Исследование генетических факторов, ассоциированных с персистенцией вируса папилломы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Албосале Аббас Хади Хаммади

• Албосале Аббас Хади Хаммади
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Албосале Аббас Хади Хаммади

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

1 Обзор литературы

1.1 Характеристика вируса папилломы человека и его роль в дисплазии 9 эпителия

1.2 Стратегия уклонения ВПЧ от иммунного ответа

1.3 Цитокины и их роль в развитии ВПЧ-инфекции

1.4 Роль генетического полиморфизма генов цитокинов в персистенции 21 ВПЧ

1.5 Роль генетического полиморфизма в гене STAT3 при развитии

инфекции ВПЧ

1.6 Белок р53 и вирус папилломы человека

2 Материал и методы исследования

2.1 Материал исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Выделение тотальной ДНК сорбентным методом

2.2.2 Определение вирусной нагрузки

2.2.3 Определение типов вируса папилломы человека

2.2.4 Выявление генов методом аллель-специфичной полимеразной 56 цепной реакции

2.2.5 Анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов 58 2.2.6. Генотипирование NQO1 -609C>T с использованием TaqMan зондов

2.2.7 Определение относительной длины теломер с помощью ПЦР в 62 реальном времени

2.2.8 Определение относительного числа копий мтДНК с помощью ПЦР в 63 реальном времени

2.3 Методы статистического анализа

3 Результаты и их обсуждение

3.1 Ретроспективный анализ уровня инфицированности вирусом 67 папилломы человека женского населения Ростова-на-Дону

3.2 Анализ частот генотипов и аллелей по полиморфным вариантам генов 72 цитокинов среди женщин с высокой вирусной нагрузкой ВПЧ

3.2.1 Исследование вклада полиморфных вариантов генов 73 противовоспалительных цитокинов

3.2.2 Исследование вклада полиморфных вариантов генов 79 провоспалительных цитокинов

3.2.3 Исследование вклада полиморфных вариантов гена STAT3

3.3 Анализ межгенных взаимодействий исследуемых полиморфных 83 локусов генов цитокинов и STAT3

3.4 Исследование ассоциации полиморфных вариантов генов контроля 87 клеточного цикла с формированием высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции

3.5 Анализ ассоциации относительной длины теломер и количества копий 95 митохондриальной ДНК с риском формирования высокой вирусной

нагрузки при ВПЧ-инфекции

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование генетических факторов, ассоциированных с персистенцией вируса папилломы человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Генотипы вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого риска являются основной причиной многих видов рака, включая рак ротоглотки (ротовой полости, миндалин и горла) и аногенитальный рак (шейки матки, анального канала, вульвы, влагалища и полового члена) (Gheit, 2019).

Инфицирование ВПЧ вызывает до 4,5% (640 000 случаев) всех новых случаев рака в мире (8,6% женщин; 0,9% мужчин), что составляет 29,5% всех случаев рака, связанных с инфекционным фактором (De Sanjosé et al., 2019). Число новых случаев рака шейки матки у женщин по всему миру в 2020 году составило 604127 (Bruni et al., 2021). В России рак шейки матки является второй по частоте причиной рака у женщин в возрасте от 15 до 44 лет (Bruni et al, 2019).

В течение жизни взрослого человека вероятность заражения ВПЧ составляет от 50% до 100%, при этом около 80% сексуально активных мужчин и женщин сталкиваются с ВПЧ-инфицированием к середине третьего десятилетия жизни (Chesson et al., 2014).

После инфицирования ВПЧ, особенно генотипами ВПЧ высокого риска, индуцируются многие цитологические и иммунологические изменения, что приводит к снижению эффективности иммунной системы, дисбалансу между клеточными и гуморальными иммунными процессами, изменению уровня цитокинов и индукции иммуносупрессивной среды, а также нарушение регуляции во многих путях, включая нарушение контрольных точек клеточного цикла, и клеточный метаболизм, что увеличивает репликативную способность вируса и приводит к персистирующей инфекции ВПЧ (Bordignon et al., 2017). Факторами,

способствующими развитию персистирующей ВПЧ-инфекции, являются иммунологические, цитологические, генетические изменения, экологические и гормональные факторы, физиологические факторы, а также типы вирусов, вовлеченные в инфекцию, вирусную нагрузку и онкогенную экспрессию (Tasic et al., 2018).

Изменения синтеза цитокинов являются одной из причин, которые могут влиять на течение ВПЧ-инфекции (Peghini et al., 2012). Нуклеотидные замены в генах, кодирующих цитокины, изменяют уровень экспрессии факторов воспаления и канцерогенеза (Albert, 2011; Howell, Rose-Zerilli, 2007).

Кроме того, к факторам, влияющим на жизненный цикл вируса, относятся эффективность работы супрессоров опухолей, а также белков, контролирующих пролиферацию клеток (Balasubramaniam et al., 2019).

Однако генетические факторы, определяющие предрасположенность человека к длительному нахождению ВПЧ в клетках эпителиальной ткани изучены недостаточно. Подобные исследования для женщин европейской части России практически отсутствуют. В связи с этим актуальным является изучение генетических факторов, ассоциированных с персистенцией ВПЧ.

Цель работы. Оценить вклад аллельных вариантов генов цитокинов и генов системы контроля клеточного цикла в риск формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции.

Задачи исследования 1. Исследовать ассоциацию аллельных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (IL1ß (rs16944, rs1143627), IL12B (rs3212227), IL4 (rs2243250), IL6 (rs1800795), IL10 (rs1800896)), а также гена STAT3 (rs2293152) с риском формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции.

2. Оценить вклад полиморфных локусов генов системы контроля клеточного цикла (МЭМ2 (ге2279744), ТР53 (ге1042522), Кдв1 (ге1800566) в формирование высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции.

3. Проанализировать сочетанный вклад полиморфных локусов исследуемых генов в формирование высокой вирусной нагрузки ВПЧ.

4. Провести анализ ассоциации относительной длины теломер и количества копий митохондриальной ДНК с высокой концентрацией вируса папилломы человека в эпителиальных клетках.

Научная новизна работы. Впервые показано, что аллель -511Т (ге 16944) гена ассоциирован с повышенным риском формирования

высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции. В то же время для гаплотипа -511С/-31Т гена 1Ь1@ выявлена ассоциация со снижением риска формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции. Установлена значимость межгенных взаимодействий полиморфных локусов генов про- и противовоспалительных цитокинов для формирования высокой концентрации вируса папилломы человека в эпителиальных клетках. Впервые показано, что взаимодействие локусов МБМ2 -309Т>0 (^2279744), ТР53 Рто72Л^ (^1042522), Кдв1 -609С>Т (^1800566) характеризуется эффектом синергизма и повышает риск формирования высокой вирусной нагрузки. Установлено, что персистенция ВПЧ ассоциирована с уменьшением относительной длины теломер и увеличением относительного содержания митохондриальной ДНК.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту. 1. Аллельные варианты генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов изменяют риск формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции. Межгенные взаимодействия полиморфных локусов вносят больший вклад в формирование данного риска.

2. Повышенный риск формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции ассоциирован с взаимодействием аллельных вариантов генов

TP53, MDM2, NQO1.

3. Персистенция вируса папилломы человека связана с уменьшением относительной длины теломер и увеличением относительного содержания митохондриальной ДНК в эпителиальных клетках цервикального канала женщин.

Научно-практическое значение. Теоретическая значимость работы заключается в изучении сочетанного эффекта аллельных вариантов генов провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в процесс формирования высокой вирусной нагрузки при ВПЧ-инфекции. Получены данные о роли полиморфных локусов генов MDM2, NQO1, контролирующих процессы деградации белка р53, а также ТР53 в изменении риска формирования высокой вирусной нагрузки.

Практическая значимость работы заключается в том, что полученные данные могут быть использованы для уточнения и дополнения алгоритмов клинической диагностики вируса папилломы человека, персонализированного подхода к мониторингу состояния здоровья женщины при инфицировании ВПЧ. Результаты исследования могут быть использованы в медико-генетическом консультировании женщин с общим риском развития дисплазии или рака шейки матки путем определения генетических факторов, связанных с повышенным риском формирования высокой вирусной нагрузки.

Апробация работы. Полученные в рамках диссертационного исследования данные были доложены на конференции Европейского общества генетики человека (on-line формат конференции, 6-9 июня 2020); на XII Ежегодном Всероссийском с международным участием интернет-

конгрессе по инфекционным болезням «Инфекционные болезни в современном мире: диагностика, лечение и профилактика» (Москва, 7-9 сентября 2020 г); на XIII Ежегодном Всероссийском Конгрессе имени академика В.И. Покровского по инфекционным болезням «Инфекционные болезни в современном мире: текущие и будущие угрозы», (Москва, 24-26 мая 2021); на on-line конференции Европейского общества генетики человека (28-31 августа 2021 г).

Личное участие автора. Автором самостоятельно была сформулирована цель исследования, составлен план проведения исследования, определены задачи исследования, а также адекватные задачам методы проведения исследования. Все экспериментальные работы проведены лично автором. Статистическая обработка и анализ полученных результатов, их обобщение и обсуждение с данными литературы также осуществлены лично автором диссертации.

Публикации. Результаты исследования представлены в 10 печатных работах. Из них - 6 статей опубликованы в журналах, индексируемых в базе Scopus. Также опубликовано 4 тезисов в материалах международных конференций.

Структура и объем диссертации. Текст диссертационной работы включает следующие разделы: введение, обзор литературы, глава описания материала исследования и методов исследования, глава, включающая описание результатов исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, а также список использованной литературы (396 источников). Диссертационная работа изложена на 158 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 19 рисунков.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Характеристика вируса папилломы человека и его роль в дисплазии эпителия

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) - это большое семейство ДНК-содержащих вирусов, поражающих эпителиальные клетки и вызывающих повышение их пролиферативной активности. До начала 1970-х годов предполагали, что существует только один тип ВПЧ, который является причиной различных бородавчатых поражений (1аЬ1ошка & а!., 1972). Появление технологии молекулярного клонирования полностью изменило эту точку зрения, и в течение десятилетия стало ясно, что существует несколько типов ВПЧ (ОгШ & а!., 1978). Кроме того, стало очевидным, что некоторые члены семейства ВПЧ, особенно подгруппа, заражающая аногенитальный тракт, являются канцерогенами, вызывающими рак шейки матки, четвертый по распространенности рак у женщин во всем мире (/игИашеп & а!, 1981).

В настоящее время открыто не менее 180 генотипов ВПЧ, которые были выделены из пораженных тканей. Высоко тканеспецифичные папилломавирусы можно разделить на две группы: одна группа в основном встречается в кожном эпителии, в котором происходит утолщение эпидермиса, а другая группа преимущественно присутствует в эпителии слизистой оболочки (МсМштау & а!., 2001). По уровню канцерогенности типы ВПЧ делятся на две группы: типы низкого риска (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и 89), которые преимущественно вызывают доброкачественные бородавки, и типы высокого канцерогенного риска, которые могут привести к злокачественному заболеванию. Двумя наиболее распространенными типами ВПЧ с низким уровнем риска являются ВПЧ 6 и

11 типов, которые вместе вызывают около 90% генитальных бородавок и почти все рецидивирующие респираторные папилломы.

ВПЧ высокого риска включают типы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82, которые тесно связаны с аногенитальным раком (особенно карциномой шейки матки), и с высоким уровнем цервикальных интраэпителиальных поражений, таких как CIN 2 / 3 (Parkin, Bray, 2006). Деление инфицированных клеток эпителия шейки матки приводит к диспластическим изменениям ткани или «цервикальной интраэпителиальной неоплазии» (CIN). Эти изменения в структуре эпителия подразделяются на легкую неоплазию (CIN I), умеренную неоплазию (CIN II, CIN III) и тяжелую неоплазию или рак (CIN IV) (рис. 1) (Kurman et al., 1991). Кроме того, поражения, вызванные ВПЧ, можно классифицировать как «плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (Low-grade squamous intraepithelial lesion (LSIL, эквивалентно CIN1) или плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (Highgrade squamous intraepithelial lesion (HSIL, эквивалентно CIN II-III)» (Kurman et al, 1991).

ВПЧ 16 является наиболее распространенным типом, обнаруженным при ВПЧ-ассоциированных раках, за которыми следует ВПЧ 18. Вместе ВПЧ16 и 18 типов являются этиологической причиной до 70% всех случаев новообразований эпителия шейки матки (Stanley, 2012). Хотя распределение генотипов ВПЧ высокого риска варьирует от региона к региону, генотипы ВПЧ 16, 18, 31, 52 и 58 обычно выявляются во всем мире. ВПЧ 31 и 33 преобладают в Бразилии. ВПЧ 16 и 52 являются наиболее распространенными типами в Африке (Silva et al., 2009; Omar et al., 2017). Три наиболее распространенных генотипа ВПЧ в Азии - 52, 58 и 16 (Nah et al., 2017; Wang et al., 2019). В популяции России преобладает тип ВПЧ 16,

реже - генотипы ВПЧ 31, 33, 56 и 18 (Rogovskaya et al, 2013). Кроме того, распределение различных генотипов ВПЧ значительно меняется в зависимости от возраста, расы, экономического положения и сексуального поведения (Mitchell et al., 2014).

Degree of risk

-II-li I I ll II

Normal * * Initiated * * Mild * * Moderate < * Severe < > CIS —Cancer

Рисунок 1 - Преобразование эпителия шейки матки при разной степени дисплазии (Kelloff,

Sigman, 2007)

Вероятность заражения ВПЧ повышается после начала половой жизни, но в большинстве случаев инфекция носит временный характер и не вызывает патологических изменений (Boda et al., 2018). Частота инфицирования ВПЧ достигает максимального уровня среди женщин в возрасте от 20 до 25 лет, после чего снижается (Gravitt, Winer, 2017). В большинстве случаев ВПЧ исчезает через 1-2 года после заражения. Тем не менее, персистентная инфекция ВПЧ может вызывать патологичные изменения клеток, интраэпителиальную неоплазию и рак шейки матки (Radley et al, 2016).

ВПЧ - очень успешный инфекционный агент. ВПЧ способен избегать иммунной системы хозяина, и ключом к пониманию того, как это

достигается, является цикл репликации вируса, который сам по себе является механизмом уклонения от иммунитета (Alizon et al., 2017).

Вирус папилломы человека способен нарушать регуляцию клеточного цикла, функционирование его сверочных точек, которые обычно контролируют репликацию и сегрегацию хромосом, что приводит к развитию рака (Spardy et al., 2009). Частая интеграция генома ВПЧ в геном хозяина обычно происходит в случае инфицирования типами ВПЧ высокого риска. Гены E6 и E7 типов ВПЧ высокого риска экспрессируются при раке шейки матки (Schwarz et al., 1985).

Однако трансформация и прогрессирование опухоли являются редкими событиями. Инфекция ВПЧ требует наличия микроссадин для проникновения в базальные слои эпителия (Day, Schiller, 2006). Вирус проникает в клетку путем эндоцитоза, затем доставляет свой геном, состоящий из восьми генов, в ядро клетки-хозяина. Гены вируса должны быть экспрессированы как автономные реплицирующие эписомные или внехромосомные элементы. Поскольку клетки базального слоя эпителия непрерывно делятся, они обладают клеточными полимеразами и белками, которые обеспечивают репликацию ДНК. Этот механизм репликации клетки-хозяина рекрутируется белками E1 и E2 ВПЧ (Conger et al., 1999; Alba et al., 2009). В базальных клетках плоского эпителия обнаружены низкие уровни вирусных ранних транскриптов (E6, E7, E5, E1 и E2) (рис. 2).

ВПЧ-инфекция базальных клеток приводит к активации экспрессии вирусного гена Е6 (Song et al., 2000). Это обеспечивает синтез 20-100 внехромосомных копий вирусной ДНК на клетку во время продуктивной инфекции (Sanclemente, Gill, 2002). ДНК ВПЧ присутствует в обеих дочерних клетках после деления клетки-хозяина. Образовавшиеся в результате митотических делений в базальном слое клетки постепенно

дифференцируются и перемещаются в верхние слои эпителия (рис. 2). При отсутствии ВПЧ-инфекции дифференцировка клеток сопровождается потерей способности к делению, потерей ядра (Lippens et al., 2005). Инфицированные супрабазальные клетки, в течение продуктивного жизненного цикла, вступят в фазу S, инициирующую продуктивную репликацию вируса, и в результате количество вирусных копий достигнет нескольких тысяч. На этом этапе будет происходит синтез E1, E4, и белков L1, L2 и сборка вирусных частиц. ВПЧ-инфицированные клетки остаются активными в клеточном цикле из-за действия белка E7 ВПЧ (Cheng et al., 1995). Белки ВПЧ стимулируют пролиферацию клеток, и это приводит к увеличению количества клеток из базального слоя (Sanclemente, Gill, 2002). Все события, происходящие в инфицированной базальной эпителиальной клетке в итоге приводят к образованию большого числа новых вирусных частиц (Gheit et al., 2019).

Normal cervix Squamous intraepithelial lesion Invasive cancer

' ' Low grade H igh grade ' '

Cervical intraepithelial neoplasia Grade 1 ^ Grade 2 Grade 3

I___I Nuclei with episomal l_J Overexpression of

viral DNA £6 and E7

»- ■ Nuclei with integrated ' » Expression of early viral DN A and late genes

Рисунок 2 - Трансформация плоского эпителия при инфекции ВПЧ (Crosbie et al., 2013)

Геном ВПЧ представлен кольцевой двуцепочечной молекулой ДНК размером 8 кб (Graham, 2010). Геном ВПЧ можно разделить на три домена: некодирующий восходящий регуляторный участок (upstream regulatory region (URR), длинный контрольный участок (Long control region (LCR), ранние и поздние области. URR содержит ДНК-сайты узнавания транскрипционных факторов, в этом участке локализуется и сайт начала репликации вирусной ДНК. Гены, расположенные в ранней области, обозначаются буквой E (от англ. - early- ранний) - El - E7. Поздняя область содержит два гена - L1 (ген основного капсидного белка) и L2 (минорный капсидный белок) (табл. 1) (Alba et al, 2009).

Белок L1 образует вирусный капсид, который состоит из 72 капсомеров, тогда как приблизительно 12 молекул минорного капсидного белка L2 связываются с внутренней частью капсомеров. Капсид имеет икосаэдрическую форму, что делает вирус очень стабильным и инфекционным в течение многих лет, а также устойчивым к нагреванию, органическим растворителям и многим терапевтическим агентам (Nebesio et al, 2001).

Белок E6 состоит из 150 аминокислот, 98 аминокислотных остатков формируют белок E7. Белок Е6 взаимодействуетс образованием комплекса с белком р53. Это приводит к протеасомной деградации р53 (Li et al., 2019a). Это приводит к накоплению хромосомных мутации без репарации ДНК, что может быть основной причиной хромосомной нестабильности при ВПЧ инфекции (Yi et al, 2013).

Белок Е7 ВПЧ связывается с белком-супрессором опухоли ретинобластомы pRB, одной из функций которого является инактивация транскрипционного фактора E2F (Jansma et al., 2014), который контролирует вступление клетки в S-фазу. Инактивация pRB белками E7 ВПЧ приводит к

гиперпролиферации, недостаточной дифференциации и ведет к раку (Costa et al., 2016). Деградация pRB, опосредованная ВПЧ E7, приводит к ухудшению всех биологических функций pRB, а не только тех, которые связаны с регуляцией клеточного цикла (Pal, Kundu, 2020; Aarthy, Singh, 2021).

Таблица 1- Функции белков, кодируемых ДНК вируса папилломы человека (Alba et al, 2009).

Ген Функция кодируемого белка

E6 Связывает р53, направляет убиквитин-опосредованную деградацию р53.

E? Связывает белок ретинобластомы (ЯЬ), дерегулирует контрольную точку G1 / S.

El Геликаза, АТФ-связывающий белок, необходимый для репликации вирусной ДНК.

E2 Вирусный транскрипционный фактор, связывает Е1 для облегчения инициации репликации ДНК.

E5 Активирует факторы роста и уклонение от иммунитета.

E4 Взаимодействует с белками цитоскелета, позволяет собирать и высвобождать вирусные частицы.

L1 Основной белок капсида.

L2 Минорный капсидный белок.

1.2 Стратегия уклонения ВПЧ от иммунного ответа

Инфекционный цикл ВПЧ адаптирован к программе дифференцировки клетки-мишени, кератиноцита. Полный инфекционный цикл занимает много времени, Минимальный промежуток времени от момента заражения до высвобождения выруса после прохождения зараженной клетки через весь слой эпителия составляет 3 недели. Срок, необходимый для визуального

появления поражений, составляет от нескольких недель и до нескольких месяцев. Эти данные позволяют предположить, что вирус папилломы человека действительно уклоняется от иммунной системы хозяина (Stanley, 2006).

Кроме того, лизис клеток не происходит из-за репликации и сборки вируса. Это приводит к образованию вирионов в полностью дифференцированном кератиноците, клетке, предназначенной для гибели и десквамации вдали от участков иммунной активности. Таким образом, нет вирус-индуцированной гибели клеток и, следовательно, нет воспаления, и в течение большей части инфекционного цикла ВПЧ, по-видимому, мало или вообще нет высвобождения провоспалительных цитокинов, важных для активации и миграции антиген-презентирующих клеток (от англ- antigen-presenting cell APCs) в местную среду (Bordignon et al., 2017). Не происходит активации клеток Лангерганса и / или стромальных дендритных клеток. Вирус может глобально подавлять врожденные иммунные сенсоры кератиноцитов и подавлять реакцию на интерферон I типа, что имеет решающее значение для контроля вирусной инфекции. ВПЧ является исключительно интраэпителиальным патогеном, в течение жизненного цикла не присутствует кровеносная или виремическая фаза (присутствие вирусов в крови), и только минимальное количество вируса подвергается воздействию факторов иммунной защиты. По сути, вирус практически невидим для защиты хозяина, который остается в неведении о наличии патогена в течение длительного периода времени (Doorbar, 2005; Stanley, Pett, 2007).

Неспособность иммунной системы распознавать вирус может быть также объяснена тем фактом, что жизненный цикл ВПЧ не является литическим и, следовательно, не вызывает индукции провоспалительных

цитокинов, которые активируют дендритные клетки (ДК) (от англ-dendritic cells DC) и вызывают миграцию этих клеток в пораженную область.

Дендритные клетки играют роль в иммунном надзоре, их низкая плотность может быть ключевым признаком, ответственным за низкую локальную продукцию цитокинов. Кроме того, клетки Лангерганса демонстрируют морфологию дендритов. Эти дендритные клетки эпителиальных тканей способны захватывать антигены и мигрировать в лимфатические узлы, где они могут активировать нативные Т-клетки (Strioga et al., 2013). Поскольку ВПЧ поражает базальные клетки слизистой оболочки, клетки Лангерганса являются единственными антигенпрезентирующими клетками, которые будут взаимодействовать с ВПЧ в течение своего естественного жизненного цикла. Незрелые дендритные клетки и клетки Лангерганса лишены костимулирующих сигналов, необходимых для эффективной активации Т-клеток, но очень эффективно захватывают антигены (Fausch et al., 2003; Nicol et al., 2005).

Основные сигналы, необходимые для инициации иммунных реакций на плоскоклеточные эпителиальные поражения, отсутствуют во время ВПЧ-инфекции. Природа ВПЧ-инфекции ограничивает выработку антигенов, которые обрабатываются и представляются адаптивной иммунной системе. Кроме того, вирус кодирует только несекретированные белки. Большинство из них, Е-белки, экспрессируются на низких уровнях и в основном в инфицированных клеток, а продукция высокоиммуногенных капсидных белков ограничивается терминально дифференцированным внешним слоем, который выделяется из эпителия (Kupper, Fuhlbrigge, 2004).

Механизмы уклонения от действия иммунных факторов следующие: 1 - Модуляция презентации антигена: ВПЧ-опосредованная дисфункциональная регуляция механизмов обработки антигена приведет к

подавлению комплексов гистосовместимости класса I, что приводит к нарушению функции цитотоксических Т-клеток (Kanodia et al., 2007).

2 - Вмешательство в действие интерферонов: механизм, с помощью которого E7 ингибирует опосредованную IFN-альфа передачу сигнала и предотвращает его транслокацию в ядро, тем самым ингибируя образование транскрипционного комплекса ISGF-3, который связывается с ISRE (IFN-стимулированный ответный элемент от англ-IFN-stimulated response element) в ядре (Theofilopoulos et al., 2005).

3 - Ингибирование цитокинов и хемоаттрактантов: механизм, с помощью которого ВПЧ подавляет продукцию МСР-1 (от англ- monocytic chemoattractant protein-1 MCP-1) (моноцитарный хемоаттрактантный белок-1) (Kleine-Lowinski et al, 2003). В условиях ВПЧ-инфекций экспрессия IL-8 подавляется при экспрессии E6 и E7 (Huang, McCance, 2002). IL18 вместе с IL 12 может играть важную роль как в противоопухолевом иммунитете, так и в продуктивных эффектах против инфекции внутриклеточных патогенов, включая вирус (Lee et al., 2009). Альтернативно, белки Е6 и Е7 ВПЧ 16 конкурентно связываются с рецептором IL18 и, таким образом, могут ингибировать индуцированную IL 18 продукцию IFN-гамма локально в очагах ВПЧ (Fujioka et al., 1999; Gracie et al, 2003).

4 - Нарушение баланса цитокинов: женщины с патологическими мазками или неоплазией шейки матки имеют более низкий системный уровень IL12, IFN-y, TNF-a и IL2 по сравнению с IL10, что позволяет предположить, что инфицирование ВПЧ сопровождается снижением уровня цитокинов Th1 и с увеличением уровня цитокинов Th2 (Passmore et al., 2007; Indrova et al, 2009).

5 - Модуляция молекул клеточной адгезии: Экспрессия белка E6 ингибирует синтез молекул клеточной адгезии, в том числе E-кадгерина. Это

приводит к потере межклеточной адгезии и клеточных соединений, опосредованных гомофильным связыванием между молекулами E-кадгерина. Это позволяет клеткам отделиться от первичной опухоли, проникнуть в окружающие ткани и мигрировать в отдаленные места (Jiang et al., 2019). Отсутствие адгезии между клетками Лангерганса и эпителием может быть связано с нарушением экспрессии E-кадгерина на эпителиальных клетках и может быть одним из объяснений снижения плотности клеток Лангерганса в локальной среде в местах инфицирования (Rios-Yuil et al., 2014).

6 - Ингибирование миграции антиген-презентирующих клеток: воспалительный белок-3альфа макрофагов (от англ-macrophage inflammatory protein-3alpha М1Р-3альфа) является наиболее мощным хемотаксическим агентом для предшественников Лангерганса. MIP-3альфа продуцируется различными клетками, включая эпидермальные кератиноциты (Dieu-Nosjean et al., 2000). Клетки, экспрессирующие вирусные белки E6 и E7, продуцируют меньшее количество MIP-3альфа, что приводит к уменьшенной миграции предшественников Лангерганса (Guess et al., 2005). Таким образом, в дополнение к понижающей регуляции молекул адгезии в эпидермисе, вмешательство в экспрессию хемокинов, которые привлекают антигенпрезентирующие клетки, может быть механизмом, благодаря которому ВПЧ может сохраняться незамеченным (Goncalves, Donadi, 2004).

1.3 Цитокины и их роль в развитии ВПЧ-инфекции

Цитокины являются первичными медиаторами иммунного ответа, в том числе противоопухолевой активности. Сообщалось, что при раке шейки матки иммуностимулирующие сигналы T-хелперов 1 (Th1) затруднены, тогда как иммуносупрессорные T-хелперы 2 (Th2) активируются (Jebreel et al., 2007, Peghini et al., 2012, Torres-Poveda et al, 2016).

Известно, что Thl-цитокины являются мощными активаторами клеточно-опосредованного иммунного ответа, который мог бы устранить ВПЧ, в то время как ТМ-цитокины ослабляют иммунный ответ. Кроме того, различные генотипы ВПЧ высокого риска связаны с различными профилями цитокинов (Vidal et al., 2015). Следовательно, модуляция экспрессии цитокинов является ключевым событием для индукции хронической инфекции и развития рака. Известно, что соответствующий паттерн цитокинов определяет соответствующий фенотип иммунных клеток, который приводит или не приводит к уничтожению инфицированных и (пред) раковых клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Албосале Аббас Хади Хаммади, 2022 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Исакова Ж.Т., Талайбекова Э.Т., Букуев Н.М., Макиева К.Б., Асамбаева Д.А., Алдашев А.А. У женщин кыргызской национальности с папилломавирусной инфекцией полиморфный маркер Arg72Pro гена Р53 ассоциирован с развитием рака шейки матки //Вопросы онкологии. -2017, -Т. 63, -№ 5. - С.747- 751.

2. Чумаков П. М. Белок р53 и его универсальные функции в многоклеточном организме // Успехи биол. химии. -2007. -Т. 47. - №3.-С.52.

3. Aarthy M., Singh S.K. Interpretations on the Interaction between Protein Tyrosine Phosphatase and E7 Oncoproteins of High and Low-Risk HPV: A Computational Perception //ACS Omega. -2021. -Vol.6. -№25.-P.16472-16487.

4. Adamson A.S., Collins K., Laurence A., O'Shea J.J. The current STAT us of lymphocyte signaling: new roles for old players //Curr. Opin. Immunol. -2009. -Vol.21.- №2.-P.161-169.

5. Ahmed H.G., Bensumaidea S.H., Alshammari F.D., Alenazi F.S.H., ALmutlaq B.A., Alturkstani M.Z., Aladani I.A. Prevalence of human papillomavirus subtypes 16 and 18 among Yemeni patients with cervical cancer // Asian Pacific J. Cancer Prev. -2017.-Vol.18.-№6.-P.1543-1548.

6. Alba A., Cararach M., Rodriguez-Cerdeira C. The Human Papillomavirus (HPV) in Human Pathology: Description, Pathogenesis, Oncogenic Role, Epidemiology and Detection Techniques // The Open Dermato. J. -2009.-Vol.3.-P.90-102.

7. Albert P.R.What is a functional genetic polymorphism? Defining classes of functionality // J. Psychiatry Neurosci -2011.-Vol.36.-№6. -P.363.

8. Alizon S., Murall C.L., Bravo I.G. Why Human Papillomavirus Acute Infections Matter //Viruses. -2017.-Vol.9.-№10.-P.293.

9. Al-Tahhan M.A., Etewa R.L., El Behery M.M. Association between circulating interleukin-1 beta (IL-1ß) levels and IL-1ß C-511T polymorphism with cervical cancer risk in Egyptian women // Mol Cell Biochem. -2011.-Vol.353.-№1-2.-P.159-65.

10.Altilia S., Santoro A., Malagoli D., Lanzarini C., Álvarez J.A.B., Galazzo G., et al. TP53 codon 72 polymorphism affects accumulation of mtDNA damage in human cells //Aging (Albany NY) Impact Journals LLC.- 2012.-Vol. 4.-№1.-P. 28-39.

11.Álvarez-Paredes L., Santibañez M., Galiana A., Rodríguez Díaz J.C., Parás-Bravo P., Andrada-Becerra M.E., Ruiz García M.M., Rodríguez-Ingelmo J.M.., Portilla-Sogorb J, Paz-Zulueta M. Association of Human Papillomavirus Genotype 16 Viral Variant and Viral Load with Cervical High-grade Intraepithelial Lesions // Cancer Prev Res (Phila). -2019. -Vol.12.-№8.-P.547-556.

12.Amaral C.M., Cetkovská K., Gurgel A.P., Cardoso M.V., Chagas B.S., Paiva Júnior S.S., de Lima Rde C., Silva-Neto J.C., Silva L.A., Muniz M.T., Balbino V.Q., Freitas A.C. MDM2 polymorphism associated with the development of cervical lesions in women infected with Human

papillomavirus and using of oral contraceptives // Infect Agent Cancer.-2014.- Vol.9.-P.24.

13.Anovazzi G., Medeiros M. C., Pigossi S. C., Finoti L. S., Souza Moreira T. M., Mayer M. P. A., Zanelli C. F., Valentini S. R., Rossa-Junior C., Scarel-Caminaga R. M. Functionality and opposite roles of two interleukin 4 haplotypes in immune cells // Genes & Immunity. -2017.-Vol.18.-P.33-41

14.Arany I., Grattendick K., Tyring S. Interleukin-10 induces transcription of the early promoter of human papillomavirus type 16 through the 5'-segment of the upstream regulatory region //Antiviral Res. -2002. -V. 55. - №2. - P. 331-339.

15.Arshad S., Naveed M., Ullia M., Javed K., Butt A., Khawar M., Amjad F. Targeting STAT3 signaling pathway in cancer for development of novel drugs: Advancements and challenges // Genetics and Molecular Biology.-2020.- Vol.43.- №1.-P.e20180160.

16.Asher G., Lotem J., Sachs L., Kahana C., Shaul Y. Mdm-2 and ubiquitin-independent p53 proteasomal degradation regulated by NQO1 // Proc Natl Acad Sci USA. - 2002. - V. 99.- №20.- P.25-30.

17.Asschert J.G., Vellenga E., Hollema H., van der Zee A.G., de Vries E.G. Expression of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF), interleukin-6, (IL-6), interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-11 (IL-11) and tumour necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in p53-characterised human ovarian carcinomas // Eur J Cancer. -1997.-Vol.33.-№13.-P.2246-2251.

18.Atia A., Alrawaiq N., Abdullah A. A Review of NAD(P)H: Quinone Oxidoreductase 1 (NQO1); A Multifunctional Antioxidant Enzyme // Journal of Applied Pharmaceutical Science. -2014. -Vol.4. -№12.-P. 118-122.

19.Atiaa A., Abdullah A. NQO1 Enzyme and its Role in Cellular Protection; an Insight // Iberoamerican Journal of Medicine. -2020.-P.306-313.

20.Aubrey B.J., Strasser A., Kelly G.L. Tumor-Suppressor Functions of the TP53 Pathway // Cold Spring Harb Perspect Med. -2016. -Vol.6.-№5.-P.26-36.

21.Balasubramaniam S.D., Balakrishnan V., Oon C.E., Kaur G. Key Molecular Events in Cervical Cancer Development // Med.- 2019.-Vol. 55.-№7.-P.384.

22.Barbisan G., Anahí Contreras, Luis Orlando Pérez, Leonardo Difranza, Carlos Daniel Golijow. The effect of TP53 codon 72 and RNASEL codon 462 polymorphisms on the development of cervical cancer in Argentine women //Cancer Genet. -2011.-Vol.204.-№5.-P.270-277.

23.Barbisan G., Perez L.O., Contreras A., Golijow C.D. TNF-alpha and IL-10 promoter polymorphisms, HPV infection, and cervical cancer risk // Tumour Biol. -2012.-Vol.33. .-№5.-P.1549-1556.

24.Bashaw A.A., Leggatt G.R., Chandra J., Tuong Z.K., Frazer I.H. Modulation of antigen presenting cell functions during chronic HPV infection // Papillomavirus Res. -2017.-Vol.4.-P.58-65.

25.Basyar R., Agustria Z. S., Irawan S. Y. p53 Gene Codon 72 Polymorphisms among Cervical Carcinoma Patients Indones // J. Obstet Gynecol.- 2015.-Vol. 3. -P. 165-169.

26.Belluco C., Olivieri F., Bonafe M., Giovagnetti S., Mammano E., Scalerta R., Ambrosi A., Franceschi C., Nitti D., Lise M. -174 G>C polymorphism of interleukin 6 gene promoter affects interleukin 6 serum level in patients with colorectal cancer // Clin Cancer Res.- 2003. - V .9. - №6. - P. 2173-2176.

27.Belyaeva E., Tokarskaya O., Bairova T. Features of the spread of human papillomavirus infection in various regions of the Russian Federation (literature review) // Acta Biomed Sci.-2018. - V. 3. - №3. - P. 127.

28.Ben-Nissan G., Sharon M. Regulating the 20S proteasome ubiquitin-independent degradation pathway // Biomolecules. -2014. - V. 4. - № 3. - P. 862-884.

29.Bermúdez-Morales V., Peralta-Zaragoza O., Alcocer-González J., Moreno J., Madrid-Marina V. IL-10 expression is regulated by HPV E2 protein in cervical cancer cells // Mol Med Rep. - 2011. - V. 4. - № 2. - P. 369-375.

30.Berti F.C.B., Pereira A.P.L., Cebinelli G.C.M., Trugilo K.P., Brajäo de Oliveira K. The role of interleukin 10 in human papilloma virus infection and progression to cervical carcinoma // Cytokine & Growth Factor Reviews. -2017. -Vol.34.-P.1-13.

31.Boda D., Docea A.O., Calina D., Ilie M.A., Caruntu C., Zurac S., Neagu M., Constantin C., Branisteanu D.E., Voiculescu V. Human papilloma virus: Apprehending the link with carcinogenesis and unveiling new research avenues // Int. J. 0ncol.-2018.-Vol. 52.-P.637-655.

32.Bond G.L., Hu W., Bond E.E., Robins H., Lutzker S.G., Arva N.C., Bargonetti J., Bartel F., Taubert H., Wuerl P., Onel K., Yip L., Hwang S.J., Strong L.C., Lozano G., Levine A.J. A single nucleotide polymorphism in the MDM2 promoter attenuates the p53 tumor suppressor pathway and accelerates tumor formation in humans //Cell. -2004. -Vol.119.-№5.-P.591-602.

33.Bonin-Jacob C.M., Almeida-Lugo L.Z., Puga M.A.M., Machado A.P., Padovani C.T.J., Noceti M.C., Ferreira A.M.T., Fernandes C.E.D.S., Resende J.C.P., Bovo A.C., Tozetti I.A. IL-6 and IL-10 in the serum and exfoliated cervical cells of patients infected with high-risk human papillomavirus // PLoS One. -2021.-Vol.16.- №3.-P.24-39.

34.Bordignon V., Di Domenico E., Trento E., D'Agosto G., Cavallo I., Pontone M. How Human Papillomavirus Replication and Immune Evasion Strategies

Take Advantage of the Host DNA Damage Repair Machinery // Viruses. -2017.-Vol. 9.- №12.-P.390.

35.Brooks A. J., Putoczki T. JAK-STAT Signalling Pathway in Cancer // Cancers (Basel). - 2020.- Vol.12- № 7.-P.1971.

36.Brooks C. L., Gu W. Ubiquitination: Mdm2 and beyond // Molecular Cell.-2006.-Vol. 21.- № 3.-P. 307-315.

37.Bruni L., Albero G., Serrano B., Mena M., Collado J.J., Gómez D., Muñoz J., Bosch F.X., de Sanjosé S. Human Papillomavirus and Related Diseases in the World Summary Report // ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). 2021. - URL: https: //hpvcentre.net/statistics/reports/XWX .pdf.

38.Bruni L., Albero G., Serrano B., Mena M., Gómez D., Muñoz J., Bosch F.X., Sanjosé S. Human papillomavirus and related diseases in the world // ICO/IARC information centre on HPV and cancer (HPV information centre). - 2019. - URL: https: //hpvcentre.net/statistics/reports/RUS.pdf.

39.Burger R. Impact of interleukin-6 in hematological malignancies // Transfus Med Hemother. -2013.-Vol.40. -№5.-P.336-43.

40.Calhoum E.S., Mcgovern R.M., Jannery C.A. et al. Host genetic polymorphism analysis in cervical cancer // Clin Chem. -2002.- Vol.48-P.1218-1224.

41.Carson A., Khan S.A. Characterization of transcription factor binding to human papillomavirus type 16 DNA during cellular differentiation // J. Virol. -2006.-Vol.80.- №9.-P.4356-4362.

42.Castellani C.A., Longchamps R.J., Sun J., Guallar E., Arking D.E. Thinking outside the nucleus: Mitochondrial DNA copy number in health and disease // Mitochondrion.- 2020. -Vol.53.-P. 214-223.

43.Castro-Duque A.F., Loango-Chamorro N., Ruiz-Hoyos B.M., Landázuri P. Telomerase activity associated with progression of cervical lesions in a group of Colombian patients // Rev. Bras. Gynecol Obs. -2015.-Vol.37. -№12.-P.559-564.

44.Cawthon R.M. Telomere measurement by quantitative PCR // Nucleic Acids Res. -2002.-Vol.30.-№10.-P. e47.

45.Chagas B.S., Lima R.C.P., Paiva Júnior S.S.L., Silva R.C.O., Cordeiro M.N., Silva Neto J.D.C., Batista M.V.A., Silva A.J.D., Gurgel A.P.A.D., Freitas A.C. Significant association between IL10-1082/-819 and TNF-308 haplotypes and the susceptibility to cervical carcinogenesis in women infected by Human papillomavirus // Cytokine. -2019.-Vol.113.-P.99-104.

46.Chang S.W., Xu G.Q., Fan Y.L. Association of interleukin-12 gene polymorphisms with cancer susceptibility: a meta- analysis // Int J Clin Exp.-2015.-Vol. 8.-№4.-p. 5317-22.

47.Charles A. D. Overview of the IL-1 family in innate inflammation and acquired immunity // Immunol Rev. -2018.-Vol. 281.-№1.-P. 8-27.

48.Chen B., Xiong M.M., Meng X.L. Current evidence on the relationship between murine double minute 2 T309G polymorphism and esophageal cancer susceptibility // Dis Esophagus. -2015. -Vol.28. -№6.-P.593-601.

49.Chen H., Wilkins L.M., Aziz N., Cannings C., Wyllie D.H., Bingle C., Rogus J., Beck J.D., Offenbacher S., Cork M., Rafie-Kolpin M., Hsieh C., Kornman K., Duff G. Single nucleotide polymorphisms in the human interleukin-1B gene affect transcription according to haplotype context // Hum Mol Genet -2006. - V. 15. - P. 519-529.

50.Chen J. The cell-cycle arrest and apoptotic functions of p53 in tumor initiation and progression // Cold Spring Harb Perspect Med Press - 2016.-Vol. 6. № 1-P. a026104.

51.Chen L., Shi Y., Zhu X., Guo W., Zhang M., Che Y., Tang L., Yang X., You Q., Liu Z. IL-10 secreted by cancer-associated macrophages regulates proliferation and invasion in gastric cancer cells via c-Met/STAT3 signaling// Oncol Rep.- 2019.- Vol.42.- №2.-P.595-604.

52.Chen X., Sturgis E.M., Lei D., Dahlstrom K., Wei Q., Li G. Human papillomavirus seropositivity synergizes with MDM2 variants to increase the risk of oral squamous cell carcinoma // Cancer Res.- 2010. -Vol.70.- №18.-P.7199-7208.

53.Chen Z., Ding J., Pang N., Du R., Meng W., Zhu Y., Zhang Y., Ma C., Ding Y. The Th17/Treg balance and the expression of related cytokines in Uygur cervical cancer patients // Diagn Pathol. -2013.-Vol. 8. - P. 61.

54.Cheng S., Schmidt-Grimminger D., Murant T., Broker T., Chow L. Differentiation - dependent up-regulation of the human papillomavirus E7 gene reactivates cellular DNA replication in suprabasal differentiated keratinocytes // Genes Dev. - 1995. - V. 9. - P. 2335-2349.

55.Chesson H., Dunne E., Hariri S., Markowitz L. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States // Sex Transm Dis. - 2014. - V. 41. -№ 11. -P.660-664.

56.Chun T. L., Ying X., Chun-yan T., Bing L., Hong-LI B., Cai-Yun Z., Xue-Hui W. Production of interleukin-4 in CD133+ cervical cancer stem cells promote resistance to apoptosis and initiates tumor growth // Mol. Med. Rep. -2016. -Vol.13. №6.-P. 5068-5076.

57.Ciotti M., Coletti A., Giuliani L., Cappiello G., Syrjanen K., Favalli C. The p53 codon 72 arg/arg homozygous women in central Italy are at increased risk for HPV infections // Anticancer Research.- 2006.-Vol. 26. -№5B.-P.3745-3748.

58.Colakogullari M., Ulukaya E., Yilmaztepe Oral A., Aymak F., Basturk B., Ursavas A., Oral H.B. The involvement of IL-10, IL-6, IFN-gamma, TNF-alpha and TGF-beta gene polymorphisms among Turkish lung cancer patients // Cell Biochem Funct.- 2008.-Vol.26. -№3.-P.283-290.

59.Conger K., Liu J., Kuo S., Chow L., Wang T. Human papillomavirus DNA replication. Interactions between the viral E1 protein and two subunits of human DNA polymerase alpha/primase // J. Biol. Chem.-1999. -Vol.274. -P.2696-2705.

60.Costa C., Santos M., Martínez-Fernández M., Lorz C., Lázaro S., Paramio J.M. Deregulation of the pRb-E2F4 axis alters epidermal homeostasis and favors tumor development // Oncotarget. -2016.-Vol.7.- №46.-P.75712-75728.

61.Crosbie E.J., Einstein M.H., Franceschi S., Kitchener H.C. Human papillomavirus and cervical cancer // Lancet. -2013.-Vol.382. №9895.-P.889-899.

62.da Rocha Boeira T., Coser J., Wolf J.M., Cardinal B.K.M., Grivicich I., Simon D., Lunge V.R. Polymorphism Located in the Upstream Region of the RPS19 Gene (rs2305809) Is Associated with Cervical Cancer: A Case-control Study // J. Cancer Prev.- 2018.-Vol.23.- №3.-P.147-152.

63.Daniilidis A., Koutsos J., Oikonomou Z., Nasioutziki M., Hatziparadisi K., Tantanasis T. Cytokines of Cervical Mucosa and Human Papilloma Virus Infection of the Cervix: A Descriptive Study // Acta Cytol. -2016.-Vol.60.-№1.-P.58-64.

64.Dattaa A., Tuz Zahora F., Abdul Aziz M., Sarowar Uddin M., Ferdous M., Shalahuddin Millat M., Shahid Sarwar M., Abdul Barek M., Jafrin S., Nahar S., Safiqul Islam M. Association study of IL10 gene polymorphisms

(rs1800872 and rs1800896) with cervical cancer in the Bangladeshi women // Int. Immunopharmacol. -2020.-Vol.89.-№ Pt B.-P. 107091.

65.Day P., Schiller J. Early events in the papillomaviral lifecycle. In Papillomavirus research: from natural history to vaccines and beyond // Edited by M. Campo. Norfolk, England: Caister Academic Press.-2006.-P. 175-192.

66.Dayalu Naik S.L., Kumar V., Joshi R., Bharti A.C. HPV Inflammation Mediate IL-6 through STAT3 Signaling Pathway in Different Grades of Cervical Cancer // J. Cancer Res. Molecul Med.- 2016.-Vol.3.-№1.-P. 103.

67.De Jongh C.M., Khrenova L., Kezic S., Rustemeyer T., Verberk M.M., John S.M. Polymorphisms in the interleukin-1 gene influence the stratum corneum interleukin-1 alpha concentration in uninvolved skin of patients with chronic irritant contact dermatitis // Contact Dermatitis. -2008.-Vol.58. №5.-P.263-268.

68.De Moura E. L., Dos Santos A. C. M., da Silva D. M., Dos Santos B. B., Figueredo D. de S., Moura A. W. A., da Silva A. F. Association of Polymorphisms in Cytokine genes with susceptibility to Precancerous Lesions and Cervical Cancer: A systematic review with meta-analysis // Immunol Invest.-2021.-Vol.50. №5.-P.492-526.

69.De Oliveira J.G., Rossi A.F., Nizato D.M., Cadamuro A.C., Jorge Y.C., Valsechi M.C., Venancio L.P., Rahal P., Pavarino E.C., Goloni-Bertollo E.M., Silva A.E. Influence of functional polymorphisms in TNF-alpha, IL-8, and IL-10 cytokine genes on mRNA expression levels and risk of gastric cancer // Tumour Biol. -2015.-Vol.36.-P.9159-9170.

70.De Sanjosé S., Serrano B., Tous S., Alejo M., Lloveras B., Quirós B., Clavero O., Vidal A., Ferrándiz-Pulido C., Pavón MÁ., Holzinger D., Halec G., Tommasino M., Quint W., Pawlita M., Muñoz N., Bosch F.X., Alemany

L.; RIS HPV TT, VVAP and Head and Neck study groups. Burden of Human Papillomavirus (HPV)-Related Cancers Attributable to HPVs 6/11/16/18/31/33/45/52 and 58 // JNCI Cancer Spectr. -2019.-Vol.2. -№4.-P.45.

71.De Vita F., Romano C., Orditura M., Galizia G., Martinelli E., Lieto E., Catalano G. Interleukin-6 serum level correlates with survival in advanced gastrointestinal cancer patients but is not an independent prognostic indicator // J. Interferon Cytokine Res. -2001.-Vol 1.-P.45-52.

72.Del Río-Ospina L., Soto-DE León S.C., Camargo M., Sánchez R., Moreno-Pérez D.A., Pérez-Prados A., Patarroyo M.E., Patarroyo M.A. Multiple high-risk HPV genotypes are grouped by type and are associated with viral load and risk factors // Epidemiol Infect. -2017.-Vol.145. -№7.-P.1479-1490.

73.DelVecchio M., Emilio Bajetta, Stefania Canova, Michael Lotze, Amy Wesa, Giorgio Parmiani, Andrea Anichini. Interleukin-12: Biological Properties and Clinical Application // Clin. Cancer Res.- 2007.-Vol. 13.-№16.-P. 46-59.

74.DeMichele A., Gray R., Horn M., Chen J., Aplenc R., Vaughan W.P., Tallman M.S. Host genetic variants in the interleukin-6 promoter predict poor outcome in patients with estrogen receptor-positive, node-positive breast cancer // Cancer Res. -2009.-Vol. 69. -№10.-P.4184-4191.

75.Deng L., Meng T., Chen L., Wei W., Wang P. The role of ubiquitination in tumorigenesis and targeted drug discovery // Signal Transduct Target Ther. -2020.-Vol.5. -№1.-P.11-23.

76.Diao J., Bao J., Peng J., Mo J., Ye Q., He J. Correlation between NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 C609T polymorphism and increased risk of esophageal cancer: evidence from a meta-analysis // Ther. Adv. Med. Oncol. -2017.-Vol.9. -№1.-P.13-21.

77.Dieu-Nosjean M., Massacrier C., Homey B., Vanbervliet B., Pin J., Vicari A., Lebecque S., Dezutter-Dambuyant C., Schmitt D., Zlotnik A., Caux C. Macrophage inflammatory protein 3alpha is expressed at inflamed epithelial surfaces and is the most potent chemokine known in attracting Langerhans cell precursors // J. Exp. Med.-2000.-Vol. 192.-P.705-718.

78.Dinarello C. Immunological and inflammatory functions of the interleukin-1 family //Ann Rev Immunol. -2009.-Vol. 27.-P.467-471.

79.Ding J., Sidore C., Butler T.J., Wing M.K., Qian Y., Meirelles O., Busonero F., Tsoi L.C., Maschio A., Angius A., et al. Assessing mitochondrial DNA variation and copy number in lymphocytes of ~2000 Sardinians using tailored sequencing analysis tools // PLoS Genet. -2015.-Vol.11.-P.45-56.

80.Do Carmo Vasconcelos de Carvalho V., de Macedo J.L., de Lima C.A., da Concei?ao Gomes de Lima M., de Andrade Heráclio S., Amorim M., de Mascena Diniz Maia M., Porto A.L., de Souza P.R. IFN-gamma and IL-12B polymorphisms in women with cervical intraepithellial neoplasia caused by human papillomavirus // Mol. Biol. Rep. -2012.-Vol.39. -№7.-P.7627-7634.

81.Dong B., Sun P., Ruan G., Huang W., Mao X., Kang Y., Pan D., Lin F. Type-specific high-risk human papillomavirus viral load as a viable triage indicator for high-grade squamous intraepithelial lesion: a nested case-control study // Cancer Manag Res. -2018.-Vol.10.-P.4839-4851.

82.Dong C. Diversification of T-helper-cell lineages: Finding the family root of IL-17-producing cells // Nat Rev Immunol. - 2006.-Vol.6.-P.329-333.

83.Doorbar J. The papillomavirus life cycle // J. Clin. Virol.-2005. -Vol.32.-P.7-15.

84.Duque G. A., Descoteaux A. Macrophage Cytokines: Involvement in Immunity and Infectious Diseases // Front Immunol. -2014.-Vol. 5.-P. 491.

85.Dutta S., Chakraborty C., Mandal R.K., Basu P., Biswas J., Roychoudhury S., Panda C.K. Persistent HPV16/18 infection in Indian women with the A-allele (rs6457617) of HLA-DQB1 and T-allele (rs16944) of IL-1p -511 is associated with development of cervical carcinoma // Cancer Immunol Immunother. -2015.-Vol.64. -№7. -P.843-851.

86.Duvlis S., Bajro M.H., Karanfilska D.P. Association of p53Pro72Arg (rs1042522) and MDM2309(rs2279744) polymorphisms with risk for cervical intraepithelial lesions and cervical cancer development in Macedonian women // Macedonian pharmaceutical bulletin. -2016.-Vol.62. -№ 2.-P. 49 - 58.

87.Ebrahim M., Mulay S.R., Anders H.J., Thomasova D. "MDM2 beyond cancer: podoptosis, development, inflammation, and tissue regeneration" // Histology and Histopathology. -2015. - Vol.30. -№ 11. -P. 1271-82.

88.Ennas M.G., Moore P.S., Zucca M., Angelucci E., Cabras MG, Melis M, Gabbas A, Serpe R, Madeddu C, Scarpa A, Cocco P. Interleukin-1B (IL1B) and interleukin-6 (IL6) gene polymorphisms are associated with risk of chronic lymphocytic leukaemia // Hematol Oncol. -2008. -Vol.26. -№ 2. -P.98-103.

89.Entiauspe L.G., Seixas F.K., Nunes E.M., Rodrigues F.M., Dellagostin O.A., Collares T., da Silveira M.F. Uncommon non-oncogenic HPV genotypes, TP53 and MDM2 genes polymorphisms in HIV-infected women in Southern Brazil // Braz. j. infect dis. -2014.-Vol.18. -№ 6.-P.643-650.

90.Ernset C., Stefan R.J. Interleukin-6 as a Multifunctional Regulator: Inflammation, Immune Response, and Fibrosis // Journal of Scleroderma and Related Disorders. -2017. -Vol. 2. -P. 1-5.

91.Fausch S.C., Silva D.M., Kast W.M. Differential uptake and cross-presentation of HPV-VLPs by dendritic cells and Langerhans cells // Cancer Research. -2003.-Vol.63.-P. 3478-3482.

92.Federal Budget Institute of Science "Central Research Institute for Epidemiology" (A). AmpliSens HPV HCR genotype-titre-FRT PCR kit Instruction Manual. 2018.- URL: https://www.pcrdiagnostics.eu/data/machines/hpv-hcr-genotype-titre-frt_me_240321.pdf.-2018.

93.Federal Budget Institute of Science "Central Research Institute for Epidemiology (B). DNA-sorb-AM nucleic acid extraction kit Instruction Manual AmpliSens. 2018.- URL: https://www.pcrdiagnostics.eu/data/wysiwyg/Manu%C3%A1ly/K 1-11-100-CE%20DNA-sorb-AM%20060318.pdf.

94.Federal Budget Institute of Science "Central Research Institute for Epidemiology" (C). AmpliSens HPV HCR screen-titre-FRT PCR kit Instruction Manual// 2018.- URL: https://www.pcrdiagnostics.eu/data/machines/hpv-hcr-screen-titre-frt-250321.pdf.

95.Feldmeyer L., Werner S., French L.E., Beer H.D. Interleukin-1, inflammasomes and the skin // Eur J Cell Biol. -2010. -Vol.89. -№ 9. -P.638-644.

96.Fillatreau S. B. cells and their cytokine activities implications in human diseases // Clin Immunol. -2018.-Vol.186.-P.26-31.

97.Fioranelli M., Roccia M.G. Twenty-five years of studies and trials for the therapeutic application of IL-10 immunomodulating properties. From high doses administration to low dose medicine new paradigm // J. Integr. Cardiol.-2014. -V. 1. - P. 2-6.

98.Fishman D., Faulds G., Jeffery R., et al. The effect of novel polymorphisms in the interleukin-6 (IL-6) gene on IL-6 transcription and plasma IL-6 levels, and an association with systemic onset juvenile chronic arthritis // J. Clin Invest.- 1998.-Vol. 102. -P.1369-1376.

99.Floss D. M., Jens M. Moll, Jürgen Scheller. IL-12 and IL-23—Close Relatives with Structural Homologies but Distinct Immunological Functions // Cells. -2020.-Vol. 9. -P.2184.

100. Fu L., Van Doorslaer K., Chen Z., Ristriani T., Masson M., Trave' G., Burk R.D. Degradation of p53 by human alpha papillomavirus E6 proteins shows a stronger correlation with phylogeny than oncogenicity // PLoS ONE.-2010.-Vol.5. -№ 9. -P.1281.

101. Fujioka N., Akazawa R., Ohashi K., Fujii M., Ikeda M., Kurimoto M. Interleukin-18 protects mice against acute herpes simplex virus type 1 infection // J. Virol. -1999.-Vol. 73. -P. 2401-2409.

102. Gallegos-Bolaños J., Rivera-Domínguez J.A., Presno-Bernal J.M., Cervantes-Villagrana R.D. High prevalence of co-infection between human papillomavirus (HPV) 51 and 52 in Mexican population // BMC Cancer.-2017.-Vol.17.- № 1.-P.531.

103. Gangwar R., Mittal B., Mittal R.D. Association of interleukin-6 -174G>C promoter polymorphism with risk of cervical cancer // The International Journal of Biological Markers.-2009.-Vol. 24. .- № 1.-P. 11-16.

104. Garlanda C., Dinarello C.A., Mantovani A. The interleukin-1 family // Back to the future. Immunity. -2013. -Vol.39.-P.1003-1018.

105. Gheit T. Mucosal and Cutaneous Human Papillomavirus Infections and Cancer Biology. Front Oncol. -2019. -Vol.9. -P.355.

106. Goncalves M.A.G., Donadi E.A. Immune Cellular Response to HPV: Current Concepts // Brazilian J. Infec. Dis.-2004.-Vol. 8.- -№ 1.-P.1-9.

107. González-Herrera L., Rodríguez-Morales P., Gonza Lez-Losa Mdel R., Pérez-Mendoza G., Canul-Canché J., Rosado-López I., Cetina T.C. MTHFR/p53 polymorphisms as genetic factors for cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer in HPV-infected Mexican women // Int. J. Biol. Markers. -2014. -Vol.29. -№2.-P.142-149.

108. Gordon S., Akopyan G., Garban H., Bonavida B. Transcription factor YY1: structure, function, and therapeutic implications in cancer biology // Oncogene -2006.-Vol.25.-P. 1125-1142.

109. Grabowska A.K., Riemer A.B. The invisible enemy - how human papillomaviruses avoid recognition and clearance by the host immune system // Open Virol. J. -2012.-Vol.6.-P.249-256.

110. Gracie J. A., Robertson S. E., McInnes I. B. Interleukin-18 // J. Leukoc. Biol. -2003. -Vol. 73.-P. 213-224.

111. Graham S.V. Human papillomavirus: gene expression, regulation and prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies. Future Microbiol. -2010.-Vol.5. -№10.-P.1493-1506.

112. Gravitt P.E., Rositch A.F., Silver M.I., Marks M.A., Chang K., Burke A.E., Viscidi R.P. A cohort effect of the sexual revolution may be masking an increase in human papillomavirus detection at menopause in the United States // J. Infect. Dis. -2013. -Vol.207. -№ 2. -P.272-280.

113. Gravitt P.E., Winer R.L. Natural history of HPV infection across the lifespan: role of viral latency // Viruses.-2017.-Vol. 9. -№10. -P.267.

114. Grimm C., Six L., Tomovski C., Speiser P., Joura E., Zeillinger R., Sliutz G., Reinthaller A., Hefler L.A. A common interleukin-6 promoter polymorphism in patients with vulvar cancer // J. Soc. Gynecol. Investig. -2005.-Vol.12. -№ 8.-P.617-620.

115. Gu Y., Mohammad I.S., Liu Z. Overview of the STAT-3 signaling pathway in cancer and the development of specific inhibitors // Oncol Lett. -2020.-Vol.19. -№ 4. -P.2585-2594.

116. Guess J. C., McCance D. J. Decreased migration of Langerhans precursorlike cells in response to human keratinocytes expressing human papillomavirus type 16 E6/E7 is related to reduced macrophage inflammatory protein-3alpha production // J Virol. -2005.-Vol. 79 -P.14852-14862.

117. Guo C., Li Wen, Ju-Kun Song, Weng-Jing Zeng, Chao Dan, Yu-Ming Niu, Ming Shen. Significant association between interleukin-10 gene polymorphisms and cervical cancer risk: a meta-analysis // Oncotarget. -2018. -Vol.9. -№ 15.-P. 12365-12375.

118. Guo H., Yang S., Ding Z., Xu L., Li D. Association between SNP309 Promoter Polymorphism in the MDM2 and Cervical Cancer in South-Central China // Journal of Bionanoscience. -2016.-Vol.10. -№ 6.-P.501-505.

119. Guo Y., Cao W., Zhu Y. Immunoregulatory Functions of the IL-12 Family of Cytokines in Antiviral Systems // Viruses.- 2019.-Vol.11. -№ 9.-P. 772.

120. Guo Y., Jamison D.C. The distribution of SNPs in human gene regulatory regions // BMC Genomics. -2005.-Vol.6.-P.140.

121. Gutiérrez-Hoya A., Soto-Cruz I. Role of the JAK/STAT Pathway in Cervical Cancer: Its Relationship with HPV E6/E7 Oncoproteins // Cells. 2020.-Vol.9. -№ 10.-P.2297.

122. Hahn L.W., Ritchie M.D., Moore J.H. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and gene-environment interactions // Bioinformatics. -2003.-Vol.19. -№ 3. -P. 376-382.

123. Hall S.K., Perregaux D.G., Gabel C.A., Woodworth T., Durham L.K., Huizinga T.W., Breedveld F.C., Seymour A.B. Correlation of polymorphic variation in the promoter region of the interleukin-1 beta gene with secretion

of interleukin-1 beta protein // Arthritis Rheum. -2004.-Vol. 50.-P.1976-1983.

124. Hamza T., Barnett J.B., Li B. Interleukin 12 a key immunoregulatory cytokine in infection applications // Int. J. Mol. Sci. -2010.-Vol.11.-P.789-806.

125. Han S.S., Cho E.Y., Lee T.S., Kim J.W., Park N.H., Song Y.S., Kim J.G., Lee H.P., Kang S.B. Interleukin-12 p40 gene (IL12B) polymorphisms and the risk of cervical cancer in Korean women // Eur. J. Obstet Gynecol. Reprod Biol. -2008.-Vol. 140. -№ 1. -P.71-75.

126. Hav M., Libbrecht L., Ferdinande L., Pattyn P., Laurent S., Peeters M., Pract M., Paulwels P. MDM2 gene amplification and protein expressions in colon carcinoma: is targeting MDM2 a new therapeutic option // Virchows Arch.-2011.-Vol.458. -№ 2.-P.197-203.

127. He B., Pan Y., Xu Y., Nie Z., Chen L., Gu L., Wang S. Increased risk for gastric cancer in carriers of the lymphotoxin-alpha+252G variant infected by Helicobacter pylori // Genet Test Mol. Biomarkers.- 2012.-Vol.16.-P. 9-14.

128. He X., Chen P., Yang K., Liu B., Zhang Y., Wang F., Guo Z., Liu X., Lou J., Chen H. Association of MDM2 polymorphism with risk and prognosis of leukemia: a meta-analysis //Acta Haematol. -2015.-Vol.133. -№ 4.-P.365-371.

129. Hedl M., Sun R., Huang C., Abraham C. STAT3 and STAT5 Signaling Thresholds Determine Distinct Regulation for Innate Receptor-Induced Inflammatory Cytokines, and STAT3/STAT5 Disease Variants Modulate These Outcomes // J. Immunol. -2019. -Vol.203. -№ 12. -P.3325-3338.

130. Ho L.J., Luo S.F., Lai J.H. Biological effects of interleukin-6: Clinical applications in autoimmune diseases and cancers // Biochem Pharmacol.-2015.- Vol.97.- № 1.-P.16-26.

131. Hock A.K., Vousden K.H. The role of ubiquitin modification in the regulation of p53 // Biochim Biophys Acta. -2014.-Vol.1843. -№ 1.-P.137-149.

132. Hodge D.R., Hurt E.M., Farrar W.L. The role of IL-6 and STAT3 in inflammation and cancer // Eur J Cancer.- 2005.-Vol. 41-P. 2502-2512.

133. Hoffmann T.W., Halimi J.M., Büchler M., Roussel F.V., Najjar A.A., Marliere J.F., Lebranchu Y., Baron C. Impact of a polymorphism in the IL-12p40 gene on the outcome of kidney transplantation // Tran. Proceed. -2009.-Vol.41.-P. 654-656.

134. Hosnijeh F.S., Lan Q., Rothman N., San Liu C., Cheng W-L., Nieters A., Guldberg P., Tj0nneland A., Campa D., Martino A. Mitochondrial DNA copy number and future risk of B-cell lymphoma in a nested case-control study in the prospective EPIC cohort// Blood.- 2014. -Vol.124.-№ 4.- P. 530535.

135. Howell W. M., Rose-Zerilli M. J. Cytokine gene polymorphisms, cancer susceptibility, and prognosis // J. Nutr. -2007.-Vol.137. -№ 1.-P. 194-199.

136. Hu J., Hwang S.S., Liesa M., Gan B., Sahin E., Jaskelioff M., Ding Z., Ying H., Boutin A.T., Zhang H., Johnson S., Ivanova E., Kost-Alimova M., Protopopov A., Wang Y.A., Shirihai O.S., Chin L., DePinho R.A. Antitelomerase therapy provokes ALT and mitochondrial adaptive mechanisms in cancer // Cell. -2012.-Vol.148. -№ 4. -P.651-663.

137. Hu X., Zhang Z., Ma D., Huettner P.C., Massad L.S., Nguyen L., et al. TP53, MDM2, NQO1, and susceptibility to cervical cancer // Cancer Epidemiol Prev Biomarkers AACR.- 2010. -Vol.19. - №3.- P. 755-761.

138. Huang H., Zhao W., Yang D. Stat3 induces oncogenic Skp2 expression in human cervical carcinoma cells // Biochem Biophys Res Commun. -2012b. -Vol.418. -№ 1.-P.186-190.

139. Huang S. M., McCance D. J. Down regulation of the interleukin-8 promoter by human papillomavirus type 16 E6 and E7 through effects on CREB binding protein/p300 and P/CAF // J. Virol.- 2002. -Vol.76.-P. 87108721.

140. Huang Y.H., Yang H.Y., Huang S.W., Ou G., Hsu Y.F., Hsu M.J. Interleukin-6 Induces Vascular Endothelial Growth Factor-C Expression via Src-FAK-STAT3 Signaling in Lymphatic Endothelial Cells // PLoS One. -2016.-Vol.11.-№ 7.-P.e0158839.

141. Huang Z.Q., Wang J.L., Pan G.G., Wei Y.S. Association of single nucleotide polymorphisms in IL-12 and IL-27 genes with colorectal cancer risk // Clin. Biochem. -2012a.-Vol. 45. .-№1-2.-P.54-59.

142. Hulkkonen J., Laippala P., Hurne M. A rare allele combination of the interleukin-1 gene complex is associated with high interleukin-1b plasma levels in healthy individuals // Eur Cytokine Netw. -2000.-Vol.11. -№ 2.-P. 251-255.

143. Igelmann S., Neubauer H.A., Ferbeyre G. STAT3 and STAT5 Activation in Solid Cancers // Cancers (Basel). -2019.-Vol.11. -№ 10.-P.1428.

144. Indrova M., Bieblova J., Rossowska J., Kuropka P., Pajtasz E., Bubenik J., Reinis M. HPV 16-associated tumors: IL-12 can repair the absence of cytotoxic and proliferative responses of tumors infiltrating cell after chemotherapy // J. Infec. Dis.-2009.-Vol. 34. -№ 1. -P.173-179.

145. Inoue-Mochita M., Inoue T., Kojima S., Futakuchi A., Fujimoto T., Sato-Ohira S., et al. Interleukin-6-mediated trans-signaling inhibits transforming growth factor-beta signaling in trabecular meshwork cells // J. Biol. Chem. -2018. -Vol.293.-P. 10975-10984.

146. Jablonska S., Biczysko W., Jakubowicz k. Epidermodysplasia verruciformis as a model in studies on the role of papovaviruses in oncogenesis // cancer Res.-1972.-Vol. 32.-P. 583- 589.

147. Jackson J.R., Seed M.P., Kircher C.H., Willoughby D.A., Winkler J.D. The codependence of angiogenesis and chronic inflammation // FASEB J. -1997.-Vol.11.-P. 457-465

148. Jaiswal M., LaRusso N.F., Burgart L.J., Gores G.J. Inflammatory cytokines induce DNA damage and inhibit DNA repair in cholangiocarcinoma cells by a nitric oxide-dependent mechanism // Cancer Res. -2000.-Vol.60. -№ 1.-P.184-190.

149. Jamie J.A., McLeod B.N., Baker J. J., Ryan. Mast Cell Production and Response to IL-4 and IL-13 // Cytokine. -2015.-Vol. 75. -№ 1.-P. 57-61.

150. Jansma A.L., Martinez-Yamout M.A., Liao R., Sun P., Dyson H.J., Wright P.E. The high-risk HPV16 E7 oncoprotein mediates interaction between the transcriptional coactivator CBP and the retinoblastoma protein pRb // J. Mol. Biol. -2014. -Vol.426. -№ 24. -P.4030-4048.

151. Jebreel A., Mistry D., Loke D., Dunn G., Hough V., Oliver K., Stafford N., Greenman J. Investigation of interleukin 10, 12 and 18 levels in patients with head and neck cancer // J. Laryngol Otol. -2007.-Vol.121. -№ 3.-P.246-252.

152. Jiang J., Li X., Yin X., Zhang J., Shi B. Association of low expression of E-cadherin and ß-catenin with the progression of early stage human squamous cervical cancer // Oncol Lett. -2019.-Vol.17. -№ 6.-P.5729-5739.

153. Jiang L., Kon N., Li T., Wang S.J., Su T., Hibshoosh H., et al. Ferroptosis as a p53-mediated activity during tumour suppression // Nature Nature Publishing Group.- 2015.-Vol. 520.- №7545.-P. 57-62.

154. Jiang P., Jianxin Liu, Xiaoxi Zeng, Wen Li, Jianxin Tang. MDM2 gene promoter polymorphism and risk of cervical cancer in Chinese population // IEEE.-2010a.-P.387.

155. Jiang P., Liu J., Zeng X., Li W., Tang J.X. Association of TP53 codon 72 polymorphism with cervical cancer risk in Chinese women // Cancer Genet Cytogenet.- 2010b. -Vol.197. -№ 2. -P. 174-178.

156. Jin X., Zheng J. IL-4-C-590T locus polymorphism and susceptibility to asthma in children: a meta-analysis // J. Pediatr (Rio J). -2021.-Vol.97. -№ 3. -P.264-272.

157. Joerger A.C., Fersht A.R. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu. Rev. Biochem. -2008.-Vol.77.-P.557-582

158. Joerger A.C., Fersht A.R. The tumor suppressor p53: from structures to drug discovery // Cold Spring Harb Perspect Biol. -2010.-Vol. 2.- № 6.-P. a000919.

159. Johnson D.E., O'Keefe R.A., Grandis J.R. Targeting the IL-6/JAK/STAT3 signalling axis in cancer // Nat. Rev. Clin Oncol. -2018.-Vol.15. -№ 4. -P.234-248.

160. Kabekkodu S.P., Bhat S., Mascarenhas R., Mallya S., Bhat M., Pandey D., Kushtagi P., Thangaraj K., Gopinath P.M., Satyamoorthy K. Mitochondrial DNA variation analysis in cervical cancer // Mitochondrion.-2014.-Vol. 16.-P.73-82.

161. Kamaraj B., Bogaerts A. Structure and Function of p53-DNA Complexes with Inactivation and Rescue Mutations: A Molecular Dynamics Simulation Study // PLoS One. -2015.-Vol. 10. -№ 8.-P. e0134638.

162. Kamiza A.B., Kamiza S., Singini M.G., Mathew C.G. Association of TP53 rs1042522 with cervical cancer in the sub-Saharan African population: a meta-analysis // Trop. Med. Int. Heal. -2020.-Vol.25.- №6.-P. 666-672.

163. Kanodia S., Fahey L.M., Kast W.M. Mechanisms used by HPV to escape the host immune response // Current Cancer Targets.-2007.-Vol. 7.-P.79-89.

164. Karuri A.R., Kashyap V.K., Yallapu M.M., Zafar N., Kedia S.K., Jaggi M., Chauhan S.C. Disparity in rates of HPV infection and cervical cancer in underserved US populations. // Front Biosci (Schol Ed).-2017.-Vol. 9.- №2.-P. 254-269.

165. Katkoori V.R., Jia X., Shanmugam C., Wan W., Meleth S., Bumpers H., Grizzle W.E., Manne U. Prognostic significance of p53 codon 72 polymorphism differs with race in colorectal adenocarcinoma// Clin Cancer Res.- 2009.- Vol.15.- №7.- P.2406-16.

166. Kelloff G.J., Sigman C.C. Assessing intraepithelial neoplasia and drug safety in cancer-preventive drug development // Nat. Rev. Cancer. -2007.-Vol.7. -№ 7.-P.508-518.

167. Kelsey K.T., Ross D., Traver R.D., et al. Ethnic variation in the prevalence of a common NAD(P)H quinone oxidoreductase polymorphism and its implications for anti-cancer chemotherapy // Br. J. Cancer.-1997.-Vol. 76. -№ 7.-P. 852-54.

168. Khoury R., Sauter S., Butsch Kovacic M., Nelson A., Myers K., Mehta P. Risk of Human Papillomavirus Infection in Cancer-Prone Individuals: What We Know // Viruses. -2018.-Vol.10. -№ 1.-P.47.

169. Kilpinen S., Huhtala H., Hurme M. The combination of theinterleukin-1alpha (IL-1alpha-889) genotype and theinterleukin-10 (IL-10 ATA) haplotype is associated withincreased interleukin-10 (IL-10) plasma levels in healthyindividuals // Eur Cytokine Netw.- 2002.-Vol. 13.-P.66-71.

170. Kim B.S., Park S.M., Uhm T.G., Kang J.H., Park J.S., Jang A.S., Uh S.T., Kim M.K., Choi I.S., Cho S.H., Hong C.S., Lee Y.W., Lee J.Y., Choi B.W., Park H.S., Park B.L., Shin H.D., Chung I.Y., Park C.S. Effect of single

nucleotide polymorphisms within the interleukin-4 promoter on aspirin intolerance in asthmatics and interleukin-4 promoter activity // Pharmacogenetics and Genomics.- 2010. - Vol. 20. -№ 12. - P. 748-758.

171. Kishimoto T. Interleukin-6: discovery of a pleiotropic cytokine // Arthritis Res. Ther.- 2006.Vol.8--№ Suppl 2.-P. S2.

172. Kleine-Lowinski K., Rheinwald J. G., Fichorova R. N., Anderson D. J., Basile J., Munger K., Daly C. M., Rosl F., Rollins B. J. Selective suppression of monocyte chemoattractant protein-1 expression by human papillomavirus E6 and E7 oncoproteins in human cervical epithelial and epidermal cells // Int. J. Cancer.-2003. -Vol.107.-P.407-415.

173. Kobayashi T., Katsuyoshi M., Shehzad Z. S., Steven M. R., Yoshiyuki M., Colm C., Edwin F. Z., Christopher L. K., Jenny Y. T., Balfour S., Scott E. P. IL-10 regulates IL-12b expression via histone deacetylation: implications for intestinal macrophage homeostasis // J. Immunol. -2012.-Vol.189. -№ 4.-P.1792-1799.

174. Kombe Kombe A.J., Li B., Zahid A., Mengist H.M., Bounda G.A., Zhou Y., Jin T. Epidemiology and Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases, Molecular Pathogenesis, and Vaccine Evaluation // Front Public Health. -2021.-Vol.8.-P. 552028.

175. Kong C., Che M., Fan X., Chen X. Associations between hepatocellular carcinoma risk and rs3212227 and rs568408 polymorphisms: a systematic review and meta-analysis // J. Int. Med. Res.- 2020.-Vol.48. -№ 8.-P.43-56.

176. Kortylewski M., Xin H., Kujawski M., Lee H., Liu Y., Harris T., Drake C., Pardoll D., Yu H. Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment // Cancer Cell.- 2009.-Vol.15. -№ 2.-P.114-23.

177. Koshiol J., Hildesheim A., Gonzalez P., Bratti M.C., Porras C., Schiffman M., Herrero R., Rodriguez A.C., Wacholder S., Yeager M., Chanock S.J., Burk R.D.., Wang SS. Common genetic variation in TP53 and risk of human papillomavirus persistence and progression to CIN3/cancer revisited // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2009.-V ol.18. -№ 5.-P.1631-1637.

178. Kulawiec M., Ayyasamy V., Singh K.K. p53 regulates mtDNA copy number and mitocheckpoint pathway // J. Carcinog. -2009.-Vol.8:-P.8.

179. Kumar S., Brown A., Tchounwou P.B. Trisenox disrupts MDM2-DAXX-HAUSP complex and activates p53, cell cycle regulation and apoptosis in acute leukemia cells // Oncotarget. -2018.-Vol.9. -№ 69.-P.33138-33148.

180. Kupper T. S., Fuhlbrigge R. C. Immune surveillance in the skin: mechanisms and clinical consequences // Nat. Rev. Immunol. -2004.-Vol.4.-P. 211-222.

181. Kurman R.J., Malkasian G.D., Sedlis A., Solomon D. From Papanicolaou to Bethesda: the rationale for a new cervical cytologic classification // Obstet. Gynecol.-1991. -Vol.77. -№ 5.-P.779-782.

182. Lai D., Tan C.L., Gunaratne J., Quek L.S., Nei W., Thierry F., Bellanger S. Localization of HPV-18 E2 at mitochondrial membranes induces ROS release and modulates host cell metabolism // PloS One.-2013.-Vol.8. -№ 9.-P. e75625.

183. Lajin B., Alachkar A. The NQO1 polymorphism C609T (Pro187Ser) and cancer susceptibility: a comprehensive meta-analysis // Br. J. Cancer. -2013.-Vol.109. -№ 5.-P.1325-1337.

184. Landi S., Bottari F., Gemignani F., Gioia-Patricola L., Guino E., Osorio A., de Oca J., Capella G., Ganzian F., Moreno V. for the Bellvitge Colorectal

Cancer Study Group. Interleukin-4 and interleukin-4 receptor polymorphisms and colorectal cancer risk // Eur. J. Cancer.- 2007.-Vol. 43.-P. 762-768.

185. Lang R., Patel D., Morris J. J., Rutschman R. L., Murray P. J. Shaping gene expression in activated and resting primary macrophages by IL-10 // J. Immunol.-2002.-Vol.169. -№ 5.-P. 2253-2263.

186. Langowski J.L., Zhang X., Wu L., Mattson J.D., Chen T., Smith K., Basham B., McClanahan T., Kastelein R.A., Oft M. IL-23 promotes tumour incidence and growth // Nature.- 2006.-Vol.442.-P.461-465.

187. Lee H., Kumar Pal S., Reckamp K., Figlin R. A., Yu H. STAT3: A Target to Enhance Antitumor Immune Response // Curr Top Microbiol Immunol. -2011.-Vol.344.-P. 41-59.

188. Lee H.B., Lee Y.S., Lee K.H., Kim C.J., Park J.S. A case of advanced gynecologic pelvic tumors showing the diagnostic utility of HPV analysis // J Gynecol 0ncol.-2009. -Vol.20. -№ 4.-P.251-253.

189. Lee M., Yoon J.H. Metabolic interplay between glycolysis and mitochondrial oxidation: The reverse Warburg effect and its therapeutic implication // World Journal of Biological Chemistry.-2015.-Vol. 6. -№ 3.-P. 148.

190. Lesiak A., Zakrzewski M., Przybylowska K., et al. Atopic dermatitis patients carrying G allele in -1082 G/A IL-10 polymorphism are predisposed to higher serum concentration of IL-10 // Archives of Medical Science. -2014.-Vol.10. -№ 6.-P.1239-1243.

191. Lewis A.M., Varghese S., Xu H., Alexander H.R. Interleukin-1 and cancer progression: the emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment // J. Transl. Med. 2006.-Vol.4.-P.48.

192. Lex K, Maia Gil M, Lopes-Bastos B, Figueira M, Marzullo M, Giannetti K, Carvalho T, Ferreira MG. Telomere shortening produces an inflammatory

environment that increases tumor incidence in zebrafish // Proc. Natl. Acad Sci. U S A. -2020.-Vol.117. -№ 26.-P.15066-15074.

193. Li B., Wang X., Chen H., Shang L.-X., Wu N. TP53 codon 72 polymorphism and susceptibility to cervical cancer in the Chinese population: an update meta-analysis // Int. J. Clin. Exp. Med.-2015. -Vol.8.-№ 6.-P. 9055 -62.

194. Li B., Zhang L., Zhao J., Tan G., Zhang W., Zhang N., Tian J., Qu P. The value of cytokine levels in triage and risk prediction for women with persistent high-risk human papilloma virus infection of the cervix // Infect Agent Cancer. -2019b.-P.14:16.

195. Li S., Hong X., Wei Z., Xie M., Li W., Liu G., Guo H., Yang J., Wei W., Zhang S. Ubiquitination of the HPV Oncoprotein E6 Is Critical for E6/E6AP-Mediated p53 Degradation // Front Microbiol. -2019a.-Vol.10.-P.24-38.

196. Li Y., Sundquist K., Wang X., Zhang N., Hedelius A., Sundquist J., Memon A.A. Association of Mitochondrial DNA Copy Number and Telomere Length with Prevalent and Incident Cancer and Cancer Mortality in Women: A Prospective Swedish Population-Based Study // Cancers (Basel).-2021. -Vol.13. -№ 15.-P.38-42.

197. Lienhart W.D., Strandback E., Gudipati V., Koch K., Binter A., Uhl M.K., Rantasa D.M., Bourgeois B., Madl T., Zangger K., Gruber K., Macheroux P. Catalytic competence, structure and stability of the cancer-associated R139W variant of the human NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQO1) // FEBS J. -2017.-Vol.284. -№ 8.-P.1233-1245.

198. Lima S., Júnior F., Tavares M.M., Macedo J.L., Oliveira R.S., Heráclio S.A., Maia M.M., Souza P.R., Moura R., Crovella S. Influence of IL-6, IL-8, and TGF-pi gene polymorphisms on the risk of human papillomavirus-

infection in women from Pernambuco, Brazil // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. -

2016.-Vol.111. -№ 11.-P.663-669.

199. Lin W., Niu Z., Zhang H., Kong Y., Wang Z., Yang X, Yuan F. Imbalance of Th1/Th2 and Th17/Treg during the development of uterine cervical cancer // Int. J. Clin. Exp. Pathol. -2019.-Vol.12. -№ 9.-P.3604-3612.

200. Lippens S., Denecker G., Ovaere P., Vandenabeele P., Declercq W. Death penalty for keratinocytes: apoptosis versus cornification // Cell Death Differ.-2005.-Vol. 12. -№ 2.-P. 1497-1508.

201. Litwin T.R., Clarke M.A., Dean M., Wentzensen N. Somatic Host Cell Alterations in HPV Carcinogenesis // Viruses. -2017.-Vol.9. -№ 8.-P.206.

202. Liu H., Lyu D., Zhang Y., Sheng L., Tang N. Association Between the IL-6 rs1800795 Polymorphism and the Risk of Cervical Cancer: A Meta-Analysis of 1210 Cases and 1525 Controls // Technol Cancer Res Treat. -

2017.-Vol.16. -№ 5.-P.662-667.

203. Liu J., Shanjin C., Sunjung K., Elaine Y. C., Yoichiro H., Xiuqin G., Violeta J., Xiaojing M. Interleukin-12: an update on its immunological activities, signaling and regulation of gene expression // Curr. Immunol. Rev.- 2005.-Vol. 1. -№ 2.-P. 119-137.

204. Liu L., Trimarchi J.R., Smith P.J., Keefe D.L. Mitochondrial dysfunction leads to telomere attrition and genomic instability // Aging Cell. -2002.-Vol.1. -№ 1.-P.40-46.

205. Liu Y., Xu C., Pan J., Sun C., Zhou H., Meng Y. Significance of the viral load of high-risk HPV in the diagnosis and prediction of cervical lesions: a retrospective study // BMC Womens Health. -2021.-Vol.21. -№ 1.-P.353.

206. Lynge E., Lonnberg S., Tornberg S. Cervical cancer incidence in elderly women-biology or screening history // Eur. J. Cancer. -2017.-Vol.74.-P.82-88.

207. Ma X., Wenjun Yan, Hua Zheng, Qinglin Du, Lixing Zhang, Yi Ban, Na Li, Fang Wei. Regulation of IL-10 and IL-12 production and function in macrophages and dendritic cells // F1000Res.-2015 -Vol.4.-P.14-25.

208. Maeda K., Mehta H., Drevets D.A., Coggeshall K.M. IL-6 increases B-cell IgG production in a feed-forward proinflammatory mechanism to skew hematopoiesis and elevate myeloid production // Blood. -2010.-Vol.115. -№ 23.-P.4699-4706.

209. Maes T., Joos G.F., Brusselle G.G. "Targeting interleukin-4 in asthma: lost in translation Am // J. Respir. Cell Mol. Biol. -2012.-Vol.47. -№ 3.-P. 261270.

210. Majeed G.S., Glew S., Bidwell J. An association between LSIL and the high secretor phenotype of IL-1beta // Gynecol Oncol.-1999. -Vol.73. -№ 3.-P.359-361.

211. Malisic E., Jankovic R., Brotto K., Radulovic S. TP53 codon 72 polymorphism and risk of cervical carcinoma in Serbian women // Arch Gynecol Obstet. -2013.-Vol.288. -№ 3.-P.621-625.

212. Mannino M.H., Zhu Z., Xiao H., Bai Q., Wakefield M.R., Fang Y. The paradoxical role of IL-10 in immunity and cancer // Cancer Lett. -2015.-Vol.367. -№ 2.-P.103-107.

213. Mao C., Balasubramanian A., Yu M., Kiviat N., Ridder R., Reichert A., Herkert M., von Knebel Doeberitz M., Koutsky L.A. Evaluation of a new p16(INK4A) ELISA test and a high-risk HPV DNA test for cervical cancer screening: Results from proof-of-concept study // Int. J. Cancer.- 2007.-Vol. 120. -№ 11.-P.2435-2438.

214. Marangon A.V., Guelsin G.A., Visentainer J.E., Borelli S.D., Watanabe M.A., Consolaro M.E., Caleffi-Ferracioli K.R., Rudnick C.C., Sell A.M. The association of the immune response genes to human papillomavirus-related

cervical disease in a Brazilian population // Biomed. Res. Int.- 2013.-Vol.2013.- P.146079.

215. Marochko K.V., Artymuk N.V. Features of Papillomavirus Infection in Human Immunodeficiency Virus-Infected Women // Fundam. Clin. Med. -2017.-Vol.2.- №3.-P.35-41.

216. Matsuda T., Muromoto R., Sekine Y., Togi S., Kitai Y., Kon S., Oritani K. Signal transducer and activator of transcription 3 regulation by novel binding partners // World J. Biol. Chem. -2015.-Vol.6. -№ 4.-P.324-332.

217. Matsumoto K., Oki A., Satoh T., Okada S., Minaguchi T., Onuki M., Ochi H., Nakao S., Sakurai M., Abe A., Hamada H., Yoshikawa H. Interleukin-10 -1082 gene polymorphism and susceptibility to cervical cancer among Japanese women // Jpn. J. Clin. Oncol. -2010-Vol. 40. -№ 11.-P.1113-1116.

218. McGeachy M. J., Chen Y., Tato, C. M., Laurence A., Joyce-Shaikh B., Blumenschein W. M., McClanahan T. K., O'Shea J. J., Cua D. J. The interleukin 23 receptor is essential for the terminal differentiation of interleukin 17-producing effector T helper cells in vivo // Nat. Immunol. -2009.-Vol.10. -№ 3.-P.314-324.

219. Mcmurray H. R. Nguyen D. Westbrook T.F., Mcance D.J. (2001). Biology of human papillomaviruses // Int. J. of Exper. Pathol.-2001.-Vol. 82.-P. 15-33.

220. Meissner R.V., Barbosa R.N.F., Fernandes J.V., Galvao T.M., Galvao A.F.O., Oliveira G.H.M. No association between SNP309 promoter polymorphism in the MDM2 and cervical cancer in a study from Northeastern Brazil // Cancer Detect and Prev.- 2007-Vol. 31. -№ 5.-P.371-374.

221. Mendoza M., Mandani G., Momand J. The MDM2 gene family // Biomol Concepts.- 2014.-Vol.5. -№ 1.-P.9-19.

222. Metcalfe N.B., Olsson M. How telomere dynamics are influenced by the balance between mitochondrial efficiency, reactive oxygen species production and DNA damage // Mol Ecol. -2021.-P.1-13.

223. Mitchell S.M., Sekikubo M., Biryabarema C., Byamugisha J.K., Steinberg M., Jeronimo J., Money D.M., Christilaw J., Ogilvie G.S. 2014. Factors associated with high-risk HPV positivity in a low-resource setting in sub-Saharan Africa // Am. J. Obstet Gynecol .-2014.-Vol.210.-P.81.

224. Mitra S, Misra C, Singh RK, Panda CK, Roychoudhury S. Association of specific genotype and haplotype of p53 gene with cervical cancer in India // J. Clin. Pathol. -2005.-Vol.58. -№ 1.-P.26-31.

225. Mo X.T., Leung T.H., Tang H.W., Siu M.K., Wan P.K., Chan K.K., Cheung A.N., Ngan H.Y. CD109 mediates tumorigenicity and cancer aggressiveness via regulation of EGFR and STAT3 signalling in cervical squamous cell carcinoma // Br. J. Cancer. -2020.-Vol.123. -№ 5.-P.833-843.

226. Molano M., Mart D., Moreno-Acosta P., Hernmdez G., Cornall A., Buitrago O., et al. Telomerase activity in cervical scrapes of women with high-grade cervical disease: A nested case-control study // Oncol Lett. -2017.-Vol.15. -№ 1.-P.354-360.

227. Morgan E.L., Macdonald A. Autocrine STAT3 activation in HPV positive cervical cancer through a virus-driven Rac1-NFKB-IL-6 signalling axis // PLoS Pathog. -2019.-Vol.15. -№ 6.-P.107-125.

228. Mosaad Y.M., Fathy H., Fawzy Z., El-Saied M.A. Tumor necrosis factor-a -308 G>A and interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphisms and pemphigus // Hum Immunol.-2012.-Vol.73.-P. 560-565.

229. Moschonas G.D., Tsakogiannis D., Lamprou K.A., Mastora E., Dimitriou T.G., Kyriakopoulou Z., Kottaridi C., Karakitsos P., Markoulatos P. Association of codon 72 polymorphism of p53 with the severity of cervical

dysplasia, E6-T350G and HPV16 variant lineages in HPV16-infected women // J. Med. Microbiol. -2017.-Vol.66. -№ 9.-P.1358-1365.

230. Moscovitz O., Tsvetkov P., Hazan N., Michaelevski I., Keisar H., BenNissan G., Shaul Y., Sharon M. A mutually inhibitory feedback loop between the 20S proteasome and its regulator, NQO1 // Mol Cell. -2012.-Vol. 47. -№ 1.-P.76-86.

231. Mosser D.M., Zhang X. "Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine". Immunological Reviews. -2008.-Vol.226. -№ 1.-P. 205-218.

232. Moura E. L., Dos Santos A. C. M., da Silva D. M., Dos Santos B. B., Figueredo D. de S., Moura A. W. A., da Silva A. F. Association of Polymorphisms in Cytokine genes with susceptibility to Precancerous Lesions and Cervical Cancer: A systematic review with meta-analysis // Immunol Invest.-2021.-Vol.50. -№ 5.-P.492-526.

233. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and Specificity: Insights from the Interleukin 6 Family of Cytokines // Immunity. -2019.-Vol.50-№ 4.-P.812-831.

234. Nah E.H., Cho S., Kim S., Cho H. Human papillomavirus genotype distribution among 18,815 women in 13 Korean cities and relationship with cervical cytology findings // Ann. Lab. Med.-2017.-Vol. 37.-P.426-433.

235. Nebert D.W., Roe A.L., Vandale S.E., Bingham E., Oakley G.G. NAD(P)H:quinone oxidoreductase (NQO1) polymorphism, exposure to benzene, and predisposition to disease: a HuGE review // Genet Med. -2002.-Vol.4. -№ 2.-P.62-70.

236. Nebesio C.L., Mirowski G.W., Chuang T.Y.(2001). Human papillomavirus: clinical signifigance and malignant potential // Int. J. Dermatol.-2001.-Vol. 40.-P.373-379.

237. Nguyen H.P., Ramirez-Fort M.K., Rady P.L. The biology of human papillomaviruses // Curr. Probl. Dermatol. -2014.-Vol.45.-P.19-32.

238. Ni J., Ye Y., Teng F., Wu Q. Interleukin 10 polymorphisms and cervical cancer risk: a meta-analysis // Int. J. Gynecol Cancer. -2013-Vol.23.-P.126-133.

239. Nicol A.F., Fernandes A.T.G., Almeida M.G. Immune response in cervical dysplasia induced by HPV: the influence of HIV-1 co-infection // Funda?a Oswaldo Cruz, Fiocruz.-2005. -Vol.100.-P. 1-12.

240. Nishino K., Sekine M., Kodama S., Sudo N., Aoki Y., Seki N., Tanaka K. Cigarette smoking and glutathione S-transferase M1 polymorphism associated with risk for uterine cervical cancer // J. Obstet. Gynaecol Res. -2008.-Vol.34. -№ 6.-P.994-1001.

241. Niu Y.M., Du X.Y., Cai H.X., Zhang C., Yuan R.X., Zeng X.T., Luo J. Increased risks between Interleukin-10 gene polymorphisms and haplotype and head and neck cancer: a meta-analysis // Sci Rep. -2015-Vol.5-P.171-192.

242. Niwa Y., Hirose K., Nakanishi T., Nawa A., Kuzuya K., Tajima K., Hamajima N. Association of the NAD(P)H: quinone oxidoreductase C609T polymorphism and the risk of cervical cancer in Japanese subjects // Gynecol Oncol. -2005.-Vol.96. -№ 2.-p.423-429.

243. Nunobiki O., Ueda M., Akise H., Izuma S., Torii K., Okamoto Y., Tanaka I., Noda S., Akashi K., Higashida T. GSTM1, GSTT1, and NQO1 polymorphisms in cervical carcinogenesis // Hum Cell. -2015.-Vol.28. -№ 3.-P.109-113.

244. Nunobiki O., Ueda M., Yamamoto M., Toji E., Sato N., Izuma S., Okamoto Y., Torii K., Noda S. MDM2 SNP309 human papillomavirus

infection in cervical carcinogenesis // Gynecol Oncol. -2010.-Vol.118. -№ 3. -P.258-261.

245. O'Hagan R.C., Chang S., Maser R.S., Mohan R., Artandi S.E., Chin L., et al. Telomere dysfunction provokes regional amplification and deletion in cancer genomes // Cancer Cell. -2002.-Vol.2. -№ 2.-P.149-155.

246. O'Shea J. J., Murray P. J. Cytokine signaling modules in inflammatory responses // Immunity.-2008.-Vol.28. -№ 4.-P.477-487.

247. Oh E.T., Park H.J. Implications of NQO1 in cancer therapy // BMB Rep. -2015.-Vol.48. -№ 11.-P.609-617.

248. Okamoto K, Seimiya H. Revisiting Telomere Shortening in Cancer // Cells. -2019.-Vol.8. -№ 2.-P.107.

249. Olson S., Simon J., Orlow I., Tommasi D., Roy P., Bayuga S., et al. Allergies, variants in IL-4 and IL-4Ra genes, and risk of pancreatic cancer // Cancer Detection & Prevention. -2007.-Vol.31.-P.345-351.

250. Omar V.E., Orvalho A., Nalia I., Kaliff M., Lillsunde-Larsson G., Ramqvist T., Nilsson C., Falk K., Nafissa O., Vindorai J.I. 2017. Human papillomavirus prevalence and genotype distribution among young women and men in Maputo city, Mozambique // BMJ Open.-2017.-Vol. 7. -№ 7.-P.56-63.

251. Orth G., Jablonska S., Breitburd F., Favre M., Croissant O. The human papillomaviruses // Bull. Cancer.-1978.-Vol. 65.P.151-164.

252. Pal A., Kundu R. Human Papillomavirus E6 and E7: The Cervical Cancer Hallmarks and Targets for Therapy. Front Microbiol. -2020.-Vol.10-P.31- 46.

253. Panczyszyn A., Boniewska-Bernacka E., Gl^b G. Telomere length in leukocytes and cervical smears of women with high-risk human papillomavirus (HR HPV) infection Taiwan // J. Obstet. Gynecol. -2020.-Vol.59. -№ 1.-P.51-55.

254. Panczyszyn A., Boniewska-Bernacka E., Gl^b G. Telomeres and Telomerase During Human Papillomavirus-Induced Carcinogenesis // Mol. Diagn. Ther. -2018.-Vol.22. -№ 4.-P.421-430.

255. Pandurangan A.K., Esa N.M. Signal transducer and activator of transcription 3 - a promising target in colitis associated cancer // Asian Pac. J. Cancer Prev.-2014.-Vol.15.-P. 551-560.

256. Park H.K., Kim S.K., Kweon H..Y, Lee K.G., Arasu M.V., Kim Y.O. Promoter polymorphism (-590, T/C) of interleukin 4 (IL4) gene is associated with rheumatoid arthritis: An updated meta-analysis // Saudi J. Biol. Sci. -2017.-Vol.24. -№ 2.-P.444-449.

257. Park J., Zhuang J., Li J., Hwang P.M. p53 as guardian of the mitochondrial genome // FEBS Letters. -2016.-Vol.590.-№ 7.-P. 924-934.

258. Parkin D.M., Bray F. Application vaccine to human papilloma virus // Vaccine.-2006.-Vol. 24. -№ 3.-p. 11-25.

259. Passmore J.S., Morroni C., Shapiro S., Williamson L., Hoffman M. Papanicolaou smear and cervical inflammatory cytokine response // J.inflamm. -2007.-Vol.4.-P.1-7.

260. Paul W.E. Interleukin-4: a prototypic immunoregulatory lymphokine // Blood. -1991.-Vol.77.-P.1859-1870.

261. Peghini B. C., Abdalla D. R.,Barcelos A. C. M.,Teodoro L. das G. V. L., Murta E. F. C., Michelin M. A. Local cytokine profiles of patients with cervical intraepithelial and invasive neoplasia // Hum Immunol.-2012-Vol.73. -№ 9.-P. 920-926.

262. Peralta-Zaragoza O., Bermúdez-Morales V. H., Pérez-Plasencia C., Salazar-León J., Gómez-Cerón C., and Madrid- Marina V. "Targeted treatments for cervical cancer: a review," // Onco targets and therapy.-2012. -Vol.5. P. 315-328.

263. Picard M, Wallace DC, Burelle Y. The rise of mitochondria in medicine // Mitochondrion. -2016.-Vol.30.-P. 105-116.

264. Pina-Sanchez P., Hernandez-Hernandez D.M., Taja-Chayeb L., Cerda-Flores R.M., Gonzalez-Herrera A.L., Rodea-Avila C., et al. Polymorphism in exon 4 of TP53 gene associated to HPV 16 and 18 in Mexican women with cervical cancer // Med Oncol.- 2010. -Vol.28. -№ 4.- P.1507-1513.

265. Plug-DeMaggio A.W., Sundsvold T., Wurscher M.A., Koop J.I., Klingelhutz A.J., McDougall J.K. Telomere erosion and chromosomal instability in cells expressing the HPV oncogene 16E6 // Oncogene. -2004.-Vol.23. -№ 20.-P.3561-3571.

266. Prati B., Marangoni B., Boccardo E. Human papillomavirus and genome instability: from productive infection to cancer // Clinics (Sao Paulo). -2018.-Vol.73. -№ 1.-P.53-69.

267. Pu, X., Gu, Z. and Wang, X. Polymorphisms of the interleukin 6 gene and additional gene-gene interaction contribute to cervical cancer susceptibility in Eastern Chinese women // Arch. Gynecol. 0bstet.-2016. -Vol.294. -№ 6.-P. 1305-1310.

268. Qian N., Chen X., Han S., Qiang F., Jin G., Zhou X., Dong J., Wang X., Shen H., Hu X. Circulating IL-1b levels, polymorphisms of IL-1B, and risk of cervical cancer in Chinese women // J. Cancer Res. Clin. 0ncol.-2010. -Vol.136.- №5.-P.709-716.

269. Qiu M., Liu Y., Yu X., Qin L., Bei C., Zeng X., Qiu X., Tang B., He S., Yu H. Interaction between p53 codon 72 and MDM2 309T>G polymorphisms and the risk of hepatocellular carcinoma // Tumour Biol. -2016.-Vol.37. -№ 3.-P.3863-3870.

270. Radley D., Saah A., Stanley M. 2016. Persistent infection with human papillomavirus 16 or 18 is strongly linked with high-grade cervical disease // Hum Vaccin Immunother.-2016.-Vol. 12.-P.768-772.

271. Ramírez de Arellano A., Lopez-Pulido E.I., Martínez-Neri P.A., Estrada Chávez C., González Lucano R., Fafutis-Morris M., Aguilar-Lemarroy A., Muñoz-Valle J.F., Pereira-Suárez A.L. State activation is required for the antiapoptotic effects of prolactin in cervical cancer cells // Cancer Cell Int. -2015.-Vol. 4.-P.15-33.

272. Rampias T., Sasaki C., Psyrri A. Molecular mechanisms of HPV induced carcinogenesis in head and neck // Oral Oncol Elsevier. -2014-Vol. 50.- №5.-P. 356-63.

273. Rao X., Huang X., Zhou Z., Lin X. An improvement of the 2" (-delta delta CT) method for quantitative real-time polymerase chain reaction data analysis // Biostat Bioinforma Biomath. -2013.-Vol.3. -№ 3.-P.71.

274. Rasouli M., Kiany S. Association of IFN-g and IL-4 gene polymorphisms with susceptibility to brucellosis in Iranian patients // Cytokine.- 2007.-Vol.38.-P.49-53.

275. Rébé C., Ghiringhelli F. STAT3, a Master Regulator of Anti-Tumor Immune Response // Cancers (Basel). -2019.-Vol.11. -№ 9.-P.1280.

276. Rees L.E., Wood N.A., Gillespie K.M., Lai K.N., Gaston K., Mathieson P.W. The interleukin-10-1082 G/A polymorphism: allele frequency in different populations and functional significance // Cell Mol Life Sci. -2002.-Vol.59. -№ 3.-P.560-569.

277. Rios-Yuil J.M., Herrera-Gonzalez N.E., Aguilar-Faisal J.L., Lara-Padilla E., Mercadillo-Perez P., Moreno-Lopez L.M., Marquez-Ramirez A.K., Saldana-Patino A., Rubio-Gayosso I. The molecular fingerprint of human papillomavirus infection and its effect on the Langerhans cell population in

squamous cell carcinomas of the genital skin // Indian J Dermatol Venereol Leprol. -2014.-Vol.80. -№ 4.-P.381.

278. Rodríguez A.C., Schiffman M., Herrero R., Wacholder S., Hildesheim A., Castle P.E., Solomon D., Burk R. Proyecto Epidemiológico Guanacaste Group. Rapid clearance of human papillomavirus and implications for clinical focus on persistent infections // J. Natl Cancer Inst. -2008.-Vol.100. -№7.-P.513-517.

279. Rogovskaya S.I., Shabalova I.P., Mikheeva I. V., Minkina G.N., Podzolkova N.M., Shipulina O.Y., Sultanov S.N., Kosenko I.A., Brotons M., Buttmann N. Human papillomavirus prevalence and type-distribution, cervical cancer screening practices and current status of vaccination implementation in Russian Federation, the Western countries of the former Soviet Union, Caucasus region and Central Asia // Vaccine.-2013.-Vol. 31.-№Suppl 7.- P. H46-58.

280. Roh J.W., Kim M.H., Seo S.S., Kim S.H., Kim J.W., Park N.H., Song Y.S., Park S.Y., Kang S.B., Lee H.P. Interleukin-10 promoter polymorphisms and cervical cancer risk in Korean women // Cancer Lett. -2002.-Vol.184. -№1.-P.57-63.

281. Roik E., Sharashova E., Kharkova O., Nieboer E., Postoev V., Ödland J. Sociodemographic characteristics, sexual behaviour and knowledge about cervical cancer prevention as risk factors for high-risk human papillomavirus infection in Arkhangelsk, North-West Russia // Int. J. Circumpolar Health.-2018.-Vol.77-№1.-P. 1498681

282. Rojas J.M., Avia M., Martín V., Sevilla N. IL-10: A Multifunctional Cytokine in Viral Infections // J. Immunol Res. -2017.-P. 54-61.

283. Ross D., Siegel D. Functions of NQO1 in Cellular Protection and CoQ10 Metabolism and its Potential Role as a Redox Sensitive Molecular Switch // Front Physiol. -2017.-Vol.8-P.595.

284. Roszak A., Misztal M., Sowinska A., Jagodzinski P.P. Murine DoubleMinute 2 Homolog Single Nucleotide Polymorphisms 285 and 309 in Cervical Carcinogenesis // Mol. Diagn. Ther. -2015.-Vol. 19. -№ 4. -P.235-244.

285. Roszak A., Mostowska A., Sowinska A., Lianeri M., Jagodzinski P.P. Contribution of IL12A and IL12B polymorphisms to the risk of cervical cancer // Pathol Oncol Res. -2012. -Vol.18. . -№ 4.-P.997-1002.

286. Rothaug M., Becker-Pauly C., Rose-John S. The role of interleukin-6 signaling in nervous tissue // Biochim. Biophys. Acta. -2016.-P.1218-1227.

287. Sahin E., Colla S., Liesa M., Moslehi J., Muller F.L., Guo M., Cooper M., Kotton D., Fabian A.J., Walkey C., Maser R.S., Tonon G., Foerster F., Xiong R., Wang Y.A., Shukla S.A., Jaskelioff M., Martin E.S., Heffernan T.P., Protopopov A., Ivanova E., Mahoney J.E., Kost-Alimova M., Perry S.R., Bronson R., Liao R., Mulligan R., Shirihai O.S., Chin L., DePinho R.A. Telomere dysfunction induces metabolic and mitochondrial compromise // Nature. -2011.-Vol.470. -№ 7334.-P.359-365.

288. Sakaguchi M., Oka M., Iwasaki T., Fukami Y., Nishigori C. Role and Regulation of STAT3 Phosphorylation at Ser727 in Melanocytes and Melanoma Cells // J. Investig. Dermatol. -2012.-Vol. 132.-P. 1877-1885.

289. Sanclemente G., Gill D. Human papillomavirus molecular biology and pathogenesis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol.-2002.-Vol. 16.-P. 231-240.

290. Saraiva M., O'Garra A. The regulation of IL-10 production by immune cells // Nat Rev Immunol. -2010.-Vol.10. -№ 3.-P.170-181.

291. Sato K., Shiota M., Fukuda S., Iwamoto E., Machida H., Inamine T., Kondo S., Yanagihara K., Isomoto H., Mizuta Y., Kohno S., Tsukamoto K. Strong evidence of a combination polymorphism of the tyrosine kinase 2 gene and the signal transducer and activator of transcription 3 gene as a DNA-based biomarker for susceptibility to Crohn's disease in the Japanese population // J. Clin. Immunol. -2009.-Vol.29. -№ 6.-P.815-825.

292. Sauna Z.E., Kimchi-Sarfaty C., Ambudkar S.V., et al. Silent polymorphisms speak: how they affect pharmacogenomics and the treatment of cancer // Cancer Res.-2007.-Vol. 67.-P. 9609-9612.

293. Schiffman M., Solomon D. Clinical practice. Cervical-cancer screening with human papillomavirus and cytologic contesting // N Engl. J. Med. -2013 -Vol.369. -№ 24.-P.2324-2331.

294. Schwarz E., Freese U.K., Glssmann L., Mayer W., Roggenbuck B., Stremlau A., Zur Hausen H. Structure and transcription of human papillomavirus sequences in cervical carcinoma cells // Nature.-1985.-Vol.3 №14.-P. 111-114.

295. Sela U., Park C.G., Park A., Olds P., Wang S., Steinman R.M., et al. Dendritic Cells Induce a Subpopulation of IL-12Rp2-Expressing Treg that Specifically Consumes IL-12 to Control Th1 Responses // PLoS ONE.-2016. -Vol.11. -№ 1.-P. 41-49.

296. Setrerrahmane S., Xu H. Tumor-related interleukins: old validated targets for new anti-cancer drug development // Mol Cancer. -2017.-Vol.16. -№ 1.-P. 153.

297. Shadhu K., Xi C. Inflammation and pancreatic cancer: An updated review// Saudi J. Gastroenterol. -2019.-Vol. 25. -№ 1.-P. 3-13.

298. Shang H., Xiu-Li C.,Yu-Jie W.,Jin M., Lu-Hong G. IL-4 gene polymorphism may contribute to an increased risk of atopic dermatitis in children // Disease Markers.- 2016. -Vol. 2016. -P. 1021942.

299. Shannon B., Yi T.J., Perusini S., Gajer P., Ma B., Humphrys M.S., Thomas-Pavanel J., Chieza L., Janakiram P., Saunders M., Tharao W., Huibner S., Shahabi K., Ravel J., Rebbapragada A., Kaul R. Association of HPV infection and clearance with cervicovaginal immunology and the vaginal microbiota // Mucosal Immunol. -2017.-Vol.10. -№ 5.-P.1310-1319.

300. Shi W.J., Hao Liu, Dan W.u., Zhen-Hua Tang1, Yu-Chen Shen, Lin Guo. Stratification Analysis and Case-control Study of Relationships between Interleukin-6 Gene Polymorphisms and Cervical Cancer Risk in a Chinese Population // Asian Pac. J. Cancer Prev.- 2014.-Vol.15. -№ 17.-P. 7357-7362

301. Shi X., Jia Y., Xie X., Li S. Single-nucleotide polymorphisms of the IL-12 gene lead to a higher cancer risk: a meta-analysis based on22,670 subjects // Genes Genet Syst. -2018-Vol.10. -№ 4.-P.173-187.

302. Shukla S., Mahata S., Shishodia G., Pandey A., Tyagi A., Vishnoi K., Basir S.F., Das B.C., Bharti A.C. Functional regulatory role of STAT3 in HPV16-mediated cervical carcinogenesis // PLoS One. -2013.-Vol.8. -№ 7. -P.67-84.

303. Sibata N., Ohnuma T., Takahashi T., et al. Polymorphism on risk of Alzheimer disease: geneotype-phenotype association study in Japonese cases // Am. J. Med. Genet. -2002.-Vol.114.-P.436-439.

304. Silva M.B., Chagas B.S., Guimaräes V., Katz L.M., Felix P.M., Miranda P.M., Lima A.A., Arraes L.C., Martins D.B., Lima Filho J.L. HPV31 and HPV33 incidence in cervical samples from women in Recife, Brazil // Genet Mol Res.-2009.-Vol. 8.-P.1437-1443.

305. Simonart T., Van Vooren J.P. Interleukin-1ß increases the Bcl-2/Bax ratio in Kaposi's sarcoma cells // Cytokine. -2002.-Vol.19. -№ 6.-P.259-266.

306. Singh H., Sachan R., Goel H., Mittal B. Genetic variants of interleukin-1RN and interleukin-lbeta genes and risk of cervical cancer // BJOG. -2008 .-Vol.115. -№ 5.-P,633-638.

307. Singh S., Sharma A., Arora S.K. Combination of low producer AA-genotypes in IFN-gamma and IL-10 genes makes a high-risk genetic variant for HIV disease progression // Cytokine.-2016.-Vol. 77.-P. 135-44.

308. Singhal P., Hussain S., Thakur N., Batra S., Salhan S., Bhambani S., Bharadwaj: Association of MDM2 and p53 polymorphisms with the advancement of cervical carcinoma // DNA Cell Biol.- 2013.-Vol. 32. -№ 1.-P.19-27.

309. Smith J.K. IL-6 and the dysregulation of immune, bone, muscle, and metabolic homeostasis during spaceflight // NPJ Microgravity. -2018.-Vol. 4.-P.4-24.

310. Smola-Hess S., Sandaradura de Silva U., Hadaschik D., Pfister H.J. Soluble interleukin-6 receptor activates the human papillomavirus type 18 long control region in SW756 cervical carcinoma cells in a STAT3-dependent manner // J. Gen Virol. -2001.-Vol.82. -№ 10.-P.2335-2339.

311. Sobti R.C., Singh N., Hussain S., Suri V., Bharti A.C., Das B.C. Overexpression of STAT3 in HPV-mediated cervical cancer in a North Indian population // Mol. Cell Biochem. -2009.-Vol.330.-P.193-199.

312. Sobti RC, Tamandani DMK, Shekari M, Kaur P, Malekzadeh K, Suri V. Interleukin 1 beta gene polymorphism and risk of cervical cancer // Int. J. Gynecol Obstet. -2008.-Vol.101. -№ 1.-P.47-52.

313. Song S., Liem A., Miller J., Lambert P. Human papillomavirus types 16 E6 and E7 contribute differently to carcinogenesis // Virol.-2000.-Vol.267. -P.141-150.

314. Spardy N., Covella K., Cha E., Hoskins E.E., Wells S.I., Duensing A., Duensing S. Human papillomavirus 16 E7 oncoprotein attenuates DNA damage checkpoint control by increasing the proteolytic turnover of claspin // Cancer Res. -2009.-Vol.69. -№ 17.-P.7022-7029.

315. Srinivas N., Rachakonda S., Kumar R. Telomeres and Telomere Length: A General Overview // Cancers (Basel). -2020.-Vol.12. -№3.-P.558.

316. Stanczuk G.A., Sibanda E.N., Perrey C., Chirara M., Pravica V., Hutchinson I.V., Tswana S.A. Cancer of the uterine cervix may be significantly associated with a gene polymorphism coding for increased IL-10 production // Int. J. Cancer .-2001.-Vol. 94. -№ 6.-P.792-4.

317. Stanilova S., Miteva L. Taq-I polymorphism in 3'UTR of the IL-12B and association with IL-12p40 production from human PBMC // Genes Immun. 2005.-Vol.6. -№ 4.-P.364-376.

318. Stanley M. Immune responses to human papillomavirus // Vaccine.-2006 -Vol.24.-P.16 -22.

319. Stanley M.A., Pett M. Papillomaviruses, In Mahy BWJ, ter Meulen V (ed), Topley & Wilson's microbiology & microbial infections // Virology 10th ed. Wiley-Blackwell, Hoboken, NJ.-2007. -Vol. 2.- P. 448-472.

320. Stanley, Margaret A. Epithelial Cell Responses to Infection with Human Papillomavirus. Clinical Microbiology Reviews,-2012. P. 215-222.

321. Steinkasserer A., Spurr N.K., Cox S., Jeggo P., Sim R.B. The human IL-1 receptor antagonist gene (IL1RN) maps to chromosome 2q14-q21, in the region of the IL-1 alpha and IL-1 beta loci // Genomics. -1992.-Vol.13. -№ 3.-P.654-677.

322. Stone S.C., Rossetti R.A., Bolpetti A., et al. HPV16- associated tumors control myeloid cell homeostasis in lymphoid organs, generating a suppressor environment for T cells // J. Leukoc Biol.-2014.-Vol. 96.-P. 619-631.

323. Storey A., Thomas, M., Kalita A., Harwood C., Gardiol D., Mantovani F., Breuer J., Leigh I. M., Matlashewski G., and Banks L. Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavirus-associated cancer //Nature (Lond.). -1998.-Vol. 6682.-P. 229-234.

324. Strioga M., Schijns V., Powell DJ J.r., Pasukoniene V., Dobrovolskiene N, Michalek J. Dendritic cells and their role in tumor immunosurveillance. Innate Immun. -2013.-Vol.19. -№ 1.-P.98-111.

325. Sun W., Qin X., Zhou J., Xu M., Lyu Z., Li X., Zhang K., Dai M., Li N., Hang D. Mitochondrial DNA copy number in cervical exfoliated cells and risk of cervical cancer among HPV-positive women. BMC Women's Health. -2020b.-Vol.20. -№ 1.-P. 139.

326. Sun X., Xu Q., Zeng L., Xie L., Zhao Q., Xu H., Wang X., Jiang N., Fu P., Sang M. Resveratrol suppresses the growth and metastatic potential of cervical cancer by inhibiting STAT3Tyr705 phosphorylation // Cancer Med. -2020a.-Vol.9. -№ 22.-P.8685-8700.

327. Suzuki A., Leland P., Joshi B.H., Puri R.K. Targeting of IL-4 and IL-13 receptors for cancer therapy // Cytokine. -2015.-Vol.75. -№ 1.-P.79-88.

328. Suzuki I., Hizawa E., Yamagucchi E., Kawakami Y. Association of a C+33T polymorphism in the IL-4 promoter region and total serum IgE levels // Clin Exp Allergy. -2000.-Vol. 30.-P. 1746-1759.

329. Tan Q., Huang Q., Ma Y.L., Mao K., Yang G., Luo P., Ma G., Mei P., Jin Y. Potential roles of IL-1 subfamily members in glycolysis in disease // Cytokine Growth Factor Rev. -2018.-Vol.44.P.18-27.

330. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. Therapeutic targeting of the interleukin-6 receptor. Annu. Rev. Pharmacol // Toxicol.-2012. -Vol.52-P. 199-219.

331. Tang J., Qu L., Pang M., Yang X. Daxx is reciprocally regulated by Mdm2 and Hausp // Biochem Biophys Res Commun. -2010.-Vol.393. -№ 3.-P.542-555.

332. Tanimura S., Ohtsuka S., Mitsui K., Shirouzu K., Yoshimura A., Ohtsubo M. MDM2 interacts with MDMX through their RING finger domains // FEBS Lett. -1999.-Vol.447. -№ 1.-P.5-9.

333. Tantengco O.A.G., Nakura Y., Yoshimura M., Llamas-Clark E.F., Yanagihara I. Association of PIK3CA and MDM2 SNP309 with Cervical Squamous Cell Carcinoma in a Philippine Population // Asian Pac. J. Cancer Prev. -2019.-Vol.20. -№ 7.-P. 2103-2107.

334. Tao Q.S., Huang H.L., Chai Y., et al. Interleukin-6 upregulates the expression of interleukin-15 is associated with MAPKs and PI3-K signaling pathways in the human keratinocyte cell line, HaCaT // Mol Biol Rep.-2012.-Vol. 39.-P. 4201-4215.

335. Tasic D., Lazarevic I., Knezevic A., Tasic L., Pikula A., Perisic Z. The impact of environmental and behavioural cofactors on the development of cervical disorders in HR-HPV-infected women in Serbia // Epidemiol Infect. -2018.-Vol.146. -№ 13.-P.1714-1723.

336. Tavares-Murta B.M., de Resende A.D., Cunha F.Q., Murta E.F. Local profile of cytokines and nitric oxide in patients with bacterial vaginosis and cervical intraepithelial neoplasia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. -2008.-Vol.138. -№ 1.-P.93-99.

337. Theofilopoulos A. N., Baccala R., Beutler B., Kono D. H. Type I interferons (alpha/beta) in immunity and autoimmunity // Annu. Rev.Immunol.-2005.-Vol. 23-P. 307-336.

338. Thomas M., Kalita A., Labrecque S., Pim D., Banks L., Matlashewski G. Two polymorphic variants of wild-type p53 differ biochemically and biologically // Mol. Cell Biol. Am.- 1999a-Vol. 19.- №2.-P. 1092-1100.

339. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV // Oncogene. -1999b.-Vol.18. -№ 53.-P.7690-7700.

340. Thomasova D., Shrikant R. Mulay, Hauke Bruns, Hans-Joachim Anders. p53-Independent Roles of MDM2 in NF-kB Signaling: Implications for Cancer Therapy, Wound Healing, and Autoimmune Diseases // Neoplasia. -2012.-Vol. 14. -№ 12.-P. 1097-1101.

341. Torres-Poveda K., Bahena-Román M., Madrid-González C. Role of IL-10 and TGF-pi in local immunosuppression in HPV-associated cervical neoplasia // World Journal of Clinical 0ncology.-2014. Vol. 5. -№ 4, P. 753763.

342. Torres-Poveda K., Burguete-García A.I., Bahena-Román M., Méndez-Martínez R., Zurita-Díaz M.A., López-Estrada G., Delgado-Romero K., Peralta-Zaragoza O., Bermúdez-Morales V.H., Cantú D., García-Carrancá A., Madrid-Marina V. Risk allelic load in Th2 and Th3 cytokines genes as biomarker of susceptibility to HPV-16 positive cervical cancer: a case control study // BMC Cancer.- 2016.-Vol. 16.-P.330.

343. Toufektchan E., Toledo F. "The Guardian of the Genome Revisited: P53 Downregulates Genes Required for Telomere Maintenance, DNA Repair, and Centromere Structure" // Cancers. -2018.-Vol. 10. -№ 5.-P. 135.

344. Trave G, Zanier K. HPV-mediated inactivation of tumor suppressor p53 // Cell Cycle.-2016. -Vol.15. -№ 17.-P. 2231-2232.

345. Tsvetkov P., Reuven N., Shaul Y. Ubiquitin-independent p53 proteasomal degradation // Cell Death Differ. -2010 .-Vol.17. -№ 1.-P.103-118.

346. Uchida C., Miwa S., Kitagawa K., Hattori T., Isobe T., Otani S., Oda T., Sugimura H., Kamijo T., Ookawa K., Yasuda H., Kitagawa M. Enhanced Mdm2 activity inhibits pRB function via ubiquitin-dependent degradation// EMBO J.- 2005.- Vol. 24.- №1.-P.160-9.

347. Ueda M., Michiko Yamamoto, Osamu Nunobiki, Eisaku Toji, Naomi Sato, Shinji Izuma, Yoshiaki Okamoto, Kiyo Torii, Sadamu Noda. Murine doubleminute 2 homolog single nucleotide polymorphism 309 and the risk of gynecologic cancer // Hum Cell. -2009.-Vol.22. -№ 2.-P.49-54.

348. Upadhyay R., Jain M., Kumar S., Ghoshal U.C., Mittal B. Association of interleukin-6 (-174G>C) promoter polymorphism with risk of squamous cell esophageal cancer and tumor location: an exploratory study // Clin. Immunol-2008.-Vol. 128-P. 199-204.

349. Vairaktaris E., Yiannopoulos A., Vylliotis A., Yapijakis C., Derka S., Vassiliou S., Nkenke E., Serefoglou Z., Ragos V., Tsigris C., Vorris E., Critselis E., Avgoustidis D., Neukam F.W., Patsouris E. Strong association of interleukin-6 -174 G>C promoter polymorphism with increased risk of oral cancer // Int. J. Biol. Markers. -2006.-Vol.21. -№ 4.-P.246-250.

350. Valle-Mendiola A., Gutierrez-Hoya A., Lagunas- Cruz C., Weiss-Steider B., Soto-Cruz I. "Pleiotropic effects of IL-2 on cancer: its role in cervical cancer," // Mediators of Inflammation. -2016.-Vol.28-P. 11.

351. Van Den Eeckhout B., Tavernier J., Gerlo S. Interleukin-1 as Innate Mediator of T Cell Immunity // Front Immunol. -2021.-Vol.11.-P.621931.

352. Van Gisbergen M.W., Voets A.M., Starmans M.H.W., de Coo I.F.M., Yadak R., Hoffmann R.F., Boutros P.C,. Smeets H.J.M., Dubois L., Lambin P. How do changes in the mtDNA and mitochondrial dysfunction influence cancer and cancer therapy? Challenges, opportunities and models // Mutation Research/Reviews in Mutation Research. -2015.-Vol.764.-P. 16-30.

353. Vargas-Torres S.L., Portari E.A., Klumb E.M., Guillobel H.C., Camargo M.J., Russomano F.B., Macedo J.M. Effects of MDM2 promoter polymorphisms on the development of cervical neoplasia in a Southeastern Brazilian population // Biomarkers. -2014.-Vol.19. -№ 8.-P.637-645.

354. Vidal A. C., Skaar D., Maguire R. IL-10, IL-15, IL-17, and GMCSF levels in cervical cancer tissue of Tanzanian women infected with HPV16/18 vs. non-HPV16/18 genotypes // Infectious Agents and Cancer.-2015. Vol. 10. -№ 1. P. 10.

355. Vignali D.A., Kuchroo V.K. IL-12 family cytokines: immunological playmakers // Nat Immunol. -2012.-Vol.13. -№ 8.-P.722-728.

356. Wade M., Wang Y.V., Wahl G.M. The p53 orchestra: Mdm2 and Mdmx set the tone // Trends Cell Biol. -2010. -Vol.20-№ 5.-P. 299-309.

357. Walch-Rückheim B., Pahne-Zeppenfeld J., Fischbach J., Wickenhauser C., Horn L.C., Tharun L., Büttner R., Mallmann P., Stern P., Kim Y.J., Bohle R.M., Rübe C., Ströder R., Juhasz-Böss I., Solomayer E.F., Smola S. STAT3/IRF1 Pathway Activation Sensitizes Cervical Cancer Cells to Chemotherapeutic Drugs // Cancer Res. -2016.-Vol.76. -№ 13.-P.3872-3883.

358. Wang J., Tang D., Wang J., Zhang Z., Chen Y., Wang K., Zhang X., Ma C. Genotype distribution and prevalence of human papillomavirus among women with cervical cytological abnormalities in Xinjiang, China // Hum Vaccin Immunother.- 2019.- Vol.15- P.1889-1896.

359. Wang K., Zhou B., Zhang J., Xin Y., Lai T., Wang Y., Hou Q., Song Y., Chen Y., Quan Y., Xi M., Zhang L. Association of Signal Transducer and Activator of Transcription 3 Gene Polymorphisms with Cervical Cancer in Chinese Women // DNA Cell Biol. -2011a.-Vol.30.-P.931-936.

360. Wang P., Meilin Wang, Sanqiang Li, Lingjun Ma, Shoumin Xi, Jing He. Association of the MDM2 SNP285 Polymorphism with Cancer Susceptibility: // Dis Markers. -2016.Vol. 2016.-P. 4585484.

361. Wang Q., Zhang C., Walayat S., Chen H.W., Wang Y. Association between cytokine gene polymorphisms and cervical cancer in a Chinese population // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod Biol. -2011b.-Vol.158. -№ 2.-P.330-333.

362. Warowicka A., Kwasniewska A., Gozdzicka-Jozefiak A. Alterations in mtDNA: a qualitative and quantitative study associated with cervical cancer development // Gynecologic Oncology. -2013.-Vol. 129. -№ 1.-P. 193-198.

363. Wei L.H., Kuo M.L., Chen C.A., Chou C.H., Lai K.B., Lee C.N., Hsieh C.Y. Interleukin-6 promotes cervical tumor growth by VEGF-dependent angiogenesis via a STAT3 pathway // Oncogene.- 2003.-Vol.22. -№ 10.-P.1517-1527.

364. Wesa AK., Galy A. IL-1ß induces dendritic cells to produce IL-12.- 2001. -Vol.13. -№ 8.-P. 1053-1061.

365. Williams V.M., Filippova M., Filippov V., Payne K.J., Duerksen-Hughes P. Human papillomavirus type 16 E6* induces oxidative stress and DNA damage // Journal of Virology. -2014.-Vol. 88. -№ 12.-P. 6751-6761.

366. Woodworth C.D., Simpson S. Comparative lymphokine secretion by cultured normal human cervical keratinocytes, papillomavirus-immortalized, and carcinoma cell lines // Am J Pathol.- 1993.- Vol.142.- № 5.-P.1544-55.

367. Wu P., Xiong H., Yang M., Li L., Wu P., Lazare C., Cao C., Gao P., Meng Y., Zhi W., Lin S., Hu J., Wei J., Ma D., Liu J., Yin P., Xing H. Co-infections of HPV16/18 with other high-risk HPV types and the risk of cervical carcinogenesis: A large population-based study // Gynecol Oncol. -2019.-Vol.155. -№ 3.-P.436-443.

368. Xiong S. "Mouse models of Mdm2 and Mdm4 and their clinical implications," Chinese Journal of Cancer. -2013.-Vol. 32. -№ 7. -P. 371-375.

369. Yan R., Lin F., Hu C., Tong S. Association between STAT3 polymorphisms and cancer risk: a meta-analysis. Mol Genet Genomics. -2015.-Vol.290.-P.2261-2270.

370. Yang S., Zhao J., Li L. NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 gene rs1800566 polymorphism increases the risk of cervical cancer in a Chinese Han sample: A STROBE-complaint case-control study // Medicine (Baltimore). -2020.-Vol.99. -№ 20.-P.19-24.

371. Yi J.W., Jang M., Kim S.J., Kim S.S., Rhee J.E. Degradation of p53 by natural variants of the E6 protein of human papillomavirus type 16 // Oncol Rep. -2013.-Vol.29. -№ 4.-P.1617-1622.

372. Yingxian J., Xiaochuan X., Xiaohan S., Shangwei L. Associations of common IL-4 gene polymorphisms with cancer risk: A meta-analysis // Mol. Med. Rep. -2017.-Vol. 16. -№ 2.-P. 1927-1945.

373. Yong Q., Taofei Z., Song F., Li Z., Chaozhao L. Genetic Association between Interleukin-4 Receptor Polymorphisms and Cancer Susceptibility: A Meta-Analysis Based on 53 Case-Control Studies // J. Cancer.- 2019. -Vol.10-№ 6.-P.1538-1549.

374. Yu M. Generation, function, and diagnostic value of mitochondrial DNA copy number alterations in human cancers // Life Sciences. -2011. -Vol.89. --№ 3-4.-P.65-71.

375. Yu X.M., Ma D., Wu S.Q., Guan W.J., Feng G.M., Gao H.X., Li O. Relationship between polymorphisms of IL-10 gene and cervical cancer // Zhongguo Yiyuan Ganranxue Zazhi. -2011.-Vol. 21.-P.239-241.

376. Zeng X., Li Y., Liu T., Zhang J., Diverse H. pylori strains, IL-10 promoter polymorphisms with high morbidity of gastric cancer in Hexi area of Gansu Province, China // Mol. Cell Biochem.-2012-Vol. 362.-P. 241-258.

377. Zeng Y.Y., Chen X.Y., Tian K.G., Reng H.Y., Li Z.R., Zhao Q. The correlation of interleukin-10 gene polymorphism and HPV infection and cervical lesions in Dongguan region (China) // Journal of Clinical and Experimental Medicine. -2015.-Vol.14.-P.636-639.

378. Zeng Z., Yang H., Li Z., He X., Griffith C.C., Chen X., Guo X., Zheng B., Wu S., Zhao C. Prevalence and genotype distribution of HPV infection in China: analysis of 51,345 HPV genotyping results from China's largest CAP certified laboratory // J. Cancer. -2016.-Vol.7. -№ 9.-P.1037-1043.

379. Zhang A., Wang J., Zheng B., Fang X., Angstrom T., Liu C. et al., Telomere attrition predominantly occurs in precursor lesions during in vivo carcinogenic process of the uterine cervix // Oncogene. -2004.-Vol.23. -№ 44.-P.7441-7447.

380. Zhang D., Chen J., Hong C., Yi D., Wang F., Cui W. High-risk human papillomavirus infection associated with telomere elongation in patients with esophageal squamous cell carcinoma with poor prognosis // Cancer. -2014b.-Vol.120. -№ 17.-P.2673-2683.

381. Zhang J., Sun Q., Zhang Z., Ge S., Han Z.G., Chen W.T. Loss of microRNA-143/145 disturbs cellular growth and apoptosis of human epithelial cancers by impairing the MDM2-p53 feedback loop // Oncogene. -2013.-Vol.32.- № 1.-P.61-69.

382. Zhang Q., Zeng S.X., Lu H. Targeting p53-MDM2-MDMX loop for cancer therapy // Subcell Biochem. -2014a.-Vol. 85.-P.281-319.

383. Zhang Z., Wang L., Sun X., Zhang L., Lu L. Association of IL4 and IL4R polymorphisms with multiple sclerosis susceptibility in Caucasian population: A meta-analysis // J. Neurol Sci. -2016.-Vol.363.-P.107-113.

384. Zhao K., Yang Y., Zhang G., Wang C., Wang D., Wu M., Mei Y. Regulation of the Mdm2-p53 pathway by the ubiquitin E3 ligase MARCH7 // EMBO Rep. -2018.-Vol.19. -№ 2.-P.305-319.