Молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов на опухолевые клетки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Федотчева, Татьяна Александровна

• Федотчева, Татьяна Александровна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Федотчева, Татьяна Александровна

1. Введение

2. Обзор литературы

2.1. Цитотстатическое действие гестагенов

2.1.1. Рецепторы прогестерона и эстрадиола.

2.1.2. Роль определения подтипов рецепторов прогестерона и 18 эстрадиола в лечении гормонозависимых опухолей

2.1.3.Функциональная активность эстрогеновых рецепторов

2.1.4. Функциональная активность прогестероновых рецепторов

2.1.5. Прогностическое значение подтипов рецепторов эстрадиола в 22 лечении гормонозависимых опухолей

2.1.6. Прогностическое значение подтипов рецепторов прогестерона в 23 лечении гормонозависимых опухолей

2.1.7. Механизмы цитостатической активности гестагенов

2.2. Химиосенсибилизирующее действие гестагенов

2.2.1. Факторы мультилекарственной резистентности

2.2.2. Фармакологическая регуляция МЛР

2.2.3. Гестагены как химиосенсибилизаторы

2.3. Гестагены и митохондрии

2.4. Общие механизмы взаиморегуляции МТП и МЛР гестагенами

3. Материалы и методы исследования

3.1. Химическая структура изучаемых гестагенов

3.2. Используемые реактивы

3.3. Объекты исследования

3.4. Метод культивирования клеток

3.5. Определение активности митохондриальной поры (МТП)

3.6. Методы оценки противоопухолевой активности изучаемых 59 соединений

3.6.1. Интегральный МТТ-тест оценки жизнеспособности и 59 метаболической активности опухолевых клеток

3.6.2. Оценка влияния соединений на пролиферативную активность 60 опухолевых клеток по включению 3Н-тимидина в ДНК

3.6.3. Оценка противоопухолевой активности соединений на мышах

3.6.3.1. Оценка противоопухолевой активности мецигестона и 61 бутерола на перевиваемом мышам раке шейки матки РШМ

3.6.3.2. Оценка химиосенсибилизирующей активности бутерола на 62 перевиваемом остром лейкозе мыши Р388, резистентном к винкристину

3.7. Анализ специфических участков связывания Н-прогестерона ( Н- 63 Р4) и относительной связывающей способности (ЫВА) исследуемых гестагенов со специфическими участками связывания прогестерона в культурах клеток

3.8. Оценка параметров резистентности опухолевых клеток к 65 доксорубицину и влияния на них исследуемых соединений

3.8.1. Метод определения МЛР опухолевых клеток по кинетике 65 выхода родамина

3.8.2. Метод определения активности глутатион-8-трансферазы в 66 объектах исследования

3.8.2.1. Определение активности глутатион-8-трансферазы в гомогенате тканей

3.8.2.2. Определение активности глутатион-8-трансферазы в 69 суспензии опухолевых клеток

3.9. Анализ клеточного цикла опухолевых клеток методом проточной цитофлуориметрии

3.10. «Реал-тайм» ПЦР-метод количественной оценки мРНК 72 исследуемых генов

3.10.1. Сущность метода

3.10.2. Этапы выявления мРНК исследуемого гена

3.10.3. Достоинства и особенности метода РТ-ПЦР

3.10.4. Схема эксперимента

3.11. Статистическая обработка результатов 83 4. Материалы собственных экспериментальных исследований 84 4.1. Механизмы цитостатической активности гестагенов

4.1.1. Цитостатическая активность гестагенов в культурах клеток. 84 Концентрационная и временная зависимости

4.1.2. Анализ специфических участков связывания 3Н-прогестерона 92 ( Н-Р4) и относительной связывающей способности (ШВА) исследуемых гестагенов со специфическими участками связывания прогестерона в опухолевых клетках

4.1.3. Оценка влияния гестагенов на уровень экспрессии подтипов ЭР 100 и ПР в опухолевых клетках

4.1.3.1. Влияние гестагенов на уровень экспрессии подтипов ПР

4.1.3.2. Влияние гестагенов на уровень экспрессии подтипов ЭР

4.1.3.3. Влияние гестагенов в концентрации 10-9М на уровень экспрессии подтипов ЭР и ПР в опухолевых клетках

4.1.4. Влияние гестагенов на уровень экспрессии белков-модуляторов 112 апоптоза в опухолевых клетках

4.1.5. Влияние гестагенов на клеточный цикл опухолевых клеток

4.1.6. Противоопухолевая активность новых гестагенов. 116 Противоопухолевая активность бутерола и мецигестона на перевиваемом мышам раке шейки матки РШМ

4.1.7. Влияние гестагенов на жизнеспособность фибробластов кожи 118 крыс

4.1.8. Влияние гестагенов на жизнеспособность стромальных клеток 119 человека

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов на опухолевые клетки»

Актуальность проблемы.

Препараты на основе гестагенов широко применяются в современной медицине в составе контрацепции, гормональной заместительной терапии, а также в гормонотерапии опухолей. В качестве паллиативной гормональной терапии рака молочной железы, рака шейки матки, рака эндометрия, почки применяются медроксипрогестерона ацетат, мегестрола ацетат, депостат. Однако механизм противоопухолевого действия гестагенов полностью не исследован, в связи с чем возникают трудности при подборе адекватного препарата для лечения опухолей.

Выявление механизмов цитостатического действия гестагенов остается важной проблемой молекулярной фармакологии. Так как гестагены более эффективны в рецептор-положительных опухолях, предполагается рецептор-опосредованное антиэстрогенное противоопухолевое действие гестагенов [Зкгик^аге, 2002]. Эффективность гестагенов зависит от индивидуального профиля пациента - возраста, анамнеза, представленности рецепторов прогестерона и эстрадиола [Бкгик^аге, 2005; Байназарова, Искакова, 2006].

С развитием персонализированной медицины дифференцированные подходы к применению гестагенов с учетом новых сведений о механизмах их действия могут значительно повысить эффективность гестагенов, для чего требуется правильный выбор препарата, оптимальные дозы и режимы введения в каждом конкретном случае. Изучение механизмов цитостатического действия гестагенов позволит также вести более направленный поиск новых противоопухолевых соединений на основе гестагенов с минимальным числом побочных эффектов.

Другой аспект возможного клинического применения гестагенов в онкологии - в качестве химиосенсибилизаторов опухолевых клеток, то есть соединений, повышающих чувствительность опухолевых клеток к химиотерапии, ■ ранее не изучался. Как известно, существенным ограничением эффективности противоопухолевой терапии является возникновение устойчивости опухолевых клеток к применяемым препаратам - феномен множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) [Богуш, Кирсанов, 2006; Baguley, 2010]. Снижение активности цитостатиков вследствие развития в опухолевых клетках устойчивости к структурно и функционально разнородным противоопухолевым средствам происходит уже после первых курсов лечения. Требуются все более высокие дозы цитостатиков, что увеличивает их повреждающее действие на нормальные клетки и ткани.

Основными проявлениями МЛУ являются увеличение экспрессии генов, кодирующих ферменты, которые участвуют в метаболизме лекарственных веществ и регуляции уровня глутатиона, а также увеличение экспрессии и активности мембранных белков - АТФ-зависимых помп плазматической мембраны с низкой специфичностью, выбрасывающих ксенобиотики. АВС-транспортеры (ATP-binding cassette) присутствуют во всех клетках и используют энергию АТФ гидролиза для транспорта различных соединений через клеточную мембрану [Gatti et al., 2011]. Физиологической функцией ABC-транспортеров в норме является защита клетки от токсических метаболитов, в том числе образуемых самой клеткой. Наибольшая экспрессия этих белков обнаруживается в различных гемато-тканевых барьерах. Среди АТР-зависимых помп плазматической мембраны опухолевых клеток, выбрасывающих ксенобиотики, идентифицирован Р-гликопротеин, кодирующийся геном MDR-1 (Multydrug Resistance-1), и представляющий собой наиболее изученный белок МЛУ, активизация которого приводит к выбросу цитостатиков: антрациклиновых антибиотиков (адриамицин, даунорубицин), винкаалкалоидов (винкристин, винбластин), таксанов (таксол, таксотер), митоксантрона, ингибиторов топоизомераз (этопозид), что снижает эффективность перечисленных препаратов [Li et al., 2010].

В настоящее время ведется интенсивный поиск селективных модуляторов состояния МЛУ опухолевых клеток с целью повышения эффективности химиотерапевтического лечения. С каждым годом количество таких соединений увеличивается, но сенсибилизатора с ближайшей перспективой использования в клинической практике пока не найдено, также как не исследовано их возможное действие на другие клеточные мишени. Поэтому поиск новых химиосенсибилизирующих соединений, направленно влияющих на снижение МЛУ, остается актуальной проблемой современной фундаментальной медицины и фармакологии.

Среди ингибиторов Р-гликопротеина известны такие, как циклосоприн, верапамил, трастузумаб, вогонин, тариквидар и др. [Sauna et al., 2001, Lee et al., 2009; Fox et al., 2007]. В противоопухолевой терапии из них используется только трастузумаб, область применения которого ограничена опухолями, содержащими НЕБ12-рецепторы.

В последние годы появились указания на возможность использования гестагенов в качестве ингибиторов Р-гликопротеина [Сергеев и др., 2007]. В 1991 г. было показано, что прогестерон является субстратом Р-гликопротеина и транспортируется через прогестерон-специфический сайт. Это свойство прогестерона послужило основанием для исследования способности синтетических гестагенов ингибировать Р-гликопротеин. Влияние синтетических гестагенов на активность Р-гликопротеина и другие факторы МЛУ ранее не изучалось, в литературе существуют лишь отрывочные противоречивые данные по этой проблеме.

Таким образом, механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов мало изучены, как неизвестны и мишени действия новых синтезированных гестагенов. Не определена зависимость величины противоопухолевого эффекта от химической структуры гестагена.

Понимание молекулярных механизмов цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов на опухолевые клетки усилит рациональность и эффективность их назначения, откроет новые возможности преодоления МЛУ.

Цель работы.

Выявление молекулярных механизмов цитостатического действия гестагенов на опухолевые клетки и способов сенсибилизации опухолевых клеток к цитостатикам.

Задачи исследования:

1) Исследовать влияние новых гестагенов на жизнеспособность опухолевых клеток.

2) Исследовать механизмы цитостатического действия гестагенов:

- изучить влияние гестагенов на экспрессию рецепторов прогестерона и эстрадиола в клетках рака молочной железы и рака шейки матки человека;

- изучить влияние гестагенов на клеточный цикл клеток ;

- изучить влияние гестагенов на экспрессию про- и антиапоптотических белков в опухолевых клетках и продукцию активных форм кислорода (АФК) митохондриями.

3) Изучить влияние гестагенов в комбинации с цитостатиками на жизнеспобоность опухолевых клеток.

4) Установить механизмы сенсибилизации гестагенами опухолевых клеток к цитостатикам:

- изучить влияние гестагенов на активность Р-гликопротеина;

- изучить влияние гестагенов на экспрессию мРНК Р-гликопротеина, белка, ассоциированного с резистентностью (MRP1), и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в клетках рака молочной железы;

- изучить влияние гестагенов в комбинации с доксорубицином на клеточный цикл опухолевых клеток.

5) Исследовать влияние гестагенов на функции митохондрий как ключевую органеллу клетки, обеспечивающую ее жизнеспособность:

- изучить влияние гестагенов на дыхание митохондрий; -изучить влияние гестагенов на открытие митохондриальной поры.

6) Изучить влияние синтетических гестагенов и Бутерола на продукцию АФК в митохондриях как один из механизмов сенсибилизации клеток к цитостатикам.

7) Определить мишени действия Бутерола как потенциального противоопухолевого средства и химиосенсибилизатора.

Научная новизна.

В работе изучены молекулярные механизмы цитостатического действия гестагенов. Показано, что оно опосредуется снижением количества эстрогеновых рецепторов, торможением митотического цикла и индукцией апоптоза за счет продукции активных форм кислорода. Показано, что гестагены, помимо собственной цитостатической активности, обладают также химиосенсибилизирующей активностью, увеличивая цитостатическое действие доксорубицина, винкристина, этопозида на 20-50%. Установлено, что механизмы химиосенсибилизации связаны с ингибированием активности Р-гликопротеина, ингибированием экспрессии белков-транспортеров ксенобиотиков - BCRP (breast cancer resistance protein) и MRP1 (multydrug resistance-associated protein) в клетках рака молочной железы), торможением клеточного цикла в фазе G2/M.

Помимо известных и применяемых в клинической практике гестагенов, в работе изучены новые отечественные гестагены - Бутерол, разработанный в ЦХЛС-ВНИХФИ совместно с ЭНЦ РАМН, под руководством Г.С. Гриненко и В.М. Ржезникова, и Мецигестон, разработанный в ИОХ РАН в лаборатории А.В. Камерницкого. Новые гестагены обладают высокой цитостатической и химиосенсибилизирующей активностями, превосходящими препараты сравнения. Впервые выявлены механизмы их цитостатического и химиосенсибилизирующего действия. С помощью новой, разработанной в работе модификации метода количественной оценки экспрессии мРНК для подтипов рецепторов прогестерона и эстрадиола, установлены принципы их регуляции гестагенами.

При изучении механизмов химиосенсибилизирующей активности гестагенов впервые выявлено их уникальное действие на циклоспорин-чувствительную Са2+-зависимую митохондриальную пору - главный участок, ответственный за инициацию апоптоза в клетке. Обнаружено принципиально новое, зависимое от химической структуры, свойство прогестинов - при наличии эфирных остатков в позиции СЗ (Бутерол, Ацетомепрегенол) у гестагенов появляется способность связываться с SH-группами. Впервые показано, что связывание Бутеролом SH-rpynn нуклеотид-связывающего домена Р-гликопротеина и аденилаттранслоказы является одним из механизмов сенсибилизации клеток к цитостатикам. Научно-практическая значимость.

В работе выявлены молекулярные механизмы цитостатического и химиосенсибилизирующего действия гестагенов, открывающие новые возможности персонализированной терапии опухолей с учетом индивидуального статуса гормональных рецепторов. С этой целью разработана модификация реал-тайм ОТ-ПЦР метода определения подтипов рецепторов прогестерона и эстрадиола. На основании анализа представленности подтипов рецепторов в опухоли показана возможность прогнозирования успешности применения гестагенов.

Среди изученных гестагенов выявлены гестагены с наибольшей цитостатической и химиосенсибилизирующей активностью - Бутерол и Мецигестон. Бутерол пригоден для перорального применения, не обладает побочными андрогенной и минералкортикоидной активностями и является наиболее перспективным для применения в клинической практике.

Изучение молекулярных механизмов действия гестагенов на опухолевые клетки выявило оптимальные дозовые и временные параметры для осуществления максимального противоопухолевого эффекта. Экстраполируя концентрации, исследованные in vitro, можно заключить, что при длительном введении гестагенов в режиме 1 раз в 4-6 дней в высоких дозах (200 мкМ конечная концентрация в плазме крови), противоопухолевый эффект будет максимальным.

Помимо цитостатической активности гестагены также проявили химиосенсибилизирующую активность, увеличивая эффект цитостатиков на 20-50%, и, следовательно, могут применяться совместно с цитостатиками на первых этапах лечения химиотерапией.

Особое значение имеет проведенное исследование противоопухолевой активности нового гестагена Бутерола. Бутерол превосходит по противоопухолевой активности препараты сравнения и обладает уникальным свойством ингибировать митохондриальную пору благодаря наличию бутаноилокси- группировки при СЗ.

Бутерол, влияя на различные белки транспортеры плазматической и митохондриальной мембран, может или повышать цитостатическую активность химиотерапевтических препаратов благодаря ингибированию системы транспорта их из клетки или уменьшать ее за счет ингибирования открытия митохондриальной поры (МТП, mitochondrial permeability transition роге). Результирующее действие будет определяться концентрацией бутерола в области плазматической мембраны и митохондриях в опухолевых и ^трансформированных клетках. Ингибирование открытия митохондриальной поры может оказаться очень полезным в плане снижения кардиотоксичности ряда противоопухолевых средств, так как известно, что ингибиторы проницаемости мембран митохондрий (внутренней или внешней) обладают кардиопротекторным эффектом. Поэтому Бутерол, ингибируя открытие МТП, может существенно снизить кардиотоксичность цитостатиков, связанную с инициацией апоптоза, и в то же время, ингибируя активность Р-гликопротеина, повысить их цитостатическую активность в отношении резистентных опухолевых клеток. Это свойство позволяет прогнозировать его использование не только в онкологической практике, но и в качестве кардиопротектора.

Благодаря этому впервые обнаруженному свойству Бутерола найден принципиально новый подход к поиску и созданию соединений, преодолевающих МЛУ, который заключается в разработке новых классов препаратов, обратимо связывающих SH-группы нуклеотидсвязывающих доменов белков-транспортеров и ферментов МЛУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1) Гестагены Бутерол, Мецигестон обладают цитостатическим действием в отношении гормонозависимых опухолевых клеток. Механизмы цитостатической активности связаны со снижением прогестероновых рецепторов ГТР-А и эстрогеновых ЭР(3, индукцией апоптоза за счет стимуляции продукции активных форм кислорода.

2) Гестагены Бутерол, Мецигестон обладают химиосенсибилизируюшим действием в отношении опухолевых клеток. Механизмы химиосенсибилизации связаны с ингибированием активности Р-гликопротеина, подавлением экспрессии мРНК MRP1 (multidrug associated protein 1), и BCRP (breast cancer resistance protein), усилением продукции АФК.

3) Наличие у прогестинов эфирных остатков в позиции СЗ приводит к появлению способности связываться с SH-группами аденилаттранслоказы, основного регуляторного компонента МТП, и нуклеотидсвязывающих доменов белков-транспортеров МЛУ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Цитостатическое действие гестагенов.

Гормональная терапия опухолей является наиболее эффективной и наименее токсичной из применяющихся в настоящее время методов лечения гормонозависимых опухолей. Гормонотерапия является, как правило, второй линией терапии РМЖ, РШМ, рака эндометрия [Путырский и др., 2002; Федеральное руководство, 2009]. В зависимости от возраста пациентки (репродуктивный или менопаузальный период), стадии заболевания и рецепторного статуса, в составе гормонотерапии РМЖ могут использоваться различные сочетания препаратов, в которых в качестве гормональных средств могут быть антиэстрогены, прогестины, и даже андрогены [Hardin et al., 2007; Nahleh, 2008]. Степень эффективности того или иного вида гормонотерапии и прогноз лечения можно оценить, определив рецепторный статус опухоли [Тюляндин, 2002; Стенина, 2005].

Специфические биологические эффекты гестагенов и, в частности, цитостатические эффекты, опосредованы рецепторами прогестерона (РП), относящимися к суперсемейству ядерных лигандзависимых транскрипционных факторов.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Федотчева, Татьяна Александровна

6. ВЫВОДЫ.

1.) Синтетические гестагены обладают цитостатическим действием в отношении клеток рака молочной железы человека МСБ-7 и рака шейки матки человека НеЬа. Цитостатические эффекты Мецигестона и Бутерола значительно более выражены, чем эффекты прогестерона и МПА. Противоопухолевое действие Бутерола в отношении перевиваемого мышам рака шейки матки РШМ-5 также более выражено, чем противоопухолевое действие медроксипрогестерона ацетата.

2.) Механизмы цитостатического действия гестагенов связаны

-со снижением экспрессии эстрогеновых и прогестероновых рецепторов; -торможением клеточного цикла в Б-фазе;

-инициацией апоптоза за счет увеличения экспрессии ВСЬ-2 и усиления продукции АФК.

3.) Гестагены Бутерол, АМП, МПА обладают химиосенсибилизирующим действием, повышая цитостатический эффект доксорубицина и этопозида в клетках рака молочной железы человека и винкристина на перевиваемом лимфолейкозе мыши.

4.) Механизмы сенсибилизации гестагенами в резистентных клетках РМЖ связаны с ингибированием активности Р-гликопротеина, снижением экспрессии ВСЫР и МИРІ, ингибированием экспрессии мРНК ВСЬ-2. При совместном действии доксорубицина и синтетических гестагенов (но не прогестерона) наблюдается эффект С2/М-блока в клеточном цикле опухолевых клеток.

5) Прогестерон ингибирует ЫАБ-зависимое дыхание, в концентрациях, превышающих физиологические, тогда как другие гестагены не влияют на дыхание митохондрий. Бутерол, в отличие от прогестерона и медроксипрогестерона ацетата, действует как ингибитор кальций-индуцированного открытия поры.

6) Бутерол и прогестерон увеличивают образование активных форм кислорода митохондриями, тогда как медроксипрогестерона ацетат не влияет на продукцию АФК.

7) Помимо прогестероновых и эстрогеновых рецепторов, мишенями цитотоксического и химиосенсибилизирующего действия Бутерола в опухолевых клетках являются аденилаттранслоказа митохондриальной поры и SH-группы нуклеотидсвязывающего домена Р-гликопротеина, и, возможно, топоизомеразы.

8) Замещение 3-кето-группы в молекуле стероида на бутаноилокси-группу (Бутерол) принципиально меняет свойства гестагенов, делая их активными не только по отношению к МЛУ, но и к Са -зависимой циклоспорин А-чувствительной поре митохондрий. Бутерол ингибирует пору, действуя на АДФ-связывающий сайт, а также повышает накопление доксорубицина в клетке, взаимодействуя с нуклеотид-связывающими доменами АВС-транспортеров.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Согласно поставленной цели - изучению молекулярных механизмов цитостатического действия гестагенов на опухолевые клетки было проведено комплексное исследование влияния ряда синтетических гестагенов на рост опухолевых клеток гормончувствительных клеточных культур МСТ-7 и НеЬа. В частности, изучена противоопухолевая активность новых отечественных гестагенов Мецигестона и Бутерола.

Все исследованные гестагены дозозависимо тормозят рост опухолевых клеток, максимальный цитостатический эффект развивается на 6 сутки инкубации с клетками, средняя 1С5о - 10"5М. Мецигестон и Бутерол ингибируют рост клеток в большей степени, чем прогестерон.

Для оценки противоопухолевой активности Мецигестона и Бутерола на мышах исследовали их влияние на рост перевиваемого рака шейки матки человека Р1ПМ-5. Бутерол (50мкг/кг) ингибирует рост опухоли на 73%, Мецигестон (100мкг/кг) - на 30%, МПА (50мкг/кг) - на 55%.

Механизмы цитостатического действия связаны со снижением экспрессии рецепторов прогестерона и эстрадиола, индукцией апоптоза, торможением митотического цикла.

С целью выявления химиосенсибилизирующей активности гестагенов исследовали их действие на опухолевые клетки в комбинации с цитостатиками. Для изучения Мецигестона и Бутерол а как соединений, повышающих эффективность цитостатиков, исследовали их влияние на рост опухолевых клеток МСР-7/Я, МСР-7/\¥Т и НеЬа в комбинации с доксорубицином. Во всех клеточных линиях выявлен синергизм в цитостатическом действии новых гестагенов и доксорубицина. Синергизм в цитостатическом действии новых гестагенов и доксорубицина в чувствительных к доксорубицину клетках МСР-7ЛУТ и НеЬа имеет кумулятивный характер, т.е. цитостатический эффект гестагенов суммируется с цитостатическим эффектом доксорубицина, в резистентных к доксорубицину клетках МСР-7/Я синергизм связан с потенциированием гестагенами ослабленного цитостатического эффекта доксорубицина. Важно отметить, что химиосенсибилизирующий эффект гестагенов развивается при одновременном введении в среду инкубации гестагенов и доксорубицина.

С целью изучения механизмов сенсибилизации, изучали влияние гестагенов на факторы МЛУ - активность и экспрессию Р-гликопротеина и других АВС-траспортеров, активность глутатионтрансферазы. Возможные механизмы, обусловливающие синергизм в цитостатическом действии новых гестагенов и доксорубицина в резистентных к доксорубицину клетках МСР-7/К, связаны с ингибированием активности и экспрессии Р-гликопротеина, ингибированием экспрессии ВСИР, с эффектом 02/М-блока клеточного цикла и не связаны с ингибированием активности глутатионтрансферазы.

Также показано, что Бутерол усиливает действие другого противоопухолевого препарата - ингибитора топоизомеразы - этопозида на 31-40%.

Химиосенсибилизирующий эффект Бутерола имеет универсальный характер, так как наблюдается и в гормононезависимой опухоли лимфолейкоза мыши Р388, резистентной к винкристину. На это указывает также ингибирующий эффект Бутерола и Мецигестона на транспортную активность Р-гликопротеина в клетках рака гортани человека Нер-2, резистентных к винкристину. Данная клеточная линия также не содержит рецепторов прогестерона [Hagedorn, Neriich, 2002].

При изучении влияния Бутерола и других гестагенов на митохондрии, обнаружено уникальное действие Бутерола на циклоспорин чувствительную кальций-зависимую пору митохондрий, ключевую точку инициации апоптоза. Показано, что Бутерол действует также, как тиол-связывающий реагент - N-этилмалеимид (NEM). При низких концентрациях и кратковременном воздействии Бутерол, подобно NEM и DTNB, тормозит открытие МРТР и соответственно снижает апоптоз, что может быть полезным при лечении нейродегенеративных и ишемических заболеваний. При высоких концентрациях и длительном воздействии Бутерол, как и NEM, активирует продукцию активных форм кислорода и усиливает цитотоксический эффект доксорубицина. На основании этих данных можно заключить, что тиол-блокирующие прогестины, структура которых подобна структуре Бутерола или ацетомепрегенола, являются новой группой прогестинов, потенциально эффективных при лечении упомянутых патологий.

Полученные данные свидетельствуют о цитостатической и противоопухолевой активности новых гестагенов и целесообразности комбинированного применения гестагенов с цитостатиками для повышения их эффективности уже на первых этапах лечения опухолей, а не как препаратов паллиативной терапии. Мецигестон и Бутерол обладают химиосенсибилизирующей активностью и могут быть рекомендованы для клинического изучения как универсальные модуляторы МЛУ, действующие на различные типы опухолевых клеток.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Федотчева, Татьяна Александровна, 2012 год

1. Атасси Г., Жиро Б. Доклинические и клинические исследования новыхпротивоопухолевых препаратов //Медикография. 2000. Т. 22. № 1-2. С. 46-53.

2. Барышников А.Ю., Степанова Е.В. Проблемы лекарственнойрезистентности // Материалы 3-й ежегодной Российской онкологической конференции. 1999, Санкт-Петербург. С. 87.

3. Байназарова A.A., Искакова Ж.К. Рецепторный статус карциномыэндометрия и его влияние на результаты лечения больных // Вопросы онкологии. 2006. Т. 52. № 6. С. 654-658.

4. Бассалык JI.C. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. М.,1987-С. 120-136.

5. Добренький М.Н., Добренькая Е.М. Факторы риска, современныевозможности профилактики и ранней диагностики рака молочной железы // Фундаментальные исследования. 2008. №8. С. 48-50.

6. Калинина Е.В., Новикова М.Д., Щербак Н.Р. и др. Прогестерон ингибируетглутатион-з-трансферазу Р1 -1 и оказывает антипролиферативный эффект на клетки эритролейкемии человека К562 // Вопросы онкологии. 2000. Т. 46. № 1. С. 68-73.

7. Калинина Е.В., Саприн А. Н., Соломка B.C. и др. Роль антиоксидантнойсистемы и транскрипционных факторов bcl-2 и р53 в формировании резистентности клеток JI562 эритролейкемии человека к доксорубицину // Вопросы онкологии. 2001. Т. 47. № 5. С. 595-600.

8. Колесниченко J1.C., Кулинский В.И. Глутатионтрансферазы // Успехисовременной биологии. 1989. Т. 107. С. 179-194.

9. Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С. Современные возможностимолекулярно-биохимических методов оценки биологического "поведения" рака молочной железы // 2001. №9. С. 65-70.

10. Лакин Г.Ф. Биометрия. М.: «Высшая школа», 1990. 353 стр.

11. Моргун A.B. Прогностическая значимость Р-гликопротеина в развитиихимиорезистентности при онкологических заболеваниях.//. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2007. Т. 70. № 3. С. 9-12.

12. Олийниченко Г.П., Захарцева JI.M,, Дроздов В.М. и др. Клиническоезначение рецепторов эстрогенов, прогестерона и онкобелка HER-2/NEU в клетках рака молочной железы // Онкология. 2002. Т. 4. № 1. С. 33-36.

13. Путырский JI.A., Жаврид Э.А., Антоненкова А.Н. Лечение больныхметастатическим раком молочной железы в пременопаузе. Руководство для врачей. Беларусь, 2002.

14. Северин С.Е. Геном человека и фармакотерапия // Труды 7-го

15. Российского национального конгресса "Человек и лекарство". 2000. С. 213-265.

16. Сергеев П.В., Карева E.H., Ткачева Н.Ю., Высоцкий М.М.

17. Антипрогестины // Проблемы эндокринологии. 1994. Т. 40. № 3. С. 5254.

18. Сергеев П.В., Семейкин A.B., Смирнова З.С. и др. Изучениепротивоопухолевой активности нового гестагена 17а-ацетокси-3 ß-бутаноилокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она // Эксп. Клин. Фармакол. 2004. Т. 67. № 4. С. 54-56.

19. Скулачев В.П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии,клетки и органы: роль активных форм кислорода // Соросовский образовательный журнал. 2001. Т. 7. № 6. С. 4-10.

20. Стенина М.Б. Рак молочной железы: некоторые важные научные событияи выводы последних лет // Практическая онкология. 2005. Т. 6. № 1. С. 26-32.

21. Тюляндин С.А. Системная терапия операбельного рака молочной железы

22. Практическая онкология. 2002. Т. 3. № 1. С. 29-37.

23. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств.2009, стр. 696.

24. Федосов А.В. Семейкин А.В. Механизмы влияния прогестинов напролиферацию клеток чувствительных тканей // Вопр. онкол. 2003. Т. 49. № 1.С. 9-20.

25. Федотчева Н.И., Теплова В.В., Белобородова Н.В. Участие фенольныхкислот микробного происхождения в дисфункции митохондрий при сепсисе // Биологические мембраны. 2010. Т. 27. № 1. С. 60-66.

26. Фрешни Р. (под ред.) Культура животных клеток. Методы. М.: Мир,1989. 133 стр.

27. Ahola Т.М., Manninen Т., Alkio N., Ylikomi Т. G protein-coupled receptor 30is critical for a progestin-induced growth inhibition in MCF-7 breast cancer cells // Endocrinology. 2002. V. 143. No 9. P. 3376-3384.

28. Alkhalaf M., El-Mowafy A., Karam S. Growth inhibition of MCF-7 humanbreast cancer cells by progesterone is associated with cell differentiation and phosphorylation of Akt protein // Eur. J. Cancer Prev. 2002. V. 11. No 5. P. 481-488.

29. Allen J.A., Shankara T., Janus P. et al. Energized, polarized, and activelyrespiring mitochondria are required for acute Leydig cell steroidogenesis // Endocrinology. 2006. Vol. 147. No 8. P. 3924-3935.

30. Altuvia S., Stein W.D., Goldenberg S. et al. Targeted disruption of the mousemdrVo gene reveals that steroid hormones enhance MDR gene expresión // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. No 36. P. 27127-27132.

31. Araújo G.W., Beyer C., Arnold S. Oestrogen influences on mitochondrial geneexpression and respiratory chain activity in cortical and mesencephalic astrocytes // J. Neuroendocrinol. 2008. Vol. 20. No 7. P. 930-941.

32. Arceci R.J., Baas F., Raponi R. et al. Multidrug resistance gene expression iscontrolled by steroid hormones in the secretory epithelium of the uterus // Mol. Reprod. 1990. V. 25. No 2. P. 101-109.

33. Asmis R., Wang Y., Xu L. et al. A novel thiol oxidation-based mechanism foradriamycin-induced cell injury in human macrophages // FASEB J. 2005. V. 19. P. 1866-1868.

34. Awasthi S. Interactions of GST-pi with ethacrynic acid // BBA. 1993. V. 1164.1. No 2. P. 173-178.

35. Baguley BC. Multiple drug resistance mechanisms in cancer // Mol.

36. Biotechnol. 2010. V. 46. No 3. P. 308-316.

37. Barnes K.M., Dickstein B., Cutler G.B. et al. Steroid transport, accumulation,and antagonism of P-glycoprotein in multidrug-resistant cells // Biochemistry. 1996. V. 35. No 15. P. 4820-4827.

38. Basso E., Fante L., Fowlkes J. et al. Properties of the permeability transitionpore in mitochondria devoid of Cyclophilin D // J. Biol. Chem. 2005. V. 280. P. 18558-18561.

39. Baumert C., Hilgeroth A. Recent advances in the development of P-gpinhibitors // Anticancer Agents Med. Chem. 2009. V. 9. No 4. P. 415-436.

40. Beck C.A., Weigel N.L., Moyer M.L. et al. The progesterone antagonist

41. RU486 acquires agonist activity upon stimulation of cAMP signaling pathways // Proc.Natl.Acad.Sci. USA. 1993. V. 90. No 10. P. 4441-4445.

42. Bernardini S., Bernassola F., Córtese C. et al. Modulation of GST Pl-1 activityby polymerization during apoptosis // Cell Biochem. 2000. V. 77. No 4. P. 645-653.

43. Berndt C., Lillig C.H., Holmgren A. Thiol-based mechanisms of thethioredoxin and glutaredoxin systems: implications for diseases in the cardiovascular system // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. V. 292. P. H1227-H1236.

44. Boland R., Vasconsuelo A., Milanesi L. et al. 17 beta-estradiol signaling inskeletal muscle cells and its relationship to apoptosis // Steroids. 2008. Vol. 73. No 9-10. P. 859-863.

45. Borst P., Elferink R.Ó. Mammalian ABC transporters in health and disease //

46. Annu. Rev.Biochem. 2002. V. 71. P. 537-592.

47. Bottini A., Berruti A., Bersiga A. et al. p53 but not bcl-2 immunostaining ispredictive of poor clinical complete response to primary chemotherapy in breast cancer patients // Clin. Cancer Res. 2000. V. 6. No 7. P. 2751-2758.

48. Bottini A., Dogliotti L., Bersiga A. et al. p53 expression and disease outcome ofbreast cancer patients undergoing primary chemotherapy with anthracycline-containing regimens // Ann. Oncol. 2003. V. 14. No 7. P. 1156.

49. Brangi M., Litman T., Ciotti M. et al. Camptothecin resistance: role of the

50. ATP-binding cassette (ABC), mitoxantrone-resistance half-transporter (MXR), and potential for glucuronidation in MXR-expressing cells // Cancer Res. 1999. V. 59. No 23. P. 5938-5946.

51. Bulteau A.L., Ikeda-Saito M., Szweda L.I. Redox-dependent modulation ofaconitase activity in intact mitochondria // Biochemistry. 2003. V. 42. P. 14846-14855.

52. Bunik V.I. 2-Oxo acid dehydrogenase complexes in redox regulation // Eur. J.

53. Biochem. 2003. V. 270. P. 1036-1042.

54. Burger A.M. Highlights in experimental therapeutics // Cancer Lett. 2007. V.245. No 1-2. P. 11-21.

55. Buxbaum E. Co-operative binding sites for transported substrates in themultiple drug resistance transporter Mdrl // Eur. J. Biochem. 1999. V. 265. No l.P. 64-70.

56. Buzdar A.U. Advances in endocrine treatments for postmenopausal womenwith metastatic and early breast cancer // Oncologist. 2003. V. 8. No 4. P. 335-341.

57. Chalker J.M., Bernardes G.J., Lin Y.A., Davis B.G. Chemical modification ofproteins at cysteine: opportunities in chemistry and biology // Chem. Asian J. 2009. V. 4. P. 630-640.

58. Chambo D., Kemp C., Costa A.M., Souza N.C., Guerreiro da Silva I.D.

59. Polymorphism in CYP17, GSTM1 and the progesterone receptor genes and its relationship with mammographic density // Braz. J. Med. Biol. Res. 2009. V. 42. No 4. P. 323-329.

60. Charpin C., Garcia S., Bouvier C. et al. Automated and quantitativeimmunocytochemical assays of Bcl-2 protein in breast carcinomas. // Br. J. Cancer. 1997. V. 76. No 3. P. 340-346.

61. Chen J.H., Nalcioglu O., Su M.Y. MR imaging features of invasive breastcancer correlated with hormonal receptors: does progesterone receptor matter? // Ann. Oncol. 2008. V. 19. No 5. P. 1024-1026.

62. Chen H., Bi W., Cao B. et al. A novel podophyllotoxin derivative (YB-1EPN)induces apoptosis and down-regulates express of P-glycoprotein in multidrug resistance cell line KBV200 // Eur. J. Pharmacol. 2010. V. 627. No 1-3. P. 69-74.

63. Cheng X., Shimizu I., Yuan Y. et al. Effects of estradiol and progesterone ontumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in human hepatoma HuH-7 cells//Life Sci. 2006. V. 79. No 21. P. 1988-1994.

64. Cheung K.L., Owers R., Robertson J.F. Endocrine response after priortreatment with fulvestrant in postmenopausal women with advanced breast cancer: experience from a single centre // Endocr. Relat. Cancer. 2006. V. 13. No l.P. 251-255.

65. Choksuchat C., Zhao S., Deutch T.D. et al. Effects of progesterone,levonorgestrel and medroxyprogesterone acetate on apoptosis in human endometrial endothelial cells // Contraception. 2009. V. 79. No 2. P. 139-145.

66. Cianfriglia M., Cenciarelli C., Barca S. et al. Monoclonal antibodies as a toolfor structure-function studies of the MDR1-P-glycoprotein // Curr.Protein Pept. Sci. 2002. V. 3. No 5. P. 513-530.

67. Claudio J. A., Emerman J.T. The effect of cyclosporin A, tamoxifen, andmedroxyprogesterone acetate on the enhancement of adryamycincytotoxicity in primary cultures of human breast epithelial cells // Breast Cancer Res.Treat. 1996. V.41,Nm2. P. 111-122.

68. Clottes E., Burchell A. Three thiol groups are important for the activity of theliver microsomal glucose-6-phosphatase system. Unusual behavior of one thiol located in the glucose-6-phosphate translocase // J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 19391-19397.

69. Coles L.D., Lee I.J., Voulalas P.J., Eddington N.D. Estradiol and progesteronemediated regulation of P-gp in P-gp overexpressing cells (NCI-ADR-RES) and placental cells (JAR) // Mol. Pharm. 2009. V. 6. No 6. P. 1816-1825.

70. Conneely O.M., Mulac-Jericevic B., Lydon J.P. Progesterone-dependentregulation of female reproductive activity by two distinct progesterone receptor isoforms // Steroids. 2003. V. 68. No 10-13. P. 771-778.

71. Cork D.M., Lennard T.W., Tyson-Capper A.J. Alternative splicing and theprogesterone receptor in breast cancer // Breast Cancer Res. 2008. V. 10. No 3.P. 207.

72. Correa F., Garcia N., Garcia G., Chavez E.J. Dehydroepiandrosterone as aninducer of mitochondrial permeability transition // Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. V. 87. No 4-5. P. 279-284.

73. Costantini P., Jacotot E., Decaudin D., Kroemer G. Mitochondrion as a noveltarget of anticancer chemotherapy // J. Natl. Cancer Inst. 2000. V. 92. P. 1042-1053.

74. Crescenzi E., Varriale L., Iovino M. et al. Photodynamic therapy withindocyanine green complements and enhances low-dose cisplatin cytotoxicity in MCF-7 breast cancer cells // Mol. Cancer. Ther. 2004. V. 3. P. 537-544.

75. Cross J.V. Templeton D.J. Regulation of signal transduction through proteincysteine oxidation // Antioxid. Redox. Signal. 2006. V. 8. P. 1819-1827.

76. Dahlman-Wright K., Cavailles V., Fuqua S.A. et al. International Union of

77. Pharmacology. LXIV. Estrogen receptors // Pharmacol. Rev. 2006. V. 58. No 4. P. 773-781.

78. Dai C.L., Tiwari A.K., Wu C.P. et al. Lapatinib (Tykerb, GW572016) reversesmultidrug resistance in cancer cells by inhibiting the activity of ATP-binding cassette subfamily B member 1 and G member 2 // Cancer Res. 2008. V 68, No 19. P. 7905-7914.

79. Davis WJr., Ronai Z., Tew K.D. Cellular thiols and reactive oxygen species indrug-induced apoptosis // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 296. P. 1-6.

80. De Oliveira F., Chauvin C., Ronot X. et al. Effects of permeability transitioninhibition and decrease in cytochrome c content on doxorubicin toxicity in K562 cells // Oncogene. 2006. V. 25. No 18. P. 2646-2655.

81. Diaz G., Diana A., Falchi A. et al. Intra- and intercellular distribution ofmitochondrial probes and changes after treatment with MDR modulators // IUBMB Life. 2001. V. 51. No 2! P. 121-126.

82. Diaz-Perez M.J., Wainer I.W., Zannis-Hadjopoulos M., Price G.B. Applicationof an in vitro system in the study of chemotherapeutic drug effects on DNA replication. // J.Cell.Biochem. 1996 V. 61. No 3. P. 444-451.

83. Dive C. Avoidance of apoptosis as a mechanism of drug resistance // J. Intern.

84. Med. 1997. V. 242. Suppl. 740. P. 139-145.

85. Dorr R.T., Liddil J.D. Modulation of mitomycin C-induced multydrugresistance in vitro // Cancer Chemother.Pharmacol. 1991. V. 27. No 4. P. 290-294.

86. Duffy M.J. Predictive markers in breast and other cancers: a review // Clin.

87. Chem. 2005. V. 51. No 3. P. 494-503.

88. Dünschede F., Zwicker K., Ackermann H., Zimmer G. ADP- and oligomycinsensitive redox behavior of F0 b thiol in ATPsynthase depends onneighbored primary structure: investigations using 14-C-labeled alpha lipoic acid // Biofactors. 2003. V. 19. P. 19-32.

89. Er F., Michels G., Gassanov N., Rivero F., Hoppe U.C. Testosterone inducescytoprotection by activating ATP-sensitive K+ channels in the cardiac mitochondrial inner membrane // Circulation. 2004. Vol. 110. No 19. P. 3100-3107.

90. Evers R., Kool M., Smith A.J. et al. Inhibitory effect of the reversal agents V104, GF120918 and Pluronic L61 on MDR1 Pgp-, MRP1- and MRP2-mediated transport // Br. J. Cancer. 2000. V. 83. No 3. P. 366-374.

91. Fedotcheva N.I., Kazakov R.E., Kondrashova M.N., Beloborodova N.V. Toxic

92. Effects of Microbial Phenolic Acids on the Functions of Mitochondria // Toxicol. Lett. 2008. V. 180. P. 182-188.

93. Fedotcheva N.I., Kondrashova M.N. Opposite effects of 6-ketocholestanol anddehydroepiandrosterone on the coupling of mitochondria. In: "Biological motility", Pushchino, 2008. P. 149-153.

94. Fedotcheva N.I., Sokolov A.P., Kondrashova M.N. Nonenzymatic formation ofsuccinate in mitochondria under oxidative stress // Free Radie. Biol. 2006. V. 41. P. 56-64.

95. Fedotcheva N.I., Teplova V.V., Fedotcheva T.A., Rzheznikov V.M.,

96. Shimanovskii N.L. Effect of progesterone and its synthetic analogues on the activity of mitochondrial permeability transition pore in isolated rat liver mitochondria // Biochem. Pharmacology. 2009. V. 78. P. 1060-1068.

97. Felty Q., Xiong W.C., Sun D. et al. Estrogen-induced mitochondrial reactiveoxygen species as signal-transducing messengers // Biochemistry. 2005. Vol. 44. No 18. P. 6900-6909.

98. Ferte J. Analysis of the tangled relationships between p-glycoprotein-mediatedmultydrug resistance and the lipid phase of the cell membrane // Eur. J. Biochem. 2000. V. 267. P. 277-294.

99. Formby B., Wiley T.S. Bcl-2, survivin and variant CD44v7-vl0 are downregulated and p53 is upregulated in breast cancer cells by progesterone:inhibition of cell growth and induction of apoptosis // FASEB J. 1999. V.13. No 8. P. 793-803.

100. Foster C.E., Bianchet M.A., Talalay P. et al. Crystal structure of humanquinone reductase type 2, a metalloflavoprotein // Biochemistry. 1999. V. 38. P. 9881-9886.

101. Fox E., Bates S.E. Tariquidar (XR9576): a P-glycoprotein drug efflux pumpinhibitor // Expert Rev. Anticancer Ther. 2007. V. 7. No 4. P. 447-459.

102. Fox E.M., Davis R.J., Shupnik M.A. ERbeta in breast cancer—onlooker,passive player, or active protector? // Steroids. 2008. V. 73. No 11. P. 10391051.

103. Fröhlich M., Albermann N., Sauer A., et al. In vitro and ex vivo evidence formodulation of P-glycoprotein activity by progestins // Biochem. Pharmacol. 2004. V. 68. No 12. P. 2409-2416.

104. Fujimoto J., Ichigo S., Hirose R. et al. Clinical implication of expression ofprogesterone receptor form A and B mRNAs in secondary spreading of gynecologic cancers // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1997. V. 62. No 5-6. P. 449-454.

105. Fukuda H., He P.J., Yokota K. et al. Progesterone-dependent and -independentexpression of the multidrug resistance type I gene in porcine granulosa cells // Mol. Cell Biochem. 2007. V. 298. No 1-2. P. 179-186.

106. Gabriel M.P., Storm J., Rothnie A. et al. Communication between thenucleotide binding domains of P-glycoprotein occurs via conformational changes that involve residue 508 // Biochemistry. 2003. V. 42. No 25. P. 7780-7789.

107. Gaddy V.T., Barrett J.T., Deik J.N. et al. Mifepristone induces growth arrest,caspase activation, and apoptosis of estrogen receptor-expressing, antiestrogen-resistant breast cancer cells // Clin. Cancer Res. 2004. V. 10. No 15. P. 5215-5225.

108. Gao X., Loggie B.W., Nawaz Z. The roles of sex steroid receptor coregulatorsin cancer // Mol.Cancer. 2002. V. 1. No 1. P. 7.

109. Gatti L., Cossa G., Beretta G.L., Zaffaroni N., Perego P. Novel insights intotargeting ATP-binding cassette transporters for antitumor therapy // Curr. Med. Chem. 2011. V. 18. No 27. P. 4237-4249.

110. Gavrilova-Jordan L.P., Price T.M. Actions of steroids in mitochondria //

111. Semin. Reprod. Med. 2007. Vol. 25. No 3. P. 154-164.

112. Gius D., Spitz D.R. Redox signaling in cancer biology // Antioxid. Redox

113. Signal. 2006. V. 8. P. 1249-1252.

114. Glavinas H., Kis E., Pal A. et al. ABCG2 (breast cancer resistanceprotein/mitoxantrone resistance-associated protein) ATPase assay: a useful tool to detect drug-transporter interactions // Drug Metab. Dispos. 2007. V. 35. No 9. P. 1533-1542.

115. Goetz M.E., Luch A. Reactive species: a cell damaging rout assisting tochemical carcinogens // Cancer Lett. 2008. V. 266. P. 73-83.

116. Gompel A, Somai S, Chaouat M, et al. Hormonal regulation of apoptosis inbreast cells and tissues // Steroids. 2000. V. 5. No 10-11. P. 593-598.

117. Gornall A.G., Bardawill C.J., David M.M. Determination of serum proteinsby means of the biuret reaction // J. Biol. Chem. 1949. V. 177. P. 751-766.

118. Graham J.D., Clarke C.L. Expression and transcriptional activity ofprogesterone receptor A and progesterone receptor В in mammalian cells // Breast Cancer Res. 2002. V. 4. No 5. P. 187-190.

119. Griffiths D.G., Pringle M.J., Hughes J.B., Sanadi D.R. Environment of thesulfhydryl groups in bovine heart mitochondrial H+-ATPase // J. Bioenerg. Biomembr. 1984. V. 16. P. 465-475.

120. Habig W. H., Jakoby W. B. Assays for differentiation of glutathione Stransferases // Methods Enzymol. 1981. V. 77. P.398-405.

121. Hagedorn H.G., Nerlich A.G. Analysis of sex-hormone-receptor expression inlaryngeal carcinoma // Eur.Arch.Otorhinolaryngol. 2002. V. 259. No 4. P. 205-210.

122. Hagen T., D'Amico G., Quintero M. et al. Inhibition of mitochondrialrespiration by the anticancer agent 2-methoxyestradiol // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. Vol. 322. No 3. P. 923-929.

123. Halestrap A.P. What is the mitochondrial permeability transition pore? J. Mol.

124. Cell Cardiol. 2009. V. 46. No 6. P. 821-831.

125. Han Y., Chin Tan T.M., Lim L.Y. In vitro and in vivo evaluation of the effectsof piperine on P-gp function and expression // Toxicol. Appl. Pharmacol. 2008. V. 230. No 3. P. 283-289.

126. Hanekamp E.E., Kiihne L.M., Grootegoed J.A. et al. Progesterone receptor Aand B expression and progestagen treatment in growth and spread of endometrial cancer cells in nude mice // Endocr. Relat. Cancer. 2004. V. 11. No 4. P. 831-841.

127. Hao X., Widersten M. Co-variation of GST expression and cytostatic drugresistance in HELA cells: establishment of class Mu GST M3-3 as the domaining isoenzyme // Biochem.J. 1994. V. 297 P.59-67.

128. Hardin C., Pommier R., Calhoun K. et al. A new hormonal therapy forestrogen receptor-negative breast cancer // World J. Surg. 2007. V. 31. No 5. P. 1041-1046.

129. Hayashi S.I., Eguchi H., Tanimoto K. et al. The expression and function ofestrogen receptor alpha and beta in human breast cancer and its clinical application // Endocr. Relat. Cancer. 2003. V. 10. No 2. P. 193-202.

130. Hayeshi R., Chinyanga F., Chengedza S., Mukanganyama S. Inhibition ofhuman glutathione transferases by multidrug resistance chemomodulators in vitro // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2006. V. 21. No 5. P. 581-587.

131. He G., Liang C., Lippard S.J. Steroid hormones induce HMG1 overexpressionand sensitize breast cancer cells to cisplatin and carboplatin // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2000. V. 97. No 11. P. 5768-5772.

132. Heid C.A. Real-time quantitative PCR. // Genome Res. 1996. № 6. P. 986994.

133. Heldring N., Pike A., Andersson S. et al. Estrogen receptors: how do theysignal and what are their targets // Physiol. Rev. 2007. V. 87. No 3. P. 905931.

134. Herzog C.E., Tsokos M., Bates S.E., Fojo A.T. Increased mdr-l/Pglycoprotein expression after treatment of human colon carcinoma cells with P-glycoprotein antagonists // J. Biol. Chem. 1993. V. 268. No 4. P. 29462952.

135. Higgins C.F., Linton K.J. The ATP switch model for ABC transporters // Nat.

136. Struct. Mol. Biol. 2004. V. 11. No 10. P. 918-926.

137. Higuchi R. Kinetic PCR Analysis: Real-time monitoring of DNAamplification reactions//Biotechnology. 1993. № 11. P. 1026-1030.

138. Honjo Y., Hrycyna C.A., Yan Q.W. et al. Acquired mutations in the

139. MXR/BCRP/ABCP gene alter substrate specificity in MXR/BCRP/ABCP-overexpressing cells. // Cancer Res. 2001 V. 61. No 18. P. 6635-6639.

140. Hopper-Borge E., Xu X., Shen T. et al. Human multidrug resistance protein 7

141. ABCC10) is a resistance factor for nucleoside analogues and epothilone // B. Cancer Res. 2009. V. 69. No 1. P. 178-184.

142. Hu Y.F., Lau K.M., Ho S.M., Russo J. Increased expression of estrogenreceptor beta in chemically transformed human breast epithelial cells // Int. J. Oncol. 1998. V. 12. No 6. P. 1225-1228.

143. Humphries K.M., Szweda L.I. Selective inactivation of alpha-ketoglutaratedehydrogenase and pyruvate dehydrogenase: reaction of lipoic acid with 4-hydroxy-2-nonenal //Biochemistry. 1998. V. 37. P. 15835-15841.

144. Irwin R.W., Yao J., Hamilton R.T., Cadenas E. et al. Progesterone andestrogen regulate oxidative metabolism in brain mitochondria // Endocrinology. 2008. Vol. 149. No 6. P. 3167-3175.

145. Ishida H., Okabe M., Gomi K. et al. Modulation of adriamycin resistance inhuman breast carcinoma MCF-7 cells in vitro and in vivo by medroxyprogesterone acetate // Jpn.J.Cancer Res. 1994. V. 85. No 5. P. 542549.

146. Ishii I., Kitada M. Multidrug-resistance by induction of inactivation for anticancer drugs // Nihon Rinsho. 1997. V. 55. No 5. P. 1044-1049.

147. Jabr-Milane L.S., van Vlerken L.E., Yadav S., Amiji M.M. Multi-functionalnanocarriers to overcome tumor drug resistance // Cancer Treat. Rev. 2008. V. 34. No 7. P. 592-602.

148. Janas E., Hofacker M., Chen M. et al. The ATP hydrolysis cycle of thenucleotide-binding domain of the mitochondrial ATP-binding cassette transporter Mdllp // J. Biol. Chem. 2003. V. 278. No 29. P. 26862-26869.

149. Janvilisri T., Venter H., Shahi S. et al. Sterol transport by the human breastcancer resistance protein (ABCG2) expressed in 'Lactococcus lactis' // J.Biol.Chem. 2003. V. 278. No 23. P. 20645-20651.

150. Jensen E. V., Numata M., Brecher P. I. Hormone-receptor interaction as aguide to biochemical mechanism // Biochem. Soc. Symp. 1971. Vol.32. P. 133-159.

151. Johnson D., Lardy H.A. Isolation of liver or kidney mithochondria // Methods

152. Enzymol. 1967. V. 10. P. 94-96.

153. Kalivendi S.V., Kotamraju S., Zhao H. et al. Doxorubicin-induced apoptosisis associated with increased transcription of endothelial nitric-oxide synthase // J.Biol.Chem. 2001. V. 276. No 50. P. 47266-47276.

154. Kalken, van C.K., Broxterman H.J., Pinedo H.M. et al. Cortisol is transportedby the multidrug resistance gene product P-glycoprotein // Br.J.Cancer. 1993. V. 67. No 2. P. 284-289.

155. Kambayashi Y., Ogino K.J. Reestimation of Cypridina luciferin analogs

156. MCLA) as a chemiluminescence probe to detect active oxygen species-cautionary note for use of MCLA // Toxicol. Sci. 2003. V. 28. P. 139-148.

157. Katyare S.S., Modi H.R., Patel M.A. Dehydroepiandrosterone treatment alterslipid/phospholipid profiles of rat brain and liver mitochondria // Curr. Neurovasc. Res. 2006. Vol. 3. No 4. P. 273-279.

158. Kerr I.D., Haider A. J., Gelissen I.C. The ABCG family of membraneassociated transporters: you don't have to be big to be mighty // Br. J. Pharmacol. 2010. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01177.x. Epub ahead of print.

159. Klijn J.G., Setyono-Han B., Foekens J.A. Progesterone antagonists andprogesterone receptor modulators in the treatment of breast cancer // Steroids. 2000. V. 65. No 10-11. P. 825-830.

160. Kuang Y., Shen T., Chen X. et al. Lapatinib and erlotinib are potent reversalagents for MRP7 (ABCClO)-mediated multidrug resistance // Biochem. Pharmacol. 2010. V. 79. No 2. P. 154-161.

161. Kuiper G.G., Enmark E., Pelto-Huikko M. et al. Cloning of a novel receptorexpressed in rat prostate and ovary // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996. V. 93. No 12. P. 5925-5930.

162. Kuo MT. Redox regulation of multidrug resistance in cancer chemotherapy:molecular mechanisms and therapeutic opportunities // Antioxid. Redox Signal. 2009. V. 11. No l.P. 99-133.

163. Lange C.A. Integration of progesterone receptor action with rapid signalingevents in breast cancer models // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008. V. 108. No 3-5. P. 203-212.

164. Lange C.A., Richer J.K., Horwitz K.B. Hypothesis: Progesterone primesbreast cancer cells for cross-talk with proliferative or antiproliferative signals // Mol. Endocrinol. 1999. V. 13. No 6. P. 829-836.

165. Lee E., Enomoto R., Koshiba C., Hirano H. Inhibition of P-glycoprotein bywogonin is involved with the potentiation of etoposide-induced apoptosis in cancer cells//Ann. NY Acad. Sci. 2009. V. 1171. P. 132-136.

166. Leonhardt S.A., Boonyaratanakornkit V., Edwards D.P. Progesterone receptortranscription and non-transcription signaling mechanisms // Steroids. 2003. V. 68. No 10-13. P. 761-770.

167. Leung A.W., Halestrap A.P. Recent progress in elucidating the molecularmechanism of the mitochondrial permeability transition pore // Biochim. Biophys. Acta. 2008. V. 1777. P. 946-952.

168. Lewin J., Cooper A., Birch B. Progesterone: a novel adjunct to intravesicalchemotherapy // BJU Int. 2002. V. 90. No 7. P. 736-741.

169. Li J., Xu L., He K. et al. Reversal effects of nomegestrol acetate on multidrugresistance in adriamycin-resistant MCF7 breast cancer cell line // Breast Cancer Res. 2001. V. 3. N 4. P. 253-263.

170. Li R., Wu R., Zhao L. et al. P-glycoprotein antibody functionalized carbonnanotube overcomes the multidrug resistance of human leukemia cells // ACS Nano. 2010. V. 4. No 3. P. 1399-1408.

171. Limtrakul P. Curcumin as chemosensitizer // Adv. Exp. Med. Biol. 2007. V.595. P. 269-300.

172. Lin T.K., Hughes G., Muratovska A. et al. Specific modification ofmitochondrial protein thiols in response to oxidative stress: a proteomics approach // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 17048-17056.

173. Lin Y., Kokontis J., Tang F. et al. Androgen and its receptor promote Baxmediated apoptosis //Mol. Cell. Biol. 2006. Vol. 26. No 5. P. 1908-1916.

174. Lindenmaier H., Becker M., Haefeli W.E., Weiss J. Interaction of progestinswith the human multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2) // Drug Metab. Dispos. 2005. V. 33. No 11. P. 1576-1579.

175. Loo T.W., Clarke D.M. Covalent modification of human P-glycoproteinmutants containing a single cysteine in either nucleotide-binding fold abolishes drug-stimulated ATPase activity // J. Biol. Chem. 1995. V. 270. No 39. P. 22957-22961.

176. Lu A., Frink M., Choudhry M.A. et al. Mitochondria play an important role in17beta-estradiol attenuation of H(2)0(2)-induced rat endothelial cell apoptosis // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 292. No 2. P. E585-E593.

177. Maki N., Moitra K., Silver C. et al. Modulator-induced interference infunctional cross talk between the substrate and the ATP sites of human P-glycoprotein // Biochemistry. 2006. V. 45. No 8. P. 2739-2751.

178. Mann S., Laucirica R., Carlson N. et al. Estrogen receptor beta expression ininvasive breast cancer // Hum. Pathol. 2001. V. 32. No 1. P. 113-118.

179. Martin M.B., Reiter R., Pham T. et al. Estrogen-like activity of metals in

180. MCF-7 breast cancer cells // Endocrinology. 2003. V. 144. No 6. P. 24252436.

181. Masuyama H., Nakatsukasa H., Takamoto N., Hiramatsu Y. Down-regulationof pregnane X receptor contributes to cell growth inhibition and apoptosis by anticancer agents in endometrial cancer cells // Mol. Pharmacol. 2007. V. 72. No 4. P. 1045-1053.

182. Matin K., Egorin M.J., Ballesteros M.F. et al. Phase I and pharmacokineticstudy of vinblastine and high-dose megestrol acetate // Cancer Chemother. Pharmacol. 2002. V. 50. No 3. P. 179-185.

183. Matthews J., Gustafsson J.A. Estrogen signaling: a subtle balance between ERalpha and ER beta // Mol. Interv. 2003. V. 3. No 5. P. 281-292.

184. Mattingly K.A., Ivanova M.M., Riggs K.A. et al. Estradiol stimulatestranscription of nuclear respiratory factor-1 and increases mitochondrial biogenesis // Mol. Endocrinol. 2008. Vol. 22. No 3. P. 609-622.

185. Mayur Y.C. Design of new drug molecules to be used in reversing multidrugresistance in cancer cells // Curr. Cancer Drug Targets. 2009. V. 9. No 3. P. 298-306.

186. McRae M.P., Brouwer K,L., Kashuba A.D. Cytokine regulation of Pglycoprotein // Drug Metab. Rev. 2003. V. 35. No 1. P. 19-33.

187. McStay G.P., Clarke S.J., Halestrap A.P. Role of critical thiol groups on thematrix surface of the adenine nucleotide translocase in the mechanism of the mitochondrial permeability transition pore // Biochem. J. 2002. V. 367. Pt 2. P. 541-548.

188. Mealey K.L., Barhoumi R., Burghardt R.C. et al. Doxycycline inducesexpression of P glycoprotein in MCF-7 breast carcinoma cells // Antimicrob. Agents Chemother. 2002 V. 46. No 3. P. 755-761.

189. Meng J., You Z., Guo Y. Effects of estradiol and medroxyprogesterone on thegrowth and doxorubin-resistance of drug-resistant human epithelial ovarian cancer cell line OVCAR-3 // Zhonghua Fu.Chan.Ke.Za.Zhi. 1999. V. 34. No 11. P. 670-673.

190. Miyaguchi C., Muranaka S., Kanno T. et al. 17beta-estradiol suppresses

191. ROS-induced apoptosis of CHO cells through inhibition of lipid peroxidation-coupled membrane permeability transition // Physiol. Chem. Phys. Med. NMR. 2004. Vol. 36. No 1. P. 21-35.

192. Mizutani Т., Masuda M., Nakai E., Furumiya K. Genuine functions of Pglycoprotein (ABCB1) // Curr. Drug Metab. 2008. V. 9. No 2. P. 167-174.

193. Molino A., Pedersini R., Micciolo R. et al. Relationship between the thymidine labeling and Ki-67 proliferative indices in 126 breast cancer patients // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. 2002. V. 10. No 4. P. 304-309.

194. Montero G.G., Vanzulli S.I., Cerliani J.P. et al. Association of estrogenreceptor-alpha and progesterone receptor A expression with hormonal mammary carcinogenesis: role of the host microenvironment // Breast Cancer Res. 2007. V. 9. No 2. P. R22.

195. Moreira P.I., Custödio J., Moreno A. et al. Tamoxifen and estradiol interactwith the flavin mononucleotide site of complex I leading to mitochondrial failure//J. Biol. Chem. 2006. Vol. 281. No 15. P. 10143-10152.

196. Morkunaite-Haime S., Kruglov A., Teplova V. et al. Reactive oxygen speciesare involved in the stimulation of the mitochondrial permeability transition by dihydrolipoate // Biochem. Pharmacol. 2003. V. 65. No 1. P. 43-49.

197. Morota S., Mänsson R., Hansson M.J. et al. Evaluation of putative inhibitorsof mitochondrial permeability transition for brain disorders—specificity vs. toxicity // Exp. Neurol. 2009. V. 218. P. 353-362.

198. Moskaleva E.Yu., Posypanova G.A., Shmyrev I.I. et al. Alpha-fetoproteinmediated targeting—a new strategy to overcome multidrug resistance of tumour cells in vitro // Cell. Biol. Int. 1997 V. 21. No 12. P. 793-799.

199. Mote P.A., Bartow S., Tran N., Clarke C.L. Loss of co-ordinate expression ofprogesterone receptors A and B is an early event in breast carcinogenesis // Breast Cancer Res. Treat. 2002. V. 72. No 2. P. 163-172.

200. Mukanganyama S., Bezabih M., Robert M. et al. The evaluation of novelnatural products as inhibitors of human glutathione transferase Pl-1 //J. Enzyme Inhib. Med. Chem. 2010 Oct 28. Epub ahead of print.

201. Mulac-Jericevic B., Conneely O.M. Reproductive tissue selective actions ofprogesterone receptors // Reproduction. 2004. V. 128. No 2. P. 139-146.

202. Muraoka S., Miura T. Thiol oxidation induced by oxidative action ofadriamycin // Free Radic. Res. 2004. V. 38. P. 963-968.

203. Murdoch W.J., Van Kirk E.A., Isaak D.D., Shen Y. Progesterone facilitatescisplatin toxicity in epithelial ovarian cancer cells and xenografts // Gynecol. Oncol. 2008. V. 110. No 2. P. 251-255.

204. Murphy L.C., Watson P.H. Is oestrogen receptor-beta a predictor of endocrinetherapy responsiveness in human breast cancer? // Endocr. Relat. Cancer. 2006. V. 13. No 2. P. 327-334.

205. Mutoh K., Tsukahara S., Mitsuhashi J. et al. Estrogen-mediated posttranscriptional down-regulation of P-glycoprotein in MDR1-transduced human breast cancer cells // Cancer Sci. 2006. V. 97. No 11. P. 1198-1204.

206. Nahleh Z. Androgen receptor as a target for the treatment of hormonereceptor-negative breast cancer: an unchartered territory // Future Oncol. 2008. V. 4. No l.P. 15-21.

207. Naito M., Yusa K., Tsuruo T. Steroid hormones inhibit binding of Vincaalkaloid to multidrug resistance related P-glycoprotein // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989. V. 158. No 3. P. 1066-1071.

208. Nguyen H., Syed V. Progesterone inhibits growth and induces apoptosis incancer cells through modulation of reactive oxygen species // Gynecol. Endocrinol. 2010. Dec 21. Epub ahead of print

209. Nuessler V., Stotzer O., Gullis E. et al. Bcl-2, bax and bcl-xL expression inhuman sensitive and resistant leukemia cell lines // Leukemia. 1999. V. 13. No 11. P. 1864-1872.

210. Nulton-Persson A.C., Szweda L.I. Modulation of mitochondrial function byhydrogen peroxide // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 23357-23361.

211. Orlowski S., Mir L.M., Belehradek J.Jr., Garrigos M. Bromocriptinemodulates P-glycoprotein function // Biochem.J. 1996. V. 317. Pt. 2. P. 515522.

212. Pagnini U., Pacilio C., Florio S. et al. Medroxyprogesterone acetate increasesanthracyclines uptake in chronic lymphatic leukemia cells: role of nitric oxide and lipid peroxidation // Anticancer Res. 2000. V. 20. No 1 A. P. 3342.

213. Pedram A., Razandi M., Wallace D.C., Levin E.R. Functional estrogenreceptors in the mitochondria of breast cancer cells // Mol. Biol. Cell. 2006. Vol. 17. No 5. P. 2125-2137.

214. Perez-Victorias F.J., Conseil G., Munoz-Martinez F. et al. RU49953: a nonhormonal steroid derivative that potently inhibits P-glycoprotein and reverts cellular multidrug resistance // Cell Mol. Life Sci. 2003. V. 60. No 3. P. 526535.

215. Petit E., Courtin A., Kloosterboer H.J. et al. Progestins induce catalaseactivities in breast cancer cells through PRB isoform: correlation with cell growth inhibition // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2009. V. 115. No 3-5. P. 153-160.

216. Pfaffl M.W., Horgan G.W., Dempfle L. Relative expression software tool

217. REST) for group-wise comparison and statistical analysis of relative expression results in real-time PCR // Nucleic Acids Res. 2002. V. 30. No 9. P. e36.

218. Psarra A.M., Sekeris C.E. Steroid and thyroid hormone receptors inmitochondria // IUBMB Life. 2008. Vol. 60. No 4. P. 210-223.

219. Purmonen S., Ahola T.M., Pennanen P. et al. HDLG5/KIAA0583, encoding a

220. MAGUK-family protein, is a primary progesterone target gene in breast cancer cells // Int.J.Cancer. 2002. V. 102. No 1. P. 1-6.

221. Rajkumar T. Gullick W.J. The type I growth factor receptors in human breastcancer // Breast Cancer Res. Treat. 1994. V. 29. P. 3.

222. Ravi D., Das K.C. Redox-cycling of anthracyclines by thioredoxin system:increased superoxide generation and DNA damage // Cancer. Chemother. Pharmacol. 2004. V. 54. P. 449-458.

223. Ravna AW, Sager G. Molecular modeling studies of ABC transportersinvolved in multidrug resistance // Mini Rev. Med. Chem. 2009. V. 9. No 2. P. 186-193.

224. Razmara A., Sunday L., Stirone C. et al. Mitochondrial effects of estrogenare mediated by estrogen receptor alpha in brain endothelial cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2008. Vol. 325. No 3. P. 782-790.

225. Regev R., Assaraf Y.G., Eytan G.D. Membrane fluidization by ether, otheranesthetics, and certain agents abolishes P-glycoprotein ATPase activity and modulates efflux from multydrug-resistant cells // Eur. J. Biochem. 1999. V. 259. No 1-2. P. 18-24.

226. Requejo R., Hurd T.R., Costa N. J., Murphy M.P. Cysteine residues exposedon protein surfaces are the dominant intramitochondrial thiol and may protect against oxidative damage // FEBS J. 2010. V. 277. P. 1465-1480.

227. Richer J.K., Jacobsen B.M., Manning N.G. et al. Differential gene regulationby the two progesterone receptor isoforms in human breast cancer cells // J.Biol.Chem. 2002. V. 277. No 7. P. 5209-5218.

228. Rodriguez G.C., Rimel B.J., Watkin W. et al. Progestin treatment inducesapoptosis and modulates transforming growth factor-beta in the uterine endometrium // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2008. V. 17. No 3. P. 578-584.

229. Roger P., Sahla M.E., Makela S. et al. Decreased expression of estrogenreceptor beta protein in proliferative preinvasive mammary tumors // Cancer Res. 2001. V. 61. No 6. P. 2537-2541.

230. Rosenberg M.F., Velarde G., Ford R.C. et al. Repacking of thetransmembrane domains of P-glycoprotein during the transport ATPase cycle // EMBO J. 2001. V. 20. Mo 20. P. 5615-5625.

231. Roskoski R. Jr. The ErbB/HER receptor protein-tyrosine kinases and cancer //

232. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 319. No 1. P. 1-11.

233. Rugo H.S. The breast cancer continuum in hormone-receptor-positive breastcancer in postmenopausal women: evolving management options focusing on aromatase inhibitors // Ann. Oncol. 2008. V. 19. No 1. P. 16-27.

234. Safiulina D., Peet N., Seppet E. et al. Dehydroepiandrosterone inhibitscomplex I of the mitochondrial respiratory chain and is neurotoxic in vitro and in vivo at high concentrations // Toxicol. Sci. 2006. Vol. 93. No 2. P. 348-356.

235. Sager G., Orbo A., Jaeger R., Engstrom C. Non-genomic effects of progestins—inhibition of cell growth and increased intracellular levels of cyclic nucleotides // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003. V. 84. No 1. P. 1-8.

236. Saha P., Yang J. J., Lee V.H. Existence of a p-glycoprotein drug efflux pumpin cultured rabbit conjunctival epithelial cells // Invest.Ophthalmol.Vis.Sci. 1998. V. 39, No 7. P. 1221-1226.

237. Saji S., Hirose M., Toi M. Clinical significance of estrogen receptor beta inbreast cancer // Cancer Chemother. Pharmacol. 2005. V. 56. Suppl 1. P. 2126.

238. Salerno S., Da Settimo F., Taliani S. et al. Recent advances in thedevelopment of dual topoisomerase I and II inhibitors as anticancer drugs // Curr. Med. Chem. 2010. V. 17. No 35. P. 4270-4290.

239. Santen R.J., Song R.X., McPherson R. et al. The role of mitogen-activatedprotein (MAP) kinase in breast cancer // J. Steroid Biochem. Mol. Biol.2002. V. 80. No 2. P. 239-256.

240. Sauna Z.E., Smith M.M., Muller M. et al. The mechanism of action ofmultidrug-resistance-linkedP-glycoprotein// J. Bioenerg. Biomembr. 2001. V. 33. No 6. P. 481-491.

241. Scheller K., Sekeris C.E. The effects of steroid hormones on the transcriptionof genes encoding enzymes of oxidative phosphorylation // Exp. Physiol.2003. Vol. 88. No 1. P. 129-140.

242. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. Classification andpharmacology of progestins // Maturitas. 2008. V. 61. P. 171-180.

243. Scotto K.W., Johnson R.A. Transcription of the multidrug resistance gene

244. MDR1: a therapeutic target // Mol. Interv. 2001. V. 1. No 2. P. 117-125.

245. Seeger H., Wallwiener D., Mueck A.O. The effect of progesterone andsynthetic progestins on serum- and estradiol-stimulated proliferation of human breast cancer cells // Horm. Metab. Res. 2003. V. 35. No 2. P. 76-80.

246. Shapiro A.B., Fox K., Lam P. Stimulation of P-glycoprotein-mediated drugtransport by prazosin and progesterone // Eur. J. Biochem. 1999. V. 259. P. 841-850.

247. Shapiro A.B., Ling V. Stochiometry of coupling of rhodamine 123 transportto ATP hydrolysis by P-glycoprotein // Eur.J.Biochem. 1998. V. 254. P. 189-193.

248. Shi Z., Peng X.X., Kim I.W., Shukla S. Erlotinib (Tarceva, OSI-774)antagonizes ATP-binding cassette subfamily B member 1 and ATP-binding cassette subfamily G member 2-mediated drug resistance // Cancer Res. 2007. V. 67. No 22. P. 11012-11020.

249. Shimada H., Hirai K., Simamura E., Pan J. Mitochondrial NADH-quinoneoxidoreductase of the outer membrane is responsible for paraquat cytotoxicity in rat livers // Arch. Biochem. Biophys. 1998. V. 351. P. 75-81.

250. Sikic B.I., Fisher G.A., Lum B.L. et al. Modulation and prevention ofmultidrug resistance by inhibitors of P-glycoprotein // Cancer Chemother. Pharmacol. 1997. V. 40. P. S13-S19.

251. Singh M., Dykens J.A., Simpkins J.W. Novel mechanisms for estrogeninduced neuroprotection // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2006. Vol. 231. No 5. P. 514-521.

252. Sitruk-Ware R. Progestogens in hormonal replacement therapy: newmolecules, risks, and benefits // Menopause. 2002. V. 9. No 1. P. 6-15.

253. Sitruk-Ware R. Pharmacology of different progestogens: the special case ofdrospirenone // Climacteric. 2005. V. 8. Suppl. No 3. P. 4-12.

254. Sitruk-Ware R., Plu-Bureau G. Exogenous progestagens and the human breast

255. Maturitas. 2004. V. 49. No 1. P. 58-66.

256. Skliris G.P., Leygue E., Watson P.H., Murphy L.C. Estrogen receptor alphanegative breast cancer patients: estrogen receptor beta as a therapeutic target // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2008. V. 109. No 1-2. P. 1-10.

257. Soldati R., Wargon V., Cerliani J.P. et al. Inhibition of mammary tumorgrowth by estrogens: is there a specific role for estrogen receptors alpha and beta // Breast Cancer Res. Treat. 2010. V. 123. No 3. P. 709-724.

258. Starkov A.A., Simonyan R.A., Dedukhova V.I. et al. Regulation of the energycoupling in mitochondria by some steroid and thyroid hormones // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V. 1318. No 1-2. P. 173-183.

259. Stowe D.F., Camara A.K. Mitochondrial reactive oxygen species productionin excitable cells: modulators of mitochondrial and cell function // Antioxid. Redox Signal. 2009. V. 11. P. 1373-1414.

260. Swierczynski J., Mayer D. Dehydroepiandrosterone-induced lipidperoxidation in rat liver mitochondria // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 1996. Vol. 58. No 5-6. P. 599-603.

261. Szewczyk A., Wojtczak L. Mitochondria as a pharmacological target //

262. Pharmacol. Rev. 2002. V. 54. P. 101-127.

263. Tahara E.B., Navarete F.D.T., Kowaltowski A.J. Tissue-, substrate-, and sitespecific characteristics of mitochondrial reactive oxygen species generation // Free Rad.Biol.Med. 2009. V. 46. P. 1283-1297.

264. Takebayashi Y., Nakayama K., Fujioka T. Expression of multidrug resistanceassociated transporters (MDR1, MRP1, LRP and BCRP) in porcine oocyte // Int. J. Mol. Med. 2001. V. 7. No 4. P. 397-400.

265. Thomas H., Coley H.M. Overcoming multidrug resistance in cancer: an updateon the clinical strategy of inhibiting p-glycoprotein // Cancer Control. 2003. V. 10. No 2. P. 159-165.

266. Thomas H.D., Calabrese C.R., Batey M.A. et al. Preclinical selection of anovel poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor for clinical trial // Mol. Cancer Ther. 2007. V. 6. No 3. P. 945-956.

267. Thuneke I., Schulte H.M., Bamberger A.M. Biphasic effect ofmedroxyprogesterone-acetate (MPA) treatment on proliferation and cyclin D1 gene transcription in T47D breast cancer cells. // Breast Cancer Res.Treat. 2000. V. 63. No 3. P. 243-248.

268. Tiziani S., Lodi A., Khanim F.L. et al. Metabolomic profiling of drugresponses in acute myeloid leukaemia cell lines // PLoS One. 2009. V. 4. No 1.e4251.

269. Townsend D.M., Tew K.D. The role of glutathione-S-transferase in anticancer drug resistance // Oncogene. 2003. V. 22. No 47. P. 7369-7375.

270. Tsang W.P., Chau S.P., Kong S.K. et al. Reactive oxygen species mediatedoxorubicin induced p53-independent apoptosis // Life Sci. 2003. V. 73. P. 2047-2058.

271. Tsujimoto Y., Nakagawa T., Shimizu S. Mitochondrial membranepermeability transition and cell death // Biochim. Biophys. Acta. 2006. V. 1757, No 9-10. P. 1297-1300.

272. Tung L., Shen T., Abel M.G. et al. Mapping the unique activation function 3in the progesterone B-receptor upstream segment. Two LXXLL motifs and a tryptophan residue are required for activity // J. Biol. Chem. 2001. V. 276. No 43. P. 39843-39851.

273. Vegeto E., Shabaz M.M., Wen D.X. et al. Human progesterone receptor Aform is a cell- and promoter- specific repressor of human progesteron receptor B function // Mol. Endocrinol. 1993. V. 7. P. 1244-1255.

274. Votyakova T.V., Reynolds I.J. Detection of hydrogen peroxide with Amplex

275. Red: interference by NADH and reduced glutathione auto-oxidation // Arch. Biochem. Biophys. 2004. V. 431. P. 138-144.

276. Wadler S., Subar M., Green M.D. et al. Phase II trial of oral methotrexate anddipyridamole in colorectal carcinoma // Cancer Treat. Rep. 1987. V. 71. No 9. P. 821-824.

277. Wang B., Xiao C., Goff A.K. Progesterone-modulated induction of apoptosisby interferon-tau in cultured epithelial cells of bovine endometrium in vitro // Biol. Reprod. 2003. V. 68. No 2. P. 673-679.

278. Wang E., Casciano C.N., Clement R.P., Johnson W.W. Cholesterolinteraction with the daunorubicin binding site of P-glycoprotein // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000. V. 276. P. 909-916.

279. Wang H., Mao Y., Chen A.Y. et al. Stimulation of topoisomerase II-mediated

280. DNA damage via a mechanism involving protein thiolation // Biochemistry. 2001. V. 40. P. 3316-3323.

281. Wang K., Ramji S., Bhathena A. et al. Glutathione S-transferases in wild-typeand doxorubicin-resistant MCF-7 human breast cancer cell lines // Xenobiotica. 1999. V. 29. No 2. P. 155-170.

282. Wang X., Simpkins J.W., Dykens J.A., Cammarata P.R. Oxidative damage tohuman lens epithelial cells in culture: estrogen protection of mitochondrial potential, ATP, and cell viability // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003. Vol. 44. No 5. P. 2067-2075.

283. Weaver J.L., Pine P.S., Aszalos A. et al. Laser scanning and confocalmicroscopy of daunorubicin, doxorubicin, and rhodamine 123 in multidrug-resistant cells // Exp Cell Res. 1991. V. 196. No 2. P. 323-329.

284. Wielinga P.R., Heijn M., Westerhoff H.V., Lankelma J. A method forstudying plasma membrane transport with intact cells using computerized fluorometry // Anal. Biochem. 1998. V.263. No 2. P. 221-231.

285. Wielinga P.R., Westerhoff H.V., Lankelma J. The relative importance ofpassive and P-glycoprotein mediated anthracycline efflux from multidrug-resistant cells // Eur. J. Biochem. 2000. V. 267. No 3. P. 649-657.

286. Xu B., Kitawaki J., Koshiba H. et al. Differential effects of progestogens, bytype and regimen, on estrogen-metabolizing enzymes in human breast cancer cells // Maturitas. 2007. V. 56. No 2. P. 142-152.

287. Xue C., Haber M., Flemming C. et al. p53 determines multidrug sensitivityof childhood neuroblastoma // Cancer Res. 2007. V. 67. No 21. P. 1035110360.

288. Yager J.D., Chen J.Q. Mitochondrial estrogen receptors new insights intospecific functions // Trends Endocrinol. Metab. 2007. Vol. 18. No 3. P. 8991.

289. Yang C.P., Cohen D., Greenberger L.M. et al. Differential transport propertiesof two mdr gene products are distinguished by progesterone // J. Biol. Chem. 1990. V. 265. No 18. P. 10282-10288.

290. Yang K., Wu J., Li X. Recent advances in the research of P-glycoproteininhibitors // Biosci. Trends. 2008. V. 2. No 4. P. 137-146.

291. Yellaturu C.R., Bhanoori M., Neeli I., Rao G.N. N-Ethylmaleimide inhibitsplatelet-derived growth factor BB-stimulated Akt phosphorylation via activation of protein phosphatase 2 A. // J. Biol. Chem. 2002. V. 277. P. 40148-40155.

292. Yokoyama Y., Shinohara A., Takahashi Y. et al. Synergistic effects of danazol and mifepristone on the cytotoxicity of UCN-01 in hormone-responsive breast cancer cells // Anticancer Res. 2000. V. 20. No 5A. P. 3131-3135.

293. Zampieri L., Bianchi P., Ruff P., Arbuthnot P. Differential modulation byestradiol of P-glycoprotein drug resistance protein expression in cultured MCF7 and T47D breast cancer cells // Anticancer Res. 2002. V. 22. No 4. P. 2253-2259.

294. Zeinyeh W., Alameh G., Radix S. et al. Design, synthesis and evaluation ofprogesterone-adenine hybrids as bivalent inhibitors of P-glycoprotein-mediated multidrug efflux // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2010. V. 20. No 10. P. 3165-3168.

295. Zhang W., Ling V. Cell-cycle-dependent turnover of P-glycoprotein inmultidrug-resistant cells // J.Cell Physiol. 2000. V. 184. No 1. P. 17-26.

296. Zhou S.F., Wang L.L., Di Y.M. et al. Substrates and inhibitors of humanmultidrug resistance associated proteins and the implications in drug development // Curr. Med. Chem. 2008. V. 15. No 20. P. 1981-2039.

297. Zimmer G., Mainka L., Krüger E. Dihydrolipoic acid activates oligomycinsensitive thiol groups and increases ATP synthesis in mitochondria // Arch. Biochem. Biophys. 1991. V. 288. P. 609-613.