Новые подходы к диагностике и оценке риска доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки в репродуктивном возрасте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Елисеева, Дарья Дмитриевна

• Елисеева, Дарья Дмитриевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Елисеева, Дарья Дмитриевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ,

ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ПВИ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки

1.2. Вирус папилломы человека, патогенез и этапы течения

инфекции

1.3. Современные методы диагностики заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

1.4. Методы лечения заболеваний шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией

1.5. Лечебно-диагностическая тактика при доброкачественных заболеваниях шейки матки, ассоциированных с ВПЧ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Контингент исследуемых женщин

2.2. Лабораторные методы исследования

2.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Методика исследования ткани шейки матки с помощью оптической когерентной томографии

2.4.1. Методика эксперимента по оценке влияния ОКТ-ассоциированной компрессии на характер изменений ОКТ-изображений ткани шейки матки при ПВИ

2.4.2. Получение оптических томограмм

2.4.3. Характеристика ОКТ-томограмм

2.5. Морфологическое исследование

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Инструментальные методы исследования пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки

3.2.1. Кольпоскопическое исследование в диагностике доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки

матки

3.2.2. Скоростная модификация ОКТ с контролируемым сжатием

при различных состояниях шейки матки

3.3. Комплексное лабораторное обследование в прогнозировании и определении тактики ведения пациенток с ПВИ шейки матки

3.3.1. Жидкостная цитология

3.3.2. ВПЧ-тестирование

3.3.3. Определение онкобелка Е7 ВИЧ 16 и 18 типов

3.3.4. Эффективность комбинированного использования жидкостной цитологии и определения онкобелка Е7 ВПЧ 16 и 18 типов в диагностике доброкачественной ВПЧ-ассоциированной

патологии шейки матки

3.4. Лечебно-диагностическая тактика при доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки в репродуктивном возрасте

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В РАБОТЕ

ВН — вирусная нагрузка

ВОЗ — всемирная организация здравоохранения ВПЧ - вирус папилломы человека

ВПЧ ВКР - вирус папилломы человека высокого канцерогенного риска

ВПЧ НКР - вирус папилломы человека низкого канцерогенного риска

ЖЦ — жидкостная цитология

ИППП - инфекции передающиеся половым путем

КС — кольпоскопия

МАИР - Международное агенство по исследованию рака

МПЭ — многослойный плоский эпителий

ОКТ - оптическая когерентная томография

ОКТ-КС — ОКТ-кольпоскопия

ПВИ — папилломавирусная инфекция

ПЦР — полимеразная цепная реакция

РШМ - рак шейки матки

ЦИН - цервикальная интраэпителиальная неоплазия ACS - American Cancer Society

ASC-US - Atypical squamous cells undertermined significance. EUROGIN - European Research Organisation on Genital Infection and Neoplasia

HSIL - high squamous intraepithelial lesions

IFCPC - The International Federation of Cervical Pathology and

Colposcopy LSIL - low squamous intraepithelial lesions SIL - Squamous intraepithelial lesions

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Новые подходы к диагностике и оценке риска доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки в репродуктивном возрасте»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

ВПЧ-ассоциированные заболевания шейки матки являются важной междисциплинарной медико-социальной проблемой, что связано, с одной стороны, с доказанной ролью данного возбудителя в генезе рака шейки матки (РШМ), его значительной контагиозностью и распространенностью, а с другой стороны, возможностью профилактики, ранней диагностики и лечения вызванных им заболеваний [125].

Так, на сегодняшний день папилломавирусная инфекция (ПВИ) является одной из самых распространенных ИППП в мире [8,35, 95, 114,121, 173], которой поражены по различным данным 440-630 млн. человек [81,124,180, 199].

Особого внимания заслуживает группа женщин репродуктивного возраста, в которой отмечены рост заболеваемости и «омоложение» злокачественной ВПЧ-ассоциированпой патологии шейки матки [11,12,15,52,74,75, 96, 116,122, 140,155,157,166,181,215]. В частности, за последние 10 лет частота РШМ у женщин до 40 лет возросла на 64,2%, в группе до 29 лет— па 150 % [18].

Стратегия вторичной профилактики РШМ, заключается в раннем выявлении доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки, однако именно на этой стадии патологического процесса рутинные методы диагностики проявляют недостаточную эффективность [7,13,107,113,128,131, 153,173,180].

Так, по данным Volante R. чувствительность кольпоскопии в диагностике LSIL составляет всего лишь 1-51%, специфичность - 48% [227].

Согласно наблюдениям Ronco G. И Ostojic D.V. по отношению к цитологическому исследованию эти диагностические показатели составляют соответственно 34,5% и 36-58% [165, 177].

В клинической практике недостатки рутинной диагностики патологии

шейки матки компенсируются с помощью «скринингового» использования биопсий, которые нередко являются заведомо необоснованными [51].

Так, по нашим данным, в 2008-2011гг. в Нижегородской области верификация доброкачественной патологии шейки матки гистологическим методом имела место в 92,2%.

Однако, даже установленный диагноз доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки не определяет дальнейшую тактику ведения пациенток [117, 120].

В то время, как одни авторы обосновывают наблюдательную тактику 41-60%-ной вероятностью спонтанного регресса ВПЧ [129, 221], другие настаивают на деструктивном лечении, последствия которого они считают незначительными в сравнении с риском пропуска РШМ [2, 94].

Но совершенно очевидно, что инвазивные лечебно-диагностические процедуры должны быть сведены к минимуму в группе женщин репродуктивного возраста, так как их наличие в анамнезе по данным Подистова Ю.И. [100,160], Ивановой М.Н. [34] и Минкиной Г.Н. [76] более чем у половины женщин осложняет течение беременности и родов.

Учитывая вышеизложенное, продолжающийся поиск новых путей повышения эффективности методов диагностики и лечения ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии представляет безусловную клиническую и социальную значимость [62, 71,85, 95,117].

Общеизвестно, что новые визуализирующие [4,23,51,207,220] и молекулярно-биологические [6, 33, 42,59,62,146,203] технологии являются перспективными в диагностике заболеваний шейки матки и определении тактики ведения таких пациенток.

Так, оптическая когерентная томография (ОКТ), как метод прижизненного получения изображения внутренней микроструктуры живых биологических тканей с помощью детектирования обратно рассеянного зондирующего света ближнего инфракрасного диапазона [220], показала высокую эффективность в диагностике патологии шейки матки

(чувствительность - 82%, специфичность - 78%) [51,163].

Определение же онкобелка Е7 ВПЧ 16 и 18 типов, указывающих на интеграцию вируса в хозяйский геном и начавшийся процесс злокачественного перерождения клетки, по мнению A.B. Ахметзяновой [6] и многих отечественных и зарубежных ученых позволяет прогнозировать течение ранних стадий ПВИ и обосновать выбор тактики ведения этих пациенток [27,33,45,133,187,182].

Безусловная актуальность проблемы доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки побудила нас к проведению настоящего исследования.

Цель научного исследования:

повысить эффективность неинвазивной диагностики папилломавирусных поражений шейки матки и разработать дифференцированную тактику ведения пациенток с доброкачественными формами данной патологии в репродуктивном возрасте.

Задачи научного исследования:

1. Установить особенности клинического течения папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток репродуктивного возраста.

2. Выявить преимущества метода ОКТ-кольпоскопии с применением скоростной модификации томографа и контролем степени сжатия ткани при различных доброкачественных состояниях шейки матки, определить диагностическую эффективность метода.

3. Оценить значение комплексного лабораторного обследования в прогнозировании течения доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки.

4. Разработать дифференцированную тактику ведения женщин с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки в репродуктивном возрасте.

Новизна научных исследований:

1. Впервые установлены преимущества и оценена диагностическая точность метода оптической когерентной томографии в скоростной модификации с применением контролируемого сжатия ткани в прижизненной визуализации тканей шейки матки у пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки.

2. Впервые на основании комплементарного использования визуализирующих (ОКТ-кольпоскопия) и лабораторных (жидкостная цитология, ПЦР- real time и определение онкобелка Е7 ВПЧ 16 и18 типов) методов разработана дифференцированная тактика ведения пациенток с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки в репродуктивном возрасте.

Научная новизна исследований подтверждена патентами

1. «Способ дифференциальной диагностики доброкачественных, предраковых и злокачественных новообразований шейки матки». Патент РФ на изобретение RU № 2477069 Зарегистрирован 10.03.13.

2. «Способ выбора тактики ведения больных с неоплазиями шейки матки» Патент РФ на изобретение RU № 2472424 Зарегистрирован 20.01.13.

Практическая значимость.

Скоростная модификация оптического когерентного томографа позволяет неинвазивно оценить не только структурные, но и функциональные особенности исследуемой зоны экзоцервикса, проявляющиеся в оптической динамике изображений, которая становится максимально различима при изменении компрессии зонда на ткань при исключительно доброкачественной патологии, а так же позволяет уменьшить количество трудно интерпретируемых бесструктурных ОКТ-картин, что повышает эффективность ОКТ-кольпоскопии.

Предложены?! метод комплексной диагностики ПВИ шейки матки с

включением ОКТ-кольпоскопии, жидкостной цитологии, ПЦР-real time, онкомаркера Е7 ВПЧ 16 и 18 типов позволяет адекватно оценить течение ПВИ шейки матки, что определяет тактику ведения конкретной пациентки.

Положения, выносимые на защиту:

1. Скоростная оптическая когерентная томография с применением контролируемого сжатия позволяет оценить структурные и функциональные особенности исследуемой ткани, вследствие чего является эффективным неинвазивным методом повышения диагностической ценности кольпоскопии.

2. Комплексная оценка результатов жидкостной цитологии, ПЦР-real time и теста на онкобелок Е7 ВПЧ 16 и 18 типов повышает эффективность диагностики ПВИ и обладает прогностической значимостью в отношении персистенции ВПЧ-инфекции.

3. Применение комплексного инструментально-лабораторного исследования минимизирует инвазивные лечебно-диагностические вмешательства и определяет дифференцированную тактику ведения пациенток репродуктивного возраста с доброкачественной ВПЧ-ассоциированной патологией шейки матки.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в работу стационарного и амбулаторного звеньев гинекологической службы Областной клинической больницы им. Н.А.Семашко г. Н.Новгорода. Материалы работы включены в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России и используются на занятиях со студентами, интернами, ординаторами, а так же врачами, обучающихся на курсах по патологии шейки матки и кольпоскопии.

Публикации

По теме диссертации получены 2 патента РФ на изобретения и

опубликовано 9 печатных научных работ, в том числе 8 работ в рецензируемых научных журналах, определенных списком ВАК РФ.

Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» МЗ РФ и кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации врачей института непрерывного медицинского образования той же академии (24 декабря 2014 года); совместном заседании кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» МЗ РФ, кафедр акушерства и гинекологии №1 и №2 ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» МЗ РФ (30 декабря 2014 года).

Материалы диссертации доложены на X научной сессии молодых ученых и студентов «Современные решения актуальных научных проблем в медицине», 17—18 марта 2011 года, НижГМА, г. Нижний Новгород; Всероссийском Конгрессе с международным участием «Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы», Москва, 22-25 марта 2011 года; международном форуме «Topical problems oí biophotonics», Нижний Новгрод — Санкт-Петербург, 16-22 июля 2011; XIII Всероссийском форуме «Мать и дитя», Москва 25-28 сентября 2012г; International Multidisciplinary Congress EUROGIN 2013 «I-IPV at a cross-roads: 30 years of research and practice». Italy, Florence 3-6 November, 2013; VII Общероссийском семинаре «Репродуктивный потенциал России. Версии и контраверсии», Сочи 6-9 сентября 2014г; XV Всероссийском форуме «Мать и дитя», Москва 23-26 сентября 2014г.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав, которые включают обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 229 литера-

турных источников, из них 163 отечественных и 66 иностранных авторов. Работа иллюстрирована 30 таблицами и 20 рисунками.

ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Эпидемиология ПВИ и ВПЧ-ассоциированных заболеваний

шейки матки

Одним из основных интегральных показателей здоровья женщины, определяющим качество ее жизни, потомства и нации в целом является детородная функция [95].

Общеизвестным ключевым фактором, негативно влияющим на репродукцию, являются инфекции передающиеся половым путем (ИППП).

На сегодняшний день одной из самых распространенных ИППП в мире является папилломавирусная инфекция (ПВИ) [8, 11, 35, 209, 228], которой поражены по различным данным 440 - 630 млн. человек [81, 160, 216] или 20 -60% сексуально активного населения планеты [37, 180], из них 44,3% приходится на гинекологическую практику [124].

Согласно рекомендациям Минздрава России (приказу № 286 от 07.12.1993 "О совершенствовании контроля за заболеваниями, передающимися половым путем"), CDC (Centers for Disease Control and Prevention), WIIO (World Health Organization), ПВИ, как и все ИППП, подлежит строгому нозологическому учету [92, 170].

Однако в нашей стране не проводились массовые исследования по оценке распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ), поэтому объективно оценить состояние этой проблемы среди населения РФ невозможно.

Локальные исследования наших соотечественников указывают на поражение 34,6% женского населения [121, 199]. Частота же ПВИ у жительниц разных стран известна и колеблется в широких пределах: в Италии - 45,9%, в Чехии -44%, В Греции - 22,7%, в Китае - 6,2% [8].

ПВИ является частым спутником любых цервикальных изменений: так, у женщин с эктопией шейки матки она диагностируется в 32,4% случаев, с лейко-

плакией — в 56,0%; с другими ИППП — в 64,9%; при полипах — в 38,8% [1, 21,55, 98, 124, 145, 175].

У беременных с отсутствием изменений на экзоцервиксе ВИЧ выявляется в 34,0% [98]. Обнаружено, что ВПЧ оказывает негативное влияние на процессы имплантации и плацентации, приводя к спонтанным абортам [20, 30, 48, 208]. Установлен также интранатальный механизм заражения детей за счет аспирации цервикального и вагинального секретов ВПЧ-позитивных матерей с развитием папилломатозного поражения гортани [95, 142].

ПВИ является антропонозной, высококонтагиозной инфекцией с преимущественно половым путем заражения [2, 5, 38, 110, 116, 138, 149, 157, 169, 173, 179, 181].

Инкубационный период ВПЧ-инфекции составляет от 3-4 недель до 8 месяцев, в среднем 3 месяца [3, 131, 160].

Риск инфицирования женщин повышается напрямую связан с полигамностыо сексуальных контактов. Так, кумулятивный риск заражения женщины от единственного сексуального партнера может составлять от 17 до 46%, а при наличии 5 и более половых партнеров - уже 69-83% [131, 168, 180, 192, 214]. В связи с тем, что в большинстве случаев ВПЧ-инфекция протекает бессимптомно, 60% женщин заражаются одним и более типами ВПЧ в течение 5 лет после начала половой жизни [3, 211].

Наряду с высокой распространенностью и контагиозностыо особую опасность, приковывающую внимание ученых всего мира, представляет способность вызывать пролиферацию и злокачественную трансформацию эпителиальных клеток кожи и слизистых оболочек [13, 32, 43, 44, 45, 110, 114, 118, 126, 135, 152, 153, 190, 194, 211, 216].

В 1974 году Цур Хаузен впервые предположил, что большинство эпителиальных опухолей вызвано ВПЧ [229]. Это было окончательно подтверждено в пресс-релизе ВОЗ от 3 июля 1996 г., с официальным заявлением, что ВПЧ является доказанным инициирующим фактором возникновения рака шейки матки (РШМ) [13, 25, 36, 38, 39, 43, 77, 81, 82, 154,

167, 189, 218]. В связи с этим, многие зарубежные авторы рассматривают ВПЧ-инфекцию шейки матки как ранний показатель предракового состояния [3, 195, 228] и приписывают цервикальному раку, как и ПВИ, ярлык «венерической болезни», указывая на его редкую встречаемость среди женщин, давших обет безбрачия, например монахинь [13, 27].

Уровень инфицированности ВПЧ отражает статистику ВПЧ-ассоциированных заболеваний.

Ежегодно в мире диагностируется 510 ООО новых случаев РШМ, более 50% (288 ООО женщин) из которых в течение 12 месяцев имеет смертельный исход [20, 51, 72, 74, 114, 127, 155, 192], при этом на страны Европейского союза приходится примерно 25 ООО заболевших и 12 ООО умерших женщин [39, 209].

Среди онкогинекологической патологии заболеваемость

злокачественными опухолями шейки матки стабильно занимает второе место и составляет примерно 20% [39, 91, 127, 148, 204].

Показатели смертности находятся в прямой зависимости от стадии онкологического процесса: выживаемость в течение 5 лет при 1-й стадии РШМ составляет в среднем 70-85%, при 2-й стадии - 40 - 60%, при 3-ей - 30%, при 4-й-менее 10% [155].

В нашей стране заболеваемость РШМ составляет 19,6 на 100 000 населения, смертность - 8,2 на 100 000 населения [74, 155]. Так, из 100 вновь выявленных случаев РШМ 54 приводят к гибели пациентки, убивая ежегодно более 6000 россиянок [40, 74, 105].

В Нижегородской области заболеваемость РШМ в 2013 году составила 21,1, смертность - 9,4 на 100000 женского населения. Из зарегистрированных за 2013г. 363 случаев РШМ на первую и вторую стадию приходилось 63,6% (231 случай), на третью стадию - 26,2% (95 случаев), на четвертую стадию - 10,2% (37 случаев). Следует отметить, что частота РШМ оказалась наиболее высокой в возрастной группе женщин от 50 до 59 лет [92].

Особого внимания заслуживает факт значительного роста РШМ у

пациенток репродуктивного возраста: у женщин до 40 лет на 64,2%, моложе 29 лет-на 150% [10, 18, 52, 74, 75, 108, 122, 151, 155].

В настоящее время 47% женщин с РШМ моложе 35 лег [160], а в возрасте 15 - 40 лет РШМ является одной из основных онкологических причин смерти больных [198].

По данным Белоцерковцевой Л.Д. (2012г) заболеваемость РШМ на 100 тыс. женщин моложе до 20 лет составляет 0,26; от 20 до 24 лет - 1,9; от 25 до 29 лет - 6,45; старше 34 лет - 11,37 [12].

Частота же возникновения предраковой патологии шейки матки составляет 10,7-38,8% [94], из них 16,5% приходится на возрастную группу 1835 лет [41]. Установлено, что женщины в возрасте 25-29 лет находятся в группе максимального риска прогрессии атипии до тяжелой степени [41], медиана возраста пациенток с ЦИН III снизилась с 40 до 28 лег, что на 10-15 лет меньше аналогичного показателя у женщин с инвазивным процессом [27].

РШМ — самая частая опухоль, ассоциированная с беременностью [142, 178]. Частота РШМ у беременных составляет 1 на 2 205 пациенток [20, 48, 50].

Тенденция «омоложения» РШМ, единогласно отмеченная всеми авторами, занимающимися данной проблемой, по-видимому отражает естественную динамику эпидемиологии и патогенеза РШМ. [13, 30, 37, 43, 55, 122, 127,208, 227].

Однако, эта опасная для человечества проблема, так же может быть объяснена отсутствием первичной профилактики, сокращением программ по раннему выявлению злокачественных новообразований шейки матки и недостатками традиционного диагностического алгоритма [107, 169, 188, 214, 221].

В связи с этим, поиск новых путей повышения эффективности методов диагностики и лечения представляет безусловную клиническую и социальную значимость [62, 71, 85, 95, 117].

1.2. Вирус папилломы человека, патогенез и этапы течения инфекции

Вирус папилломы человека, относящийся к семейству Papovaviridae, — эпителиотропный икосаэдрический вирус диаметром около 55 нм с двуспиральной молекулой ДНК, состоящей примерно из 8000 пар нуклеотидов [3, 229].

Геном всех ВПЧ организован одинаково, кодирует 10 различных белков. Ранняя область состоит из генов El и Е2, контролирующих репликацию вируса, гена Е4, осуществляющего процесс созревания вирусных частиц и гены Е5, Е6 и Е7, обладающие непосредственным трансформирующим эффектом. Поздние гены L1 и L2 шифруют капсидные белки вируса.

К настоящему времени изолировано и охарактеризовано более 200 типов ВПЧ, приблизительно у 120 из них полиостью расшифрован геном [32, 205, 209]. Новый помер присваивается в случае, если последовательность ДНК генов Ll, Е6 и Е7 совпадает с ДНК известных типов менее, чем на 90%. В 99,7% биоптатов РШМ, изъятых у жительниц нашей планеты были обнаружены различные типы ВПЧ [227].

Из всех охарактеризованных ВПЧ примерно 40 типов тропны к эпителию генитального тракта [3, 27, 32, 123, 190, 205, 209] и разделены на группы низкого и высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) [166, 209].

ВПЧ низкого канцерогенного риска (ВПЧ НКР) (6, 11, 42, 43, 44) ассоциированы в основном с такими доброкачественными поражениями, как кондиломы, которые редко малигнизируются [188].

Установлена достоверная связь наиболее онкогенных по данным МАИР (Международное агенство по исследованию рака) ВПЧ 16,18 типов с тяжелой степенью интраэпителиальных поражений и раком шейки матки [15, 19, 27, 38, 40, 43, 102, 113, 133, 174, 176, 229].

Мишенью для онкогенного действия ВПЧ наиболее часто являются участки митотической активности: зоны трансформации и метаплазии, а так же резервные или травмированные клетки [9, 97, 116, 197].

Состояние, когда вирус находится в базальном слое и его нельзя обнаружить кольпоскопически, цитологически и гистологически, соответствует бессимптомному вирусоносительству и называется латентной формой ПВИ [201, 125, 129, 137].

У здоровых женщин с нормальными механизмами контроля пролиферации носительство носит транзиторный характер, вирус самоэлиминируется, поврежденные клетки отторгаются [195].

Однако, при нарушении механизмов клеточного контроля, иммуносупрессии, вирус может персистировать. Начальный вариант персистенции - эписомальпый, то есть в виде кольцевидных копий вне хромосом и ее репликация не зависит от клетки хозяина (чаще в тканях плоских кондилом и дисплазий низкой степени).

Следующим этапом жизненного цикла ВИЧ является интеграция ДНК вируса в геном клетки-хозяина, запуская закодированную в геноме ВПЧ программу, которая обеспечивает сначала репродукцию вируса, а затем пролиферацию и позднее — неоплазию, вызывая устойчивость к лечению и переход дисплазии низкой степени в высокую [3, 93]. Эта фаза жизнедеятельности вируса называется продуктивной или репликационной, оказывающей цитопатический эффект, регистрируемый в деструкции ядер, цитоплазмы, органелл, появлении койлоцитов [57, 99, 138, 197].

При интеграции ВПЧ происходит разрушение последовательности ДНК вирусного гена Е2, и снимается иигибирование синтеза основных вирусных онкобелков Е6 и Е7 [6, 85, 215].

Белок Е6 взаимодействует с клеточным супрессором опухолевого роста р53, в то время, как белок Е7 блокирует туморосупрессорный белок ретинобластомы pRb, что приводит к тому, что инфицированная клетка становится иммортализованной, то есть независимой к внешним сигналам, угнетающим рост и не подвергающейся апоптозу [3, 33, 42, 78, 102, 108, 177, 189, 226].

Несмотря на то, что на молекулярном уровне пока не удалось убедительно

объяснить, почему одни генотипы характеризуются высокой онкогенностыо, а другие нет, общепризнанно, что персистирующая ВПЧ-инфекция онкогенными типами — основной фактор риска развития рака [57, 192].

Длительная, в течение 2 лет, персистенция данного вируса, особенно при вирусно-бактериальном, вирусно-грибковом сочетании, наиболее неблагоприятна в связи с нарушениями микроэкологии влагалища, большим числом рецидивов, влиянием на процесс плоскоклеточной метаплазии и, как следствие, увеличением риска развития ЦИН и рака шейки матки (РШМ) [35, 54, 62, 141, 143, 152, 176, 197, 206, 222]. В 20-30% при персистенции ВПЧ наблюдается прогрессирование заболевания [177].

Наибольшую важность составляет персистенция ВПЧ 16 типа, отмеченная у 50% больных РШМ. Интеграция его в ДНК хозяина приводит к пятикратному повышению риска развития рака по сравнению с другими типами ВПЧ [166, 174, 190, 224, 228].

Современные ученые выделяют 6 ключевых признаков рака: независимость от внешних сигналов роста, нечувствительность к сигналам, подавляющим рост, неподверженность апоптозу, неограниченный репликационный потенциал, непрерывный ангиогенез, прорастание ткани и метастазирование [3].

Протеины, кодируемые генами ВПЧ ВКР, либо прямо, либо опосредованно способствуют проявлению всех этих признаков [132, 229].

Репликация вирусной ДНК и синтез капсидных белков происходят в наиболее дифференцированных слоях эпителия.

Фактором прогрессирования в сторону злокачественности в организме человека является нестабильность генома, вызванная Е7, проявляющаяся в изменении числа центросом (центров организации микротрубочек в интерфазе и в делящихся клетках), появлении многополярных митотических веретен, разрывов хромосом и нарушении их структуры [38, 78, 201].

Кроме того, экспрессия продуктов генов Е6 и Е7 ВПЧ ВКР в клетках-мишенях достаточна для того, чтобы запустить ангиогенез — развитие новых

кровеносных сосудов из уже существующих, многоэтапный процесс, начинающийся в предраковой стадии заболевания [3, 186, 200, 203, 226]. В клетках РШМ снижаются уровни ингибитора ангиогенеза тромбосподина-1, а уровни таких индукторов ангиогенеза, как эндотелиального фактора роста сосудов и ИЛ-8, наоборот повышаются [164].

Интересен тот факт, что помимо прорастания новых сосудов из уже существующей сосудистой сети возможна мобилизация эндотелиальных клеток-предшественниц из костного мозга, что так способствует формированию новых сосудов [186].

Развитие проявлений ВПЧ неразрывно связано с состоянием иммунной системы организма [147,183]. Влияние продуктов генов ВПЧ ВКР подавляет способность клетки активизировать ген интерферона-[3 и презентировать эпитопы ВПЧ на поверхности инфицированных клеток, а так же угнетает транскрипцию интерферон-индуцируемых генов [165].

При изучении состояния местного иммунитета у больных с предраковыми заболеваниями шейки матки в сочетании с ПВИ выявлено снижение концентрации 1§А, а так же увеличение концентрации ^М [51, 144].

Таким образом, при наличии хронической ПВИ развивается состояние местного иммунодеффицита, что способствует развитию неопластических изменений [25, 70].

Иммуносупрессия усугубляется параллельно прогрессированию опухолевого процесса. В связи с этим, особого внимания заслуживают пациентки после трансплантации, ВИЧ-инфицированные, принимающие иммунодепрессанты, вследствие значительного снижения у них иммунных сил, что увеличивает риск развития неопластических процессов слизистой шейки матки [35, 70, 151, 172,219].

Тем не менее, у большинства женщин, инфицированных ВПЧ ВКР, серьезные осложнения развиваются редко.

Следовательно, должны существовать дополнительные факторы, предрасполагающие к ВПЧ-ассоциированной дисплазии шейки матки. К таким

факторам относят курение (риск у курящих женщин в 2,1 раза выше) [124, 201, 219]; активную сексуальную позицию [208]; наличие ИППП; раннее коитархе (до 18 лет); хронические воспалительные заболевания половых органов [16, 35, 49, 54, 59, 70, 93, 136, 139, 143]; многочисленные роды, травмы шейки матки; прием гормональных контрацептивов (относительный риск при их приеме в течение 5-9 лет - 2,72, более 10 лет — 4,48) [39]; нарушения в системе иммунитета и эндокринных органов [1, 12, 15, 68, 69, 73, 97, 112, 166, 183, 187, 201,211,213,219].

Злокачественная трансформация слизистой оболочки шейки матки -строгая последовательность сменяющих друг друга внутриэпителиальных клеточных диспластических атипических изменений, при которых в части клеток обнаруживаются признаки клеточного и ядерного атипизма и нарушения анизотропности эпителиального пласта без разрушения базальной мембраны и проникновения атипических клеток в подлежащие ткани. [44, 51, 161].

Эти процессы, именуемые в работах R.M. Richart [217], цервикальные интраэпителиальные неоплазии (ЦИН), представляют собой прединвазивный аналог инвазивного плоскоклеточного рака [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Елисеева, Дарья Дмитриевна, 2015 год

СПИСОК ОСНОВНОЙ ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айвазова, Д.С. Комплексное лечение эктопии шейки матки, ассоциированной с инфекциями, передаваемыми половым путем у молодых нерожавших женщин : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.01 / Д.С. Айвазова. - М., 2010. - 29 с.

2. Акушерство и гинекология : клинические рекомендации / под ред. Г.М. Савельевой, В.Н. Серова, Г.Т. Сухих. - 3-е изд., испр. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - С. 703-710.

3. Апгар, Б.С. Клиническая кольпоскопия : иллюстрированное руководство / Б.С. Апгар, Г.Л. Броцман, М. Шпицери ; под общей ред. В.Н. Прилепской ; пер. с англ. - М. : Практическая медицина, 2012. - 384 с.

4. Апполихина, И.А. Флуоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия: возможности применения при заболеваниях нижний отделов половых путей / И.А. Апполихина, Е.Д. Денисова, H.H. Булгакова // Акушерство и гинекология. - 2010. - №3. - С. 17-20.

5. Артамонова II. В. Оптимизация диагностики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий 1 и 2 степени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Н.В. Артамонова. - Челябинск, 2009. - 26 с.

6. Ахметзянова, A.B. Клиническое значение онкопротеинов Е7 и pl6ink4 в диагностике и лечении цервикальной иптраэпителиалыюй неоплазии различной степени : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / A.B. Ахметзянова. - Казань, 2012. - 26 с.

7. Ашрафян, Л.А. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов / Л.А. Ашрафян, В.И. Киселев, Е.Л. Муйжнек. - М. : Изд-во Димитрейд График Групп, 2009. - 119 с.

8. Бакшеев, С.Н. Распространенность ВПЧ в мире и России / С.Н. Бакшеев, О.Д. Руднева // Status Praesens. - 2012. - № 5. - С. 74.

9. Балига, Ш. Теория и практика кольпоскопии: атлас / Ш. Балига ; под ред. С. И. Роговской; пер. с англ. 3. В. Лохановой. - М.: ГЭОТАР-Медиа,

2012.-260 с.

10. Бауэр, Г. Цветной атлас по кольпоскопии / Г. Бауэр; пер. с немец. -М : ГЭОТАР-Мсдиа, 2002. - С. 287-290.

11. Бдайциева, Э.Т. Оценка распространенности папилломавирусной инфекции / Э.Т. Бдайциева, И.В. Михеева // Профилактическая медицина -практическому здравоохранению: сб. науч. ст. МПФ ППО ММА им. Сеченова. Вып.4.-М. : ФЦГЭ, 2010.-С. 193-198.

12. Белоцерковцева, Л.Д. Профилактика цервикальной интраэпителиальной неоплазии и других вирус-ассоциированных заболеваний вульвы и влагалища у девочек-подростков / Л.Д. Белоцерковцева, Ю.И. Майер, М.Н. Харьковская // Вопросы практической педиатрии. - 2012. - Т. 7, № 2. - С. 73-76.

13. Бохман, Я.В. Руководство по онкогинекологии / Я.В. Бохман. -СПб. : Фолиант, 2002. - 540 с.

14. Бурхардт, Э. Кольпоскопия. Атлас и руководство / Э.Бурхардт, Ф. Жирарди, Г. Пикель; пер. с англ. - М. : Медлит., 2008. - 168с.

15. Бычкова О.С. Современные представления о папилломавирусной инфекции у детей и подростков: эпидемиология, этиология и патогенез (обзор литературы) / О.С. Бычкова, В.Ф. Коколина // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2010. - № 1. - С. 43-49.

16. Ваганова, И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов экто-цервикса у больных папилломавирусным и хламидийным цервицитом / И.Г. Ваганова // Вопросы онкологии. - 2000. - Т. 46, № 5. - С. 578-582.

17. Ваганова, С.Е. Комбинированное лечение доброкачественных заболеваний шейки матки /С.Е. Ваганова // Акушерство и гинекология. - 2010. - №5.-С.116-120.

18. Вакцинопрофилактика онкологических заболеваний, вызываемых вирусом папилломы человека, в Московской области / В.И. Краснопольский, Н.В. Зароченцева, О.Ф. Серова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. -2010. -№ 1.-С. 71-75.

19. Вегейчик Г.И. Роль генотипа вируса папилломы человека в развитии эпителиальных дисплазий и преинвазивного рака шейки матки у женщин в республике Беларусь / Г.И. Вегейчик // Акушерство и гинекология. -2008.-№2. -С. 44-46.

20. Вишневская, Е.Е. Рак и беременность / Е.Е. Вишневская. -Минск : Выш. шк., 2000. - 320 с.

21. Генитальные кондиломы у женщин: факты и противоречия / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова, В.А. Кучеров, C.B. Стовбун, C.B. Сафроиов // Российский вестник акушера гинеколога. - М, 2012. - том 12. - №2.- С. 78-81.

22. Гинекология : национальное руководство / под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1088 с.

23. Гладкова, II.Д. Возможности оптической когерентной томографии в эндоскопии желудочно-кишечного тракта. Обзор литературы / II.Д. Гладкова, Е.В. Загайнова//Клиническая эндоскопия. — 2007. - т. 1. - №10.- С. 2-12.

24. Гладкова, Н.Д. Оптическая когерентная томография в ряду методов медицинской визуализации: Курс лекций / Н.Д. Гладкова - Нижний Новгород: ИПФ РАН, 2005. - 324с.

25. Дамиров, М.М. Радиоволновые, криогенные и лазерные технологии в диагностике и лечении в гинекологии / М.М. Дамиров. - М. : БИНОМ, 2011.-320 с.

26. Диагностические характеристики ВИЧ—теста у пациенток с интраэпителиальными поражениями шейки матки [Текст] / Е.В. Комарова, Г.Н. Минкина, М.В. Гаврикова, O.K. Храмова // Амбулаторно— поликлиническая практика: Новые горизонты : материалы Всерос. Конгресса. -М., 2010.-С. 156-157.

27. Дисаи, Ф.Дж. Клиническая онкогинекология. Т. 1 / Ф.Дж. Дисаи, У.Т. Крисман ; под ред. Е.Г. Новиковой ; пер. с англ. - М. : Рид Элсивер, 2011. -316 с.

28. Довлетханова, Э.Р. Возможности комплексного лечения хронических цервицитов / Э.Р. Довлетханова, П.Р. Абакарова //Акушерство и

гинекология. - 2012. - Т. 4, № 1. - С. 83-86.

29. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. - М : Медлит, 2004. - 272 с.

30. Ежов, В.В. Элиминация вируса папилломы человека с поверхности шейки матки после контактной ИК-лазерной терапии / В.В. Ежов, A.M. Торчинов, A.A. Маныкин // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологиии. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 42-44.

31. Елисеева, М.Ю. Противовирусный эффект инозин пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваниях / М.Ю. Елисеева, И.Б. Манухин, O.A. Мынбаев [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. - №2. - С. 107-114. Дмитриев, Г.А.

32. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы : клинические лекции / под ред. В.Н. Прилепской. - М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 390 с.

33. Значение исследования уровня экспрессии онкобелка Е7 вируса папилломы человека 16 и 18 типов в цервикальном материале в диагностике неопластических образований шейки матки / С.Б. Городецкая, П.Г. Свешников, С.О. Бударина [и др.] // Молекулярная медицина. - 2010. - № 5. - С. 9-12.

34. Иванова, М.Н. Особенности течения беременности у женщин, перенесших хирургическую коррекцию посттравматического эктропиона шейки матки / М.Н. Иванова, H.H. Минаев // Вестник экспериментальной и клинической хирургии. - 2011. — Т. 4, № 2. — С.378-384.

35. Инфекции, передаваемые половым путем : протокол ведения больных // Урогенигальная хламидийная инфекция / под ред. В.И. Кисиной. — М. : Ньюдиамед, 2011.-С. 164-191.

36. Инфицирование вирусом папилломы человека и прогноз РШМ / В.И. Киселева, Л.И. Крикунова, Л.В. Любина [и др.] // Вопросы онкологии. -2010.-№ 2.-С. 185-190.

37. Инфицированность вирусом папилломы человека среди девочек-подростков в Московской области / В.И. Краснопольский, О.Ю. Шипулина, Т.Н. Мельник, И.В. Михеева, О.Ф.Серова, II.B. Зароченцева, Ю.М. Белая //

Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. -№ 5. - С. 46-49.

38. Киселев, В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки : монография / В.И. Киселев, A.A. Ляшеико. - М. : Б.и., 2006. - 87 с.

39. Киселев, Ф.Л. Роль вирусов папиллом в патогенезе РШМ / Ф.Л. Киселев // Материалы Образовательного курса ESMO «Онкогинекология». -М. : Медиа-Сфера, 2006. - С. 225-233.

40. Клиническая онкогинекология : руководство для врачей / под ред. В.П. Козаченко. - М. : Медицина, 2005. - С. 9-17.

41. Клинышкова, Т.В. Оценка взаимосвязи степени цервикальной интраэпителиальной неоплазии и возраста женщин / Т.В. Клинышкова, Д.В. Турчанинов, И.Б. Самосудова // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 8. — С. 63-67.

42. Клинышкова, Т.В. Результаты оценки белков Е7 ВПЧ, pl6ink4a, Ki-67 прицервикалыюм предраке, ассоциированном с папилломавирусной инфекцией / Т.В. Клинышкова И.Б. Самосудов // Российский вестник акушера и гинеколога. - 2012. - № 4. - С.21 -24.

43. Козаченко, В.П. Рак шейки матки / В.П. Козаченко // Современная онкология. - 2001. - Т. 2, № 2. - С. 2-4.

44. Козаченко, В.П. Роль вирусной инфекции в возникновении рака шейки матки / В.П. Козаченко // Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. -М. : МЕДпресс-информ, 2004. - С. 106-110.

45. Кондриков Н.И. Патология шейки матки: морфология, физиология, диагностика. Основы терапии / Н.И. Кондриков. — М. : Практическая медицина, 2008. - 334 с.

46. Короленкова, Л.И. Клинические и технические особенности электрохирургической конизации шейки матки у больных с цервикальной интраэпителиальной неопалзией III / Л.И. Короленкова // Акушерство и гинекология. - 2012. - №3. - 78-83.

47. Короленкова, Л.И. Роль ВПЧ-тестирования методом гибридного захвата (Hybrid Capture II) в оценке эффективности органосохраняющего

лечения тяжелых интраэпителиальных неоплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. - Т.57 (3). -С. 322-326.

48. Короленкова, Л.И. Тяжёлые цервикальные неоплазии (CIN II-III/преинвазивный рак) и микрокарцинома шейки матки у беременных / Л.И. Короленкова, В.В. Брюзгин // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 68-73.

49. Костава, М.Н. Роль воспалительных процессов половых органов в патологии шейки матки. Поликлиническая гинекология / М.Н. Костава ; под ред. В.Н. Прилепской. - М. : МЕДпресс-информ, 2005. - 640 с.

50. Краснопольский, В.И. Возможности использования цитологического метода исследования шейки матки у беременных / В.И. Краснопольский, Л.С. Логутова, О.Ф. Серова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 3. - С. 83-86.

51. Кузнецова, И.А. Клиническое значение оптической когерентной томографии в комплексном обследовании и ведении пациенток с заболеваниями шейки матки : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.13 ; 14.01.01 /И.А. Кузнецова. - II. Новгород, 2013.-38 с.

52. Кулаков, В.И. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей / В.И. Кулаков, Й. Паавонен, В.Н. Прилепская. - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 56 с.

53. Кунгуров, Н.В. Тактика терапии манифестных форм папилломавирусной инфекции урогенитального тракта и аногенитальной области у женщин [Текст] : учеб.-метод. пособие / Н.В. Кунгуров, Ю.Н. Кузнецова, Н.В. Зильберберг, Н.П. Евстигнеева. — Екатеринбург, 2010. - 24 с.

54. Лебедева, М.И. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечению : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.10 ; 14.00.01 / М.И. Лебедева. - М., 2009.-112 с.

55. Лейкоплакия шейки матки, ассоциированная с ВПЧ-инфскцией /

В.Н. Прилепская [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. -№4.-С. 108-110.

56. Летяева, О.И. Иммуномодулирующая терапия как способ коррекции иммуномикробиологических нарушений урогенитального тракта при хламидийной инфекции, осложненной бактериальным вагинозом / О.И. Летяева, O.A. Гизингер // Гинекология. - 2011. - Т. 3, № 1. - С. 16-21.

57. Линаск, Л.И. Диагностка и лечения заболеваний шейки матки при персистирующей папилломавирусной инфекции : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Л.И. Линаск. -М., 2014. - 104 с.

58. Мальцева Л.И. Возможности диагностики истинных предраковых заболеваний и ранних форм рака шейки матки у женщин с хроническим церви-цитом / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Тез. докл. научно-практ. конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа КГМА. -Казань, 2011.—С. 154-155.

59. Мальцева Л.И. Возможности ранней диагностики рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста с признаками хронического экзо- и эндоцервицита и ВПЧ-инфекции / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы X юбилейного Всероссийского научного форума «Мать и дитя». -М., 2009.-С. 354-355.

60. Мальцева Л.И. Дифференцированный и патогенетически обоснованный подход к терапии хронического цервицита и ВПЧ-инфекции / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы Международной научно-практ. конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» КГМА. - Казань, 2011. - С. 15-17.

61. Мальцева, Л.И. Иммуногистохимическая характеристика прогрессирующих ВПЧ поражений шейки матки [Текст] / Л.И. Мальцева, H.A. Нигматулина // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы : материалы Всерос. конгресса. -М., 2011. - С. 263-264.

62. Мальцева Л.И. Иммуноцитохимическое исследование экспрессии онкомаркера р 16 ink4a на основе жидкостной цитологии в диагностике ранних

форм рака шейки матки у женщин с хроническим цервицитом и ВПЧ-инфекцией / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы Международной научно-практ. конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» КГМА. - Казань, 2011. - С. 17-19.

63. Мальцева Л.И. Использование промисана при лечении папиллома-вирусной инфекции у женщин с признаками хронического цервицита / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых Приволжского Федерального округа КГМА. - Казань, 2011. - С. 153154.

64. Мальцева Л.И. Лечение ВПЧ-инфекции у женщин / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы XVII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2010. - С. 179.

65. Мальцева Л.И. Лечение женщин с хроническим цервицитом и папилломавирусной инфекцией / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы V регионального научного форума «Мать и дитя». - Геленджик, 2011. - С. 238 — 239.

66. Мальцева Л.И. Обоснование использования промисана при лечении, женщин с хроническим цервицитом / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы V регионального научного форума «Мать и дитя». -Геленджик, 2011. - С. 239-240.

67. Мальцева Л.И. Опыт применения ферровира при лечении ВПЧ-инфекции у женщин с хроническим экзо- и эндоцервицитом / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы Международной научно-практ. конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» КГМА. - Казань, 2010. - С. 40-42.

68. Мальцева, Л.И. Особенности лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита [Электронный ресурс] / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Эффективная фармакотерапия. Дерматовенерология и косметология. -2014. -№ 1. — Режим доступа: http://umedp.ru/articlcs/dcrma_l_2013/osobennosti_ lecheniyavpchassotsiirovannogotservitsita. html.

69. Мальцева Л.И. Терапия ВПЧ-ассоциированных хронических экзо-и эндоцервицитов у женщин / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова // Материалы Международной научно-практ. конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» КГМА. - Казань, 2011.-С. 19-20.

70. Манухин, И.Б. Микробиоценоз влагалища и патология шейки матки. Возможности коррекции дисбиотических состояний / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, B.C. Калинина // Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - С. 37-46.

71. Манухин, И.Б. Проблемы и перспективы цервикального скрининга / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина // Акушерство и гинекология. - 2006. -Прил.-С. 159-162.

72. Маршетта, Ж. Кольпоскопия: метод диагностики / Ж. Маршетта, Ф. Декамп ; под общ. ред. В.Н. Прилепской ; пер. с франц. - М : МЕДпресс-информ, 2009. -200 с.

73. Медянникова, И.В. Им му но корригирующая терапия воспалительных заболеваний нижнего отдела женской половой сферы / И.В. Медянникова, Е.Н. Кравченко //Акушерство и гинекология. — 2010. - № 5. — С. 107-110.

74. Мерабишвили, В.М. Рак шейки матки: заболеваемость, смертность (популяционные исследования) / В.М. Мерабишвили, Э.И. Лолианци, О.Ю. Субботина // Вопросы онкологии. — 2012. — Т. 58, № 1. — С. 41-44.

75. Местнораспространенный рак шейки матки: проблема диагностики и лечения / Э.Ж. Шакирова [и др.] // Казанский медицинский журнал. - 2007. - Т. 88, № 6. - С. 627-630.

76. Минкина, Г.Н. Постлечебный мониторинг цервикальных интраэпителиальных неоплазий / Г.Н. Минкина, B.C. Калинина, М.В. Гаврикова // Журнал акушерства и женских болезней. — 2011. — № 1. - С. 109113.

77. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. - М. : Аэрограф-медиа, 2001. - 200 с.

78. Молекулярные маркеры гистогенеза и микроинвазии цервикальпой неоплазии шейки матки [Текст] / Е.А. Коган, II.M. Файзуллина, JT.C. Ежова [и др.] // Амбулаторно-поликлиническая практика: Новые горизонты : материалы Всерос. конгресса. - М., 2010. - С. 148-149.

79. Мониторинг больных, перенесших операцию конизация шейки матки по поводу цервикальной интраэпителиальной неоплазии (клинико-морфологические и молекулярно-биологические аспекты проблемы) / Е.А. Коган [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2012. -№ 1. - С. 70-74.

80. Мынбаева, O.A. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений кожи и слизистых оболочек (обзор литературы) [Текст] / O.A. Мынбаева, М.Ю. Елисеева // Гинекология. - 2011. - Т. 13, № 3. -С. 32-41.

81. Мынбаева, O.A. Эпидемиология, молекулярная биология, патофизиология и принципы иммунотерапии папилломавирусной инфекции / O.A. Мынбаева, М.Ю. Елисеева, Д. Доорбар // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2009. - Т.8, № 3. - С. 69-79.

82. Нейштадт, Э.Л. Дифференциальная диагностика опухолей шейки матки : руководство / Э.Л. Нейштадт, В.А. Крулевский. - СПб : «КультИнформПресс», 2012. - 308 с.

83. Некрасивая шейка матки. Что делать? (кольпоскопическая картина без признаков ВПЧ-ассоциированного поражения) /С.В. Фириченко, И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, Л.Б. Студеная, В.В. Казенашев // Гинекология. -2013.-Т. 15, №4.-С. 59-63.

84. Новые направления и дискуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией /Н.М. Назарова, Н.В.Бестаева, B.II. Прилепская, Д.Ю. Трофимов, М.Н. Костава// Акушерство и гинекология. - 2012. -№5. - 111-116.

85. Новые технологии в диагностике папилломавирусной инфекции /

Э.Х. Сабдулаева, Д.Ю. Трофимов, Е.А. Коган [и др.] // Мать и дитя в Кузбассе. - 2011. - Спец. вып. № 1. - С. 28-30.

86. Обоскалова, Т.А. Эффективность противовирусной терапии при комплексном лечении больных с ВПЧ-ассоциированными цервикальными неоплазиями [Текст] / Т.А. Обоскалова, И.Н. Кононова, Е.С. Ворошилина [и др.] // Рос. вести, акушера-гинеколога. - 2013. - Т. 13, № 1. - С. 70-72.

87. Овсянкина, H.JI. Клинико-диагностические аспекты эктопии шейки матки у пациенток с папилломавирусной инфекцией [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01/H.JT. Овсянкина. - М., 2011. - 18 с.

88. Оламова, А.О. Совершенствование диагностики и лечения патологии шейки матки методами радиохирургии и аргопоплазменной аблации : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / А.О. Оламова. -М., 2012.-140 с.

89. Онкобелок Е7 вируса папилломы человека — новый маркер ранних стадий канцерогенеза / В.И. Киселев, П.Г. Свешников, П.М. Барановский [и др].// TERRA MEDICA. - 2011. - №1,- 124-127.

90. Опухоли шейки матки. Морфологическая диагностика и генетика: руководство для врачей / под ред. Ю.Ю. Андреевой, Г.А. Франка. - М.: Практическая Медицина, 2012. - С. 8-20.

91. Органосохраняющее лечение в онкогинекологии / Е.Г. Новикова [и др.]. - М. : «Видар-М», 2000. - 108 с.

92. Основные показатели здоровья населения и деятельности учреждений здравоохранения Нижегородской области за 2013 год. - II. Новгород : Б.и., 2014. - 64 с.

93. Оценка риска злокачественной трансформации эпителия шейки матки при ВПЧ-ассоциированном цервиците у женщин / Л.И. Мальцева, Л.Н. Фаррахова, A.B. Ахметзянова, H.A. Нигматуллина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологин. - М, 2012. - том И. -№4.-С. 53-57.

94. Оценка эффективности множественной биопсии шейки матки / А.О. Оламова, С.И. Роговская, Е.А. Коган, Л.С. Ежова, Н.М. Назарова [и др.] // Урогенитальные инфекции и репродуктивное здоровье: клинико-лабораторная

диагностика и терапия : материалы IV междисц. науч.-практ. копф. — М. : Б.и., 2011.-С. 60.

95. Папилломавирусная инфекция как фактор репродуктивного здоровья (обзор литературы) / Н.М. Подзолкова [ и др.] // Проблемы репродукции. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 24-29.

96. Папилломавирусная инфекция у девочек-подростков / В.И. Краснопольский, Л.С.Логутова, Н.В. Зарочинцева [и др.] // Информационно-методическое письмо. - М. - 2010. - 34с.

97. Папилломавирусная инфекция у пациенток с эктопией шейки матки / Н.Ю. Мелехова, А.Н. Ивапян, Н.Л. Овсянкина, А.Л. Чернякова // Современная наука: актуальные проблемы теориии практики. Сер. Естественные и технические науки. - 2012. - № 1. - С. 48-53.

98. Патологические изменения шейки матки при беременности / В.И. Краснопольский, О.Ф. Серова, Н.В. Зароченцева [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 4. - С. 35-40.

99. Персистенция папилломавирусной инфекции у женщин с хроническим цервицитом / В.Ф. Долгушина, А.Н. Ахматова, Л.Ф. Телешева, О.С. Абрамовских // Уральский медицинский журнал. -2010. -№ 3. — С. 9194.

100. Подистов, Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика, лечение) : дис. ... д-ра мед. наук :14.00.14 / Ю.И. Подистов. -М., 2005.-227 с.

101. Подзолкова Н.М. Новые международные стандарты и классификации в кольпоскопии / Н.М. Подзолкова, С.И. Роговская, Е.С. Акопова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. — Т. 11, № 6. - С. 79-83.

102. Пономарева, Ю.Н. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе, диагностике и прогнозировании цервикальной неоплазии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.01.01 / Ю.Н. Пономарева. - М., 2011. - 48 с.

103. Прилепская, В.Н. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированпых заболеваний гениталий у женщин [Текст] / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова, П.Р. Абакарова // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 123-128.

104. Прилепская, В.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции [Текст] / В.Н. Прилепская, М.Н. Костава // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17,№ 1.-С. 16-19.

105. Прилепская, В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / В.Н. Прилепская. -М. : МЕДпресс-информ, 1999.-426 с.

106. Прилепская, В.Н. Клинико-морфологические особенности шейки матки: Рецепторы и гормоны. Патология шейки матки / В.Н. Прилепская, Е.Г. Назаренко//Генитальные инфекции. - 2005. - № 1. —С. 3-14.

107. Прилепская, В.Н. Кольпоскопия : практическое руководство / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А Межевитинова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2001. -108 с.

108. Прилепская, В.Н. Лечение плоскоклеточных иптраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 2. - С. 48-52.

109. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция. Возможности лечения и профилактики с применением инозин пранобекса [Текст] / В.Н. Прилепская, Е.П. Новикова, Л.А. Суламанидзе, Г.М. Мзареула // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 10. - С. 99-103.

110. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков [и др.] - М. : МЕДпресс-информ, 2007. - 32 с.

111. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция - от ранней диагностики к рациональной терапии [Текст] / В.Н. Прилепская, Э.Р. Довлетханова // Акушерство и гинекология. - 2013. -№ 2. - С. 101-107.

112. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Е.В. Гогаева // Практическая гинекология / под ред. В.И. Кулакова,

В.1-1. Прилспской. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. - С. 16-28.

113. Прилепская, В.Н. Профилактика рака шейки матки / В.Н. Прилеиская, Т.Н. Бебиева // Фарматека. - 2010. - № 1. — С. 27-31.

114. Прилепская, В.Н. Эпидемиология, этиология и факторы риска заболеваний шейки матки / В.Н. Прилепская, А. Е. Голубенко // Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. - М. : МЕДпресс-информ, 2004. - 624 с.

115. Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера pl6ink4a для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки: методические рекомендации / Л.И. Мальцева, Г.А. Раскин, С.В. Петров, Л.Н. Фаррахова, A.B. Ахметзянова. -Казань : Б.и., 2009,- Юс.

116. Принципы лечения эктопии шейки матки, ассоциированной с ВПЧ высокоонкогенного риска у молодых нерожавших женщин в амбулаторных условиях / Е.А. Пальчик, Д.С. Айвазова, Д.Х. Мустапаева, О.Н. Грудева // Вестн. РУДН. Сер.Медицина. Акушерство и гинекология. - 2009. — № 6. - С. 50-52.

117. Прогноз и тактика ведения пациенток с цервикалыгой интраэпителиалыюй неоплазией 1 степени / Е.Б. Рудакова [и др.] // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 7/1. - С. 35-39.

118. Профилактика рака шейки матки : руководство для врачей / под ред. Г.Т. Сухих, B.II. Прилепской. - 3-е изд., перераб. и доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 190 с.

119. Развитие оптической когерентной томографии: Поляризационные методы оптической когерентной томографии. Оптическая когерентная микроскопия / Г.В. Геликонов [и др.] // Руководство по оптической когерентной томографии / ред. Н.Д. Гладковой, Н.М. Шаховой, A.M. Сергеева. - М. : Медкнига, Физматлит, 2007. - С. 264-285.

120. Разработка эффективных подходов к ведению пациенток с «минимальным» повреждением эпителия шейки матки и ВПЧ-инфекцией

[Текст] : Резолюция круглого стола российских специалистов //Папилломавирусиая инфекция: Глобальная битва : XI Международный симпозиум по проблемам патологии нижнего отдела генитального тракта (21 апреля 2012 г., Рим). - Рим, 2012.

121. Распространенность папилломавируспой инфекции в России / С.И. Роговская, И.В. Михеева, О.Ю. Шипулина [и др.] // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. — 2012. -№ 1. — С. 25-29.

122. Роговская, С.И. Обзор клинической и экономической эффективности методов диагностики цервикальных неоплазий/ С.И. Роговская, Л.А.Бадалова // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2011. -№4.-С. 39-43.

123. Роговская, С.И. Оптимизация лечения хронических цервицитов с помощью Изопринозина / С.И. Роговская, В.II. Прилепская // Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8, № 1.-С. 14-18.

124. Роговская, С.И. Папилломавирусиая инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение : дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.01 / С.И. Роговская. - М., 2003. - 279 с.

125. Роговская, С.И. Папилломавирусиая инфекция у женщин и патология шейки матки : руководство для практикующего врача / С.И. Роговская. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 192 с.

126. Роговская, С.И. Патогенетическая терапия хронических рецидивирующих цервицитов, ассоциированных с высокоонкогенными серотипами вируса папилломы человека / С.И. Роговская, М.И. Лебедева // Поликлиника. - 2010. - № 2. - С. 91 -94.

127. Роговская, С.И. Практическая кольпоскопия / С.И. Роговская. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - С. 240.

128. Роговская, С.И. Профилакгика рака шейки матки. Современные стратегии / С.И. Роговская, Н.М..Подзолкова // Доктор РУ. Прил. по онкологии. -2011.-№2.-С. 24-27.

129. Роговская С.И. Тактика ведения женщин с CIN. Международные

стандарты ведения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений [Электронный ресурс] / С.И. Роговская. — 2013. - Режим доступа : http://medbe.ru/materials/diagnostika-v-ginekologii/taktika-vedeniya-zhenshchin-s-cin-mezhdunarodnye-standarty-vedeniya-ploskokletochnykh-intraepitelial/.

130. Роговская, С.И. Физиохорургические методы диагностики и лечения патологии шейки матки /С.И.Роговская, Т.В. Лопатина, А.О. Оламова// Ж.Жшочий «Лжар» (Украина). - 2010. - №4. - С. 48-52.

131. Роговская, С.И. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция : руководство для практикующих врачей / С.И. Роговская, Е.В. Липова. - М. : Издательство журнала 81аШ5Ргаезеп8, 2014. - 832 с.

132. Роль микросателитной нестабильности генома при заболеваниях шейки матки у женщин с миомой матки, аденомиозом , гиперплазией эндометрия и с их сочетанием / И.С. Сидорова [и др.] // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 4. — С. 13-15.

133. Рудакова, Е.Б. Иммуноцитохимическое исследование в прогнозе течения эктопии шейки матки при папилломавирусной инфекции / Е.Б. Рудакова, С.И. Мозговой, О.Г. Батурова // Амбулаторно-поликлиническая практика: проблемы и перспективы: материалы Всероссийского конгресса. — М. :Б.и., 2011.-С. 316-317.

134. Руководство по оптической когерентной томографии / под ред. Н.Д. Гладковой, Н.М. Шаховой, А.Н. Сергеева. - М.: ФИЗМАЛИАТ, 2007. -296с.

135. Садуллаева, Э.Т. Современные технологии в комплексном обследовании и лечении патологии шейки матки : автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Э.Т. Садуллаева.-М., 2010.-25 с.

136. Серов, В.Н. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения / В.Н Серов, Л.В. Дубницкая, В.Л. Тютюнник // Русский медицинский журнал. - 2011. - Т. 19, № 1. - С. 4650.

137. Соловьев, A.M. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека / A.M. Соловьев, Д.В. Логвинова // Лечащий врач. -2013. -№ 3. - С. 37-39.

138. Титмушш, Э. Шейка матки : цитологический атлас / Э. Титмушш, К. Адаме. - М. : Практическая медицина, 2009. - 254 с.

139. Тихомиров, А.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза. Современные особенности лечения / А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания // Врач. - 2005. - № 6. - С. 72-74.

140. Уварова, Е.В. Проблемы ВПЧ-инфекции. Аналитический обзор по материалам IX Международного конгресса EUROGIN 2010 (Монте-Карло, Монако, 17-20 февраля 2010г.) [Текст] / Е.В. Уварова, З.Х. Кумыкова // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2010. - №4. - С. 12-20.

141. Унанян, А.Л. Хронический цервицит: особенности этиологии, патогенеза, диагностики и лечения / А.Л. Унанян, Ю.М. Коссович // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. — № 6. - С. 40-44.

142. Урманычева, А.Ф. Рак шейки матки: скрининг, диагностика и стадирование / А.Ф. Урманчеева // Материалы Образовательного курса ESMO «Онкогинекология». - М. : Медиа-Сфера, 2006. - С. 275-289.

143. Фаррахова, Л.Н. Клинико-патогенетические критерии дифференциальной диагностики и лечения хронических экзо- и эндоцервицитов у женщин с папилломавирусной инфекцией : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / Л.Н. Фаррахова. - Казань., 2012. - 124 с.

144. Фаррахова Л.Н. Клиническое значение метаболитов эстрогена в выборе терапии хронических цервицитов у женщин / Л.Н. Фаррахова // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых, КГМА. - Казань, 2009. -С.51-53.

145. Фаррахова Л.Н. Обоснование лечения хронических экзо- и эндоцервицитов у женщин с ВПЧ-инфекцией / Л.Н. Фаррахова // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых, КГМА. - Казань, 2009. - С. 5758.

146. Фаррахова JT.H. Ранняя диагностика рака шейки матки у женщин репродуктивного возраста с хроническим экзо- и эндоцервицитом / JI.H. Фаррахова, A.B. Ахметзянова // Тез. докл. Научно-практ. конференции молодых ученых, КГМА. - Казань, 2009. - С.58-59.

147. Фаррахова JI.H. Эффективность индол-3-карбинола в комплексной терапии персистирующей ВПЧ-ипфекции у женщин с хроическим цервицитом / JT.I-I. Фаррахова, H.A. Нигматуллина // Материалы XII Всероссийского научного форума «Мать и дитя». - М., 2011 — С. 434-435.

148. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия предопухолевой патологии и начальной формы рака шейкиматки / Е.Г. Новикова [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2005. - № 6. — С. 2833.

149. Хасанов, Р.Ш. Роль диспансеризации женского населения в ранней диагностике рака шейки матки / Р.Ш. Хасанов, С.Е. Габитова // Акушерство и гинекология. - М., - «Медицина», 2006. - №2. - С. 49-51.

150. Хашукоева, А.З. Инновационные технологии в диагностике и мониторинге воспалительных заболеваний органов малого таза / А.З. Хашукоева, Е.И. Леонова // Мать и дитя : материалы Всероссийского науч. форума. - М. : Б.и., 2007. - С. 555-556.

151. Хмельницкий O.K. Цитологическая и гистологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки / O.K. Хмельницкий. - СПб. : СОТИС, 2000. - С. 303-333.

152. Хрянин, A.A. Хламидийная инфекция в гинекологии и акушерстве: тактика ведения пациенток в соответствии с современными зарубежными и 140 российскими рекомендациями / A.A. Хрянин, О.У. Стецюк, И.В. Андреева // Лечащий врач. - 2012. - № 3. - С. 30-37.

153. Цыганкова, О.Ю. Оптимизация ранней диагностики и профилактики патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека : автореф. дне. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / О.Ю. Цыганкова. - Омск, 2009. - 22 с.

154. Чиссов, В.И. Диагностика и лечение злокачественных опухолей в России / В.И. Чиссов, В.В. Старинский. - М. : Б.и., 2011. - с.24.

155. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2010 году (заболеваемость и смертность) / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. -М. : Б.и., 2012. - С. 254- 260.

156. Шабалова, И.П. Цитологическая диагностика заболеваний шейки матки. Профилактика рака шейки матки / И.П. Шабалова . -М.: Медпресс, 2012.

157. Шаргородская, A.B. Клинико-эпидемиологические особенности папилломавирусной инфекции у молодых женщин : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / A.B. Шаргородская. - М., 2013.- 104 с.

158. Шахова, Н.М. Клинико-экспериментальное обоснование применения оптической когерентной томографии в медицинской практике : автореф. дис. ... д-ра. мед. Наук : 14.00.19, 14. 00. 01 / Н.М. Шахова. -Н.Новгород, 2004. - 26 с.

159. Шварц, Г.Я. Изоприпозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике [Текст] / Г.Я. Шварц, В.Н. Прилепская, O.A. Мынбаев. - М., 2011.

160. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение) : руководство для врачей / Ю.И. Подистов [и др.]. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 136 с.

161. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммуноцитохимическим исследованием pl6ink4a в сравнении с традиционной цитологией и и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки / C.B. Петров, Л.И Мальцева, Р.Щ. Хасанов, Р.В. Орлова, Г.А. Раскин, A.B. Ахметзянова, Л.Н. Фаррахова // Вопросы онкологии. - 2009. - Т. 55, №2. - С.192-195.

162. Юсупова, О.Н. Обоснование тактики консервативного лечения дисплазии шейки матки [Текст] : автореф. дис. ... канд. мед. Наук : 14.00.01 / О.Н. Юсупова. - СПб., 2011. - 26 с.

163. Январева, И.А. Диагностика патологии шейки матки на основе комплементарного использования кольпоскопии и оптической когерентной томографии : авгореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.01 / И.А. Январева. -Иваново, 2007. - 26 с.

164. A longitudinal study of genital human papillomavirus infection in a cohort of closely followed adolescent women / D.R. Brown, M.L. Shew, B. Qadadr [etal.]//J. Infect. Dis.- 2005. -Vol. 191.-P. 182.

165. Accuracy of liquid based versus conventional cytology: overall results of new technologies for cervical cancer screening: randomised controlled trial / G. Ronco, J. Cuzick, P. Pierotti [et al.] // BMJ. - 2007. - Vol. 335. - P. 28-38.

166. Active squamous metaplasia of the cervical epithelium is associated with subsequent acquisitionof human papillomavirus 16 infection among healthy young women / L.Y. Hwang, Y. Ma, S.C. Shiboski [et al.] // J. Infect. Dis. - 2012. -Vol. 206, №4.-P. 504-511.

167. Ahmed, I. Cervical cancer risk factors and feasibility of visual inspection with acetic acid screening in Sudan / I. Ahmed, R. Vibeke, P.Eero // Womens Health. -2011. - Vol.3.- P. 117-122.

168. Alfano, R.R. Optical biopsy V: Progress in biomedical optics and imaging / R.R. Alfano//SPIE. - 2004. -Vol. 5, № 15.-P. 135.

169. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion No. 463: Cervical cancer in adolescents: screening, evaluation, and management [Text] / American College of Obstetricians and Gynecologists // Obstet Gynecol.-2010.-Vol. 116,N2,Pt 1.-P. 469-472.

170. Anorlu, R. Cervical Cancer: Prevention and Treatment in Sub-Saharan Africa [Electronic resource] / R. Anorlu // The 27th International Papillomavirus Conference (Germany, 17-22 sept., y. 2011). - Berlin, 2011. - URL : www.hpv2011 .org

171. Atypical squamous cells, cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion: review of ancillary testing modalities andimplications for follow-up [Text] / D.D. Davey, D.L. Greenspan, D.F. Kurtycz [et al.] // J Low Genit

Tract Dis.-2010.-Vol. 14, № 3.-P. 206-214.

172. Balas, C.A. Novel Optical Imaging Method for the Early Detection, Quantitative Grading, and Mapping of Cancerous and Precancerous Lesions of Cervix / C.A. Balas // IEEE Transactions on biomedical Enginering. - 2001. - Vol. 48, № l.-P. 96-104.

173. Bosch, F.X. Human papillomavirus and cervical cancer burden. Chapter 1 / F.X. Bosch, S. De Sanjose // Vaccine Monogr. - 2012. -Vol. 31. - P. 313.

174. Brotherton, J.M. Does HPV type 16 or 18 prevalence in cervical intraepithelial neoplasia grade 3 lesions vary by age? An important issue for postvaccination surveillance / J.M. Brotherton, S.N. Tabrizi, S.M. Garland // Future Microbiol.-2012.-Vol. 7, №2.-P. 193-199.

175. Centers for Disease Control and Prevention Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines // MMWR. - 2002. - Vol. 51. - P. 48-52.

176. Cervical intraepithelial neoplasia: risk factors for persistence and recurrence in adolescents / G. Vetrano, G. Lombardi, G. Di Leone [et al.] // Eur. J. Gynaecol. Oncol. - 2010. - Vol. 28, № 3. - P. 189-192.

177. Cervical cytology and HPV test in follow-up after conisation or LLETZ [Text] / D.V. Ostojic, D. Vrdoljak-Mozetic, S. Stemberger-Papic et al. // Coll Antropol. -2010. - Vol. 34, № 1. - P. 219-224.

178. Chase, D.M. Recombination of Human papillomavirus- 16 and host methylation and chromosomal integration as biomarkers of carcinogenic proression / D.M. Chase, K.S. Tewari // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82, № 2. - P. 311-320.

179. Comparisons of HPV DNA detection by MY09/11 PCR methods / P.E. Castle, M. Schiffman, P.E. Gravitt [et al.] // J. Med. Virol. - 2002. - Vol. 68, № 3. -P. 417-423.

180. Comprehensive Control of HPV Infections and Related Diseases / F.X. Bosch [et al.] // Vaccine. - Nov. 2012. - Vol. 30, Suppl. 5. - P. Fl-202.

181. Condom use and the risk of genital human papillomavirus infection in

young women / R.L. Winer, J.P. Hughes, Q. Feng [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2008. -Vol. 354.-P. 2645-2654.

182. Correlations of high-risk human papillomaviral load to cervical intraepithelial neoplasia grades, expression of Ki-67 and PI6 ink 4a and follow-up / W. Yi, J.L. Wang, X.I-I. Li, L.H. Wei //Ai zheng. - 2008. - Vol. 27, № 5. - P. 520-524.

183. Covariates of high-risk human papillomavirus (HPV) infections are distinct for incident CIN1, CIN2 and CIN3 as disclosed by competing-risks regression models / M. Branca, K. Syrjiinen, I. Shabalova [et al.] // Eur. J. Gynaecol Oncol.-2012.-Vol. 33, № l.-P. 5-14.

184. Cuzick, J. Performance of the Abbott Real Time high-risk HPV test in women with abnormal cervical cytology smears [Text] / J. Cuzick, L. Ambroisine, L. Cadman et al. // J Med Virol. - 2010. - Vol. 82, № 7. - P. 1186-1191.

185. Drexler, W. Optical Coherence tomography. Technology and Application / W. Drexler, J.G. Fujimoto. - Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 2008. - 1326 p.

186. Effect of angiogenesis inhibition by Id loss and the contribution of bonnemarrow-derived endothelial cells in spontaneous murinetumors / M.B. Ruzinova, R.A. Schoer, W. Gerald [et al.] // Cancer. Cell. - 2003. - Vol. 4. - P. 277289.

187. Epidemiology of Chlamydia trachomatis infection in women and the costeffectiveness of screening / J.A. Land, J.E.M. Van Bergen, S.A. Morre, M.J. Postma // Human Reproduction Update. - 2010. - Vol. 16, № 2. - P. 189-204.

188. Follow-up Findings for women with human papillomavirus-positive and atypical squamous cells of undetermined significance screening test results in a large womens hospital practice / H. Armah, R.M. Austin, D. Dabbs, C. Zhao //Arch. Patrol. Lab. Med. - 2009.-Vol. 133, №9.-P. 1426-1430.

189. Gallowitsch-Puerta, M. Neuroimmune interactions via the cholinergic antiinflammatory pathway / M. Gallowitsch-Puerta, V.A. Pavlov // Life Sci. -2007. -Vol. 80, № 24-25. - P. 2325-2329.

190. Gonzalez-Bosquet, E. Identification of vaccine human papillomavirus genotypes in squamous intraepithelial lesions (CIN2-3) / E. Gonzalez-Bosquet [et al.] // Gynecol. Oncol. - 2008. - Vol. 111. - P. 9-12.

191. Handbook of Optical Coherence Tomography / ed. by B.E. Bouma, G.J. Tearney. -N.-Y., Basel : Marcel Dekker, Inc., 2002. - 741 p.

192. Henneberg, A. Human papilloma virus DNA exposure and embryo sirviral is stage-specific / A. Henneberg //Ass. Reprod. Gen. - 2006. - Vol. 23, № 6. -P. 255-259.

193. High-risk human papillomavirus DNA test and pl6(INK4a) in the triage of LSIL: a prospective diagnostic study [Text] /1. Tsoumpou, G. Valasoulis, C. Founta et al. // Gynecol Oncol. - 2011. - Vol. 121, № 1. - P. 49-53.

194. HPV and disease prevention : ICO/WI-IO Monograph // Vaccine. -Nov. 2012. -Vol. 30, Suppl. 5. - P. F55. - URL : www.sciencedirect.com.

195. HPV and other infections agent in cancer / H.Krueger, R.Gallagher, G.Stuart, D.Williams // Oxford Universsity press. - 2010. - P. 540.

196. HPV treatment guidelines. - URL: www.cdc.gov/std/treatment/6-2010.

197. Human papillomavirus, human immunodeficiency virus and immunosuppression / L.A. Denny, S. Franceschi, S. Sanjose [et al.] // Vaccine. -

2012.-Vol. 30, Suppl. 5.-F. 168-174.

198. Human papillomavirus persistence in young unscreened women, a prospective cohort study / C.E. Schmeink, W.J. Melchers, A.G. Siebers [et al.] // PLoS One.-2011.-Vol. 6, № 11.-P. e27937.

199. Human papillomavirus Prevalence and Type-Distribution, Cervical Cancer Screening Practices and Current Status of Vaccination Implementation in Russia. The Western Countries of the former Soviet Union, Caucasus Region and Central Asia : ICO/ WHO Monograph /S.I. Rogovskaya [et al.] // Vaccine. - Dec.

2013.-Vol. 315, Suppl. 7.-P. 1146-58.

200. Human papillomavirus type specific DNA and RNA persistence -implications for cervical disease progression and monitoring / K. Cuschieri [et. al.] // J Med Virol. - 2007. - Vol. 73, №1. - P. 65-70.

201. International Agency for Research on Cancer Multicenter Cervical Canccr Study Group. Smoking and passive smoking in cervical cancer risk: pooled analysis of couples from the IARC multicentric case-control studies / X. Castellsague, K.S. Louie, S. de Sanjose [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2011. - Vol. 20, № 7. - P. 1379-1390.

202. Interventions for preventing blood loss during the treatment of cervical intraepithelial neoplasia /P.P.L. Martin-IIirsch [et al.] // Cochrane Reviews. 02.03.2014. [Evidence Based Medicine Clinical Article.].

203. Intracellular human papillomavirus E6, E7 mRNA quantification predicts CIN 2+ in cervical biopsies better than Papanicolaou screening for women regardless of age [Text] / D. Pierry, G. Weiss, B. Lack [et al.] // Arch Pathol Lab Med. - 2012. - Vol. 136, № 8. - P. 956-960.

204. Leysscns, A. Pelvic inflammatory disease / A. Leyssens, F.M. Vanhoenacker, C. Libeer // JBR-BTR. - 2011. - Vol. 94, № 3. - P. 128-129.

205. Liquid-based cytology — new possibilities in the diagnosis of cervical lesions / D. Juric, V. Mahovlic, S. Rajhvajn [et al.] // Coll. Antropol. - 2010. - Vol. 34, № l.-P. 19-24.

206. Lurie, S. Uterine cervical non-gonococcal and non-chlamydial bacterial flora and its antibiotic sensitivity in women with pelvic inflammatory disease: did it vary over 20 years? / S. Lurie, H. Asaala, O.S. Harari // Isr. Med. Ass. J.-2010.-Vol. 12, № 12.-P. 747-750.

207. Optical Coherence Tomography: a pilot study of new imaging technique for noninvasive examination of cervical tissue /A. F. Zuluaga [et. al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193, №1. - P. 83-87.

208. Patel, S.V. Association between pelvic in flammatory disease and abortions / S.V. Patel, R.K. Baxi, P.V. Kotecha // Indian J. Sex. Transm. Dis. - 2010. -Vol. 31, №2.-P. 127-128.

209. Patterns of persistent genital human papillomavirus infection among women worldwide: A literature review and meta-analysis / A.F. Rositch, J. Koshiol, M.G. Hudgens [et al.] //Int. J. Cancer. - 2013. - Vol. 133, № 6.-P. 1271-1285.

210. Persistent human papillomavirus infection and cervical neoplasia: a systematic review and meta-analysis / J. Koshiol, L. Lindsay, J.M. Pimenta [et al.] //Am. J. Epid.-2008.-Vol. 168, №2.-P. 123-137.

211. Peto, J. Time since first sexual intercourse and the risk of cervical cancer / J. Peto, M. Plummer, S. Franceschi // Int. J. Cancer. - 2012. - Vol. 130, № 11.-P. 2638-2644.

212. Prevalence of human papillomavirus infection in the genital tract determinated by hybrid capture assay / F.N. Carestiato [et al.] // Braz. J. Infect. Dis. -2009.-Vol. 10.-P. 331-336.

213. Prevalence of human papillomavirus types in cervical lesions from women in rural Western India / K. Deodhar, T. Gheit, S. Vaccarella [et al.] // J. Med. Virol.-2012.-Vol. 84, №7.-P. 1054-1060.

214. Prospective follow-up suggests similar risk of subsequent cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 among women with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or negative colposcopy and directed biopsy : ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group / J.T. Cox, M. Schiffman, D. Solomon [et al.] //Am. J. Obstet. Gynecol.-2003.-Vol. 188, № 1. - P. 406-412.

215. Reproducibility of endocervical curettage diagnoses Obstet / C.M. Zahn [et al.] // And. Gynecol. - 2011. - № 118. - P. 240-248.

216. Results of a randomized trial on the management of cytology interpretations of atypical squamous cells of undetermined significance : ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 188, № 6.-P. 1383-1392.

217. Richart, R.M. Cervical intraepithelial neoplasia / R.M. Richart// Pathol. Annu.- 1973.-Vol. 8.-P. 31-328.

218. Rocco, J.W. PI 6 (MTS-l/CDKN2/INK4a) in cancer progression / J.W. Rocco, D. Sidransky // Exp. Cell. Res. - 2001. -Vol. 264. - P. 42-55.

219. Smoking habit, immune suppression, oral contraceptive use, and hormone replacement therapy use and cervical carcinogenesis: a review of the literature / A. Gadducci, C. Barsotti, S. Cosio [et al.] // Gynecol Endocrinol. -2011.

-Vol. 27, №8.-P. 597-604.

220. Spectroscopic spectral-domain optical coherence microscopy / C.Y. Xu [et al.]//Optics Letters.-2006.-Vol. 31, № 8.-P. 1079-1081.

221. Stern PL. Vaccines for the Prevention of cervical Cancer / P.L. Stern // HPV Today. - 2009. - Vol. 3. - P. 236.

222. Taylor, B.D. Management of Chlamydia trachoma- tis genital tract infection: screening and treatment challenges / B.D Taylor, C.L. Haggerty // Infect. Drug. Res. - 2011. - Vol. 4. - P. 19-29.

223. The absolute risk of cervical abnormalities in high-risk human papillomavirus-positive, cytologically normal women over a 10-year period [Text] / S. Kjaer, E. Hogdall, K. Frederiksen [et al.] // Cancer Res. - 2009. - Vol. 66, №21.-P. 10630-10636.

224. The cancerogenicity of human papillomavirus types reflects viral evolution / M. Schiffman, R. Herrero, R. De Salle [et al.] // Virology. - 2005. - Vol. 337.-P. 76-84.

225. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology/P. Solomon, D. Davey, R. Kurman [et al.] // JAMA. - 2002. - Vol. 287, №16.- P. 2114-2119.

226. Toussaint-Smith, E. Expression of human papillomavirus type 16 E6 andE7 oncoproteins in primary foreskin keratinocytes is sufficient to alter the expression of angiogenic factors / E. Toussaint-Smith, D.B. Donner, A. Roman // Oncogene. - 2004. - Vol. 23. - P. 2988-2995.

227. Volante, R. Quality of colposcopy and treatment: data from the national survey of Italian organized cervical screening programmmes / R. Volante, P. Giubilato, G. Ronco // Epidemiol. Prev. - 2008. - Vol. 32. - P. 69-76.

228. zur Hauzen, H. Infections Causing Human Cancer / H. zur Hauzen. - 1 ed. - Wiley-Blackwell, 2011. - 531 p.

229. zur Flauzen, H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application / H. zur Hauzen / Nature Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. — P. 342350.