Структурные особенности генов пендрина (SLC26A4) и престина (SLC26A5) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат биологических наук Лобов, Семен Леонидович

• Лобов, Семен Леонидович
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лобов, Семен Леонидович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

1.1. Распространенность врожденной несиндромальной и синдромальной наследственной сенсоневральной тугоухости и некоторые медико-социальные аспекты

1.2. Классификация аномалий развития внутреннего уха

1.2.1. Синдромы расширенного водопровода преддверия и Пендреда

1.3. Участие генов пендрина (8ЬС26А4) и престина {8ЬС26А5) в процессах звуковосприятия

1.3.1. Разнообразие белков семейства сульфатных переносчиков ЭЬС26

1.3.2. Гены 81С26А4 и 8ЬС26А5

1.3.3. Спектр мутаций в гене пендрина (8ЬС26А4)

1.3.4. Спектр мутаций в гене престина {8ЬС26А5)

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. ОБЪЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Молекулярно-генетические методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1 Скрининг мутации р.Н723Я в гене 8ЬС26А4 у пациентов с наследственными формами потери слуха из РБ

3.2. Поиск мутаций в гене 8ЬС26А4 у пациентов с наследственными формами глухоты и тугоухости из Башкортостана

3.3. Поиск мутаций в гене 8ЬС26А5 у пациентов с наследственными формами глухоты и тугоухости из Башкортостана

3.4. Анализ частоты гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С в гене 8ЬС26А5 в некоторых популяциях Евразии

3.5. Оптимизация подходов ДНК-диагностики наследственных форм тугоухости и глухоты у пациентов из Республики Башкортостан

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Структурные особенности генов пендрина (SLC26A4) и престина (SLC26A5) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой»

ВВЕДЕНИЕ

По статистическим данным ВОЗ на сегодняшний день в мире насчитывается около 300 млн человек, страдающих нарушением слуха различной этиологии (III-IV степени тугоухости) [314]. В Российской Федерации эта цифра превышает 13 млн. человек, из которых более 1 млн. - это дети в возрасте до 18 лет. Общепопуляционная частота врожденной тугоухости и глухоты составляет 1 на 650-1000 новорожденных детей [187; 65]. По прогнозам ВОЗ к 2020 году более 30% всей популяции земного шара будут иметь нарушения слуха [7]. Данный прогноз указывает на отсутствие в перспективе снижения числа инвалидов по слуху в абсолютном и долевом выражении, как в Российской Федерации, так и в других странах, свидетельствуя о масштабе медицинской проблемы и ее социальной значимости, обусловленой влиянием нарушений слуха у детей на их речевое развитие, формирование интеллекта и личности ребенка. В вопросах этиологии и патогенеза заболевания остается много неясных аспектов, но считается, что примерно половина всех случаев врожденной глухоты имеет наследственное происхождение. Правильное консультирование семей таких пациентов практически невозможно без применения ДНК-диагностики. Большинство случаев генетически детерминированной потери слуха наследуется по аутосомно-рецессивному типу [86; 148; 206; 205; 280]. Однако выраженная генетическая гетерогенность заболевания, а также большая ассортативность браков между глухими и слабослышащими зачастую не позволяет точно выяснить механизм наследования дефекта звуковосприятия, а также приводит к повышению случаев болезни среди потомков пробанда. Наиболее частая форма наследственной глухоты - несиндромальная сенсоневральная тугоухость/глухота (НСНТ) [159; 148; 104; 206; 114; 88; 128; 161; 183, 190; 77; 187; 65; 44; 49]. Среди всех идентифицированных генов, вовлеченных в функционирование системы звуковосприятия, наиболее значимыми являются гены белков-коннексинов 26 (СЗВ2), 30 31 (вШ), и гены митохондриальной ДНК ПБгША и

вклад которых в развитие несиндромальных и некоторых синдромальных форм, по данным различных авторов, достигает 20-80% в

различных этнических группах [104; 206; 77; 247; 205, 4; 2; 94; 43]. Однако у довольно большого числа семей, которые обращаются к врачу-генетику по поводу определения риска врожденных наследственных форм потери слуха у потомства, при проведении молекулярного исследования генов коннексинов и генов митохондриальной ДНК, не удается выявить генетический дефект, приводящий к потере слуха. По данным различных авторов, процент семей с невыявленными генетическими дефектами, приводящими к наследственным формам потери слуха, в зависимости от этноса, составляет, в среднем, около 40 - 80% [15; 193; 2; 22; 3].

Поскольку наследственная несиндромальная сенсоневральная тугоухость и глухота относятся к заболеваниям с выраженной генетической гетерогенностью [77; 247; 205], то можно предположить, что мутации, приводящие к нарушению процесса звуковосприятия у части пробандов из семей высокого риска, могут затрагивать и другие гены, вовлеченные в функционирование процесса звуковосприятия.

По имеющимся литературным данным известно, что вклад мутаций в генах пендрина (SLC26A4) и престина (SLC26A5) составляет от 5 до 12% всех несиндромальных наследственных форм глухоты и тугоухости в различных популяциях мира [99; 200; 218; 134; 40; 78; 287; 154; 292, 290].

SLC26A4 и SLC26A5 являются членами семейства интегральных белков SLC (solute carrier protein 26), состоящих из 10-12 трансмембранных доменов и осуществляющих обмен анионов (СГ, I", S04", N03", ОН" и др.) между внеклеточным матриксом и внутриклеточным пространством. Мутации в гене SLC26A4 являются причиной как синдромальной потери слуха (синдром Пендреда), дисплазии Мондини (дисплазия улитки в сочетании с деформацией преддверия и системы полукружных каналов), EVA (расширенный водопровод преддверия), так и несиндромальной формой тугоухости и глухоты (DFNB4) [267; 212], тогда как мутации в гене SLC26A5 вызывают только несиндромальные формы потери слуха (DFNB61) [166].

Известно более 160 мутаций в гене SLC26A4 [79]. Мутации p.Thr416Pro и с.1001+Ю>А - две наиболее частых мутации у глухих и тугоухих пациентов из

популяций Северной Европы [30]. У больных из Японии, Кореи и Китая преобладающими являются мутации р.Н1з723А^ и с.919-2А>С, которые обнаруживаются у 45,5% пациентов с синдромом Пендреда и дисплазией Мондини [200; 212]. В гене 8ЬС26А5 мажорной для большинства пациентов из евразийских популяций является мутация с.-53-2А>С (1У82-2А>0), выявляемая у 4 % больных с нарушениями слуха [265].

Таким образом, учитывая существование выраженных межпопуляционных различий в частоте и спектре мутаций генов 8ЬС26А4 и 8ЬС26А5, анализ их генетической гетерогенности при несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоте и тугоухости в отдельных регионах и этнических группах является актуальной проблемой медицинской генетики, необходимым условием при разработке оптимальных для данного региона подходов ДНК-диагностики наследственных форм потери слуха.

Целью исследования является изучение структурных особенностей генов 8ЬС26А4 (пендрина) и 8ЬС26А5 (престина) у больных наследственной несиндромальной глухотой из Республики Башкортостан и оптимизация подходов ДНК-диагностики заболевания.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Провести скрининг мажорной мутации р.Н723Я в гене 8ЬС26А4 у пациентов с наследственными формами потери слуха из РБ.

2. Определить спектр и частоту мутаций в гене пендрина (8ЬС26А4') у больных несиндромальной наследственной глухотой и у членов их семей из РБ.

3. Определить спектр и частоту мутаций в гене престина (8ЬС26А5) у больных несиндромальной наследственной глухотой и у членов их семей из РБ.

4. Определить частоту мажорной для стран Западной Европы мутации с.-53-2А>С (ГУ82-2А>С) в гене 8ЬС26А5 в 16 евразийских популяциях.

5. Оптимизировать подходы молекулярно-генетической диагностики наследственной несиндромальной глухоты и тугоухости у пациентов из РБ.

Научная новизна:

Впервые изучена частота гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>6 (1У82-2А>С) в гене 8ЬС26А5 в 16 популяциях Евразии. Выявлена существенная гетерогенность по частоте гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С (1У82-2А>0) в гене 8ЬС26А5 между славянскими, финно-угорскими и тюркскими этносами. Анализ мутаций генов 8ЬС26А4 (пендрина) и 8ЬС26А5 (престина) у больных наследственной несиндромальной глухотой из Башкортостана позволил установить, что к мутациям, приводящим к нарушению процесса звуковосприятия, относятся: - с.85С>С (р.С1и29С1п) (0,2%), с.149Т>С (р.Ьеи50А^) (0,2%), &919-2А>0 (0,2%), g.29607delA (0,2%) в гене 8ЬС26А4 (пендрина) и с.-53-2А>С (§.24586А>С, 1У82-2А>С) (1,42%), р.АзпЗЗОЭег (с.989А>С) (0,2%) в гене 8ЬС26А5 (престина). Впервые обнаружены две новые мутации в генах 8ЬС26А4 ^.29607ёе1А) и в 8ЬС26А5 (р.АзпЗЗОЗег). Научно - практическая значимость работы:

В рамках работ по государственному контракту № 16.512.11.2047 «Разработка постгеномных методов для молекулярно-генетической диагностики соматических заболеваний» (Федеральная целевая научно-техническая программа «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития науки и техники на 2009-2013 годы») создана уникальная патентно-чистая тест-система экспресс-ДНК-диагностики НСНТ на основе определения мажорной мутации с.-53-2А>С ^.24586А>С, 1У82-2А>С) в гене 8ЬС26А5.

Материалы диссертации используются в работе медико-генетической консультации при ГБУЗ: «Республиканский перинатальный центр» РБ, а также включены в программу обучения студентов, ординаторов, интернов, врачей на кафедре оториноларингологии лечебного и педиатрического факультетов ГБОУ ВПО «Башкирский Государственный Медицинский Университет».

Полученные данные о частоте и спектре мутаций и полиморфных вариантах в генах 8ЬС26А4 (пендрина) и 8ЬС26А5 (престина) вносят определенный вклад в познание фундаментальных механизмов функционирования процесса

звуковосприятия, являясь необходимым условием для повышения эффективности работы медико-генетического консультирования в РБ. Положения, выносимые на защиту

1. Спектр и частота мутаций c.85G>C (p.Glu29Gln), c.149T>G (p.Leu50Arg), g.919-2A>G, g.29607delA в гене пендрина (SLC26A4) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой из Республики Башкортостан.

2. Спектр и частота мутаций c.-53-2A>G (g.24586A>G,IVS2-2A>G), p.Asn330Ser (c.989A>G) в гене престина (SLC26A5) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой из Республики Башкортостан.

3. Неоднородность популяций финно-угорской, славянской и тюркской групп по частоте гетерозиготного носительства мутации c.-53-2A>G (g.24586A>G, IVS2-2A>G) в гене престина (,SLC26A5).

4. Оптимизирован подходов ДНК-диагностики наследственной несиндромальной глухоты для пациентов из Республики Башкортостан.

Публикации и апробация работы: по теме диссертации опубликовано 15 работ, из которых 4 статьи в журналах, рекомендованных для опубликования работ при защите диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, 2 статьи в зарубежной печати, 11 публикаций - в виде тезисов и статей в материалах международных и российских научно-практических конференций. Результаты исследования были представлены на международных и российских конференциях: Human Genome Meeting (Dubai, UAE, 2011); European Human Genetics Conference (Amsterdam, the Netherlands, 2011); Вторая школа-конференция по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2011); European Journal of Human Genetics (Nierenberg, 2012); International Polar Year 2012 (Montréal, Canada, 2012); European Human Genetics Conference (Nürnberg, Germany, 2012); Congress of the European Academy of Paediatric Societies (Istanbul, 2012); V Всероссийская конференция с международным участием «Пренатальная диагностика и генетический паспорт - основа профилактической медицины в век нанотехнологий» (Санкт-Петербург, 2012); Всероссийской школы-конференции

молодых ученых «Актуальные проблемы генетики человека, животных растений и микроорганизмов» (Уфа, 2012); Третья школа-конференция по физико-химической биологии и биотехнологии (Уфа, 2012).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 169 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц и 25 рисунков. Список литературы включает 319 источников.

Работа выполнена в лаборатории молекулярной генетики человека Федерального государственного бюджетного учреждения науки Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН в соответствии с научным направлением Института по бюджетным темам «Геногеография наследственной и многофакторной патологии и филогеографии народов Евразии» (№ Госрегистрации 012.0 801230) и «Структура генофонда, молекулярные основы формирования наследственных и многофакторных заболеваний в популяции народов Центральной Евразии» (№ Госрегистрации 012.0 1151168), а также в рамках грантов РФФИ «Молекулярно-генетические особенности наследственных повреждений слуха в различных этнических группах населения, проживающих на территории Российской Федерации и разработка алгоритмов дородовой ДНК-диагностики тугоухости и глухоты наследственной этиологии» (№09-04-01123-а), «Анализ клинико-генеалогических и молекулярно- генетических особенностей этноспецифических форм наследственной патологии слуха в различных регионах Российской Федерации» (№12-04-00342-а), «Изучение индивидуальных биоакустических возможностей индивидов, в зависимости от их ШВ2-генотипа и разработка тест систем рутинной ДНК-диагностики для профилактики и ранней коррекции наследственных нарушений слуха у коренного населения Республики Саха (Якутия) (№12-04-98520-р_восток_а).

* * *

Автор данной работы выражает благодарность заведующей отделом Геномики Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, доктору биологических наук, профессору Эльзе Камилевне Хуснутдиновой за выбор направления исследования и постоянную помощь при обсуждении и интерпретации полученных результатов.

Автор признателен за возможность выполнения данного исследования директору Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, доктору биологических наук, профессору Венеру Абсатаровичу Вахитову и заместителю директора Учреждения Российской академии наук Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, доктору биологических наук, профессору, Алексею Викторовичу Чемерису.

Автор сердечно благодарит своих коллег Федерального государственного бюджетного учреждения науки Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук: доктора биологических наук, профессора, Ирину Михайловну Хидиятову, доктора биологичских наук, доцента, Баймиева Алексея Ханифовича, доктора биологических наук, доцента, Андрея Ханифовича Баймиева, кандидата биологических наук, доцента, Риту Игоревну Хусаинову, кандидата

биологических наук, Биту Леоновну Ахметоеу за помощь в проведении совместных исследований, за ценные комментарии и дополнения к данной работе.

Особую признательность и благодарность автор выражает кандидату биологических наук, Ольге Леонидовне Посух (Институт цитологии и генетики, Новосибирск) и кандидату биологических наук, Николаю Алексеевичу Барашкову (Якутский центр медицинских проблем, Якутск) за предоставленные образцы ДНК популяций алтайцев и якутов, а также помощь в проведении совместных исследований.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Лобов, Семен Леонидович

ВЫВОДЫ

1. Мутация р.Н723Я в гене пендрина (,$ЬС26А4) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой из Республики Башкортостан не обнаружена.

2. В гене пендрина (ЗЬС26А4) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой из Республики Башкортостан выявлены 4 мутации -с.850С (р.С1и2901п) (0,2%), с.149Т>0 (р.Ьеи50А^) (0,2%), &919-2А>0 (0,2%), g.29607delA (0,2%) и 1 полиморфный вариант гэ17154353 (р.01у7408ег, с.49548С>А) (0,2%). Мутации с.856>С (р.С1и29С1п), с.149Т>0 (р.Ьеи50А^), §.919-2А>С, g.29607delA в гене пендрина (5!ЬС26А4) выявлены только у больных - башкир и татар по этнической принадлежности. Мутация g.29607delA обнаружена впервые.

3. В гене престина {БЬС26А5) у больных наследственной несиндромальной сенсоневральной глухотой из Республики Башкортостан обнаружены 2 мутации - с.-53-2А>С (&24586А>а 1У82-2А>С) (1,42%), р.АБпЗЗОБег (с.989А>в) (0,2%) и 2 полиморфных варианта гэ7779997 (с.403+14Т>С, 1У85+14Т>С, g.38190T>C) (43%), гз72655380 (с.1302А>С, g.60740A>G, р.8ег4348ег) (0,8%). Мутации с.-53-2А>С (g.24586A>G, 1У82-2А>С), р.Азп3308ег (с.989А>С) в гене престина (8ЬС26А5) - преимущественно у пациентов, русских по этнической принадлежности. Мутация р.Азп3308ег (с.989А>С) выявлена впервые.

4. Мутация с.-53-2А>С (g.24586A>G, 1У82-2А>С) в гене престина (,8ЬС26А5) выявлена в популяциях финно-угорского происхождения с частотой 2,95%, в популяциях славянской группы - в 2,0%, у тюркских народов в 1,3% случаев, соответственно. Обнаружен градиент снижения частоты мутации с.-53-2А>С с запада на восток и севера на юг, что дает основание предполагать о ее распространенности в популяциях Центральной Евразии из Западной Европы.

5. Оптимизирован алгоритм ДНК-диагностики наследственной несиндромальной глухоты для Республики Башкортостан.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ТЕКСТЕ

12SrRNA Ген 12 S субъединицы рРНК

GJB2 Gap junction (32 (ген коннексина 26)

GJB6 Gap junction В6 (ген коннексина 30) mtDNA Митохондриальная ДНК

MY07A Ген миозина VIIA

SLC26A4 Solute carrier family 26, member 4 (ген пендрина)

SLC26A5 Solute carrier family 26, member 5 (ген престина)

SSCP Single strand conformation polymorphism (конформационный полиморфизм одноцепочечной ДНК) tRNASer(UCN) Ген митохондриальной ДНК, кодирующий транспортную

РНК серина

PS Синд ром Пендреда

EVA Enlarged vestibular aqueduct (расширенный водопровод преддверия)

АД Аутосомно-доминантная форма заболевания

АР Аутосомно-рецессивная форма заболевания

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВУР Волго-Уральский регион

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

КТ Компьютерная томография

МГК Медико-генетическая консультация

МГНЦ Медико-генетическим центром РАМН (Москва)

МРТ Магнитно-резонансная томография

НСНТ Несиндромальная сенсоневральная тугоухость/глухота п.н. Пар нуклеотидов

ПААГ Полиакриамидный гель

ПДРФ Полиморфизм длины рестрикционных фрагментов

ПЦР Полимеразная цепная реакция

РБ Республика Башкортостан

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы идет интенсивное накопление знаний о функционировании органа слуха, расширились возможности проведения дополнительных методов исследования, разрабатываются методы ДНК-диагностики, поэтому в настоящее время особый интерес представляет изучение молекулярно-генетических основ заболевания и его отдельных форм с одновременным проведением исследования спектра и частот мутаций и полиморфных вариантов генов, отвечающих за функционирование процесса звуковосприятия у пациентов с наследственными дефектами слуха.

Наиболее частой формой наследственной глухоты является несиндромальная сенсоневральная тугоухость/глухота (НСНТ) - заболевание с выраженной генетической гетерогенностью.

Среди всех идентифицированных генов, вовлеченных в функционирование системы звуковосприятия, наиболее значимыми являются гены белков-коннексинов 26 (СЗВ2), 30 (СЗВб), 31 (ОЗВЗ), и гены митохондриальной ДНК ПБгКЫА и tRNASER(UCN), вклад которых в развитие несиндромальных и некоторых синдромальных форм, по данным различных авторов, достигает 20-80% в различных этнических группах. Однако у части пробандов из семей высокого риска, вполне вероятно, причиной тугоухости и глухоты являются и другие гены, вовлеченные в функционирование процесса звуковосприятия.

Поскольку каждый регион имеет свои географические, этнические и социальные особенности, влияющие как на структуру генофонда населения, так и на структуру и частоту того или иного наследственного заболевания, то для правильной организации специализированной медицинской помощи и осуществления медико-генетического консультирования необходима информация об особенностях проявления данного заболевания в конкретном регионе.

Из литературы известно, что вклад мутаций в генах пендрина (8ЬС26А4) и престина {БЬС26А5) составляет от 5 до 12% всех несиндромальных наследственных форм глухоты и тугоухости в различных популяциях мира.

SLC26A4 и SLC26A5 являются членами семейства интегральных белков SLC (solute carrier protein 26), состоящих из 10-12 трансмембранных доменов и осуществляющих обмен анионов (СГ, I", S04", NO3", ОН" и др.) между внеклеточным матриксом и внутриклеточным пространством. Мутации в гене SLC26A4 являются причиной как синдромальной потери слуха (синдром Пендреда), дисплазии Мондини (дисплазия улитки в сочетании с деформацией преддверия и системы полукружных каналов), EVA (расширенный водопровод преддверия), так и несиндромальной формой тугоухости и глухоты (DFNB4), тогда как мутации в гене SLC26A5 вызывают только несиндромальные формы потери слуха (DFNB61).

С целью изучения генов пендрина (SLC26A4) и престина (SLC26A5) проведен анализ спектра и частоты мутаций данных генов у больных наследственной несиндромальной глухотой и тугоухостью из Республики Башкортостан, а также изучена частота мажорной мутации c.-53-2A>G (g.24586A>G, IVS2-2A>G) в гене престина (,SLC26A5) в 16 евразийских популяциях.

В работе использованы материалы комплексного сплошного медико- и популяционно-генетического исследования населения семи районов РБ, проведенного в период с 2005 по 2008 гг. совместно с Медико-генетическим научным центром РАМН (г. Москва), сведения о всех известных больных с врожденной потерей слуха, проживающими на территории РБ, полученные из базы данных Республиканского сурдологического центра, где состоит на учете большинство семей с наследственной потерей слуха; документы МСЭК по освидетельствованию глухих и слабослышащих; протоколы осмотров в школах глухих и слабослышащих РБ. Для проведения молекулярно-генетического анализа была сформирована выборка из 246 семей с 424 больными с наследственной этиологией НСНТ (рецессивный тип наследования предположительно определен в 220 семьях (385 больных), а доминантный в 26 семьях (39 больных). Х-сцепленный тип наследования не был обнаружен ни в одной семье с наследственными формами тугоухости и глухоты из Республики Башкортостан (РБ). Популяционная выборка состоит из 1310 образцов ДЬЖ, полученных от здоровых неродственных индивидов - представителей 16 различных этнических групп, проживающих на территории России и стран бывшего Советского Союза, у которых проводился скрининг частоты гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С в гене 8ЬС26А5. Образцы крови для популяционных исследований получены во время экспедиционных выездов в 2000-2010 гг. Данная научно-исследовательская работа была одобрена локальным этическим комитетом по биомедицинской этике при ИБГ УНЦ РАН.

В работе использовались следующие методы анализа ДНК: полимеразная цепная реакция синтеза ДНК, ПДРФ-анализ, 88СР-анализ, ПЦР в реальном времени с флуоресцентной детекцией, секвенирование и гибридизация образцов ДНК на чипах.

На первом этапе проведен скрининг мажорной для некоторых европейских и азиатских популяций мутации р.Н723Я в гене 8ЬС26А4 у пациентов с наследственными формами потери слуха из РБ. Результаты скрининга показали, что мутация р.Н723Я не была зарегистрирована ни у одного пациента из РБ. Таким образом, данная мутация не является причиной потери слуха среди пациентов с НСНТ из РБ. Следовательно, вполне вероятно, что причиной тугоухости и глухоты у пациентов из РБ, наравне с мутацией с.35с1еЮ в гене ОЛ$2ь являются мутации в других генах, участвующих в процессе звуковосприятия, тем более что спектр и частота мутаций гена 8ЬС26А4 во многих азиатских и европейских популяциях достаточно скудны. Наиболее распространенной мутацией, идентифицированной на 1,42% хромосом пациентов с НСНТ из РБ, оказалась мутация с.-53-2А>0 в гене 8ЬС26А5, что соответствует литературным данным о относительно высокой частоте встречаемости данной замены среди населения Европы [166; 265; 270; 228]. Данная мутация выявлена у пациентов из РБ в сочетании с различными мутациями в гене ОЛ$2. Также подобное сочетание мутации с.-53-2А>С в гене 8ЬС26А5 и различных мутаций в гене СЛ32 зафиксировано у эстонских пациентов.

Доля хромосом с мутациями с.85С>С (р.01и29С1п), с.149Т>0 (р.Ьеи50А^), с.919-2А>С и g.29607delA в гене 8ЬС26А4 составила 0,8%. С частотой менее 1% у пациентов с НСНТ из РБ были выявлены полиморфные варианты гб1 7154353 р.С1у7408ег, с.495480А) в гене 81С26А4 и ^72655380 (с.1302А>С, &60740А>0, р.8ег4348ег) в гене 8ЬС26А5. Мутация р.Азп3308ег (с.989А>С) в гене 8ЬС26А5, выявленная у пациента с наследственной сенсоневральной тугоухостью из РБ, не описана ранее в литературе. Полиморфный вариант ге7779997 (с.403+14А>0 1У85+14А>С £.38190А>0) в гене 8ЬС26А5 обнаружен у 43% пациентов с НСНТ и у 43,5% здоровых индивидов из группы контроля. Таким образом, мутации в генах 8ЬС26А4 и 8ЬС26А4 у пациентов НСНТ из РБ являются достаточно редким событием, в сравнении с частотой мутаций в гене ОЗВ2. Однако, достаточно высокая частота мутации с.-53-2А>6 в гене 8ЬС26А5 у пациентов с нарушением слуха из РБ предполагает возможность проведения прямой ДНК-диагностики, а также проведения скрининга среди широких групп населения. Учитывая этнический состав населения РБ, где более 50% жителей являются европеоидами, можно отметить, что проведение скрининговых программ, направленных на ранее выявление различных мутаций в генах 8ЬС26А5 и 8ЬС26А4 является обоснованным и необходимым условием при проведении дифференциальной и пренатальной ДНК-диагностики, а также в случае уточнения диагноза наследственной несиндромальной глухоты в Республике Башкортостан.

На втором этапе исследования был проведен анализ частоты гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С в гене 8ЬС26А5 в 16 евразийских популяциях. Частота гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С была определена в этнических группах башкир, татар, казахов, узбеков, алтайцев, якутов, чувашей, русских, украинцев, беларусов, мордвы, коми, удмуртов, карелов, вепсов, абхазов. Скрининг частоты гетерозиготного носительства с.-53-2А>С, выполненный нами в двух восточно-европейских популяциях (украинцы и беларусы), выявил достаточно высокие частоты с.-53-2А>С - 2.5% у украинцев (1/40) и 1.3% у беларусов (1/80), соответственно. В тюркоязычных популяциях Волго-Уральского региона мутация с.-53-2А>С обнаружена с частотами 2,5% и 2,6%, у татар, и чувашей, соответственно. Среди финно-угорских популяций Волго-Уральского региона мутация с.-53-2А>С была выявлена с экстремально высокой частотой 6% у коми (1/16), с частотой 5,4% у мордвы (1/19) и отсутствует у удмуртов. Частота гетерозиготного носительства с.-53-2А>С в смешанной выборке русских - 2,3%. Таким образом, частота гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>С, выявленная в популяциях мордвы и коми, близка к частоте носительства этой мутации в популяции Эстонии. В среднем же, распространенность гетерозигот по мутации с.-53-2А>С в популяциях Волго-Уральского региона составляет 0,0275, что несколько ниже частоты гетерозиготного носительства с.-53-2А>С в популяциях Северной Европы, и белых представителей Америки европейского происхождения (4%). Частота гетерозиготного носительства мутации с.-53-2А>0 в исследованных популяциях Восточной Европы составила 0,011. Отсутствие мутации в популяциях башкир, объединяющих четыре этногеографические группы, вероятнее всего, объясняется преобладанием в структуре их генофонда монголоидного компонента, являющегося основой генофондов популяций Азии, где частота мутации с.-53-2А>0 в гене 8ЬС26А5 крайне низка (0/230). В исследованных тюркоязычных популяциях Центральной Азии (казахи, узбеки) мутация с.-53-2А>С с достаточно высокой частотой обнаружена у казахов (2,5%) и не выявлена у узбеков. В тюркоязычных популяциях Сибири (якуты, алтайцы) мутация с.-53-2А>0 с относительно низкой частотой (1,3%) была выявлена только в популяции алтайцев. Мутация с.-53-2А>С была выявлена у абхазов с частотой 1.3% (1/80).

Таким образом, ареал распространения мутации с.-53-2А>0 демонстрирует наибольшую частоту в популяциях Северной и Восточной Европы с постепенным снижением градиента частоты с севера на юг и с запада на восток. Характер распространения мутации с.-53-2А>С в изученных этнических группах соответствует их географическому расположению и вписывается в географический градиент снижения частоты с запада на восток, это дает основание предполагать, что она распространилась по Евразии в результате смешения с европейцами, мигрировавшими из Северной Европы.

На третьем этапе исследования были оптимизированы подходы ДНК-диагностики наследственных форм тугоухости и глухоты у пациентов из

Республики Башкортостан. Относительно высокая частота сочетания мутаций с.-53-2А>С (§.24586А>а 1У82-2А>С) в гене 8ЬС26А5 и с.35ёеЮ в гене вШ у больных в РБ предполагает возможность проведения прямой ДНК-диагностики. Согласно проведенным исследованиям спектра и частоты мутаций в генах БЬС26А5 и БЬС26А4, обследование следует начинать с прямой диагностики на наличие мажорной для популяций Башкортостана и Западной Европы мутации с.35ёеЮ гена С№2, а также с рецессивной мажорной для некоторых популяций из Европы и Азии мутации с.-53-2А>0 в гене 8ЬС26А5. Наравне с прямой диагностикой мутаций, также обязательно проведение компьютерной томографии височной кости, на основании которой следует проводить прямое глубокое ресеквенирование всех экзонов гена 8ЬС26А4. В случае полной информативности семьи ДНК-диагностика ограничивается прямым методом. В случае частичной информативности или абсолютной неинформативности должен проводиться поиск мутаций в генах вШ, вШ, вШ и генах мтДНК 12БгША и tRNASer(UCN), согласно алгоритму, предложенному ранее [6].

Таким образом, важным практическим итогом работы является достаточно высокая диагностическая значимость исследованных мутаций генов БЬС26А4 и 8ЬС26А5 для семейного анализа, дородовой и дифференциальной диагностики. Полученные в ходе настоящего исследования данные позволили увеличить число семей, для которых выяснение наследственного компонента в диагностике несиндромальной сенсоневральной глухоты ранее не представлялось возможным. В рамках данного исследования разработаны новые подходы к ДНК-диагностике, качественно отличающиеся от существующих, в области профилактики наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости/глухоты для совершенствования медико-генетической помощи пациентам из семей высокого риска по наследственным формам нарушения слуха из Республики Башкортостан.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лобов, Семен Леонидович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Барашков, H.A. Мутация сайта сплайсинга Q.-3179 (IVS1+1G>A) гена GJB2 -основная причина наследственной несиндромальной аутосомно-рецессивной глухоты у якутов / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова с соавт. // Медицинская генетика. - 2010. - Т.9, №7. - С.22-32.

2. Барашков, H.A. Наследственная несиндромальная аутосомно-рецессивная глухота в Якутии: молекулярно-генетические аспекты и опыт кохлеарной имплантации / H.A. Барашков, Л.У. Джемилева, С.А. Федорова с соавт. // Якутский медицинский журнал. - 2009. - № 02. - С.49-52.

3. Близнец, Е.А. Изменения в гене коннексина 26 - GJB2 - при нарушениях слуха у российских пациентов: результаты многолетней молекулярной диагностики наследственной несиндромальной тугоухости / Е.А. Близнец, В.А. Галкина, Г.Н. Матющенко // Генетика. - 2012. - Т.48. - № 1. - С. 112.

4. Джемилева, Л.У. Анализ гетерозиготного носительства мутаций 35delG 167delT и 235delC, в гене GJB2 в популяциях Евразии / Л.У. Джемилева, H.A. Барашков, О.Л. Посух, с соавт. // Медицинская генетика. - 2009. - №8. - С.20-28.

5. Джемилева, Л.У. Оценка гаплотипического разнообразия и реконструкция предкового гаплотипа, ассоциированного с мутацией c.35delG гена GJB2 (Сх26), в популяциях волго-уральского региона / Л.У. Джемилева, О.Л. Посух, H.A. Барашков с соавт. // Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2011. - Т.З, №3. - С.54-65.

6. Джемилева, Л.У. Молекулярно-генетический анализ наследственной несиндромальной сенсоневральной тугоухости:, автореф. дис. ... докт. мед. наук: 03.02.07. / Джемилева Лиля Усеиновна. - М. - 2011. - 52 с.

7. Загорянская, М.Е. Нарушения слуха у детей: эпидемиологическое исследование / М.Е. Загорянская, М.Г. Румянцева, Л.Б. Дайняк // Вестник оториноларингологии. - 2003. - №6. - С.7-10.

8. Зинченко, P.A. Эпидемиология моногенных наследственных болезней в Ростовской области факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в восьми районах / P.A. Зинченко, С.С. Амелина, Г.И. Ельчинова с соавт. // Генетика. - 2009. - Т.45, №2. - С.254-262.

9. Зинченко, P.A. Особенности распространения наследственных болезней в различных популяциях России / P.A. Зинченко, Г.И. Ельчинова, Н.В. Барышникова, A.B. Поляков, Е.К. Гинтер // Генетика. - 2007. - Т.43, №9. -С.1246-1254.

10.Зинченко, P.A. Распространенность и молекулярно-генетическое типирование несиндромальной нейросеносрной тугоухости в Республике Чувашия / P.A. Зинченко, С.П. Зинченко, В.А. Галкина с соавт. // Генетика - 2005. - Т.39, №9. - С.1275-1284.

11.Зинченко, P.A. Медико-генетическое изучение населения Республики Башкортостан. Сообщение II. Разнообразие наследственной патологии в трех районах Республики / P.A. Зинченко, A.A. Морозова, В.А. Галкина с соавт. // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, №7. - С. 18-25.

12.Зинченко, P.A. Эпидемиологические и клинико-генетические исследования наследственного гипотрихоза / P.A. Зинченко, К.Н. Суворова, A.B. Абрукова, Е.И. Рогаев, Е.К. Гинтер, Т.А. Чернова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2008. - № 1. - С.43-50.

13.Зинченко, С.П. Эпидемиология наследственной тугоухости в российских популяциях / С.П. Зинченко, А.Г. Кириллов, A.B. Абрукова с соавт. // Медицинская генетика. - 2007. - Т.6, № 5. - С.18-27.

14.Лавров, Л.И. Историко-этнографические очерки Кавказа / Л.И. Лавров. - М.: Наука. - 1978.- 184с.

15.Маркова, Т.Г. Генетический скрининг среди детей с врожденной и ранней детской тугоухостью / Т.Г. Маркова, Н.В. Некрасова, И.А. Шагина и др. // Вестник оторинолар. - 2005. - №4. - С.9-14.

16.0сетрова, A.A. Изучение генетических причин врожденной и ранней детской тугоухости в специализированных школах для детей с нарушением слуха в кировской области / A.A. Осетрова, Е.И. Шаронова, Т.Г. Российская с соавт. // Медицинская генетика. - 2010. - Т.9. - № 9. - С.30-40.

17.Панахиан, В.М. Распространенность и профилактика врожденных и наследственных заболеваний Лор-органов в Азербайджансткой республике: автореф. дис. ... док.мед.наук / В.М. Панахиан - М., 2004. - 34 с.

18.Панахиан, В.М. Кровнородственные браки и врожденная форма глухоты / В.М. Панахиан // Вестник оторинолар. - 2005. - №2. - С.22-24.

19.Пузырев, В.П. Генетико-эпидемиологическое исследование наследственных болезней и врожденных пороков развития в Западной Сибири / В.П. Пузырев, Л.П. Назаренко // Томск.: STT. - 2000. - 192 с.

20.Пузырев, В.П. Генетико- эпидемиологическое исследование населения Тувы / В.П. Пузырев, Л.С. Эрдыниева, А.Н. Кучер, Л.П. Назаренко // Томск.: STT. -1999.-С.256.

21.Таварткиладзе, Г.А. Новые горизонты (коммуникационные заболевания: экспериментальные и клинические подходы) / Г.А. Таварткиладзе // Вестник оториноларингологии. — 2006. — №5. — С.67-72.

22. Таварткиладзе, Г.А. Генетический скрининг нарушений слуха у новорожденных, сочетанный с аудиологическим скринингом / Г.А. Таварткиладзе, М.Р. Лалаянц, Т.Г. Маркова // Вестник Оториноларингологии. -2010. -№3.-С. 15-18.

23.Шокарев, P.A. Генетико-эпидемиологическое и молекулярно-генетическое исследование наследственной тугоухости в Ростовской области / P.A. Шокарев, С.С. Амелина, Н.В. Кривенцова // Медицинская генетика. - 2005.-Т.4.- №12.- С.556-567.

24.Шокарев, P.A. Изучение распространенности мутантных генов наследственных болезней в популяциях Тверской области / P.A. Шокарев, P.A. Зинченко, С.С. Амелина, Г.И. Ельчинова // Международная конференция

"Антропология на пороге III тысячелетия (итоги и перспективы)". - М. - 2002. - С.54-55.

25.Abe, S. Fluctuating sensorineural hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct maps to 7q31, the region containing the Pendred gene / S. Abe, S. Usami, D. Hoover et al. // Am J Med Genet. - 1999. - V.82(4). - P.322-8.

26.Abe, S. Prevalent connexin 26 gene (GJB2) mutations in Japanese / S. Abe, S. Usami, H. Shinkawa et al. // J. Med. Genet. - 2000. -V.37. - P.41-43.

27.Abe, S. Three familial cases of hearing loss associated with enlargement of the vestibular aqueduct / S. Abe, S. Usami, H. Shinkawa // Ann Otol Rhinol Laryngol. -1997. -V.106(12). - P.1063-1069.

28.Abrams, C. Properties of human connexin 31, which is implicated in hereditary dermatological disease and deafness / C. Abrams, M. Freidin, V. Verselis et al. // PNAS. - 2006.- V.103(13). - P.5213-5218.

29.Adelman, C. How are the inner hair cells and auditory nerve fibers activated without the mediation of the outer hair cells and the cochlear amplifier? / C. Adelman, J. Weinberger, H. Sohmer // J Basic Clin Physiol Pharmacol. - 2010. - V.21(3). -P.231-240.

30.Albert, S. SLC26A4 gene is frequently involved in nonsyndromic hearing impairment with enlarged vestibular aqueduct in Caucasian populations / S. Albert, H. Blons, L. Jonard et al. // European Journal of Human Genetics. - 2006. - V.14. -P.773-779.

31.Alemanno, M. A novel missense mutation in the Connexin 26 gene associated with autosomal recessive nonsyndromic sensorineural hearing loss in a consanguineous Tunisian family / M. Alemanno, E. Cama, R. Santarelli et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2009. - V.73(l). - P. 127-131.

32.Ammar-Khodja, F. Molecular screening of deafness in Algeria: high genetic heterogeneity involving DFNB1 and the Usher loci, DFNB2/USH1B, DFNB12/USH1D and DFNB23/USH1F / F. Ammar-Khodja, Faugère Valérie, D. Baux et al. // Eur J Med Genet. - 2009. - V.52(4). - P. 174-179.

33.Antoniadi, T. High prevalence in the Greek population of the 35delG mutation in the connexin 26 gene causing prelingual deafness / T. Antoniadi, R. Rabionet, C. Kroupis, et al. // Clin Genet. - 1999. - V.55(5). - P.381-382.

34.Antonelli, P. Diagnostic yield of highresolution computed tomography for pediatric sensorineural hearing loss / P. Antonelli, A. Varela, A. Mancuso // Laryngoscope. -1999. - V.109. - P. 1642-1647.

35.Anwar, S. SLC26A4 mutation spectrum associated with DFNB4 deafness and Pendred's syndrome in Pakistanis / S. Anwar, S. Riazuddin, Z. Ahmed et al. // J Hum Genet. - 2009. - V.54(5). - P.266-70.

36.Arellano, B. Pendred's syndrome and non-syndromic DFNB4 deafness associated with the homozygous T410M mutation in the SLC26A4 gene in siblings / B. Arellano, A. Pera, R. Ramirez-Camacho et al. // Clin Genet. - 2005. - V.67(5). -P.438-440.

37.Arcand, P. The large vestibular aqueduct syndrome and sensorineural hearing loss in the pediatric population / P. Arcand, M. Desrosiers, J. Dubé, A. Abela // J Otolaryngol. - 1991. - V.20(4). - P.247-50.

38.Ashmore, J. A fast motile response in guinea-pig outer hair cells: the cellular basis of the cochlear amplifier / J. Ashmore // Journal of Physiology. - 1987. - V.388. -P.323-347.

39.Asma, A. Therapeutic approach in managing patients with large vestibular aqueduct syndrome (LVAS) / A. Asma, H. Anouk, V. Luc et al. // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2010. - V.8. - P.l-8.

40.Azaiez, H. Genotype-phenotype correlations for SLC26A4-related deafness / H. Azaiez, T. Yang, S. Prasad et al. // Hum. Genet. - 2007. - V.122. - P.451-457.

41.Bai, J. Prestin's anion transport and voltage-sensing capabilities are independent / J. Bai, A. Surguchev, S. Montoya et al. // Biophys J. - 2009. - V.96(8). - P.3179-3186.

42.Bajaj, Y. Spectrum of GJB2 mutations causing deafness in the British Bangladeshi population / Y. Bajaj, T. Sirimanna, D. Albert et al. // Clin. Otolaryngol. - 2008. -V.33. -P.313-318.

43.Barashkov, N. Autosomal recessive deafness 1A (DFNB1A) in Yakut population isolate in Eastern Siberia: extensive accumulation of the splice site mutation IVS1+1G>A in GJB2 gene as a result of founder effect / N. Barashkov, L. Dzhemileva, S. Fedorova, et al. // J Hum Genet. - 2011. - V.56(9). - P.631-639.

44.Batissoco, A. Prevalence of GJB2 (Connexin-26) and GJB6 (Connexin-30) Mutations in a Cohort of 300 Brazilian Hearing-Impaired Individuals: Implications for Diagnosis and Genetic Counseling / A. Batissoco, R. Abreu-Silva, M. Braga et al. // Ear and Hearing. - 2009. - V.30(l). - P. 1-7.

45.Batsakis, J. Deafness with sporadic goiter. Pendred's syndrome / J. Batsakis, R. Nishiyama // Arch Otolaryngol. - 1962. - V.76. - P.401-406.

46.Belenky, W. The enlarged vestibular aqueduct syndrome (EVA syndrome) / W.vBelenky, D.vMadgy, J. Leider et al. // Ear Nose Throat J. - 1993. - V.72(l 1). -P.746-751.

47.Bevilacqua, M. The universal newborn hearing screening in Brazil: from identification to intervention / M. Bevilacqua, K. Alvarenga, O. Costa et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. - V.74(5). - P.510-515.

48.Bhalla, S. Low incidence of GJB2, GJB6 and mitochondrial DNA mutations in North Indian patients with non-syndromic hearing impairment / S. Bhalla, R. Sharma, G. Khandelwal et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2009. - V.385. - P.445-448.

49.Bhalla, S. Absence of GJB6 mutations in Indian patients with non-syndromic hearing loss / S. Bhalla, R. Sharma, G. Khandelwal, et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2011. - V.75(3). - P.356-359.

50.Bizhanova, A. Analysis of cellular localization and function of carboxy-terminal mutants of pendrin / B A.izhanova, T. Chew, S. Khuon, P. Kopp // Cell Physiol Biochem. - 2011. - V.28(3). - P.423-434.

51.Bizhanova, A. Controversies concerning the role of pendrin as an apical iodide transporter in thyroid follicular cells / A. Bizhanova, P. Kopp // Cell Physiol Biochem. - 2011. - V.28(3). - P.485-490.

52.Bizhanova, A. Genetics and phenomics of Pendred syndrome / A. Bizhanova, P. Kopp // Mol Cell Endocrinol. - 2010. - V.322(l-2). - P.83-90.

53.Blons, H. Screening of SLC26A4 (PDS) gene in Pendred's syndrome: a large spectrum of mutations in France and phenotypic heterogeneity / H. Blons, D. Feldmann, V. Duval et al. // Clin. Genet. - 2004. - V.66. - P.333-340.

54.Bogazzi, F. A novel mutation in the pendrin gene associated with Pendred's syndrome / F. Bogazzi, F. Raggi, F. Ultimieri, A. Campomori et al. // Clin. Endocrinol. - 2000. - V.52. - P.279-285.

55.Bogazzi, F. Mutations in the SLC26A4 (pendrin) gene in patients with sensorineural deafness and enlarged vestibular aqueduct / F. Bogazzi, D. Russo, F. Raggi et al. // J. Endocrinol Invest. - 2004. - V.27(5). - P.430-435.

56.Bok, D. Blindness and auditory impairment caused by loss of the sodium bicarbonate cotransporter NBC3 / D. Bok, G. Galbraith, I. Lopez et al. // Nat Genet. -2003. - V.34. -P.313-319.

57.Bonyadi, M. Mutation Analysis of Familial G./52-Related Deafness in Iranian Azeri Turkish Patients / M. Bonyadi, M. Esmaeili, M. Abhari et al. // Genetic testing and molecular biomarkers. - 2009. - V.13(5). - P.689-692.

58.Borck, G. Mutations in the PDS gene in german families with Pendred's syndrome: V138F is a founder mutation / G. Borck, C. Roth, U. Martine et al. // Clin. Endocrinol. Metab. - 2003. - V.88. - P.2916-2921.

59.Brownell, W. Evoked mechanical responses of isolated cochlear outer hair cells / W. Brownell, C. Bader, D. Bertrand, Y. de Ribaupierre // Science. - 1985. -V.227(4683). - P.194-196.

60.Brownell, W. Micro- and nanomechanics of the cochlear outer hair cell / W. Brownell, A. Spector, R. Raphael, A. Popel // Annu Rev Biomed Eng. - 2001. -V.3. - P.169-194.

61.Cama, E. Identification of a novel mutation in the SLC26A4 gene in an Italian with fluctuating sensorineural hearing loss / E. Cama, M. Alemanno, E. Bellacchio et al. // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2009. - V.73. - P. 14581463.

62.Campbell, C. Pendred syndrome, DFNB4, and PDS/SLC26A4 identification of eight novel mutations and possible genotype-phenotype correlations / C. Campbell, R. Cucci, S. Prasad et al. // Hum. Mutât. - 2001. - V.17. - P.403-411.

63.Cantone, A. Use of transgenic mice in acid-base balance studies / A. Cantone, T. Wang, A. Pica et al. // J Nephrol. - 2006. - V. 19. - P. 121 -127.

64.Cross, N. Computed tomography evaluation of the inner ear as a diagnostic, counselling and management strategy in patients with congenital sensorineural hearing impairment / N. Cross, S. Stephens, M. Francis et al. // Clin Otolaryngol. -1999.-V.24.-P.235-238.

65.Chaleshtori, M. High carrier frequency of the GJB2 mutation (35delG) in the north of Iran / M. Chaleshtori, E. Farrokhi, M. Shahrani et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2007. - V.71(6). - P.863-867.

66.Cheung, E. A gradient of single-channel conductance in the cochlea: tuning the cochlea's strings? / E. Cheung, D. Corey // Neuron. - 2003. - V.40(5). - P.875-876.

67.Cho, M. The H723R mutation in the PDS/SLC26A4 gene is associated with typical Pendred syndrome in Korean patients / M. Cho, S. Jeong, S. Eom et al. // Endocrine. - 2006. - V.30(2). - P.237-243.

68.Choi, B. Mouse model of enlarged vestibular aqueducts defines temporal requirement of SLC26A4 expression for hearing acquisition / B. Choi, H. Kim, T. Ito et al. // J Clin Invest. - 2011. - V.121(ll). - P.4516-4525.

69.Chora, J. DFNB1-associated deafness in Portuguese cochlear implant users: prevalence and impact on oral outcome / J. Chora, T. Matos, J. Martins et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. - V.74(10). - P. 1135-1139.

70.Chambard, J.M. Sugar Transport by Mammalian Members of the SLC26 Superfamily of Anion-Bicarbonate Exchangers / J.M. Chambard, J.F. Ashmore // The Journal of physiology. - 2003. - T. 550. - №. 3. - C. 667-677.

71.Coucke, P. Identification of two different mutations in the PDS gene in an inbred family with Pendred syndrome / P. Coucke, P. Van Hauwe, L. Everett et al. // J Med Genet. - 1999. - V.36(6). - P.475-477.

72.Conner, B.W. Sensory Transduction. In: Boron W.F., Boulpaep E.L., eds Medical Physiology: A Cellular and Molecular Approach. Philadelphia: W. B. Saunders Co. - 2002. - P.325-358.

73.Common, J. Further evidence for heterozygote advantage of GJB2 deafness mutations: a link with cell survival / J. Common, W. Di, D. Davies, D. Kelsell // J Med Genet. - 2004. - V.41(7). - P.573-575.

74.Coyle, B. Molecular analysis of the PDS gene in Pendred syndrome / B. Coyle, W. Reardon, J. Herbrick, et al. // Hum Mol Genet. - 1998. - V.7. - P. 1105-1112.

75.Cremers, F. Genetic causes of hearing loss / F. Cremers // Curr Opin Neurol. -1998. -V.ll. -P.11-16.

76.Cremers, W. Progressive sensorineural hearing loss and a widened vestibular aqueduct in Pendred syndrome / W. Cremers, C. Bolder, R. Admiraal et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1998. - V. 124(5). - P.501-505.

77.Cryns, K. A genotype-phenotype correlation for GJB2 (connexin 26) deafness / K. Cryns, E. Orzan, A. Murgia et al. // J Med Genet. - 2004. - V.41(3). - P. 147-154.

78.Dai, P. SLC26A4 c.919-2A>G varies among Chinese ethnic groups as a cause of hearing loss / P. Dai, Q. Li, D. Huang, Y. Yuan et al. // Genet Med. - 2008. - V.(8). P.586-592.

79.Dai, P. Molecular etiology of hearing impairment in Inner Mongolia: mutations in SLC26A4 gene and relevant phenotype analysis / P. Dai, Y. Yuan, D. Huang et al. // J Transl Med. - 2008. - V.6. - P.74.

80.Dallos, P. Cochlear amplification, outer hair cells and prestin / P. Dallos // Curr Opin Neurobiol. - 2008. - V. 18(4). - P.370-376.

81.Dallos, P. The active cochlea / Dallos P. // J Neurosci. - 1992. - V.12. - P.4575-4585.

82.Dallos, P. Prestin-based outer hair cell motility is necessary for mammalian cochlear amplification / P. Dallos, X. Wu, M. Cheatham et al. // Neuron. - 2008. - V.58(3). -P.333-339.

83.del Castillo, F. Heteroplasmy for the 1555A>G mutation in the mitochondrial 12S rRNA gene in six Spanish families with non-syndromic hearing loss / F. del

Castillo, M. Rodríguez-Ballesteros, Y. Martín et al. // J Med Genet. - 2003. -V.40(8). - P.632-636.

84.del Castillo, F. Maternally inherited non-syndromic hearing impairment in a Spanish family with the 7510T>C mutation in the mitochondrial tRNA(Ser(UCN)) gene / F. del Castillo, M. Villamar, M. Moreno-Pelayo et al. // J Med Genet. - 2002. -V.39(12).

85.del Castillo, I. Prevalence and evolutionary origins of the del(GJB6-D13S1830) mutation in the DFNB1 locus in hearing-impaired subjects: a multicenter study /1, del Castillo, M. Moreno-Pelayo, F. del Castillo et al. // Am J Hum Genet. - 2003. -V.73(6). - P.1452-1458.

86.Denoyelle, F. Prelingual deafness: high prevalence of a 30delG mutation in the connexin 26 gene / F. Denoyelle, D. Weil, M. Maw et al. // Hum Mol Genet. - 1997.

- V,6(12). - P.2173-2177.

87.Dietz, A. Prevalence and etiology of congenital or early acquired hearing impairment in Eastern Finland / A. Dietz, T. Lopponen, H. Valtonen et al. // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2009. - V.73. - P. 13531357.

88.Dong, J. Nonradioactive detection of the common Connexin 26 167delT and 35delG mutations and frequencies among Ashkenazi Jews / J. Dong, D. Katz, C. Eng et al. // Mol Genet Metab. - 2001. - V.73(2). - P. 160-163.

89.Dossena, S. Functional characterization of Pendrin mutations found in the Israeli and Palestinian populations / S. Dossena, C. Nofziger, Z. Brownstein et al. // Cell Physiol Biochem. - 2011. - V.28. - P.477-484.

90.Dossena, S. Molecular and functional characterization of human pendrin and its allelic variants / S. Dossena, C. Nofziger, G. Tamma et al. // Cell Physiol Biochem.

- 2011. - V.28(3). - P.451-466.

91.Dossena, S. Functional characterization of wild-type and mutated pendrin (SLC26A4), the anion transporter involved in Pendred syndrome / S. Dossena, S. Rodighiero, V. Vezzoli et al. // J Mol Endocrinol. - 2009. - V.43. - P.93-103.

92.Dror, A. Calcium oxalate stone formation in the inner ear as a result of an SLC26A4 mutation / A. Dror, Y. Politi, H. Shahin et al. // J Biol Chem. - 2010. - V.285. -P.21724-21735.

93.Duncan, J.S. "Cochlear neurosensory specification and competence: you gata have Gata." dissertation, University of Iowa / Duncan J.S. 2012.

94.Dzhemileva, L.U. Carrier frequency of GJB2 gene mutations c.35delG, c.235delC and c.l67delT among the populations of Eurasia / L.U. Dzhemileva, N.A. Barashkov, O.L. Posukh et al. // J. Hum. Genet. - 2010. - V.55. - P.749-754.

95.Eisen, M. Hearing molecules: contributions from genetic deafness / M. Eisen, D. Ryugo // Cell Mol Life Sci. - 2007. - V.64(5). - P.566-580.

96.Estivill, X. Connexin-26 mutations in sporadic and inherited sensorineural deafness / X. Estivill, P. Fortina, S. Surrey et al. // Lancet. - 1998. - V.351(9100). - P.394-398.

97.Estivill, X. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment of aminoglycosides / X. Estivill, N. Govea, E. Barcelô et al. // Am J Hum Genet. - 1998. - V.62(l). - P.27-35.

98.Everett, L. Targeted disruption of mouse Pds provides insight about the inner-ear defects encountered in Pendred syndrome / L. Everett, I. Belyantseva, K. Noben-Trauth et al. // Hum Mol Genet. - 2001. - V.10(2). - P. 153-161.

99.Everett, L. Pendred syndrome is caused by mutations in a putative sulphate transporter gene (PDS) / L. Everett, B. Glaser, J. Beck et al. // Nat Genet. - 1997. -V. 17(4).-P.411-422.

100. Feldmann, D. The GJB2 mutation R75Q can cause nonsyndromic hearing loss DFNA3 or hereditary palmoplanar keratoderma with deafness / D. Feldmann, F. Denoyelle, H. Blons et al. // Am J Med Genet A. - 2005. - V.137(2). - P.225-227.

101. Fraser, G. Association of congenital deafness with goitre (pendred's syndrome) a study of 207 families / G. Fraser // Ann Hum Genet. - 1965. - V.28. - P.201-249.

102. Fraser, G. Sex-linked recessive congenital deafness and the excess of males in profound childhood deafness / G. Fraser // Ann Hum Genet. - 1965. - V.29(2). -P.171-196.

103. Friedman, R. Maternally inherited nonsyndromic hearing loss / R. Friedman, Y. Bykhovskaya, C. Sue et al. // Am J Med Genet. - 1999. - V.84(4). - P.369-372.

104. Friedman, R. Profound hearing loss associated with hydrocodone/acetaminophen abuse /R. Friedman, J. House, W. Luxford // Am J Otol. - 2000. - V.21(2). - P. 188191.

105. Friedman, T. Modifier genes of hereditary hearing loss / T. Friedman, J. Battey, B. Kachar et al. // Curr Opin Neurobiol. - 2000. - V.10(4). - P.487-493.

106. Friedman, T. Human nonsyndromic sensorineural deafness / T. Friedman, A. Griffith // Annu Rev Genomics Hum Genet. - 2003. - V.4. - P.341-402.

107. Friedman, T. Recent advances in the understanding of syndromic forms of hearing loss / T. Friedman, J. Schultz, T. Ben-Yosef et al. // Ear Hear. - 2003. -V.24(4). - P.289-302.

108. Friedman, T. Unconventional myosins and the genetics of hearing loss / T. Friedman, J. Sellers, K. Avraham // Am J Med Genet. - 1999. - V.89(3). - P. 147157.

109. Elgoyhen, A. Prestin and the cholinergic receptor of hair cells: positively-selected proteins in mammals / A. Elgoyhen, L. Franchini // Hear Res. - 2011. - V.273(l-2). -P.100-108.

110. Fu, S. Prevalence and etiology of hearing loss in primary and middle school students in the Hubei Province of China / S. Fu, G. Chen, J. Dong, L. Zhang // Audiol Neurootol. - 2010. - V.15(6). - P.394-398.

111. Fu, S. Parental attitudes toward genetic testing for prelingual deafness in China / S. Fu, J. Dong, C. Wang, G. Chen // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. -V.74(10).-P.l 122-1125.

112. Fugazzola, L. Differential diagnosis between Pendred and pseudo-Pendred syndromes: clinical, radiologic, and molecular studies / L. Fugazzola, N. Cerutti, D. Mannavola et al. // Pediatr. Res. - 2002. - V.51. - P.479-484.

113. Fugazzola, L. The role of pendrin in iodide regulation / L. Fugazzola, N. Cerutti, D. Mannavola et al. // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 2001. - V. 109(1). - P. 18-22.

114. Gabriel, H. Mutations in the connexin26/GJS2 gene are the most common event in non-syndromic hearing loss among the German population / Gabriel H., Kupsch P., Sudendey J. et al. // Hum Mutat. - 2001. - V.17(6). - P.521-522.

115. Gasparini, P. High carrier frequency of the 35delG deafness mutation in European populations. Genetic Analysis Consortium of GJB2 35delG / P. Gasparini, R. Rabionet, G. Barbujani et al. 11 Eur J Hum Genet. - 2000. - V.8(l). - P. 19-23.

116. Golstein, P. The iodide channel of the thyroid: a plasma membrane vesicle study / P. Golstein, M. Abramow, J. Dumont, R. Beauwens // Am J Physiol. - 1992. -V.263(3Ptl). - P.590-597.

117. Gopen, Q. Enlarged Vestibular Aqueduct: Review of Controversial Aspects / Q. Gopen, G. Zhou, K. Whittemore, M. Kenna // Laryngoscope. - 2011. - V.121 -P.1971-1978.

118. Gorlin, R. Hereditary Hearing Loss and its Syndromes / R. Gorlin, H. Toriello, M. Cohen // Oxford University Press NY.- 1995. - P.9-21.

119. Griffith, A J. Genetic analysis of the connexin-26 M34T variant / A.J. Griffith // J Med Genet. - 2001. - V.38(7). - P.24.

120. Griffith, A. Familial Large Vestibular Aqueduct Syndrome / A. Griffith, Alexander Arts, C. Downs et al. // Laryngoscope. - 1996. - V.6 - P.960-965.

121. Griffith, A. Hearing loss associated with enlargement of the vestibular aqueduct: Mechanistic insights from clinical phenotypes, genotypes, and mouse models / A. Griffith, P. Wangemann // Hear Res. - 2011. - V.281(1-2). - P. 11-17.

122. Gillam, M. Molecular analysis of the PDS gene in a nonconsanguineous Sicilian family with Pendred's syndrome / M. Gillam, L. Bartolone, P. Kopp, S. Benvenga // Thyroid. - 2005. - V.15(7). - P.734-741.

123. Grimaldi, R. Pendrin: physiology, molecular biology and clinical importance / R. Grimaldi, P. Capuano, N. Miranda et al. // G Ital Nefrol. - 2007. - V.24(4). - P.288-294.

124. Guan, M. Mutation in TRMU related to transfer RNA modification modulates the phenotypic expression of the deafness-associated mitochondrial 12S ribosomal

RNA mutations / M. Guan, Q. Yan, X. Li et al. // Am J Hum Genet. - 2006. -V.79(2). - P.291-302.

125. Guo Yu-Fen Identification of two novel mutations, c.232T>C and c.2006A>T, in SLC26A4 in a Chinese family associated with enlarged vestibular aqueduct / Guo Yu-Fen, Yan-Li Wang, Bai-Cheng Xu et al. // International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology. - 2010. - V.74. - P.831-835.

126. Haila, S. Genomic structure of the human congenital chloride diarrhea (CLD) gene / S. Haila, P. Hoglund, S. Scherer et al. // Gene. - 1998. - V.214. - P.87-93.

127. Hamelmann, C. Pattern of connexin 26 (GJB2) mutations causing sensorineural hearing impairment in Ghana / C. Hamelmann, G. Amedofu, K. Albrecht et al. // Hum Mutât. - 2001. - V.18(l). - P.84-85.

128. Houseman, M. Genetic analysis of the connexin-26 M34T variant: identification of genotype M34T/M34T segregating with mild-moderate non-syndromic sensorineural hearing loss / M. Houseman, L. Ellis, A. Pagnamenta et al. // J Med Genet. - 2001. - V.38(l). - P.20-25.

129. Houseman, M. A novel mutation in a family with non-syndromic sensorineural hearing loss that disrupts the newly characterised OTOF long isoforms / M. Houseman, A. Jackson, L. Al-Gazali et al. // J Med Genet. - 2001. - V.38(8). -P.25.

130. Hu, H. Molecular analysis of SLC26A4 gene in a Chinese deafness family / H. Hu, D. Liang, L. Wu et al. // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2005. -V.22(4). - P.376-379.

131. Hu, H. Prenatal diagnosis of prelingual deafness by determination of SLC26A4 gene mutation / H. Hu, L. Wu, D. Liang et al. // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. -2005. - V.40(9). - P.591-594.

132. Hughey, R. Functional cross talk between ENaC and pendrin / R. Hughey, T. Kleyman // Am J Physiol Renal Physiol. - 2007. - V.293(5). - P.1439-1440.

133. Hulander, M. Lack of pendrin expression leads to deafness and expansion of the endolymphatic compartment in inner ears of Foxi 1 null mutant mice / M. Hulander, A. Kiernan, S. Blomqvist et al. // Development. - 2003. - V. 130(9). - P.2013-2025.

134. Hutchin, T. Assessment of the genetic causes of recessive childhood non-syndromic deafness in the UK - implications for genetic testing / T. Hutchin, N. Coy, H. Conlon et al. // Clin Genet. - 2005. - V.68(6). - P.506-512.

135. Ikeda, K. Sensorineural hearing loss associated with hypoparathyroidism / K. Ikeda, T. Kobayashi, J. Kusakari et al. // Laryngoscope. - 1987. - V.97(9). -P.1075-1079.

136. Ikeda, K. Pathophysiology and prognosis of sudden deafness with special reference to the N1 latency / K. Ikeda, J. Kusakari, T. Kobayashi et al. // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. - 1987. - V.49(5). - P.234-241.

137. Ilium, P. Fifteen cases of Pendred's syndrome. Congenital deafness and sporadic goiter / P. Ilium, H. Kiaer, J. Hvidberg-Hansen et al. // Arch Otolaryngol. - 1972. -V.96(4). - P.297-304.

138. Ishinaga, H. Pendred's syndrome with goiter and enlarged vestibular aqueducts diagnosed by PDS gene mutation / H. Ishinaga, T. Shimizu, A. Yuta et al. // Head Neck. - 2002. - V.24(7). - P.710-713.

139. Ishihara, K. Salicylate restores transport function and anion exchanger activity of missense pendrin mutations / K. Ishihara, S. Okuyama, S. Kumano et al. // Hear Res. - 2010. - V.270(l-2). - P.l 10-118.

140. Ito, T. SLC26A4 genotypes and phenotypes associated with enlargement of the vestibular aqueduct / T. Ito, B. Choi, K. King et al. // Cell Physiol Biochem. - 2011.

- V.28(3). - P.545-552.

141. Iwasaki, S. Association of SLC26A4 mutations with clinical features and thyroid function in deaf infants with enlarged vestibular aqueduct / S. Iwasaki, K. Tsukamoto, S. Usami et al. // J Hum Genet. - 2006. - V.51(9). - P.805-810.

142. Iwasaki, S. Long-term audiological feature in Pendred syndrome caused by PDS mutation / S. Iwasaki, S. Usami, S. Abe et al. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg.

- 2001. - V.127(6). - P.705-708.

143. Jackler, R. Cochlear patency problems in cochlear implantation / R. Jackler, W. Luxford, R. Schindler, W. McKerrow // Laryngoscope. - 1987. - V.97(7Ptl). -P.801-805.

144. Jackler, R. The large vestibular aqueduct syndrome / R. Jackler, A. De La Cruz // Laryngoscope. - 1989. - V.99(12). - P. 123 8-1242.

145. Jackler, R. Sound detection with the cochlear implant in five ears of four children with congenital malformations of the cochlea / R. Jackler, W. Luxford, W. House // Laryngoscope. - 1987. - V.97(3Pt2Suppl40). - P.15-17.

146. Karet, F. Mutations in the gene encoding B1 subunit of H+-ATPase cause renal tubular acidosis with sensorineural deafness / F. Karet, K. Finberg, R. Nelson et al. // Nat Genet. - 1999. - V.21(l). - P.84-90.

147. Karniski, L.P. Functional expression and cellular distribution of diastrophic dysplasia sulfate transporter (DTDST) gene mutations in HEK cells / L.P. Karniski // Hum Mol Genet. - 2004. - V. 13( 19). - P.2165-2171.

148. Kammen-Jolly, K. Connexin 26 in human fetal development of the inner ear / K. Kammen-Jolly, H. Ichiki, A. Scholtz et al. // Hear Res. - 2001. - V. 160(1-2). -P.15-21.

149. Kelley, P. Novel mutations in the connexin 26 gene (GJB2) that cause autosomal recessive (DFNB1) hearing loss / P. Kelley, D. Harris, B. Comer et al. // Am J Hum Genet. - 1998. - V.62(4). - P.792-799.

150. Kelsell, D. Connexin 26 mutations in hereditary non-syndromic sensorineural deafness / D. Kelsell, J. Dunlop, H. Stevens et al. // Nature. - 1997. - V.387(6628). -P.80-83.

151. Kere, J. Overview of the SLC26 family and associated diseases / J. Kere // Novartis Found Symp. - 2006. - V.273. - P.2-11.

152. Kikuchi, T. Potassium ion recycling pathway via gap junction systems in the mammalian cochlea and its interruption in hereditary nonsyndromic deafness / T. Kikuchi, J. Adams, Y. Miyabe, E. So, T. Kobayashi // Med Electron Microsc. -2000.-V.33(2).-P.51-56.

153. Kim. H. Failure of fluid absorption in the endolymphatic sac initiates cochlear enlargement that leads to deafness in mice lacking pendrin expression / H. Kim, P. Wangemann // PLoS One. - 2010. - V.5(l 1). - P. 1-10.

154. Kahrizi, K. Identification of SLC26A4 gene mutations in Iranian families with hereditary hearing impairment / K. Kahrizi, M. Mohseni, C. Nishimura et al. // Eur J Pediatr. -2009. - V. 168. -P.651-653.

155. Kitamura, K. Deafness genes / K. Kitamura, K. Takahashi, Y. Tamagawa // J Med Dent Sei. - 2000. - V.47( 1 ). - P. 1 -11.

156. Kokotas, H. Mitochondrial deafness / H. Kokotas, M. Petersen, P. Willems // Clin Genet. - 2007. - V.71(5). - P.379-391.

157. Ko, S. A molecular mechanism for aberrant CFTR-dependent HCO3" transport in cystic fibrosis / S. Ko, N. Shcheynikov, J. Choi, et al. // EMBO J. - 2002. - V.21. -P.5662-5672.

158. Kopp, P. Pendred syndrome and iodide transport in the thyroid / P. Kopp, L. Pesce, J.C.Solis-S // Trends Endocrinol Metab. - 2008. - V.19(7). - P.260-268.

159. Lefebvre, P. Connexins, hearing and deafness: clinical aspects of mutations in the connexin 26 gene / P. Lefebvre, T. Van De Water // Brain Res Brain Res Rev. -2000. - V.32(l). - P.159-162.

160. Khusnutdinova, E. in Molecular Polymorphism of Man: Structural and Functional Individual Multiformity of Biomacromolecules (ed. Varfolomyev S. & Zaikov G.) / E. Khusnutdinova, I. Kutuev. Nova publishers, New York. - 2009. - P.40-51.

161. Lerer, I. A deletion mutation in GJB6 cooperating with a GJB2 mutation in trans in non-syndromic deafness: A novel founder mutation in Ashkenazi Jews /1. Lerer, M. Sagi, Z. Ben-Neriah et al. // Hum Mutât. - 2001. - V.18(5). - P.460.

162. Lerer, I. Contribution of connexin 26 mutations to nonsyndromic deafness in Ashkenazi patients and the variable phenotypic effect of the mutation 167delT / I. Lerer, M. Sagi, E. Malamud et al. // Am J Med Genet. - 2000. - V.95(l). - P.53-56.

163. Levenson, M. The large vestibular aqueduct syndrome in children. A review of 12 cases and the description of a new clinical entity / M. Levenson, S. Parisier, M. Jacobs, D. Edelstein // Arch. Otolaryngol. Head Neck Surg. - 1989. - V.115. -P.54-58.

164. Li, X. A mutation in PDS causes non-syndromic recessive deafness / X. Li, L. Everett, A. Lalwani et al. //Nat Genet. - 1998. - V. 18(3). -P.215-517.

165. Liberman, M. Prestin is required for electromotility of the outer hair cell and for the cochlear amplifier / M. Liberman, J. Gao, D. He et al. // Nature. - 2002. -V.419(6904). - P.300-304.

166. Liu, X. Prestin, a cochlear motor protein, is defective in non-syndromic hearing loss / X. Liu, X. Ouyang, X. Xia et al. // Human Molecular Genetics. - 2003. -V.12(10). -P.1155-1162.

167. Liu, Y. Connexin26 gene (GJB2): prevalence of mutations in the Chinese population / Y. Liu, X. Ke, Y. Qi, W. Li, P. Zhu // J Hum Genet. - 2002. -V.47(12). - P.688-690.

168. Loughlin, P. Structure and function of a model member of the SulP transporter family / P. Loughlin, M. Shelden, M.L. Tierney, S. Howitt // Cell Biochem Biophys. - 2002. - V.36(2-3). - P.183-190.

169. Loffler, J. Sensorineural hearing loss and the incidence of Cx26 mutations in Austria / J. Loffler, D. Nekahm, A. Hirst-Stadlmann et al. // Europ. J. Hum. Genet. -2001.-V.9.-P.226-230.

170. Lopez-Bigas, N. Erratum: Identification of Five New Mutations of PDS/SLC26A4 in Mediterranean Families with Hearing Impairment / N. Lopez-Bigas, S. Melchionda, R. de Cid et al. // Hum. Mutât. - 2002. - V.20. - P.77-78.

171. Lopez-Bigas, N. Identification of Five New Mutations of PDS/SLC26A4 in Mediterranean Families with Hearing Impairment / N. Lopez-Bigas, S. Melchionda, R. de Cid et al. // Hum. Mutât. - 2001. - V. 18. - P.548-548.

172. Marangos, N. Dysplasia of the inner ear and inner ear canal / N. Marangos // HNO. - 2002. - V.50(9). - P.866-880.

173. Marazita, M. Genetic epidemiological studies of early-onset deafness in the U.S. school-age population / M. Marazita, L. Ploughman, B. Rawlings et al. // Am J Med Genet. - 1993. - V.46(5). - P.486-491.

174. Mansour, S. Morphogenesis of the inner ear. In: Kelley, M.W., Wu, D.K., Popper, A.N., Fay, R.R. (Eds.) / S. Mansour, G. Schoenwolf. Development of the Inner Ear. Springer Science, New York, NY. - 2005. - P.43-84.

175. Mazzoli, M. Recommendations for the description of genetic and audiological data for families with nonsyndromic hereditary hearing impairment / M. Mazzoli, G. van Camp, V. Newton, et al. // Audiol Med. - 2003. - V.l. - P. 148-150.

176. Masindova, I. Molecular and hereditary mechanisms of sensorineural hearing loss with focus on selected endocrinopathies /1. Masindova, L. Varga, J. Stanik et al. // Endocr Regul. - 2012. - V.46(3). - P. 167-186.

177. Masmoudi, S. Pendred syndrome: phenotypic variability in two families carrying the same PDS missense mutation / S. Masmoudi, I. Charfedine, M. Hmani et al. // Am J Med Genet. - 2000. - V.90(l). - P.38-44.

178. Masmoudi, S. Determination of the frequency of connexin26 mutations in inherited sensorineural deafness and carrier rates in the Tunisian population using DGGE / S. Masmoudi, A. Elgaied-Boulila, I. Kassab et al. // J Med Genet. - 2000. -V.37(ll). - P.39.

179. Matos, T. A novel M163L mutation in connexin 26 causing cell death and associated with autosomal dominant hearing loss / T. Matos, H. Caria, H. Simoes-Teixeira et al. // Hearing Research. -2008. -V.240. - P.87-92.

180. Mathew, C.G.P. The isolation of high molecular weight eukaryotic DNA // Methods in molecular biology V.2 / C.G.P. Mathew, Ed. Walker J.M.N.J. Totowa: Humana Press. - 1984. - P.31-34.

181. Mahdieh, N. Statistical study of 35delG mutation of GJB2 gene: a meta-analysis of carrier frequency / N. Mahdieh, B. Rabbani et al. // Int J Audiol. - 2009. -V.48(6). - P.363-370.

182. Mehl, A. Newborn hearing screening: the great omission / A. Mehl, V. Thomson // Pediatrics. - 1998. - V. 101(1). - P. 1-6.

183. Mehl, A. The Colorado newborn screening project, 1992-1999: on the threshold of effective of population based universal newborn hearing screening / A. Mehl, V. Thompson // Pediatrics. - 2002.- №109.- P. 1-8.

184. Merchant, S. Temporal bone histopathology in alport syndrome / S. Merchant, B. Burgess, J. Adams, et al. // Laryngoscope. - 2004. - V.l 14(9). - P. 1609-1618.

185. Minarik, G. High frequency of GJB2 mutation W24X among Slovak Romany (Gypsy) patients with non-syndromic hearing loss (NSHL) / G. Minarik, V. Ferak, E. Ferakova et al. // Gen Physiol Biophys. - 2003. - V.22(4). - P.549-556.

186. Minor, S. DNA Sequence Analysis of SLC26A5, Encoding Prestin, in a Patient-Control Cohort: Identification of Fourteen Novel DNA Sequence Variations / S. Minor, H. Tang, A. Pereira, R. Alford // PLoS ONE. - 2009. -V.4 - P. 1-8.

187. Morton, C. Newborn Hearing Screening - A Silent Revolution / C. Morton, E. Walter, M. Nance // The New England Journal of Medicine. - 2006. - №354. -P.2151-2164.

188. Muallem, D. An anion antiporter model of prestin, the outer hair cell motor protein / D. Muallem, J. Ashmore // Biophys. J. - 2006. - V.90. - P.4035-4045.

189. Nakaya, K. Lack of pendrin HCO3" transport elevates vestibular endolymphatic [Ca2+] by inhibition of acid-sensitive TRPV5 and TRPV6 channels / K. Nakaya, D. Harbidge, P. Wangemann et al. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2007. - V.292(5).

- P.1314-1321.

190. Nance, W. The genetics of deafness / W. Nance // Ment Retard Dev Disabil Res Rev. - 2003. - V.9(2). - P. 109-119.

191. Napiontek, U. Intrafamilial variability of the deafness and goiter phenotype in Pendred syndrome caused by a T416P mutation in the SLC26A4 gene / U. Napiontek, G. Borck, W. Mueller-Forell et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004.

- V.89. - P.5347-5351.

192. Navaratnam, D. N-terminal-mediated homomultimerization of prestin, the outer hair cell motor protein / D. Navaratnam, J. Bai, H. Samaranayake, J. Santos-Sacchi // Biophys J. - 2005. - V.89(5). - P.3345-3352.

193. Hilgert, N. Forty-six genes causing nonsyndromic hearing impairment: Which ones should be analyzed in DNA diagnostics? / N. Hilgert, J.H. Richard Smith, G. Camp // Mutation Research. - 2009. - V.681. - P. 189-196.

194. Oliver, D. Intracellular anions as the voltage sensor of prestin, the outer hair cell motor protein / D. Oliver, D. He, N. Klocker et al. // Science. - 2001. V.292. -P.2340-2343.

195. Orita, M. Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-stranded conformation polymorphisms / M. Orita, H. Iwahana, H. Kanazawa // Proc Natl Acad Sci, USA. - 1989. - V.86. - P.2766-2769.

196. Ohtsuka, A. GJB2 deafness gene shows a specific spectrum of mutations in Japan, including a frequent founder mutation / A. Ohtsuka, I. Yuge, S. Kimura et al. // Hum Genet. - 2003. - V.l 12(4). - P.329-333.

197. Okumura, T Magnetic resonance imaging of patients with large vestibular aqueducts / T. Okumura, H. Takahashi, I. Honjo, A. Takagi, R. Azato // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 1996. - V.253. - P.425^128.

198. Park, H. Basic study for the sentence perception ability of hearing-impaired and cochlear-implanted children / H. Park, E. Cho, S. Seo et al. // Adv Otorhinolaryngol. - 2000. - V.57. - P.370-372.

199. Park, H. Connexin26 mutations associated with nonsyndromic hearing loss / H. Park, S. Hahn, Y. Chun et al. // Laryngoscope. - 2000. - V.l 10(9). - P.1535-1538.

200. Park, H.-J. Origins and frequencies of SLC26A4 (PDS) mutations in east and south Asians: global implications for the epidemiology of deafness / H.-J. Park, S. Shaukat, X.-Z. Liu et al. // J. Med. Genet. - 2003. - V.40. - P.242-248.

201. Park, H-J. Genetic basis of hearing loss associated with enlarged vestibular aqueducts in Koreans / H-J. Park, S-J. Lee, H-S. Jin et al. // Clin Genet. - 2004. -V.67.- 160-165.

202. Pallares-Ruiz, N. A large deletion including most of GJB6 in recessive non syndromic deafness: a digenic effect? / N. Pallares-Ruiz, P. Blanchet, M. Mondain et al. // Eur J Hum Genet. - 2002. - V.10(l). - P.72-76.

203. Pasqualetto, E. Structure of the Cytosolic Portion of the Motor Protein Prestin and Functional Role of the ST AS Domain in SLC26/SulP Anion Transporters / E. Pasqualetto, R. Aiello, L. Gesiot // J. Mol. Biol. - 2010. - V.400. - P.448-462.

204. Pera, A. Functional assessment of allelic variants in the SLC26A4 gene involved in Pendred syndrome and nonsyndromic EVA / A. Pera, S. Dossena, S. Rodighiero // Proc Natl Acad Sci USA. - 2008. - V.105. - P.18608-18613.

205. Petersen, M. Non-syndromic, autosomal-recessive deafness / M. Petersen, P. Willems // Clin Genet. - 2006. - V.69(5). - P.371-392.

206. Petit, C. Molecular genetics of hearing loss / C. Petit, J. Levilliers, J. Hardelin // Annu Rev Genet. - 2001. - V.35. - P.589-646.

207. Rotman-Pikielny, P. Retention of pendrin in the endoplasmic reticulum is a major mechanism for Pendred syndrome / P. Rotman-Pikielny, K. Hirschberg, P. Maruvada et al. // Hum Mol Genet. - 2002. - V.l 1(21). - P.2625-2633.

208. Piatto, V. Molecular genetics of non-syndromic deafness / V. Piatto, E. Nascimento, F. Alexandrino et al. // Braz J Otorhinolaryngol. - 2005. - V.71(2). -P.216-223.

209. Piatto, V. Prospects for genetic hearing loss screening: 35delG mutation tracking in a newborn population / V. Piatto, C. Oliveira, F. Alexandrino et al. // J Pediatr (Rio J). - 2005. - V.81(2). - P.139-142.

210. Piazza, V. Functional analysis of R75Q mutation in the gene coding for Connexin 26 identified in a family with nonsyndromic hearing loss / V. Piazza, M. Beltramello, M. Menniti et al. // Clin Genet. - 2005. - V.68(2). - P. 161-166.

211. Posukh, O. First molecular screening of deafness in the Altai Republic population / O. Posukh, N. Pallares-Ruiz, V. Tadinova et al. // BMC Med Genet. - 2005. - V.6. - P.12.

212. Pourova, R. Spectrum and frequency of SLC26A4 mutations among Czech patients with early hearing loss with and without enlarged vestibular aqueduct (EVA) / R. Pourova, P. Janousek, M. Jurovcik, et al. // Hum. Genet. - 2010. -V.74. - P.299-307.

213. Prasad, S. Pendred syndrome and DFNB4-mutation screening of SLC26A4 by denaturing high-performance liquid chromatography and the identification of eleven novel mutations / S. Prasad, K. Koelln, R. Cucci et al. // Am. J. Med. Genet. - 2004. -V.124.-P.1-9.

214. Prezant, T. Mitochondrial ribosomal RNA mutation associated with both antibiotic-induced and non-syndromic deafness / T. Prezant, J. Agapian, M. Bohlman et al. // Nat Genet. - 1993. - V.4(3). - P.289-294.

215. Primignani, P. A novel dominant missense mutation-D179N-in the GJB2 gene (Connexin 26) associated with non-syndromic hearing loss / P. Primignani, P. Castorina, F. Sironi et al. // Clin Genet. - 2003. - V.63(6). - P.516-521.

216. Primignani, P. A new de novo missense mutation in connexin 26 in a sporadic case of nonsyndromic deafness / P. Primignani, L. Trotta, P. Castorina et al. // Laryngoscope. - 2007. - V.l 17(5). - P.821-824.

217. Propst, E. Temporal bone imaging in GJB2 deafness / E. Propst, S. Blaser, T. Stockley et al. // Laryngoscope. - 2006. - V.l 16. - P.2178-2186.

218. Pry or, S. SLC26A4/PDS genotype-phenotype correlation in hearing loss with enlargement of the vestibular aqueduct (EVA): evidence that Pendred syndrome and non-syndromic EVA are distinct clinical and genetic entities / S. Pryor, A. Madeo, J. Reynolds et al. // J. Med. Genet. - 2005. - V.42. - P. 159-165.

219. Rabionet, R. Molecular genetics of hearing impairment due to mutations in gap junction genes encoding beta connexins / R. Rabionet, P. Gasparini, X. Estivill // Hum Mutat. - 2000. - V. 16(3). - P. 190-202.

220. Rabionet, R. Molecular basis of childhood deafness resulting from mutations in the GJB2 (connexin 26) gene / R. Rabionet, L. Zelante, N. López-Bigas et al. // Hum Genet. -2000. - V.l06(1). -P.40-44.

221. Reardon, W. Prevalence, age of onset, and natural history of thyroid disease in Pendred syndrome / W. Reardon, R. Coffey, T. Chowdhury et al. // J Med Genet. -1999. - V.36(8). - P.595-598.

222. Reardon, W. Prevalence, age of onset, and natural history of thyroid disease in Pendred syndrome / W. Reardon, R. Coffey, T. Chowdhury et al. // J Med Genet. -1999. - V.36(8). - P.595-598.

223. Reardon, W. Pendred syndrome-100 years of underascertainment? / W. Reardon, R. Coffey, P. Phelps et al. // QJM. - 1997. - V90(7). P.443-447.

224. Reardon, W. Enlarged vestibular aqueduct: a radiological marker of Pendred syndrome, and mutation of the PDS gene / W. Reardon, C. O'Mahoney, R. Trembath et al. // QJM. - 2000. - V.93. - P.99-104.

225. Reiners, J. Scaffold protein harmonin (USH1C) provides molecular links between Usher syndrome type 1 and type 2 / J. Reiners, E. van Wijk, T. Marker et al. // Hum Mol Genet. - 2005. - V. 14(24). - P.3933-3943.

226. Robson, C. Congenital hearing impairment / C. Robson // Pediatr Radiol. - 2006.

- V.36(4). - P.309-324.

227. Rodriguez-Paris, J. The digenic hypothesis unraveled: the GJB6 del(GJB6-D13S1830) mutation causes allele-specific loss of GJB2 expression in cis / J. Rodriguez-Paris, I. Schrijver // Biochem Biophys Res Commun. - 2009. -V.389(2).

- P.354-359.

228. Rodriguez-Paris, J. Genotyping with a 198 mutation arrayed primer extension array for hereditary hearing loss: assessment of its diagnostic value for medical practice / J. Rodriguez-Paris, L. Pique, T. Colen et al. // PLoS One. - 2010. -V.5(7).-P.11804.

229. Rodriguez-Paris, J. Allele-specific impairment of GJB2 expression by GJB6 deletion del(GJB6-D13S1854) / J. Rodriguez-Paris, M. Tamayo, N. Gelvez, I. Schrijver // PLoS One. - 2011. - V.6(6). - P.21665.

230. Rossiter, S. Prestin and high frequency hearing in mammals / S. Rossiter, S. Zhang, Y. Liu // Commun Integr Biol. - 2011. - V.4(2). - P.236-239.

231. Romero, M. Slc4 and Slc26 bicarbonate transporter function and localization in the eye // M. Romero, A. Sindic, M. Chang -H. et al. IVOS. - 2009.

232. Rousset, F. Inferences from spatial population genetics / F. Rousset, D. Balding, M. Bishop // Handbook of Statistical Genetics. - John Wiley & Sons - 2001. - P. 239-269.

233. Royaux, I. Localization and functional studies of pendrin in the mouse inner ear provide insight about the etiology of deafness in pendred syndrome /1. Royaux, I. Belyantseva, Wu T. et al. // J Assoc Res Otolaryngol. - 2003. - V.4(3). - P.394-404.

234. Rybalchenko, V. Anion control of voltage sensing by the motor protein prestin in outer hair cells / V. Rybalchenko, J. Santos-Sacchi // Biophys. J. - 2008. - V.95. -P.4439-4447.

235. Ruszymah, B. Congenital deafness: high prevalence of a V37I mutation in the GJB2 gene among deaf school children in Alor Setar / B. Ruszymah, I. Wahida, Y. Zakinah et al. // Med J Malaysia. - 2005. - V.60(3). - P.269-274.

236. Santos, S. Enlarged vestibular aqueduct syndrome. A review of 55 paediatric patients / S. Santos, L. Sgambatti, A. Bueno et al. // Acta Otorrinolaringol Esp. -2010. - V.61(5). - P.338-344.

237. Santos-Sacchi, J. Whole cell currents and mechanical responses of isolated outer hair cells / J. Santos-Sacchi, J. Dilger // Hear Res. - 1988. - V.35(2-3). - P.143-150.

238. Sato, E. Phenotypes associated with replacement of His by Arg in the Pendred syndrome gene / E. Sato, T. Nakashima, Y. Miura et al. // Eur J Endocrinol. - 2001. - V. 145(6).-P.697-703.

239. Siebenmann, F. Grundziige der Anatomie und Pathogenese der Taubstummheit / F. Siebenmann, J.F. Bergmann // Wiesbaden: - 1904. - 76s.

240. Sindic, A. Renal physiology of SLC26 anion exchangers / A. Sindic, M. Chang, D. Mount, M. Romero // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. - 2007. - V.16. - P.484-490.

241. Scott, D. Functional differences of the PDS gene product are associated with phenotypic variation in patients with Pendred syndrome and non-syndromic hearing loss (DFNB4) / D. Scott, R. Wang, T. Kreman et al. // Hum Mol Genet. - 2000. -V.9(l 1). - P. 1709-1015.

242. Sennaroglu, L. A new classification for cochleovestibular malformations / L. Sennaroglu, I. Saatci // Laryngoscope. - 2002. - V.l 12(12). - P.2230-2241.

243. Shalit, E. Genetics of Hearing Loss / E. Shalit, K.B. Avraham // In Auditory Trauma, Protection, and Repair. - New York. - 2008. - P.9-48.

244. Shibagaki, N. The role of the STAS domain in the function and biogenesis of a sulfate transporter as probed by random mutagenesis / N. Shibagaki, A. Grossman // J Biol Chem. - 2006. - V.281(32). - P.22964-22973.

245. Shears, D. Molecular heterogeneity in two families with auditory pigmentary syndromes: the role of neuroimaging and genetic analysis in deafness / D. Shears, H. Conlon, T. Murakami et al. // Clin Genet. - 2004. - V.65(5). - P.384-389.

246. Schaechinger, T. Nonmammalian orthologs of prestin (SLC26A5) are electrogenic divalent/chloride anion exchangers / T. Schaechinger, D. Oliver // Proc Natl Acad Sci USA. - 2007. - V.104. - P.7693-7698.

247. Smith, R. Sensorineural hearing loss in children / R. Smith, J. Bale, K. White // Lancet. - 2005. - V.365(9462). - P. 879-890.

248. Soleimani, M. Expression, regulation and the role of SLC26 C17HC03~ exchangers in kidney and gastrointestinal tract / M. Soleimani // Novartis Found Symp. - 2006. - V.273. - P.91-102.

249. Soleimani, M. SLC26 chloride/base exchangers in the kidney in health and disease / M. Soleimani, J. Xu // Semin Nephrol. - 2006. - V.26(5). - P.375-385.

250. Spector, A. Electromechanical models of the outer hair cell composite membrane / A. Spector, N. Deo, K. Grosh // J. Membr. Biol. - 2006. - V.209. - P.135-152.

251. Spicer, S.S. Differentiation of inner ear fibrocytes according to their ionic transport related activity / S.S. Spicer, B.A. Schulte // Hear. Res. - 1991. - V.56. -P.53-64.

252. Stankovic, K. Localization of pH regulating proteins H+ATPase and C17HC03" exchanger in the guinea pig inner ear / K. Stankovic, D. Brown, S. Alper, J. Adams // Hear Res. - 1997. - V. 114( 1 -2). - P.21 -34.

253. Steel, K. A genetic approach to understanding auditory function / K. Steel, C. Kros //Nat. genetics. - 2001. - V.27. - P. 143-149.

254. Sterkers, O. Inter - and intracompartmental osmotic gradients within the rat cochlea / O. Sterkers, E. Ferrary, C. Amiel // Am J Physiol. - 1984. - V.247(4Pt2). - P.602-606.

255. Stephens, D. Audiological terms. In "Definitions, protocols & guidelines in genetic hearing impairment" / D. Stephens, A. Martini, M. Mazzoli, D. Stephens, A. Read. (Eds.) Whurr publishers, 2001.

256. Stinckens, C. Fluctuant, progressive hearing loss associated with Meniere like vertigo in three patients with the Pendred syndrome / C. Stinckens, P.L. Huygen, F.B. Joosten et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2001. - V.61(3). - P.207-215.

257. Stinckens, C. The presence of a widened vestibular aqueduct and progressive sensorineural hearing loss in the branchio-oto-renal syndrome. A family study / C. Stinckens, L. Standaert, J. Casselman et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2001. - V.59(3). - P.163-172.

258. Stover, E. Novel ATP6V1B1 and ATP6V0A4 mutations in autosomal recessive distal renal tubular acidosis with new evidence for hearing loss / E. Stover, K. Borthwick, C. Bavalia et al. // J Med Genet. - 2002. - V.39. - P.796-803.

259. Sun, J. Technique of mobile bony island for cochlear implantation in children / J. Sun, Y. Liu, Y. Lin, W. Yuan // ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. - 2009. -V.71(4). -P.209-211.

260. Sun, Q. Molecular etiology of non-syndromic hearing impairment in a Chinese family / Q. Sun, X. Shan, L. Ma et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2009. -V.89(36). - P.2540-2543.

261. Sun, Y. Connexin30 null and conditional connexin26 null mice display distinct pattern and time course of cellular degeneration in the cochlea / Y. Sun, W. Tang, Q. Chang et al. // J Comp Neurol. - 2009. - V.516(6). - P.569-579.

262. Shelden, M. Proline residues in two tightly coupled helices of the sulphate transporter, SHST1, are important for sulphate transport / M. Shelden, P. Loughlin, M. Tierney, S. Howitt // Biochem J. - 2001. - V.356(Pt2). - P.589-594.

263. Shelden, M. Interactions between charged amino acid residues within transmembrane helices in the sulfate transporter SHST1 / M. Shelden, P. Loughlin, M. Tierney, S. Howitt // Biochemistry. - 2003. - V.42(44). - P. 12941-12949.

264. Tan, X. From zebrafish to mammal: functional evolution of prestin, the motor protein of cochlear outer hair cells / X. Tan, J. Pecka, J. Tang, et al. // J. Neurophysiol. - 2011. - V. 105. - P.36-44.

265. Tang, H. High frequency of the IVS2-2A>G DNA sequence variation in SLC26A5, encoding the cochlear motor protein prestin, precludes its involvement in hereditary hearing loss / H. Tang, A. Xia, J. Oghalai et al. // BMC Med Genet. -2005.- V.6.-P.30.

266. Tang, J. Engineered pendrin protein, an anion transporter and molecular motor / J. Tang, J. Pecka, X. Tan et al. // J Biol Chem. - 2011. - V.286(35). - P.31014-31021.

267. Takahashi, H. Anionic nutrient transport in plants: the molecular basis of the sulfate transporter gene family / H. Takahashi, N. Yoshimoto, K. Saito // Genet Eng (NY). - 2006. - V.27. - P.67-80.

268. Tekin, M. Screening the SLC26A4 gene in probands with deafness and goiter (Pendred syndrome) ascertained from a large group of students of the schools for the deaf in Turkey / M. Tekin, D. Akcayoez, E. Comak et al. // Clin. Genet. - 2003. -V.64. - P.371-374.

269. Tekin, M. GJB2 mutations in Mongolia: complex alleles, low frequency, and reduced fitness of the deaf / M. Tekin, X. Xia, R. Erdenetungalag et al. // Ann Hum Genet. - 2010. - V.74(2). - P. 155-164.

270. Teek, R. Splice variant IVS2-2A.G in the SLC26A5 (Prestin) gene in five Estonian families with hearing loss / R. Teek, E. Oitmaa, K. Kruustuk et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2009. - V.73(l). - P.103-107.

271. Terrahe, K. Abnormalities of the internal and middle ear as a sequel to thalidomide embryopathy-results of tomographic examinations of the ear / K. Terrahe // Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed. - 1965. - V.102. - P. 14-29.

272. Toth, T. A new mutation in the human près gene and its effect on prestin function / T. Toth, L. Deak, F. Fazakas et al. // Int J Mol Med. - 2007. - V.20(4). - P.545-550.

273. Tsukamoto, K. Distribution and frequencies of PDS (SLC26A4) mutations in Pendred syndrome and nonsyndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct: a unique spectrum of mutations in Japanese / K. Tsukamoto, H. Suzuki, D. Harada et al. // Eur. J. Hum. Genet. - 2003. - V.l 1. - P.916-922.

274. Usami, S. Non-syndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct is caused by PDS mutations / S. Usami, S. Abe, M. Weston et al. // Hum Genet. - 1999. - V. 104(2). - P. 188-192.

275. Uyguner, O. Frequencies of gap- and tight-junction mutations in Turkish families with autosomal-recessive non-syndromic hearing loss / O. Uyguner, M. Emiroglu, A. Uzumcu et al. // Clin Genet. - 2003. - V.64(l). - P.65-69.

276. Valvassori, G. The large vestibular aqueduct syndrome / G. Valvassori, J. Clemis // Laryngoscope. - 1978. - V.88(5). - P.723-728.

277. Valvassori, G. The large vestibular aqueduct and associated anomalies of the inner ear / G. Valvassori // Otolaryngol Clin North Am. - 1983. - V.16(l). - P.95-101.

278. Van Camp, G. Hereditary Hearing Loss Homepage (2009). http://webhost.ua.ac.be/hhh/

279. van Hauwe, P. Two frequent missense mutations in Pendred syndrome / P. van Hauwe, L.A. Everett, P. Coucke et al. // Hum. Mol. Genet. - 1998. - V.7. - P. 10991104

280. Vivero, R. Cochlear implantation in common forms of genetic deafness / R. Vivero, K. Fan, S. Angeli et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2010. -V.74(10).-P.l 107-1112.

281. Wall, S. The interaction of pendrin and the epithelial sodium channel in blood pressure regulation / S. Wall, V. Pech // Curr Opin Nephrol Hypertens. - 2008. -V.17(l). - P.18-24.

282. Wall, S. Recent advances in our understanding of intercalated cells / S. Wall // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2005. - V. 14. - P.480-484.

283. Wang, Q. Newborn hearing concurrent gene screening can improve care for hearing loss: a study on 14,913 Chinese newborns / Q. Wang, Y. Zhao, S. Rao et al. // Int J Pediatr Otorhinolaryngol. - 2011. - V.75(4). - P.535-542.

284. Wang, Q-J. A distinct spectrum of SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct in China / Q-J. Wang, Y-L. Zhao, S-Q. Rao // Clin Genet. -2007. - V.72. - P.245-254.

285. Wangemann, P. Loss of KCNJ10 protein expression abolishes endocochlear potential and causes deafness in Pendred syndrome mouse model / P. Wangemann, E. Itza, B. Albrecht et al. // BMC Med. - 2004. - V.2. - P.30.

286. Wangemann, P. Loss of cochlear HCO3" secretion causes deafness via endolymphatic acidification and inhibition of Ca reabsorption in a Pendred syndrome mouse model / P. Wangemann, K. Nakaya, T. Wu et al. // Am J Physiol Renal Physiol. - 2007. - V.292(5). - P. 1345-1353.

287. Wu, C. Predominance of genetic diagnosis and imaging results as predictors in determining the speech perception performance outcome after cochlear implantation in children / C. Wu, Y. Lee, P. Chen, C. Hsu // Arch Pediatr Adolesc Med. - 2008. -V. 162(3). -P.269-276.

288. Wu, C. Prevalent SLC26A4 mutations in patients with enlarged vestibular aqueduct and/or Mondini dysplasia: a unique spectrum of mutations in Taiwan, including a frequent founder mutation / C. Wu, T. Yeh, P. Chen, C. Hsu // Laryngoscope. - 2005. - V. 115(6). - P. 1060-1064.

289. Yan, D. Evidence of a founder effect for the 235delC mutation of GJB2 (connexin 26) in east Asians / D. Yan, H. Park, X. Ouyang et al. // Hum Genet. -2003.-V.l 14(1).-P.44-50.

290. Yang, T. Mutations of KCNJ10 together with mutations of SLC26A4 cause digenic nonsyndromic hearing loss associated with enlarged vestibular aqueduct syndrome / T. Yang, J. Gurrola 2nd, H. Wu et al. // Am J Hum Genet. - 2009. -V.84(5).-P.651-657.

291. Yang, T. Genetic heterogeneity of deafness phenotypes linked to DFNA4 / T. Yang, M. Pfister, N. Blin et al. // Am J Med Genet A. - 2005. - V.139(l). P.9-12.

292. Yang, T. Transcriptional control of SLC26A4 is involved in Pendred syndrome and nonsyndromic enlargement of vestibular aqueduct (DFNB4) / T. Yang, H. Vidarsson, S. Rodrigo-Blomqvist et al. // Am J Hum Genet. - 2007. - V.80(6). -P.1055-1063.

293. Yong, A. Two Chinese families with Pendred's syndrome—radiological imaging of the ear and molecular analysis of the pendrin gene / A. Yong, S. Goh, Y. Zhao et al. // J Clin Endocrinol Metab. - 2001. - V.86(8). - P.3907-3911.

294. Yoshino, T. Distribution of pendrin in the organ of Corti of mice observed by electron immunomicroscopy / T. Yoshino, E. Sato, T. Nakashima et al. // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2006. - V.263(8). - 699-704.

295. Yoshida, A. ATSH/dibutyryl cAMP activated C1K/IK channel in FRTL-5 cells / A. Yoshida, K. Hattori, I. Hisatome et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1999. -V.259. -P.631-635.

296. Yuan, Y. Comprehensive molecular etiology analysis of nonsyndromic hearing impairment from typical areas in China / Y. Yuan, Y. You, D. Huang et al. // J Transl Med. - 2009. - V.7. - P.79.

297. Zheng, J. Prestin is the motor protein of cochlear outer hair cells / J. Zheng, W. Shen, D.Z.Z. He et al. // Nature. - 2000. - V.405. - P. 149-155.

298. Hereditary Hearing Loss Homepage, 2011 http://www.hereditaryhearingloss.org

299. GeneBee BLAST 2.2.8 Services http://www.genebee.msu.su/blast_new/blast.html

300. WebCutter 2.0 http://www.firstmarket.com/cutter/cut2.html

301. Splice Prediction using Consensus Sequences (WebGene): http://www.itba.mi.cnr.it/webgene

302. National Center for Biotechnology Information http://www.ncbi.nlm.nih.gov

303. Epitope Prediction http://www.sbc.su.se/pierre/svmhc/new.cgi

304. Gene Expression Omnibus http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/

305. Genetic Linkage Analysis http://linkage.rockefeller.edu/

306. Harwell Mutagenesis Program http://www.mut.har.mrc.ac.uk/

307. Hereditary Hearing Loss Homepage http://webhost.ua.ac.be/hhh/

308. Human Genome Project http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome/home.shtml

309. National Dissemination Center for Children http://nichcy.org/

310. National Institutes of Health Office of Human Subjects Research http://ohsr.od.nih.gov/

311. Pubmed www.pubmed.gov

312. SOURCE http://source.stanford.edu

313. The Connexin-Deafness Homepage http://davinci.crg.es/deafness

314. The GeneTests Web site: http://www.genetests.org

315. The German Mouse ENU Project http://www.gsf.de/isg/groups/enu-mouse.html

316. The Jackson Laboratory Hereditary Hearing Impairment in Mice: Mouse Models of Human Hearing disorders http://www.jax.org/hmr/models.html

317. UCSC Genome Browser http://genome.ucsc.edu/

318. Unigene http://www.ncbi.nlm.nih.gov/UniGene

319. National Dissemination Center for Children with Disabilities http://www.nichcy.org/pubs/factshe/fs3txt.htm