Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных колоректальным раком тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Голышко, Павел Викторович

• Голышко, Павел Викторович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Голышко, Павел Викторович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Экспрессия раково-тестикулярных генов в опухолях

1.2. Характеристики иммуногенных РТА

1.3. Экспрессия РТА и РТГ при злокачественных новообразованиях..,

1.3.1. Экспрессия РТА и РТГ при колоректальном раке

1.3.2. Экспрессия РТА и РТГ при меланоме

1.3.3. Экспрессия РТА и РТГ при немелкоклеточном раке легкого

1.3.4. Экспрессия РТА и РТГ при раке молочной железы

1.3.5. Экспрессия РТА и РТГ при раке предстательной железы

1.3.6. Экспрессия РТА и РТГ при раке мочевого пузыря

1.3.7. Экспрессия РТА и РТГ при раке пищевода

1.3.8. Экспрессия РТА и РТГ при раке яичника

1.3.9. Экспрессия РТА и РТГ при синовиальной саркоме

1.3.10. Экспрессия РТА и РТГ при глиоме

1.3.11. Экспрессия РТА и РТГ при гематологических заболеваниях

2.1. Материалы и методы

2.2. Оборудование

2.3. Клинические методы

2.4. Выделение нуклеиновой кислоты

2.5. Олигонуклеотидные праймеры

2.6. Реакция обратной транскрипции

2.7. Полимеразная цепная реакция

2.8. Электрофорез нуклеиновых кислот в агарозном геле

2.9. Определение нуклеотидной последовательности

2.10. Статистическая обработка результатов

Глава 3. Результаты исследований

3.1. Экспрессия мРНК раково-тестикулярных генов в периферической крови и опухолевых очагах больных колоректальным раком

3.1.1. Частота встречаемости мРНК раково-тестикулярных антигенов

3.1.2. Частота встречаемоти мРНК раково-тестикулярных генов на разных стадиях заболевания

3.1.3. Частота обнаружения мРНК раково-тестикулярных генов при опухолях разной степени дифференцировки

3.1.4. Частота встречаемости мРНК раково-тестикулярных генов при опухолях разных размеров

3.2. Матричная РНК раково-тестикулярных генов при различной локализации опухоли

Глава 4. Обсуждение результатов исследований

ВЫВОДЫ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

вк Виртуальная колоноскопия

зно Злокачественное новообразование

зп Забрюшинное пространство

КРР Колоректальный рак

кт Компьютерная томография

мЗв Миллизиверт

мм Множественная миелома

МР Местнораспространенные

мРНК Матричная рибонуклеиновая кислота

мскт Мультиспиральная компьютерная томография

МТС Метастазы

МТ Малый таз

НМКРЛ Немелкоклеточный рак легкого

ОГК Органы грудной клетки

ОБП Органы брюшной полости

оллв Острый лимфобластный лейкоз взрослых

омт Органы малого таза

ОТ-ПЦР Полимеразная цепная реакция в реальном времени

ПМСР Первично множественный синхронный рак

ПЦР Полимеразная цепная реакция

РМЖ Рак молочной железы

РПК Рак прямой кишки

РРС Ректороманоскопия

РТА Раково-тестикулярные антигены

РТГ Раково-тестикулярные гены

СТА Cancer/testis antigen

CTG Cancer/testis gene

ТАБ Тонкоигольная аспирационная биопсия

ТАЕ Трис-ацетатный электродный буфер

ТМЭ Тотальная мезоректумэктомия

ТЭМ Трансанальная эндоскопическая микрохирургия

ФКС Фиброколоноскопия

УЗИ Ультразвуковое исследование

ЭУ Экскреторная урография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Экспрессия раково-тестикулярных генов у больных колоректальным раком»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Колоректальный рак включает рак ободочной и прямой кишки. Эта нозология устойчиво занимает 3-е место в структуре заболеваемости и смертности в мире. Прогноз заболевания и выживаемость больных напрямую связаны со стадией в момент установления диагноза. В 2012 году было 34 238 тыс. новых случаев рака ободочной кишки, прирост за 5 лет у мужчин - 11,3 %, женщин - 11 %. В 70 % случаев опухоль поражает сигмовидную и слепую кишку. По гистологическому типу рак ободочной кишки в 80 % представлен аденокарциномой разной степени дифференцировки, гораздо реже встречаются другие формы рака: муцинозная аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный рак, медуллярный рак, мелкоклеточный рак, перстневидноклеточный рак, плоскоклеточный рак, недифференцированный рак [18].

Рак прямой кишки составляет 20 - 25 % всех злокачественных опухолей желудочно-кишечного тракта, а по темпам прироста заболеваемости вышел на 1-е место в большинстве развитых стран. В России в 2012 году выявлено 26 316 вновь заболевших, прирост за 5 лет у мужчин 10,6 %, а у женщин -9,4 %. По гистологическому строению рак прямой кишки чаще всего является аденокарциномой, значительно реже встречается скиррозный рак, еще реже - нейроэндокринные опухоли. Чаще опухоль развивается в ампулярном отделе прямой кишки, реже - в супраампулярном и редко - в аноректальном [36].

Колоректальный рак — это иммуногенная опухоль. Опухолевые клетки экспрессируют большое количество опухоль-ассоциированных антигенов, против которых развивается клеточный и гуморальный иммунные ответы [3; 4; 5; 6; 7].

Среди опухоль-ассоциированных антигенов особое место занимают раково-тестикулярные антигены (РТА) или, как их часто называют

cancer/testis antigen (СТА), кодируемые уникальными генами, преимущественно экспрессироваными в человеческих терминальных клетках и которые вовсе отсутствуют в соматических тканях взрослого человека [8; 9; 10; 19; 20]. Раково-тестикулярные антигены становятся ненормально экспрессированы в различных опухолевых тканях. Продукты РТА генов являются многообещающими антигенами для развития Т-клеточного иммунного ответа [21; 22; 42; 55; 120]. Раково-тестикулярные антигены рассматриваются как потенциальные кандидаты для иммунотерапии рака, так как они характеризуются высокой иммуногенностью [126; 133; 152; 174; 187]. В литературе сообщается о более чем 150 генов, кодирующих РТА [14; 41; 200]. Примерно 30 членов семейства этих генов локализованы в Х-хромосоме. Гены, локализованные в X-хромосоме называются СТ-Х генами. Однако, не смотря на 20-летний период интенсивного изучения РТА, биологическая функция РТА остается до конца не ясной. В последнее время появились доказательства того, что они могут обладать анти-апоптотическими свойствами, регулировать клеточную пролиферацию и адгезию в опухоли [45; 46; 48; 136; 138]. Раково-тестикулярные антигены регулируются эпигенетическими механизмами (метиляция ДНК и ацетиляция гистонов).

Раково-тестикулярные антигены экспрессированы при раке яичника,

мочевого пузыря, синовиальной саркоме, легкого, меланоме и раке молочной

железы. Частота экспрессии СТА сильно варьирует среди различных типов

опухолей. Меланома, рак яичника и рак легкого имеют высокую частоту

экспрессии СТА. Гемопоэтические злокачественные заболевания, рак почки,

рак толстой кишки, рак поджелудочной железы имеют низкую частоту

экспрессии СТА [Cabalero]. Некоторые исключения наблюдаются при

гематологических заболеваниях. Высокая экспрессия CTA/MAGE-C1

обнаружена при множественной миеломе и СТ45 при классическом

лимфогранулематозе. Исследования по корреляции экспрессии СТА и

клинико-патологическими характеристиками различаются при различных

7

типах опухолей. При некоторых опухолях продемонстрирована связь экспрессии СТА с размером опухоли, стадией заболевания и плохим клиническим прогнозом. Однако, в литературе мало сведений об экспрессии раково-тестикулярных генов и их антигенов при колоректальном раке.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ

Целью диссертационной работы было изучение экспрессии мРНК раково-тестикулярных генов в образцах опухоли и периферической крови больных колоректальным раком.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Изучение экспрессии в образцах опухоли и периферической крови больных колоректальным раком матричной РНК 20 наименований раково-тестикулярных генов: мРНК шести наименований генов семейства MAGEA - MAGE-AÏ, MAGE-A2 MAGE-A3 M AGE-A4, MAGE-A5, MAGE-A6; восьми генов семейства GAGE (GAGE 1-8), мРНК трех генов семейства SSX (SSX1, SSX2, SSX4), мРНК генов XAGE, NY-ESOl и мРНК гена MAGE-C1.

2. Провести анализ частоты экспрессии мРНК РТА генов в зависимости от степени морфологической дифференцировки опухоли, стадии заболевания, размера опухоли.

3. Определить наличие мРНК СТА генов в крови до и после удаления опухоли.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые изучена экспрессия раково-тестикулярных генов в

периферической крови больных колоректальным раком. Впервые проведено

сравнение экспрессия мРНК 20 раково-тестикулярных генов в образцах

опухоли больных колоректальным раком и периферической крови.

Обнаружена гетерогенность экспрессии генов РТА в опухоли. Обнаружена

8

зависимость частоты экспрессии генов РТА от размера опухоли, стадии заболевания и морфологической дифференцировкой опухоли. мРНК генов MAGE-C1 и XAGE1 часто определяются при высокодифференцированной аденокарциноме, тогда как мРНК MAGE-A1-6 и SSX1,2,4 генов более чаще выявляются в низкодифференцированных аденокарциномах.

Научно-практическое значение

Экспрессия раково-тестикулярных генов при колоректальном раке может быть использована при разработке противоопухолевых вакцин. Выявление мРНК раково-тестикулярных генов можно использовать в качестве мониторинговых тестов. Так наличие в крови больного колоректальным раком мРНК генов MAGE-C1 и XAGE1 может быть потенциальным маркером более благоприятного течения заболевания. В то же время мРНК MAGE-A1-6 и SSX1,2,4 генов могут свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. ЭКСПРЕССИЯ РАКОВО-ТЕСТИКУЛЯРНЫХ ГЕНОВ В

ОПУХОЛЯХ

Одним из многообещающих методов терапии злокачественных новообразований является иммунотерапия, которая является одной из более специфических и эффективных форм терапии [12; 13; 14; 15; 16]. В последние годы открыли большое количество опухоль-специфических антигенов, которые можно разделить на 6 основных категорий:

1. Раково-тестикулярные антигены (РТА).

2. Дифференционные антигены.

3. Мутационные антигены.

4. Гиперэкспрессированные или амплифицированные продукты генов.

5. Сплайсинговые варианты антигенов.

6. Вирусные антигены [17; 145; 163; 164; 202].

Раково-тестикулярные антигены и дифференцировочные антигены меланоцитов наиболее изучены и используются для создания противоопухолевых вакцин [1; 2; 38; 47; 120].

Раково-тестикулярные антигены (РТА) или, как их часто называют cancer/testis antigen (СТА), кодируемые уникальными генами, преимущественно экспрессированы в человеческих терминальных клетках и минимально или вовсе отсутствуют в соматических тканях взрослого человека [121; 126; 127; 128; 129]. Они становятся ненормально экспрессированы в различных опухолевых тканях. Среди всех раково-тестикулярных антигенов 19 индуцируют клеточный и гуморальный иммунные ответы [102; 133; 134; 163; 164]. Продукты СТА генов являются многообещающими антигенами для развития Т-клеточного иммунного ответа [42; 55; 152; 165; 168]. Белки раково-тестикулярных антигенов процессируются в пептиды с помощью протеосом и презентируются на

клеточную поверхность молекулами главного комплекса гистосовместимости (HLA) и распознаются аутологичными Т-лимфоцитамии [174; 187; 200]. Раково-тестикулярные антигены рассматриваются как потенциальные кандидаты для иммунотерапии рака, так как они характеризуются высокой иммуногенностью [55; 70; 96; 97; 160]. Раково-тестикулярные антигены не экспрессируются в нормальных тканях. Их экспрессия ограничена яичками и плацентой [23; 24; 168; 171; 185].

К настоящему времени каталог раково-тестикулярных антигенов содержит около 50 семейств, некоторые из которых имеют несколько членов, такие как семейство MAGE-1 или GAGE1, а также сплайсинговые формы, такие как XAGA1 и XAGElb. В литературе сообщалось о более чем 150 генов РТА, кодирующих РТА [25; 26; 27; 28; 41]. Согласно особенностям локализации этих генов в человеческих хромосомах, выделяют группу X-хромосомных и не-Х-хромосомных или аутосомных раково-тестикулярных генов (РТГ) [29; 30; 31; 32; 33]. Примерно 30 членов семейства этих генов локализованы в Х-хромосоме. Гены, локализованные в Х-хромосоме называются СТ-Х генами [34; 35; 37]. В отличие от Х-хромосомных РТГ, аутосомные РТГ представлены в виде единственной копии и не образуют кластеров. Аутосомные РТА являются менее иммуногенными по сравнению с Х-хромосомными РТА [19; 20]. В связи с этим при вакцинотерапии рака основное внимание уделяется Х-хромосомным РТА. В таблице 1 представлена классификация СТА.

Однако, несмотря на 20-летний период интенсивного изучения РТА, биологическая функция РТА остается до конца не ясной. В последнее время появились доказательства того, что РТА могут обладать анти-апоптотическими свойствами, регулировать клеточную пролиферацию и адгезию [45; 46; 48; 136; 138]. Раково-тестикулярные антигены регулируются эпигенетическими механизмами (метилирование ДНК и ацетилирование гистонов) [148; 204].

Раково-тестикулярные антигены экспрессированы при раке яичника, мочевого пузыря, синовиальной саркоме, легкого, колоректальном раке, меланоме и раке молочной железы [41; 58; 59; 60; 61]. Частота экспрессии раково-тестикулярных антигенов сильно варьирует среди различных типов опухолей [62; 63; 101; 102; 104]. Меланома, рак яичника и рак легкого имеют высокую частоту экспрессии раково-тестикулярных антигенов. Гемопоэтические злокачественные заболевания, рак почки, рак толстой кишки, рак поджелудочной железы имеют низкую частоту экспрессии РТА [53]. Некоторые исключения наблюдаются при гематологических заболеваниях. Высокая экспрессия PTA/MAGE-C1 обнаружена при множественной миеломе [43; 112; 113] и СТ45 при классическом лимфогранулематозе [63; 100]. Исследования по корреляции экспрессии раково-тестикулярных антигенов и клинико-патологическими характеристиками различаются при различных типах опухолей [41; 45; 46; 50; 117]. Продемонстрирована связь экспрессии РТА с размером опухоли, стадией заболевания и плохим клиническим прогнозом [150; 155; 177; 193; 198].

Таблица 1

Антигены семейства ракоео-тестикулярных генов

Раково-тестикулярные антигены Аллели Гены Хромосомы

Семейства

MAGE

MAGE-A CT1 15 Xq28

MAGE-B MAGE-Xp; DAM-6, -10 17 Xp21

MAGE-C CT7; CT10 7 Xq26-27

MAGE-D Magphinin, NRAGE 5 Xpll

1 15ql 1.2-12

GAGE/PAGE/XAGE

GAGE CT3 9 Xpl 1.4-11.2

PAGE CT16; GAGE-B, -C 5 Xp 11.23

NY-ESO-l/LAGE

NY-ESO-1 CTAG-1; CAG-3 1 Xq28

LAGE CTAG-2 1 Xq28

ssx

ssx HOM-MEL-40; CT4 5 Xpl 1.2

SPANX

SPANX Ctpll 6 Xq26.3-27.1

PIWI

Piwil2

PL2L

Другие антигены

SCP-1 HOM-TES14; CT6 lpl3

OY-TES-1 sp32; CT14 12pl3.32

SP-17

1.2. ХАРАКТЕРИСТИКИ ИММУНОГЕННЫХ РТА

Раково-тестикулярные антигены кодируемые Х-хромосомой образуют подгруппу РТ-Х антигенов [19; 141]. Среди обнаруженных 150 СТА только 4 имеют практическое значение для создания противоопухолевых вакцин -SSX, MAGE-A1, MAGE-A3 и NY-ESO-1. Эти СТА высоко иммуногены и индуцируют сильный гуморальный и клеточный иммунные ответы. В связи с этим их рассматривают как перспективные антигены для создания противоопухолевых вакцин [52; 82; 164]. Конечно, существуют другие типы антигенов, способных вызвать иммунологический ответ. Это тирозиназа, MelanA, Mart-1, gplOO, кислая простатическая фосфатаза (РАР).

СТ45

Ген семейства СТ45 был впервые идентифицирован в 2005 году СТ45 является ядерным белком значительно похожим на СТ-Х антиген СТ14 и D-Е-А-Ьох содержащий протеин DDX26 [61]. В нормальной ткани экспрессия СТ45 ограничена сперматогониями и сперматоцитами. Многие человеческие опухоли вообще не экспрессируют СТ45. В некоторых опухолях, таких как колоректальный рак, СТ45 экспрессируется на очень низком уровне (10 % случаев). В большом количестве случаев СТ45 экспрессирован в сименоме, лимфоме Ходжкина, раке яичника и множественной миеломе [43; 62; 63; 100; 156]. Подобно другим раково-тестикулярные антигены СТ45 эпигенетически контролируется путем метилирования. СТ45 является дискримиционным маркером при разделении лимфомы Ходжкина от лимфопатии. Более высокая экспрессия СТ45 ассоциирована с более агрессивным гистологическим подтипом и плохим прогнозом [43; 67].

Таким образом, СТ45 является потенциальным прогностическим

маркером для определенных типов опухолей [43; 67]. Его экспрессия

ассоциирована с прогрессией заболевания и плохим прогнозом.

Предполагают, что СТ45 может поддерживать в опухолевых клетках

злокачественность и агрессивность [122], также как это было показано для

14

других раково-тестикулярных антигенов. Например, при снижении регуляции членов семейства MAGE наблюдается изменение пролиферативной активности клеток и подвижности. А. Коор и соавторы [122] показали, что после снижения регуляции СТ45 изменяется морфология клеток, адгезивная способность и миграционно-инвазивный потенциал. Это первое наблюдение о функции СТ45. Изменение миграционной и инвазивной способности клеток может каким-то образом объяснить плохой прогноз опухоли при наличии раково-тестикулярных антигенов.

M AGE-А1 (Melanoma antigen family Al)

Семейство генов MAGE-A1 состоит из 12 генов, локализованных в хромосоме X. Белок MEGE-A1 экспресирован в норме на сперматогониях и первичных сперметазоидах, в плаценте и отсутствует в соматических тканях взрослого организма. MAGE-A1 представлен на многих типах опухолей, включая раки и лейкозы.

Гиперметиляция ДНК ассоциирована с регуляцией гена в некоторых типах опухолей. Демитиллирующий агент 5-Aza-2'-deoxycytidine (DAC) способен индуцировать экспрессию MAGE-1 в негативных меланомных клеточных линиях. DAC, однако, не индуцирует экспрессию MAGE-1 в нормальных диплоидных клетках [184; 188; 189; 190; 194]. DAC повышает экспрессию MAGE-1 в клеточных линиях, полученных из колоректального рака [57; 87; 103; 131; 135].

Ген MAGE-A1 чаще экспрессирован в метастазах, чем в первичной опухоли. Например, в метастазах меланомы он встречается в 48% случаев, а в первичной опухоли — в 16 % [53; 54; 69]. Эти гены экспрессированы при гематологических заболеваниях.

Несмотря на интенсивное изучение иммунного ответа на вакцины, основанные на пептидах MAGE, иммунный ответ был определен только у нескольких больных [107; 108; 109; 183; 205].

Убедительно доказано, что вакцинотерапия индуцирует CD4+ и CD8+

Т-клеточный иммунный ответ [116; 144; 154; 181; 186].

15

MAGE-A3 (Melanoma antigen family A3)

MAGEA3 - это ген является членом семейства MAGE генов. Гены этого семейства кодируют белки с 50 - 80 % идентичных последовательностей. Промоторы и первые экзоны генов MAGE показывают вариабельность. Гены кластрированы в хромосомах в позиции Xq28. NEG-A3 является опухоль-специфическим антигеном и экспрессирован на некоторых типах опухолей, включая HMKPJI.

MAGE- A4 (Melanoma antigen family A4)

MAGE-A4 был экспрессирован в большей части эпителиальных кожных опухолей, особенно у больных, подвергшихся трансплантации органов и иммуносупрессивной терапии. Моноклональные антитела 57В могут быть использованы для иммуногистохимической окраски MAGE-A4 с использованием фиксированных в формалине срезов [137].

MAGE-B3

Ген MAGEB3 является членом субсемейства генов MAGE. СТА этого семейства экспрессированы на различных типах опухолей. MAGEB3 на меланомных клетках распознается цитотоксическими Т-лимфоцитами. Ген локализован в Х-хромосоме. Члены семейства MAGE находятся в зоне Xq28, а ВAGEB3 - Хр21.

MAGE-C1/C7

MAGE-C1 является частью большого семейства антигенов MAGE (Melanoma Antigen Genes), которое состоит из более чем 50 генов (MAGE-A до MAGE-L). Преимущественным признаком этого семейства является гомологичный домен MHD, большой центральный район общий для всех членов этого семейства. MAGE-C1 в три раза больший, чем другие члены этого семейства. Функция белка не известна.

MAGE-C1 экспрессируется при множественной миеломе, саркоме,

меланоме и раке мочевого пузыря [163; 164; 182]. Раково-тестикулярные

антигены MAGE-C1/C7 рассматривают как новый таргетный маркер

множественной миеломы. Этот СТА специфически экспрессирован на

16

плазматических клетках у больных множественной миеломой. Экспрессия СТА коррелирует с прогрессией заболевания. Предполагают, что он может играть роль в клеточном цикле, поддерживать выживание злокачественных плазматических клеток, защищать опухолевые клетки от спонтанного и индуцированного химиотерапией апоптоза.

GAGE

Раково-тестикулярные антигены GAGE часто экспрессированы на различных типах опухолей, тогда как их экспрессия в нормальных тканях ограничена зародышевыми клетками в иммунологически привилегированных органах, яичке и яичнике [91; 92]. Белки GAGE это потенциальный кандидат для вакцинотерапии рака. Функция GAGE белков до конца не ясна. Предполагают, что они могут иметь анти-апоптотические свойства [66]. Транскрипты гена GAGE были найдены в 24-42 % меланом [74; 80], 19-54 % рака легкого [74], 30 % рака щитовидной железы [130; 157], 24 % рака молочной железы, 38 % гепатоцеллюлярной карциномы [90; 158], 30 % рака яичника [Russo Gillespie]. Иммуногистохимическим методом идентифицировали GAGE в некоторых опухолях, включая злокачественную меланому в 17 %, рак легкого в 12 %, рак щитовидной железы в 10 %. Иммуногистохимически показали гетерогенную экспрессию GAGE в пределах одной опухоли. Экспрессия GAGE коррелировала с плохим прогнозом у больных раком желудка, раком пищевода и нейробластомой [64; 120; 201]. Эти гены экспрессированы при гематологических заболеваниях.

Раково-тестикулярные антигены GAGE мало использовались в иммунотерапии рака, так как предпочтение уделялось MAGE NY-ESO-1. Однако, убедительно доказано, что вакцинотерапия индуцирует CD4+ и CD8+Т-клеточный иммунный ответ [116; 144; 154; 181; 186].

NY-ESO-1 (New York esophagean squmous cell carcinoma-1)

NY-ESO-1 - СТА 1, L antigen member 2, LAGE2, Autoimmunogenic

cancer/testis antigen NY-ESO-1, Cancer testis antigen 6.1, CT6.1. NY-ESO-1 был

обнаружен при серологическом анализе сДНК экспрессирующей библиотеки

17

в плоскоклеточной карциноме пищевода [55; 56; 57; 58]. NY-ESO-1 антиген имеет уникальную архитектуру с Рос-1 доменом в С-конце (аа89-164), гомологичном дрожжевому транскрипционному фактору, вовлеченному в прогрессию клеточного цикла и поляризацию роста [119]. Биологическая роль NY-ESO-1 не известна, но показано, что он взаимодействует с другими РТА, таким как MAGE-C1 [65]. Эпитоп, необходимый для иммунного ответа, находится в центральной части белка NY-ES0-1 между аминокислотами 80 - 110 [58; 73; 93]. Уровень экспрессии мРНК NY-ESO-1 не отражает уровень развития гуморального иммунного ответа [142]. Утрата корреляции является результатом иммуногенности самого PTA NY-ESO-1 [93; 94; 175]. Было показано, что полимерная структура NY-ESO-1 через дисульфидные связи и его взаимодействие кальретикулином-ТЫ^4 на поверхности незрелых дентритных клетках необходима для индукции фагоцитоза белка NY-ESO-1 и индукции сигнала для того, чтобы белок стал иммуногенным [128; 129].

NY-ESO-1 обнаружен при раке молочной железы [39], стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта [150; 151], меланоме кожи [180], синовиальных саркомах [101; 112; 113; 123], раке пищевода [40], эпителиальном раке яичника [144]. NY-ESO-1 является самым иммуногенным среди всех раково-тестикулярные антигенов [93; 94; 114; 115; 173]. Опухоли, экспрессирующие NY-ESO-1, индуцируют спонтанные иммунологические реакции, включая образование антител против NY-ESO-1 и Т-клеточные опосредованные CD4+ и CD8+ ответы [84; 175, 176]. Убедительно доказано, что вакцинотерапия индуцирует CD4+ и CD8+ Т-клеточный иммунный ответ [116; 144; 154; 181; 186]. Существуют 2 изоформы, которые освобождаются альтернативным сплайсингом. Эти гены экспрессированы при гематологических заболеваниях [19; 20; 21; 22].

LAGE (CTAG2)

Белок LAGE (CTAG2, СТ2) обнаружен на очень низком уровне в яичке и плаценте. Он также экспрессирован в 25 - 5 % образцов меланомы,

немелкоклеточного рака легкого, рака мочевого пузыря, простаты, головы и шеи.

SSX

Семейство SSX генов было открыто при цитогенетическом изучении синовиальной саркомы (SS), в которой приблизительно 70 % являются как бифазнами, так и монморфными. Вскоре было обнаружено семейство SSX белков. Эти гены экспрессированы при гематологических заболеваниях.

SPANX (белок спермы ассоциированный с ядрами)

СТА SPANX ассоциирован с раком предстательной железы. Ген SPANX локализован в семействе генов в Х-хромосоме. Состоит из 2 подсемейств: SPANX-N и SPANX-A/D. Он встречается в 40 % случаев в нормальной и опухолевой ткани простаты. Однако в нормальной ткани он локализован в ядре, а в опухолевой - в ядре и цитоплазме [159]. Эти гены экспрессированы при гематологических заболеваниях.

PRAME

Ген PRAME из группы РТГ ранее рассматривался в качестве дополнительного маркера для мониторинга острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) [161]. Спонтанная активация этого РТГ происходит в лейкозных клетках из-за нарушений, которые вносит белок PML/RARa в регуляцию экспрессии генов. Экспрессия PRAME при солидных опухолях напрямую связана с неблагоприятным прогнозом и снижением выживаемости. В процессе опухолевой прогрессии его уровень возрастает [140; 141; 143]. При остром миелоидном лейкозе высокий уровень мРНК PRAME указывает на хороший прогноз и длительный безрецидивный период [Greiner]. В дебюте ОПЛ наблюдается коэкспрессия генов PRAME и PML/RARa [21]. Больные острым промиелоцитарным лейкозом, имевшие низкое соотношение этих генов, были склонны к развитию ранних рецидивов, чем пациенты с высоким соотношением этих генов. Ген PRAME регулирует TRAIL [De Carvalho]. Накаут PRAME приводит к индукции

экспрессии TRAIL. Экспрессия PRAME у больных раком мочевого пузыря ассоциирована с плохим ответом на химиотерапию [79].

1.3. ЭКСПРЕССИЯ РТА И РТГ ПРИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ

НОВООБРАЗОВАНИЯХ

1.3.1. Экспрессия РТА и РТГ при колоректалыюм раке

Экспрессия раково-тестикулярных антигенов хорошо изучена при меланоме кожи у человека. Однако, их экспрессия на клетках колоректального рака плохо охарактеризована [42; 150; 151].

Первое исследование экспресс РТГ при колоректальном раке появилось в 1996 году М. Моп и соавторы [135] изучали экспрессию мРНК МАСЕ-1,-2,-3 у 54 больных колоректальным раком. Экспрессия МАОЕ-1 была в 30 % случаев, МАОЕ-2 - 28 %, МАвЕ-З - 20 %. Экспрессия мРНК РТГ была чаще у пациентов с метастазами.

Р. А1уез и соавторы (2007) изучали экспрессию РТА в 41 первичной и 14 метастатических поражений печени на экспрессию РТА. Они определяли МАвЕ-АЗ, МАОЕ-А4, МАвЕ-АЮ, КУ-Е80-1, 88X2. Эти РТА хорошо представляются НЕА-А2 рестриктированными эпитопами. Авторы не обнаружили повышения экспрессии РТА в метастатических поражениях по сравнению с первичной опухолью. Гистологический анализ колоректального рака показал высокую гетерогенность экспрессии раково-тестикулярные антигенов. Было продемонстрировано доказательство существования приобретенного СЭ8+ Т-клеточного ответа на РТА у этих пациентов. Результаты показали, что РТА реально индуцируют иммунный ответ у пациентов больных колоректальным раком [42].

В другом исследовании Р.Регег и соавторы (2008) исследовали

корреляцию раково-тестикулярных антигенов с прогнозом заболевания у 35

пациентов, больных колоректальным раком. Ретроспективный анализ

проводили иммуногистохимическим методом с помощью моноклональных

20

антител MA454/MAFGE-A1, M3H67/MAGE-A3, 57B/MAGE-A4, СТ7-33/MAGE-C1, E978/NY-ES)-1. В 14 (40%) опухолей обнаружили от 1 до 5 тестированных СТА. 14 % (5 из 35) были положительны по MAGE-A1, MAGE-A3 или MAGE-A4. 26 % (9 из 35) положительно окрашивались антителами к MAGE-C1 и 20 % (7 из 35) были положительны для NY-ESO-1. Высокая статистически значимая корреляция была между экспрессией РТА и риском рецидива заболевания (71 % против 29 % р=0,027). В этом исследовании GIST высокого риска более часто экспрессировал РТА по сравнению с GIST низкого риска. GIST высокого риска окрашивался позитивно по крайней мере 1 СТА. Рецидивы в этом случае были у всех 25 (100 %) пациентов. Это было первое исследование РТА при GIST с оценкой прогностической значимости экспрессии раково-тестикулярных антигенов. Авторы рекомендуют использовать окраску моноклональными антителами для индивидуальной оценки прогноза заболевания [150].

Н.М. Shamtha Kumara и соавторы (2012) исследовали экспрессию мРНК MAGE-A3, PLACI, GAGE, CTAG2 у 82 пациентов, больных колоректальным раком. Кроме того, определяли в крови антитела против этих раково-тестикулярные антигенов и иммуногистохимически тестировали РТА в образцах опухоли. Экспрессия MAGE-A3 была у 28 % пациентов и CTAG2 — у 17 %. PLACI был повышен у 12,8 % пациентов. Гуморальные реакции против M AG-A3 и PLACI обнаружили у 2,4 и 2,6 % пациентов соответственно [169].

Z. Chen и соавторы (2010) исследовали экспрессию 25 РТА в 288 образцах колоректального рака и метастазов в печень. Логистическая регрессионная модель для предсказания метастазов в печень была основана на экспрессии PAGE4, вовлечения лимфотических узлов и отсутствия эмболии в сосудах опухоли. Уровень предсказания метастазирования в печень на основании этих маркеров был 86,9 %, что на 20 % превосходит предсказание классического метода, основанного только на вовлечении лимфоузлов и эмболии сосудов [63].

A.Dakshinamurthy и соавторы (2008) изучали частоту и уровень экспрессии 16 РТГ Х-хромосомы у 34 пациентов, больных колоректальным раком. 12 РТГ в образцах опухолей не определялись. Другие 4 РТГ показали низкую и вариабельную экспрессию. Результаты подтвердили генетическую и этническую неоднородность африканской популяции [72].

M.Li и соавторы (2005) изучали профиль экспрессии раково-тестикулярных генов у 121 пациента, больного колоректальным раком. Результаты показали экспрессию мРНК раково-тестикулярных генов, особенно NY-ESO-1 и LAGE-1, при колоректальном раке. Более 50 % пациентов экспрессировали по крайней мере один РТГ. Частота экспрессии SCP-1 была 1,7 %, SSX-2 - 2,5 %, SSX-4 - 2,5 %, SSX-1 - 5?0 %, СТ10 - 6,6%, NY-ESO-1 - 9,9 %, MAGE-1 - 11,6 %, LAGE-1 - 15,7 %, MAGE-4 - 22,3 %, MAGE-3 - 27,3%. Окружающие опухоль ткани не экспрессировали РТГ. Частота экспрессии MAGE-4 была выше в образцах опухоли с эмболией сосудов. Предполагают, что экспрессия NY-ESO-1 может быть маркером локального метастазирования и прогрессирования заболевания [124].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Голышко, Павел Викторович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абраменко, И.В. Экспрессия гена PRAME при множественной миеломе / И.В. Абраменко, Н.И. Белоус, И.А. Крячок // Терапевтический архив. — 2004. — Т.76. — С. 77-81.

2. Абраменко, И.В. Экспрессия гена PRAME при миеломной болезни / И.В. Абраменко, Н.И. Белоус, A.B. Мисюрин и др. // Терапевтический архив. — 2004.-Т.76.-С. 35.

3. Афанасьева, Д.А. Разработка модели противоопухолевой липосомальной вакцины / Д.А. Афанасьева, М.А. Барышникова, А.И. Щербаков и др. // Иммунология. — 2014. — № 6. — С. 317-321.

4. Афанасьева, Д.А. Разработка липосомальной конструкции, содержащей лизат опухолевых клеток / Д.А. Афанасьева, М.А. Барышникова З.А. Соколова, B.C. Косоруков // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. —Т.12. — С. 55

5. Барышников, А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы организма // Практическая онкология. - 2003. — Т.4, №3. — С. 127-130.

6. Барышников, А.Ю. Принципы и практика вакцинотерапии рака // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. — 2004. — №2. — С. 59-63.

7. Барышников, А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия / М.А. Барышникова // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева. — 2012. —Т. LV1, № 3— 4. — С.60-67.

8. Барышников, A.IO. Экспрессия антигена CD44 у больных метастатической меланомой кожи / АЛО. Барышников, Н.В. Голубцова, О.С. Бурова и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2013. — Т. 12, № 4. — С. 17-20.

9. Барышников, А.Ю. Современные проблемы биотерапии опухолей / АЛО. Барышников, JI.B. Демидов, И.Н. Михайлова, H.H. Петенко // Вестник Московского Онкологического Общества. — 2008. — №1. — С.6-10.

10. Бережной, А.Е. Изучение противоопухолевой активности вакцин на основе генетически модифицированных опухолевых клеток, секретирующих ГМ-КСФ / А.Е. Бережной, Н.С. Сапрыкина, A.M. Козлов и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2006. — Т 5, № 4. — С. 47-53.

11. Гапонова, Т.В. Экспрессия опухолеассоциированных генов PRAME/ WT1 и XIАР у больных множественной миеломой / Т.В. Гапонова, Н.П. Менделеева, A.B. Мисюрин и др. // Онкогематология. — 2009. — №2. — С. 59-63.

12. Голубцова, Н.В. Изменение сывороточного содержания растворимых молекул HLA I класса, антигена CD8 и растворимых комплексов HLA-1/CD8 у больных диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии / Н.В. Голубцова, И.Н. Михайлова, В.В. Новиков и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т. 9, № 3. — С. 41-45.

13. Голубцова, Н.В. Определение специфических противоопухолевых антител у больных диссеминированной меланомой в процессе вакцинотерапии / Н.В. Голубцова, Е.В. Степанова, A.B. Бармашов и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — Т. 11, №3. — С. 2528.

14. Грищенко, H.B. Сравнение цитотоксического действия лекарственных форм противоопухолевых препаратов из класса нитрозомочевины / Н.В. Грищенко, Б. Альбассит., М.А. Барышникова, JT.B. Ланцова, А.П. Полозкова, H.A. Оборотова, В.П. Краснов, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2014. — Т. 13, № 1. — С. 49 -53.

15. Ковалевский, Д.А. Экспрессия генов раково-тестикулярных антигенов в первичной меланоме кожи человека / Д.А. Ковалевский, И.Н. Михайлова, Я.В. Вишневская и др. // Вестник РОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН. - 2011. - Т.21, № 2. - С.52-65.

16. Манина, Н.В. Доклинические исследования иммунотерапии меланомы кожи с помощью цельноклеточных противоопухолевых вакцин, секретирующих GM-CSF/ Н.В. Манина, Н.М. Перетолчина, Н.С. Сапрыкина и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т.9, № 3 - С. 47-50.

17. Манина, Н.В. Повышение эффективности цельноклеточной GM-CSF секретирующей противоопухолевой вакцины путем преинкубации с цитокинами / Н.В. Манина, Н.М. Сапрыкина, А.М. Козлов и др. // Российский биотерапевтический журнал. —2011. — Т. 10, № 3. — С.61-66.

18. Манзюк, Л.В. Рак толстой кишки / Л.В. Манзюк, Е.В. Артамонова — М.: С. 208-218.

19. Мисюрин, В. А. Х-хромосомные раково-тестикулярные гены// Российский биотерапевтический журнал. — 2014. —Т.13, №2. С.3-9.

20. Мисюрин, В.А. Аутосомные раково-тестикулярные гены // Российский биотехнологический журнал. —2014. — Т.13, №3. — С.77-82.

21. Мисюрин, В.А. Особенности соотношения уровней экспрессии генов PRAME и PML/RARA в дебюте острого промиелоцитарного лейкоза / А.Е. Лукина, A.B. Мисюрин и др. // Российский биотерапевтический журнал.-2014.-Т.13, №1._ С. 9-16.

22. Мисюрин, В.А. Профили экспрессии раково-тестикулярных антигенов в клеточных линиях меланомы / В.А. Мисюрин, A.B. Мисюрин, A.A. Лукина и др. // Биологические мембраны: Журнал мембранной и клеточной биологии. — 2014. — Т.31, №2. — С. 104.

23. Михайлова, И.Н. Первая фаза клинических испытаний противоопухолевой геномодифицированной вакцины. Оценка иммунного статуса / И.Н. Михайлова, К.А. Барышников, О.С. Бурова и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2006. — Т.5, №3. -С.51-54.

24. Михайлова, И.Н. Экспрессия раково-тестируемых антигенов в клетках меланомы человека / И.Н. Михайлова, Д.А. Ковалевский, О.С. Бурова и др. // Сибирский онкологический журнал. — 2010. —№1(37). — С.29-39.

25. Михайлова, И.Н. Клеточные линии меланомы - основа для создания противоопухолевых вакцин / И.Н. Михайлова, М.И. Лукашина, А.Ю. Барышников // Вестник РАМН. - 2005. - № 7. - С. 37-40.

26. Михайлова, И.Н. Вакцинотерапия метастатической меланомы с использованием дендритных клеток: клиническое исследование I/II

фазы/ И.Н. Михайлова, H.H. Петенко, Г.З. Чкадуа // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т. 6, № 2. — С. 39-45.

27. Михайлова, И.Н. Иммунорегуляторные CD4+CD25+ Т-клетки у больных диссеминированной меланомой на фоне химиотерапии / И.Н. Михайлова, H.H. Петенко, И.Ж. Шубина // Иммунология . — 2010. — Т. 31, № 3. — С. 143-146.

28. Михайлова, Т.В. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, О.В. Клименко // Российский биотерапевтический журнал. — 2011. —Т. 10, № 4. — С. 62-66.

29. Михайлова, Т.В. Стерилизация многослойных протеолипосом / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, Н.С. Багирова // Российский биотерапевтический журнал. — 2012. — Т.11, №1. —С. 13-18.

30. Михайлова, Т.В. Сравнение уровня экспрессии HSP70 на клеточных линиях меланомы / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, О.С. Бурова, Л.Ф. Морозова, И.Н. Михайлова, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2010. — Т. 9, № 1. — С. 43-48.

31. Михайлова, Т.В. Разработка липосомальной формы противоопухолевой вакцины / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, О.В. Клименко // Российский биотерапевтический журнал. Михайлова H.H., Ковалевский Д.А. Бурова О.С. и др.-2011.-Т. 10, №4. - С.62-66.

32. Михайлова, Т.В. Стерилизация многослойных протеолипосом / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, Н.С Багирова // Российский биотерапевтический журнал. —2012. —Т11, №1. — С. 13-18.

33. Михайлова, T.B. Сравнение уровня экспрессии HSP70 на клеточных линиях меланомы / Т.В. Михайлова, М.А. Барышникова, О.С. Бурова, Л.Ф. Морозова, И.Н. Михайлова, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. —2010. — Т. 9, № 1. — С. 43-48.

34. Никитин, К.Д. Противоопухолевые вакцины на основе дендридом / К.Д. Никитин, М.А. Рубцова, И.А. Утяшев, А.Ю. Барышников // Российский онкологический журнал. — 2010. — № 2. — С. 48-53.

35. Никитин, К.Д. Противоопухолевые вакцины на основе белков теплового шока / К.Д. Никитин, А.Ю. Барышников // Российский биотерапевтический журнал. — 2007. — Т.6, № 2. — С. 3-12.

36. РасуловА.О., Гордеев С.С. Рак анального канала, анального края и перианальной кожи / А.О. Расулов, С.С. Гордеев — Москва.: С. 208-218.

37. Чкадуа, Г.З. Адаптирование методики культивирования дентритных клеток человека из моноцитов периферической крови для клиничекого применения / Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина, A.A. Буркова и др. // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. — Т.1, №3. — С.55-61.

38. Шумилова, C.B. Особенности экспрессии генов дифференцировочных молекул в клеточных линиях, полученных от больных раком толстого кишечника / C.B. Шумилова, А.Д. Перенков, H.A. Сахарнов // Вестник Нижегородского Университета им.Н.И. Лобачевского. — 2012. — № 2-3. — С. 241-245.

39. Ademuyiwa, F.O. NY-ESO-1 cancer testis antigen demonstrates high immunogenity in trile negative breast cancer / F.O. Ademuyiwa, W. Bshara,

K. Attwood et al. // PLoS. - 2012. - Vol. 7. - P. 66.

96

40. Akcakanat, A. NY-ESO-1 espression and its serum immunoreactivity in esophagal cancer / A. Akcakanat, T. Kand, Y. Koyama et al. // Cancer Chemother Pharmacol. - 2004. - Vol. 54. - P. 95-105.

41. Almeida, L.G. CTdatabase: a knowledge-base of high-throughpup and curated dataoncancer-testis antigens / L.G. Almeida, N. J. Sakade, A.R. deOliveira et al. // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37(81609).

42. Alves, P.M.S. Molecular and immunological evaluation of the expression of cancer/testis gene products in human colorectal cancer / P.M.S. Alves, N. Levy, H. Bouzourene. et al. // Cancer Ommunology, Immunotherapy. — 2007. -Vol. 56(6).-P. 839-847.

43. Andrade, V.C. Prognostic impactof cancer/testis antigen expression in advanced stage multiple myeloma patients / V.C. Andrade, A.L.Vettore, R.K. Kular et al. // Cancer Immunol . - 2008. - Vol. 8(2).

44. Andrade, V.C.C. Frequence and prognostic relwvance of cancer/testis 45 expression in moltiple myeloma / V.C.C. Andrade, A.L. Vettore, M.R.R. Silva et al. // Exp Heamatol. - 2009. - Vol. 37. - P. 446-449.

45. Atanackovick, D. Longituding analysis and prognosiic effect of cancer-testis antigen expression in multiple myeloma / D. Atanackovick, T. Luetrens, Y. Hildebrand et al.//Clin Cancer Res. - 2009. - Vol. 15.-P. 1343-1352.

46. Atanackovick, D. Cancer-testis antigen MAGE-C1/CT7 and MAGE-A3 promote the survival of mulpiple myeloma cells / D. Atanackovick, Y. Hildebrand, A. Jadczak et al. //Haematologica. - 2010. - Vol. 95(5). - P. 785-789.

47. Ayyoub, M. The frequent expression of cancer/testis antigens provides opportunities for immunotherateutic targeting of sarcoma / M. Ayyoub, R.N. Taub, M.L. Keohan // Cancer Immun. - 2004. - Vol. 4. - P. 7.

48. Bai, S. Melanoma antigen gene protein MAGE-11 regulates androgen receptor function by modulating the intrerdomain interaction / S. Bai, B. He, E. Wiston // Mol Cel Biol. -2005. Vol. 25. - P. 1238-1257.

49. Barrow, C. Tumor antigen expression in melanoma varies according to antigen, and stage / C. Barrow, J. Browning, D. MacGregor et al.// Clin. Cancer Res. - 2006. - Vol. 12(3).- P. 764-771.

50. Bellati, F. Cancer testis antigen expression in primary and recurrent vulvar cancer: association with prognostic factors / F. Bellati, C. Napoletano, E. Tarquuini et al. // In. J. Cancer. - 2008. Vol. 123 (17). - P. 2621-2627.

51. Bergeron, A. High frequency of MAGE-A4 and MAGE-A9 expression in high-risk bladder cancer / A. Bergeron, V. Picard, H. LaRue et al. // Int. J. Cancer.-2009.-Vol. 125(6).-P. 1365-1371.

52. Boon, T. Cancer tumor antigen / T. Boon, L.J. Old // Curr Opin Immunol. - 1997.-Vol. 9. - P. 681-683.

53. Brasseur, F. Human gene MAGE-1, which codes for a tumor-rejectuin antigen,is expressed by some breast tumors / F. Brasseur, M. Marchand, R. Vanwijck et al. // Int. J. Cancer. - 1992. - Vol. 52. - P. 838-841.

54. Brasseur, F. Expression of MAGE genes in primary and metastatic cutaneius melanoma / F. Brasseur, ' D. Rimoldi, D. Lienardb et al. // Int. J. Cancer. -1995. - Vol. 63 (3). - P. 375-380.

55. Cabalero, O.L. Cancer/tests (CT) antigens: potencial target s for immunotherapy / O.L. Cabalero, Y.T. Chen // Cancer Sci. - 2009. - Vol. 1000 (11).-P. 2014-2021.

56. Cells, E. Induction of anti-tumor cytotoxic T lymphocytes in mormal humans using primary cultures and syntetic peptide epipopes / E. Cells, V. Tsai, C. Crime et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 1994 - Vol. 91. - P. 21052109.

57. Chaux, P. Estimation of the frequences of anti-MAGE-3 cytolytic T-lymphocyte precursors in blood from individuals withaut cancer / P. Chaux, V. Vantomme, P. Coolie et al. // Int. J. Cancer. - 1998. - Vol. 77. - P. 538- 542.

58. Chen, Q. Immunodominant CD4+ responses identified in a patient vaccinated with full-length NY-ESO-1 formulated with ISCOMATRIX adjuvant / Q. Chen, H. Jackson, P. Párente et al. // Proc Natl Acad Sci USA. -2004.-Vol. 101.-P. 9363-9368.

59. Chen, Y.T. A trsticular antigen aberranty expressed in human cancer detected by autologous screening / Y.T. Chen, M.J. Scanlan, U. Sahin et al. // Proc Natl Acad Sci USA.-1997.- Vol. 94.-P.1914-1918.

60. Chen, Y.T. Genomic doning and localization of CTAG, a gene encoding an autoimmunogenic cancer testis antigen NI-ESO-1, to human chromosome Xq28 / Y.T. Chen, A.D. Boyer, C.S. Viars et al. // Cytigenet Cell Genet.-1997. - Vol. 78. - P. 237-240.

61. Chen, Y.T. Expression of cancer testis antigen CT45 in classical Hodgkin lymphpma and other B-cell lymphomas / Y.T. Chen, A. Chadburn, P. Lee et

al. //Proc Natl Acad Sci USA.-2010.-Vol. 107(7). -P. 3093-3098.

99

62. Chen, Y.T. Cancer/testis antigen 45: analysis of mRNA and protein expression in human cancer / Y.T. Chen, M. Hu, P. Lee, S.J. Shin et al. // Int J. Cancer. - 2009. - Vol. 124. - P. 2893-2898.

63. Chen, Z. Cancer/testis antigens and clinical risk factors for liver metastasis of colorectal cancer: a predictive panel / Z. Chen, Y. Yuan, Q.Wang et al. // Di Colon Rectum.-2010.-Vol. 53(1).-P. 31-38.

64. Cheung , I.Y. Prognostic significance of GAGE detection in bone marrow on survival of patients with metastasis neuroblastoma / I.Y. Cheung, S.N.Chi, N.K. Cheung // Med Pediatr Oncol . - 2000. - Vol. 35. - P. 632-634.

65. Cho, H.J. Physical interaction of two cancer-testis antigens, MAGE-C1(CT7) and NY-ESO-1 (CT6) / H.J. Cho, O.L. Caballero, S. Gnjatic et al. // Cancer Imminol.-2006.-Vol. 6.- P. 12.

66. Cilinsek, Z.M. A member of the GAGEE family of tumor antigens is an anti-apoptotic gene that cofers resistance to Fas/CD95/APO-l, Interferon-gamma, taxol and gamma-irradiation / Z.M. Cilinsek, F. Yehiely, R.K. Kular et al. // CamcerBiol THer. - 2002. -Vol. l.-P. 380-387.

67. Claviez, A. CT45 ex[ression in pediatric Hodgkin's lymphoma is associated with nodular sclerosis subtype, presence of Bsymptoms and advanced disease stages / A. Claviez, H.-J. Helderbrecht, R. Dorffel et al. // Heamatologica. -2007.-Vol. 92.-P. 5.

68. Condomines, M. Cancer/tedtis genes on multiple myeloma: espression patterns and prognosis value determined by microarray analysis / M.

Condomines, D. Hose, P. Raynaudet al. // J. Immunol. — 1997. — Vol. 178. — P. 3307-3315.

69. Coulie, P.G. b T-cell responses of cancer patients vaccinated with a MAGE antigen / P.G. Coulie, V. Karanika, C. Lurquin et al. // Immunol Rev. — 2002. -Vol. 188.-P. 33-42.

70. Cruz, C.R. Impruving T-cell therapy for relapsed EBV-negative Hodgkin lymphoma by targeting upregulated MAGE-A4 / C.R.Cruz, U. Gerdmann, A.M. Leen et al. // Clin Cancer Rs. -2011. - Vol. 17. - P. 7058-7066.

71. Cure, A.Q. Cancer-testis antigen are coordinately expressed and are markets of poor outcome in non-small cell lung cancer / A.Q. Cure, R. Chua, B. Williamson et al. // Clin Cancer Res. - 2005. - Vol. 11(22). - P. 8055 -8062.

72. Dakshinamurthy, A.G. Infrequent and low expression of cancer-testis antigens located on the X chromosome in colorectal cancer: implications for immunotherapy in South African populations / A.G. Dakshinamurthy, R. Ramesar, P. Goldberg, J.M. Blackburm // Biotechnol J. - 2008. - Vol. 3 (11) - P. 1417-1423.

73. Davis, I.D. Recombinant NY-ESO-1 protein with ISCOMATRIX adjuvant induces broad integrated antibody and CD4(+) and CD8(+) T cell responses in human / I.D. Davis, W. Chen, H. Jackson et al. // Proc Natl Acad SCi USA. -2004.-Vol. 101. - P. 10697-10702.

74. De Backer, O. Characterization of the GAGE genes that are expressed in various hunan cancers and normal testis / O. De Backer, K.C. Arden, M. Boretti et al. // Cancer Res. - 1999. - Vol. 59. - P. 3157-3165.

75. De Carvalho, D.D. BCR-ABL-mediated upregulation of PRAME is responsible for knocking down TRAIL in CML patients / D.D. De Carvalho, R. Binao, W.Q. Pereira et al. // Oncogene. - 2011. - Vol. 30(7). - P. 223 -233.

76. De Corvalo, F. Cancer/testis antigen MAGE-C1/CT7: new target for multiple cancer therapy / F. De Corvalo, A. Vettore, G Coleoni // Clin and Develop Immunol. - 2012. - ID 267695.

77. Dhodaptar, M.V. Expression of cancer/testis (CT) antigens MAGE-A1, MAGE-A4, CT-7, and NY-ESO-1 in malignant gammapathies is heterogeneus and correlated with site, stage and risk status of desease / M.V. Dhodaptar, K. Osman, J. Teruya-Feldstein et al. // Cancer Immunol. — 2003. — Vol. 3. — P. 9.

78. Duffour, M.T. MAGE-A; peptide presented by HLA-A2 is recognaized by cytolitic T lymphocytes / M.T. Duffour, P. Chaux, C. Lurquin et al. // Eur J Immunol. - 1999. - Vol. 29(10). - P. 3329-3337.

79. Dyrskjat, L. Exprsion of MAGE-A3, NY-ESO-1, LAGE-1 and PRAME in urotheelial carcinoma / L. Dyrskjat, K. Zeiger, T.K. Lildal et al. // Brit L Cancer.-2012.-Vol. 107,- P. 116-122.

80. Eichmuller, S. mRNA expression of tumor-accociated antigens in melanoma tisssues and cell lines / S. Eichmuller, D. Usener, A. Jochim, D. Schadendorf // Exp Dermatol. - 2002. - Vol. 11. - P. 292-301.

81. Emington, J.A. Expression of cancer-testis antigens (MAGE-A 1, MAGE-A3/6, MAGE-A4, MAGE-C1 and NY-ESO-1) in primary human uveal and conjunctiveal melanoma / J.A. Emington, R.M. Conway, N. Wash-Conwey

et al. // Brit J Ophtflmologi. - 2012. - Vol. 96. - P. 451.

102

82. Fratta, E. The biology of cancer testis antigens: Putative function, regulation and therapeutic potential / E. Fratta, S. Coral, A. Covre et al. // Mol Oncol. -2011.-Vol. 5.-P. 164-172.

83. Fossa, A. NT-ESO-1 proyein espression and humoral immune responses in prostaya cancer / A. Fossa, A. Berner, S.D. Fossa et al. // Prospape. — 2004. -Vol. 59 (4).-P. 440-447.

84. Fujita, S. NY-ESO-1 espression and immunogenicity in esophagel cancer / S. Fujita, H. Wada, A.A. Junghluth et al. // Clin Cancer Res. - 2004. - Vol. 19(19).- P. 6551-6559.

85. Gatti, A. NY-ESO-1 espression and immunogenicty in prostata cancer patiebts / A. Gatti, N. Lajmi, A. Derouche et al. // Turus Med. - 2011. - Vol. 89(10).-P. 779-783.

86. Gati, A. NY-ESO-1 espression and immunigenicity in pristata cancer patients /A. Gati, N. Lajmi, A. Derouche et al. //Tunus Med. - 2011. -Vol. 89(10). - P. 779-783.

87. Gaugner, B. Human gebe MAGE-3 codes for an antigen recognized on a melanoma by autologous T lymphocytes / B. Gaugner, B. Van den Eynde, P. van der Brüggen et al. //J. Exp Med. - 1994.-Vol. 179,- P. 921-930.

88. Gedye, C. Cancer/testis antigen can be immunological targets in clonogenic CD 133+ melanoma cells / C. Gedye, J. Quirk, J. Browninget et al. // Cancer Immunol Immunother. - 2009. - Vol. 58. - P. 163 - 164.

89. Germeau, C. Hihg frequency of antitumor T cell in the blood of melanoma patients before and after vaccination with tumor antigens / C. Germeau, W. Ma, F. Schiavetti et al. //J. Exp Med. -2005. - Vol. 201(2). - P. 241-248.

90. Gillespie, A.M. MAGE, BAGE and GAGE: tumor antigen e[pression in benign and malignant ovarian tissue / A.M. Gillespie, S. Rodgers, A.P. Wilso et al. // Br. J. Cancer. - 1998. - Vol. 78. - P. 816-821.

91. Gjerstorff, M.F. An overview of the GAGE cancer/testis antigen family with the inclusion of newly identified members / M.F. Gjerstorff, H. Ditzel // Tissue Antigens. - 2008.-Vol. 71 (3).- Doi-10.111.

92. Gjerstorff, M.F. Analysis of GAGE, Y-ESO-1 and SP17 cancer/testis antigen expression in early stage non-small cell lung cancinoma / M.F. Gjerstorff, M. Pohi, K. Olsen, H. Ditzel // BMC Cancer. -2013. - Vol. 13. - P. 466.

93. Gnjatic, S. Strategy forbmonotoring T cell responsis tj NY-ESO-1 in patients with any HLA class I allele / S. Gnjatic, Y. Negada, Jager et al // Proc Natl Acad CSI USA. - 2000. - Vol. 97(20). - P. 109-117.

94. Gnjatic, S. NY-ESO-1: reviewof an immunogenic tumor antigen / S. Gnjatic, H. Nishikawa, A.A. Jungbluth et al. // Adv Cancer Res. — 2008. — Vol. 95.-P. 1-30.

95. Goidos, J.S. NY-ESO-1 and CTpll expression may correlate with stage of progression in melanoma / J.S. Goidos, M. Patel, W. Shih // J. Surg Res. -2001.-Vol. 98.- P. 76-80.

96. Goodyear, O. Inductio of a CD8+ T-cell response to the MAGE cancer testis antigen by combined treatment with azacitdine and sodium valproate in patients with acute myeloid leukemia and myelodysplasia / O. Goodyear, A. Agathanggelou, I. Novitzky-Basso et al. // Blood. - Vol.116. - P. 19081918.

97. Graff-Dubois, S. Generation of CTL recognizing an HLA-A* 0201-restricted epitope shared by MAGE-A1,-A2,-A3,A4,-A6,-A10 and -A 12 tumor antigens: implication in a broad-spectrum tumor immunotherapy / S. Graff-Dubois, O. Feature, D.-A. Gross et al. // J. Immunol. - 2002. - Vol. 168. -P. 575-580.

98. Greiner, J. mRNA expression of leukemia-associated antigens in patients with acute leukemia for the development of specific immunotherapies / J. Greiner, M. Ringhoffler, M. Taniguchi et al. // Int. J. Cancer. — 2006. — Vol. 108(5).-P. 704-711.

99. Greiner, J. Expression of tumor-associated antigens in acute myeloid leukemia: implications for specific immunotherapeutic approaches /J. Greiner, M. Schmitt, L. Li et al. // Blood. - 2006. - Vol. 108. - P. 4109-4117.

100. Heidelberth, H.J. Characterization and expression of CT45 in Hodgkin's lymphoma / H.J. Heidelberth, A. Claviez, M.L. Kruse et al. // Clin Cancer Res.-2006.-Vol. 12.-P. 4804-4811.

101. Hemminger, J.A. The cancerOtestis antigen NY-ESO is highly expressed in myxoid and round subset of liposarcomas / J.A. Hemminger, A.E. Toland, T.I. Scharschmidt et al. // Modern Pathology. - 2013. - Vol. 26. - P. 282288.

102. Hofmann, O. Year 2008: Genome-wide analysis of cancer/testis gene expression / O. Hofmann, O.L. Cabalero, B.J. Stevenson et al // Proc Natl AcadSci USA. - Vol. 105. - P. 220422-220427.

103. Huang, L.Q. Cytolytic T lymphocyres an antigen encoded by MAGE-A10 on a human melanoma / L.Q. Huang, F. Brasseur, A. Serrano et al. // J. Immunol. - Vol. 162. - P. 6849-6865.

104. Inaoka, R. An overview of cancer/testis antigens expression in classical Hodgkin's lymphoma (cHL) identifies MAGE-A family and MAGE-C1 as the most frequently expressed antigens in a set of Brazilian cHL / R. Inaoka, A.A. Junglucr, O. Baiochi et al. // BMC Cancer. - 2011. - Vol. 11. - P. 416.

105. Inoue, H. Human esophagal carcinomas frequently express the tumor rejection antigensof MAGE genes / H. Inoue, J. Li, M. Honda et al. // Int J. Cancer. - 1995. - Vol. 63. - P. 523-528.

106. Jacson, H.M. A robus human T-cell culture method suitable for monitoring CD8+ and CD4+ T-cell responses from cancer clinical trial samples / H.M. Jacson, N. Dimopoulus, Q. Chen et al //J. Immunol Methods. — 2004. — Vol. 291.-P. 51-62.

107. Jager, E. Simultaneous humoral and cellular immune response against cancer-testis antigen NY-ESO-1: definition of human hispocompatibility leukocyte antigen (HLA)-A2-binding peptide epitopes / E. Jager, Y.T. Chen, J.W. Drifjhout et al. // J. Exp Med. - 1998. - Vol. 187. - P. 265-277.

108. Jager, E. Humoral iommune responses of cancer patients against "Cancer-Testis" antigen NY-ESO-1: correlation with clinical events / E. Jager, E. Stockert, Z. Zidiankis et al. // Int. J. Cancer. - 1999. - Vol. 84. - P. 506-510.

109. Jager, E. Induction of prinary NY-ESO-1 immunity: CD8+T lymphocite and antibody responses in peptide-vaccinated patients with NY-ESO-1 + cancers / E. Jager, S. Gnjatic, Y. Nagata et al. // PNAS. - 2000. - Vol. 97. -P. 4760-4760.

110. John, T. ECSA/DPP2 is an embrio-cancer antigen tat is coexpressed with cancer-testis antigens in non-small cell lung cancer / T. John, O.L. Caballero, S.J. Svobodova et al. // Clin Cancer Res. -2008. - Vol. 14. - P. 3291-3298.

111. John, T. The role of cancer-testis antigens as predictive and prognostic markers in non-small cell lung cancer / T. John, M.H.W. Starmans, Y.T. Chen et al. //PPoS.-2013.-Vol. 8(7).- Pe67876.

112. Jungbluth, A.A. The cancer/testis antigens CT7 (MAGE-C1) and MAGE-A3/6 are commonly expressed in multiple myeloma and correlate with plasma-cell proliferation / A.A. Jungbluth, S. Ely, M. DiLiberto et al // Blood.-2005.-Vol. 106.-P. 167-174.

113. Jungbluth, A.AMonophasic and biphasic synovial sarcomas abundantly express cancer/nestis antigen NY-ESO-1 but not MAGE-A1 or CT7 / A.A. Jungbluth, C.R. Antonescu, K.J. Busam et al. // Int. J. Cancer. - 2001. — Vol. 94 (2).-P. 252-256.

114. Kageyama, S. Dose-dependent effects of NY-ESO-1 protein vaccine

complexed with cholesteryl pullulan (CHP-NY-ESO-1) on immune

107

responses and survival benefits of esophageal cancer patients / S. Kageyama H. Wada, K. Muro et al. // J. Tranclational Med. - 2013. - Vol. 11. - P. 246.

115. Karbach, L. Efficient in vivo priming by vaccination with recombinant NY-ESO-1 protein and CpG in antigen naive prostate cancer patients / L. Karbach, A. Neumann, A. Atmaka et al. // Clin Cancer Res. — 2011. — Vol. 17(4).-P. 861-870.

116. Kawabata, R. Antibody response against NY-ESO-1 in CHP-NY-ESO-1 vaccinated patients / R. Kawabata, H. Wada, M. Isobe et al. // Int. J. Cancer. -2007. - Vol. 120. -P. 2178-2180.

117. Kim, J. The clinical significance of MAGEA3 expression in pancreas cancer / J. Kim, H.A. Reber, O.S. Hines et al. // Int. J. Cancer. - 2006. -Vol. 118.- P. 2268-2275.

118. Klippel, Z.K. Immune escape from NY-ESO-1-specific T-cell therapy via loss of heterozygosity in the MHC / Z.K.Klippel, J.Chou, A.M. Towlerton et al. // Gene Therapy. -2014. - Vol. 21. - P. 337-342.

119. Kisseleva-Romanova, E. Yeast homolog cancer-testis antigen defines a new transcription complex / E. Kisseleva-Romanova, R. Lopreiato, A. Baudin-Ballieu et al. // EMBO J. -2006. - Vol. 25. - P. 3576-3585.

120. Kong, U. The expression of GAGE gene can predict aggressive biologic behavior of intenstinal type of stomach cancer / U. Kong, J. Koo, J. Park, H. Chang // Hepatogastroenterology. - 2004. - Vol. 51. - P. 1519-1523.

121.Khong, H.T. Pre-existing immunity to tyrosinase-related protein (TRP)-2, a new TRP-2 isoform, and the NY-ESO-1 melanoma antigen in a patient with a dramatic response to immunotherapy / H.T. Khong, S.A. Rosenberg //J. Immunol.-2002.-Vol. 168.- P. 951-956.

122. Koop, AQ. Down-regulatin of the cancer/testis antigen 45 (CT45) is associated with altered tumor cell morphology, adhesiJaon and migration / AQ. Koop, N. Sellami, S. Adam-Klages et al. // Cell Communication and Signaling. - 2013.-Vol. 11.-P. 41.

123. Lai, J.-P. NY-ESO-1 expression in synovival sarco,a and other mesenchimal t5umors : sognificance for NY-ESO-1 based targed therapy and differential diagnosis / J.-P. Lai, P. F. Robbins, M. Raffeld et al. // Modern Pathol.-2012.-Vol. 25.-P. 854-858.

124. Li, M. Expression profile of cancer-testis genes in 121 human colorectal cancer tissue and adjacent normal tissue / M. Li, Y.H. Yuan, Y. Han et al. //Clin Cancer Res. - 2005.-Vol. 11(5).-P. 1809-1814.

125. Liu, G. Cytotoxic T cell targeting of TRP-2 sensitizes human malignant glioma to chemotherapy / G. Liu, Y. Akasaki, H.T. Khong et al // Oncogene. - 2005. - Vol. 24. - P. 5226-5234.

126. Liu, G. Molecular and functional analisis of tyrosinase-related protein (TRP-2 as a cytotoxic T lymphocyte target in patients with malignant glioma / G. Liu, H.T. Khong, G. Wheeler et al. // J. Immunother. — 2003. — Vol. 26.- P. 301-312.

127. Liu, G. HERS-2,gpl00, and MAGE-1 are expressed in human glioblastoma and recognized by cytotoxic T cells / G. Liu, H. Ying, G. Zeng et al. // Cancer Res. - 2004. - Vol. 64. - P. 4980-4986.

128. Liu, Y.N. Polimeric structure and host Toll-like receptor 4 diktate immunogenety of NY-ESO-1 antigen in vivo / Y.N. Liu, X.L. Tian, W.W. Leitner et al. //L Biol Chem.-2011.-Vol. 286(43).-P. 37077 - 37084.

129. Liu,Y-P. NY-ESO-1 expression in synovial sarcoma and other mesenchimal tumors: significance for NY-ESO-1-based target therapy and differential diagnosi / Y-P. Liu, P.F. Robbins, Raffeld et al. // Modern Pathology. — 2012.-Vol. 25.-P. 854-858.

130. Mai, M. Analysis of cancer/testis antigens in sporadic medullary thyreoid carcinoma: expression and humoral responses to NY-ESO-1 / M. Maio, S. Coral, L. Sigalotti et al. // J. Clin Endocrinol Metab. - 2003. - Vol. 88. - P. 748-754.

131. Marchand, M. Tumor regression responses in melanoma patiebts treated with a peptide encoded by gene MAGE-3 / M. Marchand, P. Weynats, E. Rankin et al. // Int. J. Cancer. - 1995. - Vol. 63. - P. 8883-8885.

132.Mashino, K. Expression of multiple cancer-testis antigen genes in gastrointestinal and breast carcinomas / K. Mashino, N. Sadanaga, F. Tanaka et al. // Brit J. Cancer. - 2001. - Vol. 85(5). - P. 713-720.

133. Michailova, I.N. Cancer/testis genes expression in human melanoma cell lines / I.N. Michailova, L.Ph. Morozova, V.A. Golubeva et al. // Melanoma Research. - 2008.-Vol. 5.-P. 303-313.

134. Mocellin, S. Dissecting tumor responsiveness to immunotherapy: the experience of peptide-based melanoma vaccines / S. Mocellin, O.R. Rossi, D. Nitti et al. // Biochim Biophis Acta. - 2003. - Vol. 1653. - P. 71.

135. Mon, M. Expression of MAGE genes in human colorectal carcinoma / M. Mon, H. Inoue, K. Mimori et al. //Ann Surg. - 1996. - Vol. 224 (2).-P. 183-188.

136. Monte, M. MAGE-A tumor antigens target p53 transactivation function throwth histone deacetylase recruitment and confer resistance to chemotherapeutic agents / M. Monte, M. Simonatto, L.Y. Peche et al. // Pro Natl Acad Sci USA. - 2006.-Vol. 193. - P. 11160-11165.

137.Muehleisen, B. Cancer/testis antigen MAGE-A4 expression patterndiffers in epithelial skin tumors of organ-transplantant recipients and immunocompetent patients / B. Muehleisen, L. Schaerer, R. Dummer et al. // J. Cutaneus Path. -2007. - Vol. 34(1). - P. 34.

138.Nagao, T. MAGE-A4 interacts with the liver oncoprotein gakyrin and supressed its tumorogenity activity / T. Nagao, H. Higashitsuji, K. NoNogiochi et al. //J. Biol Chem.-2003.-Vol. 278.-P. 10668-19673.

139.Nakada, T. NY-ESO-1 mRNA expression and imunogenecity in advanced prostate cancer / T. Nakada, Y. Noguchi, S. Satoh et al. // Cacer Immun. — 2003.-Vol.3.-P. 10.

140. Neumann, E. Heterogeneous expression of the tumor-associated antigens RADE-1, PRAME, and glycoprotein 75 in human renal cell carcinoma: candidates for T-cell-based immunotherapies / E. Neumann, A. Engelsberg,

J. Decker et al. //Cancer Res. - 1998.-Vol. 58(18).-P. 4090-4095.

Ill

141.Neuman, F. EBV-transformed lymphoblastoid cell lines as vaccines agaynst cancer testis antigen-positive tumors / F. Neuman, D. Kaddu-Milindwa, T. Widmann et al. // Cancer Innunol Immunother. — 2013. Vol. 26.

142. Novikov, D.V. Early detection of cancer/testis mRNAs in tumor cells circulating in the peripheral blood of colorectal cancer patients / D.V. Novikov, T.V. Belova, E.S. Plekhanova et al // Mol. Biol. - 2012. - V. 46(5). - P. 766-772.

143. Oberthuer, A. The tumor-associated antigen PRAME is universally expressed in high-stage neuroblastoma and associated with poor outcome / A. Oberthuer, B. Hero, R. Spitz et al. // Clin Canxer Res. - 2004. - Vol. 10.- P. 4307-4313.

144. Odusi, K. Vaccination with an NY-ESO-1 peptide of HLA class I/II specofocaties induces integrated humoral and T cell responses in ovarian cancer / K. Odusi, F. Qian, J. Matsuzuki et al. // Proc Batl Acad Sci USA. - 2007.-Vol. 194.-P. 12837-12842.

145. Old, L.J. Cancer vaccines 2003: opprning addres // Cancer Immun. — 2003. -Vol. 3.-P. 1.

146.Pagotto, A. Centrosomal localization of the cancer/testic (CT) antigens NY-ESO-1 and MAGE-C1 is regulated by proteosome activity in tumour cells / A. Pagotto, O. Caballero, N. Volkmar et al. // PLoS One. - 2013. -Vol. 8(120).-P. 83212.

147.Patard, J. Expression of MAGE genes in transitional carcinomas of the uritary badder / J. Patard, F. Brasseur, S. Gil-Diez et al. // Int. J. Cancer. — 1995.-Vol. 54.-P. 60- 64.

148.Peikert, T. Melanoma antigen A4 is expressed in non-small cell lung cancers and promotes apoptosis / T. Peikert, U. Specks, C. Farver et al. // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 693-700.

149. Peled, N. MAGE-A3 antigen-specific cancer immunotherapeutic / N. Peled, A.B. Oton, F.R. Hirsch, P. Bunn // Immunother. - 2009. - Vol. 1(1). - P. 19-25.

150. Perez, D. Cancer testis antigen expression in gastrointestinal stromal tumors: new markers for early recurrence / D. Perez, T. Hermann, A.A. Jungbluth et al. //Int. J. Cancer.-2008.-Vol. 123(7).-P. 1551-1555.

151. Perez, D. Protein expression of cancer testis antigens predicts tumor recurrence and treatment response to imatinib in gastroinyestinal stroma tumors / D. Perez, F. Hauswirth, D. Jager et al. // Int. J. Cancer. — 2011. — Vol. 128(12). - P. 2947-2952.

152. Prins, R.M. Immunotherateutic targeting of shared mtlanoma-associated antigens in a murine glioma model / R.M. Prins, S.K. Odesa, L.M. Liau //Cancer Res.-2003.-Vol. 63.-P. 8487 -8491.

153. Rao, M. Inhibition of hietone lysine methylation enhances cancer testis antigen expression in lung cancer cell: implication for adoptive immunotherapy of cancer / M. Rao, N. Chinnsanny, J.A. Hong et al. // Cancer Res. - 2009-2011.-Vol. 71(12).- P. 4192-4204.

154. Reynolds, S.R. HLA-independent heterogeneity of CD8+ T cell response to

MAGE-3, Melan-A/MART-1, gplOO, tyrosinase, MCIR, and TRP-2 in

113

vaccine-treated melanoma patients / S.R. Reynolds, E. Celis, A. Sette et al. //J. Immunol.-1998.-Vol. 161.-P. 6970-6975.

155.Riner, M.Q. Frequent expression of the novel cancer testis antigen MADE-C2/CT10 in hepaticellular carcinoma / M.Q. Riner, P.J. Wild, C. Soil et al. // Int. J .Cancer. -2009. - Vol. 124. - P. 352-357.

156. Rudolf, P. Ki-A10, a germ cell nuclear antigen retained in a subset of germ cell-derives tumors / P. Rudolf, U. Keiner, D. Schmidt et al. // Am J. Path. -1999.- Vol. 154.-P. 795-803.

157. Ruschenburg, I. MAGE-1, GAGE-1, -2 gene expression in FNAB of classic variant of pappilary thyroid carcinoma and papillary hyperplasia in nodular goiter /1. Ruschenburg, A. Kubitz, L. Schlotti et al. // Int J. Mol Med. - 1999. - Vol. 4. - P. 445-448.

158.Russo, V. MAGE, BAGE and GAGE genes expression in fresh epithelial ovarian carcinomas / V. Russo, P. Dalerba, A. Ricci et al. // Int J. Cancer. — 1996. - Vol. 67. - P. 457-460.

159. Salemi, M. Expression of SPANX proteins in normal prostate tissue and in prostate cancer / M. Salemi, A.E. Calogero, G. Zaccarelo et al. // Eur. J. Histochem. -2010. - Vol. 54. - P. 41.

160. San, M. Melanoma-asociated antigen genes - an update / M. San, L.Wang, C. Ding et al. // Cancer Lett. - 2011. - Vol. 302. - P. 85-90.

161. Santam expessed antigen of melanoma (PRAME) as a marker of disease

activity and prognsis in acute promyelocyti leukemia // Haematologica. —

2008.-Vol. 93.-P. 1797-17805.

114

162. Scanlan, M.J. Cancer/testis antigens: an explanding family of targets for cancer immunotherapy / M.J. Scanlan, A.O. Gure, A.A. Jungbluth et al. // Immunol Rev. -2002. - Vol. 188. - P. 22-32.

163. Scanlan, M.J. The cancer/testis antigen: review, standartization and commentary / M.J. Scanlan, A.J. Sipson, L.J. Old // Cancer Immunol. — 2004.-Vol. 4.- P. 1.

164. Scanlan, M.J. Expression of cancer/testis antigens in lung cancer: definition of bromodominant testis-specific gene IBRDT) as new CT gene, CT9 / M.J. Scanlan, N.K. Altorki, A.O. Gure et al. // Cancer Let. - 2000. -Vol. 150.- P. 155-164.

165. Scarcella, D.L. Expression of MAGE and GAGE in high-grade brain tumors: apotencial target fo specific immunotherapy and diagnostic marcers / D.L. Scarcella, C.W Chow, M.F. Conzales et al. // Cln Cancer Res. -1999.-Vol. 5.-P. 335-341.

166. Schubert, P.C. Effector memory and central memory NYOESO-1 -specific re-directed T cells for treatment of multiple nyeloma / P.C. Schubert, G. Jakka, S.M. Jennsen et al. // Gene Therapy. - 2013. - Vol. 20. - P. 386-395.

167. Scog, J. Glioma-specific antigens for immune tumor therapy / J. Scog // Expert Rev. -2006. - Vol. 5. - P. 793-802.

168. Serrano, A. Rexpression of HLA class I antigens and restoration of antigen-specific CTL response in elanoma cells following 5-aza-2"-

deoxycytidine treatment / A. Serrano, S. Tanzarella, I. Lionelloet et al. // Int J. Cancer. - Vol. 94. - P. 243-251.

169. Shantha Kumara, H.M. MAGE-A3 is highly expressed in a subset of colorectal cancer patients / H.M. Shantha Kumara, M.J. Grieco, O.L. Caballero et al. //Cancer mmun. - 2012. - Vol. 12.-P. 16.

170. Shigematsu, Y. Clinical significance of cancer/testis antigens expression in patients with non-small cell lung cancer / Y. Shigematsu, T. Hanagiri, H. Shiota et al. // Lung Cancer. - 2010. - Vol. 68. - P. 105-110.

171. Simpson, A.J. The cancer/testis genes: review, stanndartiztion, and commentary / A.J. Simpson, O.L. Caballero, L.J.Old // Canxer Immun. — 2004.-Vol. 4.-P.1.

172. Simpson, A.J. Cancer/testis antigen, gametogenesis and cancer / A.J. Simpson, O.L. Cabollero, A. Jungdluth et al. // Nat Rev Cancer. — 2005. — Vol. 5.-P. 616-625.

173. Sommermeter, D. NY-ESO-1 antigen-reactive T cell receptors exhibit diverse therapeutic capability / D. Sommermeter, H. Concad, H. Kronig et al. //Int. J. Cancer.-2013.-Vol. 132.-P. 1360-1367.

174. Spaner, D.E. Enhanced viral and tumor immunity with intranodal injection of canary pox viruses expressing the melanoma antigen, gplOO / D.E. Spaner, I. Atsaturov, T. Vogel et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 106. - P. 889-890.

175. Stockert, E. A survey of the humoral immune response of cancer patients to a panel of humen tumor antigens / E. Stockert, E. Jager, Y.T. Chen et al //J. Exp Med.-1998.-Vol. 187 (8).-P. 1349-1354.

176. Sugita, Y. NU-ES)-1 expression and immunogenity in malignasnt and benign breast tumor / Y. Sugita, H. Wada, S. Fugita et al. // Cancer Res. - 2004.-Vol. 64(6).- P. 2199-2204.

\

177. Suyama, T. Expressio of cancer/testis antigen in prostate cancer is associatedwith disease progression / T. Suyama, T. Shirashi, Y. Zeng et al. //Prostate.-2010.-Vol. 70(17).- P. 1778-1787.

178. Suzuki, T. Melanoma-accjciated antigen-Al expression predicts resistance to docetaxel and paclitaxel in advanced and recurrent gastric cancer / T. Suzuki, K. Yoshida, Y. Wada et al // Oncol Rep. - 2007. - Vol. 18. - P. 329-336.

179. Syed, O.N. Cancer-testis and melanocyte-differntiation antigen expression in malignant glioma and meningioma / O.N. Syed, C.E. Mandigo, B.D. Killory et al. // J. Clin Neuroscience.-2012. - Vol. 19. - P. 1016-1021.

180. Svobodova, S. Cancer-testis antigen espression in primary cutaneous melanoma has independent prognostic value comparable to thet of Breslow thicknes, ulceration and mitotic rate / S. Svobodova, J. Browning, D. MacCregor et al. // Eur J. Cancer. -2011. - Vol. 47(3). - P. 460-469.

181.Thurner, B. Vaccitayion with mage-3Al peptide-pulsed mature, monocyte-derived dendritic cells expands specific cytotoxic T cells and induces

117

regressin of somemetasyases in advanced stage IV melanoma / B. Thurner, I. Haendle, C. Roder et al. II J. Ex. Med. - 1999. - Vol. 190 - P. 16691678.

182. Tinguely, M. MAGE-C1/CT7 expression in plasma cell myeloma, subcellular localization impacts on clinical outcome / M. Tinguely, B. Jenni, A. Knights et al. // Cancer Sci. -2008. - Vol. 99. - P. 720-725.

183.Traversary, C. Transfection and expression of a gene coding for a human melanoma antigen recognized by autulogous cytolytic T lymphocytes / C. Traversary van der P. Bruggen, B. van den Eynde et al. // Immumogenrtics -1992.-Vol. 35(254).-P. 145-152.

184. Traversari, C. A nonapeptide encoded by human gene MAGE-1 is recognized on HKA-A1 by cytolytic T lymphocytes direct agaunst tumor antigen MZ2-E / C. Traversari, P. van der Bruggen et al. // J. Eur Md. -1992.-Vol. 176.-P. 1453-1457.

185.Thiagi, P. MAGRIT: the lagest-ever phase III lung cancer trial aums to establish a novel tumor-specific approach to therapy / P. Thiagi, B. Mirakhur // Clin Lung Cancer. - 2009. - Vol. 10. - P. 371- 374.

186.Uenaka, A. T cell immunomonitoring and tumor responses in patients immunized with a complex of cholesterol-bearing hydrophobized pollulan (CHP) and NY-ESO-1 proteun / A. Uenaka, H. Wada, M. Isobe et al. // Cancer Immunol. - 2007. - Vol. 7. - P. 9.

187. van Baren, N. Tumoral and.immunological response after vaccination of melanoma i patients with an ALVAC virus encoding MAGE antigens

recognized by T cell / N. van Baren, M.C. Bonnet, B. Dreno et al. // J. Clin. Oncol.-2005.-Vol. 23.-P. 9008-9021.

188. van der Brüggen, P. A gene encoding an antigen recognaized by cytolitic T lymphocytes ob a human melanoma / P. van der Brüggen, C. Traversen, P. Chomez et al. // Science. - 1991. - Vol. 254. - P. 1643-1647.

189. van der Brüggen, P. A peptide encoded by human gene MADE-3 and presented bt HLA-A2 induces cytolytic T lymphocytes thet recognize tumor cells expressing MAGE-3 / P. van der Brüggen, J. Bastin, T. Gajewski et al. // J. Eur Ommunol. - Vol. 24. - P. 3038-3043.

190. van der Brüggen, P. Autologous cytolytic T lymphocytes recognixe a MAGE-1 nonapeptide on melanomas expressing HLA-Cw 1601 / P. van der Brüggen, J.P. Szikora, P. Boel et al. // Eur. J. Immunol. - 1994. - Vol. 24. -P. 2134-2140.

191. van Duin, N. Cancer testis antigens in newly diagnosed and relapse multiple myeloma: prognostic markers and potential targets for immunotherapy / N. van Duin, A. Broilde, Y. Knegt et al. // Heamatologica. — 2011. — Vol. 96. — P. 1662-1669.

192. Velazquez, E.F. Expression of the cancer/testis antigen NY-ES)-1 in primary and metastatic malignant melanoma (MM) - correlation with prognostic factors / E.F. Velazquez, A.A. Jungbuth, M. Yancovitz et al. // Cancer Immunol.-2007.-Vol. 7(11).

193. von Boehmer, L. NY-ESO-1-specific immunological pressure are escape

in a patient with metastatic melanoma / L. von Boehmer, M. Mattle, P.

Bode etal.// Cancer Immunol. -2013. -Vol. 13.-P. 12.

119

194. Weber, J. Expression of the Mage-1 tumor antigen is up-regulated by the demethylsting agent 5-Aza-2'-deozicytidine / J. Weber, M. Salgaller, D. Samid et al. // Cancer Res. - 1994. - Vol. 54. - P. 1766-1771.

195. Weynants, P. Expression of MADE genes by non-smol-cell lung carcinomas / P. Weynants, L. Bernard, F. Brasseur et al. // Int. J. Cancer. — 1994.-Vol. 56.-P. 826-829.

196. Whitehurst, A.W. Synthetic lethal screen identification of chemosebsitixer loci in cancer cells / A.W. Whitehurst, B.O. Bodeman, J. Cardenas et al. // Nature. - 2007. - Vol. 446. - P. 815-819.

197. Xie, X. Differential expression of cancer testis genes in histological subtypes of non-Hodgkin's lymphomas / X. Xie, H.H. Wacher, S. Huang et al. // Clin Cancer Res. -2003. - Vol. 9(1). - P. 187-173.

198. Yakirevich, E. Expression of the MAGE-A4 and NI-ESO-1 cancer-testis antigen is serous ovarian neoplasms / E. Yakirevich, E. Sabo, O. Lavie et al. // Clin Cancer Res. - 2003. - P. 6453-6460.

199.Yoshida, N. Expression of the MAGE-A4 and NY-ESO-1 cancer/testis antigens and T-cell infiltration in non-small cell long carcinoma and their prognostic significance / N. Yoshida, H. Abe, N.T. Ohkun et al. // Int. J. Oncol. - 2006. - Vol. 28. - P. 1089-1098.

200. Yu, J.S. Vaccination with tumor lysate-pulsed dendritic cells elicits antigen-specific, cytotoxic T-cells in patients with malignant glioma / J.S. Yu, G. Liu, H. Ying et al. // Cancer Res. -2004. - Vol. 64. - P. 4973-4979.

201.Zambon, A. MAGE, BADE and GAGE genes expression in patients with esophageal squamous cell carcinoma and adenocarcinoma of the gastric cardia / A. Zambon, S. Madruzzato, A. Parenti et al. // Cancer Res. — 2001. -Vol. 91.-P. 1882-1888.

202.Zendman, A.J. Cancer/testis-associated genes: identification, expression profil, and putative function / A.J. Zendman, D.J. Ruiter, G.N. Van Muijen // J. Cell Physiol. - 2003. - Vol. 194. - P. 272-288.

203. Zhang, Y. The clinical value of the quantitative detection of four cancer/testis antigen genes in multiple myeloma / Y. Zhang, L. Bao, J. Lu et al. //Molecular Cancer. -2014. - Vol. 13. - P. 25.

204. Zhu, X. Fibroblast growth factor 2 and estrogen control the balance of histone 3 modifications targeting MADE-A3 9n pipuitare neoplasia / X. Zhu, S.L. Asa, S. Ezzat // Clin Cancer Res. - 2008. - Vol. 14. - P. 19841996.

205.Zorn, E. Mage-6-encode peptide is recognized by expanded lymphocytescinfiltrating a spontaneously regressing human primary melamoma lesion / E. Zorn, T. Hercend // Eur J. Ommunol. — 1999. — Vol. 29. - P. 602-607.