Исследование молекулярного механизма развития и поддержания эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы человека: роль сигнальных белков STAT3, PI3K и NF-kappa B тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Лобанова, Юлия Сергеевна

• Лобанова, Юлия Сергеевна
• кандидат биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лобанова, Юлия Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. (Современные представления о механизме действия эстрогенов на клетки-мишени. Рецептор эстрогенов.

1.2. Основные факторы, определяющие развитие резистентности клеток РМЖ к эстрогенам.

1.2.1. Роль специфических белков-регуляторов рецепторов гормонов в передаче гормонального сигнала в клетках опухолей.

1.2.2. Роль внутриклеточных сигнальных путей в регуляции гормональной зависимости РМЖ.

1.2.3. Транскрипционные факторы - ко-регуляторы рецепторов эстрогенов.

1.2.4. Фосфатидилинозитольный сигнальный путь и гормональная резистентность.

1.3. Феномен парадоксальной сенсибилизации клеток РМЖ к апоптотическому действию эстрадиола: возможный механизм и связь с развитием гормональной резистентности.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Культивирование клеток. Получение сублиний клеток рака молочной железы человека MCF-7.

2.2. МТТ-тест. Определение скорости роста клеток.

2.3. Получение клеточных экстрактов и SDS-электрофорез в полиакриламидном геле. Иммуноблоттинг.

2.4. Определение связывающей способности рецепторов эстрогенов.

2.5. Транзиторная трансфекция и определение активности гена -репортера.

2.6. Определение уровня апоптоза.

2.7. Определение уровня экспрессии Fas.

2.8. Определение уровня мРНК 1кВа методом обратной транскрипции и полимеразной цепной реакции.

2.9. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА III. ПОЛУЧЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ЭСТРОГЕН-НЕЗАВИСИМОЙ СУБЛИНИИ КЛЕТОК РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ MCF-7/T.

3.1. Характеристика эстрогеннезависимой сублинии клеток рака молочной железы: скорость роста, чувствительность к эстрадиолу и тамоксифену

3.2. Содержание и лигандсвязывающая активность рецепторов эстрогенов.

3.3. Сравнительный анализ экспрессии белков фосфатидилинозитольного пути: PI3K, Akt/PKB, STAT3.

3.4. Роль STAT3 в поддержании эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы.

3.5. Гиперэкспрессия рецептора VEGF второго типа в эстрогеннезависимых клетках MCF-7/T.

ГЛАВА IV. ЭФФЕКТ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ РЕЗИСТЕНТНЫХ КЛЕТОК

MCF-7/T К АПОПТОТИЧЕСКОМУ ДЕЙСТВИЮ ЭСТРОГЕНОВ.

4.1. Поддержание резистентного фенотипа клеток MCF-7/T в условиях длительного культивирования клеток в бесстероидной среде.

4.2. Феномен сенсибилизации клеток к апоптотическому действию эстрогенов.

4.3. Характеристика сублинии MCF-7/LS, полученной при длительном культивировании клеток MCF-7 в бесстероидной среде.

4.3.1. Выделение сублинии MCF-7/LS.

4.3.2. Чувствительность клеток к апоптотическому действию эстрадиола.

4.3.3. Анализ экспрессии рецепторов Fas, TNFR1 и TNFalpha. Влияние эстрадиола на транскрипционную активность NF-kappa В.

ГЛАВА У. АНАЛИЗ ТРАНСКРИПЦИОННОЙ АКТИВНОСТИ

РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРОГЕНОВ. ЗНАЧЕНИЕ ВЗАИМНОЙ НЕГАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ МЕЖДУ РЕЦЕПТОРАМИ ЭСТРОГЕНОВ И NF-KAPPA В В СЕНСИБИЛИЗАЦИИ КЛЕТОК К АПОПТОТИЧЕСКОМУ ДЕЙСТВИЮ

ЭСТРАДИОЛА.

5.1. Анализ транскрипционной активности рецепторов эстрогенов в родительских и резистентных клетках.

5.2. Влияние тамоксифена на ER-зависимую транскрипционную активность клеток.

5.3. Механизм лиганднезависимой активации ER: роль Р13К-сигнального пути.

ГЛАВА VI. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование молекулярного механизма развития и поддержания эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы человека: роль сигнальных белков STAT3, PI3K и NF-kappa B»

Фундаментальной проблемой современной экспериментальной онкологии является исследование механизма адаптации опухолевых клеток к действию противоопухолевых препаратов, в том числе ингибиторов пролиферации стероидной природы. Стероидные гормоны играют исключительно важную роль в регуляции пролиферации нормальных тканей организма, выступая в роли физиологических ингибиторов деления клеток (глюкокортикоидные гормоны, прогестины) или стимуляторов пролиферации (эстрогены, андрогены) [Берштейн J1.M, 2004]. Однако далеко не все злокачественные опухоли сохраняют зависимость от гормонов, более того, уровень гормональной зависимости опухоли может существенно снижаться по мере проведения терапии стероидами (глюкокортикодами, антиэстрогенами или антиандрогенами), приводя в итоге к формированию гормоннезависимых форм. Оказалось, что во многих случаях снижение гормональной зависимости опухолей не связано с потерей специфических рецепторов, ответственных за связывание гормона внутри клетки-мишени [Encarnacion С.A. et al., 1993]. Что препятствует действию гормонов в таких опухолях, какие факторы могут определять истинный уровень % гормональной зависимости опухолей — окончательные ответы на эти вопросы пока не получены.

Одним из перспективных направлений экспериментальной онкологии является исследование механизма развития приобретенной резистентности к эстрогенам в клетках рака молочной железы (РМЖ). За последние годы с помощью исследований in vitro выявлено несколько ключевых механизмов, поддерживающих эстрогеннезависимый рост опухолевых клеток: активация рецепторных тирозинкиназ, нарушение регуляции белков клеточного цикла, активация митогенных путей, изменение функциональной активности рецепторов эстрогенов и др. [Красильников М.А., 2004; Clarke R. et al., 2003; Henderson B.E. et al., 2003; Ring

A. et al., 2004]. Известно, что одним из возможных механизмов гормональной резистентности РМЖ является активация сигнальных путей факторов роста, активация митогенных и антиапоптотических сигнальных путей клетки. Исследования последних лет показали, что активное участие в регуляции роста и выживаемости опухолевых клеток принимают фосфатидилинозит-3-киназа (PI3K, phosphatidylinositol-3 kinase) и Р13К-зависимые ферментативные системы, под контролем которых находятся важнейшие сигнальные пути клетки.

Поскольку одной из характерных особенностей метаболизма гормон-резистентных клеток является конститутивная, независимая от гормонов, активация митогенных и антиапоптических сигнальных путей, то особое внимание привлекает возможное участие рецепторов в лиганднезависимой активации таких сигнальных белков. Так, было продемонстрировано, что рецепторы стероидов взаимодействуют с регуляторной субъединицей PI3K, стимулируют фосфорилирование и приводят к дополнительной активации белков STAT, причем в этом случае действие рецепторов не связано с транслокацией в клеточное ядро, но ограничивается цитоплазматическими белок-белковыми взаимодействиями [Bjornstrom L. et al., 2002]. Описано взаимодействие рецепторов и с некоторыми другими сигнальными белками, включая рецепторы ростовых факторов, NF-kappa В, р53 и др. [Harnish D.C. et al., 2000; McKay L.A. et al., 1999; Nicholson R.I. et al., 2001; Osborne C.K. et al., 2001; Sengupta S. et al., 2001], но в целом вопрос о значении кооперации между рецептором эстрогенов и митогенными сигнальными путями в развитии гормональной резистентности клеток остается открытым.

В этой связи особое внимание исследователей привлекает феномен парадоксальной сенсибилизации гормонрезистентных клеток РМЖ к апоптотическому действию эстрадиола [Liu Н et al., 2003; Song RX et al., 2001; Song RX et al., 2005]. Обнаружено, что при развитии резистентности клеток рака молочной железы к пролиферативному действию эстрадиола и активизации эстрогензависимого роста опухолевые клетки могут приобретать чувствительность к апоптотическому действию эстрадиола [Song, R.X. et al., 2001; Song, R. X. et al., 2003; Song, R. X. et al., 2005; Liu H. et al., 2003; Osipo, C. et al., 2003; Shcherbakov A. M. et al., 2006]. Феномен парадоксальной чувствительности к апоптотическому действию эстрадиола, как правило, наблюдается в клетках, длительное время культивированных в бесстероидной среде и/или в присутствии антиэстрогенов in vitro, не чувствительных к пролиферативному действию эстрогенов, но сохранивших высокий уровень экспрессии рецепторов эстрогенов [Song, R. X. et al., 2001; Song, R. X. et al., 2003; Liu H. et al., 2003; Lewis J. S. et al., 2005]. Целый ряд экспериментальных и клинических наблюдений, показавших эффективность эстрогеновой терапии при лечении резистентных форм рака молочной железы, подтверждает возможность сенсибилизации опухолевых клеток к апоптотическому действию эстрадиола in vivo [Song, R. X. et al., 2001; Song, R. X. et al., 2003; Liu H. et al., 2003; Osipo, C. et al., 2003; Lewis J. S. et al., 2005; Osipo C. et al., 2005; Lonning P. E. et al., 2001; Peethambaram P. P. et al., 1999; Jordan V. C. et al., 2003; Osipo C. et al., 2004]. В целом известные сегодня литературные данные позволяют рассматривать сенсибилизацию клеток к апоптотическому действию эстрогенов в качестве одного из возможных и распространенных вариантов прогрессии опухолей, развивающихся в условиях дефицита эстрогенов и/или продолжительной терапии антиэстрогеновыми препаратами.

Цель работы:

Целью настоящей работы является исследование природы сигнальных путей, ответственных за поддержание эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы и изучение возможной кооперации между рецепторами эстрогенов и внутриклеточными сигнальными белками в процессе развития гормональной резистентности.

Задачи исследования:

1. Выделение и сравнительная характеристика сублиний клеток рака молочной железы MCF-7, полученных в условиях длительного культивирования клеток с антиэстрогеном тамоксифеном (серия MCF-7/T) или в бесстероидной среде (сублиния MCF-7/LS).

2. Сравнительный анализ активности фосфатидилинозитольного пути и митогенных сигнальных белков в родительской линии MCF-7 и эстрогеннезависимых сублиниях.

3. Исследование экспрессии, связывающей способности и транскрипционной активности рецептора эстрогенов (ER) в клетках MCF-7, MCF-7/T и MCF-7/LS. Значение фосфатидилинозит-3-киназы (PI3K) в регуляции активности ER.

4. Исследование механизма сенсибилизации эстрогеннезависимых клеток РМЖ к апоптотическому действию эстрадиола: роль NF-kappa В - сигнального пути.

Научная новизна работы.

Установлено, что длительное культивирование клеток эстрогензависимого рака молочной железы MCF-7 в присутствии антиэстрогена тамоксифена и/или в бесстероидной среде приводит к формированию эстрогеннезависимой популяции клеток, характеризующейся резистентностью к пролиферативному действию эстрадиола, выраженной активацией эстрогеннезависимых митогенных путей (STAT3, VEGFR2) и, одновременно, парадоксальной чувствительностью к апоптотическому действию эстрадиола. Впервые продемонстрировано, что в клетках, чувствительных к апоптотическому действию эстрадиола, последний практически не влияет на содержание рецепторов TNF-R1 и Fas, но существенно подавляет транскрипционную активность NF-kappa В. Обнаружено, что в таких клетках на фоне некоторого снижения концентрации и связывающей способности рецепторов эстрогенов резко увеличивается базальная (в отсутствие лиганда) ER-зависимая транскрипционная активность, и продемонстрировано существование взаимной негативной регуляции между ER и NF-kappa В. Получены доказательства участия PI3K в поддержании лиганднезависимой активации ER. В целом результаты работы свидетельствуют, что увеличение базальной транскрипционной активности ER, наряду с сохранением в клетках способности к эстрогензависимому подавлению NF-kappa В, относятся к числу характерных признаков, определяющих сенсибилизацию клеток рака молочной железы к эстроген-индуцированному апоптозу.

Научно-практическая значимость.

Исследования носят экспериментальный характер и направлены на изучение природы сигнальных путей, поддерживающих эстрогеннезависимый рост клеток рака молочной железы. Представленные данные демонстрируют, что развитие гормональной резистентности ER-положительных опухолей может сопровождаться изменением активности некоторых про- и антиапоптотических белков и частичной сенсибилизацией клеток к действию проапоптотических соединений. Установлено значение транскрипционного фактора NF-kappa В как возможного участника кооперации между рецепторами эстрогенов и внутриклеточными сигнальными белками, определяющего чувствительность эстрогеннезависимых клеток РМЖ к действию проапоптотических соединений. Полученные данные свидетельствуют о перспективности использования комбинированного определения активности NF-карра В, ER и PI3K в качестве дополнительного маркера чувствительности опухолей молочной железы к химио- и гормонотерапии.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Лобанова, Юлия Сергеевна

выводы

1. Длительное культивирование in vitro клеток эстрогензависимого рака молочной железы MCF-7 в присутствии антиэстрогена тамоксифена и/или в бесстероидной среде приводит к формированию субпопуляции клеток, характеризующейся устойчивым эстрогеннезависимым ростом и низкой чувствительностью к действию тамоксифена.

2. Переход клеток рака молочной железы MCF-7 от эстрогензависимой к эстрогеннезависимой стадии роста сопровождается выраженным увеличением экспрессии эстрогеннезависимых сигнальных белков (VEGFR2, STAT3) на фоне незначительного снижения содержания рецепторов эстрогенов.

3. Установлено, что эстрогеннезависимые сублинии, несмотря на резистентность к рост-стимулируюшему действию эстрадиола, сохраняют способность к подавлению активности антиапоптотического белка NF-kappa В в ответ на действие эстрадиола, и продемонстрировано существование взаимной негативной регуляции между NF-kappa В и рецепторами эстрогенов.

4. Описан феномен сенсибилизации эстрогеннезависимых сублиний рака молочной железы к апоптотическому действию эстрадиола, развивающейся на фоне конститутивного снижения активности NF-kappa В в клетках. Установлено, что сенсибилизация к апоптотическому действию эстрадиола развивается независимо от приобретения клетками способности к эстрогеннезависимому росту и требует длительного периода культивирования в бесстероидной среде.

5. В клетках, чувствительных к апоптотическому действию эстрадиола, обнаружено выраженное повышение базальной (в отсутствие лиганда) транскрипционной активности рецепторов эстрогенов; получены доказательства участия фосфатидилинозит-3-киназы в поддержании лиганднезависимой активации рецепторов эстрогенов.

6. Полученные данные демонстрируют, что конститутивное повышение базальной активности рецепторов эстрогенов, наряду с сохранением в клетках способности к эстрогензависимому подавлению NF-kappa В, относятся к числу характерных признаков, определяющих сенсибилизацию клеток рака молочной железы к эстроген-индуцированному апоптозу. Результаты работы свидетельствуют о перспективности использования комбинированного определения активности NF-kappa В, ER и PI3K в качестве дополнительного маркера чувствительности опухолей молочной железы к химио- и гормонотерапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на очевидные достижения в лечении рака молочной железы, наметившиеся в последние годы, механизм развития резистентности этих опухолей к эндокринной терапии остается малопонятен. В настоящей работе исследовалась природа сигнальных путей, ответственных за поддержание эстрогеннезависимого роста клеток рака молочной железы, и значение кооперации между рецепторами эстрогенов и внутриклеточными сигнальными белками в процессе развития гормональной резистентности. Мы показали, что переход клеток рака молочной железы от эстрогензависимой к эстрогеннезависимой стадии роста сопровождается активацией эстрогеннезависимых митогенных путей (VEGFR2/STAT3) и, одновременно, развитием гиперчувствительности к апоптотическому действию эстрадиола. Было продемонстрировано, что активация митогенных сигнальных путей, характерная для резистентных клеток, не является достаточным условием для сенсибилизации клеток к эстроген-индуцированному апоптозу. Установлено, что сенсибилизация клеток к эстроген-индуцированному апоптозу развивается позже и, возможно, независимо от приобретения клетками способности к эстрогеннезависимому росту, и требует длительного периода культивирования в бесстероидной среде.

При исследовании влияния эстрадиола на содержание и активность основных компонентов NF-kappa В-сигнального пути было обнаружено, что эстрадиол практически не влияет на содержание рецепторов TNF-R1 и Fas, но вызывает существенное подавление транскрипционной активности NF-kappa В. Оказалось, что эстрогеннезависимые сублинии, несмотря на резистентность к рост-стимулируюшему действию эстрадиола, сохраняют способность к подавлению активности NF-kappa В в ответ на действие эстрадиола. При анализе содержания и функциональной активности рецептора эстрогенов мы обнаружили, что в резистентных клетках на фоне некоторого снижения концентрации и связывающей способности ER отмечается резкое увеличение его базальной транскрипционной активности. Было продемонстрировано существование взаимной негативной регуляции между ER и NF-kappa В и получены доказательства участия PDK в поддержании лиганд-независимой активации ER-Учитывая способность эстрадиола подавлять активность NF-kappa В, мы предположили, что конститутивное повышение базальной транскрипционной активности ER может являться одним из факторов, поддерживающих функционирование негативной регуляторной петли ER -NF-kappa В и усиливающих апоптотическое действие эстрадиола в резистентных клетках.

В целом полученные данные демонстрируют, что конститутивное повышение базальной (лиганд-независимой) активности ER, наряду с сохранением в клетках способности к эстрогензависимому подавлению NF-kappa В, относятся к числу характерных признаков, определяющих сенсибилизацию клеток рака молочной железы к эстроген-индуцированному апоптозу. Мы полагаем, что в клетках рака молочной железы в условиях длительного отсутствия эстрогенов сохраняется функционирование негативной регуляторной петли ER - NF-kappa В, в том числе — в результате лиганд-независимой активации ER, что на фоне развития резистентности к митогенному действию эстрадиола может приводить к нарушению баланса между про- и антиапоптотическими сигнальными путями клетки и усилению апоптотического действия эстрадиола. В частности, сенсибилизация опухолевых клеток к эстроген-индуцированному апоптозу может быть основана на дисбалансе между апоптотическими (NF-kappa В) и проапоптотическими, в том числе р53-зависимыми, сигнальными путями. Поздние стадии развития гормональной резистентности клеток рака молочной железы сопровождаются конститутивным подавлением активности NF-kappa В при сохранении или увеличении активности проапоптотических сигнальных белков, что в конечном итоге провоцирует дальнейшее нарушение такого баланса и приводит к потенцированию апоптотического сигнала эстрадиолом и развитию апоптоза в клетках. Косвенным доказательством существования подобного дисбаланса может служить повышенная чувствительность клеток к действию некоторых проапоптотических агентов, развивающаяся параллельно с сенсибилизацией к апоптотическому действию эстрадиола.

Взятые вместе, полученные данные свидетельствуют о перспективности использования комбинированного определения активности NF-kappa В, ER и PI3K в качестве дополнительного маркера чувствительности опухолей молочной железы к химио- и гормонотерапии. Мы рассчитываем, что дальнейшие исследования в этом направлении позволят установить детальный механизм сенсибилизации опухолевых клеток к апоптотическому действию эстрогенов и идентифицировать основные внутриклеточные белки, участвующие в передаче апоптотического сигнала от эстрогенов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лобанова, Юлия Сергеевна, 2007 год

1. Берштейн J1.M. Гормональный канцерогенез. Наука -СПб.- 2000.- 199 с.

2. Берштейн J1.M. Онкоэндокринология. Традиции, современность и перспективы. Наука СП6.-2004.

3. Берштейн J1.M., Santen R.J. Молекулярные механизмы резистентности к тамоксифену // Вопр. онкол. 2002. - Т.48. — С. 17-23.

4. Герштейн Е.С., Смирнова К.Д., Моисеенко Е.И., Бассалык J1.C. Прогностическое значение уровня рецепторов глюкокортикоидов в бластных клетках костного мозга детей, больных лейкозами // Вопросы онкологии.-1987.-Vol. 33 (1).-Р. 20-24.

5. Жукова Л.Г., Жуков Н.В., Личиницер М.Р. Экспрессия рецепторов VEGF FLT-1 и FLK-1 на опухолевых клетках новый фактор прогноза при местно-распространенном раке молочной железы // Бюлл эксп биол мед -2003 .-Vol. 135 (5).-Р. 478-481.

6. Заридзе Д.Г. Канцерогенез// Медицина. -2004.

7. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза// Биохимия. 2000. Т.65. С.5-33.

8. Красильников М.А. Влияние стероидных гормонов и тамоксифена на скорость обращения фосфолипидов в клетках опухолей матки и молочной железы // Вестн. РАМН. -1993.- Т 3. С. 43-46.

9. Красильников М.А. Сигнальные пути, регулируемые фосфатидилинозит-3-киназой и их значение для роста, выживаемости и злокачественной трансформации клеток // Биохимия.-2000.-Уо1. 65 (1).-Р. 68-78.

10. Красильников М.А. Современные подходы к изучению механизма эстрогеннезависимого роста опухолей молочной железы // Вопросы онкологии.-2004.-Vol. 50 (4).- Р. 399-405.

11. Кушлинский Н.Е., Портной С.М., Лактионов К.П., Аксель Е.М. Рак молочной железы. Изд-во РАМН М.-2005.

12. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания // Вопр. онкол. 2001. - Т.47. -С. 195-199.

13. Aaronson S.A., Abbruzzese J.L., Abosch A. et al. Cancer Medicine // B.C. Decker Inc. London.-2000.

14. Ahmad S., Singh N., Glazer R.I. Role of AKT1 in 17beta-estradiol- and insulin-like growth factor I (IGF-I)-dependent proliferation and prevention of apoptosis in MCF-7 breast carcinoma cells // Biochem Pharmacol.-1999.-Vol. 58 (3).- P. 425430.

15. Alessi D.R., Kozlowski M.T., Weng Q.P., Morrice N., Avruch J. 3-Phosphoinositide-dependent protein kinase 1 (PDK1) phosphorylates and activates the p70 S6 kinase in vivo and in vitro // Curr Biol. -1998.- Vol.8(2).-P. 69-81.

16. Altiok S., Batt D., Altiok N. et al. Heregulin induces phosphorylation of BRCA1 through phosphatidylinositol 3-Kinase/AKT in breast cancer cells // J Biol Chem.-1999.-Vol. 274 (45).-P. 32274-32278.

17. Ariazi E.A. and Jordan V.C. Estrogen-related receptors as emerging targets in cancer and metabolic disorders // Curr. Top. Med. Chem. 2006.- Vol. 6 (3).- P. 203-215.

18. Auger К., Serunian L., Soltoff S., Libby P., Cantley L. PDGF-dependent tyrosine phosphorylation stimulates production of novel polyphosphoinositides in intact cells // Cell.- 1989. Vol. 57.- P. 167-175.

19. Bachleitner-Hofmann Т., Pichler-Gebhard В., Rudas M. et al. Pattern of hormone receptor status of secondary contralateral breast cancers in patients receiving adjuvant tamoxifen // Clin Cancer Res.-2002.-Vol. 8 (11).-P. 3427-3432.

20. Bachelder R.E., Wendt M.A., Mercurio A.M. Vascular endothelial growth factor promotes breast carcinoma invasion in an autocrine manner by regulating the chemokine receptor CXCR4 // Cancer Res.-2002.-Vol. 62 (24).-P. 7203-7206.

21. Bannister A.J., Kouzarides T. The СВР co-activator is a histone acetyltransferase // Nature. 1996,- V.384.-P. 641-643.

22. Bardon E., Vignon F., Montcourrier P., Rochefort H. Steroid receptor-mediated cytotocity of an antiestrogen and an antiprogestin in breast cancer cells // Cancer Res.-1987.-Vol. 47.-P.1441-1448.

23. Bartoli M, Gu X, Tsai NT, Venema RC, Brooks SE, Marrero MB, Caldwell RB. Vascular endothelial growth factor activates STAT proteins in aortic endothelial cells// J Biol Chem. -2000.- Vol.275(43).-P.33189-33192.

24. Beeram M., Tan Q.T., Tekmal R., Russell D., Middleton A., Degraffenried L. Akt-induced endocrine therapy resistance is reversed by inhibition of mTOR signaling // Ann Oncol. 2007.-Vol. 18(8).-P. 1323-1328.

25. Belani C.P., Pearl P., Whitley N.O., Aisner J. Tamoxifen withdrawal response// Arch.Intern.Med. 1989. - V. 149. - P. 449-450.

26. Bershtein L.M., Zheng H., Yue W. et al. New approaches to the understanding of tamoxifen action and resistance // Endocrine-related Cancer. 2003. - V. 10. - P. 267-277.

27. Biswas D.K, Singh S., Shi Q., Pardee A.B., Iglehart J.D. Crossroads of estrogen receptor and NF-kappa В signaling.// Sci STKE. 2005,- V. 288. - P. 27-32.

28. Bjornstrom L., Sjoberg M. Signal transducers and activators of transcription as downstream targets of nongenomic estrogen receptor actions //Mol.Endocrinol. -2002.-V.16.-P. 2202-2214.

29. Blume-Jensen P., Hunter T. Oncogenic kinase signaling // Nature. 2001. - V. 411. -P. 355-365.

30. Bollag D.M., Edelstein S.J. Protein methods.// Wiley-Liss.-1991.

31. Bonavida В., Ng C.P., Jazirehi A., Schiller G., Mizutani Y. Selectivity of TRAIL-mediated apoptosis of cancer cells and synergy with drugs: the trail to non-toxic cancer therapeutics (review) // Int J Oncol. 1999.- V.15(4).- P. 793-802.

32. Bondeva Т., Pirola L., Burgarelli-Leva G. et al. Bifurcation of lipid and protein kinase signals of PI3K gamma to the protein kinases PKB and МАРК // Science. -1998.-V. 282.-P. 293-296.

33. Bondeva Т., Pirola L., Burgarelli-Leva G., Rubio I., Wetzker R., Wymann M. Bifurcation of lipid and protein kinase signals of PI3K gamma to the protein // Molecular Cell. 2001. - Vol. 411. - P. 355-365.

34. Buck M.B., Knabbe C. TGF-beta signaling in breast cancer// Ann. NY Acad. Sci. -2006.-Vol. 1089.-P. 119-126.

35. Burow M.E., Weldon C.B., Melnik L.I. et al. PI3-K/AKT regulation of NF-kappa В signaling events in suppression of TNF-induced apoptosis// Biochem. Biophys. Res. Commun. -2000. -Vol. 271 (2). P. 342-345.

36. Brzozowski A. M., Pike A. C. W., Dauter Z., Hubbard R. E„ Bonn Т., Gustafsson J. A., Carlquist M. Molecular basis of agonism and antagonism in the estrogen receptor//Nature. -1997.- Vol. 389. -P. 753-759.

37. Carpenter C.L., Auger K., Duckworth В., Hou W., Schaffhausen В., Cantley L.C., Oncogenic kinase signaling// Mol.Cell.Biol. 1993. - Vol. 13. -P. 1657-1665.

38. Carpenter C.L., Duckworth В., Auger K., Cohen В., Schaffhausen В., Cantley L.C. Purification and characterization of phosphor-inositide 3-kinase from rat liver// J.Biol.Chem.-l990.- Vol. 265.-P.19704-19711.

39. Chang H.W., Aoki M., Fruman D. et al. Transformation of chicken cells by the gene encoding the catalytic subunit of PI 3-kinase // Science. 1997. - V. 276. - P. 1848-1850.

40. Chen В., Gajdos C., Dardes R., Kidwai N., Johnston S.R., Dowsett M., Jordan V.C. Potential of endogenous estrogen receptor beta to influence the selective ER modulator ERbeta complex// Int J Oncol. 2005. - Vol. 27(2).-P.327-35.

41. Chen H, Ye D, Xie X, Chen B, Lu W. VEGF, VEGFRs expressions and activated STATs in ovarian epithelial carcinoma// Gynecol Oncol.- 2004.- Vol.94(3). P.630-635.

42. Chen J.D., Evans R.M. A transcriptional co-repressor that interacts with nuclear hormone receptors //Nature. 1995. -V. 377. - P. 454-457.

43. Chung J., Uchida E., Grammer T.C., Blenis J. STAT3 serine phosphorylation by ERK-dependent and -independent pathways negatively modulates its tyrosine Phosphorylation // Mol. Cell. Biol. 1997. - V. 17. - P. 6508-6516.

44. Clarke R., Leonessa F., Welch J. N., Skaar T.C. Cellular and molecular pharmacology of antiestrogen action and resistens//Pharmacol.Rev.-2001.-VoI.53.-P.25-71.

45. Clarke R., Liu M.C., Bouker K.B. et al. Antiestrogen resistance in breast cancer and the role of estrogen receptor signaling // Oncogene.-2003.-Vol. 22 (47).-P. 73167339.

46. Coradini D., Pellizzaro C., Speranza A., Daidone M.G. Hypoxia and estrogen receptor profile influence the responsiveness of human breast cancer cells to estradiol and antiestrogens // Cell Mol Life Sci.-2004.-Vol. 61 (l).-P. 76-82.

47. Cosman F., Lindsay R. Selective estrogen receptor modulators: clinical spectrum // Endocrin. Rev. 1999.- V. 20.- P.418-434.

48. Cross DA, Alessi DR, Cohen P, Andjelkovich M, Hemmings BA. Inhibition of glycogen synthase kinase-3 by insulin mediated by protein kinase B// Nature. -1995.- Vol. 378(6559).- P.785-9.

49. Darnell J.E. STATs and gene regulation // Science. 1997. - V. 277. - P.1630-1635.

50. Denner L.A. et all. Regulation of progesterone-mediated transcription by phosphorylation// Science. -1990.- V.250. -P.1740-1743.

51. Dickson R.B., Lippman M.E. Estrogenic regulation of growth factor secretion in human breast carcinoma// Endrocrine Rev.-1987.- Vol. 8.-P. 29-43.

52. Don Chen J. Steroid/nuclear receptor coactivators // Vitamins and Hormones. -2000.-V. 58.-P. 391-448.

53. Duan R., Porter W., Safe S. Estrogen-induced c-fos protooncogene expression in MCF-7 human breast cancer cells: role of estrogen receptor Spl complex formation //Endocrinology.-1998.-Vol. 139(4).-P. 1981-1990.

54. Eeckhoute J., Keeton E.K., Lupien M., Krum S.A., Carroll J.S., Brown M. Positive cross-regulatory loop ties GATA-3 to estrogen receptor alpha expression in breast cancer// Cancer Res. -2007- Vol. 67(13). P.6477-6483.

55. Elledge R.M., Osborne C.K. Oestrogen receptors and breast cancer // Brit. Med. J. -1997.-V. 314.-P. 1843-1844.

56. Encarnacion C.A., Ciocca D.R., McGuire W.L. et al. Measurement of steroid hormone receptors in breast cancer patients on tamoxifen // Breast Cancer Res.Treat. 1993. -V. 26. - P. 237-246.

57. Evans M.J., Eckert A., Lai K. et al. Reciprocal antagonism between estrogen receptor and NF-kappa В activity in vivo // Circ. Res. 2001. - V. 89 (9). - P.823-830.

58. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat Med.-2003.-Vol. 9 (6).-P. 669-676.

59. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr Rev.-2004.-Vol. 25 (4).-P. 581-611.

60. Ferrara N. The role of VEGF in the regulation of physiological and pathological angiogenesis // Exs.-2005.-Vol. (94).-P. 209-231.

61. Franke T.F., Kaplan D.R., Cantley L.C., Toker A. Direct regulation of the Akt proto-oncogene product by phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate// Science.-1997,-Vol. 275(5300).- P.665-668.

62. Fraser R.A., Heard D.J., Adam S. et al. The putative cofactor TIFla is a protein kinase that is hyperphosphorylated upon interaction with liganded nuclear receptors // J. Biol. Chem. 1998. - V. 273. - P. 16199-16204.

63. Frete C.E., Lippman M.E., Cheville A., Zinn S., Gelmann E.P. Alterations in R-CSR-sensitive metabolism associated with 17 beta -estradiol and growth factor treatment of vertal// Mol. Endocrin.-1988.- Vol. 2.-P.159-166.

64. Gasparian A. V., Yao Y. J., Kowalczyk D., Lyakh L. A., Karseladze A., Slaga T. J., and Budunova I. V. The role of IKK in constitutive activation of NF-kappa В transcription factor in prostate carcinoma cells// J. Cell Sci.-2002.- Vol. 115.-P. 141-151.

65. Gershtein E.S., Shatskaya V.A., Ermilova V.D. et al. Phospatidylinositol 3-kinase expression in human breast cancer // Clinica Chimica Acta. 1999. - V. 287. -P. 59-67.

66. Gibson S., Tu S., Oyer R. et al. Epidermal growth factor protects epithelial cells against Fas-induced apoptosis. Requirement for Akt activation // J Biol Chem.-1999.-Vol. 274 (25).-P. 17612-17618.

67. Glaros S, Atanaskova N, Zhao C, Skafar DF, Reddy KB. Activation function-1 domain of estrogen receptor regulates the agonistic and antagonistic actions of tamoxifen// Mol Endocrinol. -2006.- Vol. 20(5).-P.996-1008.

68. Gorski J. The nature and development of steroid hormone receptors// Experientia. -1986.-V.42. N.3.-P. 744-749.

69. Guo P., Fang Q., Tao H.Q. et al. Overexpression of vascular endothelial growth factor by MCF-7 breast cancer cells promotes estrogen-independent tumor growth in vivo // Cancer Res.-2003.-Vol. 63 (15).-P. 4684-4691.

70. Halachmi S., Marden E., Martin G. et al. Estrogen receptor-associated proteins: possible mediators of hormone-induced transcription // Science. 1994 - V.264. -P.1455-1458.

71. Harnish D.C., Scicchitano M.S., Adelman S,J. et al. The role of СВР in estrogen receptor cross-talk with nuclear factor-kappa В in HepG2 cells // Endocrinology. -2000 . V. 141 (9). - P. 3403-3411.

72. Harris J.R. Diseases of the breast// Lippincott-Raven.-1996.

73. Haskill S, Beg AA, Tompkins SM, Moms JS, Yurochko AD, Sampson-Johannes A, Mondal K, Ralph P, Baldwin AS. Characterization of an immediate-early gene induced in adherent monocytes that encodes IKB-like activity// Cell. -1991.-Vol. 65.-P. 1281.

74. Henderson B.E., Ponder B.A.J., Ross R.K. Hormones, genes, and cancer// Oxford University Press.-2003.

75. Herr I., Ucur E., Herzer K., Okouoyo S., Ridder R., Krammer P.H., von Knebel Doeberitz M., Debatin K.M. Glucocorticoid cotreatment induces apoptosis resistance toward cancer therapy in carcinomas// Cancer Res. -2003.- Vol. 63(12).-P.3112-20.

76. Horlein A.J., Naar A.M., Heinzel T.et al. Ligand-independent repression by the thyroid hormone receptor mediated by a nuclear receptor co-repressor // Nature. -1995.-V. 377.-P. 397-404.

77. Horwitz K.B. When tamoxifen turns bad // Endocrinology. 1995. - V. 136. - P. 821-823.

78. Hotz M.A., Gong J., Traganos F., Darzynkiewicz Z. Flow cytometric detection of apoptosis: comparison of the assays of in situ DNA degradation and chromatin changes// Cytometry. -1994.- Vol. 15(3).- P. 237-244.

79. Huibregtse J.M., Scheffner M., Beaudenon S., Howley P.M. A family of proteins structurally and functionally related to the E6-AP ubiquitin-protein ligase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995. - V. 92. - P. 2563-2567.

80. Hutcheson I.R., Knowlden J.M., Madden T.A., Barrow D., Gee J.M., Wakeling A.E., Nicholson R.I. Oestrogen receptor-mediated modulation of the EGFR/MAPK pathway in tamoxifen-resistant MCF-7 cells// Breast Cancer Res. Treat. -2003.-Vol. 81(1).-P. 81-93.

81. Jacq X., Brou C., Lutz Y. ey al. Human TAFn30 is present in a distinct TFIID complex and is required for transcriptional activation by the estrogen receptor // Cell. 1994. - V. 79. - P. 107-117.

82. Jalava P., Kuopio Т., Huovinen R. et al. Immunohistochemical staining of estrogen and progesterone receptors: aspects for evaluating positivity and defining the cutpoints // Anticancer Res.-2005.-Vol. 25 (3c).-P. 2535-2542.

83. Jensen E.V., Jacobsen H. Basic guides to the mechanism of estrogen action // Recent Prog. Horm. Res. 1962. - V. 18. - P. 387-414.

84. Jenster G., Spencer Т.Е., Burcin M.M. et al. Steroid receptor induction of gene transcription: A two step model // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - V. 94. -P. 7879-7884.

85. Jenster G. At the cutting edge. Coactivators and corepressors as mediators of nuclesr receptor function: An update // Mol. Cell. Endocrinol. 1998. - V. 143. -P. 1-7.

86. Jin W., Wu L., Liang K. et al. Roles of the PI-3K and MEK pathways in Ras-mediated chemoresistance in breast cancer cells // Br J Cancer.-2003.-Vol. 89 (1).-P. 185-191.

87. Jordan V.C. Molecular mechanisms of antiestrogen action in breast cancer // Breast Cancer Res.Treat. 1994. -V. 31. - P. 41-52.

88. Jordan V.C., Osipo C., Schafer J.M., Fox J.E., Cheng D., Liu H. Changing role of the oestrogen receptor in the life and death of breast cancer cells// Breast. -2003.- Vol. 12(6). P. 432-441.

89. Jordan V.C. Targeting antihormone resistance in breast cancer: a simple solution// Ann. Oncol. -2003.- Vol. 14.- P. 969-970.

90. Jordan N.J., Gee J.M., Barrow D. et al. Increased constitutive activity of PKB/Akt in tamoxifen resistant breast cancer MCF-7 cells // Breast Cancer Res Treat.-2004.-Vol. 87 (2).-P. 167-180.

91. Ihle J.N., Witthuhn B.A., Quelle F.W. et al. Signaling through the hematopoietic cytokine receptors // Annu. Rev. Immunol. 1995. V. 13. - P. 369398.

92. Imhof A., Yang X., Ogryzko V.V. et al. Acetylation of general transcriptional factor by histone acetyltransferases // Curr. Biol. 1997. - V.7. - P. 698-692.

93. Kalaitzidis D., and Gilmore, T. D. Transcription factor cross-talk: the estrogen receptor and NF-kappa B// Trends Endocrinol. Metab. -2005. Vol. 16.- P. 46-52.

94. Kamei Y., Xu L., Heinzel T. et al. А СВР integrator complex mediates transcriptional activation and AP-1 inhibition by nuclear receptors // Cell. 1996. -V. 85.-P. 403—414.

95. Kato S., Masuhiro Y., Watanabe M. et al. Molecular mechanism of a crosstalk between oestrogen and growth factor signalling pathways // Genes Cells. -2000.-V. 5.-P. 593-601.

96. Kazmi S.M.I, et all. Differential regulation of human progesterone receptor A and В form-mediated trans-activation by phosphorylation// Endocrinology. -1993.-V.133.-P. 1230-1238.

97. Krasil'nikov M.A., Shatskaya V.A., Stavrovskaya A.A. et al. The role of phosphatidylinositol 3-kinase in the regulation of cell response to steroid hormones// Biochim Biophys Acta.-1999.-Vol. 1450 (3).-P. 434-443.

98. Kulik G., Klippel A., Weber M.J.Antiapoptotic signalling by the insulin-like growth factor I receptor, phosphatidylinositol 3-kinase, and Akt// Mol. Cell Biol. -1997.-Vol. 17(3).-P. 1595-1606.

99. Kurokawa H., Arteaga C.L. Inhibition of erbB receptor (HER) tyrosine kinases as a strategy to abrogate antiestrogen resistance in human breast cancer// Cancer Res.-2000.- Vol. 60.- P. 5887-5894.

100. Leclercq G., Lacroix M., Laios I., Laurent G. Estrogen receptor alpha: impact of ligands on intracellular shuttling and turnover rate in breast cancer cells// Curr Cancer Drug Targets.-2006.- Vol. 6(1).-P. 39-64.

101. Le Good J.A., Ziegler W.H., Parekh D.B., Alessi D.R., Cohen P., Parker P.J. Protein kinase С isotypes controlled by phosphoinositide 3-kinase through the protein kinase PDK1// Science.-1998.- Vol. 281(5385).-P. 2042-2045.

102. Leung L.K., Wang T.T. Paradoxical regulation of Bcl-2 family proteins by 17beta-oestradiol in human breast cancer cells MCF-7// Br. J. Cancer.-1999.- Vol. 81(3). P. 387-392.

103. Levenson A.S., Jordan V.C. MCF-7: the first hormone-responsive breast cancer cell line // Cancer Res.-1997.-Vol. 57 (15).-P. 3071-3078.

104. Lewis JS, Osipo C, Meeke K, Jordan VC. Estrogen-induced apoptosis in a breast cancer model resistant to long-term estrogen withdrawal// J Steroid Biochem Mol Biol. -2005.- Vol. 94.- P. 131-141.

105. Lewis J.S., Jordan V.C. Selective estrogen receptor modulators (SERMs): mechanisms of anticarcinogenesis and drug resistance// Mutat Res. -2005.-Vol.591(l-2).-P. 247-263.

106. Liang Y., Hyder S.M. Proliferation of endothelial and tumor epithelial cells by progestin-induced vascular endothelial growth factor from human breast cancer cells: paracrine and autocrine effects // Endocrinology.-2005.-Vol. 146 (8).-P. 36323641.

107. Lingham RB, Stancel GM, Loose-Mitchell DS. Estrogen regulation of epidermal growth factor receptor messenger ribonucleic acid// Mol Endocrinol. -1988.- Vol. 2(3).-P.230-235.

108. Lippman M.E. Steroid hormone receptors and mechanisms of growth regulation of human breast cancer// Diagnosis and Management of Breast Cancer. -1988,- Vol. 47.-P. 326.

109. Lippman M.E., Dickson R.B., Gellmann E.P., Rosen N, Knabbe L, Bates S, Bronzert D., Huff K., Kasid A. Growth regulatory peptide function by human breast carsinoma cells// J. Steroid Biochem.-1988.- Vol. 30.-P. 53-61.

110. Masood S. Estrogen and progesterone receptors in cytology: a comprehensive review // Diagn. Cytopathol. 1992. - V. 8. - P. 475-491.

111. McKay L.A., Cidlowski J.A. Molecular control of immune/inflammatory responses: interactions between nuclear factor -kB and steroid receptor-signaling pathways // Endocrine Reviews. 1999. - V. 20. - P. 435-459.

112. McKenna N.J., Xu J., Naiwaz Z. et al. Nuclear receptor coactivators: multiple enzymes, multiple complexes, multiple functions // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -1999.-V. 69.-P. 3-12.

113. Merlin J.L., Azzi S., Lignon D. et al. MTT assays allow quick and reliable measurement of the response of human tumour cells to photodynamic therapy // Eur J Cancer.-1992.-Vol. 28A (8-9).-P. 1452-1458.

114. Miksicek R., Heber A., Schmid W. Glucocorticoid responciveness of the transcriptional enhancer murine sarcoma virus// Cell.-1986.- Vol. 46.-P. 283.

115. Miralem Т., Steinberg R., Price D., Avraham H. VEGF(165) requires extracellular matrix components to induce mitogenic effects and migratory response in breast cancer cells // Oncogene.-2001.-Vol. 20 (39).-P. 5511-5524.

116. Mosselman S., Polman J., Dijkema R. ER beta: identification and characterization of a novel human estrogen receptor // FEBS Lett.-1996.-Vol. 392 (l).-P. 49-53.

117. Moudgil V.K. Phosphorylation of steroid hormone receptors// Biochem. Biophys. Acta.-1990.-V. 1055.-P. 243-258.

118. Murphy L.C., Wang M., Coutt A., Dotzlaw H. Novel mutations in the estrogen receptor messenger RNA in human breast cancers // J. Clin. Endocrinol, and Metabol. -1996. -Vol. 81.- P. 1420-1427.

119. Nagy L., Kao H.Y., Chakravarti D. et al. Nuclear receptor repression mediated by a complex containing SMRT, mSin3A, and histone deacetylase // Cell. 1997. -V. 89.-P. 373-380.

120. Nair S., Vadlamudi R.K. Emerging significance of ER-coregulator PELP1/MNAR in cancer// Histol Histopathol. -2007,- Vol. 22(1). P. 91-96.

121. Nawaz Z., Lonard D.M., Smith C.L. et al. The Angelman syndrome-associated protein, E6-AP, is a coactivator for the nuclear hormone receptor superfamily//Mol.Cell. Biol. 1999.- V. 19.-P. 1182-1189.

122. Nicholson R.I., McClelland R.A., Gee J.M. et al. Epidermal growth factor receptor expression in breast cancer: association with response to endocrine therapy // Breast Cancer Research and Treatment. 1994 . - V. 29. - P. 117-125.

123. Nicholson R.I., Gee J.M.W., Harper M.E. et al. ErbB signaling in clinical breast cancer: relationship to endocrine sensitivity // Endocrine-Related Cancer. -1997.-V. 4.-P. 1-9.

124. Nicholson R.I., Hutcheson I.R., Harper M.E. et al. Modulation of epidermal growthfactor receptor in endocrine-resistant, oestrogen receptor-positive breast cancer // Endocrine-related Cancer. 2001. - V. 8. - P. 175-182.

125. Normanno N., di Maio M., de Maio E., de Luca A., de Matteis A., Giordano A., Perrone F. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer.//Endocr. Relat. Cancer -2005.- Vol. 12.-P. 721-747.

126. Ogryzko V.V., Schiltz R.L., Russanova V. et al. The transcriptional coactivators p300 and СВР are histone acetyltransferases // Cell. 1996. - V. 87. -P. 953-959.

127. Okumura N., Saji S., Eguchi H., Hayashi S., Saji S., Nakashima S. Estradiol stabilizes p53 protein in breast cancer cell line MCF-7// Jpn. J. Cancer Res.-2002.-Vol. 93(8).-P. 867-873.

128. Olea-Serrano N., Devleeschouwer N., Leclercq G., Heuson J.C. Assay for estrogen and progesterone receptors of breast cancer cell lines in monolayer culture // Eur J Cancer Clin Oncol.-1985.-Vol. 21 (8).-P. 965-973.

129. Onate S.A., Tsai S.Y., Tsai M.J., O'Malley B.W. Sequence and characterization of a coactivator for the steroid hormone receptor superfamily •// Science. 1995. - V. 270. - P. 1354-1357.

130. Orr J.W., Newton A.C. Requirement for negative charge on "activation loop" of protein kinase// C.J Biol Chem. -1994.- Vol. 269(44).-P. 27715-27723.

131. Osborne C.K. Tamoxifen in the treatment of breast cancer // N.Engl. J.Med. -1998.-V. 339.-P. 1609-1618

132. Osborne C.K., Schiff R., Fuqua S.A., Shou J. Estrogen receptor: current understanding of its activation and modulation // Clin. Cancer Res. 2001. - V. 7 (12 Suppl). - P. 4338-4342.

133. Osborne C.K., Shou J., Massarweh S., Sehiff R. Crosstalk between estrogen receptor and growth factor receptor pathways as a cause for endocrine therapy resistance in breast cancer// Clin. Cancer Res.-2005.- Vol. 11(2).-P. 865-870.

134. Osipo C., Gajdos C., Liu H., Chen В., Jordan V.C. Paradoxical action of fulvestrant in estradiol-induced regression of tamoxifen-stimulated breast cancer// J Natl Cancer Inst. -2003.- Vol. 95(21).-P. 1597-1608.

135. Osipo C., Liu H., Meeke K., Jordan V.C. The consequences of exhaustive antiestrogen therapy in breast cancer: estrogen-induced tumor cell death// Exp Biol Med (Maywood).- 2004.- Vol. 229(8).-P. 722-731.

136. Osipo C., Gajdos C., Cheng D., Jordan V.C. Reversal of tamoxifen resistant breast cancer by low dose estrogen therapy// J Steroid Biochem Mol Biol.-2005.-Vol. 93(2-5).-P. 249-256.

137. Power R.F. et all. Dopaminergic and ligand-independent activation of steroid hormone receptors// Science. -1991.- V.254.-P. 1636-1639.

138. Price D.J., Miralem Т., Jiang S. et al. Role of vascular endothelial growth factor in the stimulation of cellular invasion and signaling of breast cancer cells // Cell Growth Differ.-2001.-Vol. 12 (3).-P. 129-135.

139. Ring A., Dowsett M. Mechanisms of tamoxifen resistance // Endocr Relat Cancer.-2004.-Vol. 11 (4).-P. 643-658.

140. Robyr D., Wolffe A.P., Wahli W. Nuclear hormone receptor coregulations in actions: Diversity for shared tasks // Mol. Endocrinol. 2000. - V.14. - P. 329347.

141. Rodriguez-Viciana P., Warne P.H., Dhand R., Vanhaesebroeck В., Gout I., Fry M.J., Waterfield M.D., Downward J. Phosphatidylinositol-3-ОН kinase as a direct target of Ras// Nature.-1994.- Vol. 370(6490).-P. 527-532.

142. Rollerova E., Urbancikova M. Intracellular estrogen receptors, their characterization and function (review) // Endocrine regulations. — 2000. V. 34. -P.203-218.

143. Rosen J., Day A., Jones Т.К. et al. Intracellular receptors and signal transducers and activators of transcription superfamilies: Novel target for small-molecule drug discovery // J. Med. Chem. 1995. - V. 38. r P. 4855-4874.

144. Ruohola J.K., Valve E.M., Karkkainen M.J. et al. Vascular endothelial growth factors are differentially regulated by steroid hormones and antiestrogens in breast cancer cells // Mol Cell Endocrinol.-1999.-Vol. 149 (l-2).-P. 29-40.

145. Sabbah M., Kang K.I., Tora L., Redeuilh G. Oestrogen receptor facilitates the formation of preinitiation complex assembly: involvement of the general transcription factor TFIIB // Biochem. J. 1998. - V. 336. - P. 639-646.

146. Saji S., Nakashima S., Hayashi S., Toi M., Saji S., Nozawa Y. Overexpression of MDM2 in MCF-7 promotes both growth advantage and p53 accumulation in response to estradiol// Jpn J Cancer Res.- 1999. Vol. 90(2).-P. 210-218.

147. Sarup J.C., Rao V.S., Fox C.F. Decreased progesterone binding and attenuated progesterone action in culture human breast carcinoma cells tread with epidermal growth factor// Cancer Res.- 1988.- v. 48.- p. 5071-5078.

148. Sengupta S., Wasylyk B. Ligand-dependent interaction of the glucocorticoid receptor with p53 enhances their degradation by Hdm2// Genes & Development.-2001,- Vol. 15.-P. 2367-2380.

149. Seol W., Mahon M.J., Lee Y.K., Moore D.D. Two receptor interacting domains in the nuclear hormone receptor corepressor RIP13/N-CoR // Mol. Endocrinol. 1996,-V. 10.-P. 1646-1655.

150. Sharma A.K., Horgan K., Douglas-Jones A. et al. Dual immunocytochemical analysis of oestrogen and epidermal growth factor receptors in human breast cancer // British Journal of Cancer. 1994. - V. 69. - P. 1032-1037.

151. Shcherbakov A.M., Lobanova Y.S., Shatskaya V.A., Onopchenko O.V., Gasparian A.V., Gershtein E.S., Krasil'nikov M.A. Sensitization of MCF-7 breast cancer cells to the apoptotic effect of estradiol// Byul. Eksp. Biol. Med.-2006.- Vol. 141.-P. 334-337.

152. Sheridan P.L., Krett N.L., Gordon J.A., Horwitz K.B. Human progesterone receptor transformation and nuclear down-regulation are independent of phosphorylation// Mol. Endocrinology.-1988.-V.2.-P. 1329-1342.

153. Shin I., Arteaga C.L. Expression of active Akt protects against tamoxifen-induced apoptosis in MCF-7 cells// IUBMB Life.-2006.- Vol. 58(11).-P. 664-669.

154. Sliva D., Rizzo M.T., English D. Phosphatidylinositol 3-kinase and NF-kappa В regulate motility of invasive MDA-MB-231 human breast cancer cells by the secretion of urokinase-type plasminogen activator // J Biol Chem.-2002.-Vol. 277 (5).-P. 3150-3157.

155. Song R.X., Santen R.J. Apoptotic action of estrogen// Apoptosis.-2003. V0I.8.-P. 55-60.

156. Song R.X., Zhang Z., Мог G., Santen R.J. Down-regulation of Bcl-2 enhances estrogen apoptotic action in long-term estradiol-depleted ER+ breast cancer cells// Apoptosis.-2005.- Vol. 10.-P. 667-678.

157. Song R.X. Membrane-initiated steroid signaling action of estrogen and breast cancer// SeminReprod Med. -2007.- Vol. 25(3).-P. 187-197.

158. Stoica G.E., Franke T.F., Wellstein A. et al. Estradiol rapidly activates Akt via the ErbB2 signaling pathway // Mol Endocrinol.-2003.-Vol. 17 (5).-P. 818-830.

159. Strom A., Hartman J., Foster J.S. et al. Estrogen receptor beta inhibits 17beta-estradiol-stimulated proliferation of the breast cancer cell line T47D // Proc Natl Acad Sci U S A.-2004.-Vol. 101 (6).-P. 1566-1571.

160. Sutherland R.L., Watts C.K., Hall R.E., Ruenitz P.C. Mechanisms of growth inhibition by nonsteroidal antiestrogens in human breast cancer cells// J. Steroid Biochem.-1987.-Vol.27.-P.891-897.

161. Takimoto G. et all. Hormone-induced progesterone receptor phosphorylation consists of sequential DNA-independent and DNA-dependent stages analysis withzinc fingers mutants and the progesterone-antagonist ZK98299// Proc. Natl. Acad.t

162. Sci. USA.- 1992.- V.89.-P. 3050-3054.

163. Thompson J.E., Thompson C.B. Putting the rap on Akt // J Clin 0ncol.-2004.-Vol. 22 (20).-P. 4217-4226.

164. Tolkacheva Т., Chan A.M. Inhibition of H-Ras transformation by the PTEN/MMAC 1 /ТЕР 1 tumor suppressor gene// 0ncogene.-2000.- Vol. 19.-P. 680689.

165. Vanhaesebroeck В., Alessi D.R. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB // Biochem.J. 2000. - V. 346. - P. 561-576.

166. Vegeto E., Wagner B.L., Imhof M.O., McDonnell D.P. The molecular pharmacology of ovarian steroid receptors// Vitam Horm.-1996- Vol.52.-P. 99-128.

167. Vendrell J.A., Ghayad S., Ben-Larbi S., Dumontet C., Mechti N., Cohen P.A. A20/TNFAIP3, a new estrogen-regulated gene that confers tamoxifen resistance in breast cancer cells// Oncogene. -2007.- Vol. 26(32).-P. 4656-4667.

168. Wajant H., Pfizenmaier K., Scheurich P. Tumor necrosis factor signaling// Cell Death Differ. -2003.- Vol. 10.-P. 45-65.

169. Walter P., Green S., Greene G. et al. Cloning of the human estrogen receptor cDNA // Proc Natl Acad Sci U S A.-1985.-Vol. 82 (23).-P. 7889-7893.

170. Weigand M., Hantel P., Kreienberg R., Waltenberger J. Autocrine vascular endothelial growth factor signalling in breast cancer. Evidence from cell lines and primary breast cancer cultures in vitro // Angiogenesis.-2005.-Vol. 8 (3).-P. 197204.

171. Weigel N.L. et all, Chicken progesterone receptor is phosphorylated by a DNA- dependent protein kinase during in vitro transcription assays// Mol. Endocrinology.-1992,- Vol. 6.-P. 8-14.

172. Westermeier R., Barnes N. Electrophoresis in practice : a guide to methods and applications of DNA and protein separations// Wiley-VCH.-2001.

173. Whitman M., Downes C., Keeler M., Cantley L. Type I phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid, phosphatidylinositol-3-phosphate// Nature.-1988.- Vol. 332.-P. 644-646.

174. Xie В., Tam N.N., Tsao S.W., Wong Y.C. Co-expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors (flk-1 and flt-1) in hormone-induced mammary cancer in the Noble rat // Br J Cancer.-1999.-Vol. 81 (8).-P. 1335-1343.

175. Yamamoto Т., Matsuda Т., Junicho A., Kishi H.} Saatcioglu F., Muraguchi A. Cross-talk between signal transducer and activator of transcription 3 and estrogen receptor signaling// FEBS Lett.-2000.- Vol. 486(2).-P. 143-148.

176. Zheng Y., Bagrodia S., Cerione R.A. Activation of phosphoinositide 3-kinase activity by Cdc42Hs binding to p85// J Biol Chem.-1994.- Vol. 269(29).-P. 1872718730.

177. Zhou Y., Eppenberger-Castori S., Eppenberger U., Benz C.C. The NF kappa В pathway and endocrine-resistant breast cancer// Endocr Relat Cancer.-2005.-Vol.1.-P. 37-46.

178. Zhou W., Liu Z., Wu J., Liu J.H., Hyder S.M., Antoniou E., Lubahn D.B. Identification and characterization of two novel splicing isoforms of human estrogen-related receptor beta. // J. Clin. Endocrinol. Metab.-2006.- Vol. 91.-P. 569579.