Использование препаратов на основе эритропоэтина в периоперационном периоде при малоинвазивном хирургическом лечении краниосиностозов у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.20, кандидат наук Иванова Наталья Евгеньевна

• Иванова Наталья Евгеньевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Иванова Наталья Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Формирования выборки и описание групп пациентов

2.2. Методика предоперационной стимуляции эритропоэза у детей раннего возраста с НеКС

2.3. Критерии для сравнения исследуемых групп пациентов

2.4. Методика проведения биохимических и гематологических исследований

2.5. Методика анестезиологического пособия

2.6. Методика определения интраоперационной кровопотери

2.7. Методы статистического анализа

ГЛАВА 3. ДАННЫЕ ЛАБОРАТОРНЫХ АНАЛИЗОВ У ДЕТЕЙ С НЕСИНДРОМАЛЬНЫМИ ФОРМАМИ КРАНИОСИНОСТОЗОВ И АНЕМИЕЙ ПРИ ПОСТУПЛЕНИИ (результаты собственных исследований)

3.1. Гемограмма пациентов исследуемых групп

3.2. Показатели метаболизма железа

3.3. Данные исследования гормона эритропоэтина

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ СТИМУЛЯЦИИ ЭРИТРОПОЭЗА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

4.1. Стимуляция препаратами эритропоэтина ростков кроветворения костного мозга у пациентов с НеКС и анемией

4.2. Влияние разработанной предоперационной подготовки на имеющееся железодефицитное состояние у пациентов у пациентов I и II групп

4.3. Оценка изменения гормонального статуса пациентов I и II групп после применения эритропоэтинсодержащих препаратов

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА НА ПРОВОДИМУЮ ТРАНСФУЗИОННУЮ ТЕРАПИЮ

5.1. Периоперационное ведение пациентов с НеКС

5.2. Анализ интраоперационной кровопотери у пациентов с НеКС

5.3. Восполнение кровопотери и частота проводимой гемотрансфузии в группах пациентов с НеКС

ГЛАВА 6. ЧАСТОТА ВОЗНИКНОВЕНИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ПОСЛЕ ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА У ДЕТЕЙ С НЕСИНДРОМАЛЬНЫМ КРАНИОСИНОСТОЗОМ

6.1. Оценка клинических проявлений развития побочных действий от препаратов ЭПО в группах I и II

6.2. Анализ влияния препаратов ЭПО на состояние гемостаза в I и II группе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

ЖДА - железодефицитная анемия

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

НеКС - несиндромальный краниосиностоз

ОЦК - объём циркулирующей крови

ОЖСС - железосвязывающая способность сыворотки

ПТИ - протромбиновый индекс

рчЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

ЦВД - центральное венозное давление

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭПО - эритропоэтин

УЗИ - ультразвуковое исследование

MCH - среднее содержание гемоглобина в определенном эритроците

MCHC - средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах

MCV - средний объем эритроцитов

MPV - средний объём тромбоцитов

PCT - тромбокрит

PDW - ширина распределения тромбоцитов по объему

PvO2 - парциальное напряжение кислорода в венозной крови

PvCO2 - парциальное напряжение углекислого газа в венозной крови

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Использование препаратов на основе эритропоэтина в периоперационном периоде при малоинвазивном хирургическом лечении краниосиностозов у детей»

Актуальность проблемы

Согласно данным популяционных исследований, несиндромальные кранио-синостозы (НеКС) выявляют в 0,03-0,14% случаев [32, 58]. Так как эта патология проявляется, прежде всего, повышением внутричерепного давления, которое приводит к многочисленным неврологическим проявлениям, начиная от головной боли и заканчивая судорогами и слепотой, то хирургическую коррекцию при НеКС проводят в основном в первые месяцы жизни ребенка. Активное развитие головного мозга происходит до 2-х лет, в связи, с чем для хирургии данной патологии оптимальным является возраст от 3 до 9 мес., а преимуществами лечения считается легкость в манипуляциях с тонкими костями черепа и быстрое ремоделирова-ние формы черепа растущим мозгом [33, 68, 94] .

В 40% случаев у детей данной возрастной категории (до 1 -го года жизни) анемия является сопутствующим заболеванием. Это объясняется их интенсивным ростом и низкой активностью процесса эритропоэза, вследствие чего происходит увеличение как ОЦК, так и форменных элементов крови. Для функционального созревания детского аппарата кроветворения необходимо достаточное содержание железа, белка, витаминов и микроэлементов в крови. Поэтому в большинстве случаев недостаточно качественное вскармливание, инфекционное или токсическое воздействие на костный мозг ребенка приводят к развитию анемии. Особенно чувствительными в этом плане оказываются дети старше шести месяцев, у которых к этому периоду жизни происходит истощение неонатальных резервов необходимых микроэлиментов. У детей 1-го года жизни наиболее частыми причинами для развития анемии являются алиментарные причины (недостаточное содержание железа в грудном молоке), а также ранний или необоснованный перевод ребенка на искусственное или смешанное вскармливание. Хроническая анемия у детей сопровождается развитием тканевой гипоксии, которая приводит к функционально-органическим изменениям. Такие дети отстают в физическом и умственном развитии от здоровых сверстников, чаще страдают интеркуррентными забо-

леваниями, склонны к развитию хронических патологических процессов и различного рода осложнениям [45, 85, 129] . Анемическое состояние, диагностируемое у пациентов перед проведением хирургического лечения, на 35% увеличивает возникновение в раннем послеоперационном периоде органной дисфункции (сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточности и пр.), что в свою очередь приводит к более длительному заживанию ран, прогрессированию тромбообразова-ния, а также к увеличению летальности. Согласно мнению некоторых авторов у пациентов с легкой степенью анемии показатель послеоперационной летальности повышается на 41%, при средней степени анемии на 44% [64, 90, 114] .

Таким образом, наличие анемии, как сопутствующего заболевания, играет важную роль при проведении хирургического вмешательства, а также для восстановления после него. Когда операцию можно отложить, появляется больше возможностей адекватно и более безопасно устранить основную причину и повысить уровень гемоглобина длительными (до 6 месяцев) и эффективными методами, например, пероральным приемом препаратов железа, инъекциями витамина В12 и т.д. Вместе с тем, с учетом прогрессирования неврологических проявлений у детей с краниосиностозами, такая длительная предоперационная подготовка не представляется возможной.

Пациенты раннего периода жизни (от 1 мес. до 1 года) в отличие от детей других возрастов имеют ряд особенностей, обусловливающих тактику проведения анестезиологического обеспечения. Прежде всего, это не большой ОЦК и, вследствие этого, низкая толерантность к кровопотере, риск развития в ходе операции и анестезии водно-электролитных и метаболических нарушений, трудности в поддержании адекватного температурного баланса. В течение операции и в раннем послеоперационном периоде важен непрерывный мультимодальный мониторинг функциональных показателей. В первые часы после обширных оперативных вмешательств все мероприятия направлены на профилактику рвоты и осложнений, связанных с ней (аспирация), а также на адекватное обезболивание [18] . Вне зависимости от типа и объема операции, хирургическое вмешательство у детей с НеКС проводят в условиях общей анестезии с ИВЛ. Специфической предопера-

ционной подготовки детям с НеКС не требуется, а для проведения анестезиологического пособия имеет значение анализ анамнестических данных и клинико-лабораторных обследований. Незрелость компенсаторных механизмов кровопоте-ри у детей раннего возраста может приводить к жизненно угрожающим нарушениям гемодинамики [97] . Кровопотерю восполняют совместным применением трансфузии донорской крови и кристаллоидно-коллоидных растворов. В связи с тем, что при частом и необоснованном использовании гемотрансфузионных сред возникает риск развития инфекционных и неинфекционных осложнений, их дороговизной, снижением количества доноров отношение к переливанию донорской крови коренным образом изменилось [20, 134] . По данным Ю.В. Таричко 40-66% проводимых гемотрансфузий не оправдано. Потеря эластичности и осмотической резистентности консервированных эритроцитов приводит к их преждевременному разрушению в микроциркуляторном русле, которое усугубляет ишемию тканей. И в этом случае риск развития осложнений, связанный с гемотрансфузией, превышает возможный положительный эффект от её использования [59] . В этой связи объем переливаемой донорской крови соответствующий интенсивности кровотечения, перестали считать лучшим методом лечения кровопотери. С учетом того, что гемотрансфузионные осложнения у детей развиваются быстрее и чаще, нежели у взрослых, предоперационное переливание препаратов донорской крови проводят по строгим показаниям. Сегодня в мировой практике отмечается тенденция к резкому ограничению использования гемотрансфузии, и поэтому любое переливание донорских компонентов требует наличия серьезных показаний [9] .

По литературным данным существует несколько различных способов кро-восбережения, применяемых у пациентов разных возрастных групп, каждый из которых имеет свои показания и противопоказания. Несмотря на это, остается открытым вопрос поиска эффективного и безопасного метода кровосбережения при оперативном лечении краниостенозов у детей. Начиная с 90 -хх годов XX века считают, что клиническое применение препаратов на основе ЭПО способствует уменьшению частоты клинического использования гемотрансфузии [128] . Следу-

ет полагать, что предоперационное использование препаратов ЭПО является эффективной альтернативой всем существующим «традиционным» способам крово-сбережения, позволяющей уменьшить переливание донорской крови во время операции.

Все вышесказанное явилось основанием для поиска альтернативных методов кровосбережения при данной патологии у детей в периоперационном периоде.

Степень разработанности темы

Работами последних лет показано эффективное и безопасное предоперационное применение препаратов ЭПО с целью снижения количества гемотрансфу-зий во время операции у детей разных возрастных групп (от 6 мес. до 8 лет), которым планировалось выполнение хирургической коррекции краниосиностоза [92, 100, 118, 119, 128, 135]. В настоящее время очевидно, что целесообразно использовать предоперационное повышение уровня гемоглобина, ретикулоцитов и эритроцитов с целью снижения частоты и объема переливаний крови в интра и послеоперационном периодах, что повышает эффективность применения других гемосберегающих технологий.

Эти факты указывают на возможность стимуляции эритропоэза препаратом ЭПО (эпоэтин альфа), обладающего коротким периодом полувыведения (24 ч.), эффективность и безопасность которого доказана. В тоже время для препарата ЭПО с длинным периодом полувыведения (72 ч.) - дарбэпоэтин альфа, такие данные отсутствуют.

Таким образом, остаются не изучены моменты влияния препаратов стимуляции эритропоэза с разными периодами полувыведения на комплексную оценку гемограмм, концентрацию гормона ЭПО и железа перед операцией и в раннем послеоперационном периоде у детей с краниосиностозами. Не освещены и вопросы выраженности анемического синдрома у пациентов с краниосиностозами перед операцией.

Цель исследования

Повысить эффективность и изучить безопасность использования препаратов на основе эритропоэтина в периоперационном периоде при малоинвазивном хирургическом лечении несиндромальных форм краниосиностоза у пациентов раннего возраста.

Задачи исследования

Установить распространенность и выраженность анемии у детей раннего возраста в предоперационном периоде при подготовке к оперативной коррекции несиндромальных форм краниосиностоза.

Разработать методику предоперационного применения препаратов эритро-поэтина у детей раннего возраста с несиндромальными формами краниосиностоза и оценить её эффективность.

Определить влияние предоперационного применения препаратов эритропо-этина на снижение частоты гемотрансфузии в периоперационном периоде у детей с несиндромальными формами краниосиностозов.

Оценить безопасность применения препаратов на основе эритропоэтина у детей раннего возраста с несиндромальными формами краниосиностоза.

Научная новизна исследования

Изучена частота встречаемости анемии в периоперационном периоде у пациентов раннего возраста при хирургической коррекции НеКС.

Разработана оригинальная методика предоперационного использования препаратов ЭПО при подготовке к малоинвазивному хирургическому лечению краниосиностозов у детей раннего возраста.

Впервые показано, что предоперационное применение препаратов ЭПО позволяет уменьшить объем переливаемых донорских компонентов крови в течение операции у детей с краниосиностозами.

Установлена безопасность применения препаратов ЭПО у пациентов ранней возрастной категории при НеКС.

Научно- практическая значимость

В работе исследована частота и выраженность анемии в предоперационном периоде при подготовке к хирургической коррекции краниосиностоза, установлены ее причины и определены направления для практического применения эритропоэтинов.

Разработана оригинальная схема назначения препаратов на основе ЭПО в ходе подготовки к оперативному вмешательству у пациентов раннего возраста, что позволило снизить объем периоперационной трансфузионной терапии.

Проведен сравнительный анализ различных препаратов ЭПО, научно обоснована схема их применения.

Доказана безопасность применения препаратов ЭПО при рекомендованной методике применения в данной возрастной категории пациентов с НеКС.

Полученные результаты могут быть рекомендованы к использованию организаторам здравоохранения, врачам анестезиологам-реаниматологам, клиническим фармакологам, врачам трансфузиологам при планировании мероприятий, необходимых для оказания медицинской помощи, а также при преподавании таких дисциплин как «анестезиология-реаниматология» и «фармакология», «клиническая фармакология».

Способ стимуляции эритропоэза в предоперационном периоде защищен патентом РФ (патент ЯШ563175С1).

Методология и методы исследования

Методология исследования включала - оценку эффективности и безопасности влияния на стимуляцию костного мозга препаратов ЭПО (дарбэпоэтин альфа, эпоэтин альфа), влияние применения препаратов ЭПО на гемотрансфузию в пери-операционном периоде у детей с различными формами НеКС. С этой целью использован комплексный подход, включающий клинические, биохимические, и статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту

Применение препаратов эритропоэтина у пациентов раннего возраста в схеме предоперационной подготовки к хирургическому лечению несиндромальных форм краниосиностоза позволяет относительно быстро и эффективно повысить концентрации ретикулоцитов, эритроцитов, гемоглобина в крови.

При малоинвазивном хирургическом лечении несиндромальных форм краниосиностоза у детей раннего возраста использование данной методики позволяет существенно сократить объем периоперационной трансфузионной терапии.

Назначение препаратов эритропоэтина у детей раннего возраста с несин-дромальными формами краниосиностоза не только эффективно, но и безопасно.

Внедрение результатов работы в практику

Полученные результаты внедрены в работу ФГБУ «Федеральный центр нейрохирургии» Министерства здравоохранения РФ, г. Тюмень. Применяются в учебном процессе на кафедре анестезиологии и реаниматологии ВМедА им. С.М. Кирова МО РФ, на кафедре нейрохирургии ФГАОУ ВО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский университет), при обучении студентов лечебного факультета, подготовке и переподготовке специалистов врачей анестезиологов-реаниматологов в системе последипломного профессионального образования.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности подтверждена достаточным объемом клинического материала, однородностью выборки, использованием современных методов исследования и статистики, теоретическим обоснованием полученных данных.

Материалы доложены и обсуждены на заочных международных научно -практических конференциях: «Наука в современном информационном обществе» (г. Чарльстон, США, 2014 г.); «The 7th International Conference on European Science and Technology». (г. Мюнхен, Германия, 2014 г.); «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной и клинической медицины и фармации» (г. Тюмень, 2014); «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической

медицины и фармации» (г. Тюмень, 2015); «Новая наука: проблемы и перспективы» (г. Стерлитамак, 2015 г.); «Инновации в формировании стратегического вектора развития фундаментальных и прикладных научных исследований» (г. Санкт -Петербург, 2015 г.). Материалы диссертации представлены в виде устных докладов и стендовых сообщений, на конференции «Современные технологии хирургического лечения детей с гидроцефалией и краниосиностозами» (г. Тюмень, 2015 г.); Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство. Урал - 2016» (г. Тюмень, 2016 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 работ, из них 4 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК (1 из которых входит в систему SCOPUS) для публикации результатов кандидатских диссертаций. По теме диссертационной работы получен 1 патент.

Личный вклад соискателя

Автором проведена самостоятельная работа с источниками отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, обобщение данных, оформление в виде обзора литературы, освоение методик и выполнение клинических исследований. Кроме того, автором осуществлялось формирование базы данных, статистическая обработка полученного материала, написание и публикация статей, участие в научно-практических конференциях и конгрессах.

Структура и объём диссертации

Работа изложена на 105 страницах компьютерного текста, содержит 31 рисунка и 12 таблиц. Библиографический список состоит из 137 источников, из них 65 отечественных и 72 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Краниосиностозом называют преждевременное зарастание швов черепа, которое может привести к неспецифическому повреждению головного мозга в период наиболее активного роста из-за маленького объёма полости черепа. Выделяют синдромальные и несиндромальные формы краниосиностозов, причем последние составляют 80-85% и к ним относят скафоцефалию, плагиоцефалию и тригоноцефалию. По данным некоторых авторов краниосиностоз возникает примерно у 1 из 1000 детей, а частота распространения составляет до 1,4 случаев на 1000 новорожденных [3, 32, 58] . Согласно данным некоторых авторов лучшим возрастом для коррекции краниосиностоза считают возраст с 3 до 9 месяцев, так как в данном возрасте тонкие и мягкие кости черепа обеспечивают легкость в хирургическом манипулировании, а увеличенная полость черепа облегчает состояние быстро растущего головного мозга и происходит быстрое заживление остаточных костных дефектов. Если оперируется ребенок после пяти лет, то очень сомнительно, что оперативное лечение приведет к значительному улучшению функции головного мозга. В данном случае операция в большей степени будет направлена на эстетическое устранение деформации головы [27, 32] . Лечение данной патологии только хирургическое и проводится в основном у детей раннего возраста. Поэтому важно использовать наиболее малотравматичные хирургические методы, к которым относят микрохирургическую краниопластику с эндоскопической ассистенцией [26, 58, 68] . Дети этой возрастной группы представляют собой «трудный»» контингент, что обусловлено, прежде всего, низкой толерантностью к кровопотере, требующей проведения гемотрансфузии. Благодаря применению различных методов кровосбережения и предоперационной стимуляции эритропоэза при помощи лекарственных препаратов на основе ЭПО переливание компонентов донорской крови стало лимитированным.

Эритропоэтин - гормон, регулирующий эритропоэз

О существовании в организме человека гормонального фактора контролирующего эритропоэз названного в последствие эритропоэтином в 1906 г. предпо-

ложили Р. Carnot и С. De Flandre. Исследователям Lin F.K. и Jacobs K. в 1977 г. экспериментально удалось выделить этот гормон в чистом виде, а в 1985 г. они же клонировали ген ЭПО. Впервые клинические испытания рекомбинантного ЭПО были проведены C.G. Winearls в 1986 г. и J.W. Eschbach в 1987 г. [108] .

ЭПО (в пер. с греч. erythrós- красный и poietikós-образующий) представляется гликопротеидом в состав которого входят две части, а именно аминокислоты и карбоангидратная часть. Последняя состоит из цепочек олигосахаридов имеющих сиаловые группы, за счет которых обеспечивается биологическая активность всей молекулы ЭПО [19, 67, 131] . Химическая структура молекулы эритропоэти-на представлена на рисунке 1.

НО

Рисунок 1 - Химическая структура молекулы эритропоэтина

Основной гормон кроветворения (ЭПО) в основном синтезируется почками, а именно эпоцитами коркового слоя почек, примыкающие к эпителию проксимальных канальцев, также продукция гормона осуществляется "Ио-клетками" (ге-патоциты и печеночные фибробластоподобные клетки). Нормальный уровень ЭПО варьируется в пределах 0,01-0,03 МЕ/мкл. [19, 35, 77, 81, 83, 84] .

Рецепторы ЭПО, которые относятся к семейству цитокиновых рецепторов независимо друг от друга исследовали Б.Б. Кга^йа!. в 1984 г. и Н. 'и й а1. в 1999 г. Результатом их работ является обнаружение рецепторов ЭПО не только на клетках кроветворной системы, но и в клетках сердечной мышцы и сосудистой стенки и в нейронах. Эти данные позволили М. Биеш1 й а1. в 2006 г. выдвинуть гипотезу о том, что к различным клиническим проявлениям может приводить именно сбой в системе «рецепторы эритропоэтина-эритропоэтин». Активацию внутриклеточных путей, которые обеспечивают клетки эритроидного ряда определенными функциями, запускает процесс связывания молекулы ЭПО с его рецептором [5, 37, 78] .

Гипоксия является основным фактором регуляции процесса выработки ЭПО. Под ее воздействием в клетках почек происходит синтез цитохрома (гемсо-держащего белка) связывающего молекулу кислорода, который активизирует выработку Н1Б-1 (индуцируемый гипоксией фактор). Н1Б-1 регулирует синтез ЭПО увеличивая его продукции. При гипоксии также активируются в почечных канальцах ферменты (фосфолипаза А2) благодаря которым растет уровень арахидо-натов, которые при участии циклооксигеназы превращаются в эндопероксиды в клетках-предшественниках. Фосфолипаза А2 стимулирует продукцию проста-гландинов Е1 и Е2. Простогландины, активизируя аденилатциклазу, увеличивают концентрацию цАМФ в клетках почек, синтезирующих эритропоэтин. Активность фосфолипазы А2 и образование простагландина стимулируют ионы кальция. Прямое влияние на метаболизм арахидоновой кислоты происходящий в нормальных эритроидных клетках-предшественниках оказывает гормон ЭПО. Под его воздействием происходит стимуляция поглощения ионов кальция, вызывая повышение концентрации свободного кальция в плазме. Таким образом, взаимодействие ЭПО с мембраной клетки это кальций-зависимый процесс [1, 39, 83, 111] . Схема процесса эритропоэза отображена на рисунке 2.

Рисунок 2 - Схема процесса эритропоэза

Многие ученые отмечали, что при гипоксии концентрация циркулирующего в крови гормона ЭПО, увеличивается примерно в 1000 раз, достигая целевого значения 5-30 мМЕ/мл, а происходит это при участии HIF-1 фактора [78, 79, 89] . Известно, что ЭПО является гормоном, основным действием которого является регуляция различных звеньев эритропоэза, воздействуя на реактивные стволовые клетки, способствуя их дифференцировке в узнаваемые клетки-предшественники. Кроме этого, стимулируя созревание и пролиферацию клеток-предшественников эритроидного ряда стволовых клеток, он тормозит апоптоз, а также ускоряет синтез гемоглобина в эритроидных клетках и ретикулоцитах. Эритроидная диффе-ренцировка большинства клеток происходит при концентрации гормона в крови 0,06 мМЕ/мл, при которой с мембраной одной клетки может связаться в среднем до 8 его молекул [43, 107, 111, 131, 133] .

Процесс образования эритроцитов в костном мозге называют эритропоэзом результатом которого является созревание и выброс зрелых форм эритроцитов из костного мозга. Полноценно зрелый эритроцит циркулирует в крови в течение 100-120 дней, а разрушение его происходит в печени, селезенке, в костном мозге посредством клеток мононуклеарной фагоцитарной системы. За сутки в 1 мкл крови поступает 60-80 тыс. эритроцитов, а продукты их распада также являются стимуляторами кроветворения. По данным работ В.Б. Брин эритропоэз в костном

мозге до формирования ретикулоцитов занимает пять дней, поэтому их количество в крови отражает эритроцитарную продукцию костным мозгом и активность эритропоэза. Первую клетку эритроидного ряда называют проэритробластом, который образуется из клетки-предшественницы - КОЕ-Э (колониеобразующая единица эритроцитарная). В ходе 4-5 последующих удвоений и созревания из него образуется 16-32 зрелых эритроидных клеток. Под воздействием ЭПО происходит ускорение пролиферации клеток-предшественников эритроидного ряда -КОЕ-Э и синтеза гемоглобина. Кроме этого под влиянием ЭПО ускоряется кровоток в сосудах кроветворной ткани и выход ретикулоцитов в кровь. Автор в результате проделанной работы показал существующую взаимосвязь между уровнем ЭПО и гематокритом-гемоглобином в плазме. При концентрации в крови ге-матокрита 40-45% уровень ЭПО составляет 5-80 мМЕ/мл, при 10-20% 1-8 мМЕ/мл. Даже небольшие колебания концентрации гемоглобина существенно влияют на скорость эритропоэза при его концентрации менее 105 г/л уровень ЭПО в крови не выходит за диапазон нормальных значений. По мере дальнейшего снижения уровня гемоглобина продукция ЭПО возрастает [11, 109, 114, 120] .

Важную роль в процессах эритропоэза и образовании зрелых эритроцитов играют молекулы железа, витамины и микроэлементы, дефицит которых влечет образование «несостоятельных» клеток и, как следствие, развитие анемии. Для процесса эритропоэза, согласно данным В.Б. Брин, ежесуточно требуется от 20 до 25 мг железа, из этого количества в состав гемоглобина входит 62-70%. В эритробласты железо поступает с белком плазмы - трансферрином (N=1,8-2,6 мг/л). На рецепторах мембраны эритробласта происходит фиксация комплекса трансферрин-железо, у зрелого эритроцита таких рецепторов нет, поэтому он не содержит железа. Высвобождение железа из комплекса трансферрин-железо АТФ-зависимый процесс. Отдавшая железо молекула трансферрина смещается с мембранного участка молекулами трансферрина, связанными с железом. Молекулы ферритина внутри лизосом макрофагов печени и костного мозга образуют ге-мосидерин. Формами резервного железа являются ферритин и гемосидерин. Из клеточного резерва при помощи энзим-ксантиноксидазе и аскорбиновой кислоты

железо освобождается и переводится в двухвалентное состояние, а в комплексе с трансферрином транспортируется к эритробластам. Для нормального метаболизма кроветворной ткани кроме железа необходимы витамины и микроэлементы.

Для созревания и деления ядер, поддержания синтеза ДНК в клетках костного мозга, активности АЛК-синтетазы, образования гема в эритробластах необходимы витамины группы В (В, В9, В6). При их дефиците образуются мегалобла-сты, а образующиеся из них мегалоциты обладают коротким периодом жизни, из-за чего поступления нормальных эритроцитов в кровь замедляется, и они быстро разрушаются. Это анемия вследствие нарушения гемоглобинопоэза. Витамин В2 (рибофлавин) участвует в окислительно -восстановительных реакциях. В эритро-поэзе также участвуют и микроэлементы (цинк, селен, медь и т. д.), которые осуществляют лучшее всасывание и утилизацию железа, а также обеспечивают защиту мембран эритроцитов от повреждения свободными радикалами [11, 42, 44] . Отражением состояния эритропоэза является баланс между образованием эритроцитов и их гибелью, то есть содержание гемоглобина и эритроцитов в периферической крови [28, 32] .

При анемии различного происхождения интенсивность эритропоэза возрастает более чем на 50% при этом, разрушаются как старые функционально неполноценные клетки, так и ядросодержащие клетки костного мозга. Содержание гемоглобина является основным диагностическим маркером анемии и обеспечивает доставку кислорода к тканям, а недостаток его приводит к развитию гипоксии жизненно-важных органов, в том числе головного мозга. В этом случае не только это является важнейшим стимулом выработки гормона ЭПО, но и снижение уровня гемоглобина ниже 105 г/л [32, 51] . Поддержание постоянного количества эритроцитов периферической крови возможно лишь при достаточно высокой скорости эритропоэза. Функциональное состояние системы эритрон и эффективность стимуляции эритропоэза оценивают, анализируя основные показатели гемограммы, такие как количество эритроцитов, ретикулоцитов крови, содержание гемоглобина. По мнению авторов о повышенной пролиферативной активности костного мозга говорит эритроцитоз, ретикулоцитоз и ускоренный синтез гемоглобина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Иванова Наталья Евгеньевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бакшеев, В.И. Эритропоэтин в клинической практике: прошлое, настоящее и будущее (обзор литературы) / В.И. Бакшеев, Н.М. Коломоец // Клиническая медицина. - М. - 2007. - №4. - С. 43.

2. Банадыга, Н.В. Рогальская, Я.В. Рогальский, И.О. Влияние железодефицит-ной анемии у детей на формирование системного иммунитета. / Н.В. Банадыга, Я.В. Рогальская, И.О. Рогальский // Современная педиатрия. -2014. - №3 (39). - 40-43 с.

3. Бельченко, В.А. Выбор метода устранения орбитального гипертелоризма в зависимости от степени его проявления / В.А. Бельченко, А.Г. Притыко, Э.В. Мамедов // Актуальные вопросы детской черепно-лицевой хирургии и нейропатологии: Материалы 4-го Международного симпозиума. - М.: 2002. - С. 33-34.

4. Бецис, О.М. Инфузионная гемодилюция как метод лечения операционной кровопотери у детей. Автореф. дис. канд. мед. наук // М ., 1990 . - 22 с.

5. Богданова, А.Н. Клиническая гематология: руководство для врачей / А.Н. Богданова, В.И. Мазурова . - Спб.: Изд-во Фолиант, 2008 . - 483 с.

6. Брюсов, П.Г. Острая кровопотеря: классификация, определение величины и тяжести / П.Г. Брюсов // Воен. - мед. журн. - 1997. - №1. - 46-52.

7. Бисярина, В.П. Железодефицитная анемия у детей раннего возраста / В.П. Бисярина, Л.М. Казакова. - М ., 1979. - 176 с.

8. Белоусов, Ю.Б. Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России / Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский, Д.Ю. Белоусов // Качественная клиническая практика. - 2008. - №2-71-78.

9. Бутров А.В. Стандарт восполнения операционной кровопотери. Курс инфу-зионно-трансфузионной терапии. / А.В. Бутров // Материалы научно-практической конференции . - М ., 2006. - 9-15.

10. Бурибаев, Р.Р. Периоперационная аутодотация с применением препаратов эритропоэтина и железа в сердечно-сосудистой хирургии: Автореф. дис. .. .канд. мед. наук / Р.Р. Бурибаев . - М ., 2011 . - 12 с.

11. Брин, В.Б. Основы физиологии человека. / В.Б. Брин, И.А. Вартапян, С.Б. Данияров, Ю.М. Захаров // Основы физиологии человека: Учеб пособие для студентов медвузов в 2-х томах. - СПб ., 1994. - т.1-567 с, т.2-413 с.

12. Виньон, Д. Риск, связанный с переливанием крови / Д. Виньон. - М ., 1999.

- 27-42 с.

13. . Воробьев, А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И Воробьев. - М ., 2001.

- 205 с.

14. Громова, В.В. Применение препаратов человеческого рекомбинантного эритропоэтина как метод кровосбережения в нейрохирургии / В.В. Громова, А.А. Имаев, А.Ю. Лубнин // Анестезиология и реаниматология. - М. - 2010.

- №4. - С. 1923.

15. Горбашко, А.И. Диагностика и лечение кровопотери / А.И. Горбашко. - М ., 1982. - 358 с.

16. Голуб, И.Е. Диагностика и оценка степени тяжести больных с кровотечениями / И.Е. Голуб, С.М. Кузнецов, Е.Н. Нетесин // Вестник интенсивной терапии. - 2003. - №4-12-16 с.

17. Доев, Д.П. Влияние гемотрансфузии на лабораторные и функциональные показатели у больных с острой кровопотерей и шоком / Д.П. Доев. - Ростов на Дону, 2006. - 27 с.

18. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика анемий / В.В.Долгов, С.А. Лугов-ская, В.Т. Морозова и др. - Тверь: Триада, 2001. - 148 с.

19. Долина, О.А. Анестезиология и реаниматология: учебник для вузов / О.А. Долина . - М ., 2007. - 576 с.

20. Ермоленко, В.М. Эритропоэтин: биологические свойства и применение в клинике / В.М.Ермоленко, А.Ю.Николаев // Терапевт. арх. - М. - 1990. -№11. - 141-145.

21. Жибурт, Е.Б. Учебник трансфузиологии / Е.Б. Жибурт . - М ., 2002 . - 733 с.

22. Грицюк, А.И. Практическая гемостазиология / А.И. Грицюк, Е.Н. Амосова, И.А Грицюк. - Киев: Здоровье, 1994. - 235 с.

23. Жибурт, Е.Б.Внедрение правил назначения компонентов крови в практическую практику / Е.Б. Жибурт // Трансфузиология . - 2007 . - №8 . - С. 47.

24. Захарова, И.Н. Синдром анемии в практике педиатра: дифференциальная диагностика и терапия / И.Н. Захарова, Ю.А. Дмитриева // Педиатрия. -2011. - №3. - С. 40.

25. Зыятдинов, К.Ш. Коррекция кровопотери в хирургии / К.Ш Зыятдинов, В.М. Белопухов, А.Н. Ахметшина, Б.Г Шигапов, Р.З Гарипов // Практическая медицина . - Казань. . - 2012. - №8. - С. 26

26. Короблева, Н.П. Возмещение операционной кровопотери в плановой хирургии с использованием кровесберегающих технологий: Автореф. дис. ...докт. мед. наук / Н.П. Короблева . - СПб ., 2008 . - 10 с.

27. Колесников, И.С.Интегральная реография тела, как метод оценки состояния системы кровообращения при хирургических заболеваниях / И.С. Колесников, М.И. Лыткин, М.И. Тищенко // Вестник хирургии. - 1981. - №1 . - С. 915.

28. Козырев, В.А. Краниостеноз. Клиника и хирургическое лечение / В.А. Козырев. - М.: Мед. лит ., 1962 . - 175 с.

29. Кузник, Б.И. Физиология и патология системы крови. Руководство для студентов лечебного, педиатрического и стоматологического факультетов / Б.И. Кузник . - Чита, 2002. - 24 с.

30. Козинец, Г.И. Практическая трансфузиология / Г.И. Козинец. - М.: Практическая медицина, 2005 . - 544 с.

31. Леменева, Н.В. Терапия и профилактика массивной операционной кровопо-тери при нейрохирургических операциях у детей: Автореф. дис. ...канд. мед. наук / Н.В. Леменева . - М ., 2008 . - 7-22 с.

32. Леонова, Е.В. Патологическая физиология системы крови / Е.В. Леонова, А.В. Чантурия, И.Ф. Висмонт. - Мн.: БГМУ, 2009. - 16-18 с.

33. Лопатин, А.В. Общие вопросы ранней диагностики краниосиностозов / А.В. Лопатин, С.А. Ясонов // Общие вопросы ранней диагностики краниосиностозов Методические рекомендации для врачей . - М: ЗАО ПроМедиа, 2005 . - Ч. 1, гл. 2 . - С. 50

34. Лопатин, А.В. Важность ранней диагностики врожденных деформаций черепа у детей / А.В. Лопатин, С.А. Ясонов // Практика педиатра. - №3. -2007-47-50 с.

35. Лубнин А.Ю ., Применение аппаратной реинфузии эритроцитарной массы в комплексе трансфузионной терапии массивной кровопотери при нейрохирургических вмешательствах / А.Ю. Лубнин, В.В. Громова // Вестник службы крови России. - 2001. - №2. - С. 42-43.

36. Мамаев, Н.Н. Гематология: руководство для врачей. / Н.Н. Мамаев СПб ., 2008 . - 543 с.

37. Матюшичев, В.Б. Шамратова, В.Г. Взаимосвязь показателей эритроцитов и лейкоцитов крови при железодефицитной анемии / В.Б. Матюшичев, В.Г. Шамратова // Вестник Санкт-Петербургского университета . - 2005. - №1. -с. 93-97.

38. Николаева, О.В. Патофизиология системы крови. Часть II. Нарушения в системе лейкоцитов / О.В. Николаева, М.А. Кучерявченко, Н.А. Шутова . -Харьков: Изд-во Типография Мадрид, 2016 . - 143 с.

39. Новицкий, В.В. Патофизиология / В.В. Новицкий, Е.Д. Гольдберг, О.И. Ура-зова. - Томск: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 640 с.

40. Осиков, М.В ., Влияние эритропоэтина на функциональную активность тромбоцитов / М.В. Осиков, Т.А. Григорьев, А.А. Федосов, Д.А. Козочкин, М.А. Ильиных // Современные проблемы науки и образования . - 2012 . -№6-195-198 с.

41. Онищук, С.А. Прогнозирование динамики показателей гемограммы при лечении железодефицитной анемии / С.А. Онищук, И.Б. Барановская // Врач и информационные технологии. - 2009. - №3. - 39-48 с.

42. Пат. 2328315 Российская Федерация, МПК61 K 31 / 568K 33 / 26K 35 / ^ 38 / 04P 7 / 00. Способ предоперационной заготовки аутокрови / Лебедева М.Н ., Овчаренко А.И ., Шайдурова Н.В ., Семенычева Т.В.; заявитель и патентообладатель ФГУ Новосибирский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии (ФГУ ННИИТО Росздрава). - №2000131736 / 09; заявл. 02.10.06; опубл. 10.07.08, Бюл. №23 (II ч.). - 3 с.

43. Панов, А.В. Эритропоэтин как фактор индукции нейрогенеза / А.В. Панов, Г.Н. Сушкевич // Патогенез. - 2008. - №1-16-22 с.

44. Павлов, А.Д. Эритропоэтин: открытия и достижения / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова // Медицинская газета . - 2006. - №65-35-38 с.

45. Павлов, А.Д. Применение Рекормона (человеческого рекомбинантного эритропоэтина бета) в лечении эритропоэтиндефицитных анемий у детей и подростков. Учеб. пособие для студентов медвузов / А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, В.Г. Демихов. - Рязань, 2004 . - 5-34 с.

46. Папаян, А.В. Анемии у детей: Руководство для врачей / А.В. Папаян, Л.Ю. Жукова. - СПб.: Изд-во Питер, 2001. - 384 с.

47. Пасечник, И.Н. Кровосберегающие технологии в хирургии: новые возможности / И.Н. Пасечник, Е.И. Скобелев // Эффективная фармакотерапия. -2015. - №1 (12). - 36-40.

48. Петровский, Б.В. Трансфузионная терапия в хирургии / Б.В. Петровский, Ч.С. Гусейнов. - М.: Медицина, 1971. - 84-113 с.

49. Петрова, М.В. Современные принципы бескровной хирургии при плановых операция в онкологии / М.В. Петрова, Н.А. Болихова // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи / М. - 2010. - №10. - 1-18 с.

50. Путина, Н.В. Оптимизация получения лейкофильтрованных эритроцитных гемокомпонентов и их применение в трансфузионной терапии операционной кровопотери / Н.В. Путина // Рос. НИИ гематол. и трансфузиол. - 2006. - №5. - с.18.

51. Румянцев, А.Г. Классификация и диагностика анемий у детей Патофизиология. Основные понятия: учебное пособие / А.Г. Румянцев, А.В. Ефремов. -М.: Изд-во ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 256 с.

52. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. - М ., 2003. - 447 с.

53. Румянцев, А.Г. Анемии у детей: диагностика и лечение Руководство для врачей / А.Г. Румянцев, Ю.Н. Токарева. - М.: Изд-во Макс-пресс, 2000. -128 с.

54. Румянцев, А.Г. Диагностика и лечение железодефицитной анемии у детей и подростков. Пособие для врачей / А.Г. Румянцев, И.Н. Захарова М.: Изд-во Конти-Принт, 2015. - 34 с.

55. Саморуков, В.Ю. Использование эритропоэтина у больных с тяжелой соче-танной травмой и кровопотерей: Автореф. дис. Использование эритропоэ-тина у больных с тяжелой сочетанной травмой и кровопотерей канд. мед. наук / В.Ю. Саморуков. - М. - 2012 . - 4 с.

56. Саввина, И.А. Система анестезиологического обеспечения нейрохирургических операций и диагностических процедур у детей: Автореф. дис. Система анестезиологического обеспечения нейрохирургических операций и диагностических процедур у детей д.м.н. / И.А. Саввина. - СПб ., 2000. - 339 с

57. Сергеева, К.М. Педиатрия: Учебник / К.М. Сергеева.- СПб ., 2007. - 544 с.

58. Сухарева, Е.Г. Влияние эритроцитарных микровезикул на показатели тром-боэластограммы / Е.Г. Сухарева, Г.Я. Левин, В.Н. Крылов // Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского . - 2013. - №4 (1). - 135— 138 с.

59. Таричко, Ю.В. Бескровная хирургия: новые направления в хирургии, анестезиологии, трансфузиологии / Ю.В. Таричко. - М ., 2003 . - 5 с.

60. Тихилов, Р.М ., Руководство по эндопротезированию тазобедренного сустава / Р.М. Тахилов, В.М. Шаповалов. - СПб.: Изд-во Медицина, 2008. - 325 с.

61. Тимербулатов, Ш.В. Метод определения объема и степени острой кровопо-тери // Ш.В. Тимербулатов, Р.Р. Фаязов, Р.А. Смыр, Э.З. Гатауллина, Р.Ф. Шакиров, Т.С. Идрисов, Ю.М. Исмагилов // Клиническая и экспериментальная хирургия. - 2012. - №5. - 49-54 с.

62. Шабалов, Н.П. Педиатрия: Учебник для медицинских вузов / Н.П. Шабалов. - СПб.: Изд-во СпецЛит, 2003. - 893 с.

63. Шевчук, В.Г. Физиология / В.Г. Шевчук, Д.Г. Наливайко. - М ., 1995 . -106-138 с.

64. Шилов, А.М. Анемии при сердечной недостаточности / А.М. Шилов, М.В. Мельник, А.А. Сарычева // РМЖ. - 2003. - №11 . - 45 с.

65. Филимонов, В.И. Физиология человека: учебник / В.И. Филимонов. - М.: Изд-во ВСВ Медицина, 2010. - 444-464 с.

66. Akan, H. Thrombopoietic cytokines in patients with iron deficiency anemia with or without thrombocytosis / H. Akan, N. Guven, I. Aydogdu et al. // Acta. Haematol . - 2000 . - Vol. 103 . - P.152-156.

67. Agnello, D. Erythropoietin exerts an anti-inflammatory effect on the CNS in a model of experimental autoimmune encephalomyelitis / D. Agnello, P. Bigini, P. Villa et al. // Brain Res. - 2002 . - Vol. 952 . - P. 128-134.

68. Alderman, B.W. Diagnostic practice and the estimated prevalence of craniosynostosis in Colorado / B.W. Alderman, S.K. Fernbach et al. // Arch. Pediatr. Adolesc. Med . - 1997. - Vol.151. - P.159-164.

69. Akimoto, T. Erythropoietin regulates vascular smooth muscle cell apoptosis by a phosphatidylinositol 3 kinasedependent pathway / T. Akimoto, E Kusano ., T. Inaba et al. // Kidney Int. - 2000. - Vol. 58, - P. 269-282.

70. Baserga M.C. Darbepoetin administration to neonates undergoing cooling for encephalopathy: a safety and pharmacokinetic trial / M.C. Baserga ., J.C. Beachy ., J.K. Roberts ., R.M. Ward ., et all. // Pediatr. Res. - 2015. - Vol. 78 . - P. 315322.

71. Baltic O.S. Increased erythropoietin levels in reactive thrombocytosis / , O.S. Baltic M. Ôzturk, M. Dagli et al. // Haematologia . - 2002 . - Vol.32 . - P. 59-65.

72. Bianchi, R. Erythropoietin both protects from and reverses experimental diabetic neuropathy / R. Bianchi, B. Buyukakilli, M. Brines et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2004. - Vol. 101 . - P. 823-828.

73. Bilic, E. Amino acid sequence homology of thrombopoietin and erythropoietin may explain thrombocytosis in children with iron deficiency anemia / E. Bilic // J. Pediatr. Hematol. Oncol . - 2003 . - Vol. 25 . - P. 919-920.

74. Beguin, Y. Erythropoietin and platelet production / Y. Beguin // Haematologica . - 1999 . - V.84 . - P.541-547.

75. Bogoyevitch, M.A. An update on the cardiac effects of erythropoietin cardioprotection by erythropoietin and the lessons learnt from studies in neuroprotection // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 63. - P. 208-216.

76. Bauer, C. Erythropoietin-from gene structure to therapeutic applications // J. Perinat. Med . - 1995. - Vol.23. - P.77-81.

77. Budarf, M. Assignment of the erythropoietin receptor (EPOR) gene to mouse chromosome 9 and human chromosome 19 / M. Budarf, K Huebner, B. Emanuel et al. // Genomics . - 1990 . - Vol.8 . - P. 575-578.

78. Buemi, M. From the oxygen to the organ protection: erythropoietin as protagonist in internal medicine / M. Buemi, L. Nostro, A. Romeo // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. - 2006. - Vol. 4 . - P.299-311.

79. Bryson, G.L. Does acute normovolemic hemodilution-reduce peroperative allogeneic transfusion a meta-analysis. The international study of perioperative transfusion. / G.L. Bryson, A. Laupacis, G.A. Wells // Anesth. Analg . - 1998. -Vol. 86. -P.9-15.

80. Brines, M.L. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury / M.L. Brines ., P. Ghezzi ., S. Keenan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. - P. 10526-10531.

81. Cai, Z. Hearts from rodents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemiareperfusion injury / Z. Cai, D.J. Manalo, G. Wei et al. // Circulation . - 2003 . - Vol. 108 . - P. 79-85.

82. Carnot, P. Sur l'activite hemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. Flandre // C.R. Acad. Sci (Paris). - 1906. - Vol.143. - P. 384-386.

83. Caiola, K. Use of Erythropoietin in Heart Failure Management / K. Caiola // The Annals of Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 12 . - P. 2145-2149.

84. Celik, M. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury / M. Celik, N. Gokmen, S. Erbayraktar et al. // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2002. - Vol. 99 . - P. 22582263.

85. Dong, G.J. Risk Factors of Neonatal Anemia in Placenta Previa / G.J. Dong, S.J. Yun, J.L. Sung . // Int. J. Med. Sci . - 2011. - Vol.8. - №7. - P. 554-557.

86. Dirnagl, U. Endogenous neuroprotection: mitochondria asgateways to cerebral preconditioning / U. Dirnagl, A. Meisel // Neuropharmacology. - 2008. - Vol. 55 . - P. 334-344.

87. Egrie, J.C. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) / J.C. Egri ., J.K. Browne // Nephrol. Dial. Transplant. - 2001. -Vol. 16. - №3. - P 3-13.

88. Eschbach, J.W. Correction of anemia of end-stage renal desease with recombinant human erythropoietin / J.W. Eschbach, J.G. Egrie, M.R. Downing // New. Eng. J. Med. - 1987. - Vol. 316. - P. 73-78.

89. Fantacci, M. Carbamylated erythropoietin ameliorates the metabolic stress induced in vivo by severe chronic hypoxia / M. Fantacci, P. Bianciardi, A. Caretti // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2006. - Vol. 103. - P.17531-17536.

90. Ferron, J.A. Weinthal, J Use of recombinant erythropoietin in the reduction of the rates of blood transfusion in craniosinostosi repair in infants and children / J.A. Ferron, J. Weinthal et al. // Pediatrics. - 2009. - Vol.3. - P.12.

91. Fisher, J.W. Erythropoietin: physiology and pharmacology update / J.W. Fisher // Exp. Biol. Med. - 2003. - Vol. 1. - P. 1-14.

92. Fliser, D. Mechanisms of disease: erythropoietin - an old hormone with a new mission? / D. Fliser, F.H. Bahlmann ., K. de Groot, H. Haller // Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. - 2006. - Vol. 3. - №10 . - P. 563-572.

93. Foley, R.N. A randomized controlled trial of complete correction of anemia in hemodialysis patients with asymptomatic concentric LV hypertrophy or LV dilatation / R.N Foley, P.S. Parfrey, J. Morgan et al. // Am. Soc. Nephrol. - 1998 . - Vol. 9 . - P. 208.

94. Gregory, J.A. Endoscopic assisted repair of craniosynostosis / J.A. Gregory et al. // Neurosurgery focus. - 2005. - Vol.19. - №6. - P.1-10.

95. Goldberg, N. Changes in left ventricular size, wall thickness and function in anemic patients treated with recombinant human erythropoietin / N. Goldberg, A. Lundin, P. Delano et al. // Am. Heart. J . - 1992 . - Vol. 124 . - P. 424-427.

96. Golwala, Z.M. Mean Platelet Volume (MPV), Platelet Distribution Width (PDW), Platelet Count and Plateletcrit (PCT) as predictors of in-hospital

paediatric mortality: a case-control Study / Z.M. Golwala, H. Shah, N. Gupta, J.M Sreenivas // Puliyel. Afr. Health. Sci . - 2016 . - Vol. 2 . - P.:356-362.

97. Hassan, A. Global tissue oxygenation during normovolemic haemodilution in young children. / A. Hassan et al. // Paediatr Anaesth. - 1997 . - Vol. 7 . - P. 197-204.

98. Helfaer, M.A. Increased hematocrit and decreased transfusion re - quirements in children given erythropoietin before surgery / M.A. Helfaer, B.S. Carson, C.S. James et al. // J. Neurosurg. - 1998. - Vol.88. - P.704.

99. Heeschen, C. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization / C. Heeschen ., A. Aicher ., R. Lehmann et al. // Blood. - 2003. - Vol. 102. - P. 1340-1346.

100. Inagaki, S. Peptides in the peripheral nervous system / S. Inagaki ., S. Kitos // Progr. Brain. Res. - 1986. - Vol. 66 - P. 269-316.

101. Imai, N. Physicochemical and biological comparison of recombinant human erythropoietin with human urinary erythropoietin / N. Imai, A. Kawamura, M. Higuchi et al. // J. Biochem. - 1990. - V. 107. - №3 - P. 352-359.

102. Jacobs, K. Isolation and characterization of genomic cDNA clones of human erythropoietin / K. Jacobs, C. Shoemaker, R. Rudersdorf // Nature. - 1985. -Vol.313. - P. 806-881.

103. Kadikoylu, G. Platelet parameters in women with iron deficiency anemia / G. Kadikoylu, I. Yavasoglu, Z. Bolaman, T. Senturk // J. Natl. Med. Assoc . - 2006 . - Vol.98 . - P. 398-402.

104. Krantz, S.B. Specefic binding of erythropoietin to spleen cells infected with anemia strain of Friend virus / S.B. Krantz, E. Goldwasser // Proc. Natl. Acad. Sci. USA . - 1984 . - Vol.81. - P.7574-7578.

105. Kuriyama, S. Evidence for amelioration of endothelial cell dysfunction by erythropoietin therapy in predialysis patients / S. Kuriyama, I. Hopp, H. Yoshida et al. // Am. J. Hypertension. - 1996. - Vol. 9. - P. 426-431.

106. Lin, F.K. Cloning and expression of the human erythropoietin gene / F.K. Lin, S. Suggs, C.H. Lin // Proc. Natl. Acad. Sci USA . - 1985. - Vol.92. - P.7850-7884.

107. Linde, T. Renal anemia treatment with recombinant human erythropoietin increases cardiac output in patients with ischaemic heart disease / T. Linde, D. Wikstrom, L.G. Andersson et al. // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1996. - Vol. 30 - P. 115-120.

108. Lombardero, M. Erythropoietin: a hormone with multiple functions / M. Lombardero, K. Kovacs, W. Bernd // New. Eng. J. Med. - 2011. - Vol. 6. - P.13.

109. Longo, L.D. Harrison's Hematology and Oncology / L.D. Longo // McGraw-Hill. Medical. - 2010. - P. 768.

110. Loo, M. The effect of recombinant human erythropoietin on platelet counts is strongly modulated by adequacy of iron supply / M. Loo, Y. Beguin // Blood . -1999. - Vol. 93 . - P. 3286-3293.

111. Lacroix, J. Transfusion strategies for pathients in pediatric intensive care units / J. Lacroix, P.C. Hebert, J.S. Hutchinson et al. // New. Engl. J Med. - 2007. -Vol.256. - P.1609-1619.

112. Lemus-Varela, M.L. Expression of HIF-1a, VEGF and Epo in peripheral blood frompatients with two cardiac abnormalities associated with hypoxia / M.L. Lemus-Varela // Clin. Biochem. - 2010. - Vol. 43 . - P. 234-239.

113. Macdougall, I.C. Pharmacology of darbepoetin alfa / I.C. Macdougall, D. Padhi, G. Jang // Dial. Transplant. - 2007. - Vol. 22. - №4. - P. 2-9.

114. Meara, J.G. Blood conservation techniques in craniofacial surgery / J.G. Meara, E.M. Smith, R.J. Harshbarger et al. // Ann. Plast. Surg. - 2005. - Vol.54. -P.525-529.

115. Meneghini, L. Erythropoietin therapy and acute preoperative hemodilution, children suffer craniosinostosi operations / L. Meneghini, N. Zadra, V. Aneloni et al. // Anesthesiology and intensive therapy of the Institute of medicine,

transfusion of blood and immune Hematology and children's neurosurgery. -2011. - Vol. 4. - P.10.

116. Mennini, T. Nonhematopoietic Erythropoietin Derivatives Prevent Motoneuron Degeneration In Vitro and In Vivo / T. Mennini ., M. De Paola, P. Bigini et al. // Mol. Med. - 2006. - Vol. 12. - P. 153-160 .

117. Maiese, K. Erythropoietin and oxidative stress / K. Maiese // Curr. Neurovasc. Res. - 2008. - Vol. 5. - P. 125-142.

118. Manolis, A.S. Erythropoietin in heart failure and other cardiovascular diseases: hematopoietic and pleiotropic effects / A.S. Manolis ., S. Tzeis ., K. Triantafyllou et al. // Curr. Drug. Targets. Cardiovasc. Haematol. Disord. - 2005. - Vol. 5. - P. 355-375.

119. Oster, H.S. Erythropoietin in clinical practice: current use, effect on survival, and future directions / H.S. Oster, M. Hoffman, S. Prutchi-Sagiv et al. // Isr. Med. Assoc. J . - 2006. - Vol.8. - P. 703-706.

120. Ohls, R.K.Lowe. A randomized, masked, placebo-controlled study of darbepoetin alfa in preterm infants / R.K. Ohls, R.D. et all. // Pediatrics. - 2013. - Vol. 132. -P. 119-127.

121. Ohls, R.K. Lowe Cognitive outcomes of preterm infants randomized to darbepoetin, erythropoietin, or placebo / R.K. Ohls ., B.D. Kamath-Rayne, R.D. Christensen, S.E. Wiedmeier et all. // Pediatrics. - 2014. - Vol. 133 . - P. 10231030.

122. Pignataro, G. Postischemicbrain damage: effect of ischemic preconditioning and postconditioningand identification of potential candidates for stroke therapy / G. Pignataro, A. Scorziello, G. Di Renzo, L. Annunziato // FEBS J . - 2009. - Vol. 276. - P. 46-57.

123. Racke, F. EPO and TPO sequences do not explain thrombocytosis in iron deficiency anemia / F. Racke // J. Pediatr. Hematol. Oncol . - 2003. - Vol. 25. -P. 920.

124. Rohling, R.G. Multimodal strategy for reducing homoogous transfusions in craniomaxillofacial surgery / R.G. Rohling, P.E. Haers, A.P. Zimmerman, et al. // Int. J. Oral Maxillofac. Surg. - 1999 . - Vol. 28. - P.137-142.

125. Robinson, D.M. Darbepoetin alfa. Its Use in Anemia Associated with Chronic Kidney Disease / D.M Robinson, E.E. Stephanie // Biodrugs. - 2005. - Vol. 19 . - P. 327-343.

126. Savarese, D. Bloodless medicine and surgery / D. Savarese, H. Waitkus, F.M. Stewart, M. Gallery // J Intensive Care Med . - 1999. - Vol.12. - P.10.

127. Spivak, J.L. Serum immunoreactive erythropoietin in heals and disease / J.L. Spivak // J. Perinat. Med. - 1995. - Vol. 23. - P.13-17.

128. Sepodes, B. Recombinant human erythropoietin protects the liver from hepatic ischemia-reperfusion injury in the rat. / B. Sepodes, R. Maio, R. Pinto et al. // Transpl. Int . - 2006. - Vol. 19 . - P. 919-926.

129. Steiner, L.A. Erythrocyte disorders in the perinatal period / L.A. Steiner, P.G. Gallagher // Semin. Perinatol . - 2007. - Vol.31. - P. 254-261.

130. Takeyama T. Asialoerythropoietin, a nonerythropoietic derivative of erythropoietin, displays broad anti-heart failure activity // Circulation: Heart Failure . - 2012. - Vol. 5. - P. 274-285.

131. Vega, R.A. Minimizing transfusion requirements for children undergoing craniosynostosis repair: the CHoR protocol / R.A. Vega, C. Lyon, J.F. Kierce, G.W. Tye, A.M. Ritter, J.L. Rhodes // J Neurosurg. Pediatr. - 2014. - Vol. 1. -P.6.

132. Velardi, F. No allogeneic blood transfusion1 protocol for the surgical correction of craniosynthesis. I. Rationale. / F. Velardi, A. Di Chirico, C. Di Rocco et al. // Childs. Nerv. Syst . - 1998. - Vol. 14. - P.722-739.

133. Williams G.D. Abnormal coagulation during pediatric craniofacial surgery / G.D. Williams, R.G. Ellenbogen, J.S. Gruss // Pediatr. Neurosurg. - 2001. - Vol.35. -P. 5.

134. Warwood, T.L.Single - dose darbepoetin administration to anemic preterm neonates / T.L. Warwood, R.K Ohls, S.E. Wiedmeier, D.K. Lambert et all. // J. Perinatol.. - 2005. - Vol.25. - P. 725-730.

135. Warwood, T.L. Very low birth weight infants qualifying for a 'late' erythrocyte transfusion: does giving darbepoetin along with the transfusion counteract the transfusion's erythropoietic suppression? / T.L. Warwood, D.K. Lambert, E. Henry, R.D. Christensen // J. Perinatol. - 2011. - Vol. 31. - P. 17-21.

136. Yang, C.W. Preconditioning with erythropoietin protects against subsequent ischemia-reperfusion injury in rat kidney / C.W. Yang, C. Li, J.Y. Jung et al. // FASEB J. - 2003. - Vol. 17. - P. 1754-1755.

137. Yamaji, R. Brain capillary endothelial cells express two forms of erythropoietin receptor mRNA / R. Yamaji, T. Okada, M. Moriya et al. // Eur. J. Biochem. -1996. - Vol. 239. - P. 494-500.