Коррекция иммунных и оксидативных дисфункций в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий легкой степени тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Никогда, Юлия Викторовна

• Никогда, Юлия Викторовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Никогда, Юлия Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения об инфекции, вызываемой вирусом 12 папилломы человека

1.2. Особенности патогенеза и морфологии папилломавирусной 19 инфекции гениталий

1.3. Защитные факторы и иммунитет при папилломавирусной 25 инфекции гениталий

1.4. Клиника и диагностика папилломавирусной инфекции у 29 женщин

1.5. Основные методы терапии папилломавирусной инфекции 41 гениталий у женщин

1.5.1. Деструктивные методы

1.5.2. Противовирусная терапия папилломавирусной инфекции

1.5.3. Иммунотерапия папилломавирусной инфекции

1.6. Профилактика рака шейки матки

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Эпидемиологический анализ заболеваемости ВПЧ- 64 ассоциированными цервикальными интраэпителиальными неоплазиями и общая характеристика больных

2.2. Клинические методы исследования

2.3. Микробиологические методы исследования

2.4. Исследование состояния системных и местных параметров 76 иммунной системы

2.5. Исследование цитохимических показателей клеток 78 мононуклеарно-фагоцитарной системы слизистой цервикального канала

2.6. Исследование окислительных процессов в шейке матки

2.7. Методы терапии, проводимой больным ВПЧ- 82 ассоциированными поражениями шейки матки легкой степени

2.8. Статистическая обработка материала

Глава 3. Собственные исследования

3.1. Эпидемиологический анализ заболеваемости патологией 88 шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека

3.1.1. Картографирование заболеваемости населения

Краснодарского края ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки

3.2. Профилактика рака шейки матки в Краснодарском крае

3.3. Изучаемые группы и предлагаемая терапия

3.3.1. Клиническая характеристика больных ВПЧ- 101 ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени

3.3.2. Микробиологическая характеристика больных ВПЧ- 114 ассоциированной CIN I

3.3.3. Определение онкобелка Е7 у пациенток с ВПЧ- 119 ассоциированной CIN I

3.4. Состояние системного, местного иммунитета, и 122 окислительных процессов у больных ВПЧ-ассоциированной

CIN I

3.5. Предлагаемая комплексная терапия ВПЧ-ассоциированных 129 CIN I и ее патогенетическое обоснование

3.5.1. Сравнительная клинико-микробиологическая 129 эффективность терапии больных CIN I

3.5.2. Сравнительная иммунологическая эффективность терапии

больных CIN I

3.5.3. Сравнительная цитобиохимическая эффективность терапии 149 больных CIN I

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Указатель литературы

Приложения

Список сокращений

1. АПП - абсолютный показатель поглощения

2. ВПЧ - вирус папилломы человека

3. ЗППП - заболевания, передающиеся половым путем

4. ИБ - индекс бактерицидности

5. ИФА - иммуноферментный анализ

6. МКА — моноклональные антитела

7. ПВИ — папилломавирусная инфекция

8. ПИФ - прямая иммунофлуоресценция

9. ПЦР - полимеразная цепная реакция

10.РИФ - реакция иммунофлуоресценции

11 .РИГА - реакция непрямой гемагглютинации

12.РШМ - рак шейки матки

13.ASC - American Society of Cancer (Американское общество по раку)

14. ASCUS - Atypical squamous cells of undetermined (атипические клетки плоского эпителия неопределенной значимости)

15.СГ, СЗ' - компоненты активированного комплемента

16.CD - маркер кластера дифференцировки

17.CDC - Center of Disease Control (Центр по контролю за болезнями)

18.CIN- Cervical Intraepithelial Neoplasia (цервикальная интраэпителиальная неоплазия)

19.CIS - carcinoma in situ

20.E7, E6, E5 - ранние онкобелки, контролирующие репликацию вируса, транскрипцию и клеточную трансформацию

21 .EBV - вирус Эпштейн-Барра

22.EUROGIN - European Organization of Genital Infections & Neoplasia (Европейское общество по ИППП и неоплазиям)

23.HSIL - High-Grade Squamous Intraepithelial Lesions (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени тяжести)

24.IARC — International Agency of Cancer Research (Международное

Агентство по исследованиям рака) 25.IFNy - у- интерферон 26.1L- интерлейкин 27.IRF - interferon regulatory factor

28.ISSVD - International Society for Study of Vulvovaginal Disease

29.LSIL - Low-Grade Squamous Intraepithelial Disease (плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени тяжести)

30.Рар-мазки- мазки по Папаниколау 31 .TNFa - фактор некроза опухолей

32.Р53 - ген-супрессор клеточной трансформации

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция иммунных и оксидативных дисфункций в комплексном лечении ВПЧ-ассоциированных цервикальных интраэпителиальных неоплазий легкой степени»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Папилломавирусная инфекция (ПВИ) однаа из самых распространенных инфекций в мире, инфицированность вирусом папилломы человека (ВПЧ), по данным различных авторов, составляет от 38 до 82% [С.И. Роговская, 2011; В.Н. Прилепская, 2010; И.Б. Манухин, 2010; О.В. Лазарева, 2011; Castle Р., et al., 2011]. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (CIN), наиболее частые заболеваниями, ассоциированные с ПВИ, являются предраковыми поражениями шейки матки [Л.М. Исакова, 2011; В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер, 2009; Л.И. Мальцева и др., 2011; С.И. Роговская, 2011; В.Н. Прилепская, 2010; Bigrigg М. et al., 2012; Wright Т. et al., 2011]. Персистенция вируса с длительной активной экспрессией вирусных онкогенов инициирует многостадийный процесс, в результате которого клетки эпителия шейки матки претерпевают изменения, способствующие опухолевой прогрессии [В.Д. Петрова, 2009; Е.С. Акопова и др., 2011]. Длительность стадии предрака в виде CIN в среднем занимает 1015 лет [Каратюк Т.П., 2011]. Это позволяет считать рак шейки матки (РШМ) заболеванием, возникновение которого можно предупредить путем своевременного выявления и лечения доброкачественной патологии шейки матки. За последние десятилетия отмечены существенные достижения в проблеме изучения патогенеза, клиники и лечения заболеваний шейки матки. Окончательно установлена роль ВПЧ в генезе РШМ, начата вакцинация девушек [Л.И. Мальцева и др., 2011; В.Н. Прилепская, 2010; Bigrigg М. et al., 2012]. Вместе с тем, остается дискуссионным вопрос о тактике ведения больных с выявленным носительством ВПЧ, при наличии недифференцированных и легких дисплазий: от пассивного наблюдения до агрессивного деструктивного лечения [Ю.Н. Пономарева, И.Б. Манухин, 2010; О.В. Лазарева, 2011; Castle Р., Stoler М. et al., 2011]. При этом именно CIN легкой степени представляет наибольшую актуальность в аспекте своевременной диагностики и лечении, поскольку именно на данной стадии

процесса возможно провести наиболее эффективную и «щадящую» терапию без применения деструктивных методов.

Результаты ряда исследований дают основание считать, что заболевания шейки матки сопровождаются изменениями в иммунной и оксидативной системе. В единичных исследованиях пытаются выявить взаимосвязь между состоянием иммунитета и степенью морфологических изменений шейки матки [О.В. Лазарева, 2011]. Есть сведения, что ВПЧ оказывает иммуносупрессивное действие, усугубляя уже имеющиеся нарушения в иммунной системе, однако нет единой концепции о целесообразности иммунокоррекции, базирующейся на данных комплексного изучения иммунной системы [В.Е. Радзинский и др., 2010; И.И. Куценко, И.О. Боровиков и др., 2006]. Эффективность различных методов терапии ВПЧ-патологии варьирует от 20 до 50% [C.B. Вишнякова, 2009; В.П. Козаченко и др., 2009; Ф.И. Ершов, 2010; А.С. Анкирская и др., 2011; Chu N. et al., 2011; Gross G., 2009; Zehbe I. et al., 2012]. Включение в комплекс лечебных мероприятий иммунопрепаратов и антиоксидантов, несколько повысило эффективность лечения, однако не решило проблемы полностью [В.И. Козлова, 2009; В.Н. Прилепская, 2011]. Это связано с отсутствием их направленного назначения: подбор препаратов проводится в основном эмпирически, что связано с ограниченностью представлений о реакции иммунных и оксидативных механизмов слизистых на их воздействия [A.M. Савичева и др., 2007; Sobel J. et al., 2012]. Вместе с тем изучение иммунных и цитобиохимических дисфункций позволит определить патогенетические особенности ВПЧ-ассоциированных CIN I, и совершенствовать методы лечения данной патологии.

Цель исследования - совершенствование лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени с использованием коррекции иммунных и оксидативных дисфункций.

Задачи исследования

1. Уточнить эпидемиологию ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, в том числе ее начальных проявлений в виде цервикальной интраэпителиальной неоплазии легкой степени (CIN I), осведомленность населения о проблемах ВПЧ-поражений, состояние ВПЧ-вакцинации в Краснодарском крае.

2. Оценить состояние макрофагальной системы иммунитета, оксидативного и цитокинового статуса цервикальной зоны у больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией легкой степени.

3. Усовершенствовать комплексную терапию ВПЧ-ассоциированной CIN I, включающую в себя противовирусное воздействие в сочетании с коррекцией оксидативных и иммунных нарушений.

4. Изучить клинико-микробиологическую, иммунологическую и цитобиохимическую эффективность предлагаемой терапии.

5. Разработать дополнительные критерии оценки эффективности терапии CIN легкой степени.

Научная новизна

Уточнена эпидемиология патологии шейки матки, ассоциированной с ПВИ в Краснодарском крае.

Впервые проведен динамический комплексный анализ осведомленности о ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки и мерах ее профилактики в Краснодарском крае.

Уточнена роль иммунных и оксидативных нарушений в слизистой шейки матки при легкой степени CIN, ассоциированной с ПВИ, обоснована целесообразность их коррекции при лечении данной патологии.

Впервые разработана новая патогенетически обоснованная комплексная противовирусная терапия CIN I с коррекцией оксидативных и иммунных дисфункций и оценена ее клинико-микробиологическая, иммунологическая и цитобиохимическая эффективность. Разработаны дополнительные критерии оценки эффективности терапии.

й

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на: 1) клинических конференциях кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ГБОУ ВПО «Кубанский Государственный Медицинский Университет» Минздрава РФ (КубГМУ); 2) клинических конференциях Краснодарского перинатального центра; 3) на заседании кафедры акушерства и гинекологии и перинатологии КубГМУ; 4) на научных конференциях и съездах (II Международная конференция «Инфекции и инфекционный контроль в акушерстве и гинекологии» (Москва, 2011); Международный междисциплинарный форум «Шейка матки и вульвовагинальные болезни» (Москва, 2012); Научно-практическая конференция «Сохранение репродуктивного здоровья женского населения. Амбулаторно-поликлиническая помощь» (Краснодар, 2012)). Материалы исследования включены в лекционный курс по гинекологии и иммунологии для студентов, интернов, клинических ординаторов и аспирантов КубГМУ. Результаты работы внедрены в гинекологических отделениях Перинатального центра ГБУЗ ККБ №2, Краевом перинатальном центре ГБУЗ ДККБ, МБУЗ Роддом г. Краснодара, Центре планирования семьи и репродукции.

Основные положения диссертации обсуждены на заседании кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии КубГМУ. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 3 работы - в изданиях, рекомендованных Перечнем ВАК МО и науки РФ.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Основные изменения в иммунном и оксидативном статусе при ВПЧ-ассоциированной CIN I происходят на локальном уровне цервикальной зоны и характеризуются снижением концентрации IFND и IL-1D, активности ферментов в макрофагах, а также активацией спонтанного NBT-теста нейтрофильных гранулоцитов на системном уровне, что ведет к повышению образования реактивных форм кислорода и азота, вызывающего пероксидативные процессы липидов и интенсивное

образование свободнорадикальных форм кислорода в цервикальной зоне.

2. Патогенетически обоснованное комплексное лечение ВПЧ-ассоциированной С1Ы I с применением противовирусного препарата с иммуномодулирующим эффектом в сочетании с иммуномодулятором с антиоксидантной активностью позволяет повысить клиническую и микробиологическую эффективность лечения (на 21,2% по критериям "полного клинического выздоровления" и на 19,1% по критериям "клинического улучшения").

3. Предложенная терапия повышает активность противовирусных и цитотоксических механизмов с более полноценной элиминацией ВПЧ за счет индукции временной активации локального иммунитета по ТЬ1 -типу с повышением концентрации 1Ь-1|3, №N7 при снижении концентрации 1Ь-4 и длительной стимуляции оксидативной системы цервикальной зоны.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Общие сведения об инфекции, вызываемой вирусом папилломы человека

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является инфекционным агентом, около 35 типов которого вызывают поражения покровного эпителия и слизистых оболочек половых органов [В.А. Молочков, В.И. Киселев и др., 2004; Arany I., Tyring S., Stanley M. et al., 2009]. В настоящее время известно более 100 типов вируса, способных вызвать пролиферативные процессы различной локализации [A.C. Анкирская, 2009; Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская, 2011; Zbroch Т., Knapp Р., 2002; Woodman С., Collins S., Winter H., 2011]. По данным 2 масштабных скрининговых исследований Lorincz I. в 1992 году установлены наиболее часто встречающиеся типы ПВИ гениталий, которые были распределены в группы низкого и высокого онкогенного риска. Так типы 6, 11, 42, 43, и 44 ВПЧ были отнесены к группе низкого риска опухолевой трансформации инфицированного эпителия, типы -16,18, 31, 33, 35, 39, 48, 51, 52, 58 - высокого и среднего риска [Н.И. Кондриков, 1999; В.И. Киселев, 2003; С.И. Роговская, 2005; Smith J., Green J., Berrington de Gonzalez A., et al., 2003]. Наиболее часто поражают урогенитальный тракт ВПЧ 6, 11, 16, 18, 31, 35. В настоящее время ВПЧ рассматривается как этиологический фактор плоскоклеточной карциномы шейки матки, рака вульвы и влагалища [De Villiers T., 2011 ; Jennison J., 2010].

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых распространенных инфекций в мире - инфицированность ВПЧ, по данным различных авторов, составляет от 38 до 82% [С.И. Роговская, 2011; В.Н. Прилепская, 2010; И.Б. Манухин, 2010; О.В. Лазарева, 2011; Castle P., et al., 2011]. По результатам IARC (2004), в 98% случаев рака шейки матки в мире выявляются всего 13 типов ВПЧ. Наиболее онкогенными (67-93% случаев рака шейки матки) являются вирусы типов 16 и 18, ДНК которых выделена из тканей карцином шейки матки в 80-х годах прошлого века [В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева, 2005; В.В. Кузнецов, 2004].

Не исключено, что масштабы распространения и онкогенный потенциал редких типов ВПЧ (59, 61, 62, 70, 73 и др.) до сих пор недооценивались при развитии предраковых и раковых поражений гениталий, из них на долю плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени тяжести приходится 12%, высокой - 8% [И.Б. Манухин, З.Н. Назаренко, Ю.А. Петрович и др., 2006; Meyer Т., 2003].

Поскольку генитальная ВПЧ-инфекция передается половым путем, она, как и другие уретрогенитальные ИППП, часто бывает многоочаговой и ассоциированной (более чем с одним типом ВПЧ и/или с другим возбудителем ИППП) [С.И. Роговская, 2009; В.Н. Прилепская, 2009; И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.А. Геворкян, 2007; Sanclemente G., Gill D., 2006; Sheets E., Urban R., Crum C., Hedley M., 2005]. Одним или более типами ВПЧ инфицировано не менее 50% взрослых, живущих активной половой жизнью, причем в большинстве случаев генитальная ВПЧ-инфекция у них является нераспознанной, протекающей субклинически и асимптомно [Rutter J., Mitchell Т., Buttice G. et al., 2008]. Генитальная ВПЧ-инфекция имеет высокую контагиозность и приобретается во время первых нескольких половых контактов, заражение же при однократном половом контакте происходит в 60% случаев [В.И. Краснопольский, В.Е. Радзинский и др., 2008; Г.Н. Минкина, C.B. Фириченко и др., 2006; М.А. Твердикова, 2006]. Наиболее значимыми факторами риска, инфицирования и прогрессирования ПВИ, являются [С.И. Роговская, 2005; Handiey J., Dinsmore W., 2004]: раннее начало половой жизни с многочисленными половыми партнерами; наличие других инфекций, передающихся половым путем; хронические воспалительные заболевания половых органов; анальный секс; курение; неоднократные аборты; отягощенная наследственность [В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер, 2010; В.И. Кулаков, В.Н. Прилепская, 2011; Kadish A., Timmins Р., Wang Y., Но G. et al., 2006; Yang Y., Gordon G., 2005; Benjamin I., Echols L., 2011].

В последние годы получили распространение популяционные

(эпидемиологические) исследования с целью выявления ДНК ВПЧ-носительства. Данные о частоте ВПЧ-носительства в различных странах широко варьируют. Так, в Испании инфицированы 5% женщин, в Австралии - 68% [Bosh F., 2010; Stanley М., 2011; Manos М., Kinney W., Hurley L. et al., 2009]. Считают, что в США ежегодно инфицируется около 5,5 млн. людей, а 80% сексуально активных женщин к заражены ВПЧ. По отечественным данным, ВПЧ выявлен у 30,3% здорового населения Европейского региона страны [Ю.Н. Александрова, 2000].

В настоящее время ВПЧ, бесспорно, считается инициирующим фактором в генезе рака шейки матки, заболеваемость которым занимает одно из первых мет в мире [В.П. Козаченко, 2001; Zehbe I., Tachezy R., Mytilineos J., Voglino G. et al., 2001]. Показано, что у женщин с троекратной выявляемостью ВПЧ высокоонкогенного типа риск развития рака шейки матки повышен в 14 раз [Moscicki A. et al., 2008;]. Как указывалось, на последней встрече экспертов по ПВИ, если сегодня не предпринимать соответствующих мер, то после 2050 г. в мире ежегодно будет заболевать раком шейки матки 1 млн. женщин [Boyle Е., EUROGIN international expert meeting, 2011].

Инфицированность ВПЧ превалирует среди женщин 15-25 лет, уменьшаясь с возрастом. Распространенность ВПЧ-инфекции, по данным некоторых авторов, варьирует от 36% у женщин моложе 25 лет до 2,8% у женщин 45 лет и старше [А.А. Кубанова, В.А. Самсонов, 2008; В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер, 2010; Burk R. et al., 2008]. Максимальная заболеваемость генитальной ВПЧ-инфекцией отмечается в возрастной группе от 18 до 28 лет [Роговская С.И., 2012; CDC, 2009; Koutsky L., 2005; Mandelblatt J., 2011].

В настоящее время эпидемиологические исследования направлены на изучение факторов, которые могли бы объяснить различное естественное течение ПВИ и ассоциированных с ней поражений шейки матки и других половых органов [Т.Н. Бебнева, В.Н. Прилепская, 2011; Smith Е., Ritchie J., Galask R. et al., 2008]. Такими факторами могут быть высокая сексуальная

активность, большое число родов, использование витаминов и биологически активных добавок, прием гормональных препаратов, в том числе кортикостероидов, использование гормональных контрацептивов, наличие вредных привычек, эндометриоза, ИППП и др. [В.И. Киселев, 2012; В.Н. Прилепская, 2009]. Выявлена важная роль наследственности в предрасположенности к раку шейки матки: показано трехкратное повышение риска развития данного заболевания у женщин, ближайшие родственницы которых имели цервикальный рак [Alice de Zelmanowicz, 2007].

Установлено, что 99,7% случаев цервикального рака выявляют ВПЧ высокого онкогенного риска [Walboomers J. et. al., 2009; Sun Y., 2006; Bar-Am A., Niv J. et al., 2012]. Данные литературы о скорости и частоте перехода CIN в рак шейки матки неоднозначны. Персистенция вируса с длительной активной экспрессией вирусных онкогенов инициирует многостадийный процесс, в результате которого клетки эпителия шейки матки претерпевают изменения, способствующие опухолевой прогрессии [В.Д. Петрова, 2009; Е.С. Акопова и др., 2011; Arends M., 2010; Cavuslu S., 2008]. Длительность стадии предрака в виде CIN в среднем занимает 10-15 лет [Каратюк Т.П., 2011 ; Bosch F., Manos M. et al., 2010; Nakagawa S. et al., 2006].

Дисплазия - гистологическое упрощение ткани регрессивного характера, связанное с понижением дифференцировки [O.K. Хмельницкий, 2000]. Дисплазия - это патологический процесс, при котором наблюдается нарушение дифференцировки клеток эпителия в сочетании с их пролиферацией, развитием атипии, утратой полярности, нарушением структурных особенностей эпителиального пласта с сохранением базальной мембраны и возможностью инволюции [Н.И. Кондрикова, 2009; A.C. Анкирская, В.Н. Прилепская, Г.Р. Байрамова, В.В. Муравьева, 2008; В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер, 2003]. Согласно классификации ВОЗ (1975) дисплазии эпителия шейки матки целесообразно подразделить на три степени: 1) слабая (CIN I), 2) умеренная (CIN II), 3) выраженная (тяжелая, CIN III),

соответственно степени клеточной атипии и сохранности архитектоники эпителиального пласта.

Согласно классификации Бетесда (Bethesda system - BS) при цитологическом исследовании необходимо определять следующие поражения цервикального эпителия [Barbara S., 2003]:

•S Атипичные плоские клетки (Atypical Squamous Cells - ASC) — данная категория обозначает цервикальные клеточные атипии, которые более значимы, чем реактивные, но количественно или качественно недостаточны для постановки диагноза. Она подразделяется на две субкатегории: atypical squamous cells of undetermined significance - ASC-US (атипичные плоские клетки неясного значения) и atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesions - ASC-H (атипичные плоские клетки, нельзя исключить поражение высокой степени тяжести). Статистика свидетельствует, что на долю AS С приходится более 4% в цервикальных скрининговых программах; от 5 до 17% женщин с ASC имеют подлежащую CIN II или CIN III, а 1 из 1 ООО может иметь инвазивный рак. ASC-H включает приблизительно 5-10% от ASC в целом [EUROGIN, 2004]. Эта категория включает смесь истинных HSIL (поражений высокой степени тяжести) и их симулянтов.

S Плоскоклеточное интраэпителиальное поражение (Squamous Intraepitelial Lesion ~ SIL) - дихотомическое деление SIL отражает важные вирусологические, молекулярные и клинические доказательства того, что поражения низкой степени тяжести (LSIL) - это транзиторная ВПЧ-инфекция, тогда как тяжелые интраэпителиальные поражения (HSIL) чаще связываются с вирусной персистенцией и высоким риском прогрессии.

S Атипические железистые клетки (Atypical Glandular Cells - AGC) - в большинстве случаев морфологические признаки позволяют дифференцировать атипичные эндометриальные и эндоцервикальные клетки, а ведение пациентов зависти от типа клеток и диктует

необходимость этой дифференцировки. Обнаружение AGC важно в клиническом отношении, т.к. за ними заболевания высокой степени тяжести скрываются чаще, чем при ASC-US [Davey D., Naryshkin S., Nielsen M., Kline Т., 2004]. При дальнейшем наблюдении поражения высокой степени тяжести (как сквамозные, так и железистые) могут быть обнаружены в 10-15% случаев AGC, а у части пациенток имеется инвазивный рак [EUROGIN, 2004; В.И. Чиссов, В.В. Старинский, 2007].

•S Эндоцервикальная аденокарцинома (Endocervical Adenocarcinoma in situ - AIS) — поскольку имеется значительное морфологическое совпадение между AIS и хорошо дифференцированной инвазивной эндоцервикальной аденокарциномой, часть случаев,

интерпретированных, как AIS, будет демонстрировать инвазию при гистологической оценке [Г.Н. Минкина, 2008; С.И. Роговская, 2003; Davey D., 2002; Wright Т., Сох J. et al., 2002].

На сегодняшний день BS 2001 - это классификация, рекомендованная к применению в различных странах мира национальными руководствами по менеджменту цервикальных атипий.

Таким образом, имеющиеся классификации дисплазий, основаны на разной степени выраженности гиперплазии базальных клеток многослойного плоского эпителия и различных видов отклонений дифференцировки эпителиального пласта при гиперактивности (пролиферации) резервных клеток.

1.2. Особенности патогенеза и морфологии папилломавирусной инфекции гениталий

Внедрение вируса при инфицировании осуществляется в зрелые эпителиоциты поверхностных слоев или в незрелые клетки базальных слоев эпителия генитального тракта. Это происходит через микротравмы, причем наиболее уязвимой считается область перехода многослойного плоского эпителия шейки матки в цилиндрический - зону трансформации [Ю.К. Ашмарин, К.Н. Хлебин, 1998; Г.М. Цветкова, И.И. Богатырева, 1996;

Agorastos T., Bontis J. et al., 2005; Williams A., Darragh T. et al., 2004]. Вирус папилломы человека инфицирует пролиферирующие эпителиальные клетки базального слоя эпителия и отличается высоким тропизмом именно к этому типу клеток [Sanclemente G., Gill D., 2002]. Репликация ДНК ВПЧ происходит только в клетках базального слоя, а в клетках других слоев вирусные частицы лишь персистируют [Scott M., Nakagawa M., Moscicki A., 2002].

После инфицирования ВПЧ в эпителиальных клетках нарушается нормальный процесс дифференцировки, особенно это касается клеток шиповатого слоя, в котором наблюдается клональная экспансия инфицированных ВПЧ клеток базального слоя, прошедших только первичную стадию дифференцировки. В эпителиальных тканях отмечается продукция большого количества поздних капсидных белков, которые и характеризуют начальную, продуктивную фазу вирусной инфекции. Именно поэтому данный белок был избран мишенью для создания профилактической вакцины, которая должна затормозить продукцию ВПЧ и предотвратить образование критической концентрации для возникновения заболевания [С.И. Роговская, В.Н. Прилепская, 2008]. Трансформация и малигнизация клеток эпидермиса контролируется генами ВПЧ, кодирующими ранние белки Е6 и Е7 [Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, 2006; Santin A., Hermonat Р. et al., 2000; Reeves W., Rawls W., Brinton L., 1999; Moscicki A., Shiboski S., Broering J., Powell K. et al., 1998]. Последовательное размножение ВПЧ в отдельных слоях эпителия с окончательным почкованием в отживающих клетках рогового слоя представляет собой особый случай тесного сопряжения жизненного цикла вируса с физиологическим процессом дифференцировки и смены эпителиальных клеточных элементов эпидермиса или слизистых оболочек соответствующей локализации [С.И. Роговская, 2005; Jorma Paavonen, 2004; Lee J., Russo A., Palvetich N., 2008].

Наиболее важными с точки зрения онкогенных потенций ВПЧ являются онкобелки Е5, Е6 и Е7 (онкопротеины) [Klingelhutz A., Foster S.,

McDougall J., 2006; Baldwin P., van der Burg S., Boswell C. et al, 2002; He Z., Wlazlo A., Kowalczyk D., Cheng J., 2000]. Онкопротеины имеются в составе ВПЧ высокого онкогенного риска, они обеспечивают критические условия развития неоплазм. Пролиферация клеток активируется ферментом телемеразой, экспрессию которой осуществляет Е6. Таким образом, патогенетической основой вирус-индуцированного онкогенеза являются интеграция вирусной ДНК в хромосому инфицированных клеток с активным синтезом онкобелка Е7, и способность трансформированных клеток метаболизировать эстрадиол с образованием 1 ба-гидроксистерона (16а-ОНЕ1) — агрессивного метаболита, который активирует экспрессию гена Е7 (и способствует высокому устойчивому синтезу вирусного онкобелка Е7). Указанный комплекс обеспечивает пролиферативную активность формирующегося опухолевого клона, а также подавление системы иммунологического надзора [Г.А. Дмитриев и др., 2006]. Обнаружение белка Е7 (Е6) в цервикальных пробах рассматривается как свидетельство процесса малигнизации эпителиальных клеток, содержащих интегрированную копию генома ВПЧ. Это послужило основанием для создания специальных тест-систем для ИФА, с помощью которых в цервикальном материале определяется (качественно и количественно) наличие онкобелка Е7 [Г.А. Дмитриев и др., 2004; В.И. Киселев и др., 2003].

К факторам, негативно влияющим на течение ПВИ, относится не только частое сочетание инфекции с другими ИППП, но также нарушения вагинальной микрофлоры [В.Ф. Долгушина, А.Я. Шерман, 2006; С.И. Роговская, 2005]. Доказано, что при дисбиотических процессах на фоне изменения pH влагалищной среды и тканевой гипоксии возрастает риск активации вирусных и других инфекций. По данным некоторых исследований [В.Ф. Долгушина, А.Я. Шерман, 2006; Анкирская A.C., 2003; Т.Ю. Гурова, А.Н. Иванян и др., 2006; Smith J., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al., 2003; Tyring S., 2000; Woodman С., Collins S., Winter H., 2001], выявлено, что у более чем 70% женщин с ПВИ картина биоценоза не

соответствует норме.

Наиболее специфичными клетками для ПВИ считаются койлоциты, образующиеся в тканях в результате цитопатического эффекта ВПЧ и представляющие собой клетки многослойного плоского эпителия промежуточного типа с увеличенными в разной степени ядрами, неровной складчатой мембраной и гиперхроматозом [В.И. Киселев, 2004; Paavonen J., 2004]. Второй по специфичности клеткой при ПВИ является дискератоцит. Дискератоциты представляют собой мелкие клетки многослойного плоского эпителия с пикнотическими ядрами различной формы и величины и интенсивной эозинофильной цитоплазмой, которые располагаются комплексами в поверхностных слоях эпителия [Benjamin I., Echols L., 2001].

Гистологическая картина CIN зависит от степени тяжести поражения. При CIN I недифференцированные (атипические) клетки занимают до 1/3 толщины многослойного плоского эпителия, начиная от базальной мембраны [Г.О. Шайхаев, А.Н. Хлебникова, 2006; Gissmann L., Wolnik L. et al., 2003]. Цитологическая диагностика CIN I затруднена, поскольку изменения наблюдаются только в глубоких слоях эпителия и атипические клетки не всегда попадают в мазок [Г. Бауэр, 2006; Bauer M., Wagner H., Lipford G., 2010]. Кроме того, подобные изменения клеток могут наблюдаться при воспалительных, репаративных, дистрофических и иных процессах в шейке матки, в частности при гипоэстрогенных состояниях у женщины [Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, E.H. Бунина, Г.М. Ломнева, 2006; С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева, 2012; Ji H., Wang Т., Chen С., Pai S., Hung С. et al., 2009; Hajduk P., Dinges J., Miknis G. et al., 2007; M.A. Твердикова, 2006].

Слабая дисплазия (CIN I) [O.K. Хмельницкий, 2005] характеризуется сохранением стратификации и вертикальной анизоморфности поверхностного (функционального) и промежуточного слоев. Отмечается базально-клеточная гиперактивность нижней трети эпителиального пласта. Базальные и парабазальные клетки мономорфны, круглоовальной и вытянутой формы с сохранившимся, несколько суженым, ободком

цитоплазмы, принимающей базофильный оттенок. Ядра базальных и парабазальных клеток увеличены, часто неправильной формы, гипо-, нормо-, и гиперхромные. Хроматиновая структура ядрышка при этом отчетливо вырисовывается в ядрах клеток. Наблюдается усиление митотической активности гиперплазированных клеток. Атипические митозы, если и встречаются, то крайне редко. Может встречаться индивидуальное ороговение клеток промежуточного слоя, а также ороговение поверхности эпителиального пласта. Базально-клеточная гиперактивность носит либо очаговый, либо диффузный характер. Может иметь место чередование очагов гиперплазии базальных клеток с участками нормального эпителия, иногда отмечаются неглубокие акантотические разрастания гиперплазированного базального слоя [Haga Т., Kim S., Jensen R., Darragh Т., Palefsky J., 2011; Gross G., Barrasso R., 2007].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никогда, Юлия Викторовна, 2013 год

ЛИТЕРАТУРА

1. Адамян JT.B., Беляева JI.A., Степанян A.A. Видеофлюоресцентная кольпоскопия // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. —Москва, 2007 - 132 133.

2. Азамова З.Ш. Современная диагностика фоновых и предраковых процессов шейки матки как профилактика малигнизации // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 5.

3. Азамова З.Ш. Тактика лечения фоновых и предраковых процессов шейки матки // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 6.

4. Аполихина И.А., Денисова Е.Д., Ибинаева И.С. Эффективность и безопастность лечения заболеваний шейки матки с помощью СО2-лазера // Материалы 2-го регионального научного форума "Мать и дитя". Сочи, 2008. - С. 121-122.

5. Аржанова Т.Д., Коптилова E.H., Савина O.A. Эффект применения "Коллоидного серебра" в лечении генитальной папилломавирусной инфекции // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006.-С. 12.

6. Арипджанова Д.С. Новый подход к лечению 1ТВИ гениталий у женщин И Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 201.

7. Артамонова Н.В., Беляев A.A. Роль эпидемиологических факторов в возникновении цервикальной интраэпителиальной неоплазии шейки матки у женщин разных возрастных групп // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 12.

8. Ахмедова М.П., Иванова Н.Б. Оценка скрининговых методов выявления предраковых заболеваний шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 14.

9. Ашрафян JI.A. и др. Молекулярно - биологические аспекты злокачественной трансформации цервикальных интраэпителиальных неоплазий// Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. — Москва, 2007 - 440 - 441.

10. Ашфарян JI.A., Антонова И.Б., Бабаева H.A., Бударина С.О., Басова И.О. Онкобелок Е7 как диагностический маркер цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 323-324.

11. Белокриницкая Т.Е., Мочалова М.Н., Свердлова Е.С., Пономарева Ю.Н. Диагностическая значимость определения экспрессии трансформирующего фактора роста в цервикальной слизи при дисплазии и неоплазии шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 20.

12. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина E.H. Исследование вирусов папиллом при заболеваниях шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 20.

13. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Бунина E.H., Ломнева Г.М. Апоптоз-модулирующее влияние папилломавирусной инфекции при цервикальных эпителиальных дисплазиях. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 330-331.

14. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Витковский Ю.А., Мочалова М.Н., Ладыгина Н.М. Провоспалительные цитокины цервикального

секрета при цервикальных интраэпителиальных дисплазиях. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006.-С. 331.

15. Белокриницкая Т.Е., Пономарева Ю.Н., Ломнева Г.М. Роль мутированного гена-супрессора р-53, антигена ядер пролиферирующих клеток и рецепторов половых стероидов в определении прогноза цервикальных интраэпителиальных дисплазий. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 21.

16. Берлим A.A., Авруцкая В.В. Характеристика пролиферативной активности и состояние апоптоза при продуктивных папилломавирусных поражениях слизистой оболочки шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 22.

17. Берлим A.A., Авруцкая В.В., Дубровина С.О. Способ прогнозирования развития неопластических заболеваний шейки матки на основе анализа гистохимических показателей пролиферации и апоптоза. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 331-332.

18. Благодыр О.В., Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю. и др. Эффективность различных методов скрининга рака шейки матки. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 333.

19. Борзенко Е.В., Кашуба Э.А., Чернецова Л.Ф. Роль воспаления в патогенезе заболеваний шейки матки// Материалы международной научно — практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». — Москва, 2008 - 11 - 12.

20. Ботоева Е.А., Борголов A.B., Хитрихеев В.Е., Убеева И.П. Фитокоррекция эктопии шейки матки на фоне дисбиозов влагалищного биотопа. // Материалы международного конгресса "Практическая

гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 25.

21.Бурчик В.К., Кулик А.Ю., Липатова O.A. Течение неосложненных дисгормональных эктопий в юном возрасте// Материалы международной научно — практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - Москва, 2008 - 15 - 16.

22. Быковская О.В. Новые возможности иммуномодулирующей терапии при воспалительных заболеваниях шейки матки, влагалища и вульвы. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 208.

23. Вишнякова C.B., Пекарев О.Г. Эффективность современных методов лечения фоновых заболеваний шейки матки. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 345.

24. Вознесенская Н.В., Кожемятова И.В. Особенности морфологической картины цервикальной слизи у здоровых женщин. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 345-346.

25. Вознесенская Н.В., Кожемятова И.В., Албутова М.Л. Актуальность изучения морфологии цервикальной слизи у женщин с патологией шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 54.

26. Воробцова И.Н., Тапильская H.H., Петренко Ю.В., Лисина Э.В., Васильев В.В. Оценка эффективности индол-3 карбинола в лечении матерей инфицированных вирусом папилломы человека. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 55.

27. Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Использование иммуномодулятора аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 217.

28. Гайдуков С.Н., Комиссарова О.Н. Клиническая эффективность иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 61.

29. Гайдуков С.Н., Петряева М.А, Клюс О.С., Комисарова О.Н. Роль иммуномодулятора Аллокин-альфа в комплексном лечении папилломавирусных поражений шейки матки. // Terra Medica, 2007, №2 (46).-с. 44-46.

30. Галустян B.C., Почтаренко О.В., Галустян С.А. Радиоволновая хирургия в лечении патологических состояний шейки матки. // Материалы 2-го регионального научного форума "Мать и дитя". Сочи, 2008.-С. 131-132.

31. Ганина К.П. Цитогенетическая диагностика в онкоморфологии. - К.: Наукова думка, Киев, 1990. - 185 с.

32. Горяева Я.С., Попандопуло К.И. Эпидемиология папилломавирусной инфекции высокой степени онкогенного риска (HPV 16/18) на юге Краснодарского края. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 41.

33. Грибова С.Н., Хрипунова Г.И., Захарова Н.Б., Молчанова Л.Г., Бериханова P.P. Локальный уровень интерлейкина-8 при осложненной приобретенной псевдоэрозии шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 76.

34. Григорьева H.H., Глазкова О.Л., Кедрова А.Г. и др. Эпителиальные дисплазии и преинвазивный рак шейки матки, комплексное лечение с учетом этиопатогенеза заболевания. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 366-367.

35. Гурова Т.Ю., Иванян А.Н., Крюковский С.Б., Мелехова Н.Ю. Некоторые иммунологические аспекты рецидивирующего кондиломатоза наружных половых органов. // Материалы 8

всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 367-368.

36. Дмитриев Г.А., Биткина O.A. Папилломавирусная инфекция. М.: Медицинская книга.- 2006.- 76с.

37. Долгушина В.Ф., Бойко И.В., Евтушенко В.П. Фоновые и предраковые заболевания шейки матки у женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006.-С. 51.

38. Долгушина В.Ф., Евтушенко В.П., Бойко И.В. Частота выявления 16, 18, 31, 33 типов вируса папилломы человека из цервикального канала у женщин с остроконечными и плоскими кондиломами аногенитальной области. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 52.

39. Долгушина В.Ф., Шерман А.Я., Волков C.JL, Угай И.Ю. Особенности иммунологических показателей цервикальной слизи у больных хроническим цервицитом и эндокринными нарушениями. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 375-376.

40. Дресвянская Т.В., Окладников Д.В., Цхай В.Б. и др. Оптимизация комплексной терапии папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 234.

41. Дяткова A.B., Тулупова М.С. Оптимизация скрининговой диагностики онкологических заболеваний шейки матки// Материалы международной научно — практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - Москва, 2008 - 45 - 46.

42. Евстигнева JI.A., Бахидзе Е.В., Семиглазов В.В. Возрасные уровни и клиническая значимость серологического опухолевого маркера SCC у

больных плоскоклеточным раком шейки матки. // Сибирский онкологический журнал. 2008. - №1. с. 46-48.

43. Ершов Ф. И. Антивирусные препараты. Справочник (2-е издание). М.: ГЭОТАР-Медиа. 2006.-311с.

44. Ершов Ф.И., Исаков В.А., Шульженко А.Е., Пинегин Б.Н., Черныш С.И., Беккер Г.П. Эффективность аллокина-альфа в терапии генитального герпеса. //Герпес. Приложение к "Росс.журн.кожных и венерических болезней." М.: Медицина.. 2007.-№2.-С.25-29.

45. Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. - 363с.

46. Журкова И.В., Кобызева Т.Ю. Инфекции, передаваемые половым путем и доброкачественные заболевания шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 102.

47. Зароченцева Н.В., Серова О.Ф., Капустина М.В. Особенности течения беременности после инвазивных методов лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий. // Материалы 2-го регионального научного форума "Мать и дитя". Сочи, 2008. - С. 22.

48. Зудикова С.И., Костанова C.B. Повышение эффективности радиоволнового метода лечения патологии шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 112.

49. Зуев В.М., Джибладзе Т.А., Пальцева Е.М. Сканерная лазерная аблация - новый подход в лечении предраковых заболеваний шейки матки. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 247.

50. Зуева Т.П., Карахалис Л.Ю. Распространенность патологии шейки матки вирусной этиологии среди женщин края. // Материалы 2-го регионального научного форума "Мать и дитя". Сочи, 2008. - С. 144.

51. Иванова И.М., Исакова JI.M., Брыков В.И., Кузьмук Л.П., Лищук В.Д., Загородний С.И. Некоторые клинико-морфологические особенности мультифокальных очагов урогенитального тракта, ассоциированных с вирусами папилломы человека. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 68.

52. Иванова И.М., Ли Б., Борзых Е.В. Оптимизация диагностики и лечения фоновой патологии шейки матки у женщин репродуктивного возраста. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 69.

53. Иванова Л.В., Симчера И.А., Федина Е.В. Новые подходы в лечении фоновых и предраковых заболеваний шейки матки с использованием высокоэнегетического лазера. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 67.

54. Иванян А.Н., Мелехова Н.Ю., Овсянкина Н.Л. и др. Современные скрининговые программы в патологии шейки матки. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С.248.

55. Ивлева И.Ф. и др. Цитометрическая характеристика ядерно-ядрышкового аппарата при дисплазии и экзоцервикальном раке шейки матки// Клин .лаб. д-ка. - 2006 - №5. - 55 - 56.

56. Иглесиас-Кортит Л., Иглесиас Г.Д. Инфекции половых органов и неопластические изменения шейки матки. Репродуктивное здоровье. Редкие инфекции. М 2008; 2:390—402.7.

57. Игошина С.А., Базина М.И., Конных Т.Н., Дряпак Н.С. Зверева С.А., Тростянская A.B. Опыт применения препарата "Панавир" в комплексном лечении папилломавирусной инфекции при фоновыз заболеваниях шейки матки. // Материалы международного конгресса

"Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 70.

58. Исаков В.А., Архипова Е.И., Азовцева О.В., Архипов Г.С.. Применение аллокина-альфа в терапии рецидивирующего герпеса. //Социально-значимые инфекции. СПб, 2007.-С.52-53.

59. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко Е.И.- Герпесвирусные и папилломавирусные инфекции. //Глава в кн: "Инфекции, передаваемые половым путем", /под ред. . В.А.Аковбяна, В.И.Прохоренкова, Е.В.Соколовского. Учебное пособие для системы послевузовского профобразования врачей. М.: Медиа Сфера. 2007.-С.448-513.

60. Исаков В.А., Куляшова Л.Б., Азовцева О.В., Беккер Г.П, Серебряков М.Ю. Использование аллокина-альфа в терапии рецидивирующего герпеса // Акт.вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии. Матер.научно-практ.конф. 30 ноября 2007 г. СПб. 2007.-С.35-37.

61. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б.. Герпесвирусная инфекция. //Глава в кн>> Ершов Ф.И., Романцов М.Г. Лекарственные средства, применяемые при вирусных заболеваниях. Руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа. 2007. - С. 164-214.

62. Казачков Е.Л., Сычугов Г.В., Казачкова Э.А. Ангиогенез в слизистой оболочке шейки матки при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006.-С. 73.

63. Каллаева А.Х., Алиханова З.М. Роль неспецифической противовирусной терапии в комплексном лечении больных с папилломавирусной инфекцией. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 255.

64. Качалина Т.С., Качалина О.В., Кузнецова И.А., Январева И.А. Алгоритм обследования пациенток с патологией шейки матки. //

Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 75.

65. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В., Брюзгин В.В., Козаченко В.П. Эпителиальные дисплазии и преинвазивный рак шейки матки. Необходимо ли противовирусное лечение? // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 77.

66. Кекеева Т.В. и др. Аномальное метилирование генов - супрессоров опухолевого роста как потенциальный маркер предраковых состояний шейки матки// Клин, лабор. д-ка. - 2006 - №3. - 46 - 49. 38. Колесов С Тепловидение: возможности и перспективы// Мед. газета. - 2000 -№27. - С . 10-11.

67. Клинышкова Т.В., Каратюк Т.Н., Самосудова И.Б. ВПЧ -ассоциированные плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 125.

68. Ковалев М.И. Лечение гинекологических заболеваний с помощью излучения С02-лазера. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 78.

69. Ковчур П.И., Олейник Е.К., Бахлаев И.Е., Чуров A.B., Олейник В.М. Клиническая эффективность «Аллокина-альфа» и его влияние на экспрессию маркеров регуляторных лимфоцитов Treg при лечении больных с хронической ВПЧ-инфекцией. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 127.

70. Колесникова Т.Н., Глухов Е.Ю., Кузина Т.В., Громова Л.М. Лечение доброкачественных заболеваний шейки матки методом аргоноплазменной коагуляции. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 80.

71. Кондриков Н.И. Неадекватная терминология состояния неизмененной и патологически измененной шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 83.

72. Корягин В.Н., Исаков В.А., Беккер Г.П., Серебряков М.Ю., Паин П.Ю. Алокин-альфа в терапии опоясывающего герпеса. // Акт.вопросы инфекционной патологии в урологии и гинекологии. Матер.научно-практ.конф. 30 ноября 2007г. СПб. 2007.-С.41-43.

73. Костава М.Н., Быковская О.В. Иммуномакс в комплексной терапии пациенток с хроническим цервицитом и папилломавирусной инфекцией. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006.-С. 86.

74. Кравинская Т.А. Морфологические особенности доброкачественных заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией в условиях высокой нагрузки ВПЧ. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 139.

75. Кудинов С.В. Некоторые иммунно-эндокринные характеристики эктопии шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 89.

76. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н. Диагностика папилломавирусной инфекции: количественный подход. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 90.

77. Кузьменко Е.Т., Лабыгина А.В. Роль определения ВПЧ высокого и среднего онкогенного риска у женщин с патологией шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 92.

78. Кустаров В.Н., Веселова О.Н., Жаринов Г.М. Опыт применения препарата «Индинол» в лечении дисплазий шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 156.

79. Лазарева О.В., Рудакова Е.Б., Цыганкова О.Ю. Болезни шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции и влагалищного дисбиоза. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 98.

80. Лебедева М.И. Применение Имунофана в комплексной терапии папилломатоза. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 99.

81. Лебедева М.И., Тутельян A.B., Роговская С.И. Оптимизация диагностики и лечения больных цервицитами, ассоциированными с папилломавирусной инфекцией. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 435-436.

82. Левицкий В.А., Мационис А.Э., Буштырева И.О. Клиническое значение Р53 при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 272.

83. Магакян С.Г., Шварев Е.Г. О перспективах применения метода морфологического анализа шеечной слизи при фоновых и предраковых заболеваниях шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 102.

84. Макаров И.О., Куликов И.А. Особенности применения кольпоскопии у беременных с патологией шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 167.

85. Макаров Э.В., Давидян Л.Ю., Багдасаров А.Ю., Олейникова Д.В. Результаты микроскопического исследования содержимого влагалища

у женщин с патологией шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 104.

86. Макаров Э.В., Давидян Л.Ю., Канн Н.И., Багдасаров А.Ю., Олейникова Д.В. Результаты бактериологического исследования содержимого влагалища у женщин с патологией шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 105.

87. Манихас Г.М., Федосенко К.В., Ковнатор Б.Я. История организации в России профилактических осмотров с применением цитологических исследований для выявления рака и предраковых заболеваний шейки матки// Вопр. онкол. - 2006 - №4. - 479 - 483.

88. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Жидкостная цитология в диагностике заболеваний шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 112.

89. Манухин И.Б., Назаренко З.Н., Петрович Ю.А. и др. Биохимический метод ранней диагностики генитальной папилломавирусной инфекции. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 452-453.

90. Мараззо Д., Котски Л.А., Стейн К.Л. и др. Генитальная инфекция, вызванная вирусом папилломы человека у женщин, имеющих сексуальные отношения с женщинами. ИППП 2009; 6:8—12.10.

91. Минкина Г.Н., Гаврикова М.В., Фириченко C.B., Калинина B.C. Роль ВПЧ-тестирования в менеджменте цервикальных интраэпителиальных поражений низкой степени тяжести. // Материалы международного

- конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 119.

92. Минкина Г.Н., Минкина О.В., Шипулина О.Ю. Значение ВПЧ-тестирования в постлечебном мониторинге больных с

интраэпителиальными поражениями шейки матки высокой степени тяжести. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 120.

93. Минкина Г.Н., Фириченко C.B., Левченко Р.Г., Калинина B.C. Фертильность и исходы беременности после лечения цервикальной интраэпителиальной неоплазии. // Материалы 8 всероссийского научного форума "Мать и дитя". Москва, 2006. - С. 163-164.

94. Назарова Н.М., Межевитинова Е.А., Акопян А.Н., Абакарова П.Р. Состояние шейки матки и влагалища на фоне применения влагалищного кольца Нова Ринг. // Материалы первого регионального научного форума "Мать и дитя". Казань, 2007. С. 306.

95. Олина A.A. Вирусно - бактериальные инфекции и патология шейки матки// Материалы международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - Москва, 2008 — 104—105.

96. Патология шейки матки т генитальные инфекции / Под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕД пресс - информ, 2008. - 384.

97. Перфильева Г.Н., Федоровский A.B., Дерявкина P.C., Ивкина Г.П. Системный подход к диагностике и лечению патологии шейки матки у молодых нерожавших женщин. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 139.

98. Подготовка к внедрению вакцин против вируса папилломы человека: руководство для стран по разработке политики и программ. // Всемирная организация здравоохранения, 2007.

99. Подистов Ю.И., Лактионов К.П., Петровичев H.H., Брюзгин В.В. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение). - М.: ГЭОТАР -Медиа, 2006.-136.

100. Прилепская В.Н. ПВИ: современный взгляд на проблему. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 220.

101. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И., Сухих Г.Т. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика. Пособие для врачей. М.:"МЕДэкспресс-информ". 2007. - 31с.

102. Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Латентная папилломавирусная инфекция у женщин: тактика ведения. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 155.

103. Роговская С.И., Логинова Н.С., Файзуллин Л.З., Сухих Г.Т. Препараты интерферона и интерфероногены в лечении заболеваний половых органов, вызванных папилломавирусной инфекцией // ЗППП. - 2008. - № 5. - с. 27-30.

104. Рудакова Е.Б., Лазарева О.В., Цыганкова О.Ю.Выбор врачебной тактики при CIN VI Материалы международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». -Москва, 2008 - 119-120.

105. Свердлова Е.С. Роль папилломавирусной инфекции при различных заболеваниях шейки матки. // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 159.

106. Сергеева С.Л., Стародубова Н.И. Папилломавирусная инфекция высокого онкогенного риска у женщин с фоновыми и предраковыми заболеваниями шейки матки // Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 160.

107. Трубин В.Б., Глебова H.H., Трубина Т.Б. Патология шейки матки и влагалищный дисбиоз на фоне папилломавирусной инфекции. //

Материалы международного конгресса "Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии". Москва, 2006. - С. 183.

108. Ухманова М.М., Торчинов A.M., Дуванский Р.А., Дуванский В.А. Оптическая когерентная томография в оценке состояния шейки матки // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. —Москва, 2007 - 153 - 154.

109. Фомина О.А. К вопросу о причинах эктопий шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 290.

110. Хлыбова С.В., Рева H.JI. Оценка клинической эффективности различных вариантов лечения негонококковых поражений шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 304.

111. Шехтер М.С., Салов И.А., Рогожина И.Е., Хворостухина Н.Ф. Факторы риска и причины запущенности рака шейки матки. // Материалы III регионального научного форума "Мать и дитя". Саратов, 2009. С. 317.

112. Alani R., Munger К. Human papillomaviruses and asscociated malignancies. J Clin Oncol 2008.16:330—337.14.

113. Alvarez R., Wright T. Optical Detection Group. Effective cervical neoplasia detection with a novel optical detection system: A randomized trial// Gynecologic Oncology. - 2007 - Vol.104, №2. - P.281 - 289.

114. Ault K. Vaccines for the Prevention of Human Papillomavirus and Associated Gynecologic Diseases: A Review// Obstetrical & Gynecological Survey. - 2006 - Vol.61, №6. - P.26-31.

115. Barrow A., Wu S. Impedance measurements for cervical cancer diagnosis// Gynecologic Oncology. - 2007 - Vol.107, №1. - P.S40 - S43.

116. Beer-Romero P., Glass S., Rolfe M. Antisense targeting of E6AP elevates p53 in HPV-infected cells but not in normal cells. // Oncogene 2007; 14(5): 595-602.

117. Ben-Bassat H., Rosenbaum-Mitrani S., Hartzstark Z., Shlomai Z., Kleinberger-Doron N., Gazit A., Plowman G., Levitzki R., Tsvieli R., Levitzki A. Inhibitors of epidermal growth factor receptor kinase and of cyclin-dependent kinase 2 activation induce growth arrest, differentiation, and apoptosis of human papilloma virus 16-immortalized human keratinocytes. // Cancer Res 2007; 57(17): 3741-50.

118. Benton E., Arends M. Human papillomavirus in the immunosuppressed. In: Lacey C(Ed) Papillomavirus Reviews: Current Research on Papillomaviruses. Leeds: Leeds University Press, 271-297, 2006

119. Bernard B., Bailly C., Lenoir M. et al. The human papillomavirus type 18 (HPV18) E2 gene product is a repressor of the HPV18 regulatory region in human keratinocytes. J Virol 2009. 63:4317—4324.15.

120. Bontkes H., van Duin M., de Gruiji T. et al. HPV 16 infection and progression of cervical intraepithelial neoplasia: analysis of HLA polymorphism and HPV 16 E6 sequence variants. Int J Cancer 2008 Oct 5; 78(2): 166-171.

121. Bontkes H., Walboomers J., Meijer C., Helmerhorst T., Stern P. Specific HLA class I down-regulation is an early event in cervical dysplasia associated with clinical progression. Lancet 2008; 351:187—8.

122. Bornstein J., Lahat N., Kinarty A., Revel M., Abramovici H., Shapiro S. Interferon-beta and -gamma, but not tumor necrosis factor-alpha, demonstrate immunoregulatory effects on carcinoma cell lines infected with human papillomavirus. Cancer 2007;79:924-34.

123. Borysiewicz L., Fiander A., Nimako M. et al. A recombinant vaccinia virus encoding human papillomavirus types 16 and 18, E6 and E7 proteins as immunotherapy for cervical cancer. Lancet, 347: 1523-7, 2006.

124. Boyer S., Wazer D., Band V. E7 protein of human papilloma virus-16 induces degradation of retinoblastoma protein through the ubiquitin-proteasome pathway. Cancer Res 2006; 56:4620-4.

125. Brown J., Higo H., McKalip A., Herman B. Human papillomavirus (HPV) 16 E6 sensitizes cells to atractyloside-induced apoptosis: role of p53, ICE-like proteases and the mitochondrial permeability transition. // J Cell Biochem 2007; 66(2): 245-55.

126. Burk R., Kelly P., Feldman J. et al. Declining prevalence of cervicovaginal human papillomavirus infection with age is independent of other risk factors. Sex Transm Dis 2006; 3:333-41.

127. Cannistra S., Niloff J. 2006. Cancer of the uterine cervix. N. Engl. J. Med. 2006.334:1030.

128. Cong Xiuyu, Dennis D. Cox, Scott B. Cantor. Bayesian meta-analysis of Papanicolaou smear accuracy// Gynecologic Oncology. - 2007 — Vol. 107, №1. -P.S133-S137.

129. Crusius K., Auvinen E., Alonso A. Enhancement of EGF- and PMA-mediated MAP kinase activation in cells expressing the human papillomavirus type 16 E5 protein. Oncogene 2007; 15:1437^14.

130. De Gruijl T. et al. T-cell proliferative responses against human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein are most prominent in cervical intraepithelial neoplasia patients with a persistent viral infection. J. Gen. Virol. 2006. 77:2183.

131. Earl P., Cooper N., Wyatt L., Moss B., Carroll M. Preparation of cell cultures and vaccinia virus stocks, p. 16.16.4-16.16.6. In K. Struhl (ed.), Current protocols in molecular biology, 2008. 2nd ed., vol. 2.

132. Feldchtein F., Gelikonov G., Gelikonov V., Kuranov R., Sergeev A., Gladkova N. et al. Endoscopic applications of optical coherence tomography. Optics Express 2008; 3(6): 257-269.

133. Funk J., Waga S., Harry J., Espling E., Stillman B., Galloway D. Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent DNA replication by p21 is blocked by interaction with the HPV 16 E7 oncoprotein. Genes Dev 2007; 11:2090-100.

134. Gelikonov V., Gelikonov G., Gladkova N., Leonov V., Feldchtein F., Sergeev A. Optical Coherence Technologies, Inc., Cleveland, Ohio, assignee. Optical fiber interferometer and piezoelectric modulator. USA patent 5835642. 2008.

135. Giandomenico V., Vaccari G., Fiorucci G., Percario Z., Vannuchi S., Matarrese P., Malorni W., Romeo G., Affabris G.R. Apoptosis and growth inhibition of squamous carcinoma cells treated with interferon-alpha, IFN-beta and retinoic acid are associated with induction of the cyclin-dependent kinase inhibitor p21. // Eur Cytokine Netw 2008; 9(4): 619-31.

136. Gillison M., Koch W., Shah K. Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma: are some head and neck cancers a sexually transmitted disease? Curr Opin Oncol 2009 May; 11(3): 191-199.

137. Gotch F., Rothbard J., Howland K., Townsend A., McMichael A. Cytotoxic T lymphocytes recognize a fragment of influenza virus matrix protein in association with HLA-A2. Nature 2007. 326:881.

138. Gramkow A., Frisch M. Risikofaktorer for planocellulaert karcinom i vulva. Center for epidemiologisk grundforskning, afdeling for epidemiologisk forskning, Ugeskr Laeger 2008 Sep 14; 160(38): 5483-5486.

139. Gross G., Barrasso R. Humman Papilloma Virus Infection. A Clinical Atlas.2007

140. Gross G., Ikenberg H., Roussaki A., Drees N., Schopf E. Systemic treatment of condyloma acuminata with recombinant interferon-a 2a: low dose superior to high dose regime. Chemotherapy. 2006; 32: 537-541

141. Grossman S., Laimins L. E6 protein of human papillomavirus type 18 binds zinc. Oncogene 2009. 9:1089—1093.26.

142. Gupta M., Jain R., Parashari A. et al. Circulating immune profile in patients with pre-cancer and cancer of the cervix: a cross sectional study among Indian women. Gynecol Oncol 2009 Dec;75(3):379-86

143. Hajduk P., Dinges J., Miknis G., Merlock M., Middleton Т., Kempf D. et al. NMR-based discovery of lead inhibitors that block DNA binding of the human papillomavirus E2 protein. J Med Chem 2007; 40:3144-50.

144. Hale A., Smith C., Sutherland L., Stoneman V., Longthorne V., Culhane A., Williams G. Apoptosis: molecular regulation of cell death. // Eur J Biochem 2006; 236 (1): -26.

145. Handiey J., Dinsmore W. Eur Acad Dermatol 2004; 3:251-265. Лечение и профилактика проявлений паилломавирусной инфекции урогенитального тракта. ИППП 2006; 1:73-75.

146. Hawley-Nelson P., Vousden К., Hubbert N., Lowy D., Schiller J. HPV 16 E6 and E7 proteins cooperate to immortalize human foreskin keratinocytes. EMBO J 2009; 8:3905-10.

147. Helmut von Keyserling, Andreas M., Achim S. HPV testing in the follow-up after treatment of women with ON// Gynecologic Oncology. -2007 - Vol. 107, №1. - P.S5 - S7.

148. Hilditch-Maguire P., Lieppe D., West D., Lambert P., Frazer I. T cellmediated and non-specific inflammatory mechanisms contribute to the skin pathology of HPV 16 E6E7 transgenic mice. Intervirology 2009;42(l ):43-50

149. Ho G., Bierman R., Beardsley L., Chang C., Burk R. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med. 2008; 338:423-428.

150. Hohn H., Pilch H., Gunzel S., Neukirch C. et al. CD4+ tumor-infiltrating lymphocytes in cervical cancer recognize HLA-DR-restricted peptides provided by human papillomavirus-E7. J Immunol 2009 Nov 15;163(10):5715-22

151. Holanda Jr. F., Castelo A., Veras Т., de Almeida F., Lins M., Dores G. Primary screening for cervical cancer through self sampling// no International Journal of Gynecology & Obstetrics. - 2006 - Vol.95, №2. - P. 179-184.

152. Holladay E., Nixon D., Mauro C. The effect of all-trans and 9-cis retinoic acid on the steady state level of HPV16 E6/E7 mRNA and cell cycle in cervical carcinoma cells. Life Sci 2008; 63: 565-73.

153. Holowaty P., Miller A., Rohan T. et al. Natural history of dysplasia of the uterine cervix. Journal of the National Cancer Institute 91(3):252-258 (February 2009).

154. Howley P. Papillomavirinae: the viruses and their replication. In: Fields B., Knipe D., Howley P., editors. Fields virology. Philadelphia (PA): Lippincott-Raven; 2006. p. 2045-76.

155. Hutchinson M., Zahniser D., Sherman M. et al. Utility of liquid-based cytology for cervical carcinoma screening: results of a population-based study conducted in a region of Costa Rica with a high incidence of cervical carcinoma. Cancer 2009 Apr 25; 87(2):48-55.

156. IARC Working Group on Cervical Cancer Screening. Summary chapter. In: Hakama M., Miller A., Day N. eds. Screening for Cancer of the Uterine Cervix. Lyon, International Agency for Research on Cancer, IARC Scientific Publications 7: 33-144 (2006).

157. Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., Hildesheim A., Stoler M., Woodworth C. Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical keratinocytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha. // Oncogene 2008; 17(10): 1195-205.

158. Isacson C., Kessis T.D., Hedrick L., Cho K.R. Both cell proliferation and apoptosis increase with lesion grade in cervical neoplasia but do not correlate with human papillomavirus type. // Cancer Res 2006; 56(4): 66974.

159. Jach R., Basta A. Iscador QuS and human recombinant interferon alpha (Intron A) in cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Przegl Lek 2009;56(l):86-8

160. Jacobs A., Dawoud L., Kovacs Z., Ratliff T. Inhibition of proliferation of lines derived from human cervical carcinomas by cytotoxic drugs and by recombinant interferons. Gynecol Oncol 2009; 32:31-6.

161. Jacobs M., Snijders P., van den Brule A. et al. A general primer GP5+/6+ mediated PCR-enzyme immunoassay method for rapid detection of 14 high-risk and 6 low-risk human papillomavirus genotypes in cervical scrapings. J Clin Microbiol 2007; 35:791-5.

162. Ji H., Wang T., Chen C., Pai S., Hung C. et al. Targeting human papillomavirus type 16 E7 to the endosomal/lysosomal compartment enhances the antitumor immunity of DNA vaccines against murine human papillomavirus type 16 E7-expressing tumors. Hum Gene Ther 2009 Nov 20;10(17):2727-40.

163. Jin L., Qi M., Chen D., Anderson A., Yang G., Arbeit J. et al. Indole-3-carbinol prevents cervical cancer in human papilloma virus type 16 (HPV 16) transgenic mice. Cancer Res 2009; 59:3991-7.

164. Jones D., Alani R., Munger K. The human papillomavirus E7 oncoprotein can uncouple cellular differentiation and proliferation in human keratinocytes by abrogating p21 Cipl -mediated inhibition of cdk2. Genes Dev 2007; 11:2101-11.

165. Jong Soo Lee. The importance of statistics in an advancement of cancer research// Gynecologic Oncology. - 2007 - Vol. 107, №1. - P.S44 -S45.

166. Josefsson A., Magnusson P., Ylitalo N., Quarforth-Tubbin P, Ponten J, Adami HO, et al. p53 polymorphism and risk of cervical cancer [letter]. Nature 2008; 396:531; discussion 532.

167. Kadish A. et al. Lymphoproliferative responses to human papillomavirus (HPV) type 16 proteins E6 and E7: outcome of HPV infection and associated neoplasia. J. Natl. Cancer Inst. 2007. 89:1285.

168. Kanetsky P., Gammon M., Mandelblatt J., Zhang Z. et al. Dietary intake and blood levels of lycopene: association with cervical dysplasia among non-Hispanic, black women. Nutr Cancer 2008; 31:31—40.

169. Kaufman R., Adam E. Is human papillomavirus testing of value in clinical practice? Am J Obstet Gynecol 2009 May; 180(5): 1049-1053.

170. Kersemaekers A., Kenter G., Hermans J., Fleuren G., Van de Vijver M. Allelic loss and prognosis in carcinoma of the uterine cervix. Int J Cancer 2008; 79:411-7.

171. Kessis T., Conolly D., Hedrick L., Cho K. Expression of HPV16 E6 or E7 increases integration of foreign DNA. Oncogene 2006; 13:427-31.

172. Khanna R., Burrows S., Steigerwald-Mullen P. Targeting Epstein-Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA1) through the class II pathway restores immune recognition by EBNA1-specific cytotoxic T lymphocytes: evidence for HLA-DM-independent processing. Int. Immunol. 2007. 9:1537.

173. Khodarev N., Ashwell J. An inducible lymphocyte nuclear Ca/Mg-dependent endonuclease associated with apoptosis.// J Immunol 2006; 156: 922-31.

174. Kiyono T., Hiraiwa A., Fujita M., Hayashi Y., Akiyama T., Ishibashi M. Binding of high-risk human papillomavirus E6 oncoproteins to the human homologue of the Drosophila discs large tumor suppressor protein. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 94:11612-6.

175. Klingelhutz A., Foster S., McDougall J. Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16. Nature 380: 79-82, 2006.

176. Kono K., Ressing M., Brandt R. et al. Decreased expression of signal transducing zeta chain in peripheral T cells and natural killer cells in patients with cervical cancer. Clin. Cancer Res. 2006. 2:1825.

177. Ku J., Kim W., Park H., Kang S., Park J. Establishment and characterization of 12 uterine cervical carcinoma cell lines: common sequence variation in the E7 gene of HPV-16-positive cell lines. Int J Cancer 2007; 72:313-20.

178. Kyo S., Klumpp D., Inoue M., Kanaya T., Laimins L. Expression of API during cellular differentiation determines human papillomavirus E6/E7 expression in stratified epithelial cells. J Gen Virol 2007; 78(Pt 2):401- 11.

179. Lau A., Sigaroudinia M., Yeung M., Kohl S. Interleukin-12 induces interferon-gamma expression and natural killer cytotoxicity in cord blood mononuclear cells. Pediatr Res. 2006; 39:150-155.

180. Le Beau M. Chromosomal fragile sites and cancer-specific rearrangements. Blood 2006; 67:849-58.

181. Liu X., Han S., Baluda M., Park N. HPV-16 oncogenes E6 and E7 are mutagenic in normal human keratinocytes. Oncogene 2007; 14:2347-53.

182. Lozano R. Comparison of computer-assisted and manual screening of cervical cytology// Gynecologic Oncology. - 2007 - Vol.104, №1. - P.134 -138.

183. Lucey D., Clerici M., Shearer G. Type 1 and type 2 cytokine dysregulation in human infectious, neoplastic, and inflammatory diseases. Clin. Microbiol. Rev. 2006. 9:532-562.

184. Luxton J., Rowe, A., Cridland J., Coletart T., Wilson P., Shepherd P. Proliferative T cell responses to the human papillomavirus type 16 E7 protein in women with cervical dysplasia and cervical carcinoma and in healthy individuals. J. Gen. Virol. 2006. 77:1585.

185. Magnusson P., Sparen P., Gyllensten U. Genetic link to cervical tumours. Nature 2009; 400:29-30.

186. Malejczyk J., Malejczyk M., Breitburd F., Majewski S., Schwarz A., Expert-Besancon N. et al. Progressive growth of human papillomavirus type 16-transformed keratinocytes is associated with an increased release of soluble tumour necrosis factor (TNF) receptor. Br J Cancer 2006; 74:234-9.

187. Malejczyk M., Joiwiak J., Osiecka A. et al. Serum levels of soluble tumor necrosis factor receptors in patients with benign and malignant HPV-associated anogenital lesions. Int J Cancer 2007; 73:16-9.

188. Manos M., Kinney W., Hurley L. et al. Identifying women with cervical neoplasia: using human papillomavirus DNA testing for equivocal Papanicolaou results. Division of Research, Northern California Kaiser Permanente Med Group, USA. 2009 281 (17): 1605-1610.

189. Martin L., Demers G., Galloway D. Disruption of the Gl/S transition in human papillomavirus type 16 E7-expressing human cells is associated with altered regulation of cyclin E. J Virol 2008;72:975-85.

190. Massimi P., Pim D., Banks L. Human papillomavirus type 16 E7 binds to the conserved carboxy-terminal region of the TATA box binding protein and this contributes to E7 transforming activity. J Gen Virol 2007; 78:2607-13.

191. Massimi P., Pim D., Storey A., Banks L. HPV-16 E7 and adenovirus El a complex formation with TATA box binding protein is enhanced by casein kinase II phosphorylation. Oncogene 2006; 12:2325-30.

192. Matlashewski G., Schneider J., Banks L. et al. Human papillomavirus type 16 DNA cooperates with activated ras in transforming primary cells. EMBO J 2007. 6:1741—1746.33.

193. Mavromatis K., Jones D., Mukherjee R., Yee C., Grace M., Munger K. The carboxyl-terminal zinc-binding domain of the human papillomavirus E7 protein can be functionally replaced by homologous sequences of the E6 protein. Virus Res 2007; 52:109-18.

194. McCance D. Human papillomavirus (HPV) infection in the aetiology of cervical cancer. Cancer Sury 2008 7: 499-506.

195. Medina-Martinez O., Vallejo V., Guido M., Garcia-Carranca A. Haras oncogene-induced transcription of human papillomavirus type 18 E6 and E7 oncogenes. Mol Carcinog 2007; 19:83-90.

196. Merkelbach Bruse S., Jakob C., Tietze L., Schroder W., Rath W., Fuzesi L. Consensus polymerase chain reaction and enzymelinked immunosorbent assay for human papillomavirus detection and typing in cervical specimens. Diagn Mol Pathol 2009 Mar; 8(l):32-38.

197. Minagawa Y., Kigawa J., Itamochi H. The outcome of radiation therapy in elderly patients with advanced cervical cancer//Int. J. Gyn. Obst. - 2007. - Vol.58.-P.305-309.

198. Moscicki A., Shiboski S., Broering J., Powell K. et al. The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women. J Pediatr. 2008; 132:277-284.

199. Mota F., Rayment N., Chong S., Singer A., Chain B. The antigen-presenting environment in normal and human papillomavirus (HPV)-related premalignant cervical epithelium. Clin Exp Immunol 2009; 116:33-40.

200. Motti P., Dallabetta G., Daniel R. et al. Cervical abnormalities, human papillomavirus, and human immunodeficiency virus infections in women in Malawi. Journal of Infectious Disease 173(3):714-717 (March 2006).

201. Mu X., Tran T., Dupree M., Carlson J. Acquired vulvar lymphangioma mimicking genital warts. A case report and review of the literature. J Cutan Pathol 2009 Mar; 26(3): 150-154.

202. Munger K., Phelps W., Bubb V., Howley P., Schlegel R. The E6 and E7 genes of human papillomavirus type 16 are necessary and sufficient for transformation of primary human keratinocytes. J Virol 2009; 63:4417-23.

203. Munoz N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence. New developments in cervical cancer screening and prevention. Eds E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science 2007. 3—13.35.

204. Muñoz N., Bosch F. Cervical cancer and human papillomavirus: epidemiological evidence and perspectives for prevention. Salud Publica de Mexico 39(4):274-282 (July-August 2007).

205. Nair P., Nair K., Jayaprakash P., Pillai M. Decreased programmed cell death in the uterine cervix associated with high risk human papillomavirus infection. // Pathol Oncol Res 2009; 5(2): 95-103.

206. Nakagawa M., Stites D., Palefsky J., Kneass Z., Moscicki A. CD4-positive and CD8-positive cytotoxic T lymphocytes contribute to human papillomavirus type 16 E6 and E7 responses. Clin Diagn Lab Immunol 2009 Jul;6(4):494-8.

207. Nead M., Baglia L., Antinore M., Ludlow J., McCance D. Rb binds c-Jun and activates transcription. EMBO J 2008; 17:2342-52.

208. Neilson A., Jones R. Women's lay knowledge of cervical cancer/ cervical screening: accounting for non-attendance at cervical screening clinics// Journal of Advanced Nyrsing. - 2008 - Vol.28, №3. - P.571 - 575.

209. Nimako M., Fiander A., Wilkinson G., Borysiewicz L., Man S. Human papillomavirus-specific cytotoxic T lymphocytes in patients with cervical intraepithelial neoplasia grade III. Cancer Res 2007; 57:4855-61.

210. Nobbenhuis M., Walboomers J., Helmerhorst T. et al. Relation of human papillomavirus status to cervical lesions and consequences for cervical-cancer screening: a prospective study. Lancet 2009; 354:20-5.

211. Oda H., Kumar S., Howley P. Regulation of the Src family tyrosine kinase Blk through E6AP-mediated ubiquitination. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 96:9557-62.

212. Oridate N., Suzuki S., Higuchi M., Mitchell M., Hong W., Lotan R. Involvement of reactive oxygen species in N-(4-hydroxyphenyl)-retinamide-induced apoptosis in cervical carcinoma cells. // J Natl Cancer Inst 2007; 89(16): 1191-8.

213. Ozsaran A., Ates T., Dikmen Y. et al. Evaluation of the risk of cervical intraepithelial neoplasia and human papilloma virus infection in renal transplant patients receiving immunosuppressive therapy. Dept. of Obstetrics and Gynecology, Turkey. Eur. J Gynaecol Oncol 2009; 20(2): 127-130.

214. Park J., Hwang E., Lee C. et al. Mutational and functional analysis of HPV-16 URR derived from Korean cervical neoplasia. Gynecol Oncol 2009 Jul; 74(l):23-29.

215. Park T., Lee J., Kim S., Choi S., Kudelka A., Kavanagh J. Interferonalpha 2a, 13-cis-retinoic acid and radiotherapy for locally advanced carcinoma of the cervix: a pilot study. Eur J Gynaecol Oncol 2008; 19:35-8.

216. Parkin D. Death from cervical cancer //Lancet. - 2009. - N8484. - P. 797.

217. Reeves W., Rawls W., Brinton L. Epidemiology of genital papillomavirus and cervical cancer. Rev Infect Dis 2009; 11: 426-39.

218. Reichman R., Oakes D., Bonnew W. et al. Treatment of condyloma acuminata with three different interferons administered intralesionally. Ann. Intern. Med. 2008; 108: 675-679.

219. Ressing M., van Driel W., Celis E. et al. Occasional memory cytotoxic T-cell responses of patients with human papillomavirus type 16-positive cervical lesions against a human leukocyte antigen-A*0201-restricted E7-encoded epitope. Cancer Res 2006; 56:582-8.

220. Robert C., Kupper T. Inflammatory skin diseases, T cells, and immune surveillance. N. Engl. J. Med. 2009. 341:1817-1828.

221. Roberts J., Gurley A., Thurloe J. et al. Evaluation of the ThinPrep Pap test as an adjunct to the conventional Pap smear. 2007.

222. Schafer K., Muller M., Faath S., Henn A. et al. Immune response to human papillomavirus 16 L1E7 chimeric virus-like particles: induction of cytotoxic T cells and specific tumor protection. Int J Cancer 2009 Jun ll;81(6):881-8.

223. Schilling B., De-Medina T., Syken J., Vidal M., Munger K. A novel human DnaJ protein, hTid-1, a homolog of the Drosophila tumor suppressor protein Tid56, can interact with the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein. Virology 2008; 247:74-85.

224. Schon M., Rheinwald J. A limited role for retinoic acid and retinoic acid receptors RAR alpha and RAR beta in regulating keratin 19 expression and keratinization in oral and epidermal keratinocytes. J. Investig. Dermatol. 2006. 107:428-438.

225. Soto U., Das B., Lengert M., Finzer F., Zur Hausen H., Rosl F. Conversion of HPV 18 positive non-tumorigenie HeLa-fibroblast hybrids to invasive growth involves loss of TNF-u mediated repression of viral transcription and modification of the AP-1 transcription complex. Oncogene 2009; 18:3187-98.

226. Takac I. The frequency of bacterial and yeast infection in women with different grades of cervical intraepithelial neoplasia (CIN)// European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. - 2008 -Vol.80, №2.-P.231-234.

227. Takac I., Marin J., Gorisek B. Human papillomavirus 16 and 18 infection of the uterine cervix in women with different grades of cervical intraepithelial neoplasia (CIN). Int J Gynaecol Obstet 2008 Jun; 61(3): 269273.

228. Thomas M., Banks L. Human papillomavirus (HPV) E6 interactions with Bak are conserved amongst E6 proteins from high and low risk HPV types. J Gen Virol 2009; 80:1513-7.

229. Thomas M., Banks L. Inhibition of Bak-induced apoptosis by HPV-18 E6. Oncogene 2008;10:2943-54.

230. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. // Oncogene 2009; 18(53): 7690-700.

231. Trizna Z., Evans T., Bruce S. et al. A randomized phase II study comparing four different interferon therapies in patients with recalcitrant condylomata acuminata. Sex Transm Dis 2008 Aug; 25(7): 361-365.

232. Tsao Y., Huang S., Chang J., Hsieh J., Pong R., Chen S. Adenovirus-mediated p21 ((WAF1/SDII/CIP1)) gene transfer induces apoptosis of human cervical cancer cell lines. // J Virol 2009; 73(6): 4983-90.

233. Ung A., Kramer T., Schiffman M. et al. Soluble interleukin 2 receptor levels and cervical neoplasia: results from a population-based case-control study in Costa Rica. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009 Mar; 8(3):249-253.

234. Uyar D., Eltabbakh G., Mount S. Positive predictive value of liquid-based and conventional cervical Papanicolaou smears reported as malignant// Gynecologic Oncology. -2006. - Vol.89, №2. - P.227 - 232.

235. Vaidyanathan L., Kumar G. George Nikolas Papanicolaou - A pioneer in women's health// Gynecologic Oncology. - 2006 - Vol.103, №2. - P.381 -382.

236. Valmori D. et al. Analysis of the cytolytic T lymphocyte response of melanoma patients to the naturally HLA-A*0201 -associated tyrosinase peptide 368-376. Cancer Res. 2009. 59:4050.

237. Vande Pol S., Brown M., Turner C. Association of bovine papillomavirus type 1 E6 oncoprotein with the focal adhesion protein paxillin through a conserved protein interaction motif. Oncogene 2008; 16:43-52.

238. Wierrani F., Kubin A., Jindra R., Henry M., Gharehbaghi K., Grin W. et al. 5-Aminolevulinic acid-mediated photodynamic therapy of intraepithelial neoplasia and human papillomavirus of the uterine cervix - a new experimental approach. Cancer Detect Prev 2009; 23:351-5.

239. Xiong Y., Kuppuswamy D., Li Y., Livanos E., Hixon M., White A. et al. Alteration of cell cycle kinase complexes in human papillomavirus E6-and E7-expressing fibroblasts precedes neoplastic transformation. J Virol 2006; 70:999-1008.

240. Yuan F., Chen D., Liu K. et al. Anti-estrogenic activities of indol-3-carbinol in cervical cells: implication for prevention of cervical cancer. Cancer Research 2009; 19 (3a): 1673-80.

241. Zehbe I., Voglino G., Wilander E., Genta F., Tommasino M. Codon 72 polymorphism of p53 and its association with cervical cancer [letter] Lancet 2009 Jul 17; 354(9174): 218-219.

242. Zhao Chengquan, Marshall Austin R. Human papillomavirus DNA detection in ThinPrep Pap test vials is independent of cytologic sampling of

the transformation zone// Gynecologic Oncology. - 2007 - Vol.107, №2. -P.231-235.

243. Zur Hausen H. Papillomaviruses in human cancers. Proc Assoc Am Physicians 2009; 111:1-7.