Res. - 2001. - Vol. 61, N 12. - P. 4671-4684.

99. Laduron, S. MAGE-A1 interacts with adaptor SKIP and the deacetylase HDAC1 to repress transcription / S. Laduron, R. Deplus, S. Zhou et al. // Nucleic. Acids. Res. - 2004. - Vol. 32, N 14. - P. 4340-4350.

100. Landry, C. Monoclonal antibody 57B stains tumor tissues that express gene MAGE-A4 / C. Landry, F. Brasseur, G.C. Spagnoli et al. // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 86, N 6. - P. 835-841.

101. Larkin, J. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 373, N 1. - P. 23-34.

102. Larkin, J. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma / J. Larkin, P.A. Ascierto, B. Dreno et al. // N. Engl. J. Med. - 2014. - Vol. 371. - P. 1867-1876.

103. Larkin, J. Overall survival results from a phase III trial of nivolumab combined with ipilimumab in treatment-naïve patients with advanced melanoma (CheckMate-067): press conference / J. Larkin, V. Chiarion-Sileni, R. Gonzalez et al. // AACR Annual Meeting. - 2017. - Washington DC. - Abstr. CT075.

104. Larkin, J. Vemurafenib in patients with BRAF(V600) mutated metastatic melanoma: an open- label, multicentre, safety study / J. Larkin, M. Del Vecchio, P.A. Ascierto et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15, N 4. - P. 436-444.

105. Lenffer, J. OMIA (Online Mendelian Inheritance in Animals):an enhanced platform and integration into the Entrez search interface at NCBI / J. Lenffer, F.W. Nicholas, K. Castle et al. // Nucleic. Acids. Res. - 2006. - Vol. 34. - P. 599-601. -Режимдоступа: http : //www.ncbi. nlm.nih. gov/entrez/query.fcgi?db=unigene.

106. Li, M. Expression profile of cancer-testis genes in 121 human colorectal cancer tissue and adjacent normal tissue / M. Li, Y.H. Yuan, Y. Han et al. // Clin. Cancer Res. - 2005. - Vol. 11. - P. 1809-1814.

107. Link, P.A. Distinct roles for histone methyltransferases G9a and GLP in cancer germ-line antigen gene regulation in human cancer cells and murine embryonic stem cells / P.A. Link, O. Gangisetty, S.R. James et al. // Mol. Cancer Res. - 2009. -Vol. 7. - P. 851-862.

108. Long, G.V. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial / G.V. Long, D. Stroyakovskiy, H. Gogas et al. // Lancet. - 2015. - Vol. 386. - P. 444-451.

109. Long, G.V. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label,

phase 2 trial / G.V. Long, U. Trefzer, M.A. Davies et al. // Lancet Oncol. - 2012. -Vol.13, N 11. - P. 1087-1095.

110. Mandalà, M. Targeting BRAF in melanoma: biological and clinical challenges / M. Mandalà, C. Voit // Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2013. - Vol. 87, N 3. -P. 239-255.

111. Mashino, K. Expression of multiple cancer-testis antigen genes in gastrointestinal and breast carcinomas / K. Mashino, N. Sadanaga, F. Tanaka et al. // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85. - P. 713-720.

112. McArthur, G.A. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study / G.A. McArthur, P.B. Chapman, C. Robert et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15, N 3. - P. 323-332.

113. Melloni, G. Prognostic significance of cancer-testis gene expression in resected nonsmall cell lung cancer patients / G. Melloni, A.J. Ferreri, V. Russo et al. // Oncol. Rep. - 2004. - Vol. 12. - P. 145-151.

114. Mikhaylova, I.N. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines / I.N. Mikhaylova, D.A. Kovalevsky, L.F. Morozova et al. // Melanoma Res. -2008. - Vol. 18, N 5. - P. 303-313.

115. Mocellin, S. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis / S. Mocellin, S. Pasquali, C.R. Rossi, D. Nitti // J. National. Cancer Institute. - 2010. - Vol. 102. - P. 493-501.

116. Monte, M. MAGE-A tumor antigens target p53 transactivation function through histone deacetylase recruitment and confer resistance to chemotherapeutic agents / M. Monte, M. Simonatto, L.Y. Peche et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -2006. - Vol. 103. - P. 11160-11165.

117. Nagao, T. MAGE-A4 interacts with the liver oncoprotein gankyrin and suppresses its tumorigenic activity / T. Nagao, H. Higashitsuji, K. Nonoguchi et al. // J. Biol. Chem. - 2003. - Vol. 278. - P. 10668-10674.

118. Oberthuer, A. The tumor-associated antigen PRAME is universally expressed in high-stage neuroblastoma and associated with poor outcome / A.

Oberthuer, B. Hero, R. Spitz et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10. - P. 43074313.

119. Old, L.J. New paths in human cancer serology / L.J. Old, Y.T. Chen // J. Exp. Med. - 1998. - Vol. 187. - P. 1163-1167.

120. Park, T.S. Expression of MAGE-A and NY-ESO-1 in Primary and Metastatic Cancers / T.S. Park, E.M. Groh, K. Patel et al. // J. Immunother. - 2016. -Vol. 39, N 1. - P. 1-7.

121. Pavlick, AC. Extended follow-up results of phase Ib study (BRIM7) of vemurafenib (VEM) with cobimetinib (COBI) in BRAF-mutant melanoma / A.C. Pavlick, A. Ribas, R. Gonzalez et al. // ASCO Meeting. - 2015. - Vol. 33. - Abstr. 9020.

122. Perez, D. Cancer testis antigen expression in gastrointestinal stromal tumors: new markers for early recurrence / D. Perez, T. Herrmann, A.A. Jungbluth et al. // Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 123. - P.1551-1555.

123. Postow, M.A. Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma / M.A. Postow, J. Chesney, A.C. Pavlick et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. -Vol. 372. - P. 2006-2017.

124. Poulikakos, P.I. RAF inhibitors transactivate RAF dimers and ERK signalling in cells with wild-type BRAF / P.I. Poulikakos, C. Zhang, G. Bollag et al. // Nature. - 2010. - Vol. 464. - P. 427-430.

125. Prasad, M.L. Expression and significance of cancer testis antigens in primary mucosal melanoma of the head and neck / M.L. Prasad, A.A. Jungbluth, SG. Patel et al. // Head Neck. - 2004. - Vol. 26. - P. 1053-1057.

126. Pratilas, C.A. Targeting the mitogen-activated protein kinase pathway: physiological feedback and drug response / C.A. Pratilas, D.B. Solit // Clin. Cancer Res. - 2010. - Vol.16, N 13. - P. 3329-3334.

127. Radny, P. Phase II trial of intralesional therapy with interleukin-2 in soft-tissue melanoma metastases / P. Radny, U.M. Caroli, J. Bauer et al. // Br. J. Cancer. -2003. - Vol. 89. - P. 1620-1626.

128. Ribas, A. Combination of vemurafenib and cobimetinib in patients with advanced BRAF(V600)-mutated melanoma: a phase 1b study / A. Ribas, R. Gonzalez, A. Pavlick et al. // Lancet Oncol. - 2014. - Vol. 15. - P. 954-965.

129. Riener, M.O. Frequent expression of the novel cancer testis antigenMAGE-C2/CT-10 in hepatocellular carcinoma / M.O. Riener, P.J. Wild, C. Soll et al. // Int. J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - P. 352-357.

130. Rimoldi, D. Anti-MAGE-3 antibody 57B and anti-MAGE-1 antibody 6C1 can be used to study different proteins of the MAGE-A family / D. Rimoldi, S. Salvi, E. Schultz-Thater et al. // Int. J. Cancer. - 2000. - Vol. 86. - P. 749-751.

131. Robert, C. 3-year overall survival for patients with advanced melanoma treated with pembrolizumab in KEYNOTE-001 / C. Robert, A. Ribas, O. Hamid et al. // J. Clin. Oncol. - 2016. - Suppl. - Abstr. 9503.

132. Robert, C. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib / C. Robert, B. Karaszewska, J. Schachter et al. // N. Engl. J. Med. - 2015. - Vol. 372. - P. 30-39.

133. Roeder, C. MAGE-A3 is a frequent tumor antigen of metastasized melanoma / C. Roeder, B. Schuler-Thurner, S. Berchtold et al. // Arch. Dermatol. Res. -2005. - Vol. 296. - P. 314-319.

134. Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of human cancer/testis antigen gene, HAGE, in chronic myeloid leukemia / J. Roman-Gomez, A. Jimenez-Velasco, X. Agirre, et al. // Haematologica. - 2007. - Vol. 92. - P. 153-162.

135. Roman-Gomez, J. Epigenetic regulation of PRAME gene in chronic myeloid leukemia / J. Roman-Gomez, A. Jimenez-Velasco, X. Agirre et al. // Leuk. Res. - 2007. - Vol. 31. - P. 1521-1528.

136. Ruault, M. New BAGE (B melanoma antigen) genes mapping to the juxtacentromeric regions of human chromosomes 13 and 21 have a cancer/testis expression profile / M. Ruault, P. Van Der Bruggen, M.E. Brun et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2002. - Vol. 10. - P. 833-840.

137. Sahin, U. Expression of multiple cancer/testis (CT) antigens in breast cancer and melanoma: basis for polyvalent CT vaccine strategies / U. Sahin, O. Tureci, Y.T. Chen et al. // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 78. - P. 387-389.

138. Sahin, U. Serological identification of human tumor antigens / U. Sahin, O. Tureci, M. Pfreundschuh // Curr. Opin. Immunol. - 1997. - Vol. 9, N 5. - P. 709-716.

139. Santos-Rosa, H. Chromatin modifier enzymes, the histone code and cancer / H. Santos-Rosa, C. Caldas // Eur. J. Cancer. - 2005. - Vol. 41. - P. 2381-2402.

140. Scanlan, M.J. Cancer/testis antigens: an expanding family of targets for cancer immunotherapy / M.J. Scanlan, A.O. Gure, A.A. Jungbluth et al. // Immunol. Rev. - 2002. - Vol. 188. - P. 22-32.

141. Scanlan, M.J. Expression of cancer-testis antigens in lung cancer: definition of bromodomain testis-specific gene (BRDT) as a new CT gene, CT9 / M.J. Scanlan, N.K. Altorki, A.O. Gure et al. // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 150. - P. 155-164.

142. Scanlan, M.J. The cancer/testis genes: review, standardization, and commentary / M.J. Scanlan, A.J. Simpson, L.J. Old // Cancer Immun. - 2004. - Vol. 4. - P. 1.

143. Schrump, D.S. Targeting the epigenome for the treatment and prevention of lung cancer / D.S. Schrump, D.M. Nguyen // Semin. Oncol. - 2005. - Vol. 32. - P. 488502.

144. Sharma, P. Cancer-testis antigens: expression and correlation with survival in human urothelial carcinoma / P. Sharma, Y. Shen, S. Wen et al. // Clin. Cancer Res. -2006. - Vol. 12. - P. 5442-5447.

145. Shigematsu, Y. Clinical significance of cancer/testis antigens expression in patients with non-small cell lung cancer / Y. Shigematsu, T. Hanagiri, H. Shiota et al. // Lung Cancer. - 2008. - Vol. 68. - P. 105-110.

146. Sigalotti, L. Cancer testis antigens expression in mesothelioma: role of DNA methylation and bioimmunotherapeutic implications / L. Sigalotti, S. Coral, M. Altomonte et al. // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86, N 6. - P. 979-982.

147. Sigalotti, L. Epigenetic drugs as pleiotropic agents in cancer treatment: biomolecular aspects and clinical applications / L. Sigalotti, E. Fratta, S. Coral et al. // J. Cell Physiol. - 2007. - Vol. 212, N 2. - P. 330-344.

148. Sigalotti, L. Intratumor heterogeneity of cancer/testis antigens expression in human cutaneous melanoma is methylation-regulated and functionally reverted by 5-aza-2'-deoxycytidine / L. Sigalotti, E. Fratta, S. Coral et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64, N 24. - P. 9167-9171.

149. Sigalotti, L. Promoter methylation controls the expression of MAGE2, 3 and 4 genes inhumancutaneous melanoma / L. Sigalotti, S. Coral, G. Nardi et al. // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 25. - P. 16-26.

150. Sigalotti, L. Cancer testis antigens in human melanoma stem cells: expression, distribution, and methylation status / L. Sigalotti, A. Covre, S. Zabierowski et al. // J. Cell Physiol. - 2008. - Vol. 215, N 2. - P. 287-291.

151. Simpson, A.J. Cancer/testis antigens, gametogenesis and cancer / A.J. Simpson, O.L. Caballero, A. Jungbluth et al. // Nat. Rev. Cancer. - 2005. - Vol. 5. - P. 615-625.

152. Sosman, J.A. Survival in BRAF V600- mutant advanced melanoma treated with vemurafenib / J.A. Sosman, K.B. Kim, L. Schuchter et al. // N. Engl. J. Med. -2012. - Vol. 366, N 8. - P. 707-714.

153. Sumimoto, H. The BRAF-MAPK signaling pathway is essential for cancer-immune evasion in human melanoma cells / H. Sumimoto, F. Imabayashi, T. Iwata, Y. Kawakami // Clin. Cancer Res. - 2012. - Vol. 18, N 5. - P.1386-1394.

154. Sun, F. Combinatorial pharmacologic approaches target EZH2-mediated gene repression in breast cancer cells / F. Sun, E. Chan, Z. Wu, X. Yang et al. // Mol. Cancer Ther. - 2009. - Vol. 8, N 12. - P. 3191-3202.

155. Suzuki, K. Expression of MAGE genes and survival in patients with hepatocellular carcinoma / K. Suzuki, S. Tsujitani, I. Konishi et al. // Int. J. Oncol. -1999. - Vol. 15, N 6. - P. 1227-1232.

156. Suzuki, S. MAGE-A protein and MAGE-A10 gene expressions in liver metastasis in patients with stomach cancer / S. Suzuki, K. Sasajima, Y, Sato et al. // Br. J. Cancer. - 2008. - Vol. 99, N 2. - P. 350-356.

157. Svobodová, S. Cancer-testis antigen expression in primary cutaneous melanoma has independent prognostic value comparable to that of Breslow thickness, ulceration and mitotic rate / S. Svobodová, J. Browning, D. MacGregor et al. // Eur. J. Cancer. - 2011. - Vol. 47, N 3. - P. 460-469.

158. Tachibana, M. G9a histone methyltransferase plays a dominant role in euchromatic histone H3 lysine 9 methylation and is essential for early embryogenesis / M. Tachibana, K. Sugimoto, M. Nozaki et al. // Genes. Dev. - 2002. - Vol. 16, N 14. -P. 1779-1791.

159. Tachibana, M. Histone methyltransferases G9a and GLP form heteromeric complexes and are both crucial for methylation of euchromatin at H3-K9 / M. Tachibana, J. Ueda, M. Fukuda et al. // Genes. Dev. - 2005. - Vol. 19, N 7. - P. 815826.

160. Tajima, K. Expression of cancer/testis (CT) antigens in lung cancer / K. Tajima, Y. Obata, H. Tamaki et al. // Lung Cancer. - 2003. - Vol. 42, N 1. - P. 23-33.

161. Tarhini, A.A. Immune Monitoring of the Circulation and the Tumor Microenvironment in Patients with Regionally Advanced Melanoma Receiving Neoadjuvant Ipilimumab / A.A. Tarhini, H. Edington, L.H. Butterfield et al. // PLOS ONE. - 2014. - Vol. 9, N 2. - e87705.

162. Topalian, S.L. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab / S.L. Topalian, M. Sznol, D.F. McDermott et al. // J. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 32, N 10. - P. 1020-1030.

163. Traversari, C. Tumor-antigens recognised by T lymphocytes / C. Traversari // Minerva Biotecnol. - 1999. - Vol. 11. - P. 243-253.

164. Tureci, O. Expression of SSX genes in human tumors / O. Tureci, Y.T. Chen, U. Sahin et al. // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77, N 1. - P. 19-23.

165. Van Der Bruggen, P. A gene encoding an antigen recognized by cytolytic T lymphocytes on a human melanoma / P. Bruggen Van Der, C. Traversari, P. Chomez // Science. - 1991. - Vol. 254, N 5038. - P. 1643-1647.

166. Van Der Bruggen, P. Tumor-specific shared antigenic peptides recognized by human T cells / P. Bruggen Van Der, Y. Zhang, P. Chaux et al. // Immunol. Rev. -2002. - Vol. 188. - P. 51-64.

167. Vaughan, H.A. Immunohistochemical and molecular analysis of human melanomas for expression of the human cancer-testis antigens NY-ESO-1 and LAGE-1 / H.A. Vaughan, S. Svobodova, D. MacGregor et al. // Clin. Cancer Res. - 2004. - Vol. 10, N 24. - P. 8396-8404.

168. Velazquez, E.F. Expression of the cancer/testis antigen NY-ESO-1 in primary and metastatic malignant melanoma (MM)-correlation with prognostic factors / E.F. Velazquez, A.A. Jungbluth, M. Yancovitz et al. // Cancer Immun. - 2007. - Vol. 7. - P. 11-17.

169. Visakorpi, T. In vivo amplification of the androgen receptor gene and progression of human prostate cancer / T. Visakorpi, E. Hyytinen, P. Koivisto et al. // Nat. Genet. - 1995. - Vol. 9, N 4. - P. 401-406.

170. Wade, P.A. Methyl CpG binding proteins: coupling chromatin architecture to gene regulation / P.A. Wade // Oncogene. - 2001. - Vol. 20. - P. 3166-3173.

171. Wade, P.A. Mi-2 complex couples DNA methylation to chromatin remodelling and histone deacetylation / P.A. Wade, A. Gegonne, P.L. Jones et al. // Nat. Genet. - 1999. - Vol. 23, N 1. - P. 62-66.

172. Watt, F.M. Epidermal stem cells: markers, patterning and the control of stem cell fate / F.M. Wat // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 1998. - Vol. 353, N 1370. - P. 831-837.

173. Weber, J. Expression of the MAGE-1 tumor antigen is up-regulated by the demethylating agent 5-aza-20-deoxycytidine / J. Weber, M. Salgaller, D. Samid et al. // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54, N 7. - P. 1766-1771.

174. Weide, B. High response rate after intratumoral treatment with interleukin-2: results from a phase 2 study in 51 patients with metastasized melanoma / B. Weide,

E. Derhovanessian, A. Pflugfelder et al. // Cancer. - 2010. - Vol. 116, N 17. - P. 41394146.

175. Weinert, B.T. Real-time PCR analysis of genes encoding tumor antigens in esophageal tumors and a cancer vaccine / B.T. Weinert, K.K. Krishnadath, F. Milano et al. // Cancer Immun. - 2009. - Vol. 9. - P. 9.

176. Weiser, T.S. Induction of MAGE-3 expression in lung and esophageal cancer cells / T.S. Weiser, G.A. Ohnmacht, Z.S. Guo et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2001. - Vol. 71, N 1. - P. 295-301.

177. Weiser, T.S. Sequential 5-aza-20-deoxycytidinedepsipeptide FR901228 treatment induces apoptosis preferentially in cancer cells and facilitates their recognition by cytolytic T lymphocytes specific for NY-ESO-1 /T.S. Weiser, Z.S. Guo, G.A. Ohnmacht et al. // J. Immunother. - 2001. - Vol. 24, N 2. - P. 151-161.

178. Wischnewski, F. Promoter demethylation and histone acetylation mediate gene expression of MAGE-A1, -A2, -A3, and -A12 in human cancer cells / F. Wischnewski, K. Pantel, H. Schwarzenbach // Mol. Cancer Res. - 2006. - Vol. 4, N 5. -P. 339-349.

179. www.python.org. - Режим доступа.

180. Yakirevich, E. Expression of the MAGEA4 and NY-ESO-1 cancer-testis antigens in serous ovarian neoplasms / E. Yakirevich, E. Sabo, O. Lavie et al. // Clin. Cancer Res. - 2003. - Vol. 9. - P. 6453-6460.

181. Yoshida, N. Expression of the MAGE-A4 and NY-ESO-1 cancer-testis antigens and T cell infiltration in non-small cell lung carcinoma and their prognostic significance / N. Yoshida, H. Abe, T. Ohkuri et al. // Int. J. Oncol. - 2006. - Vol. 28, N 5. - P. 1089-1098.

182. Zendman, A.J. Cancer/testis-associated genes: identification, expression profile, and putative function / A.J. Zendman, D.J. Ruiter, G.N. Van Muijen // J. Cell Physiol. - 2003. - Vol. 194, N 3. - P. 272-288.

183. Zhang, Y. Analysis of the NuRD subunits reveals a histone deacetylase core complex and a connection with DNA methylation / Y. Zhang, H.H. Ng, H. Erdjument-Bromage et al. // Genes Dev. - 1999. - Vol. 13, N 15. - P. 1924-1935.

184. Zhou, S. SKIP, a CBF1-associated protein, interacts with the ankyrin repeat domain of NotchIC to facilitate NotchIC function / S. Zhou, M. Fujimuro, J.J. Hsieh et al. // Mol. Cell Biol. - 2000. - Vol. 20, N 7. - P. 2400-2410.