Анемия у больных онкогематологическими заболеваниями: особенности патогенеза, методы коррекции, качество жизни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Романенко, Николай Александрович

• Романенко, Николай Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Романенко, Николай Александрович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И

КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

1.1 Регуляция эритропоэза

1.2 Регуляция обмена железа в организме

1.3 Патогенез анемии у больных гемобластозами

1.4 Классификация и особенности течения анемии у онкогематологических пациентов

1.5 Коррекция анемии при гемобластозах с помощью трансфузий эритроцитов: показания, преимущества и недостатки, осложнения

1.6 Эритропоэзстимулирующие препараты: разнообразие, оценка эффективности

1.7 Эритропоэзстимулирующая терапия - за и против, возможные осложнения

1.8 Эффективность эритропоэзстимулирующей терапии у больных онкогематологическими заболеваниями

1.9 Прогнозирование ответа на терапию препаратами рекомбинантного эритропоэтина

1.10 Значение исследования качества жизни при анемии у пациентов с

онкогематологическими заболеваниями

Глава 2 ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объект и материалы исследования

2.2 Лабораторные методы исследования

2.2.1 Исследование гемограммы с определением количества ретикулоцитов

2.2.2 Исследование биохимических показателей сыворотки крови

2.2.3 Определение уровня ферритина сыворотки крови

2.2.4 Определение уровня сывороточного эритропоэтина

2.2.5 Определение уровня провоспалительных цитокинов

2.2.6 Определение насыщения крови кислородом

2.3 Исследование качества жизни

2.3.1 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника

БАСТ-С

2.3.2 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника РАСТ-Ап

2.3.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника МОА81

2.4 Статистические методы исследования

Глава 3 МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

3.1 Анализ частоты и тяжести анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе противоопухолевой терапии, включающей таргетные препараты

3.2 Роль опухолевой инфильтрации костного мозга в развитии анемии

3.3 Роль эндогенного эритропоэтина в патогенезе анемии при лимфопролиферативных заболеваниях

3.4 Влияние провоспалительных цитокинов на развитие анемии у больных лимфопролиферативных заболеваниях

3.5 Роль дефицита железа, гемолиза эритроцитов и геморрагического синдромом при лимфопролиферативных заболеваниях в развитии анемии

Глава 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРАНСФУЗИЙ ЭРИТРОЦИТОВ У БОЛЬНЫХ ОНКОГЕМАТОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

4.1 Дизайн исследования, характеристика пациентов, получавших трансфузии эритроцитов

4.2 Частота использования различных эритроцитсодержащих сред для коррекции анемии

4.3 Результативность трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами

4.4 Оценка результатов трансфузий донорских эритроцитов

4.5 Анализ низкой эффективности трансфузий эритроцитов

Глава 5 КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ГЕМОБЛАСТОЗАМИ С АНЕМИЕЙ НА ФОНЕ ПЕРЕЛИВАНИЙ ЭРИТРОЦИТОВ

5.1 Исследование качества жизни при анемии у пациентов с онкогематологическими заболеваниями

5.2 Группы пациентов с анемией, получивших трансфузии

эритроцитов. Дизайн исследования

5.3 Динамика клинических и лабораторных показателей на фоне переливаний эритроцитов у пациентов с анемией

5.4 Оценка качества жизни (FACT-G, FACT-An, FACT-F) пациентов с анемией на фоне трансфузий эритроцитов

5.5 Оценка качества жизни (MDASI) у пациентов с анемией на фоне переливаний эритроцитов

Глава 6 РИСК ПОСТТРАНСФУЗИОННОЙ ПЕРЕГРУЗКИ ОРГАНИЗМА ЖЕЛЕЗОМ. ПУТИ ЕЕ ПРОФИЛАКТИКИ

6.1 Группы пациентов высокого риска развития посттрансфузионной перегрузки организма железом

6.2 Изучение частоты и риска возникновения перегрузки организма железом у различных категорий пациентов, получивших многократные трансфузии эритроцитов. Профилактика перегрузки организма железом

Глава 7 КОРРЕКЦИЯ АНЕМИИ ЭРИТРОПОЭЗСТИМУЛИРУЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ У БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

7.1 Характеристика и отбор пациентов для проведения эритропоэзстимулирующей терапии

7.2 Программа лечения анемии у онкогематологических больных с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов. Дизайн исследования, алгоритм лечения, мониторинг. Оценка ответа

7.3 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии

7.4 Динамика уровня ретикулоцитов у пациентов с анемией на фоне терапии препаратами рекомбинантного эритропоэтина

7.5 Изучение влияния исходного уровня сывороточного эритропоэтина

на результативность терапии эритропоэтинами

7.6 Исследование влияния ФНО-а на результаты терапии препаратами, стимулирующими эритропоэз

7.7 Оценка эффективности различных препаратов эритропоэтина

7.8 Сравнение эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов

при различных лимфопролиферативных заболеваниях

7.9 Оценка переносимости препаратов рекомбинантного

эритропоэтина

Глава 8 ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ РЕКОМБИНАНТНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА У ПАЦИЕНТОВ С МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ И НЕКОТОРЫМИ МИЕЛОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

8.1 Характеристика больных миелодиспластическим синдромом. Дизайн исследования

8.2 Оценка эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у пациентов с миелодиспластическим синдромом

8.3 Анемия у больных хроническим миелолейкозом, как вариант гематологической токсичности на иматиниб, и ее коррекция. Дизайн исследования

8.4 Эффективность коррекции анемии препаратами эпоэтинов альфа и бета у больных хроническим миелолейкозом на фоне базисной терапии иматинибом

8.5 Коррекция анемии у больных первичным миелофиброзом с помощью препаратов рекомбинантного эритропоэтина

Глава 9 ИССЛЕДОВАНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ С АНЕМИЕЙ НА ФОНЕ ПРЕПАРАТОВ ЭРИТРОПОЭТИНА

9.1 Пациенты и методы исследования качества жизни

9.2 Результативность эритропоэзстимулирующих препаратов при анемии

9.3 Исследование качества жизни пациентов с помощью опросника FACT на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов

9.4 Сравнительная оценка выраженности утверждений шкалы «Анемия» у пациентов на фоне эритропоэзстимулирующих препаратов

9.5 Сравнительный анализ влияния трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов на качество жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией

9.6 Исследование качества жизни больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемией на фоне эритропоэзстимулирующих

препаратов с помощью опросника MDASI

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Анемия у больных онкогематологическими заболеваниями: особенности патогенеза, методы коррекции, качество жизни»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы и степень ее разработанности

Анемия у больных опухолевыми заболеваниями системы крови является частым проявлением болезни и существенно осложняет ее течение, а также ухудшает прогноз основного заболевания. Частота встречаемости анемии у пациентов гемобластозами варьирует в широких пределах и на момент постановки диагноза составляет от 22% до 90% [168, 186, 204, 245, 272, 315, 316, 332]. При некоторых заболеваниях, в частности, при миелодиспластическом синдроме (МДС), анемия может быть единственным симптомом заболевания. У больных индолентными формами лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) анемия нередко является основанием для назначения химиотерапии [308].

Патогенез анемии при онкогематологических заболеваниях сложен и до сих пор полностью не раскрыт. В ее развитии определенное значение придается опухолевой инфильтрации костного мозга (КМ) и низкой продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) [65, 79, 164, 175]. Однако сведения, имеющиеся в литературе, нередко носят противоречивый характер. Так, недостаточно выяснена роль инфильтрации КМ опухолевыми клетками, неадекватной продукции эндогенного эритропоэтина (ЭЭ), а также не определено значение провоспалительных цитокинов в механизме развития анемии у больных гемобластозами. Кроме того, не исследовано изменение частоты анемии у данной категории пациентов на фоне использования новых лекарственных препаратов [65, 66, 119, 164, 175].

Успехи терапии, достигнутые в последние годы, сделали излечимыми многие, ранее считавшиеся фатальными, опухоли лимфатической и кроветворной ткани или позволили значительно продлить жизнь пациентов. Однако это поставило перед клиницистами новые задачи, обусловленные необходимостью борьбы с токсичностью противоопухолевой терапии, развитием осложнений. Одним из таких осложнений является анемия, которая характеризуется многочисленной симптоматикой, приводящей к дезадаптации в семейной, социальной и эмоциональной сферах, негативно влияя на качество

жизни (КЖ). Однако убедительных данных о зависимости КЖ пациентов с онкогематологическими заболеваниями от степени тяжести анемии нет. Ее изучение позволит научно обосновать выбор метода коррекции анемии и порог уровня гемоглобина для начала и прекращения переливаний эритроцитов и применения стимуляторов эритропоэза, что обеспечит приемлемое КЖ пациента и ограничит его от избыточных гемотрансфузий.

В то же время, следует подчеркнуть, что трансфузии эритроцитов (ТЭ) не только уменьшают клиническую симптоматику и улучшают качество жизни, но и несут риск возникновения осложнений в виде иммунных реакций, заражения гемотрансмиссивными инфекциями, посттрансфузионной перегрузки организма железом с поражением жизненно важных органов и систем [63, 67]. Кроме того, не совсем ясно, какие категории онкогематологических пациентов чаще подвержены риску перегрузки организма железом и каковы пути ее профилактики, позволяющие сократить объем ТЭ и снизить риск возникновения гемосидероза внутренних органов. В связи с этим необходим новый подход к коррекции анемии и снижению трансфузионной зависимости.

Разработка эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) ознаменовала новый этап в лечении анемии при злокачественных новообразованиях. На сегодняшний день ЭПСП (рекомбинантные эритропоэтины) продолжают оставаться одним из основных способов борьбы с анемией у пациентов с опухолевыми заболеваниями системы крови и солидными новообразованиями.

Однако в литературе имеются противоречивые сведения об эффективности применения рекомбинантных эритропоэтинов при различных онкогематологических заболеваниях [118, 143, 192, 258, 281, 320]. Окончательно не установлено, какой категории больных гемобластозами данный вид терапии наиболее показан. Кроме того, с учетом высокой стоимости данного метода лечения анемии, целесообразным представляется выявление информативных факторов прогноза эффективности ЭПСП, что позволит рационально использовать их в клинической практике. Недостаточно исследовано влияние ЭПСП на изменение качества жизни больных онкогематологическими

заболеваниями с анемией в ходе ее коррекции на фоне использования новых противоопухолевых препаратов.

Таким образом, несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза и лечения анемии у пациентов с гемобластозами, исследование частоты ее возникновения, в том числе на фоне применения новых таргетных препаратов и выяснение роли различных факторов, участвующих в развитии анемии, позволит эффективно проводить ее профилактику и адекватную терапию. Изучение качества жизни может дать исключительно ценную информацию об индивидуальной реакции человека на болезнь и проводимую терапию. Оценка КЖ расширит возможности для решения многих проблем, с которыми сталкивается клиницист.

Аналогичная работа до настоящего времени не проводилась, поэтому актуальность столь глубокого изучения анемии при онкогематологических заболеваниях очевидна.

Вышеизложенное определяет цель и задачи исследования.

Цель исследования

Разработать и научно обосновать эффективную и безопасную программу коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом причин и механизма развития анемии, качества жизни пациентов.

Задачи исследования:

1. Проанализировать частоту и тяжесть анемии у больных онкогематологическими заболеваниями на момент диагностики и в ходе терапии, включающей новые противоопухолевые препараты.

2. Выяснить ведущие механизмы развития анемии при некоторых формах гемобластозов.

3. Исследовать клиническую симптоматику и качество жизни у больных онкогематологическими заболеваниями с различной степенью тяжести анемии и обосновать показания для трансфузий эритроцитов и назначения эритропоэзстимулирующих препаратов.

4. Установить прогностическое значение эффективности трансфузий эритроцитов при коррекции анемии у больных гемобластозами.

5. Оценить риск и определить частоту перегрузки организма железом у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов; предложить пути снижения трансфузионной зависимости.

6. Изучить эффективность препаратов рекомбинантного эритропоэтина при анемии у больных онкогематологическими заболеваниями и выяснить их влияние на качество жизни и зависимость пациентов от трансфузий эритроцитов.

7. Выявить информативные прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии у больных гемобластозами.

8. Разработать программу коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях и предложить алгоритм применения трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов с учетом тяжести анемии, возраста больных и сопутствующей патологии.

Научная новизна

На основании комплексного обследования больных установлено, что частота анемии зависит от нозологической формы онкогематологического заболевания и существенно увеличивается на фоне противоопухолевой терапии, включающей новые лекарственные препараты.

Впервые продемонстрирован вклад инфильтрации костного мозга опухолевыми клетками, провоспалительных цитокинов (ФНО-а, интерлейкин-1р) и эндогенного эритропоэтина в патогенез анемии у больных гемобластозами.

Установлены критерии, позволившие разделить пациентов с онкогематологическими заболеваниями на группы риска в зависимости от

эффективности трансфузий эритроцитов (прироста уровня гемоглобина на дозу донорских эритроцитов) и показана связь между результативностью гемотрансфузий и общей выживаемостью больных.

Впервые установлена зависимость между степенью тяжести анемии и газотранспортной функцией крови, а также качеством жизни у больных гемобластозами. Выявлено существенное влияние трансфузий донорских эритроцитов и применения препаратов рекомбинантного эритропоэтина на качество жизни пациентов с анемией.

Обосновано применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина, определено их место в комплексной терапии больных онкогематологическими заболеваниями.

Определены новые прогностические факторы эффективности эритропоэзстимулирующей терапии: исходные уровни эндогенного эритропоэтина и ФНО-а, а также прирост количества ретикулоцитов в течение первых 2-4 недель лечения рекомбинантным эритропоэтином.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследование позволило обнаружить различие в частоте развития анемии у пациентов с разными онкогематологическими заболеваниями, а также увеличение частоты и тяжести анемии на фоне применения новых противоопухолевых препаратов (при множественной миеломе - с 56,3% до 79,0%, при хроническом лимфолейкозе - с 33,3% до 68,7%, при неходжкинских лимфомах - с 38,9% до 65,3%, при хроническом миелолейкозе - с 4,4% до 40,0%).

Установлена связь между величиной опухолевой инфильтрации костного мозга и содержанием эритроидных предшественников, с одной стороны, и уровнем гемоглобина, количеством эритроцитов, ретикулоцитов - с другой.

На основании выявленной коррелятивной связи между концентрациями ФНО-а (г=-0,579; р=0,006), интерлейкина-1р (г=-0,464; р=0,011) в сыворотке

крови и уровнем гемоглобина, показано участие этих провоспалительных цитокинов в патогенезе анемии при некоторых гемобластозах.

В ходе исследования установлено, что уровень эндогенного эритропоэтина у пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями повышается в ответ на гипоксию, обусловленную снижением гемоглобина, и зависит от степени тяжести анемии (г=-0,342; р<0,0085). Однако в 58,6% случаев фактический (компенсаторный) уровень эндогенного эритропоэтина не соответствует гипотетическому, что является обоснованием коррекции анемии у больных лимфопролиферативными заболеваниями с помощью

эритропоэзстимулирующих препаратов.

Систематизированы критерии оценки эффективности трансфузий эритроцитов у больных гемобластозами, позволившие стратифицировать пациентов на группы риска. Показано, что в группе больных низкого риска (полный ответ на переливания донорских эритроцитов - уровень гемоглобина повышался на >10 г/л) общая выживаемость составила 94,7%; в группе пациентов промежуточного риска (частичный ответ - уровень НЬ повышался на 5-9,9 г/л) общая выживаемость - 84,5%; в группе больных высокого риска (минимальный ответ - уровень НЬ повышался на <5 г/л) общая выживаемость -66,1%.

В работе показана зависимость насыщения крови кислородом и качества жизни больных гемобластозами от степени тяжести анемии, что позволило уточнить показания к назначению трансфузий эритроцитов (уровень гемоглобина <80 г/л) и препаратов рекомбинантного эритропоэтина (уровень гемоглобина <100 г/л). Установлена высокая чувствительность шкал (РАСТ-в, РАСТ-Ап, МБА81) к изменениям уровней гемоглобина и гематокрита, что позволяет применять их для оценки динамики качества жизни на фоне трансфузий эритроцитов и препаратов эритропоэтина у больных гемобластозами.

Выявлена прямая зависимость перегрузки организма железом от количества перелитых доз эритроцитов. Установлен порог числа трансфузий

эритроцитов (20 доз), превышение которого увеличивает риск перегрузки организма железом. Определена частота развития перегрузки организма железом и предложены пути снижения трансфузионной зависимости у пациентов с гемобластозами, получивших многократные переливания донорских эритроцитов.

На основании исследования разработана и апробирована программа коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов, позволившая существенно сократить трансфузионную зависимость и улучшить качество жизни пациентов.

Определена прогностическая значимость уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в оценке эффективности эритропоэзстимулирующих препаратов при коррекции анемии у больных онкогематологическими заболеваниями.

Методология и методы исследования

В работе использованы общенаучные методы: анализ (проспективный и ретроспективный), синтез (сравнительно-сопоставительный), частно-научные методы (клинический, лабораторный, инструментальный), методы математической статистики. Функциональное состояние органов и систем оценивали на основании клинико-лабораторного и инструментального обследования перед проведением терапии и через 1-21 день после окончания лечения. Комплексное обследование и проспективное наблюдение большей части пациентов проводилось в стационарных условиях. Учитывая разнонаправленность выявленных изменений, все пациенты проанализированы в разных группах.

Положения, выносимые на защиту

1. Частота и тяжесть анемии зависят от нозологической формы онкогематологического заболевания, тяжести опухолевого процесса и увеличиваются на фоне проведения противоопухолевой терапии.

2. Патогенез анемии у больных гемобластозами носит комплексный характер. В его основе лежат: а) инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками и вытеснение нормального гемопоэза; б) гиперпродукция провоспалительных цитокинов (интерлейкинов-1р, -6, ФНО-а, интерферона-у); в) недостаточный синтез эндогенного эритропоэтина; г) дефицит железа; д) гемолиз эритроцитов; е) миелосупрессивный эффект противоопухолевой терапии.

3. У больных онкогематологическими заболеваниями с анемией качество жизни снижено по шкалам РАСТ-в (с подразделами «физическое благополучие», «эмоциональное благополучие» и «благополучие в повседневной жизни»), РАСТ-Ап (с подразделом «слабость») и МГ)А81 и зависит от степени тяжести анемии.

4. Многократные переливания донорских эритроцитов (более 20 доз) приводят к перегрузке организма реципиента железом, что наблюдается чаще у больных миелодиспластическим синдромом, первичным миелофиброзом, неходжкинскими лимфомами.

5. Рекомбинантный эритропоэтин является средством коррекции анемии при гемобластозах, позволяющим уменьшить потребность в трансфузиях эритроцитов и улучшить качество жизни больных. Его эффективность зависит от нозологической формы заболевания, исходного уровня сывороточного эритропоэтина, концентрации провоспалительного цитокина ФНО-а, прироста количества ретикулоцитов в первые 2-4 недели терапии.

6. Разработанная программа коррекции анемии при онкогематологических заболеваниях с использованием трансфузий эритроцитов и эритропоэзстимулирующих препаратов и алгоритм их применения с учетом тяжести анемии, возраста больных, сопутствующей патологии со стороны

сердечно-сосудистой, дыхательной систем позволяет существенно сократить трансфузионнуга зависимость, уменьшить риск развития перегрузки организма железом и улучшить качество жизни пациентов.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования подтверждается большим объемом наблюдений, гомогенностью выборки, адекватным набором оцениваемых показателей, использованием современных статистических программ для обработки материалов, соответствующих цели и задачам исследования и современному уровню науки.

Основные положения, материалы и результаты работы доложены и обсуждены на городском научном обществе гематологов и трансфузиологов г. Санкт-Петербурга (Санкт-Петербург, октябрь 2007, май 2008, октябрь 2008, октябрь 2009, ноябрь 2009, ноябрь 2010, ноябрь 2011); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июнь 2009); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы диагностики и лечения опухолевых заболеваний кроветворной и лимфатической ткани» (Санкт-Петербург, апрель 2010); 15й1 Congress of the European Hematology Association (EHA-15) (Испания, Барселона, июнь 2010); IV Научно-практической конференции «Современная гематология. Проблемы и решения» (Москва, ноябрь 2010); семинаре «Актуальные вопросы диагностики и лечения заболеваний системы крови» в рамках Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая лабораторная диагностика в гематологии и службе крови», (Санкт-Петербург, ноябрь 2011); Ученый совет ФГБУ РосНИИГТ ФМБА (март, 2012); 17л Congress of the European Hematology Association (EHA-17) (Нидерланды, Амстердам, июнь 2012); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, октябрь 2012); 1-ом совещании рабочей группы по изучению множественной миеломы (РГ-ММ) «Актуальные вопросы

диагностики и терапии множественной миеломы» (Москва, декабрь 2012); Школе гематологов (Санкт-Петербург, март 2013); Clinical practice strategies and new perspectives in hematology and iron science (Индия, Новый Дели, сентябрь 2013); II Конгресс гематологов России (Москва, апрель 2014); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, июнь 2014); 1-й съезд гематологов СЗФО (Калининград, декабрь 2014).

Апробация диссертации проводилась на заседании Ученого Совета ФГБУ РосНИИ ГТ ФМБА России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 71 печатная работа, из которых 19 статей - в отечественных журналах, рекомендуемых ВАК Министерством образования и науки Российской Федерации для публикации результатов диссертационных исследований; подготовлена и утверждена Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития новая медицинская технология «Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина у больных лимфопролиферативными заболеваниями».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 299 страницах машинописи и состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, семи глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 345 источников, из которых 104 отечественных и 241 зарубежных. Работа иллюстрирована 83 рисунками и 56 таблицами.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ОСОБЕННОСТИ ПАТОГЕНЕЗА И КОРРЕКЦИИ АНЕМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ

Хроническая анемия является одним из проявлений заболеваний системы крови и осложняет их течение. Встречаемость ее различна - от 22% до 98% и зависит от диагноза и фазы заболевания [168, 186, 204, 245, 272, 315, 316, 332]. Так, у пациентов лимфогранулематозом (ЛГМ) при первичном осмотре анемия выявляется в 22% случаев, при неходжкинских лимфомах (НХЛ) - в 34,9%, при хроническом лимфолейкозе (ХЛЛ) - в 30,1%, при множественной миеломе (ММ)

- в 56% [272, 275]. БХ. НегеИтап и соавторы в ретроспективном анализе свыше 41 тыс. историй болезни пациентов со злокачественными новообразованиями, включая и ЛПЗ, констатировали анемию различной степени тяжести у 62% больных, получивших ХТ, при этом 22% из них проводилось хоть одно переливание эритроцитной массы [266]. В то же время при острых миелоидных и лимфоидных лейкозах, миелодиспластическом синдроме на момент постановки диагноза анемия выявляется у 60-98%, при первичном миелофиброзе

- до 38% (с уровнем НЬ <100 г/л) [242, 248, 260]. Для больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ), эссенциальной тромбоцитемией анемия на ранних стадиях болезни не характерна, но частота ее существенно возрастает на фоне лечения и при прогрессировании заболевания. Так, при ХМЛ на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), в результате токсического эффекта препарата на гемопоэз, анемия различной степени тяжести наблюдается у 6883% больных [168, 186, 245]; у больных эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ) в фазе бластного криза анемия выявляется в 74% случаев [129]. Однако не совсем ясно, как изменяется частота и тяжесть анемии на фоне новых противоопухолевых препаратов, включая таргетные (бортезомиб, ритуксимаб, ИТК и другие). В литературе такие сведения нередко носят противоречивый характер, что требует дополнительных исследований.

Важно отметить, что анемия существенно ухудшает качество жизни, вызывает многочисленную симптоматику, обусловленную коронарной недостаточностью и включает общую слабость, снижение толерантности к физической нагрузке, одышку, боль в грудной клетке, головную боль, тахикардию, различные аритмии, снижение умственной и физической активности, а также подавленность. У пациентов старшей возрастной группы отмечается учащение приступов стенокардии. Многообразные симптомы анемии приводят к депрессии, потере трудоспособности и дезадаптации в семейной и общественной жизни [12, 66, 80, 242].

Кроме того, анемия ухудшает прогноз течения солидных опухолей, множественной миеломы, лимфом и лейкозов за счет уменьшения оксигенации опухоли, снижения доступности химиопрепарата к клеткам-мишеням, а также увеличивает риск сердечных осложнений за счет интоксикации при ХТ [300, 304, 332]. Так, Мои11е1 Ь. с соавторами, изучив продолжительность жизни 1077 больных с НХЛ, показали, что медиана общей выживаемости (ОВ) у пациентов с анемией была существенно ниже и составляла 47 месяцев, в то время как у больных без анемии - 146 месяцев [204]. Таким образом, у пациентов с анемией в период проведения химиотерапии или комбинированного лечения снижается и противоопухолевый эффект химиотерапии, и общая выживаемость [300, 304]. Поэтому своевременная и адекватная коррекция анемии позволяет улучшить эффективность противоопухолевого лечения.

1.1 Регуляция эрнтропоэза

Известно, что длительность жизни эритроцитов составляет около 90-120 суток. Для поддержания постоянного количества эритроцитов в крови необходима высокая их продукция в КМ, составляющая 1,8x109 в минуту или около 2x10й молодых эритроцитов в день. При максимальной стимуляции, например, в условиях гипоксии (кровопотеря, гемолиз), продукция эритроцитов может увеличиться в 10-12 раз, а при почечной патологии - существенно снизиться [65, 175]. Первыми комитированными клетками эритропоэза являются

бурстобразующие единицы эритроцитные (БОЕ-Э), численность которых составляет 40-120 клеток на 105 миелокариоцитов костного мозга [264]. Они дифференцируются в колониеобразующие единицы эритроцитные (КОЕ-Э), составляющие 200-600 клеток на 105 миелокариоцитов. В КОЕ-Э начинается синтез гемоглобина, эти клетки дифференцируются в эритробласты, которые в ходе созревания «теряют» ядра, «превращаясь» в ретикулоциты. В ретикулоцитах в течение нескольких дней митохондрии и ретикулин разрушаются, полностью исчезает хромосомный аппарат, теряется возможность к пролиферации, и такие клетки превращаются в зрелые эритроциты [223, 264].

«Эритропоэз регулируется сочетанными эффектами микроокружения и ростовыми факторами, которые способствуют выживанию, пролиферации и дифференцировке эритроидных предшественников, и ядерными факторами, которые регулируют транскрипцию генов, вовлеченных в формирование эритроидного фенотипа» [65].

В регуляции эритропоэза ключевую роль играет эритропоэтин, продуцируемый перитубулярными клетками (фибробластоподобные клетки), которые локализуются в интерстициальных пространствах между извитыми канальцами коркового вещества почек (70-90%) и в небольшом количестве — клетками печени (10%), что было доказано с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) [33, 65, 98, 116, 142, 175, 189, 199]. Гормон эритропоэтин кодируется одиночным геном, расположенным на 7 хромосоме в области 1Ц-22q [65, 144]. В ходе транскрипции гена происходит образование (процессинг) мРНК, которая транспортируется из ядра в цитоплазму и транслируется в аминокислотную последовательность, состоящую из 193 АК [237]. При переходе в секреторный аппарат удаляется 27 аминокислот и С-концевой аргинин, но добавляется углеводородная цепь. И 30 кДА гликопротеин зрелый гормон эритропоэтина выходит в межклеточное пространство и поступает в кровь [65, 317].

Концентрация ЭЭ в организме здорового человека составляет, в среднем, 5-30 мМЕ/мл (20 мМЕ/мл - 100 пг/мл) или 2,6-34,0 нмоль/л [65, 75, 80, 98, 175].

Такой уровень ЭЭ необходим для образования и поддержания постоянного количества эритроцитов. В случае повышения концентрации ЭЭ в сыворотке крови увеличивается и образование эритроцитов. Максимальное повышение числа эритроцитов достигается при его уровне в сыворотке 500-1000 мМЕ/мл [152]. В то же время при низком уровне ЭЭ возрастает апоптоз эритроидных элементов, скорость которого в норме составляет 0,8-1% в сутки [175].

Основным регулятором уровня эритропоэтина является гипоксия любого генеза, в том числе и анемического [80]. Гипоксия стимулирует выработку субъединиц НИМ и Н1Р-2 (фактор, индуцируемый гипоксией), которые регулируют экспрессию гена эритропоэтина и тем самым запускают транскрипцию мРНК эритропоэтина [36, 65, 175, 226, 286, 312]. Противоположным действием обладает рост напряжения кислорода в крови, так как высокое напряжение кислорода снижает концентрацию субъединиц Н1Р-1 и НШ-2 за счет гидроксилирования их в протеосомах с помощью фермента НШ-РН (НШ-пролил-гидроксилаза) - так называемый «сенсор эритропоэтина»: происходит «выключение» транскрипции мРНК эритропоэтина и уровень ЭЭ в сыворотке падает. Следует подчеркнуть, что активность фермента возрастает при увеличении напряжения кислорода и концентрации сывороточного железа в крови [34, 175, 295, 312, 327].

Исходя из вышесказанного, сывороточная концентрация эритропоэтина линейно зависит от степени тяжести анемии и обратно - от уровня гематокрита и гемоглобина. Поэтому уровень ЭЭ при анемии, сердечной, легочной недостаточности, отравлении окисью углерода или кобальтом, повышении сродства кислорода к гемоглобину (например, фетальный гемоглобин), пребывании в условиях высокогорья у здорового человека компенсаторно повышается. Увеличение уровня эритропоэтина в сыворотке крови приводит к симптоматическим эритроцитозам, если кроветворный росток сохранен [98]. Следовательно, анемия, приводящая к снижению напряжения кислорода в тканях (прежде всего почек), приводит к увеличению продукции эндогенного

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Романенко, Николай Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдулкадыров, K.M. Инфузионно-трансфузионная терапия в гематологии/ K.M. Абдулкадыров, С.И. Моисеев// В кн.: Ю.Л. Шевченко, В.Н. Шабалин, М.Ф. Заривчацкий, Е.А. Селиванов (ред.) Руководство по общей и клинической трансфузиологии. - СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2003. - С. 423-440.

2. Абдулкадыров, K.M. Критерии диагностики и современные методы лечения первичного миелофиброза/ K.M. Абдулкадыров, В.А. Шуваев, И.С. Мартынкевич// Вестник гематологии. - 2013. - T. IX, №3. - С.44-78.

3. Абдулкадыров, K.M. Миелодиспластический синдром// Клиническая гематология: Справочник/ Под ред. K.M. Абдулкадырова. СПб: Питер, 2006. -С.158-169.

4. Абдулкадыров, K.M. Переливания эритроцитов/ K.M. Абдулкадыров// В кн. Клиническая гематология: Справочник. - СПб: Питер, 2006. - С. 403-406.

5. Абдулкадыров, K.M. Хронический идиопатический миелофиброз// Клиническая гематология: Справочник/ Под ред. K.M. Абдулкадырова. СПб: Питер, 2006. - С. 181-186.

6. Антитела к ядерному антигену вируса гепатита В у больных с множественными трансфузиями и доноров/ E.H., Игнатова, Т.А. Туполева, E.H. Овчинникова [и др.]// Вестник гематологии. - 2014. - T. X, №4. - С. 27.

7. Аппалуп, М.В. Посттрансфузионные осложнения: с чего начинается Haemovigilance/ M.B. Аппалуп, O.A. Майорова// Трансфузиология, - 2014. - Т. 15, №3.- С. 31-36.

8. Карамзина, C.B. Инфекционная безопасность гемотрансфузий и особенности выявления маркеров вирусных гепатитов В и С у первичных доноров крови на территории Кировской области/ C.B. Барамзина// Трансфузиология. - 2014. - Т. 15, №2. - С. 36-37.

9. Беркос, М.В. Динамика выявляемое™ маркеров гемотрансмиссивных инфекций у доноров ФГБУ РосНИИГТ/ М.В. Беркос, Т.А. Матвеева// Вестник гематологии. - 2014. - T. X, №4. - С. 7-8.

10. Бессмельцев, С.С. Множественная миелома. Современный взгляд на проблему/ С.С. Бессмельцев, K.M. Абдулкадыров// г. Алматы, 2007. - 480 с.

11. Бессмельцев, С.С. Современные подходы к лечению анемии у больных с онкогематологическими заболеваниями/ С.С. Бессмельцев, H.A. Романенко, K.M. Абдулкадыров// Современная онкология. - 2010. - Т.12, №1. - С. 70-75.

12. Богданов, А.Н. Диагностика и дифференциальная диагностика анемий/ А.Н. Богданов, A.A. Новик// Вестник Гематологии. - 2005. - Т.1, №4. - С.63-70.

13. Буланьков, Ю.И. Совершенствование системы инфекционной безопасности донорства в военно-медицинских учреждениях МО РФ/ Ю.И. Буланьков// Вестник гематологии. - 2014. - Т. X, №4. - С. 12-13.

14. Ведение пациентки с параллельным течением множественной миеломы и первичного миелофиброза (случай из практики) [Электронный ресурс]/ С.С. Бессмельцев, H.A. Романенко, K.M. Абдулкадыров [и др.]// Биомедицинский журнал - WWW.Medline.ru. - 2011. - Т. 12. - С. 646-664.

15. Вирусная безопасность гемотрансфузий: обеспечивают ли ее принятые лабораторные методы выбраковки донорской крови по гепатитам В и С/ Н.Г. Ярославцева, JI.O. Грумбкова, Т.А. Туполева [и др.]// Гематология и трансфузиология. - 2006. - Т.51, №2. - С. 22-26.

16. Волкова, М.А. Хронический лимфолейкоз/ М.А. Волкова/ В кн. М.А. Волковой (ред.) Клиническая онкогематология: Руководство для врачей// М.: «Медицина», 2007. - С. 771-807.

17. Волкова, М.А. Хронический миелолейкоз// Клиническая онко гематология: Руководство для врачей/ под ред. М.А. Волковой// М.: «Медицина», 2007. - С. 552-585.

18. Гельман, В.Я. Statistica для аспирантов/ В.Я. Гельман// Учебное пособие (2 части)// СПб.: СПбМАПО, 2009. - 168 с.

19. Гематология. Руководство для врачей/ под ред. H.H. Мамаева. - ГЗЗ 2-е издание, дополненное и исправленное. - СПб.: СпецЛит, 2011. - 615 с.

20. Гематология: национальное руководство/ под ред. O.A. Рукавицына. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2015. - 776 с.

21. Грачев, А.Е. Влияние длительности хранения криоконсервированных эритроцитов на их качество и эффективность трансфузий: автореф.... канд.мед.наук: 14.01.21/ Грачев Александр Евгеньевич. - М, 2013. - 24 с.

22. Грицаев, C.B. Миелодиспластический синдром (МДС) и перегрузка железом (результаты скринингового обследования 289 больных de novo МДС)/ C.B. Грицаев, K.M. Абдулкадыров, Д.И. Шихбабаева// Фарматека. - 2010. - №10. -С. 60-67.

23. Грицаев, C.B. Некоторые аспекты диагностики, прогнозирования и лечения больных первичным миелофиброзом/ C.B. Грицаев, И.С. Мартынкевич, K.M. Абдулкадыров// Вестник гематологии. - 2010. - T.VI, №4. - С. 18-27.

24. Грицаев, C.B. Эффективность хелаторной терапии больной миелодиспластическим синдромом/ C.B. Грицаев, K.M. Абдулкадыров// Клин. Онкогематология. - 2011. - Т.4, №4. - С. 311-314.

25. Гусева, С.А. Анемии при хронических и опухолевых заболеваниях/ С.А. Гусева// Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. - 2003. - №4. - С. 32-38.

26. Гусева, С.А. Коррекция анемии рекомбинантным эритропоэтином-альфа у больных миеломной болезнью/ С.А. Гусева, Е.В. Дарушин, Я.П. Гончаров// Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. - 2003. - №5. - С. 11-16.

27. Дайпер, Н. Прикладной регрессионный анализ. Множественная регрессия/ Н. Дайпер, Г. Смидт. - 3-е издание. - М.: «Диалектика», 2007. - 912 с.

28. Елисеева, И.И. Общая теория статистики/ И.И. Елесеева, М.М. Юзбашев; под ред. И.И. Елисеевой. - 4-е издание. - М.: Финансы и статистика, 2002. - 480 с.

29. Ёлов, A.A. Универсальные технологии генотестирования донорской крови и других клинических материалов на патогены/ A.A. Ёлов, H.A. Федоров Е.Б. Жибурт// Трансфузиология. - 2006. - Т. 7, №3. - С. 98-118.

30. Животовский, JI.A. Популяционная биометрия/ JI.A. Животовский. - М.: Наука. - 1991.-272 с.

31. Жуков, Н.В. Кому не показано назначение эритропоэзстимулирующих препаратов/ Н.В. Жуков// Клиническая онкогематология, - 2009. - Т. 2, №2. - С. 176-184.

32. Зайцева, Г.А. Частота выявления маркеров посттрансфузионных гепатитов у первичных доноров/ Г.А. Зайцева, O.A. Вершинина, А.Н. Киселева// Вестник гематологии. - 2014. - T. X, №4. - С. 24-25.

33. Захаров, Ю.М. Цитопротективные функции эритропоэтина/ Ю.М. Захаров// Клиническая нефрология. - 2009. - №1. - С. 16-21.

34. Захаров, Ю.М. Чувствительность клеток к кислороду и продукция эритропоэтина/ Ю.М. Захаров// Российский физиологический журнал им. И.И. Сеченова. - 2005. - Т. 91, №9. - С. 993-1004.

35. Зенина, М. Н. Анализ ретикулоцитов - методы подсчета и оценка основных показателей/ М. Н. Зенина, С. С. Бессмельцев, А. В. Козлов// TERRA MEDICA nova. - 2008. - Т. 20, №4. - С. 50.

36. Зубаровская, JI.C. Регуляция кроветворения в норме/ JI.C. Зубаровская, Б.В. Афанасьев// в кн. Гематология: руководство для врачей/ под ред. H.H. Мамаева. - 2-е изд., доп. и испр. - СПб.: СпецЛит, 2011. - С. 14-35.

37. Ильина, E.H. Некоторые аспекты лабораторной диагностики вирусных гепатитов В и С/ E.H. Ильина, В.М. Говорун, И.О. Иваников// Тер. арх. - 2003. -Т.75, №4. - С.84-86.

38. Инфекционная безопасность крови доноров РОСНИИГТ ФМБА России/ А.Б. Макеев, Т.А. Матвеева, М.В. Беркос [и др.]// Трансфузиология. - 2014. - Т. 15, №1.-С. 52-53.

39. Ионова, Т.И. Значение оценок, данных пациентом, в онкогематологии/ Т.И. Ионова, С. Салек, Е. Олива// Клин, онкогематология. - 2014. - Т. 7, №4. - С. 573-576.

40. Ионова, Т.И. Концептуальные и методологические аспекты исследования качества жизни в онкогематологии: дис....д-ра мед.наук: 14.01.21/ Ионова Татьяна Ивановна. - М., 2009. - 230 с.

41. Качество жизни пациентов с множественной миеломой в зависимости от длительности основного заболевания [Электронный ресурс]/ Г.Ф. Сахапова, Л.П. Герасимофа, М.Ф. Кабирова, Н.Х. Янтурина// Биомедицинский журнал -WWW.Medline.ru. - 2011. - Т. 12.-С. 817-824.

42. Кетлинский, С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета/ С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина// Иммунология. -1995.-№3.-С. 30-44.

43. Клиническая гематология. Руководство для врачей/ А.Н. Богданов, В.И. Мазуров// СПб.: Фолиант, 2008. - с. 488.

44. Козинец, Г.И. Исследование системы крови в клинической практике/ Г.И. Козинец// под. ред. Г.И. Козинца, В.А.Макарова. - М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

45. Комплексная оценка уровня цитокинов в периферической крови и костном мозге больных апластической анемией при прогнозировании течения заболевания/ K.M. Абдулкадыров, JI.H. Бубнова, O.E. Розанова [и др.]// Методические рекомендации №2001/91. - СПб, 2001. - 16 с.

46. Куличев, А.П. Методы и средства комплексного анализа данных/ А.П. Куличев/ 4-е изд., перераб. и доп. - М.: ФОРУМ: ИНФРА-М, 2006. - С. 387-388.

47. Лапчинская, И.Н. Красноклеточная аплазия как осложнение терапии эритропоэтином: современное состояние проблемы/ И.Н. Лапчинская// Укр. журн. гематологии и трансфузиологии. - 2004. - Т.З, №4. - С.45-47.

48. Лечение анемии у больных злокачественными новообразованиями. Приложение 3/ В.В. Птушкин, A.B. Снеговой, И.С. Давыдкин [и др.]/ Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний// Совр. Онкол. - 2013. - Экстравыпуск. - С. 85-89.

49. Лечение и качество жизни больных первичным миелофиброзом/ Л.М. Мещерякова, О.В. Пороткова, Л.Г. Ковалева, Л.Ю. Колесова// Онкогематология.

- 2012. -№2. - С. 6-13.

50. Макешова, А.Б. Стресс-регуляция эритропоэза при острых лейкозах/ А.Б. Макешова// диссертация доктора мед. наук. - М., 2013. - 252 с.

51. Матвеева, Т. А. Некоторые вопросы интерпретации результатов скринингового обследования доноров на маркеры гемотрансмиссивных инфекций/ Т.А. Матвеева, М.В. Беркос// Вестник гематологии. - 2014. - Т. X, №4.-С. 38.

52. Меньшиков В.В. Руководство по клинической лабораторной диагностике/ В.В. Меньшиков// Под ред. В.В. Меньшикова. - М.: Медицина, 1982. - 576 с.

53. Минеева, Н.В. Специфичность антиэритроцитарных антител у больных многопрофильного стационара/ Н.В. Минеева, И.А. Пашкова// Трансфузиология.

- 2014. - Т. 15, №1. - С. 53-54.

54. Модернизация бактериальной безопасности в трансфузиологии/ Жибурт Е.Б., Караваев A.B., Филина Н.Г., Губанова М.Н.// Трансфузиология. - 2011. -Vol. 11, №4.-С. 38-48.

55. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению множественной миеломы/ Л.П. Менделеева, О.М. Вотякова, О.С. Покровская [и др.]// Гематология и трансфузиология. — 2014. - №1, Приложение №3. - С. 3-24.

56. Новик, A.A. Исследование качества жизни в медицине: Учеб. пособ./ A.A. Новик, Т.И. Ионова/ Под ред. Ю.А. Шевченко. - М.% ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 304 с.

57. Новик, A.A. Концепция исследования качества жизни в медицине/ A.A. Новик, Т.И. Ионова, П. Кайнд// СПб.: Элби, 1999. - 140 с.

58. Новик, A.A. Руководство по исследованию качества жизни в медицине/ A.A. Новик, Т.И. Ионова// 2-е издание. Под ред. Ю.Л. Шевченко. - М.: ОЛМА Медиа Групп, 2007. - 314 с.

59. Новое в трансфузиологии (на конгрессах Международного общества переливания крови в Канкуне и Куала-Лумпуре)/ Е.Б. Жибурт, М.Н. Губанова, C.B. Скорикова [и др.]// Трансфузиология. - 2014. - Т. 15, №3. - С. 44-60.

60. О значении антиоксидантной системы эритроцитов в развитии анемии у больных гемобластозами/ В.И. Петухов, Э. Янсонс, Д.К. Бондарь [и др.]// Тер. арх. - 1992. - Т. 64, №7. - С. 25-29.

61. Обеспечение инфекционной безопасности донорской крови и ее компонентов в Российской Федерации/ A.B. Чечеткин, В.В. Данильченко, А.Б. Макеев [и др.]// Вестник гематологии. - 2014. - T. X, №4. - С. 57-58.

62. Орлова, Е.С. Проблема регистрации лиц с положительными результатами на наличие маркеров ВИЧ/ Е.С. Орлова, Ю.И. Буланькова// Вестник гематологии. - 2014. - T. X, №4. - С. 44-45.

63. Отбор больных для терапии хелаторами железа/ C.B. Грицаев, Б. Даваасамбуу, H.A. Романенко, K.M. Абдулкадыров// Клин. Онкогематология. -2013. - Т.6, №2. - С. 204-209.

64. Оценка симптомов в клинической практике: расхождения в оценке выраженности симптомов и эффективности их лечения между врачом и пациентом/ A.A. Новик, Т.И. Ионова, С.А. Калядина, A.B. Киштович// Вестн. Межнац. центра исследования качества жизни. - 2008. - №11-12. - С. 19-31.

65. Павлов, А.Д. Эритропоэз, эритропоэтин, железо/ А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, А.Г. Румянцев// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 304 с.

66. Патогенез и современная терапия анемического синдрома у пожилых больных лимфопролиферативными заболеваниями/ A.C. Лямкина, Т.И. Поспелова, Ю.Н. Обгольц [и др.]// Бюл. СО РАМН. - 2013. - Т. 33, №1. - С. 5460.

67. Пашкова, И.А. Обеспечение качества гемотрансфузионной терапии в многопрофильном стационаре при оказании больным высокотехнологичной хирургической помощи: автореф... д-ра мед.наук: 14.01.21/ Пашкова Ирина Анатольевна. - СПб, 2014. - 47 с.

68. Поддубная, И.В. Неходжкинские лимфомы/ И.В. Поддубная/ В кн. М.А. Волковой (ред.) Клиническая онкогематология: Руководство для врачей// М.: «Медицина», 2007. - С. 724-770.

69. Поддубная, И.В. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению лимфопролиферативных заболеваний/ под рук. проф. И.В. Поддубной, проф. В.Г. Савченко// Современная онкология. - 2013. - Экстравыпуск. - 102 с.

70. Поспелова, Т.И. Уровень цитокинов (интерлейкина-1 ß, фактора некроза опухолей-а, интерферона-у, интерлейкина-6) у больных лимфопролиферативными заболеваниями с анемическим синдромом/ Т.И. Поспелова, A.C. Лямкина// Анемия при лимфомах: научное издание. НГМУ, Новосибирск, 2008. - С. 97-114.

71. Потихонова, H.A. Использование гематологических анализаторов -клиническое значение клеточных параметров/ H.A. Потихонова, Е.Р. Шилова// Вестник гематологии. - 2005. - Т. I, №2. - С. 63-69.

72. Правила клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов/ Приказ от 2 апреля 3013 г. №183н «Об утверждении правил клинического использования донорской крови и (или) ее компонентов» [Электронный ресурс]// http://www.transfusion.ru/2013/08-29-1 .pdf

73. Правила переливания эритроцитов, основанные на доказательствах/ Е.Б. Жибурт, A.B. Караваев, Е.А. Шестаков [и др.]// Трансфузиология. - 2012. - Vol. 13, №3.-С. 55.

74. Приказ Минздрава РФ №363 от 25 ноября 2002 года «Об утверждении Инструкции по применению компонентов крови».

75. Применение рекормона (человеческого рекомбинантного эритропоэтина бета) в лечении эритропоэтиндефицитных анемий у детей и подростков/ А.Д. Павлов, Е.Ф. Морщакова, В.Г. Демихов [и др.]// Пособ. для врачей-гематологов и педиатров. - Рязань. - 2004. - 48 с.

76. Программное лечение заболеваний системы крови: Сборник алгоритмов диагностики и протоколов лечения заболеваний системы крови/ под ред. В.Г. Савченко. -М.: Практика, 2012. - 1056 с.

77. Птушкин, В.В. Дискуссионные вопросы применения эритропоэтинов в лечении анемии у пациентов с опухолевыми заболеваниями/ В.В. Птушкин// Онкогематология. - 2007. - №2. - С.31-36.

78. Результаты амбулаторной терапии иматинибом (Гливек) в хронической фазе хронического миелолейкоза в зависимости от возраста и длительности предшествующей терапии/ С.А. Волкова, H.H. Боровков, Е.А. Гостюжова [и др.]// Клиническая онкогематология. - 2009. - Т. 2, №3. - С. 245-249.

79. Рукавицын, O.A. Актуальные вопросы диагностики и лечения анемии при хронических заболеваниях/ O.A. Рукавицын// Клинич. Онкогематол. - 2012. -Т.5, №4. - С. 296-304.

80. Рукавицын, O.A. Анемии/ под ред. O.A. Рукавицын, А.Д. Павлов// СПб.: «Д.-П.», 2011.-240 с.

81. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям/ под ред. Л.Г. Смирновой, Е.А. Кост// М.: 1960. - 963 с.

82. Румянцев, А.Г. Болезни перегрузки железом (гемохроматозы)/ А.Г. Румянцев, Ю.Н. Токарев// М.: И.Д. Медпрактика, 2004. - С. 63-94.

83. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий/ А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов// М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-299 с.

84. Сараева, Н.О. Механизмы развития анемии при гемобластозах/ Н.О. Сараева// Гематология и трансфузиология. - 2007. - Т. 52, №1. - С. 31-37.

85. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях/ В.И.Сергиенко, И.Б. Бондарева. - М.: «Гэотар Медицина», 2006. - 160 с.

86. Сидоренко, E.B. Методы математической обработки в психологии/ Е.В. Сидоренко// СПб.: ООО «Речь», 2003. - 350 с.

87. Техническое руководство американской ассоциации банков крови/ под ред. Ю.Н. Токарева. - Милан, Европейская школа трансфузионной медицины, 2000. - 1056 с.

88. Технологии трансфузиологии/ А.Г. Гудков, М.И. Лазаренко, В.Ю. Леушин, A.B. Чечеткин. - М.: Сайнс-Пресс, 2012.-271 с.

89. Тимченко, A.C. Безопасность гемотрансфузий: проблемы карантинизации, вирусинактивации и донорства/ A.C. Тимченко, С.Ю. Сергутина// Укр. журн.

гематологии и трансфузиологии. - 2003. - №5. - С.44-49.

___

90. Тодоров, И. Клинические лабораторные исследования в педиатрии/ И. Тодоров // София: Медицина и физкультура. - 1961. - 784 с.

91. Трансфузиология: Клиническое руководство/ под ред. М.Ф. Заривчацкого. - Пермь: ГБОУ ВПО ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Минздрава России, 2014. - с. 900 с илл.

92. Трансфузиология: национальное руководство/ под ред. проф. A.A. Рагимова. - М.: изд-во группа ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 1184 с.

93. Трансфузионная терапия/ В. Хоффбранд, Дж. Петтит/ В кн. Гематология. Атлас-справочник // М.: «Практика», 2007. - С. 369-384.

94. Угловое преобразование Фишера (критерий Фишера) [Электронный ресурс]// http://www.psychol-ok.ru/statistics/fisher/

95. Френкель, М.А. Современная диагностика миелодиспластических синдромов взрослых (классификация ВОЗ 2008 г.)/ М.А. Френкель, А.Д. Ширин// Клин, онкогематол. - 2010. - Т.З, №3. - С. 243-251.

96. Цветаева, Н.В. Основы регуляции обмена железа/ Н.В. Цветаева, A.A. Левина, Ю.И. Мамукова// Клиническая онкогематология. — 2010. - Т. 3, №3. - С. 278-283.

97. Частота встречаемости основных симптомов, их выраженность и влияние на качество жизни больных с распространенными формами рака и гемобластозами: предварительные результаты эпидемиологического исследования симптомов/ A.A. Новик, Т.И. Ионова, С.А. Калядина [и др.]// Вестн. межнац. центра исследования качества жизни. - 2006. - Т. 7-8. - С. 69-79.

98. Человеческий рекомбинантный эритроиоэтии (эпокрин) в лечении анемии/ К.Я. Гуревич, Ю.В. Константинов, Л.ГТ. Коробицин [и др.]// Практическое руководство. - СПб, 2004. - 60 с.

99. Чернов, В.М. Анемия у пациентов с онкологическими заболеваниями: современные возможности лечения (обзор литературы)/ В.М. Чернов, В.В. Птушкин// Онкогематология. - 2013. - №2. - С. 77-82.

100. Чечеткин, А.В. Трансфузионная терапия послеоперационной анемии у больных при плановых хирургических вмешательствах в военных лечебных учреждениях/ А.В. Чечеткин, В.В. Данильченко, Е.В. Шайдаков [и др.]// Методические рекомендации. - СПб., 2006. - 28 с.

101. Шевченко, ЮЛ. Трансфузионные осложнения и их профилактика/ ЮЛ. Шевченко, М.Ф. Заривчацкий, Е.Б. Жибурт// В кн.: Шевченко ЮЛ., Шабалин В.Н., Заривчацкий М.Ф., Селиванов Е.А. (ред.) Руководство по общей и клинической трансфузиологии// СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2003. - С. 561-588.

102. Шило, В.Ю. Активатор рецепторов эритропоэтина длительного действия — новый подход к оптимизации лечения нефрогенной анемии/ В.Ю. Шило// Клин. Фармакология и терапия. - 2009. - Т. 18, №5. - С. 58-62.

103. Эффективность и безопасность ингибиторов тирозинкиназ 2-го поколения (дазатиниб, нилотиниб) в терапии хронической фазы хронического миелолейкоза/ Е.Г. Ломаиа, Е.Г. Романова, Е.И. Сбитякова, АЛО. Зарицкий// Онкогематология. - 2013. - №2. - С. 22-33.

104. Эффективность и безопасность трансфузионной терапии гематологических больных/ В.Г. Савченко, Т.Ц. Гармаева, С.М. Куликов [и др.]// Тер.архив. - 2006. - №7. - С. 12-18.

105. A multi-center open-labeled study of recombinant erythropoietin-beta in the treatment of anemic patients with multiple myeloma, low-grade non-Hodgkin's lymphoma, or chronic lymphocytic leukemia in Chinese population/ S. Yang, M. Jun, Z. Hong-Li [et al.]// Int. J. Hematol. - 2008. - Vol. 88, №2. - P. 139-144.

106. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload/ C. Pigeon, G. Ilyin, B. Courselaud [et al.]/ J. Biol. Hem. - 2001. - Vol. 276. - P. 7811-7819.

107. A novel protective effect of erythropoietin in the infarcted heart. / C.J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim [et al.]//J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112, №7. - P. 999-1007.

108. Aapro, M.S. September 2007 update on EORTC guidelines and anemia management with erythropoiesisstimulating agents/ M.S.Aapro, H. Link// Oncologist. - 2008. - Vol. 13, Suppl. 3. - P. 33-36.

109. Absence of cardiac siderosis despite hepatic iron overload in Italian patients with thalassemia intermedia: an MRI T2* study/ A. Roghi, M.D. Cappellini, J.C. Wood [et al.]// Ann. Hematol. - 2010. - Vol. 89. - P. 585-589.

110. Absence of functional Epo receptors in normal and cancerous human tissues and cell lines/ S. Elliott, S. Swift, L. Busse [et al.]// Blood. - 2011. - Vol. 118, №21. - P. 3169.

111. Absence of functional EpoR expression in human tumor cell lines/ S. Swift, A.R. Ellison, P. Kassner [et al.]//Blood. -2010. - Vol. 115, №21. - P. 4254^1263.

112. Activation of the erythropoietin receptor promoter by transcription factor GATA-1/ L.I. Zon, H. Youssoufian, C. Mather [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1991.-Vol. 88, №23.-P. 10638-10641.

113. Addition of intravenous iron to epoetin beta increases hemoglobin response and decreases epoetin dose requirement in anemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized multicenter study/ M. Hedenus, G. Birgegárd, P. Násman [et al.]// Leukemia. - 2007. - Vol. 21, №4. - P. 627-632.

114. Administration of recombinant human erythropoietin alpha before autologous stem cell transplantation reduces transfusion requirement in multiple myeloma patients/ M. Martino, E. Oliva, G. Console [et al.]// Support Care Cancer. - 2005. -Vol. 13, №3.-P. 182-187.

115. American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer/ J.D. Rizzo, M. Brouwers, P. Hurley [et al.]// Blood. - 2010. -Vol. 116, №20. - P. 4045-4059.

116. An erythropoietin autocrine/ paracrine axis modulates the growth and survival of human prostate cancer cells/ J.Y. Jeong, G. Hoxhaj, A.L. Socha [et al.]// Mol. Cancer Rec. - 2009. - Vol. 7, №7. - P. 1150-1157.

117. Analysis of the influence of various factors on anemia in patients with lymphoid malignancies/ D. Zupanic-Krmek, N. Lang, D. Jurcic [et al.]// Acta Clin. Croat. -2011. - Vol. 50, №4. - P. 495-500.

118. Anemia and erythropoiesis-stimulating agent administration in patients with non-Hodgkin lymphoma treated with cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone with/ without rituximab chemotherapy: results from an observational study/ C. Haioun, A. Salar, R. Pettengell [et al.]// Leukemia & Lymphoma. - 2011. -Vol. 52.-P. 796-803.

119. Anemia associated with impaired erythropoietin secretion after allogeneic stem cell transplantation: incidence, risk factors, and response to treatment/ A. Gaya, A. Urbano-Ispizua, F. Fernândez-Avilés [et al.]// Biol. Blood Marrow Transplant. - 2008. -Vol. 14, №8.-P. 880-887.

120. Anemia in cancer: patophysiology and treatment/ S. Mercadante, V. Gebbia, A. Marrazzo [et al.]// Cancer Treat. Rev. - 2000. - Vol. 26. - P. 303-311.

121. Anemia in Hodgkin's lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin/ S. Hohaus, G. Massini, M. Giachelia [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28, №15. - P. 2538-2543.

122. Anti-Epo receptor antibodies do not predict Epo receptor expression/ S. Elliott, L. Busse, M.B. Bass [et al.]// Blood. - 2006. - Vol. 107, №5. - P. 1892-1895.

123. Assessing Symptom Distress in Cancer Patients/ C.S. Cleeland, T.R.Mendoza, X.S. Wang, [et aI.]//Cancer. - 2000. - Vol. 89. - P. 7-13.

124. Assignment of the erythropoietin receptor (EPOR) gene to mouse chromosome 9 and human chromosome 19/ M. Budarf, K. Huebner, B. Emanuel [et al.]// Genomics. - 1990. - Vol. 8, №3. - P. 575-578.

125. Autoimmune cytopenia in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: changes in clinical presentation and prognosis/ C.S. Zent, W. Ding, M.S. Reinalda [et al.]// Leuk. Lymphoma. - 2009. - Vol. 50, №8. - P. 1261-1268.

126. Baccarrani, M. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia recommendations from the an expert panel on behalf of the European Leukemia Net/ M. Baccarrani, G. Saglio, J. Goldman, A. Hochhaus// Blood. - 2006. -Vol. 108.-P. 1809-1820.

127. Beguin, Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment with erythropoietin/ Y. Beguin// Semin. Oncol. - 1998. - Vol. 25, 3 Suppl 7. - P. 27-34.

128. Benjamin, R.J. Bacterial contamination/ R.J. Benjamin// Vox Sanguinis. - 2013. -Vol. 105, Suppl. 2.-P. 3.

129. Blast phase of essential thrombocythemia: A single center study/ F. Passamonti, E. Rumi, L. Arcaini [et al.]// Am. J. Hematol. - 2009. - Vol. 84, №10. - P. 641-644.

130. Blood Transfusions, Thrombosis, and Mortality in Hospitalized Patients With Cancer/ A.A. Khorana, C.W. Francis, N. Blumberg [et al.]// Arch. Intern. Med. - 2008. -Vol. 168, №21.-P. 2377-2381.

131. Blumberg, N. The relation-ship of blood transfusion, tumor staging, and cancer recurrence/N. Blumberg, C. Chuang-Stein, J.M. Heal// Transfusion. - 1990. - Vol. 30, №4.-P. 291-294.

132. Bohlius, J. Twist and shout: one decade of meta-analyses of erythropoiesis-stimulating agents in cancer patients/ J. Bohlius, T. Tonia, G. Schwarzer// Acta Haematol. - 2010. - Vol. 125, №1-2. - P. 55-67.

133. Brecher, M.E. Bacterial contamination of blood components/ M.E. Brecher, S.N. Hay// Clin. Microbiol. Rev. - 2005. - Vol. 18, №1. - P. 195-204.

134. Broun, J.M. Tumor hypoxia, drug resistans and metastases/ J.M. Broun// J. Natl. Cancer Invest. - 1990. - Vol. 82. - P. 338-339.

135. Cachectin/ tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo/ L.L. Moldawer, M.A. Marano, H. Wei [et al.]// FASEB J. - 1989. — №3. - P. 1637-1643.

136. Cancer-related fatigue: a practical review/ M.P.O. Campos, B.J. Hassan, R. Riechelmann, A. Del Giglio// Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, №6. - P. 12731279.

137. Cardiovascular effect of normalizing the hematocrit level during erythropoietin therapy in predialysis patients with chronic renal failure/ T. Hayashi, A. Suzuki, T. Shoji [et al.]// Am. J. Kidney. Dis. - 2000. - Vol. 35, №2. - P. 250-256.

138. Casadevall, N. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients with recombinant erythropoietin/ N. Casadevall, J. Nataf, B. Viron// N. Engl. J. Med. — 2002. - Vol. 246. - P. 469-475.

139. Cazzola, M. Clinical relevance of anemia and transfusion iron overload in myelodysplastic syndromes/ M. Cazzola, M.G. Delia Porta, L. Malcovati// Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2008. - P. 166-175.

140. Cella, D. The Functional Assessment of Cancer Therapy-Anemia (FACT-An) Scale: a new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue/ D. Cella// Semin Hematol. - 1997. - Vol. 34, 3 Suppl. 2. - P. 13-19.

141. Changes in parameters of oxidative stress and free iron biomarkers during treatment with deferasirox in ironoverloaded patients with myelodysplastic syndromes/ H. Ghoti, E. Fibach, D. Merkel [et al.]// Haematologica. - 2010. - Vol. 95. - P. 14331434.

142. Characterisation of erythropoietin receptor and erythropoietin expression and function in human ovarian cancer cells/ J.Y. Jeong, L. Feldman, P. Solar [et al.]// Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122, №2. - P. 274-280.

143. Characterization of haematological parameters with bortezomib-melphalan-prednisone versus melphalan-prednisone in newly diagnosed myeloma, with evaluation of long-term outcomes and risk of thromboembolic events with use of erythropoiesis-stimulating agents: analysis of the VISTA trial/ P. Richardson, R. Schlag, N. Khuageva [et al.]// Br. J. of Haematol. - 2011. - Vol. 153, №2. - P. 212221.

144. Chromosomal assignment of the human erythropoietin gene and its DNA polymorphism/ M.L. Law, G.Y. Cai, F.K. Lin [et al.]// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. -1986. - Vol. 83, №18. - P. 6920-6924.

145. Chronic exposure to tumor necrosis factor in vivo preferentially inhibits erythropoiesis in nude mice/ J.Y. Jonson, T.A. Waddelow, J. Caro [et al.]// Blood. -1989.-Vol. 74.-P. 130-138.

146. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia/ B.D. Cheson, P.L. Greenberg, J.M. Bennett [et al.]// Blood. - 2006. - Vol. 108, №2. - P. 419-425.

147. Clinical results of recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent patients with refractory multiple myeloma; role of cytokines and monitoring of erythropoiesis/ P. Musto, A. Falcone, D'Arena [et al.]// Eur. J. Haematol. - 1997. -Vol. 58.-P. 314-319.

148. Clinical significance of serum erythropoietin levels in patients with multiple myeloma/ M. Takagi, Y. Migamoto, M. Kosaka [et al.]// Rinsho Ketsueki. - 1992. -Vol. 33. — P. 1151—1157.

149. Clinical study on relationship between JAK2 V617F mutation and chronic myeloproliferative disorders// Y. Zhang, L. Li, L. Nie [et al.]// Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2008. - Vol. 29, №2. - P. 105-109.

150. Combined administration of alpha-erythropoietin and filgrastim can improve the outcome and cost balance of autologous stem cell transplantation in patients with lymphoproliferative disorders/ A. Olivieri, I. Scortechini, D. Capelli [et al.]// Bone Marrow Transplant. - 2004. - Vol. 34, №8. - P. 693-702.

151. Comparative erythropoietin receptor binding kinetics of C.E.R.A. and epoetin-beta determined by surface Plasmon resonance and competition binding assay/ M. Jarsch, M. Brandt, M. Lanzendorfer [et al.]// Pharmacology. - 2008. - Vol. 81. - P. 63-69.

152. Control of rHuEPO biological activity: the role of carbohydrate/ S. Elliot, J. Egrie, J. Browne [et al.]// Exp. Hematol. -2004. - Vol. 32, №12. - P. 1146-1155.

153. Correction of disease related anemia of B-chronic lymphoproliferative disorders by recombinant human erythropoietin: maintenance is necessary to sustain response/ M.P. Siakantaris, M.K. Angelopoulou, N.P. Vassilakopoulos [et al.]// Leuk. Lymphoma. - 2000. - Vol. 40, №1-2. - P. 141-147.

154. Correlation of liver iron concentration determined by R2 magnetic resonance imaging with serum ferritin in patients with thalasemia intermedia/ A. Taher, F.E. Rassi, H. Ismaeel [et al.]// Haematologica. - 2008. - Vol. 93. - P. 1584-1585.

155. Cross-Cultural Validation of Japanese Functional Assessment of Cancer-Therapy Anemia (FACT-An)/ A. Yoshimura, K. Kobayashi, H. Fumimoto [et al.]// J. Nippon Med. Sch. - 2004. - Vol. 71, №5. - P. 314-322.

156. Current practice of darbepoetin alfa in the management of haemoglobin levels in cancer patients undergoing chemotherapy - data from the CHOICE study/ S. Van Belle, C. Karanikiotis, J.L. Labourey [et al.]// Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27, №5. - P. 987-994.

157. Dammacco, F. Efficacy of epoetin alfa in treatment of anemia of multiple myeloma/ F. Dammacco, G. Castoldi, S. Rodjer// Br. J. Haematol. - 2001. - Vol. 113, №1. - P. 172-179.

158. Darbepoetin alfa for the treatment of anemia associated with myelodysplastic syndromes: efficacy and quality of life/ Oliva E.N., Nobile F., Alimena G. [et al.]// Leuk. Lymphoma. - 2010. - Vol. 51, №6. - P. 1007-1014.

159. Darbepoetin alfa for anemia in patients with low or intermediate-1 risk myelodysplastic syndromes and positive predictive factors of response/ A.Villegas, B. Arrizabalaga, C. Fernandez-Lago [et al.]// Curr. Med. Res. Opin. - 2011. - Vol. 27, №5.-P. 951-960.

160. Darbepoetin alfa suppresses tumor necrosis factor-a-induced endothelin-1 production through antioxidant action in human aortic endothelial cells: role of sialic acid residues/ W.S. Yang, J.W. Chang, NJ. Han, S.K. Park// Free Radic. Biol. Med. -2011.-Vol. 50, №10. -P. 1242-1251.

161. Darbepoetin alpha, a long-acting erythropoeitin derivate, does not alter LPS evoked myocardial depression and gene expression of Bax, Bcl-Xs, Bcl-XL, Bcl-2, and TNF-alpha/ P. Brendt, U. Frey, M. Adamzik [et al.]// Shock. - 2009. - Vol. 31, №1. - P. 50-54.

162. Davids, M.S. The molecular pathogenesis of myelodysplastic syndromes/ M.S. Davids, D.P. Steensma// Cancer Biol. Ther. - 2010. - Vol. 10, №4. - P. 309-319.

163. Deicher, R. New insights into the regulation of iron homeostasis/ R. Deicher, W.H. Horl// Europ. J. Clin. Inv. - 2006. - Vol. 36. - P. 301-308.

164. Disease-related anemia in chronic lymphocytic leukemia is not due to intrinsic defects of erythroid precursors: a possible pathogenetic role for tumor necrosis factor-alpha/ O.A. Tsopra, P.G Ziros, E.D. Lagadinou [et al.]// Acta Haematol. - 2009. -Vol. 121, №4.-P. 187-195.

165. Do erythropoietin receptors on cancer cells explain unexpected clinical findings?/ M. Henke, D. Mattern, M. Pepe [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, №29.-P. 4708—4713.

166. Dreyfus, F. The deleterious of iron overload in patients with myelodysplastic syndroms/ F. Dreyfus// Blood Rev. - 2008. - Vol. 22 (Suppl. 2). - S.29-34.

167. Droge, W. Free radicals in the physiological control of cell function/ W. Droge// Physiol. Rev. - 2002. - Vol. 82. - P. 47-95.

168. Dynamics and management of cytopenias associated with dasatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after imatinib failure/ A. Quintâs-Cardama, F.P. De Souza Santos, H. Kantarjian [et al.]// Cancer. - 2009. - Vol. 115, №17.-P. 3935-3943.

169. Early introduction of ESA in low risk MDS patients may delay the need for RBC transfusion: a retrospective analysis on 112 patients/ S. Park, C. Kelaidi, R. Sapena [et al.]// Leuk. Res. - 2010. - Vol. 34, №11. - P. 1430-1436.

170. Effects of Epoetin-a on Quality of Life of Cancer Patients with Solid Tumors Receiving Chemotherapy/ C. Christodoulou, U. Dafni, G. Aravantinos [et al.]// Anticancer Research. - 2009. -Vol. 29. - P. 693-702.

171. Effects of erythropoietin receptors and erythropoiesis-stimulating agents on disease progression in cancer/ M.S Aapro, W. Jelkmann, S.N. Constantinescu, B. Leyland-Jones// Br. J. of Cancer. - 2012. - Vol. 106, №7. - P. 1249-1258.

172. Efficacy and safety of darbepoetin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies: a randomized, double-blind, placebo-controlled study/ M. Hedenus, M. Adriansson, J. San Miguel [et al.]// Br. J. Haematol. - 2003. -Vol. 122.-P. 394^03.

173. Efficacy of a combination of human recombinant erythropoietin +13-cis-retinoic acid and dihydroxylated vitamin D3 to improve moderate to severe anaemia in low/intermediate risk myelodysplastic syndromes/ D. Ferrero, A. Darbesio, V. Giai [et al.]/ Br. J. Haematol. - 2009. -Vol. 144, №3. - P. 342-349.

174. Efficacy of Darbepoetin Alfa in alleviating fatigue and the effect of fatigue on quality of life in anemic patients with lymphoproliferative malignancies/ T.J. Littlewood, J.D. Kallich, J. San Miguel [et al.]// Journal of Pain and Symptom Management. - 2006. - Vol. 31, №4. - P. 317-325.

175. Elliot, S. The effect of erythropoietin on normal and neoplastic cells/ S. Elliot, A.M. Sinclair // Biologies: Targets and Therapy. - 2012. - Vol. 6. - P. 163-189.

176. EORTC guidelines for the use of erythropoietic proteins in anemic patients with cancer: 2006 update/ C. Bokemeyer, M.S. Aapro, A. Courdi [et al.]// Eur. J. Cancer. -2007. - Vol. 43. - P. 258-270.

177. EPO in combination with G-CSF improves mobilization effectiveness after chemotherapy with ifosfamide, epirubicin and etoposide and reduces costs during mobilization and transplantation of autologous hematopoietic progenitor cells/ C. Hart, J. Grassinger, R. Andreesen, B. Hennemann// Bone Marrow Transplant. - 2009. - Vol. 43, №3.-P. 197-206.

178. Epoetin alpha decreases the number of erythrocyte transfusions in patients with acute lymphoblastic leukemia, lymphoblastic lymphoma, and Burkitt leukemia/lymphoma: results of a randomized clinical trial/ M. E. Cabanillas, H. Kantarjian, D.A. Thomas [et al.]// Cancer. - 2012. - Vol. 118, №3. - P. 848-855.

179. Erythropoiesis-stimulating agents in oncology: a study-level meta-analysis of survival and other safety outcomes/ J. Glaspy, J. Crawford, J. Vansteenkiste [et al.]// Br. J. Cancer. - 2010. - Vol. 102, №2. - P. 301-315.

180. Erythropoietin activates the phosphoinositide 3-kinase/Akt pathway in human melanoma cells/ S.M. Kumar, H. Yu, D. Fong [et al.]// Melanoma Res. - 2006. - Vol. 16, №4.-P. 275-283.

181. Erythropoietin and granulocyte-colony stimulating factor treatment associated with improved survival in myelodysplastic syndrome/ M. Jadersten, L. Malcovati, I. Dybedal [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, №21. - P. 3607-3613.

182. Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury/ M. L. Brines, P. Ghezzi, S. Keenan [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97, №19. - P. 10526-10531.

183. Erythropoietin exerts neuroprotection after acute spinal cord injury in rats: effect on lipid peroxidation and early ultrastructural findings/ E. Kaptanoglu, I. Solaroglu, O. Okutan [et al.]// Neurosurg. Rev. - 2004. - Vol. 27, №2. - P. 113-120.

184. Erythropoietin improves cardiac function through endothelial progenitor cell and vascular endothelial growth factor-mediated neovascularization/ B.D. Westenbrink, E. Lipsic, P. Van der Meer [et al.]// Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28. - P. 2018-2027.

185. Erythropoietin in clinical practice: current use, effect on survival, and future directions/ H.S. Oster, M. Hoffman, S. Prutchi-Sagiv [et al.]// IMAJ. - 2006. - №8. -P. 703-706.

186. Erythropoietin is effective in improving the anemia induced by imatinib mesylate therapy in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase/ J.

Cortes, S. O'Brien, A. Quintas [et al.]// Cancer. - 2004. - Vol. 100, №11. - P. 23962402.

187. Erythropoietin protects against ischaemic acute renal injury/ D.A. Vesey, C. Cheung, B. Pat [et al.]// Nephrol. Dial. Transplant. - 2004. - 19, №2. - P. 348-355.

188. Erythropoietin receptor expression in adult rat cardiomyocytes is associated with an acute cardioprotective effect for recombinant erythropoietin during ischemia-reperfusion injury/ G.L. Wright, P. Hanlon, K. Amin [et al.]// FASEB J. - 2004. - Vol. 18, №9.-P. 1031-1033.

189. Erythropoietin receptor expression is concordant with erythropoietin but not with common beta chain expression in the rat brain throughout the life span/ P.E. Sanchez, F.P. Navarro, R.P. Fares [et al.]// J. Comp. Neurol. - 2009. - Vol. 514, №4. -P. 403-414.

190. Erythropoietin to treat head and neck cancer patients with anaemia undergoing radiotherapy: randomised, double-blind, placebo-controlled trial/ M. Henke, R. Laszig, C. Rube [et al.]// Lancet. - 2003. - Vol. 362. - P. 1255-1260.

191. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma/ H. Ludwig, E. Fritz, H. Kotzmann [et al.]// N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322. - P. 1693-1699.

192. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature/ F. Cervantes, A. Alvarez-Larran, J.C. Hernandez-Boluda [et al.]// Br. J. Haematol. - 2004. - Vol. 127, №4.-P. 399-403.

193. Erythropoietin-induced activation of the JAK2/STAT5, PI3K/Akt, and Ras/ERK pathways promotes malignant cell behavior in a modified breast cancer cell line/ Z. Shi, V.M. Hodges, E.A. Dunlop [et al.]// Mol. Cancer Res. - 2010. - Vol. 8, №4. - P. 615-626.

194. Esquerdo, G. Effectiveness of darbepoetin alfa in a cohort of oncology patients with chemotherapy-induced anaemia. Relationship between variation in three fatigue-specific quality of life questionnaire scores and change in haemoglobin level/ G. Esquerdo, C. Llorca, J.M.Cervera// Clin. Transl. Oncol. -2011. - Vol. 13, №5. - P. 341-347.

195. Evaluating erythropoietin-associated tumor progression using archival tissues from a phase III clinical trial/ C.P. Miller, K.A. Clowe, K. Valliant-Saunders [et al.]// Stem. Cells. - 2009. - Vol. 27, №9. - P. 2353-2361.

196. Evaluation of hypochromic erythrocytes in combination with sTfR-F index for predicting response to r-HuEPO in anemic patients with multiple myeloma/ E. Katodritou, M. Speletas, K. Zervas [et al.]// Lab. Hematol. - 2006. - Vol. 12, №1. -P.47-54.

197. Eve, H.E. Autoimmune haemolytic anaemia associated with mantle cell lymphoma/ H.E. Eve, S.A. Rule// Int. J. Hematol. - 2010. - Vol. 91, №2. - P. 322325.

198. Expression of erythropoietin and its receptor in neuroblastomas/ H. Sartelet, M. Fabre, M. Castaing [et al.]// Cancer. - 2007. - Vol. 110, №5. - P. 1096-1106.

199. Expression of erythropoietin and its receptor increases in colonic neoplastic progression: the role hypoxia in tumorigenesis/ Z. Gombos, L. Danihel, V. Repiska [et al.]// Indian J. Pathol. Microbiol. - 2011. - Vol. 5, №2. - P. 273-278.

200. Ferritin for the clinician/ M.A. Knovich, J.A. Storey, L.G. Coffman, S.V. Torti// Blood Rev. - 2009. - Vol. 23. - P. 95-104.

201. Ferritin level at diagnosis is not correlated with poorer survival in non RBC transfusion dependent lower risk de novo MDS/ S. Park, R. Sapera, C. Keladi [et al.]// Leuc. Res. - 2011. - Vol. 35. - P. 1530-1533.

202. Five-year follow-up of imatinib therapy for newly diagnosed myeloid leukemia in chronic-phase shows sustained responses and high overall survival/ B.J. Druker, F. Guilhot, S.G. O'Brien [et al.]// New Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - P. 2408-2417.

203. Fleming, R.E. Ferroprotein mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in understanding/ R.E. Fleming, W.S. Sly// J. Clin. Inv. - 2001. -Vol. 108.-P. 521-522.

204. Frequency and significance of anemia in non-Hodgkin's lymphoma patients/ I. Moullet, G. Salles, N. Ketterer [et al.]// Ann. Oncol. - 1998. - Vol. 9. - P. 1109-1115.

205. Functional erythropoietin autocrine loop in melanoma/ S.M. Kumar, G. Acs, D. Fang [et al.]// Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, №3. - P. 823-830.

206. Functional erythropoietin receptor is undetectable in endothelial, cardiac, neuronal, and renal cells/ A.M. Sinclair, A. Coxon, I. McCaffery [et al.]// Blood. -2010.-Vol. 115, №21.-P. 4264-4272.

207. Galinsky, I. Practical management of dasatinib for maximum patient benefit/ I. Galinsky, S. Buchanan// Clin. J. Oncol. Nurs. - 2009. - Vol. 13, №3. - P. 329-335.

208. Gans, T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator of anemia of inflammation/ T. Gans// Blood. - 2003. - Vol. 102, №3. - P. 783-790.

209. Garcia-Manero, G. Hypomethylating agents and other novel strategies in myelodysplastic syndromes/ G. Garcia-Manero, P. Fenaux// J. Clin. Oncol. - 2011. -Vol. 29, №5.-P. 516-523.

210. Goldberg, S.L. Novel treatment options for transfusional iron overload in patients with myelodysplastic syndromes/ S.L. Goldberg// Leuk. Res. - 2007. - Vol. 31, Suppl3.-P. 16-22.

211. Gora-Tybor, J. Targeted drugs in chronic myeloid leukemia/ J. Gora-Tybor, T. Robak// Curr. Med. Chem. - 2008. - Vol. 15, №29. - P. 3036-3051.

212. Greenberg, P.L. Apoptosis and its role in the in the myelodysplastic syndromes; implications for disease natural history and treatment/ P.L. Greenberg// Leuk. Res. -1998. - Vol. 22. - P. 1123-1136.

213. Gritsaev, S. Selection of candidates for iron chelation therapy (ICT)/ S. Gritsaev, B. Davaasambuu, N.A. Romanenko// EGM Iron Summit 2013/ Clinical practice strategies and new perspectives in hematology and iron science (Program Book).-2013.-P. 30.

214. Hadland, B.K. Erythroid-stimulating agents in cancer therapy: potential dangers and biologic mechanisms/ B.K. Hadland, G.D. Longmore// J. Clin. Oncol. - 2009. -Vol. 25.-P. 4217-4226.

215. Hematology Basic Principles and Practice/ R. Hoffman, E.J. Benz, J. Sanford [et al.]// Churchill Livingstone, London. - 2000. - P. 1294.

216. Henry, D.H. Guidelines and recommendations for the management of anemia in patients with lymphoid malignancies/ D.H. Henry// Drugs. - 2007. - Vol. 67, №2. - P. 175-194.

217. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver/ C.H. Park, E.V. Valore, A.J. Waring [et al.]// J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276. - P. 7806-7810.

218. High response rate and improved exercise capacity and quality of life with a new regimen of darbepoetin alfa with or without filgrastim in lower-risk myelodysplastic syndromes: a phase II study by the GFM/ C. Kelaidi, O. Beyne-Rauzy, T. Braun [et al.]// Ann. Hematol. - 2013. - Vol. 92, №5. - P. 621-631.

219. High-dose (40,000 IU twice/week) alpha recombinant human erythropoietin as single agent in low/intermediate risk myelodysplastic syndromes: a retrospective investigation on 133 patients treated in a single institution/ A. Azzara, G. Carulli, S. Galimberti [et al.]// Am. J. Hematol. - 2011. - Vol. 86, №9. - P. 762-767.

220. Hoffmann, M. Erythropoiesis stimulating agents/ M. Hoffmann, V. Schwenger// Ther. Umsch. - 2011. - Vol. 68, №11. - P. 650-654.

221. Huang, J. Erythropoiesis stimulating agents have limited therapeutic activity in transfusion-dependent patients with primary myelofibrosis regardless of serum erythropoietin level/ J. Huang, A. Tefferi// Europian Journal of Haematology. - 2009. -Vol. 83, №2.-P. 154-155.

222. Huang, L.J. The N-terminal domain of Janus kinase 2 is required for Golgi processing and cell surface expression of erythropoietin receptor/ L.J. Huang, S.N. Constantinescu, H.F. Lodish// Mol. Cell. - 2001. - Vol. 8, №6. - P. 1327-1338.

223. Hunt, J.A. Half-life and rate of synthesis of globin messenger ribonucleic acid. Determination of half-life messenger ribonucleic acid and its relative synthetic rate in erythroid cells/ J.A. Hunt/ Biochem. J. -1974. - Vol. 138, №3. - P. 487-498.

224. Hypochromic erythrocytes (%): a reliable marker for recognizing iron-restricted erythropoiesis and predicting response to erythropoietin in anemic patients with myeloma and lymphoma/ E. Katodritou, E. Terpos, K. Zervas [et al.]//Ann. Hematol. -2007. - Vol. 86, №5. - P. 369-376.

225. Hypoxia-inducible erythropoietin signaling in squamous dysplasia and squamous cell carcinoma of the uterine cervix and its potential role in cervical carcinogenesis and tumor progression/ G. Acs, P.J. Zhang, C.M. Mc Grath [et al.]// Am. J. Pathol. - 2003. - Vol. 162, №6. - P. 1789-1806.

226. Hypoxia-inducible factor-2 (HIF-2) regulates hepatic erythropoietin in vivo/ E.B. Rankin, M.P. Biju, Q. Liu [et al.]// J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 10681077.

227. Identification of a sensitive anti-erythropoietin receptor monoclonal antibody allows detection of low levels of EpoR in cells/ S. Elliott, L. Busse, I. Mc Caffery [et al.]// J. Immunol. Methods. - 2010. - Vol. 352. - P. 126-139.

228. Identification of an intestinal haem transporter/ M. Shayeghi, G.O. Latunde-Dada, J.S. Oakhill [et al.]//Cell. - 2005. - Vol. 122.-P. 789-801.

229. IL-6 mediates hyppoferremia inducting the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin/ E. Nemeth, S. Rivera, V. Gabajan [et al.]// J. Clin. Inv. - 2004. -Vol. 113.-P. 1271-1276.

230. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia/ S.G. O'Brien, F. Guilhot, R.A. Larson [et al.]// N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 994-1004.

231. Imatinib pharmacokinetics and its correlation with response and safety in chronic-phase chronic myeloid leukemia: a subanalysis of the IRIS study/ R. A., Larson, B. J. Druker, F. Guilhot [et al.]// Blood. - 2008. - Vol. 111, №8. - P. 40224028.

232. Impact of safety concerns and regulatory changes on the usage of erythropoiesis-stimulating agents and RBC/ S. Vadhan-Raj, X. Zhou, K. Sizer [et al.]// The Oncologist. - 2010. - Vol. 15. - P. 1359 -1369.

233. Implamentation of the full automated, multi-plexed nucleic acid testing at Qingdao blood center, China/ Z. Yand, L. Xu, L. Liu [et al.]// Vox Sang. - 2012. -Vol. 103, Suppl. l.-P. 152.

234. Increased expression of APAF-1 in low-risk myelodysplastic syndrome: a possible role in the pathophysiology of myelodysplasia/ B.D. Benites, F. Traina, S. Duarte Ada [et al.]//Eur. J. Haematol. - 2010. - Vol. 84, №6. - P. 525-530.

235. Increased plasma viscosity as a reason for inappropriate erythropoietin formation/ A. Singh, K.U. Eckardt, A. Limmermann [et al.]// J. Clin. Invest. - 1993. -Vol. 91.-P. 251-256.

236. Is there a role for all-trans retinoic acid in combination with recombinant erythropoetin inmyelodysplastic syndromes? A report on 59 cases/ R. Itzykson, S. Ayari, D. Vassilief [et al.]// Leukemia. - 2009. - Vol. 23, №4. - P. 673-678.

237. Isolation and characterization of genomic and cDNA clones of human erythropoietin/ K. Jacobs, C. Shoemacer, R. Rudersdorf [et al.]// Nature. - 1985. -Vol. 313.-P. 806-810.

238. Jabbour, E. Management of adverse events associated with tyrosine kinase inhibitors in the treatment of chronic myeloid leukemia/ E. Jabbour, M. Deininger, A. Hochhaus// Leukemia. - 2011. - Vol. 25. - P. 201-210.

239. Klein, H.G. Red Blood Cell Transfusion in clinical practice/ H.G. Klein, D.R. Spahn, J.L. Carson// Lancet. - 2007. - Vol. 370. - P. 415-426.

240. Kumral, A. Erythropoietin improves long-term spatial memory deficits and brain injury following neonatal hypoxia-ischemia in rats/ A. Kumral, N. Uysal, K. Tugyan [et al.]// Behav. Brain Res. - 2004. - Vol. 153, №1. - P. 77-86.

241. Lack of functional erythropoietin receptors of cancer cell lines/ M. Laugsch, E. Metzen, T. Svensson [et al.]// Int. J. Cancer. - 2008. - Vol. 122, №5. - P. 1005-1011.

242. Leitch, H.A. Supportive care and chelation therapy in MDS: are we saving lives or just lowering iron?// H.A. Leitch, L.M. Vickars// Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2009. - H. 664-672.

243. Littelwood, T.J. Influence of the maintenance of hemoglobin of blood on results of treatment of patients with malignant disease/ T.J. Littelwood// Seminars of Oncology. - 2001. - Vol.28, №2, Suppl. 8. - P. 49-53.

244. Long-term follow-up of myelodysplastic syndrome patients with moderate/severe anaemia receiving human recombinant erythropoietin +13-cis-retinoic acid and dihydroxylated vitamin D3: independent positive impact of erythroid response on survival/ E. Crisa, C. Foli, R. Passera [et al.]// Br. J. Haematol. - 2012. -Vol. 158, №1.-P. 99-107.

245. Long-term prognostic impact of the use of erythropoietic-stimulating agents in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with imatinib/ F.P. Santos, Y. Alvarado, H. Kantarjian [et al.]// Cancer. - 2011. - Vol. 117, №5. - P. 982991.

246. Ludwig, H. Anemia in Cancer patients/ H. Ludwig, E. Fritz// Semn Oncol. -1998. - Vol. 25, №3, Suppl. 7. - P. 2-6.

247. Ludwig, H. Anemia in multiple myeloma/ H. Ludwig, G. Pohl, A. Osterborg// Clin. Adv. Hematol. Oncol. - 2004. - Vol. 2, №4. - P. 233-241.

248. Ludwig, H. Anemia of hematologic malignancies: what are the treatment options?/ H. Ludwig// Semin. Oncol. - 2002. - Vol. 29, №3, Suppl. 8. - P. 45-54.

249. Macdougall, I. Novel erythropoiesis-stimulating agents: a new era in anemia management/ I. Macdougall// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. - 2008. - Vol. 3, №1. - P. 200-207.

250. Management of disease-related anemia in patients with multiple myeloma or chronic lymphocytic leukemia: epoetin treatment recommendations/ H. Ludwig, K. Rai, J. Blade [et al.]//Hematol. J. - 2002. - Vol. 3, №3. - P. 121-130.

251. Mauro, F.R. Erythropoietin and chronic lymphocytic leukemia/ F.R. Mauro, M. Gentile, R. Foa// Rev. Clin. Exp. Hematol. - 2002. - №1. - P. 21-31.

252. Mean cell volume can be an early predictor for the cytogenetic response of chronic myeloid leukemia patients treated with imatinib?/ M.R. Song, J.S. Chung, Y.M. Seol [et al.]// Leuk. Res. - 2009. - Vol. 33, №11. - P. 1459-1459.

253. Measuring fatigue, and other anemia related symptoms with the Functional Assessment of Cancer Therapy (FACT) measurement system/ S.B. Yellen, D.F. Cella, K. Webster [et al.]// J. Pain Symptom Manage. - 1997. - Vol. 13. - P. 63-74.

254. Meta-analysis of epoetin beta and darbepoetin alfa treatment for chemotherapy-induced anemia and mortality: Individual patient data from Japanese randomized, placebo-controlled trials/ Y. Ohashi, Y. Uemura, Y. Fujisaka [et al.]// Cancer Sci. -2013. - Vol. 104,№4. - P. 481-485.

255. Mittelman, M. The implications of anemia in multiple myeloma/ M. Mittelman// Clin. Lymphoma. - 2003. - Vol. 4, Suppl 1. - S. 23-29.

256. NCCN Cancer-related Fatigue Panel: National Comprehensive Cancer Network. Clinical practice Guidelines in Oncology [Электронный ресурс]/ Distress Management Version 1, 2006 / www.nccn.org /.

257. No direct effects of erythropoietin beta on a head and neck squamous cell carcinoma cell line which is growth stimulated in vivo/ Y. Sasaki, E. Kjellen, H. Mineta [et al.]// Acta Oncol. 2009. - Vol. 48, №7. - P. 1062-1069.

258. Once-weekly epoetin beta is highly effective in treating anaemic patients with lymphoproliferative malignancy and defective endogenous erythropoietin Production/ M. Cazzola, Y. Beguin, J. Kloczko [et al.]// Br. J. Haematol. - 2003. - Vol. 122,№3. -P. 386-393.

259. Once-weekly epoetin-beta improves hemoglobin levels in cancer patients with chemotherapy-induced anemia: A randomized, double-blind, dose-finding study/ Y. Morishima, M. Ogura, S. Yoneda [et al.]// Jpn. J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 36, №10. -P. 655-661.

260. One thousand patients with primary myelofibrosis: the mayo clinic experience/ A. Tefferi, T.L. Lasho, T. Jimma [et al.]// Mayo. Clin. Proc. - 2012. - Vol. 87, №1. -P. 25-33.

261. Orphanos, G.S. Cardiotoxicity induced by tyrosine kinas inhibitors/ G.S. Orphanos, G.N. Ioannidis, A.G. Ardavanis// Acta Oncol. - 2009. - Vol. 48, №7. - P. 964-970.

262. Osterborg, A. Phase II study of three dose levels of continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) in anaemic patients with aggressive non-Hodgkin's lymphoma receiving combination chemotherapy/ A. Osterborg, J.L. Steegmann, A. Hellmann// Br. J. Haematol. - 2007. - Vol. 136, №5. - P. 736-744.

263. Oxford Handbook of Clinical Haematology/ D. Pro van, C.R.J. Singer, T. Baglin, I. Dokal// Oxford University Press, Third edition (2009). - 2012. - 820 P.

264. Papayannopoulono, T. Biology of erythropoiesis, erythroid maturation and differentiation/ T. Papayannopoulono, J. Abkowitz, A. D'Andrea/ In: Hoffman R., Benz E.J., Shattil S.J. [et al.] editors Hematology Basic Principals and Practice. 3rd ed. Philadelphia: Churchill Livingston. - 2000. - P. 202-219.

265. Patients with cancer/ A. Nicolaides, J.Fareed, A.K. Kakkar [et al.]// Clin. Appl. Thromb Hemost. - 2013. -Vol. 19, №2.-P. 172-176.

266. Patterns of use and risks associated with erythropoiesis-stimulating agents among Medicare patients with cancer/ D.L. Hershman, D.L. Buono, J. Malin [et al.]// J.Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, №23.-P. 1633-1641.

267. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of intravenous and subcutaneous continuous erythropoietin receptor activator (C.E.R.A.) in patients with chronic kidney disease/ I. Macdougall, R. Robson, S. Opatrna [et al.]// Clin. J. Am. Soc. Nephrol. -2006.-Vol. l.-P. 1211-1215.

268. Phase III, randomized study of the effects of parenteral iron, oral iron, or no iron supplementation on the erythropoietic response to darbepoetin alfa for patients with

chemotherapy-associated anemia/ D.P. Steensma, J.A. Sloan, S.R. Dakhil [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29, №1. - P. 97-105.

269. Pierce, C.N. Inflammatory cytokine inhibition of erythropoiesis in patients implanted with a mechanical circulatory assist device/ C.N. Pierce, D.F. Larson/ Perfusion. - 2005. - Vol. 20, №2. - P. 83-90.

270. Plasma cell leukemia with myelofibrosis/ T. Murayama, T. Matsui, Y. Hayashi [et al.]//Ann Hematol.- 1994.-Vol. 69, №3.-P. 151-152.

271. Pooled analysis of individual patient-level data from all randomized, doubleblind, placebo-controlled trials of darbepoetin alfa in the treatment of patients with chemotherapy-induced anemia/ H. Ludwig, J. Crawford, A. Osterborg [et al.]// J. of clin. Oncol. - 2009. - Vol. 27, №17. - P. 2838-2847.

272. Population-based analysis of the frequency of anemia and its management before and during chemotherapy in patients with malignant lymphoma/ P.T. Truong, T. Parhar, J. Hart [et al.]// Am. J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 33, №5. - P. 465-468.

273. Preconditioning with erythropoietin protects against subsequent ischemia-reperfusion injury in rat kidney/ C.W. Yang, C. Li, J.Y. Jung [et al.]// FASEB J. -2003.-Vol. 17, №12.-P. 1754-1755.

274. Predictive factors of response and survival in myelodysplastic syndrome treated with erythropoietin and G-CSF: the GFM experience/ S. Park, S. Grabar, C. Kelaidi [et al.]// Blood. - 2008. - Vol. 111, №2. - P. 574-582.

275. Prevalence and incidence of HIF infaction at five Cginese blood centers/ J.Wang, J. Liu, T. Yang [et al.]//Vox Sang. -2012. - Vol. 103, Suppl. 1. - P. 18.

276. Production and characterization of anti-recombinant human erythropoietin (rhEPO) monoclonal antibody/ J. Yan, S. Wang, J.B. Mi [et al.]// J. Immunoassay Immunochem. - 2004. - Vol. 25, №1. - P. 91-101.

277. Prognostic factors and life expentancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basic of clinical decision making/ L.Malcovati, M.P. Porta, C. Pascito [et al]// J. Clin. Oncol. - 2005. - Vol. 23. - P. 7594-75603.

278. Prognostic value of hemoglobin concentration in patients with advanced head and neck cancer treated with combined radio-chemotherapy and surgery/ W. Wagner, R. Hermann, J. Hartlapp [et al.]/ Strahlentherapie und Onkologie. - 2000. - Vol. 76. -P. 73-80.

279. Progressive inactivation of the expression of an erythroid transcriptional factor in GM- and G-CSF-dependent myeloid cell lines/ S. Crotta, S. Nicolis, A. Ronchi [et al.]//Nucleic Acids Res. - 1990. - Vol. 18, №23. - P. 6863-6869.

280. Quality of life, physical function and MRI T2* in elderly low-risk MDS patients treated to a haemoglobin level of >120 g/L with darbepoetin alfa ± filgrastim or erythrocyte transfusions/ H. Nisson-Echle, G. Birgegerd, J. Samuelsson [et al.]// Eur. J. Haematol. - 2011. - Vol. 87, №3. - P. 244-252.

281. Quality-of-life and health benefits of early treatment of mild anemia: a randomized trial of epoetin alfa in patients receiving chemotherapy for hematologic malignancies/ D.J. Straus, M.A. Testa, B.J. Sarokhan [et al.]// Cancer. - 2006. - Vol. 107, №8.-P. 1909-1917.

282. Ramchandren, R. Dasatinib in the treatment of imatinib refractory chronic myeloid leukemia/ R. Ramchandren, C.A. Schiffer// Biologies. - 2009. - №3. - P. 205-214.

283. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of erythropoietin in non-small-cell lung cancer with disease-related anemia/ J.R. Wright, Y.C. Ung, J.A. Julian [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, №9. - P. 1027-1032.

284. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin Beta, in hematologic malignancies/ A. Osterborg, Y. Brandberg, V. Molostova [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, №10. - P. 24862494.

285. Randomized, multicenter, controlled trial comparing the efficacy and safety of darbepoetin alpha administered every 3 weeks with or without intravenous iron in patients with chemotherapy-induced anemia/ L. Bastit, A. Vandebroek, S. Altintas [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, № 10. - P. 1611-1618.

286. Ratcliffe, P.J. HIF-1 and HIF-2: working alone or together in hypoxia?/ P.J. Ratcliffe// J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117, №4. - P. 862-865.

287. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials/ J. Bohlius, K. Schmidlin, C. Brillant [et al.]// Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 1532-1542.

288. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemic patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma~a randomized multicenter

study. The European Study Group of Erythropoietin (Epoetin Beta) Treatment in Multiple Myeloma and Non-Hodgkin's Lymphoma/ A. Osterborg, M.A. Boogaerts, R. Cimino [et al.]// Blood. - 1996. - Vol. 87, №7. - P. 2675-2682.

289. Recombinant human erythropoietin therapy is very effective after an autologous peripheral blood stem cell transplant when started soon after engraftment/ F. Baron, P. Frère, G. Fillet, Y. Béguin// Clin. Cancer. Res. - 2003. - Vol. 9, №15. - P. 5566-5572.

290. Recombinant human erythropoietin P: the effect of weekly dosing on anemia, quality of life, and long-term outcomes in pediatric cancer patients/ O. Durmaz, M Demirkaya, B. Sevinir// Pediatr. Hematol. Oncol. - 2011. - Vol. 28, №6. - P. 461468.

291. Recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in patients with relapsed lymphoma treated with aggressive sequential salvage chemotherapy - results of a randomized trial/ J.P. Glossmann, A. Engert, G. Wassmer [et al.]// Ann. Hematol. -2003. - Vol. 82, №8. - P. 469-475.

292. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients/ J. Bohlius, J. Wilson, J. Seidenfeld [et al.]// J. Natl. Cancer Inst. - 2006. - Vol. 98. - №10. - P. 708-714.

293. Regulation of hepcidin and ferroportin expression by lipopolysaccharide in splenic macrophages/ X.B. Liu, N.B. Nguyen, K.D. Marquess [et al.]// Blood Cells Mol. Dis. - 2005. - Vol. 35. - P. 47-56.

294. Regulation of hepcidin transcription by interleukin-1 and interleukin-6/ P. Lee, H. Peng, T. Gelbart [et al.]// Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 2005. - Vol. 102. - P. 1906-1910.

295. Regulation of iron homeostasis by the hypoxia-inducible factors (HIFs)/ C. Peyssonnaux, A. Zinkernagel, R. Schuepbach, R. Johnson// J. Clin. Invest. - 2007. -Vol. 117, №7.-P. 1926-1932.

296. Report of an international working group to standardize response criteria for myelodysplastic syndromes/ B.D. Cheson, J.M. Bennett, H. Kantarjian [et al.]// Blood. - 2000. - Vol. 96, №12. - P. 3671-3674.

297. Report of the Committee on Hodgkin's disease staging classification/ P.P. Carbone, H.S. Kaplan, K. Musshof [et al.]// Cancer research. - 1971. - Vol. 31. - P. 1860-1861.

298. Response to erythropoietin in erythroid subclones of the factor-dependent cell line 32D is determined by translocation of the erythropoietin receptor to the cell surface/ A.R. Migliaccio, G. Migliaccio, A. D'Andrea [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88, №24. - P. 11086-11090.

299. Retrospective nationwide survey of Japanese patients with transfusion-dependent MDS and aplastic anemia highlights the negative impact of iron overload on morbidity/mortality/ M. Takatoku, T. Uchiyama, S. Okamoto [et al.]// Eur. J. Haematol. - 2007. - Vol. 78. - 487-494.

300. rHuEPO and improved treatment outcomes: potential modes of action/ K. Blackwell, P. Gascon, G. Sigounas, L. Jolliffe// Oncologist. - 2004. - Vol. 9, Suppl. 5. - P. 41-47.

301. rHuEpo before high-dose therapy allows autologous peripheral stem-cell transplantation without red blood cell transfusion: a pilot study/ M. Hunault-Berger, A. Tanguy-Schmidt, P. Rachieru [et al.]// Bone Marrow Transplant. - 2005. - Vol. 35, №9. - P. 903-907.

302. Ribatti, D. Erythropoietin and tumor angiogenesis/ D. Ribatti// Stem Cells Dev. -2010.-Vol. 19, №1.-P. 1-4.

303. RNA interference-mediated inhibition of erythropoietin receptor expression suppresses tumor growth and invasiveness in A2780 human ovarian carcinoma cells/ G. Paragh, S.M. Kumar, Z. Rakosy [et al.]// Am. J. Pathol. - 2009. - Vol. 174, №4. -P. 1504-1514.

304. Role of anemia in survival of patients with elderly aggressive non-Hodgkin's lymphoma after chemotherapy/ P.L. Zinzani, M. Tani, L. Alinari [et al.]// Leuk. Lymphoma. - 2005. - Vol. 46, №10. - P. 1449-1454.

305. Roy, C.N. Iron homeostasis: new tales from the cyipt/ C.N. Roy, C.A. Enns// Blood. - 2000. - Vol. 96, №13. - P. 4020^1027.

306. Safety and efficacy of recombinant human erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma in haemodialysed patients/ P. Ruedin, B. Bertschi, W. Chapais [et al.]// Nephrol. Dial. Transplant. - 1993. - Vol. 8, №4. - P. 315-318.

307. Salek, S. EHA SWG «Quality of Life and Symptoms» Patients' needs in hematology: whose perspectives?/ S. Salek, T. Ionova, E. Oliva// Haematologica. -20134. - Vol. 98, Suppl. 6. - P. 828-830.

308. Samuelsson, J. Long-standing resolution of anemia in symptomatic low-grade non-Hodgkin's lymphoma patients treated with recombinant human erythropoietin as sole therapy / J. Samuelsson // Med Oncol. - 2002. - Vol. 19, №1. - P. 69-72.

309. Santini, V. Clinical use of erythropoietic stimulating agents in myelodysplastic syndromes/ V. Santini// Oncologist. - 2011. - Vol. 16, Suppl. 3. - P. 35^2.

310. Severe toxicity of skin rash, fever and diarrhea associated with imatinib: case report and review of skin toxicities associated with tyrosine kinas inhibitors/ X. Huang, S. Patel, N. Ahmed [et al.]/ Drug Des Devel Ther. - 2009. - №2. - P. 215-219.

311. Six-year follow-up of patients receiving imatinib for the first-line treatment of chronic myeloid leukemia/ A. Hochhaus, S.G. O'Brien, F. Guilhot [et al.]// Leukemia.

- 2009. - Vol. 23, №6. - P. 1054-1061.

312. Smith, T.G. The human side of hypoxia-inducible factor/ T.G. Smith, P.A. Robbins, P.J. Ratcliffe// Br. J. Haematol. - 2008. - Vol. 141, №3. - P. 325-334.

313. Snow, J.W. Translational isoforms of FOG1 regulate GATA1-interacting complexes/ J.W. Snow, S.H. Orkin// J. Biol. Chem. - 2009. - Vol. 284, №43. - P. 29310-29319.

314. Steinbrook, R. Medicare and erythropoietin/ R. Steinbrook// N. Engl. J. Med. -2007. - Vol. 356, №1. - P. 4-6.

315. Steurer, M. Prevalence and management of anaemia in haematologic cancer patients receiving cyclic nonplatinum chemotherapy: results of a prospective national chart survey/ M. Steurer, H. Wagner, G. Gastel// Wien. Klin. Wochenschr. - 2004. -Vol. 116, №11-12.-P. 367-372.

316. Straus, D.J. Epoetin alfa therapy for parameters with hematologic malignancies and mild anemia/ D.J. Straus// Clin. Lymphoma. - 2003. - Vol. 4, Suppl. 1. - S. 13— 17.

317. Structure-function correlation in erythropoietin formation and oxygen sensing in the kidney/ M. LeHir, K.U. Eckardt, B. Kaissling [et al.]// Klin. Wochenschr. - 1991.

- Vol. 69, №13. - P. 567-575.

318. Study on serum erythropoietin levels in patients with hematologic malignancies/ B. Han, Y.K Shi, J. Zhu [et al.]// Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2006. - Vol. 27, №8.-P. 543-545.

319. Successful autologous peripheral blood stem cell transplantation in a Jehovah's Witness with multiple myeloma: review of literature and recommendations for highdose chemotherapy without support of allogeneic blood products/ S. Schmitt, V. Mailaender, G. Egerer [et al.]// Int. J. Hematol. - 2008. - Vol. 87, №3. - P. 289-297.

320. Survival effect of darbepoetin alfa in patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) treated with immunochemotherapy: The LNH03-6B study/ R. Delarue, C. Haioun, B. Coiffier [et al.]// J. Clin. Oncol. - 2011. - Vol. 29 (suppl.; abstr 9048).

321. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes/ J.M. Vardiman, J. Thiele, D.A. Arber [et al.]// Blood. - 2009. - Vol. 114, №5. - P. 937951.

322. The effectiveness and tolerability of epoetin alfa in patients with multiple myeloma refractory to chemotherapy/ F. Dammacco, F. Silvestris, G.L. Castoldi [et al.]/ Int. J. Clin. Lab. Res. - 1998. - Vol. 28, №2. - P. 127-134.

323. The efficacy of imatinib mesylate for 124 patients with chronic myeloid leukemia in accelerated and blastic phase/ Q. Jiang , S.S. Chen, B. Jiang [et al.]// Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 28, №11. - P. 721-726.

324. The erythropoietin receptor in normal and cancer tissues/ W. Jelkmann, J. Bohlius, M. Hallek, A.J. Sytkowski// Crit. Rev. Oncol. Hematol. - 2008. - Vol. 67, № 1. - P. 39-61.

325. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation/ G. Nicolas, C. Chauvet, L. Viatte [et al.]// J. Clin. Inv. -2002.-Vol. 110.-P. 1037-1044.

326. The gene ofor the human erythropoietin receptor: analysis of the coding sequence and assignment to chromosome 19p/ J.C. Winkelmann, L.A. Penny, L.L. Deaven [et al.]// Blood. - 1990. - Vol. 76, №1. - P. 24-30.

327. The HIF hydroxylase is a cellular peroxide sensor that modulates HIF transcriptional activity/ N. Masson, R.S. Singleton, R. Sekirnik [et al.]// EMBO Rep. -2012.-Vol. 13, №3.-P. 251-257.

328. The impact of hemoglobin levels on fatigue and quality of life in cancer patients/ B. Holzner, G. Kemmler, R. Greil [et al.]// Ann. Oncol. - 2002. - Vol. 13. -P. 965-973.

329. The level of haemoglobin in anaemic cancer patients correlates positively with quality of life/ M. Lind, C. Vernon, D. Cruickshank [et al.]// Br. J. Cancer. - 2002. -Vol. 86.-P. 1243-1249.

330. The rapid assessment of fatigue severity in cancer patients: use of the Brief Fatigue Inventory/ T.R.Mendoza, X.S. Wang, C.S. Cleeland, [et al.]// Cancer. - 1999. -Vol. 85, №5. -P. 1186-1196.

331. The role of erythropoietin and its receptor in growth, survival and therapeutic response of human tumor cells. From clinic to bench - a critical review/ J. Szenajch, G. Wcislo, J.Y. Jeong [et al.]// Biochim. Biophys. Acta. - 2010. - Vol. 1806. - Vol. 1. -P. 82-95.

332. The role of recombinant human erythropoietin alpha in the treatment of chronic anemia in multiple myeloma/ F. Dammacco, G. Luccarelli, M. Prete, F. Silvestris/ Rev. Clin. Exp. Hematol. - 2002. - Suppl 1. - P. 32-38.

333. The use of erythropoiesis-stimulating agents in patients with non-myeloid hematological malignancies: a systematic review/ N. Shehata, I. Walker, R. Meyer [et al.]// Ann. Hematol. - 2008. - Vol. 87, №12. - P. 961-973.

334. Therapeutic effects of imatinib on chronic myeloid leukemia in different phases and the factors affecting the effects/ W.Y. Zou, D.R. Xu, C. Su [et al.]// Nan Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 2008. - Vol. 28, №9. - P. 1660-1662.

335. Time-course analysis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels injected with LPS/ E. Kemna, P. Pickers, E. Nemeth [et al.]// Blood. - 2005. - Vol. 106, №5.-P. 1864-1866.

336. Trough imatinib plasma levels are associated with both cytogenetic and molecular responses to standard-dose imatinib in chronic myeloid leukemia/ S. Picard, K. Titier, G. Etienne [et al.]// Blood. - 2007. - Vol. 109. - P. 3496-3499.

337. Tumor Hypoxia has independent predictor impact only in patients with nod-negative cervix cancer/ A. Fules, M. Milosevic, D. Hedley [et al.]// J. Clin. Oncol. -2002. - Vol. 20. - P. 680-687.

(W fljpi

338. Tumor necrosis factor alpha inhibits erythroid differentiation in human erythropoietin-dependent cells involving p38 MAPK pathway, GATA-1 and FOG-1 downregulation and GATA-2 upregulation/ I. Buck, F. Morceau, S. Cristofanon [et al.]// Biochem Pharmacol. - 2008. - Vol. 76, №10. - P. 1229-1239.

339. Tyrosine kinase inhibitors and solid tumours: case report and review of the literature/ F. Roszkiewicz, R. Garidi, I. Vaida [et al.]// Pharmacology. - 2009. - Vol. 84, №1.-P. 38-41.

340. Urao, N. Erythropoietin-mobilized endothelial progenitors enhance reendothelialization via Akt-endothelial nitric oxide synthase activation and prevent neointimal hyperplasia/ N. Urao, M. Okigaki, H. Yamada// Circ. Res. - 2006. - Vol. 98.-P. 1405-1413.

341. Vardiman, J.W. The World Health Organization (WHO) classification of tumors of the hematopoietic and lymphoid tissues: an overview with emphasis on the myeloid neoplasms/ J.W. Vardiman// Chem. Biol. Interact. - 2010. - Vol. 184, №1-2. - P. 1620.

342. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia/ C.L. Bennett, S.M. Silver, B. Djulbegovic [et al.]// JAMA. - 2008. - Vol. 299, №8.-P. 914-924.

343. Wang, T. The role of cytokines in lymphoma with anemia/ T. Wang, M.F. Tu, J. Zhu// Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 21, №2. - P. 392-395.

344. Weekly administration of epoetin beta for chemotherapy-induced anemia in cancer patients: results of a multicenter, Phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled study/ M. Tsuboi, K. Ezaki, K. Tobinai [et al.]// Jpn. J. Clin. Oncol. - 2009. - Vol. 39, №3.-P. 163-168.

345. Weekly epoetin beta maintains haemoglobin levels and improves quality of life in patients with non-myeloid malignancies receiving chemotherapy/ Y. Suzuki, Y. Tokuda, Y. Fujiwara [et al.]// Jpn. J. Clin. Oncol. -2008. - Vol. 38, №3. - P. 214221.