Заболевания шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека, у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мартиросян, Маргарита Мехаковна

• Мартиросян, Маргарита Мехаковна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мартиросян, Маргарита Мехаковна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...................................................................................14

1.1. Роль ВПЧ в развитии заболеваний шейки матки....................................................14

1.2. Течение папилломавирусной инфекции...............................................................15

1.3. Кофакторы рака шейки матки............................................................................19

1.4. Эпидемиология папилломавирусной инфекции в России.........................................25

1.5. Особенности папилломавирусной инфекции и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин..........................................................27

1.5.1. Эпидемиология и особенности течения ПВИ при ВИЧ-инфекции...........................27

1.5.2. Особенности ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки при ВИЧ-инфекции...............................................................................................33

1.5.3. Влияние ВААРТ на течение ПВИ и заболеваний шейки матки, ассоциированных

с ВПЧ.......................................................................................................39

1.6. Эпидемия ВИЧ-инфекции в России и Санкт-Петербурге..........................................44

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ....................................................47

2.1. Материалы исследования...................................................................................47

2.2. Методы обследования........................................................................................49

2.2.1. Клинико-анамнестический метод..................................................................49

2.2.2. Общее физикальное и гинекологическое обследование......................................49

2.2.3. Лабораторные и инструментальные методы обследования....................................50

2.2.3.1. Диагностика ВИЧ-инфекции........................................................................51

2.2.3.2. Исследование иммунного статуса...............................................................52

2.2.3.3. Определение количества РНК ВИЧ в крови.......................................................52

2.2.3.4. Исследование на типы ВПЧ высокого онкогенного риска....................................53

2.2.3.5. Цитологическое исследование эпителия шейки матки.................................................53

2.2.3.6. Кольпоскопическое исследование...............................................................54

2.2.3.7. Гистологическое исследование тканей шейки матки........................................54

2.2.4. Эпидемиологические методы......................................................................55

2.2.5. Методы оценки результатов и статистической обработки данных............................55

Глава 3. КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ЖЕНЩИН..............................................................................................................57

3.1. Клиническая характеристика эпидемии ВИЧ-инфекции у женщин в

Санкт-Петербурге...............................................................................................57

3.2. Клиническая и социальная характеристика обследованных женщин.............................59

3.2.1. Социально-демографическая характеристика обследованных женщин с ВИЧ......60

3.2.2. Репродуктивный анамнез обследованных женщин...............................................60

3.2.3. Методы контрацепции, используемые обследованными жещинами......................62

3.2.4. Распространенность вирусных заболеваний и ИППП у обследованных

женщин..........................................................................................................63

3.3. Характеристика течения ВИЧ-инфекции у обследованных женщин............................65

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ: ХАРАКТЕРИСТИКА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА, У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ЖЕНЩИН В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ............................................................................................70

4.1. Типоспецифическая распространенность ВПЧ.....................................................70

4.1.1. Типоспецифическая распространенность ВПЧ в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ...................................................................................................71

4.1.2. Зависимость частоты выявления ВПЧ от особенностей течения ВИЧ-инфекции..................................................................................................72

4.1.3. Течение папилломавирусной инфекции у женщин с ВИЧ...................................75

4.2. Заболевания шейки матки, ассоциированные с ВПЧ......................................................79

4.2.1. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от инфицирования женщин ВИЧ..............................................................................79

4.2.2. Частота и структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ,

в зависимости от особенностей течения ВИЧ-инфекции................................................84

4.2.3. Структура заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ, в зависимости от применения ВААРТ и длительности лечения..........................................................90

4.3. Факторы риска ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки, не связанные с

ВИЧ-инфекцией..................................................................................................94

4.4. Результаты наблюдения за группой обследованных женщин с ВИЧ-инфекцией в

динамике..........................................................................................................98

4.5. Клинические примеры....................................................................................101

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................................105

ВЫВОДЫ............................................................................................................117

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ......................................................................119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.........................................................................................120

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

В ААРТ - высокоактивная антиретровирусная терапия

ВИЧ — вирус иммунодефицита человека

ВМС - внутриматочное средство

ВПГ - вирус простого герпеса

ВПЧ - вирус папилломы человека

ГКОД - Городской клинический онкологический диспансер ДМПА - депо медроксипрогестерона ацетат ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИБ - иммунный блоттинг

ИППП - инфекции, передаваемые половым путем

ИФА - иммуноферментный анализ

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

НМЦ - нарушение менструального цикла

ПАВ - психически активные вещества

ПВИ — папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РНК - рибонуклеиновая кислота

РФ - Российская Федерация

РШМ - рак шейки матки

СПбГБУЗ - Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения

СПИД - синдром приобретенного иммунного дефицита

Центр СПИД - Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями»

ASC-H - атипические плоские клетки, нельзя исключить поражение высокой степени тяжести (atypical squamous cells, cannot exclude a high-grade squamous intraepithelial lesions)

ASC-US - атипичные плоские клетки неясного значения (atypical squamous cells of undertermined significance)

CDC - Центр по контролю заболеваемости США (Centers for Disease Control and Prevention)

С04-лимфоциты - T-лимфоциты с рецепторами CD4

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия (cervical intraepithelial neoplasia)

CIS - преинвазивный рак, рак in situ (carcinoma in situ) HERS - HIV Epidemiology Research Study

HSIL - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения высокой степени (squamous intraepithelial lesions high grade)

LSIL - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени (squamous intraepithelial lesions low grade) OR - отношение шансов (odds ratio) RR - относительный риск (relative risk)

SIL - плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (squamous intraepithelial lesions)

SIR - стандартизованный показатель заболеваемости (standardized incidence ratios).

WIHS - Women's Interagency HIV Study

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Заболевания шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека, у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) гениталий является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Персистенция вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска является ведущим фактором риска развития дисплазий и рака шейки матки [2, 114].

По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2012 году в мире зарегистрировано 528 ООО новых случаев рака шейки матки, летальный исход заболевания наблюдался у 266 ООО женщин [102]. В течение последних нескольких лет в России заболеваемость раком шейки матки не имеет тенденции к снижению и составила 12,5 на 100 ООО населения в 2007 году и 13,9 на 100 000 - в 2012 году, занимая первое место в структуре онкологических заболеваний женщин возрастной группы 15-39 лет (21,9%) [24]. В Санкт-Петербурге заболеваемость раком шейки матки ниже среднероссийского показателя, но также остается стабильной (9,7 на 100 000 населения в 2002 году, 10,0 - в 2007 и 9,6 - в 2009 году), наблюдается существенный рост заболеваемости раком шейки матки молодых женщин в возрастных группах от 20 до 45 лет [12].

Результаты проведенных в России исследований демонстрируют различия в частоте обнаружения ВПЧ высокого онкогенного риска в зависимости от региона и характеристик обследованных групп. Так, типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявлены только у 13% обследованных женщин 30 — 65 лет в Санкт-Петербурге [155], у 15,8% обследованных женщин 16 - 79 лет в Ульяновске [25], более высокая распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска (39,1%) выявлена у женщин 17-54 лет в Москве [18]; и значительно большая распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска показана у женщин с инфекциями, передаваемыми половым путем, в Санкт-Петербурге - 90,9% [27]. Во всех регионах Российской Федерации (РФ) 16 тип ВПЧ является преобладающим, тогда как структура других типов ВПЧ высокого онкогенного риска имеет определенные отличия [1, 7, 8, 9, 25, 155]. Существуют данные об особенностях структуры ти-

пов ВПЧ в условиях иммунодефицита, обусловленного ВИЧ-инфекцией [53, 56, 70]. Типоспецифическая распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге не оценивалась.

Для ВИЧ-позитивных женщин характерна высокая частота инфицирования ВПЧ и развития персистирующей папилломавирусной инфекции [39, 53, 95, 109, 115, 128, 140, 146, 153, 186]; это неминуемо повышает риск развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний у ВИЧ-инфицированных женщин, в том числе и рака шейки матки [47, 168]. Данные о значительно более высокой заболеваемости раком шейки матки ВИЧ-инфицированных женщин в сравнении с женщинами общей популяции позволили считать эту опухоль связанной с ВИЧ, а инвазивную форму рака шейки матки — заболеванием - критерием СПИДа у ВИЧ-инфицированных больных согласно классификации Центра по контролю заболеваемости США (CDC) и Российской клинической классификации ВИЧ-инфекции (Приказ МЗ CP РФ от 17.03.2006 N166). Данные о частоте рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге отсутствуют.

Зависимость частоты развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки от выраженности иммуносупрессии [42, 128, 131, 142, 153, 186] позволила предположить значимость применения высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) для снижения заболеваемости цервикальными интраэпителиальны-ми неоплазиями (CIN) и раком шейки матки. Оценены преимущества применения ВААРТ в снижении заболеваемости такими связанными с ВИЧ злокачественными новообразованиями как саркома Капоши и неходжкинская лимфома [47, 143]. Вопрос о влиянии ВААРТ на заболеваемость раком шейки матки остается неопределенным: в то время как данные реестров показали отсутствие снижения заболеваемости раком шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в период применения ВААРТ [168], в клинических исследованиях получены противоречивые данные в отношении влияния ВААРТ на течение ПВИ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки [41, 64, 70, 85, 93, 108, 127, 133, 159, 162, 164, 184, 185].

В РФ больные ВИЧ-инфекцией получили доступ к ВААРТ только с 2006 года, и в последнее время регистрируется увеличение числа пациентов с поздни-

ми стадиями заболевания и выраженной иммуносупрессией, что является известным провоцирующим фактором для развития опухолевых процессов.

Целесообразность выделения группы риска и обоснования персонализированной профилактики рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин диктует необходимость изучения региональных проявлений ПВИ шейки матки в зависимости от тяжести течения ВИЧ-инфекции и эффективности применяемых лечебных мероприятий.

Цель исследования

Изучить особенности заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека, для их профилактики, своевременной диагностики и лечения у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге.

Задачи исследования

1. Представить клиническую характеристику ВИЧ-инфекции среди женщин в Санкт-Петербурге.

2. Изучить распространенность вируса папилломы человека высокого он-когенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в зависимости от выраженности иммуносупрессии, вирусной активности ВИЧ, прогрессирования заболевания.

3. Определить частоту выявления вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин при повторном обследовании в течение периода наблюдения в зависимости от выраженности иммуносупрессии, прогрессирования и продолжительности ВИЧ-инфекции.

4. Определить частоту и структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска, у ВИЧ-инфицированных женщин.

5. Оценить структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека высокого онкогенного риска, в зависимости от выраженно-

сти иммуносупрессии, вирусной активности ВИЧ, прогрессирования и длительности ВИЧ-инфекции.

6. Оценить влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на распространенность вируса папилломы человека высокого онкогенного риска и структуру заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией.

7. Выделить группу риска по развитию цервикальных интраэпителиаль-ных неоплазий II и III степени и инвазивного рака шейки матки среди ВИЧ-инфицированных женщин.

Научная новизна и теоретическая значимость работы

Согласно полученным результатам, за период времени с 2007 по 2013 год в Санкт-Петербурге установлено увеличение числа женщин с прогрессированием ВИЧ-инфекции и развитием различных форм оппортунистических заболеваний.

Впервые проведена оценка распространенности вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге, на основании которой определены доминирующие типы ВГТЧ высокого онкогенного риска в исследуемой группе, доказано увеличение частоты инфицирования ВПЧ при прогрессировании ВИЧ-инфекции и усугублении иммуносупрессии. Впервые определено, что частота выявления ВПЧ высокого онкогено-го риска у ВИЧ-инфицированных женщин не зависит от применения высокоактивной антиретровирусной терапии.

Впервые оценена частота повторного выявления ВПЧ высокого онкогенного риска у ВИЧ-позитивных женщин в течение периода наблюдения от 12 до 17 (в среднем — 14,9) месяцев и показана большая частота выявления ВПЧ высокого онкогенного риска при повторном обследовании у женщин с увеличением выраженности иммуносупрессии, с увеличением длительности ВИЧ-инфекции и при прогрессировании заболевания.

Впервые установлено, что частота развития ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге в 2 раза

выше в сравнении с не инфицированными ВИЧ. Среди ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ показана прямая зависимость частоты развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки от выраженности иммуносупрессии и её продолжительности, количества копий РНК ВИЧ в крови, прогрессировать ВИЧ-инфекции и длительности заболевания.

Впервые показано, что частота выявления CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин достоверно снижается при применении высокоактивной антиретровирусной терапии в течение одного года и более.

Практическая значимость работы

Оценена распространенность вируса папилломы человека высокого онко-генного риска у ВИЧ-инфицированных женщин в Санкт-Петербурге и выделены типы, вызывающие заболевания шейки матки у женщин исследуемой группы риска. Проведена оценка структуры ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин. Выделены факторы риска развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки, связанные с течением ВИЧ-инфекции (выраженная и продолжительная иммуносупрессия, высокая вирусная активность ВИЧ, прогрессирование ВИЧ-инфекции и длительность заболевания более 5 лет) и определяющие показания к целенаправленному обследованию ВИЧ-инфицированных женщин для своевременного выявления заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ.

Установленные факторы риска и выявление ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ могут являться дополнительным показанием к назначению высокоактивной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. В Санкт-Петербурге более чем у половины ВИЧ-инфицированных женщин наблюдается прогрессирование ВИЧ-инфекции в стадии вторичных проявлений - 4А, 4Б, 4В и развитие оппортунистических заболеваний онкологической и инфекционной природы.

2. Среди ВИЧ-инфицированных женщин Санкт-Петербурга распространенность ВПЧ высокого онкогенного риска составляет 72,5%, преобладающими типами являются 16, 31, 33, 52, 56. Частота инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска женщин с ВИЧ имеет прямую зависимость от выраженности иммуносупрессии, прогрессирования ВИЧ-инфекции и достоверно не зависит от вирусной активности ВИЧ. У ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ в 64,2% случаев типы ВПЧ высокого онкогенного риска выявляются повторно в течение периода наблюдения 12 — 17 (в среднем — 14,9) месяцев.

3. У инфицированных ВИЧ и ВПЧ женщин заболевания шейки матки, ассоциированные с папилломавирусной инфекцией, выявляются в 2 раза чаще, чем у не инфицированных ВИЧ женщин с ВПЧ. Выраженная и продолжительная иммуносупрессия, высокая вирусная активность ВИЧ, прогрессирование ВИЧ-инфекции и длительность заболевания более 5 лет являются значимыми факторами риска развития CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ.

4. Частота инфицирования типами ВПЧ высокого онкогенного риска ВИЧ-позитивных женщин не зависит от применения ВААРТ и длительности лечения, тогда как выявление CIN II, CIN III и инвазивного рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин с ВПЧ зависит от длительности проведения ВААРТ - частота этих заболеваний в 3 раза ниже у женщин, получающих ВААРТ более одного года, в сравнении с теми, кто не получал лечение или получал его меньшее количество времени.

Апробация и внедрение результатов работы в практику

Материалы диссертационной работы были представлены на научном симпозиуме «Женщина, ребенок и ВИЧ», Санкт-Петербург, 2011, 2012 г.; на Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина. Человек и его здоровье», Санкт-Петербург, 2011, 2012, 2013 г.; 2nd International Workshop on HIV and Women from Adolescence through Menopause, Bethesda, USA, 2012 г.; HIV experience exchange meeting, Seville, Spain, 2013 г.; на научном симпозиуме «Женщина, ребенок и ВИЧ. Последние достижения», Санкт-Петербург, 2013 г.; на международном конгрессе «Нейронауки и ВИЧ-инфекция», Санкт-Петербург, 2013 г.; на VI Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням, Москва, 2014 г.

Основные положения диссертации внедрены в работу отделения материнства и детства СПбГБУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», ГБУЗ «Ямало-Ненецкий окружной Центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», БУЗ Вологодской области «Вологодский областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», используются в учебном процессе ФГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный университет» и ГБОУ ВПО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 5 - в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы о материалах и методах исследования, главы с клинико-лабораторной характеристикой обследованных женщин, главы с результатами собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 28 отечественных и 163 зарубежных источника. Материалы диссертации

изложены на 140 страницах машинописного текста, иллюстрированы 26 таблицами и 6 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Роль ВПЧ в развитии заболеваний шейки матки

Уже более 150 лет назад было обращено внимание на взаимосвязь половой жизни с цервикальной неоплазией. Поиск этиологического фактора, передаваемого половым путем и инициирующего развитие цервикальной неоплазии, продолжался в течение многих лет. В 1970-х годах было предположено, а позднее доказано значение ВПЧ в развитии неоплазии половых органов. К настоящему времени выделено около 140 различных типов ВПЧ, из них около 40 типов могут инфицировать и вызывать заболевания половых органов.

В эпидемиологических исследованиях был оценен онкогенный потенциал различных типов ВПЧ и выделены вирусы высокого онкогенного риска, которые способны вызывать рак шейки матки (РШМ), вульвы, влагалища, пениса, прямой кишки, ротовой полости и глотки, и низкого онкогенного риска, которые ассоциированы с развитием аногенитальных кондилом и респираторного папилломатоза.

В 1985 - 1997 годах проведено 11 исследований в 9 странах мира, в которых методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) выполнено тестирование на 33 типа ВПЧ среди 1918 женщин с раком шейки матки и 1928 женщин без атипии эпителия шейки матки. Результаты исследования были положены в основу эпидемиологической классификации, основанной на степени риска развития рака шейки матки в зависимости от инфицирования различными типами ВПЧ. Определены 15 типов ВПЧ как высокого онкогенного риска (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 и 82). ВПЧ 26, 53 и 66 типов было предложено рассматривать как вероятно высокого онкогенного риска, так как они были обнаружены только у женщин с раком шейки матки и ни в одном случае контроля, но количество женщин с этими типами ВПЧ было от 1 до 3. 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 и СР6108 типы ВПЧ были отнесены к категории низкого риска. 34, 57 и 83 не были обнаружены ни в одном из образцов и поэтому обозначены как типы ВПЧ неопределенного риска. Согласно филогенетической классификации ВПЧ из 33 протестированных типов вируса 16, 31, 33, 35, 52, 58 (принадлежащие группе А9), 18,

39, 45, 59, 68, 70 (группа А7), 26, 51, 82 (группа А5), а также 53, 56 и 66 (группа А6) отнесены к группе высокого онкогенного риска; типы 6, 11 и 44 (группа А10), 34 и 73 (группа А11), 40 и 43 (группа А8), 42 (группа А1), 61, 72, 81, 83, 84 и СР6108 (группа АЗ) и 57 (группа А4) были классифицированы как типы ВПЧ низкого риска. В филогенетической и эпидемиологической классификациях расхождение наблюдается только в отношении 70 типа ВПЧ, который был идентифицирован как высокого риска филогенетически, но как низкого риска по результатам эпидемиологического исследования, и 73 типа, который был классифицирован как низкого риска филогенетически, но как высокого риска эпидемиологически [67].

Распространенность ВПЧ в мире среди женщин без атипии эпителия шейки матки по результатам цитологического обследования (п=436430) составляет 11,4% (от 9,7% в Европе до 21,3% в Африке) и становится тем выше, чем тяжелее поражения шейки матки, достигая практически 100% у женщин с раком [105, 114]. При объединении данных эпидемиологических исследований, проведенных в разных странах мира, 16 и 18 типы ВПЧ были выявлены в 70,9% случаев инва-зивного рака шейки матки, у 51,1% женщин с плоскоклеточными интраэпители-альными поражениями высокой степени (Н81Ь) и у 24,3% женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени (Ь81Ь) [105]. Другими наиболее часто встречающимися типами ВПЧ у женщин с раком шейки матки в различных регионах мира являются 31, 33, 35, 45, 52, 58 [54, 105].

1.2. Течение папилломавирусной инфекции

Папилломавирусная инфекция гениталий является одной из самых распространенных инфекций, передаваемых половым путем. Однако, в эпидемиологических исследованиях было показано, что в большинстве случаев инфицирования идентичные исходно выявленным типы вируса не обнаруживаются повторно с те-

чением времени, на основании чего предположена возможность спонтанной элиминации ВПЧ [19, 36, 68, 145, 187].

В настоящее время изучается возможность развития латентного течения ПВИ, т.е. обратимого состояния непродуктивной инфекции с сохранением вируса в отдельных клетках [84, 136]. Основываясь на результатах исследования на животных, была предложена модель развития латентной ПВИ, согласно которой вирус сохраняется в стволовых клетках базального слоя эпителия с периодической реактивацией. Когда одна из инфицированных стволовых клеток начинает делиться, инфицированные дочерние клетки начинают процесс дифференцировки, продвигаясь от базального слоя эпителия к поверхностным слоям, вследствие чего возобновляется репликация ВПЧ и прохождение вирусом всего жизненного цикла, другие инфицированные дочерние клетки остаются в состоянии покоя в базальном слое эпителия как стволовые клетки, являясь резервуаром вируса и обеспечивая возможность латентного течения инфекции [136]. Учитывая непрерывный процесс деления и дифференцировки клеток эпителия, согласно модели развития латентной ПВИ с сохранением вируса в стволовых клетках базального слоя эпителия, предсказуемы периодически повторяющиеся эпизоды обнаружения ВПЧ в поверхностных слоях эпителия. Эпидемиологические исследования подтвердили этот прогноз [63, 110, 122, 134]. В этих исследованиях женщины, у которых предполагали элиминацию вируса, были обследованы повторно для оценки вероятности рецидива ПВИ. Эпизоды повторного обнаружения первоначально диагностированных и не выявленных позднее типов ВПЧ продемонстрированы во всех когортах с различной частотой: от 3,4% среди женщин Бразилии 18-60 лет [110] до 19,4% среди женщин США 18 - 22 лет [63]. Авторы признают, что могут быть несколько альтернативных объяснений этих наблюдений, кроме скрытой вирусной реактивации. Во-первых, может иметь место повторное заражение тем же генотипом ВПЧ. Однако, в 2 из 3 исследований, которые оценивали эту вероятность, не было выявлено ассоциации рецидивов обнаружения первоначально диагностированных типов ВПЧ с информацией о новых половых партнерах [122, 134]. Кроме того, реинфекция наблюдалась среди женщин, у ко-

торых не было полового партнера в течение периода наблюдения [96, 139]. Другой причиной обнаружения генотипов ВПЧ, которые не выявлялись повторно после положительного результата тестирования, кроме реактивации латентной ПВИ, может быть ложноположительный или ложноотрицательный результат исследования. Однако, с целью уменьшения вероятности ложноположительных и ложно-отрицательных результатов обследование во всех когортах проводилось несколько раз, и только женщин с 2-х или 3-х кратными отрицательными результатами анализа на ВПЧ после первичного положительного включали для оценки реактивации ПВИ.

Ведущую роль в предотвращени персистенции ВПЧ и ВПЧ-индуцированного канцерогенеза шейки матки играет клеточный иммунитет, опосредованный Т-лимфоцитами [49, 76, 77, 104, 182]. Активация Т-лимфоцитов происходит в результате антигенспецифического взаимодействия Т-клеточного рецептора с антигеном белковой природы, который представлен в комплексе с молекулой главного комплекса гистосовместимости на поверхности антигенпре-зентующих клеток, функции которых выполняют кератиноциты, макрофаги, дендритные клетки. Активация С04-лимфоцитов сопровождается секрецией ци-токинов, активирующих другие клетки, включая цитотоксические С08-лимфоциты, естественные киллеры. Лизис инфицированных ВПЧ и опухолевых клеток осуществляется непосредственно цитотоксическими Т-лимфоцитами и естественными киллерами или является цитокин-опосредованным [104, 107, 174]. Персистенция ВПЧ и развитие заболеваний шейки матки, ассоциированных с па-пилломавирусной инфекцией, могут быть связаны с уклонением вируса от иммунных механизмов [179]. Способность ВПЧ встраиваться в геном эпителиальной клетки, не оказывая цитолитического действия и не вызывая вирусемию, создает условия для отсутствия доступа антигенпрезентующих клеток к достаточному для эффективного иммунного ответа количеству антигена и является одной из причин развития персистенции вируса [77, 179]. Важным механизмом уклонения ВПЧ от иммунного ответа является способность вируса изменять уровни цитокинов, подавляя их секрецию [29, 103, 169, 174]. Развивающаяся вследствие неэффективно-

го иммунного ответа персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска является ведущим фактором риска интраэпителиальных поражений и рака шейки матки [2, 16, 18, 124].

Дезоксирибонуклеиновая кислота (ДНК) ВПЧ может находиться в клетках эпителия шейки матки в эписомной и интегрированной формах. Интеграция ДНК ВПЧ в клеточный геном часто ассоциирована с опухолевой трансформацией клетки и прогрессией неопластических изменений [5, 21]. Как правило, на ранних стадиях неопластических изменений эпителия ДНК ВПЧ выявляется в эписомной форме, тогда как на поздних стадиях - в интегрированной. При этом степень интеграции ДНК ВПЧ в геном клетки увеличивается с прогрессированием неопластических изменений эпителия [5, 100, 101, 189]. Однако, описаны случаи, когда в злокачественных опухолях выявляли ДНК ВПЧ в эписомной или в смешанной (эписомной и интегрированной) формах [5, 101, 147, 190].

Геном ВПЧ представлен кольцевой двухцепочечной ДНК протяженностью около 8000 пар оснований и разделен на три функционально-активных региона: long control region (LCR), early (E), late (L). Область LCR участвует в регуляции транскрипции вирусных генов. Регион Е включает гены, которые кодируют белки El, Е2, Е4, Е5, Е6, Е7, отвечающие за процессы вирусной репликации. Гены региона L кодируют структурные белки вирусного капсида - L1 и L2 [90, 177]. Ведущая роль в процессе ВПЧ-индуцированного канцерогенеза принадлежит белкам El, Е2, Е6, Е7 [10, 80]. В результате повреждения различных участков гена El, который отвечает за эписомное состояние ВПЧ, происходит интеграция вирусной ДНК в клеточный геном. Процесс встраивания в геном ДНК ВПЧ сопровождается инактивацией вирусного гена Е2, регулирующего транскрипцию генов Е6 и Е7; следствием повышения экспрессии генов Е6 и Е7 является увеличение синтеза белков Е6 и Е7, которые непосредственно запускают процесс опухолевой трансформации. Онкобелки - продукты генов Е6 и Е7 - образуют комплексы с регуля-торными белками человека р53 и pRB. Белок Е6, связываясь с белком р53 клетки хозяина, вызывает его деградацию и тем самым нарушает нормальную функцию -ответ на повреждения ДНК в виде остановки клеточного роста, репарации повре-

жденных участков ДНК или апоптоза. Белок Е7 может присоединяться к нескольким клеточным белкам, включая pRB. Инактивируя pRB, Е7 стимулирует пролиферацию клеток и вызывает их иммортализацию.

1.3. Кофакторы рака шейки матки

Персистенция ВПЧ является наиболее значимым фактором риска развития рака шейки матки. Однако, известен ряд других факторов, повышающих риск заболевания вне зависимости от инфицирования ВПЧ или являющихся кофакторами ПВИ:

- связанные с ВПЧ (тип вируса, одновременное заражение несколькими типами ВПЧ высокого онкогенного риска, количество ВПЧ, физический статус ДНК ВПЧ);

- особенности организма женщины (состояние иммунитета, число родов, наследственная предрасположенность);

- экзогенные факторы (курение, наличие инфекций, передаваемых половым путем, длительный прием гормональных контрацептивов).

Выявлена связь между количеством ВПЧ и тяжестью ассоциированных с ним заболеваний шейки матки [16, 40, 44, 58, 97, 116, 117, 138, 188] и определены пороговые значения концентрации ВПЧ в отношении их клинической значимости. Количество ВПЧ менее 1,0 х 10 геном-эквивалентов (или менее 3 логарифмов) на 100 тыс. клеток человека является клинически малозначимым и практически не сочетается с тяжелой дисплазией. Количество ВПЧ от 1,0 х 103 до 1,0 х 105 геном-эквивалентов на 100 тыс. клеток человека считается клинически значимым. Таким образом, вирусная нагрузка ВПЧ в 1,0 х 103 геном-эквивалентов на 100 тыс. клеток человека является порогом клинической значимости. Количество ВПЧ более 1,0 х 105 геном-эквивалентов (или более 5 логарифмов) на 100 тыс. клеток человека обозначается как повышенное количество вируса и отражает большую вероятность наличия плоскоклеточных интраэпителиальных поражений

или высокий риск их развития и прогрессии. Количество ВПЧ 1,0 х 105 геном-эквивалентов на 100 тыс. клеток человека обозначается как порог прогрессии [176]. В Швеции было проведено исследование среди 457 женщин с раком in situ (CIS) шейки матки и 552 - без атипии эпителия шейки матки, в котором оценен риск развития рака шейки матки в зависимости от количества отдельных типов ВПЧ. Наиболее значимое увеличение риска рака шейки матки отмечено при повышении вирусной нагрузки 16 типа ВПЧ: отношение шансов (OR) составило от 3,4 до 36,9 при количестве 16 типа ВПЧ от менее 0,5 до более 19,0 геном-эквивалентов на клетку человека, соответственно; менее значимое повышение риска рака шейки матки отмечено при увеличении вирусной нагрузки 31, 18, 45, 35, 33, 52, 58, 67 типов ВПЧ [138].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мартиросян, Маргарита Мехаковна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамовских, О.С. Иммунологические аспекты патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О.С. Абрамовских. - Челябинск, 2011. - 45 с.

2. Бохман, Я.В. Лекции по онкогинекологии / Я.В. Бохман. - М.: МИА, 2007. -304 с.

3. Вирус иммунодефицита человека - медицина: руководство для врачей / ред. H.A. Беляков, А.Г. Рахманова. - СПб.: Балтийский медицинский образовательный центр, 2010.-752 с.

4. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень № 39 / Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, Федеральный научно-методический центр по профилактике и борьбе со СПИДом. -М., 2014.-53 с.

5. Выявление вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска и оценка физического статуса вирусной ДНК методом полимеразно-цепной реакции при поражении цервикального эпителия / A.A. Вязовая, Д.А. Куевда, О.Б. Трофимова [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. -2013.-N8.-C. 24-26.

6. Голованова, В.А. Частота и факторы риска папилломавирусной инфекции и дисплазии эпителия шейки матки у сексуально активных девушек-подростков / В.А. Голованова, В.И. Новик, Ю.А. Гуркин // Вопросы онкологии. - 1999. - Т. 45, N 6. - С. 623 - 626.

7. Дианова, Т.В. Заболевания шейки матки у ВИЧ-инфицированных (клиника, диагностика, лечение): автореф. дис... канд. мед. наук / Т.В. Дианова. - Пермь, 2011.-27 с.

8. Дианова, Т.В. Возможные пути профилактики рака шейки матки у ВИЧ-инфицированных женщин / Т.В. Дианова, Е.С. Свердлова // Сибирский медицинский журнал.-2010.-№ 6. - С. 113-115.

9. Золотоверхая, Е.А. Молекулярные маркеры онкогенной активности вируса папилломы человека: автореф. дис.... канд. биол. наук / Е.А. Золотоверхая. — СПб., 2009.-25 с.

10. Киселев, Ф.Л. Вирусы папилломы человека как этиологический фактор рака шейки матки: значение для практики здравоохранения / Ф.Л. Киселев // Вопросы вирусологии. - 1997. - Т 42, N 6. - С. 248 - 251.

11. Ладная, H.H. ВИЧ-инфекция и инфекции, передающиеся половым путем, в Российской Федерации в 1993 - 2008 гг. / H.H. Ладная, М.А. Иванова // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2010. — N 3. - С. 4—11.

12. Мерабишвили, В.М. Рак шейки матки: заболеваемость, смертность (попу-ляционное исследование / В.М. Мерабишвили, Э.И. Лалианци, О.Ю. Субботина // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 28, N 1. - С. 41 - 44.

13. Опыт определения ДНК ВПЧ онкогенного риска / Е.Т. Кузьменко, A.B. Ла-быгина, Д.Н. Русанов [и др.] // Бюллетень восточно-сибирского научного центра СО РАМН. - 2010. - N 6 (76), ч. 2. - С. 40 - 42.

14. Папилломавирусная инфекция у здоровых женщин Санкт-Петербурга / Ю.Н. Александрова, A.A. Лыщев, Н.Р. Сафронникова [и др.] // Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46, N 2. - С. 175 - 179.

15. Подзолкова, Н.М. Новые международные стандарты и классификации в кольпоскопии / Н.М. Подзолкова, С.И. Роговская, Е.С. Акопова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. — N 6. - С. 79 - 83.

16. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки и генитальные инфекции / В.Н. Прилепская. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 384 с.

17. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки / С.И. Роговская. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2014. - 192 с.

18. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. ...д-ра мед. наук / С.И. Роговская. -М., 2003.-38 с.

19. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин: клинические особенности / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Проблемы репродукции. - 2006. -№ 5-С. 91-96.

20. Развитие эпидемии ВИЧ-инфекции в Санкт-Петербурге / Жолобов В.Е., Беляков H.A., Степанова Е.В. [и др.] // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2009. -Т. 1, N 1. - С. 68-76.

21. Савичева, A.M. Проблемы диагностики и терапии репродуктивно значимых инфекций / A.M. Савичева // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. LV, вып. 2. - С. 76 - 84.

22. Свердлова, Е.С. Папилломавирусная инфекция у женщин с ВИЧ / Е.С. Свердлова, В.Н. Дудакова // Бюллетень восточно-сибирского научного центра СО РАМН. - 2012.-№3 (85), Ч.1.-С. 58-61.

23. Смольская, Т.Т. Обзор состояния эпидемии ВИЧ-инфекции в СевероЗападном федеральном округе РФ в 1987 - 2009 гг. / Т.Т. Смольская, С.В. Огурцо-ва // ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. - 2011. - Т.З, N 1. - С. 27 - 36.

24. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. [Электронный ресурс] // Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина". - URL:http://www.ronc.ru/attachments/article/2034/stat_2012.pdf. - (дата обращения 01.12.2014)

25. Тактика обследования и ведения ВПЧ-инфицированных женщин / Л.И. Трубникова, Н.В. Вознесенская, H.A. Савинова [и др.] // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2012. - N 2. - С. 47 - 54.

26. Троицкая, О.Г. Современные методы диагностики и лечения папиллома-вирусной инфекции шейки матки у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. ...канд. мед. наук / О. Г. Троицкая. - СПб., 2008. - 19 с.

27. Шаймарданова, Г.И. Факторы риска инфицирования женщин онкогенными типами вируса папилломы человека: автореф. дис. ...канд. мед. наук / Г.И. Шаймарданова. - СПб., 2001. - 22 с.

28. Этиопатогенетические подходы к диагностике заболеваний шейки матки у иммунокомпрометированных женщин / Е.С. Свердлова, Т.В. Дианова, С.С. Софь-ина [и др.] // Сибирский медицинский журнал. - 2009. - N 7. - С. 87 - 90.

29. Abrogation of IRF-1 response by high-risk HPV E7 protein in vivo / S.J. Um, J.W. Rhyu, E.J. Kim [et. al] // Cancer Lett. - 2002. - 179 (2). - P. 205 - 212.

30. Absence of Epstein-Barr virus in carcinoma of the cervix / D.F. Hilton, L.J. Brown, J.H. Pringle [et al.] // Cancer. -1993.-72 (6). - P. 1946 - 1948.

31. Adeno-associated virus and development of cervical neoplasia / H.D. Strickler, R. Viscidi, C. Escoffery [et al.] // J. Med. Virol. - 1999. - Vol. 59, N 1. - P. 60 - 65.

32. Adeno-associated virus infection and cervical neoplasia: is there a protective role against human papillomavirus-related carcinogenesis? / T. Agorastos, S. Chrisafi, A.F. Lambropoulos [et al.] // Eur. J. Cancer. Prev. - 2008. - Vol. 17, N 4. - P. 364 - 368.

33. Adeno-associated virus is associated with a lower risk of high-grade cervical neoplasia / A.L. Coker, R.B. Russell, S.M. Bond [et al.] // Exp. Mol. Pathol. - 2001. -Vol. 70, N 2. - P. 83 - 89.

34. Adeno-associated virus Rep78 inhibits oncogenic transformation of primary human keratinocytes by a human papillomavirus type 16-ras chimeric / P.L. Hermonat, R.T. Plott, A.D. Santin [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1997. - Vol. 66, N 3. - P. 487 -494.

35. Adler, D.H. The impact of HAART on HPV-related cervical disease / D.H. Adler // Curr. HIV Res. - 2010. - Vol. 8, N 7. - P. 493 - 497.

36. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women / D.R. Brown, M.L. Shew, B. Qadadri [et al.] // J Infect Dis. - 2005. - Vol. 191, N 2. - P. 182 - 192.

37. Al-Daraji, W.I. Infection and Cervical Neoplasia: Facts and Fiction / W.I. Al-Daraji, J.H. Smith // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2009. - Vol. 2, N 1. - P. 48 - 64.

38. Altered biology of adeno-associated virus type 2 and human papillomavirus during dual infection of natural host tissue / C. Meyers, S. Alam, M. Mane, [et al.] // Virology. - 2001.-Vol. 287, N 1.-P. 30-39.

39. Analysis of cervical HPV infection in HIV positive Chinese women / Y.X. Zhang, Y. Xiong, X.E. Gui [et al.] // Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2012. - Vol. 47, N3.-P. 185- 190.

40. Analysis of human papillomavirus type 16 (HPV 16) DNA load and physical state for identification of HPV 16-infected women with high-grade lesions or cervical carcinoma / M. Saunier, S. Monnier-Benoit, F. Mauny [et al.] // J. Clin.Microbiol. -2008. - Vol. 46, N 11. - P. 3678 - 3685.

41. Antiretroviral therapy and the clinical evolution of human papillomavirus-associated genital lesions in HIV-positive women / A. Del Mistro, R. Bertorelle, M. Franzetti [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 38. - P. 737 - 742.

42. Association between cervical dysplasia and human papillomavirus in HIV seropositive women from Johannesburg South Africa / C. Fimhaber, H. Van Le, A. Pettifor [et al.] // Cancer Causes Control. - 2010. - Vol. 21, N 3. - P. 433 - 443.

43. Association of HIV infection with distribution and viral load of HPV types in Kenya: a survey with 820 female sex workers / S.M. Luchters, D. Vanden Broeck, M.F. Chersich [et al.] // BMC Infect Dis. - 2010. - Vol. 10. - P. 18.

44. Associations of high-risk HPV types and viral load with cervical cancer in China / Y. Wu, Y. Chen, L. Li [et al.] // J. Clin. Viro. - 2006. - Vol. 35, N 3. - P. 264 - 269.

45. Association of human ß-herpesviruses with the development of cervical cancer: bystanders or cofactors / P.K. Chan, M. Chan, W. Li [et al.] // J. Clin. Pathol. - 2001. -Vol. 54, N 1. -P. 48-53.

46. Cancer incidence in people with AIDS in Italy / J. Polesel, S. Franceschi, B. Suligoi [et al.] // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 127, N 6. - P. 1437 - 1445.

47. Cancer Risk in the Swiss HIV Cohort Study: Associations With Immunodeficiency, Smoking, and Highly Active Antiretroviral Therapy / G.M. Clifford, J. Polesel, M. Rickenbach [et al.] // JNCI J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97, N 6. - P. 425 -432.

48. Carcinoma of the cervix and tobacco smoking: collaborative reanalysis of individual data on 13541 women with carcinoma of the cervix and 23017 women without carcinoma of the cervix from 23 epidemiological studies. International Collaboration of

epidemiological studies of cervical cancer / P. Appleby, V. Beral, A. Berrington de Gonzalez [et al.] // J. National Cancer Institute. - 2006. - Vol. 118, N 6. - P. 1481 -1495.

49. Cell mediated immunity induced in mice by HPV 16 LI virus-like particles / C. Dupuy, D. Buzoni-Gatel, A. Touze [et al.] // Microb. Pathog. - 1997. - Vol. 22, N 4. -P. 219-225.

50. Cervical dysplasia in Nigerian women infected with HIV / P.A. Aqaba, T.D. Thacher, C.C. Ekwempu [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2009. - Vol. 107, N 2. - P. 99- 102.

51. Cervical dysplasia in women with human immunodeficiency virus (HIV) in areas of high prevalence of infection / B. Koffi, E. Serdouma, W. Mbolissa-Nguerekoudou [et al.] // Gynecol. Obstet. Fertil. -2010. - Vol. 38, N 10. - P. 576-580.

52. Cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women: prevalence, incidence and regression. European Study Group on Natural History of HIV infection in women / M.C. Delmas, C. Larsen, B. van Benthem [et al.] // AIDS. - 2000. - Vol. 14, N 12.-P. 1775-1784.

53. Cervicovaginal human papillomavirus infection in human immunodeficiency vi-rus-1 (HlV)-positive and high-risk HIV-negative women / J.M. Palefsky, H. Minkoff, L.A. Kalish [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1999. - Vol. 91, N 3. - P. 226 - 236.

54. Chapter 3: type-distribution in women with and without cervical neoplastic diseases / G. Clifford, S. Franceschi, M. Diaz [et al.] // Vaccine. - 2006. - Vol. 24, suppl. 3.-P. 26-34.

55. Chlamydia trachomatis infection as a risk factor for invasive cervical cancer / P. Koskela, T. Anttila, T. Bjorge [et al.] // Int. J. of Cancer - 2000. - Vol. 85. - P. 35 - 39.

56. Clifford, G.M. Human papillomavirus types among women infected with HIV: a meta-analysis / G.M. Clifford, M.A. Goncalves, S. Franceschi // AIDS. - 2006. - Vol. 20, N 18.-P. 2337-2344.

57. Co-factors related to the causal relationship between human papillomavirus and invasive cervical cancer in Honduras / A. Ferrera, J. P. Velema, M. Figueroa [et al.] // International Journal of Epidemiology. - 2000. - Vol. 29, N 5. - P. 817 - 825.

58. Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study / N. Ylitalo, P. Sorensen, A.M. Josefsson [et al.] // Lancet. - 2000. -Vol. 355, N 9222. - P. 2194 - 2198.

59. Detection of cervical infections in colposcopy clinic patients / S. Lanham, A. Herbert, A. Basarab [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39, N 8. - P. 2946 -2950.

60. Detection of human herpes virus type 6 DNA in precancerous lesions of the uterine cervix / D. Tran-Thanh, A. Koushik, D. Provencher [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. -Vol. 68, N4.-P. 606-610.

61. Detection of the Epstein-Barr virus genome in cervical neoplasia is closely related to the degree of infiltrating lymphoid cells: a polymerase chain reaction and in situ hybridization approach / Y. Shoji, M. Saequsa, Y. Takano [et al.] // Pathol. Int. - 1997. -Vol. 47, N 8. - P. 507-511.

62. Distribution of Human Papillomavirus Genotypes among HIV-Positive and HIVNegative Women in Cape Town, South Africa / A.C. McDonald, A.I. Tergas, L. Kuhn [et al.] // Front Oncol. - 2014. - Vol. 4. - P. 48.

63. Early natural history of incident, type-specific human papillomavirus infections in newly sexually active young women / R.L. Winer, J.P. Hughes, Q. Feng [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. - 2011. - Vol. 20, N 4. - P. 699 - 707.

64. Effect of highly active antiretroviral therapy (HAART) and menopause on risk of progression of cervical dysplasia in human immune-deficiency virus- (HIV-) infected women / S.C. Kim, S. Messing, K. Shah [et al.] // Infect Dis Obstet Gynecol. 2013: 784718. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3878554/

65. Effect of oral contraceptives on risk of cervical cancer in women with human papillomavirus infection: the I ARC multicentric case-control study / V. Moreno, F.X. Bosch, N. Munoz [et al.] // Lancet. - 2002. - Vol. 359 (9312). - P. 1085 - 1092.

66. Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with topically applied all-trans-retinoic acid: a randomized trial / F.L. Meyskens, E. Surwit, T.E. Moon [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 1994. - Vol. 86, N 7. - P. 539 -543.

67. Epidemiologie classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer / N. Munoz, F.X. Bosch, S. de Sanjose [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. -Vol. 348.-P. 518-527.

68. Epidemiology of acquisition and clearance of cervical HPV infection in women from a high-risk area for cervical cancer / E.L. Franco, L.L. Villa, J.P. Sobrinho [et al.] //J. Infect. Dis.- 1999.-Vol. 180. - P. 1415 - 1423.

69. Epstein-Barr virus in normal, pre-malignant, and malignant lesions of the uterine cervix / R.J. Landers, J.J. O'Leary, M. Crowley [et al.] // J. Clin. Pathol. - 1993. - Vol. 46, N 10.-P. 931 -935.

70. Evaluation of HIV and highly active antiretroviral therapy on the natural history of human papillomavirus infection and cervical cytopathologic findings in HIV-positive and high-risk HIV-negative women / S. Blitz, J. Baxter, J. Raboud [et al.] // J. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 208, N 3. - P. 454 - 462.

71. Evidence for Chlamydia trachomatis as a Human Papillomavirus Cofactor in the Etiology of Invasive Cervical Cancer in Brazil and the Philippines / J.S. Smith, N. Munoz, R. Herrero [et al.] // J. Infec. Diseases. - 2002. - Vol. 185, N 3. - P. 324 -331.

72. Evolution of cervical cytologic changes among HIV-infected women with normal cytology in the HAART era / G. Sirera, S. Videla, R. Lopez-Blazquez [et al.] // AIDS Res Hum Retroviruses. - 2007. - Vol. 23. - P. 965 - 971.

73. Factors associated with colposcopy-histopathology confirmed cervical intraepithelial neoplasia among HIV-infected women from Rio De Janeiro, Brazil / A.C. de Andrade, P.M. Luz, L. Velasque [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 (3): el8297

74. Factors associated with recurrence of cervical intraepithelial neoplasia 2+ after treatment among HIV-infected women in Western Kenya / M.J. Huchko, H. Leslie, M. Maloba [et al.] // J. Acquir Immune Defic Syndr. - 2014. - Vol. 66, N 2. - P. 188 - 192.

75. Folate deficiency and cervical dysplasia / C.E. Butterworth, K.D. Hatch, M. Macaluso [et al.] // JAMA. - 1992. - Vol. 267, N 4. - P. 528 - 533.

76. Frazer, I.H. Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: a well evolved relationship/ I.H. Frazer // Virology. - 2009. - Vol. 384, Issue 2. - P. 410-414.

77. Frazer, I.H. The role of the immune system in anogenital human papillomavirus / I.H. Frazer // Australas J. Dermatol. - 1998. - Vol. 39, suppl. 1. - P. S 5 - 7.

78. Frequency and clinical significance of human B-herpesviruses in cervical samples from Italian women / F. Broccolo, G. Gassina, S. Chiari [et al.] // J. Med. Virology. -2008.-Vol. 80-P. 147- 153.

79. Frequency and multiplicity of human papillomavirus infection in HIV-1 positive women in Italy / A.R. Garbuqlia, P. Piselli, D. Lapa [et al.] //J. Clin. Virol. - 2012. -Vol. 54, N2.-P. 141-146.

80. Function of human papillomavirus proteins / M. Scheffner, H. Romanczur, K. Munger [et al.] // Curr. Top. Microbiol. Immunol. - 1994. - Vol. 186. - P. 83 - 96.

81. Gedefaw, A. The prevalence of precancerous cervical cancer lesion among HIV-infected women in southern Ethiopia: a cross-sectional study / A. Gedefaw, A. Astatkie, G.A. Tessema // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (12): e84519.

82. Germline polymorphisms of glutathione-S-transferase GSTM1, GSTT1 and p53 codon 72 in cervical carcinogenesis / M. Ueda, E. Toji, O. Nunobiki [et al.] // Hum. Cell. - 2010. - Vol. 23, N 4. - P. 119 - 125.

83. Glutathione-S-transferase Ml and T1 and cytochrome P1A1 genetic polymorphisms and susceptibility to cervical intraepithelial neoplasia in Greek women / T. Ago-rastos, N. Papadopoulos, A.F. Lambropoulos [et al.] // Eur. J. Cancer. Prev. - 2007. -Vol. 16, N6.-P. 498-504.

84. Gravitt, P.E. Evidence and impact of human papillomavirus latency / P.E. Gravitt // Open Virol. J. - 2012. - Vol. 6. - P. 198 - 203.

85. Heard, I. Limited impact of immunosuppression and HAART on the incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-positive women / I. Heard, V. Potard, D. Costagliola // Antivir. Ther. - 2006. - Vol. 11, N 8. - P. 1091 - 1096.

86. Hermonat, P.L. Adeno-associated virus inhibits human papillomavirus type 16: a viral interaction implicated in cervical cancer / P.L. Hermonat // Cancer Res. - 1994. -Vol. 54, N8.-P. 2278-2281.

87. Herpes simplex virus and risk of cervical cancer: a longitudinal, nested case-control study in the nordic countries / M. Lehtinen, P. Koskela, E. Jellum [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2002. - Vol. 156 - P. 687 - 692.

88. Herpes simplex virus-2 as a human papillomavirus cofactor in the etiology of invasive cervical cancer / J.S. Smith, R. Herrero, C. Bosetti [et al.] // J. Natl. Cancer. Inst. - 2002. - Vol. 94 - P. 1604 - 1613.

89. Herpesviruses as possible cofactors in HPV-16-related oncogenesis / S. Szostek, B. Zawilinska, J. Kopec, [et al.] // Acta Biochim. Pol. - 2009. - Vol. 56, N 2. - P. 337 -342.

90. Herrington, C.S. Human papillomaviruses and cervical neoplasia. Classification, virology, pathology and epidemiology / C.S. Herrington // J. Clin. Pathol. - 1994. -Vol. 47.-P. 1006-1072.

91. Highly active antiretroviral therapy and cervical dysplasia in HIV-positive women in South Africa / C. Firnhaber, D. Westreich, D. Schulze [et al.] // J. Int. AIDS Soc. -2012.-Vol. 15, N2.-P. 17382.

92. Highly active antiretroviral therapy and cervical squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus-positive women / L. Ahdieh-Grant, R. Li, A.M. Lev-ine [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2004. - Vol. 96. - P. 1070 - 1076.

93. Highly active antiretroviral therapy and incidence of cervical squamous intraepithelial lesions among HIVinfected women with normal cytology and CD4 counts above 350 cells/mm3 / G. Sirera, S. Videla, R. Lopez-Blazquez [et al.] // J. Antimicrob. Chemother.-2008.-Vol. 61.-P. 191-194.

94. Highly active antiretroviral therapy enhances regression of cervical intraepithelial neoplasia in HIV-seropositive women / I. Heard, J.M. Tassie, M.D. Kazatchkine [et al.] // AIDS. - 2002. - Vol. 16. - P. 1799 - 1802.

95. High prevalence of human papillomavirus (HPV) infections and high frequency of multiple HPV genotypes in human immunodeficiency virus-infected women in Bra-

zil / J.E. Levi, B. Kleter, W.G. Quint [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40, N 9.-P. 3341 -3345.

96. High-risk human papillomavirus reactivation in human immunodeficiency virus-infected women: risk factors for cervical viral shedding / R.N. Theiler, S.L. Farr, J.M. Karon [et al.]//Obstet. Gynecol. -2010. -Vol. 115, N6.-P. 1150- 1158.

97. High viral loads of human papillomavirus predict risk of invasive cervical carcinoma / M. Moberg, I. Gustavsson, E. Wilander, [et al.] // Br. J. Cancer. - 2005. - Vol. 92, N5.-P. 891 -894.

98. HIV Infection alters the spectrum of HPV subtypes found in cervical smears and carcinomas from Kenyan women / I.O. Maranga, L. Hampson, A.W. Oliver [et al.] // Open Virol. J. - 2013. - Vol. 7 - P. 19 - 27.

99. Host genetic polymorphism analysis in cervical cancer / E.S. Calhoun, R.M. McGovern, C.A. Janney [et al.] // Clin. Chem. - 2002. - Vol. 48, N 8. - P. 1218 - 1224.

100. HPV prevalence, viral load and physical state of HPV-16 in cervical smears of patients with different grades of CIN / J. Briolat, V. Dalstein, M. Saunier [et al.] // Int. J. Cancer. - 2007. - Vol. 121, N 10. - P. 2198 - 2204.

101. HPV 16 and HPV 18 in genital tumors: significantly different levels of viral integration and correlation to tumor invasiveness / G. Badaracco, A. Venuti, A. Sedati [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. - Vol. 67 - P. 574 - 582.

102. http://globocan.iarc.fr Cervical Cancer. Estimated Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide in 2012 // International Agency for Research on Cancer. WHO. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx - (дата обращения 30.12. 2014)

103. Human dendritic cells transfected with a human papilloma virus-18 construct display decreased mobility and upregulated cytokine production / S.F. Khaiboullina, S.P. Morzunov, M.R. Hall [et al.] // Int. J. Oncol. - 2013. - Vol. 43, N 5. - P. 1701 -1709.

104. Human keratinocyte induction of rapid effector function in antigen-specific memory CD4+ and CD8+ T cells / A.P. Black, M.R. Ardern-Jones, V. Kasprowicz [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37, N 6. - P. 1485 - 1493.

105. Human papillomavirus and related cancers. Summary Report Update // Geneva, WHO. 2010. Available from: http://screening.iarc.fr/doc/Human%20Papillomavirus%20and%20Related%20Cancers. pdf. - (дата обращения 07.12. 2013)

106. Human papillomavirus (HPV) detection among human immunodeficiency virus-infected pregnant Thai women: implications for future HPV immunization / L.J. Bollen, R. Chuachoowong, P.H. Kilmarx [et al.] // Sex Transm. Dis. - 2006. - Vol. 33, N4.-P. 259-264.

107. Human papillomavirus entry into NK cells requires CD 16 expression and triggers cytotoxic activity and cytokine secretion / V.M. Renoux, B. Bisig, I. Langers [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2011. - Vol. 41, N 11. - P. 3240 - 3252.

108. Human papillomavirus infection and associated cervical disease in human immunodeficiency virus-infected women: effect of highly active antiretroviral therapy / F.B. Lillo, D. Ferrari, F. Veglia [et al.] // J. Infect. Dis. - 2001. - Vol. 184. - P. 547 -551.

109. Human papillomavirus infection and cervical cytology in HIV-infected and HIV-uninfected Rwandan women / D.K. Singh, K. Anastos, D.R. Hoover [et al.] // J. Infect. Dis.-2009.-Vol. 199, N 12. - P. 1851 - 1861.

110. Human papillomavirus infection and reinfection in adult women: the role of sexual activity and natural immunity / H. Trottier, S. Ferreira, P. Thomann [et al.] // Cancer Res. - 2010.-Vol. 70, N21.-P. 8569-8577.

111. Human papillomavirus infection in HIV-1 infected women in Catalonia (Spain): implications for prevention of cervical cancer / V. Stuardo, C. Agusti, J.M. Godinez [et al.] // PLoS One. 2012. - Vol. 7(10): e47755.

112. Human papillomavirus infection in women infected with the human immunodeficiency virus / X.W. Sun, L. Kuhn, T.V. Ellerbrock [et al.] // New Engl. J. Med. -1997. - Vol. 337, N 19. - P. 1343 - 1349.

113. Human papillomavirus infection with multiple types: pattern of coinfection and risk of cervical disease / A.K. Chaturvedi, H.A. Katki, A. Hildesheim [et al.] // J. Infect. Dis. - 2011. - Vol. 203, N 7. - P. 910 - 920.

114. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide / J.M. Walboomers, M.V. Jacobs, M.M. Manos [et al.] // J. Pathol. - 1999. - Vol. 189,N1.-P. 12-19.

115. Human papillomavirus prevalence and type distribution in 3603 HIV-positive and HIV-negative women in general population of Tanzania: the PROTECT study / M. Darteil, V. Rasch, C. Kahesa [et al.] // Sex Transm Dis. - 2012. - Vol. 39, N 3. - P. 201 -208.

116. Human papillomavirus prevalence, viral load and pre-cancerous lesions of the cervix in women initiating highly active antiretroviral therapy in South Africa: a cross-sectional study / J.R. Moodley, D. Constant, M. Hoffman [et al.] // BMC Cancer. -2009.-Vol. 9.-P. 275

117. Human papillomavirus 16 load in normal and abnormal cervical scrapes: An indicator of CIN II/III and viral clearance / M. van Duin, P.J. Snijders, H.F. Schrijnemak-ers [et. al.] // Int. J. Cancer. - 2002. - Vol. 98, N 4. - P. 590 - 595.

118. Human papillomavirus type 16 and immune status in human immunodeficiency virus-seropositive women / H.D. Strickler, J.M. Palefsky, K.V. Shah [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.-2003.-Vol. 95, N 14.-P. 1062- 1071.

119. Human papillomavirus type 16 (HPV-16) viral load and persistence of HPV-16 infection in women infected or at risk for HIV / J. Fontaine, C. Hankins, D. Money [et al.] // J. Clin. Virol. - 2008. - Vol. 43, N 3. - P. 307 - 312.

120. Impact of HIV infection on invasive cervical cancer in Kenyan women / P.B. Gichangi, J. Bwayo, B. Estambale [et al.] // AIDS. - 2003. - Vol. 17, N 13. - P. 1963 -1968.

121. Incidence and progression of cervical lesions in women with HIV: a systematic global review / S.A. Denslow, A.F. Rositch, C. Firnhaber [et al.] // Int. J. STD AIDS. -2014. - Vol. 25, N 3. - P. 163 - 177.

122. Incidence, duration, and reappearance of type-specific cervical human papillomavirus infections in young women / R.P. Insinga, G. Perez, C.M. Wheeler [et al.] // Cancer Epidemi.Biomarkers Prev. - 2010.-Vol. 19, N6.-P. 1585- 1594.

123. Incidence of cervical intraepithelial neoplasia in a cohort of HIV-infected women / A.C. Araujo, N.O. Carvalho, N.C. Teixeira [et al.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. -2012.-Vol. 117,N3.-P.211 -216.

124. Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIVinfected women / T.V. Ellerbrock, M.A. Chiasson, T.J. Bush [et al.] // Jama. - 2000. - Vol. 283. - P. 1031 - 1037.

125. Incident high-grade squamous intraepithelial lesions in Senegalese women with and without human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) and HIV- 2 / S.E. Hawes, C.W. Critchlow, P.S. Sow [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98, N 2. - P. 100 -109.

126. Increased alpha-9 human papillomavirus species viral load in human immunodeficiency virus positive women / Z.Z. Mbulawa, L.F. Johnson, D.J. Marais [et al.] // BMC Infect Dis. - 2014. - Vol. 14. - P. 51.

127. Increased regression and decreased incidence of human papillomavirus-related cervical lesions among HIV-infected women on HAART / D.H. Adler, L. Kakinami, T. Modisenyane [et al.] // AIDS. - 2012. - Vol. 26, N 13. - P. 1645 - 1652.

128. Increased Risk of High-Grade Cervical Squamous Intraepithelial Lesions and Invasive Cervical Cancer among African Women with HIV Type 1 and 2 Infections / S.E. Hawes, C.W. Critchlow, M.A. Faye Niang [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188,N4.-P. 555-563.

129. Infection with human papillomavirus and HIV among young women in Kampala, Uganda / C. Banura, S. Franceschi, L.J. Doom [et al.] // J Infect Dis. - 2008. - Vol. 197, N4.-P. 555-562.

130. Interaction between glutathione-S-transferase polymorphisms, smoking habit, and HPV infection in cervical cancer risk / S. Palma, F. Novelli, L. Padua [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 136, N 7. - P. 1101 - 1109.

131. Invasive cervical cancer risk among HIV-infected women: a North American multicohort collaboration prospective study / A.G. Abraham, G. D'Souza, Y. Jing [et al.] // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. -2013.- Vol. 62, N 4. - P. 405 - 413.

132. Lack of behavioural risk factors for squamous intraepithelial lesions (SIL) in HIV-infected women / I. Heard, D. Jeannel, C. Bergeron [et al.] // Int. J. STD AIDS -1997. - Vol. 8, N 6. - P. 388 - 392.

133. Longitudinal study of cervical squamous intraepithelial lesions in human immunodeficiency virus (HlV)-seropositive and at-risk HIV-seronegative women / P. Schuman, S.E. Ohmit, R.S. Klein [et al.] // J. Infect. Dis. - 2003. - Vol. 188. - P. 128 -136.

134. Low risk of type-specific carcinogenic HPV re-appearance with subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2/3 / A.C. Rodriguez, M. Schiffman, R. Herrero [et al.] // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 131, N 8. - P. 1874 - 1881.

135. Luque, A.E. Association of human papillomavirus infection and disease with magnitude of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA plasma level among women with HIV-1 infection / A.E. Luque, L.M. Demeter, R.C. Reichman // J. Infect. Dis. - 1999. - Vol. 179, N 6. - P. 1405 - 1409.

136. Maglennon, G.A. Persistence of viral DNA in the epithelial basal layer suggests a model for papillomavirus latency following immune regression / G.A. Maglennon, P. Mcintosh, J. Doorbar // Virology. - 2011. - Vol. 414, N 2. - P. 153 - 163.

137. Male influence on cervical cancer risk / M.V. Zunzunegui, M.C. King, C.F. Coria [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 1986. - Vol. 123, N 2. - P. 302 - 307.

138. Moberg, M. Type-specific associations of human papillomavirus load with risk of developing cervical carcinoma in situ / M. Moberg, I. Gustavsson, U. Gyllensten // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 112, N 5. - P. 854 - 859.

139. Natural history and possible reactivation of human papillomavirus in human immunodeficiency virus-positive women / H.D. Strickler, R.D. Burk, M. Fazzari [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. - 2005. - Vol. 97, N 8. - P. 577 - 586.

140. Oncogenic HPV among HIV infected female population in West Bengal, India / K. Sarkar, R. Pal, B. Bai [et al.] // BMC Infect Dis. - 2011. - Vol. 11. - P. 72

141. Outcomes after treatment of cervical intraepithelial neoplasia among women with HIV / L.S. Massad, M.J. Fazzari, K. Anastos [et al.] // J. Low Genit. Tract. Dis. -2007. - Vol. 11, N 2. - P. 90 - 97.

142. Palefsky, J. Human papillomavirus infection in HIV-infected persons / J. Palefsky // Top HIV Med. - 2007. - Vol. 15, N 4. - P. 130 - 133.

143. Pattern of cancer risk in persons with AIDS in Italy in the HAART era / L. Dal Maso, J. Polesel, D. Serraino [et al.] // Br. J. Cancer. - 2009. - Vol. 100, N 5. - P. 840 -847.

144. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of highgrade cervical lesions: a longitudinal French cohort study / V. Dalstein, D. Riethmuller, J.L. Pretet [et al.] // Int. J. Cancer. - 2003. - Vol. 106, N 3. - P. 396 - 403.

145. Persistence of high-risk human papillomavirus infection in a population-based cohort of Danish women / A. Nielsen, S.K. Kjaer, C. Munk [et al.] // J. Med. Virol. -2010. - Vol. 82, N 4. - P. 616 - 623.

146. Persistence of human papillomavirus infection in HIV-infected and -uninfected adolescent girls: risk factors and differences, by phylogenetic type / A.B. Moscicki, J.H. Ellenberg, S. Farhat [et al.] // J. Infect. Dis. - 2004. - Vol. 190, N 1. - P. 37 - 45.

147. Physical status and expression of HPV genes in cervical cancers / J.S. Park, E.S. Hwang, S.N. Park [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1997. - Vol. 65, N 1. - P. 121 -129.

148. Predictors of human papillomavirus persistence among women with equivocal or mildly abnormal cytology / D. Maucort-Boulch, M. Plummer, P.E. Castle [et al.] // Int. J. Cancer.-2010.-Vol. 126, N3.-P. 684-691.

149. Presence of multiple human papillomavirus types in cervical samples from HIV-infected women / J.E. Levi, S. Fernandes, A.F. Tateno [et al.] // Gynecol. Oncol. -2004. - Vol. 92, N 1. - P. 225 - 231.

150. Prevalence and predictors of colposcopic-histopathologically confirmed cervical intraepithelial neoplasia in HIV-infected women in India / V.V. Sahasrabuddhe, R.A. Bhosale, S.N. Joshi [et al.] // PLoS One. 2010. - Vol. 5, N 1. - e8634.

151. Prevalence and risk factors for cervical intraepithelial neoplasia among HIV-infected women / N.C. Teixeira, A.C. Araujo, C.M. Correa [et al.] // Braz. J. Infect. Dis. -2012.-Vol. 16, N2.-P. 164- 169.

152. Prevalence and severity of cervical squamous intraepithelial lesion in tertiary hospital in northern Tanzania / J. Obure, O. Olola, B. Swai [et al.] // Tanzan J. Health Res. - 2009. - Vol. 11, N4.-P. 163- 169.

153. Prevalence, Incidence, and type-specific persistence of human papillomavirus in human immunodeficiency virus (HlV)-positive and HIV-negative women / L. Ah-dieh, R.S. Klein, R. Burk [et al.] // J. Infect. Diseases. - 2001. - Vol. 184, N 6. - P. 682 -690.

154. Prevalence of abnormal cervical smears among patients with HIV in Lagos, Nigeria / R.I. Anorlu, C.I. Igwilo, A.S. Akanmu [et al.] // West Afr J Med. - 2007. - Vol. 26, N2.-P. 143- 147.

155. Prevalence of high-risk human papillomavirus types and cervical squamous intraepithelial lesions in women over 30 years of age in St. Petersburg, Russia / E. Ship-itsyna, E. Zolotoverkhaya, D. Kuevda [et al.] // Cancer Epidemiol. - 2011. - Vol. 35, N 2.-P. 160-164.

156. Prevalence of human papillomavirus genotypes and related abnormalities of cervical cytological results among HIV-1-infected women in Rochester, New York / A.E. Luque, M. Jabeen, S. Messing [et al.] // J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 194, N 4. - P. 428-434.

157. Prevalence of human papillomavirus genotypes in HIV-1-Infected women in Seattle, USA and Nairobi, Kenya: results from the women's HIV interdisciplinary network / A.E. Luque, J. Hitti, C. Mwachari [et al.] //J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 14, N 9. -P. 810-814.

158. Prevalence of human papillomavirus infection, distribution of viral types and risk factors in cervical samples from human immunodeficiency virus-positive women attending three human immunodeficiency virus-acquired immune deficiency syndrome reference centres in northeastern Brazil / A.E. Martins, N. Lucena-Silva, R.G. Garcia [et al.] // Mem Inst Oswaldo Cruz. - 2014. - Vol. 109 (6). - P. 738 - 747.

159. Progression and regression of premalignant cervical lesions in HIV-infected women from Soweto: a prospective cohort / T. Omar, S. Schwartz, C. Hanrahan, [et al.] // AIDS. - 2011. - Vol. 25, N 1. - P. 87 - 94.

160. p53 expression and genetic evidence for viral infection in intraepithelial neoplasia of the uterine cervix / A. Vecchione, C. Cermele, M.R. Giovagnoli [et al.] // Gynecol. Oncol. - 1994. - Vol. 55. - P. 343 - 348.

161. Recurrence of cervical intraepithelial neoplasia in human immunodeficiency virus-infected women treated by means of electrosurgical excision of the transformation zone (LLETZ) in Rio de Janeiro, Brazil / F. Russomano, B.R. Paz, M.J. Camargo [et al.] // Sao Paulo Med J. - 2013. - Vol. 131, N 6. - P. 405 - 410.

162. Reduction of the risk of cervical intraepithelial neoplasia in HIVinfected women treated with highly active antiretroviral therapy / E. Soncini, A. Zoncada, V. Condemi [et al.] // Acta Biomed. - 2007. - Vol. 78. - P. 36 - 40.

163. Risk factors for cervical cancer in Thailand: a case-control stady / S. Chichareon, R. Herrero, N. Muñoz [et al.] // J. National Cancer Institute. - 1998. - Vol. 90, N l.-P. 50 — 57.

164. Risk factors for cervical HPV infection and genotypes distribution in HIV-infected South Brazilian women / S.C. Rocha-Brischiliari, F. Gimenes, A.L. de Abreu [et al] // Infect. Agent. Cancer. - 2014. - Vol. 9, N 1. - P. 6.

165. Risk factors for cervical precancer and cancer in HIV-infected, HPV-positive Rwandan women / K. Anastos, D.R. Hoover, R.D. Burk [et al.] // PLoS One. - 2010. -Vol. 5, N 10. - el3525.

166. Risk of AIDS-defining cancers among HIV-1-infected patients in France between 1992 and 2009: results from the FHDH-ANRS C04 cohort / M. Hleyhel, A. Be-lot, A.M. Bouvier [et al.] // Clin. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 57, N 11.-P. 1638- 1647.

167. Risk of cervical precancer and cancer among HIV-infected women with normal cervical cytology and no evidence of oncogenic HPV infection / M.J. Keller, R.D. Burk, X. Xie [et al.] // JAMA. - 2012. - Vol. 308, N 4. - P. 362 - 369.

168. Risk of Human Papillomavirus-Associated Cancers Among Persons With AIDS / A.K. Chaturvedi, M.M. Madeleine, R.J. Biggar [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. -2009.-Vol. 101, N 16. -P. 1120- 1130.

169. Role of innate immunity against human papillomavirus (HPV) infections and effect of adjuvants in promoting specific immune response / A. Amador-Molina, J.F.

Hernández-Valencia, E. Lamoyi [et al.] // Viruses. - 2013. - Vol. 5, N 11. - P. 2624 -2642.

170. Role of parity and human papillomavirus in cervical cancer: the IARC multicentric case-control study / N. Muñoz, S. Franceschi, C. Bosetti [et al.] // Lancet. -2002. - Vol. 359 (9312). - P. 1093- 1101.

171. Role of p53 and p21 polymorphisms in the risk of cervical cancer among Chinese women / P. Jiang, J. Liu, W. Li [et al.] // Acta Biochim. Biophys. Sin. (Shanghai).

- 2010. - Vol. 42, N 9. - P. 671 - 676.

172. Serologically diagnosed infection with human papillomavirus type 16 and risk for subsequent development of cervical carcinoma: nested case-control study / M. Lehtinen, J. Dillner, P. Knekt [et al.] // Br. Med. J. - 1996. - Vol. 312. - P. 537 - 539.

173. Serotypes of Chlamydia trachomatis and risk for development of cervical squamous cell carcinoma / T. Anttila, P. Saikku, P. Koskela [et al.] // JAMA. - 2001. -Vol. 28, N 1. - P. 47-51.

174. Skin immune sentinels in health and disease / F.O. Nestle, P. Di Meglio, J.Z. Qin [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2009. - Vol. 9, N 10. - P. 679 - 691.

175. Smoking and cervical cancer: pooled analysis of the IARC multi-centric case-control study / M. Plummer, R. Herrero, S. Franceschi [et al.] // Cancer Causes Control.

- 2003. - Vol. 14, N 9. - P. 805 - 814.

176. Snijders, P. J. The clinical relevance of human papillomavirus testing: relationship between analytical and clinical sensitivity / P. J. Snijders, A. J. van den Brule, C. J. Meijer // J. Pathol. - 2003. - Vol. 201. - P. 1 - 6.

177. Southern, S. A. Molecular events in uterine cervical cancer/ S.A. Southern, C.S. Herrington // Sex. Transm. Infect. - 1998. - Vol. 74. - P. 101 - 109.

178. Squamous cervical lesions in women with human immunodeficiency virus: long-term follow-up / L.S. Massad, E.C. Seaberg, R.L. Wright [et al.] // Obstet. Gynecol.-2008.-Vol. 111,N 6.-P. 1388- 1393.

179. Stanley, M. A. Epithelial cell responses to infection with human papillomavirus / M. A. Stanley // Clin. Microbiol. Rev. -2012.-25 (2). - P. 215 - 222.

180. Sustained viral suppression and higher CD4+ T-cell count reduces the risk of persistent cervical high-risk human papillomavirus infection in HIV-positive women / D. Konopnicki, Y. Manigart, C. Gilles [et al.] // J. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 207, N11. -P. 1723- 1729.

181. Swende, T.Z. Prevalence and risk factors for cervical squamous intraepithelial lesions among women infected with HIV-1 in Makurdi, Nigeria. / T.Z. Swende, S.D. Nqwan, L.T. Swende // Int. J. Women's Health. - 2012. - Vol. 4. - P. 55 - 60.

182. T cell proliferative responses against human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein are most prominent in cervical intraepithelial neoplasia patients with a persistent viral infection / T.D. de Gruijl, H.J. Bontkes, M.J. Stukart [et al.] // J. Gen. Virol. -1996. - Vol. 77, pt. 9. - P. 2183 - 2191.

183. The burden, distribution and risk factors for cervical oncogenic human papilloma virus infection in HIV positive Nigerian women / O.C. Ezechi, P.O. Ostergren, F.O. Nwaokorie [et al.] // Virol. J. - 2014. - Vol.11. - P. 5

184. The effect of highly active antiretroviral therapy on cervical cytologic changes associated with oncogenic HPV among HIV-infected women / H. Minkoff, L. Ahdieh, L.S. Massad [et al.] // AIDS. - 2001. - Vol. 15. - P. 2157 - 2164.

185. The effect of highly active antiretroviral therapy on human papillomavirus clearance and cervical cytology / P. Paramsothy, D.J. Jamieson, C.M. Heilig [et al.] // Obstet Gynecol. - 2009. - Vol. 113. - P. 26 - 31.

186. The impact of HIV status and type on the clearance of human papillomavirus infection among Senegalese women / A. Rowhani-Rahbar, S.E. Hawes, P.S. Sow [et al.] // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 196, N 6. - P. 887 - 894.

187. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women / A.B. Moscicki, S. Shiboski [et al.] // J. Pediatr. - 1998. - Vol. 132, N 2. - P. 277 - 284.

188. The significance of human papillomavirus viral load in prediction of histologic severity and size of squamous intraepithelial lesions of uterine cervix / C.A. Sun, H.C. Lai, C.C. Chang [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2001. - Vol. 83. - P. 95 - 99.

189. The three most common human papillomavirus oncogenic types and their integration state in Thai women with cervical precancerous lesions and carcinomas / S. Aromseree, A. Chaiwongkot, T. Ekalaksananan [et al.] // J. Med. Virol. - 2014. - Vol. 86,N 11.-P. 1911-1919.

190. Viral load, E2 gene disruption status, and lineage of human papillomavirus type 16 infection in cervical neoplasia / J.L. Cheung, K.W. Lo, T.H. Cheung [et al.] // J. Infect. Dis.-2006.-Vol. 194, N 12.-P. 1706- 1712.

191. Worldwide Human Pappilomavirus Etiology of Cervical Adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention / X. Castellsague, M. Diaz, S. de Sanjose [et al.]//J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98, N 5. - P. 303 - 315.