Патогенетическое обоснование применения препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину в комплексной терапии анемии, осложняющей беременность (экспериментально-клиническое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Бурмина, Яна Вадимовна

• Бурмина, Яна Вадимовна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Бурмина, Яна Вадимовна

Введение............................................................ 7

ГЛАВА 1 Обзор литературы........................................... 14

1.1 Анемия и беременность. Актуальность проблемы............. 14

1.2 Железодефицитная анемия, осложняющая беременность... 15

1.2.1 Биологическая роль железа в организме и основные этапы

его обмена.............................................. 18

1.2.2 Этиопатогенез железодефицитной анемии, осложняющей

беременность............................................ 22

1.2.3 Особенности течения беременности, осложненной

анемией............................................. 28

1.2.4 Современные подходы к лечению железодефицитной

анемии, осложняющей беременность........................ 29

1.3 Препараты на основе релиз-активных форм антител к

эндогенным регуляторам функций.......................... 35

1.3.1 Применение препарата релиз-активных форм антител к

эритропоэтину в качестве стимулятора эритропоэза в

эксперименте............................................ 37

1.3.2 Применение препарата релиз-активных форм антител к

эритропоэтину в качестве стимулятора эритропоэза в

клинической практике.................................... 39

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ............................. 43

2.1 Характеристика экспериментального материала.............. 43

2.2 Характеристика клинической группы........................ 44

2.2.1 Методы фармакотерапии железодефицитной анемии,

осложняющей беременность................................ 46

2.3 Методы исследования...................................... 48

2.3.1 Определение показателей периферической крови............. 48

2.3.2 Выделение костного мозга, изучение его клеточного состава 48

2.3.3 Фракционирование костного мозга.......................... 49

3

2.3.4 Разделение клеток костного мозга по фенотипу.......... 49

2.3.5 Способ получения кондиционной среды клеток костного

мозга................................................ 50

2.3.6 Метод клонирования in vitro клеток-предшественников

эритропоэза.......................................... 50

2.3.7 Определение интенсивности созревания эритроидных

клеток-предшественников.............................. 51

2.3.8 Определение пролиферативной активности эритроидных

клеток-предшественников.............................. 51

2.3.9 Метод определения эритропоэтической активности

кондиционных сред клеток костного мозга и в сыворотке периферической крови................................. 52

2.3.10 Определение уровня эритропоэтина...................... 52

2.3.11 Определение феррокинетических показателей сыворотки

периферической крови................................. 53

2.3.12 Определение содержания сульфгидридных групп и

липопротеинового комплекса в эритроцитах............. 53

2.3.13 Методы математической обработки результатов

исследования......................................... 54

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ................... 55

3.1 Реакции системы крови и механизмы их развития при

экспериментальной железодефицитной анемии и на фоне ее фармакологической коррекции у беременных мышей-самок. 55

3.1.1 Картина периферической крови.......................... 55

3.1.2 Картина костномозгового кроветворения................. 59

3.1.3 Состояние пула кроветворных клеток-предшественников. 62

3.1.4 Уровень эритропоэтической активности в кондиционных

средах клеток костного мозга......................... 64

3.1.5 Уровень эритропоэтина в кондиционных средах клеток

костного мозга и в сыворотке крови................... 66

4

3.2 Морфофункциональное состояние эритрона у женщин с

железодефицитной анемией, осложняющей беременность.... 68

3.2.1 Количественные показатели периферического звена

эритрона............................................. 68

3.2.1.1 Количественные показатели периферического звена

эритрона у беременных женщин без признаков анемии (контрольная группа)................................. 68

3.2.1.2 Количественные показатели периферического звена

эритрона при железодефицитной анемии умеренной степени тяжести.............................................. 70

3.2.1.3 Количественные показатели периферического звена

эритрона при железодефицитной анемии умеренной степени тяжести на фоне антианемической терапии.............. ... 70

3.2.1.4 Количественные показатели периферического звена

эритрона при железодефицитной анемии тяжелой

степени.............................................. 73

3.2.1.5 Количественные показатели периферического звена

эритрона при железодефицитной анемии тяжелой степени на фоне антианемической терапии......................... 75

3.2.2 Характеристика феррокинетических показателей при

железодефицитной анемии, осложняющей беременность... 77

3.2.2.1 Характеристика феррокинетических показателей у

беременных женщин без признаков анемии (контрольная группа).............................................. 77

3.2.2.2 Характеристика феррокинетических показателей при

железодефицитной анемии умеренной степени тяжести... 77

3.2.2.3 Характеристика феррокинетических показателей при

железодефицитной анемии умеренной степени тяжести на фоне антианемической терапии......................... 79

5

3.2.2.4 Характеристика феррокинетических показателей при

железодефицитной анемии тяжелой степени............. 80

3.2.2.5 Характеристика феррокинетических показателей при

железодефицитной анемии тяжелой степени на фоне антианемической терапии............................. 80

3.2.3 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового

комплекса в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии, осложняющей беременность... 83

3.2.3.1 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового

комплекса в эритроцитах периферической крови у беременных женщин без признаков анемии (контрольная группа).............................................. 83

3.2.3.2 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового

комплекса в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии умеренной степени тяжести... 83

3.2.3.3 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового

комплекса в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии умеренной степени тяжести на фоне антианемической терапии......................... 85

3.2.3.4 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового

комплекса в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии тяжелой степени.............. 86

3.2.3.5 Содержание сульфгидрильных групп и липопротеинового комплекса в эритроцитах периферической крови при железодефицитной анемии тяжелой степени на фоне

антианемической терапии............................. 86

3.2.4 Уровень эритропоэтина в сыворотке периферической крови

при железодефицитной анемии......................... 87

6

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ................ 89

Выводы................................................... 119

Список сокращений и условных обозначений................. 121

Список литературы........................................ 122

7

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. Анемия занимает одно из ведущих мест в структуре экстрагенитальной заболеваемости у беременных женщин [Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С., Минаева А.В., 2015; Barroso F., Allard S., Kahan B.C., 2011]. По статистике ВОЗ частота анемии у беременных в мире колеблется от 18 до 75 %. Изменения при анемии, приводящие к обменным, волемическим и трофическим нарушениям, способствуют развитию акушерских осложнений, как со стороны матери, так и со стороны плода и новорожденного, при этом частота осложнений находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии [Johnson-Wimbley T.D., Graham D.Y., 2011; H. Annamraju, S. Pavord, 2016]. По данным Управления по охране материнства и детства Минздрава РФ каждый третий ребенок в нашей стране и 42 % беременных страдают анемией разной степени тяжести, а в последнее десятилетие в России частота заболевания возросла в 6,3 раза [Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., 2012; Протопопова Т.А., 2012].

Среди причин возникновения анемии беременных в качестве основной выделяют недостаточное удовлетворение повышенной потребности организма матери и плода в веществах, необходимых для кроветворения. Действительно, около 90 % всех анемий у беременных приходится на долю железодефицитной анемии. Дефицит других веществ, таких как фолиевая кислота, витамин В12 отмечается намного реже. Поэтому главным методом лечения данной патологии на протяжении многих лет оставалась терапия препаратами железа [Логутова Л.С., 2016; Achebe М.М., Gafter-Gvili А., 2017; Abdel Moety G.A., Ali A.M., Fouad R. et al., 2017]. Однако длительная ферротерапия может приводить к побочным эффектам, а часто наблюдаемая резистентность к лечению препаратами железа свидетельствует о существовании других патофизиологических механизмов развития анемии во время беременности [Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С., Минаева А.В., 2015].

Степень разработанности. Установлено, что при анемии, осложняющей беременность, происходит усиленная продукция провоспалительных цитокинов.

8

Указанные вещества нарушают обмен железа, подавляют процесс дифференцировки клеток-предшественников эритроидного ряда и негативно влияют на выработку эритропоэтина - ключевого гормона эритропоэза. При этом отмечается неадекватно низкая степени анемии продукция гемопоэтина [Демихов В.Г., 2003; Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., Якунина Н.А., Докуева Р.С., 2011]. Таким образом, оптимизация антианемического лечения дополнением стандартных схем терапии эритропоэтином - пример патогенетического лечения, восполняющего дефицит эндогенного гематогормона. В частности, широко известен вариант совместного применения ферропрепаратов и рекомбинантного человеческого эритропоэтина [Айламазян Э.К., Самарина А.В., Тарасова М.А., 2004; Коноводова Е.Н., Тютюнник В.Л., Якунина Н.А., Подымова А.А., 2012; Демихов В.Г., Аиари М., Зиновьева Е.Н. и др., 2016; Krafft A., Breymann C., 2011]. Недостатком данного метода является чрезмерно выраженное активирующее действие, оказываемое рекормоном на эритроидный росток кроветворения, что часто приводит к осложнениям терапии и значительно ограничивает возможность использования данного класса препаратов в акушерской практике [Миненко С.В., Птушкин В.В., 2005; Breymann C., Honegger C., Holzgreve W., Surbek D., 2010].

В последние годы в России и за рубежом ведутся активные поиски новых лекарственных препаратов и эффективных способов лечения анемии с минимальной выраженностью побочных эффектов. Так, на сегодняшний день большого внимания заслуживает изучение эффективности применения релиз-активных форм антител в качестве эндогенных модификаторов биологических реакций [Эпштейн О.И., 2008]. Препараты релиз-активных форм антител имеют свойства, определяющие их преимущества. Это щадящий характер воздействия, безопасность, отсутствие зависимости и привыкания, специфичность, но при этом быстродействие, а также то, что по эффективности они не уступают современным синтетическим средствам при отсутствии побочных эффектов [Эпштейн О.И., 2012; 2013]. В проведенных экспериментальных и клинических исследованиях препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину было доказано, что он не блокирует активность антигена, а модифицирует ее. За счет стимуляции

9

образования эритроидных клеток в костном мозге он повышает уровень содержания эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови, как в условиях равновесного кроветворения, так и при его угнетении [Эпштейн О.И., Шерстобоев Е.Ю., Мартюшев-Поклад А.В. и др., 2004; Сотникова Л.С., 2008; Удут Е.В., 2008; Эпштейн О.И., 2013]. Учитывая тот факт, что даже длительное применение не сопровождается развитием побочных эффектов [Боровская Т.Г., Лоскутова О.П., Абрамова Е.В. и др., 2002; Сотникова Л.С., 2008], весьма перспективным представляется использование препарата в комплексном лечении анемии беременных. Тем не менее, учитывая, что во время беременности функциональное состояние систем обеспечения жизнедеятельности организма характеризуется высокой лабильностью и непредсказуемо меняет уровень и соотношение регуляторов кроветворения, возможность усиления терапевтического эффекта препаратов железа дополнительным назначением релиз-активных форм антител к эритропоэтину на данном этапе изученности еще не известна.

Цель исследования. Вскрыть механизмы, лежащие в основе гемостимулирующего действия релиз-активных форм антител к эритропоэтину на модели анемии в эксперименте и оценить эффективность применения препарата в комплексной терапии анемии, осложняющей беременность, в клинике.

Задачи исследования:

1. В эксперименте вскрыть механизмы, лежащие в основе нарушений эритрона при железодефицитной анемии в гестационном периоде.

2. Изучить возможность коррекции нарушений, возникающих в системе крови при экспериментальной железодефицитной анемии в гестационном периоде, с использованием препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину и вскрыть механизмы его влияния на эритропоэз.

3. Выявить клинические эффекты при применении препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину в комплексной терапии анемии, осложняющей беременность, изучить механизмы их формирования.

10

4. Оценить эффективность противоанемической терапии в зависимости от степени тяжести заболевания.

Научная новизна. В работе впервые изучены особенности патогенеза экспериментальной анемии в период гестации. Показано, что в условиях дефицита железа, ведущего к снижению уровня гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов и падению гематокрита происходит нарушение функциональной активности прекурсоров эритропоэза, уменьшение секреции эритропоэтически активных гуморальных факторов клетками костного мозга и снижение содержания эритропоэтина в кондиционных средах от лимфоцитов, моноцитов и в сыворотке крови.

Установлены механизмы влияния релиз-активных форм антител к эритропоэтину, используемых совместно с препаратом железа, на функции эритроидного ростка кроветворения у животных с экспериментальной железодефицитной анемией в гестационном периоде. Впервые выявленные позитивные эффекты комплексной ферротерапии железодефицитного состояния с использованием релиз-активных форм антител к эритропоэтину показали ведущее значение нарушения синтеза эндогенного эритропоэтина в патогенезе экспериментальной железодефицитной анемии.

Впервые проведена оценка клинической эффективности включения в схему лечения анемии, осложняющей беременность, препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину. Установлено, что комбинированная схема терапии оказывает более выраженное гемостимулирующее действие, приводя к статистически значимым, в сравнении с традиционным лечением, изменениям количественных показателей периферического звена эритрона, увеличивает число ретикулоцитов, благоприятно воздействует на обмен железа, восстанавливает структурно-метаболическую характеристику эритроцитов и нормализует уровень эритропоэтина в сыворотке крови.

Доказана зависимость клинической эффективности изучаемой схемы комплексной противоанемической терапии от степени тяжести заболевания.

11

Теоретическая и практическая значимость работы. Экспериментальная модель железодефицитной анемии, разработанная в диссертационной работе, позволяет изучать механизмы развития и способы коррекции анемического синдрома во время гестации. Наблюдаемая в ходе исследования позитивная динамика показателей, отражающих основные патогенетические составляющие железодефицитной анемии, свидетельствует о целесообразности включения релиз-активных форм антител к эритропоэтину в состав комплексной противоанемической терапии. Полученные результаты могут быть положены в основу разработки нового, патогенетически обоснованного и безопасного способа коррекции нарушений со стороны системы эритрона при анемии, осложняющей беременность.

Методология и методы исследования. Диссертационное исследование состоит из экспериментального и клинического раздела.

В эксперименте разработана модель железодефицитной анемии в гестациионном периоде. Детально изучены показатели эритропоэза экспериментальных животных на фоне введения железосвязывающего препарата, исследованы механизмы угнетения эритроидного ростка костного мозга. Оценена возможность применения препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину для коррекци эритропоэза при лечении анемии в гестационном периоде, вскрыты механизмы его гемостимулирующего действия.

Клинический раздел содержит исследование эффективности применения препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину в качестве средства лечения железодефицитной анемии, осложняющей беременность, в составе комплексной терапии.

Основные методы исследования - методы исследования периферического звена эритрона, изучение феррокинетических показателей, количественная оценка сульфгидрильных групп и липопротеинового комплекса в эритроцитах периферической крови методом цитофотометрии, морфологическое исследование костного мозга, культуральные методы исследования, определение содержания

12

эритропоэтина в сыворотке периферической крови и супернатантах клеток костного мозга с использованием метода иммуноферментного анализа.

Положения, выносимые на защиту:

1. В основе формирования нарушений, возникающих в гемопоэтической ткани при дефиците железа в период гестации, лежит нарушение функциональной активности прекурсоров эритропоэза, уменьшение секреции эритропоэтически активных гуморальных факторов клетками костного мозга и снижение содержания эритропоэтина в кондиционных средах от лимфоцитов, моноцитов и в сыворотке крови.

2. Дополнение противоанемической терапии препаратом релиз-активных форм антител к эритропоэтину обеспечивает более выраженное, в сравнении с традиционным лечением железодефицитной анемии эритропоэзстимулирующее действие, приводя к статистически значимым изменениям уровня гематокрита, содержания эритроцитов и гемоглобина в периферической крови, увеличению количества эритрокариоцитов и эритроидных предшественников в гемопоэтической ткани, благоприятно воздействует на обмен железа в организме, восстанавливает структурно-метаболическую характеристику эритроцитов и нормализует уровень эритропоэтина в сыворотке крови.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется значительным и репрезентативным объемом выборки экспериментальных животных (n=196) и обследованных пациенток (n=195) с использованием современного объективного метода исследования, а также обработкой полученных данных современными методами математической статистики.

Основные положения диссертационной работы докладывались, обсуждались и представлялись на межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке» (Рязань, 2011), на VIII Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2015), на Дискуссионном клубе молодых ученых в рамках XVIII межрегиональной научно-практической конференции

13

«Амбулаторно-поликлиническая помощь в акушерстве и гинекологии» (Томск, 2015).

По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 4 статьи в журналах, рекомендованных перечнем ВАК. Получено 2 патента (RU).

Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, выводов, списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 14 рисунками и 12 таблицами. Библиографический указатель включает 156 источников, из них 97 отечественных и 59 иностранных.

14

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Патогенетическое обоснование применения препарата релиз-активных форм антител к эритропоэтину в комплексной терапии анемии, осложняющей беременность (экспериментально-клиническое исследование)»

1.1 Анемия и беременность. Актуальность проблемы

Анемия является одним из наиболее частых осложнений беременности. По статистике всемирной организации здравоохранения частота данной патологии у беременных колеблется от 18 до 75 %, при этом в развивающихся странах - от 35 до 75 %, а в развитых - от 18 до 20 % [Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., 2012; Жук С.И., Пехньо Т.В., Быкова О.Г., 2014; Achebe М.М., Gafter-Gvili А., 2017]. Для России эта проблема так же является весьма актуальной. По данным Управления по охране материнства и детства Минздрава РФ 42 % беременных страдают анемией разной степени тяжести [Серов В.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., 2010], а в последнее десятилетие частота заболевания возросла в 6,3 раза [Коноводова Е.Н., Бурлев В.А., 2012; Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А., 2014].

Изменения при анемии, приводящие к обменным, волемическим, гормональным, иммунным и трофическим нарушениям у беременных женщин, способствуют развитию акушерских осложнений не только со стороны матери, но и со стороны плода и новорожденного [Ломова Н.А., Дубровина Н.В., Докуева Р.С., Тютюнник В.Л., 2016; Allen L.H., 2000]. При этом частота осложнений находится в прямой зависимости от степени тяжести анемии.

На течение беременности анемия оказывает крайне неблагоприятное влияние за счёт гипоксии тканей матери, а так же страдания эмбриона и плода от недостатка поступающего кислорода [Gambling L., Kennedy C, McArdle H.J., 2011]. При наличии анемии у беременной женщины угроза прерывания беременности возникает на 20-42 %, ранний токсикоз - на 29 %, преэклампсия и артериальная гипотония - на 40 % чаще, чем у здоровых беременных. Преждевременные роды у женщин с анемией, осложняющей беременность, регистрируются на 11-42 %, преждевременная отслойка плаценты возникает на 25-35 %, фетоплацентарная недостаточность с синдромом задержки развития плода - на 25 % чаще, чем у женщин с физиологическим течением беременности

15

[Радзинский В.Е., Ордиянц И.М., Побединская О.С., Минаева А.В., 2015; Okafor I.M., Okpokam D.C., Antai A.B., 2017].

Течение родов при анемии так же имеет свои особенности - значительно учащаются случаи преждевременной отслойки плаценты, преждевременного излития околоплодных вод, слабости родовой деятельности (на 10-37 %). В последовом и раннем послеродовом периоде на 10-52 % чаще возникает атоническое и гипотоническое кровотечение, чем у беременных без анемии. Кроме того, увеличивается риск возникновения ДВС-синдрома, коагулопатических кровотечений, антенатальной и интранатальной гипоксии плода. В послеродовом периоде учащаются случаи гипогалактии (на 39 %) и гнойно-септических заболеваний (на 12 %) [Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О., 2006].

Анемия, осложняющая беременность, является фактором, оказывающим влияние на становление функции внешнего дыхания у новорождённых. Дети после рождения медленнее прибавляют в весе и чаще болеют инфекционными заболеваниями [Шехтман М.М., 2005; Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А., 2014; Barroso F., Allard S., Kahan B.C. et al., 2011; Choudhury N., Aimone A., Hyder S.M. et al., 2012; Zhao G., Xu G., Zhou M. et al., 2015].

1.2 Железодефицитная анемия, осложняющая беременность

Железодефицитная анемия (ЖДА) является важнейшей общенациональной проблемой систем здравоохранения. Частота встречаемости железодефицитных состояний в группах женщин детородного возраста, беременных и детей достигает 50 и даже 70-80 % в зависимости от региона [Ломова Н.А., Дубровина Н.В., Докуева Р.С., Тютюнник В.Л., 2016].

Во время беременности неуклонно растет потребность во многих веществах и микроэлементах, в том числе, и в элементарном железе [Баркова Э.Н., 2012; Golub M.S., 2010]. У небеременных женщин такая потребность составляет 1,5 мг в сутки. Во время I триместра беременности она возрастает на 1 мг в сутки, во II

16

триместре - на 2 мг в сутки и в III триместре - на 3-5 мг в сутки. При этом потеря микроэлемента в течение беременности увеличивается и составляет в среднем 0,8 мг в сутки. Наиболее существенна потеря железа в 16-20 недель гестации, что совпадает с периодом начала костномозгового кроветворения у плода и увеличением массы крови у самой беременной женщины [Gambling L., Lang C., McArdle H.J., 2011]. Существенный вклад в снижение запасов железа вносят роды. В третьем периоде родов при физиологической кровопотере теряется от 200 до 700 мг железа. При оперативном родоразрешении, а так же при патологической кровопотере закономерно происходит еще более значительная потеря железа. В дальнейшем, в период лактации, расходуется еще около 200 мг микроэлемента. Таким образом, из материнского депо в период беременности теряется около 800950 мг железа [Шевелева Т.В., Скворцова М.Ю., 2012; Bothwell, T.H., 2000; Balesaria S., Hanif R., Salama M. еt al., 2012; Hubbard A.C., Bandyopadhyay S., Wojczyk B.S. et al., 2013].

На состояние периферической крови матери, безусловно, оказывает влияние и кроветворение плода, которое начинается с 19 дня внутриутробной жизни и проходит три стадии: I - в желточном мешке, II - в печени плода, III - в костном мозге. Для образования гемоглобина плод использует железо материнского организма, в последние 3 месяца своего развития плод утилизирует до 250-400 мг железа. Из материнской крови железо поступает в плаценту, превращается в ферритин и переходит к плоду. 2/3 ферритина отводится на образование плодового гемоглобина, остальная часть запасается в печени плода [Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О., 2006; Геворкян М.А., Кузнецова Е.М., 2011; Siddappa A.M., Rao R., Long J.D. et al., 2007].

Таким образом, суммарная потребность в железе в течение беременности -1300 мг (300 мг - плоду). При недостаточном поступлении железа в организм или неполном его усвоении у беременной развивается железодефицитная анемия [Umbreit, J., 2005].

Различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный. Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением

17

запасов микроэлемента, но без уменьшения его расходования на эритропоэз. Вследствие снижения запасов железа снижается уровень ферритина в крови, однако анемия отсутствует, так как гемоглобиновый фонд ещё сохранен. Сидеропенический синдром не выявляется, уровень сывороточного железа в норме, а так же сохранен транспортный фонд. Следующая стадия дефицита железа - латентный дефицит - полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Появляются клинические признаки сидеропенического синдрома. При лабораторном обследовании можно обнаружить снижение уровня сывороточного железа, закономерное увеличение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС), эритроциты могут быть микроцитарными и гипохромными [Mireku M.O., Davidson L.L., Boivin M.J. et al., 2016]. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами как гипосидероза, так и анемии [Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А., 2011; Бабанов С.А., Агаркова И.А., 2012; Жилякова О.В., Захарова И.В., Удут В.В., Агаркова Л.А. и др., 2013; Ломова Н.А., Дубровина Н.В., Докуева Р.С., Тютюнник В.Л., 2016;].

Принято различать анемию, осложняющую беременность, то есть анемические состояния, возникающие непосредственно во время беременности, осложняющие ее течение, и, обычно прекращающиеся после родов, и сочетание беременности и анемии. В последнем случае анемия имеет место еще до наступления беременности, а, следовательно, оплодотворение, имплантация и дальнейшее ее развитие происходит на неблагоприятном фоне. Истинная анемия, осложняющая беременность, развивается после 20 недель беременности [Шехтман М.М., 2005; Геворкян М.А., Кузнецова Е.М., 2011; Daniilidis A., Giannoulis C., Pantelis A. et al., 2011].

Степень тяжести анемии определяют по данным лабораторного исследования - величине показателей количества эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. Различают анемию беременных умеренной, тяжелой и очень тяжелой степени.

18

Анемия беременных умеренной степени тяжести характеризуется уровнем гемоглобина от 109 до 70 г/л, количеством эритроцитов 3,9-2,5х1012/л, гематокритом 37-24 %.

Анемию беременных тяжелой степени диагностируют при уровне гемоглобина от 69 до 40 г/л, количестве эритроцитов 2,5-1,5х1012/л, гематокрита 23-13 %.

При анемии беременных очень тяжелой степени уровень гемоглобина составляет <40 г/л; количество эритроцитов менее 1,5х1012/л, а гематокрит <13 % [Сидорова И.С., Кулаков В.И., Макаров И.О., 2006; Протопопова Т.А. 2012; Ломова Н.А., Дубровина Н.В., Докуева Р.С., Тютюнник В.Л., 2016].

Характерной особенностью железодефицитной анемии является абсолютное уменьшение количества эритроцитов или функциональная недостаточность красных кровяных клеток в силу пониженного содержания гемоглобина в каждом отдельном эритроците. Железодефицитная анемия всегда носит гипохромный характер [Геворкян М.А., Кузнецова Е.М., 2011; Волкова С.А., Боровков Н.Н., 2013; Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А., 2014].

1.2.1 Биологическая роль железа в организме и основные этапы его обмена

Железо относится к незаменимым микроэлементам, регулярное поступление которых в организм абсолютно необходимо для нормальной жизнедеятельности. Биологическая роль железа очень велика [Ковалева А.С., 2014; Arredondo M., Martinez R., Nunez M.T. et al., 2006]. Данный микроэлемент участвует во многих жизненно важных процессах - в окислительновосстановительных реакциях, в работе антиокислительной системы, кислородозависимого свободнорадикального окисления, росте и старении тканей, механизмах общей и тканевой резистентности, кроветворении, снабжении органов и тканей кислородом, активации и ингибирования целого ряда ферментов [Хух Р., Брейман К., 2007; Коноводова Е.Н., Якунина Н.А., 2010; Савченко Т.Н., Агаева М.И., Дергачева И.А., 2014].

19

Обмен железа в организме состоит из нескольких основных этапов: всасывание микроэлемента в желудочно-кишечном тракте, его транспорт, внутриклеточный метаболизм и депонирование, утилизация и реутилизация, и экскреция из организма [Beard, J.L., 2001; Garcia Y., Diaz-Castro J., 2013].

Из пищи железо всасывается энтероцитами двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тонкого кишечника. Далее ионы железа окисляются до трехвалентного железа, связываются с транспортным белком трансферрином и покидают энтероцит, выходя в ток крови [Мещерякова Л.М., Левина А.А., Цибульская М.М., Соколова Т.В., 2014; Roughead Z.K., Zito C.A., Hunt J.R., 2005]. Железосвязывающие протеины продуцируются энтероцитами в соответствии с запросами организма на этот микроэлемент. Каждое поколение энтероцитов с продолжительностью жизни 3-4 дня запрограммировано на текущую потребность организма в железе [Мильто И.В., Суходоло И.В., Прокопьева В.Д., Климентьева Т.К., 2016]. В плазме крови железо перемещается в соединении с трансферрином, который выполняет как функцию депо, так и функцию переносчика. Наличие свободных ионов железа в крови не характерно и является патологией.

Следующим этапом метаболизма железа является его поступление в эффекторную клетку, куда оно транспортируется с кровью. Большинство клеток, в том числе эритрокариоциты и гепатоциты, содержат на мембране рецепторы к трансферрину, необходимые для поступления железа в клетку. Железо трансферрина прочно связано и не входит в клетку пассивно. Транспорт железа в клетку осуществляется при взаимодействии комплекса железо-трансферрин со специфичным для трансферрина рецептором плазматической мембраны. Он является одним из ключевых белков обмена железа в организме человека. Молекула трансферрина, несущая до двух атомов железа, присоединяется к эстрамедуллярному концу рецептора, после чего поглощается клеткой путем эндоцитоза. В дальнейшем железо используется для синтеза гемоглобина или сохраняется в форме депонированного железа. Увеличение внутриклеточного транзиторного пула железа приводит не только к стимуляции синтеза ферритина, но и к уменьшению экспрессии его растворимых рецепторов. В случае истощения

20

пула наблюдается обратный ход событий - повышение потребности клеток в железе при их быстром росте или синтезе гемоглобина ведет к индукции биосинтеза рецепторов трансферрина [Медведева Н.А., 2007; Мещерякова Л.М., Левина А.А., Цибульская М.М., Соколова Т.В., 2014; Fu J., Yang A., Ma Y. еt al., 2012].

Плотность рецепторов трансферрина на поверхности клеток-предшественников эритроцитов повышается по мере созревания клеток вплоть до ретикулоцита, однако на поверхности зрелого эритроцита рецепторов трансферрина не обнаружено.

В клетке происходит высвобождение железа из трансферрина. Затем плазменный апотрансферрин возвращается в циркуляцию. Железо, высвободившееся из трансферрина внутри клетки, связывается с ферритином [Сокур Т.Н., Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Федорова Ю.В., 2013].

Депонированное железо, или «железо запаса», количественно представляет наиболее значимую часть его в организме после «функционально активного железа», которое находится в основном в составе гемоглобина и миоглобина. Интегральным показателем количества «запаса железа» в организме является концентрация ферритина в плазме или сыворотке крови [Мильто И.В., Суходоло И.В., Прокопьева В.Д., Климентьева Т.К., 2016; Beard J.L., Dawson H., Pinero D.J., 1996].

Ферритин представляет собой комплекс белка апоферритина и атомов железа и присутствует в основном в клетках печени, селезенке и костного мозга. По мере необходимости железо из молекулы ферритина может снова связаться с трансферрином и транспортироваться в места биосинтеза. Определяя содержание ферритина, в действительности определяют концентрацию белковой его части -апоферритина, который в ходе метаболизма попадает в кровь. Концентрация апоферритина в крови соответствует общему уровню ферритина, и, соответственно, содержанию железа в организме [Стуклов Н.И., Семенова Е.Н., 2013, Torti F.M., Torti S.V., 2002].

21

Железо, как и некоторые другие микроэлементы, выделяется из организма в очень небольших количествах (1-1,5 мг), так как эндогенный обмен почти полностью происходит за счет железа, содержащегося в гемоглобине, откуда оно получается при физиологической деструкции старых эритроцитов в костном мозге. Гемолиз осуществляется макрофагами, а расщепление гемоглобина протекает в двух направлениях с образованием продуктов, содержащих и не содержащих железо. В организме человека не существует специальных механизмов для выведения железа. В основном оно выделяется через кожу и кишечник [Медведева Н.А., 2007; Мещерякова Л.М., Левина А.А., Цибульская М.М., Соколова Т.В., 2014].

Гомеостаз железа осуществляется целым рядом белков и является уникальным процессом, демонстрирующим природную защиту организма от самого мощного окислителя - свободной молекулы железа. В последние годы произошел существенный прогресс в понимании ранее малоизученных звеньев регуляции обмена железа. Исследования последних лет позволили установить, что основными регуляторами метаболизма железа являются гепсидин, ферритин, трансферрин, растворимый рецептор трансферрина и эритропоэтин. Установлено, что гепсидин влияет как на абсорбцию пищевого железа, так и на высвобождение его из макрофагов при рециклировании железа из фагоцитированных стареющих эритроцитов. Доказано, что гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа. Он оказывает блокирующее воздействие на любой транспорт железа из разных клеток и тканей, включая энтероциты, макрофаги, плаценту. Увеличение количества железа в организме стимулирует синтез гепсидина, и при этом, чем он активнее, тем меньше всасывается железа в кишечнике и транспортируется из макрофагального депо в плазму и наоборот. На сегодняшний день гепсидин признан связующим звеном метаболизма железа и иммунного ответа [Fu J., Yang A., Ma Y. еt al., 2012 ].

22

1.2.2 Этиопатогенез железодефицитной анемии, осложняющей беременность

Накопленные за последние десятилетия многочисленные научные данные значительно улучшили понимание метаболизма железа, а, следовательно, и механизмов развития анемии. Наблюдаемые во время беременности иммунологические сдвиги, избыточная продукция провоспалительных цитокинов и сложные нарушения эритропоэза, отмечаемые рядом авторов, свидетельствуют о том, что патогенез анемии беременных является намного более сложным процессом, чем обычный дефицит железа [Демихов В.Г., Демихова Е.В., Климовская Е.В. и др., 2011]. Среди основных механизмов, которые способствуют развитию анемии в организме беременной, наиболее значимыми являются неравномерный прирост объема циркулирующей плазмы (ОЦП) и количества эритроцитов, неадекватно низкая продукция эритропоэтина, а также накопление продуктов обмена, оказывающих токсическое влияние на костный мозг. Особенно значимыми становятся данные механизмы в том случае, если беременность возникла на фоне предшествующего дефицита железа, либо у женщин с одним или несколькими факторами риска [Беликова Е.В., Авдеева Н.А., 2016; Gomes da Costa A., Vargas S., Clode N., G^a M. L., 2016].

К факторам риска развития анемии у беременных относят

1. Алиментарный фактор - снижение поступления железа с пищей [Албота Е.Н., 2015; Gambling L., Danzeisen R., Gair еt al. S., 2001].

2. Отягощенный соматический анамнез. Одним из факторов выступает наличие у женщины хронических заболеваний внутренних органов. При этом, вследствие хронического воспаления, происходит чрезмерное выделение провоспалительных цитокинов, отрицательно влияющих на процессы кроветворения. При наличии у женщины заболеваний печени происходит нарушение процессов депонирования железа и его транспортировки в связи с дефицитом трансферрина. Кроме того, еще одним фактором риска развития дефицита железа является наличие у беременной хронических заболеваний инфекционного характера, так как при этом происходит интенсивная аккумуляция

23

железа в зоне воспаления. Анемия в анамнезе, гастрогенный и энтерогенный факторы, желудочно-кишечные кровотечения при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, геморрое, дивертикулезе кишечника, неспецифическом язвенном колите, глистной инвазии, наличие других заболеваний, проявляющихся хроническими кровотечениями (тромбоцитопатии, тромбоцитопеническая пурпура) также повышают риск развития анемии, осложняющей беременность [Cavill, I., 2002; Brugnara, C., 2003].

3. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Многорожавшие женщины с короткими промежутками между родами, самопроизвольные выкидыши в анамнезе, наличие кровотечения в предыдущих родах, эндометриоз, миома матки, менометроррагии.

4. Осложненное течение настоящей беременности. Многоплодная беременность, юные первородящие, первородящие старше 30 лет, артериальная гипотония, ранний токсикоз, обострение хронических инфекционных заболеваний во время беременности, преэклампсия, предлежание плаценты, преждевременная отслойка плаценты.

5. Время года. Повышение заболеваемости ЖДА регистрируется в осеннезимний период [Шехтман М.М., 2005; Геворкян М.А., Кузнецова Е.М., 2011; Коноводова Е.Н., Докуева Р.С-Э., Якунина Н.А., 2011; Протопопова Т.А., 2012].

Среди многочисленных изменений, наблюдающихся со стороны крови во время беременности, важную роль в возникновении анемии, осложняющей беременность, играет увеличение объема циркулирующей крови (ОЦК). Увеличение этого показателя начинается уже с 10 недель беременности, постоянно нарастает и достигает своего максимума в 36 недель, составляя 25-50 % от исходного уровня. Наибольшее увеличение ОЦК сопровождается процессом роста плаценты в I и во II триместрах [Annamraju H., Pavord S., 2016]. Увеличение объема циркулирующей крови связано с появлением маточно-плацентарного круга кровообращения, увеличением массы молочных желез и объема венозного русла. Прирост ОЦК происходит преимущественно за счет увеличения ОЦП и, в меньшей степени, за счет объема и количества клеток крови. Так, объем плазмы

24

возрастает в среднем на 35-50 % в сравнении с исходным уровнем, а количество эритроцитов - лишь на 12-15 %. Возникающая при этом диспропорция ведет к тому, что в 26-32 недели гестации происходит относительное снижение уровня эритроцитов и гемоглобина, несмотря на их абсолютное увеличение. Это приводит к возникновению олигоцитемической гиперволемии и снижению вязкости крови. Соотношение между объемом циркулирующей плазмы и объемом эритроцитов отражает показатель гематокритного числа, который во время беременности в норме колеблется от 30 до 36 %. Вследствие неравнозначного прироста ОЦП и количества эритроцитов развивается физиологическая анемия, которая характеризуется снижением гематокрита до 30 % и уменьшением уровня гемоглобина. Снижение содержания гемоглобина до 110 г/л является нижней границей нормы для беременных. Подобные изменения картины красной крови, как правило, не отражаются на состоянии беременной женщины и ее самочувствии [Протопопова Т.А., 2012; Шевелева Т.В., Скворцова М.Ю., 2012].

Установлено, что с прогрессированием беременности в норме происходит физиологическая стимуляция эритропоэза - имеет место повышение уровня эритропоэтина, стимулирующего продукцию эритроцитов костным мозгом. Кроме эритропоэтина, во время беременности эритропоэзстимулирующее влияние оказывают хорионический гонадотропин, пролактин и прогестерон. В то же время, эстрогены оказывают обратное, угнетающее действие на этот процесс [Бурлев В.А., Коноводова Е.Н., Нерсесян Р.А. и др., 2002; Horiguchi H., Oguma E., Kayama F., 2005; Hye-Ryeon H., Li Ch., Borim A., 2015].

Эритропоэтин (ЭП) является гемопоэтическим гормоном, ответственным за пролиферацию, дифференцировку и угнетение апоптоза в чувствительных к нему (благодаря имеющимся на их мембране рецепторам эритропоэтина) клетках кроветворной ткани - колониеобразующих единицах гранулоцитарно-моноцитарно-мегакариоцитано-эритроцитарных, бурстобразующих единицах эритроцитарных, колониеобразующих единиц эритроцитарных и эритробластах [Ермоленко, В.М., 1995]. Взаимодействие молекулы эритропоэтина с его рецепторами на мембранах клеток активирует пролиферацию и дифференцировку

25

последних и подавляет их апоптоз, что приводит к формированию данными клетками в костном мозге эритроцитов, в количестве, обеспечивающем потребности организма в кислороде. Основным стимулом, активирующим продукцию эритропоэтина претубулярными и тубулярными клетками почек является снижение их снабжения кислородом. Интенсивность эритропоэза в костном мозге поддерживается также свойством эритропоэтина, воздействуя на эритропоэтинчувствительные клетки (бурстобразующие единицы эритроидные, колониеобразующие единицы эритроцитарные), а так же эритроидные ядросодержащие клетки, стимулировать синтез и продукцию ими эритропоэтина (включение положительной обратной связи) [Захаров Ю.М., 2007].

По данным современной литературы, одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии, осложняющей беременность, является неадекватно низкая продукция эритропоэтина. В угнетении продукции эндогенного ЭП играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов, и, прежде всего, фактора некроза опухоли а (TNF-а), которая во время беременности может иметь несколько причин. Помимо состояния гиперпродукции провоспалительных цитокинов, вызванного самой беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, прежде всего урогенитальные, ревматоидный артрит и др.). Кроме того установлено, что в условиях гипоксии плацента также способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины [Демихов В.Г., Демихова Е.В., Климовская Е.В. и др., 2011; Жилякова О.В., Захарова И.В., Удут В.В., Агаркова Л.А. и др., 2013; Ломова Н.А., Дубровина Н.В., Докуева Р.С., Тютюнник В.Л., 2016; Krishnan L., Nguyen T., McComb S., 2013]. Цитокины провоцируют изменения в гомеостазе железа, процессе пролиферации эритроидных клеток-предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов.

Основным признаком анемии, связанным с активацией иммунной системы и накоплением провоспалительных цитокинов, является нарушение обмена железа с усиленным захватом его клетками ретикулоэндотелиальной системы.

26

Это в свою очередь ведет к депонированию железа в ретикулоэндотелиальной системе и снижению его циркулирующей концентрации, а так же ограничению включения железа в эритроидные клетки-предшественники и нарушению эритропоэза. У мышей, которым была сделана инъекция провоспалительного цитокина интерлейкина-1 и TNF-a, отмечалось развитие гипоферремии и анемии. Подобный эффект связан с цитокинзависимым синтезом ферритина, основного белка, депонирующего железо в макрофагах и гепатоцитах [Torti F.M., Torti S.V., 2002]. При увеличении количества провоспалительных цитокинов основным механизмом захвата железа макрофагами являются эритрофагоцитоз и трансмембранный перенос ионов железа с помощью белка-переносчика двухвалентных металлов [Murray M.J., Stein N., 1971].

Аутоиммунная дизрегуляция ведет к активации Т-лимфоцитов и моноцитов. Эти клетки индуцируют иммунные эффекторные механизмы, продуцируя такие цитокины, как интерферон ү (Т-лимфоциты), TNF-a, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-10 (моноциты и макрофаги). Интерлейкин-6 и липополисахарид стимулируют синтез острофазового белка гепсидина в печени, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Интерферон ү и липополисахарид увеличивают экспрессию переносчика двухвалентных металлов на макрофагах и стимулируют захват ими двухвалентного железа. Противовоспалительный цитокин интерлейкин-10 активирует экспрессию рецептора трансферрина и стимулирует трансферрин-опосредованный захват железа моноцитами. Кроме того, активированные макрофаги фагоцитируют и разрушают стареющие эритроциты, чтобы обеспечить повторное использование железа, однако в дальнейшем этот процесс индуцируется TNF-a путем повреждения мембраны эритроцитов и стимуляции фагоцитоза. Интерферон ү и липополисахарид уменьшают экспрессию макрофагального переносчика железа ферропротеина, предотвращая, таким образом, выход железа из макрофагов. Этот процесс регулируется так же гепсидином. В то же время, TNF-a, интерлейкин-1, интерлейкин-6 и интерлейкин-10 индуцируют синтез ферритина и стимулируют накопление железа внутри макрофагов. В целом, эти механизмы приводят к

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бурмина, Яна Вадимовна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айламазян, Э.К. Применение рекомбинантного эритропоэтина для лечения анемий в акушерской практике / Э.К. Айламазян, А.В. Самарина, М.А Тарасова // Terra Medica nova. - 2004. - № 1. - С. 29-32.

2. Акушерство: национальное руководство / под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 1200 с.

3. Албота, Е.Н. Некоторые аспекты железодефицитной анемии у беременных / Е.Н. Албота // Здоровье женщины. - 2015. - № 8. - С. 82.

4. Алгоритм диагностики и лечения беременных и родильниц с железодефицитными состояниями / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, Н.А. Якунина, Р.С-Э. Докуева // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. -

2011. - № 1. - С. 59-64.

5. Антитела к эритропоэтину в сверхмалых дозах: влияние на антенатальное и постнатальное развитие потомства / Т.Г. Боровская, О.П. Лоскутова, Е.В. Абрамова, и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2002. - № 4. - С. 89-92.

6. Арчегова, Э.Г. Региональные аспекты профилактики и лечения анемии беременных: фармакоэпидемиологическое исследование / Э.Г. Арчегова, Л.З. Болиева // Вестник российского университета дружбы народов. Серия: медицина. - 2016. - № 2. - С. 23-27.

7. Бабанов, С.А. Клиническая фармакология современных препаратов железа и их место в терапии железодефицитных анемий / С.А. Бабанов, И.А. Агаркова // Русский медицинский журнал. - 2012. - № 20. - С. 990-995.

8. Базылбекова, З.У. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина в профилактике анемии у беременных при хроническом пиелонефрите / З.У.Базылбекова, М.С. Мусуралиев, А.А. Сагиндыкова // Евразийский союз ученых. - 2016. - № 2-2. - С. 88-94.

123

9. Баркова, Э.Н. Патофизиологические аспекты рефрактерности к ферротерапии у беременных с нарушениями обмена железа / Э.Н. Баркова, Н.С. Созонова // Медицинская наука и образование урала. - 2012. - Т. 13, № 3-2. - С. 40-43.

10. Беликова, Е.В. Факторы риска возникновения железодефицитной анемии при беременности / Е.В. Беликова, Н.А. Авдеева // Научный медицинский вестник. - 2016. - № 3. - С. 28-31.

11. Бурлев, В.А. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных с миомой матки / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова // Проблемы репродукции. -

2010. - № 3. - C.27-33.

12. Бурмина, Я.В. Механизмы эритропоэзстимулирующего действия релиз-активных антител к эритропоэтину в комплексном лечении экспериментальной анемии в период гестации / Я.В. Бурмина, Е.В. Удут, В.В. Жданов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2015. - Т. 160. - С. 698-702.

13. Волкова, С.А. Основы клинической гематологии: Учебное пособие / С.А. Волкова, Н.Н. Боровков. - Нижний Новгород: Издательство НижГМА, 2013. - 398 с.

14. Геворкян, М.А. Анемия беременных: патогенез и принципы терапии / М.А. Геворкян, Е.М. Кузнецова // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. -

2011. - № 20. - С. 1265-1269.

15. Гематологические методы исследования. Клиническое значение показателей крови: Руководство для врачей / В.Н. Блиндарь, Г.Н. Зубрихина, И.И. Матвеева, Н.Е. Кушлинский. - Москва: Медицинское информационное агентство, 2013. - 96 с.

16. Гематология: национальное руководство / под ред. О.А. Рукавицына. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 776 с.

17. Гемостимулирующие свойства препарата поэтам: Материалы

международной научной конференции Клинические исследования

124

лекарственных средств в России / О.И. Эпштейн, В.В. Жданов, Л.А. Ставрова и др. - Москва, 2001. - С. 316.

18. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц: пер. с англ. Ю.А. Данилова / под ред. Н.Е. Бузикашвили, Д.В. Самойлова. - Москва: Практика, 1999. - 459 с.

19. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры ткани в гематологии / Е.Д. Гольдберг,

А.М. Дыгай, В.П. Шахов. - Томск, 1992. - 264 с.

20. Гольдберг, Е.Д. Механизмы локальной регуляции кроветворения / Е.Д. Гольдберг, А.М. Дыгай, Е.Ю. Шерстобоев. - Томск: Издательство "STT",

2000. - 147 с.

21. Гумарова, Ж.Ж. Динамика изменений процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у беременных с железодефицитной анемией / Ж.Ж. Гумарова, С.С. Жумагулова, Р.С. Алдангарова // Медицинский журнал западного Казахстана. - 2012. - № 3. - С. 103.

22. Демихов, В.Г. Анемии беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии: автореф. дис. ... докт. мед. наук. / Демихов Валерий Григорьевич. - Рязань, 2003. - 47 с.

23. Демихов, В.Г. Анемии у беременных: дифференциальная диагностика и лечебная тактика: Пособие для врачей / В.Г. Демихов. - Рязань, 2003. - 40 с.

24. Дозозависимость эффектов и специфичность действия сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам / О.И. Эпштейн, Е.Ю. Шерстобоев, А.В. Мартюшев-Поклад и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - Т. 137, № 5. - С. 527-529.

25. Ермоленко, В.М. Почки и кроветворение / В.М. Ермоленко // Нефрология / под ред. И.Е. Тареевой. - Москва: Медицина, 1995. - T. 1. - С. 91-106.

26. Железодефицитная анемия и беременность. Роль меди и марганца в метаболизме железа / Т.Н. Сокур, В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Ю.В. Федорова // Поликлиника. - 2013. - № 1-1. - С. 57-60.

125

27. Железодефицитная анемия и выбор препарата для ее коррекции / А.Л. Верткин, О.В. Годулян, В.В. Городецкий, А.С. Скотников // Русский медицинский журнал. - 2010. - Т. 18, № 5. - С. 260-264.

28. Жук, С.И. Железодефицитная анемия беременных / С.И. Жук, Т.В. Пехньо, О.Г. Быкова // Здоровье женщины. - 2014. - № 8. - С. 40.

29. Зайцев, В.М. Прикладная медицинская статистика. Учебное пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. - Санкт-Петербург: Фолиант, 2006. - 432 с.

30. Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова. - 2007. - №6. - С. 592-604.

31. Захаров, Ю.М. Эритробластический островок / Ю.М. Захаров, А.Г. Рассохин. - Москва: Медицина, 2002. - 208 с.

32. Зилов, В.Г. Элементы информационной биологии и медицины. / В.Г. Зилов, К.В. Судаков, О.И. Эпштейн. - Москва: МГУЛ, 2000. - 36 с.

33. Иванова, М.А. Взаимосвязь между заболеваемостью анемией беременных и частотой развития осложнений в течение беременности и родов / М.А. Иванова, А.В. Ворыханов // Научные ведомости белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2016. - Т. 34, № 12. - С. 111-117.

34. Клетки крови и современные технологии их анализа / Г.И. Козинец, В.М. Погорелов, Д.А. Шмаров и др. - Москва: Триада-Фарм, 2002. - 200 c.

35. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство / под ред. В.В. Долгова, В.В. Меньшикова. - Т. I. - Москва: ГЭОТАР-Медиа,

2012. - 928 с.

36. Ковалева, А.С. Биологическая роль железа и его соединений / А.С. Ковалева, Л.М. Кубалова // современные наукоемкие технологии. - 2014. -№ 7. - С. 89.

126

37. Козинец, Г.И. Морфофункциональная характеристика эритрона в норме / Г.И. Козинец, Т.Г. Сарычева // Клиническая лабораторная диагностика. -

2001. - № 5. - С. 3-8.

38. Колочева, Т.И. Определение ферритина и эритропоэтина в диагностике анемий беременных / Т.И. Колочева, С.С. Решетников // Медицина Урал. -2010. - № 5. - С. 139-142.

39. Коноводова, Е.Н. Когда целесообразно назначать препарат ферро-фольгамма беременным? / Е. Н. Коноводова // Трудный пациент. - 2014. -Т. 12, № 8-9. - С. 22-29.

40. Коноводова, Е.Н. Железодефицитные состояния в акушерско-гинекологической практике / Е.Н. Коноводова, Р.С-Э. Докуева, Н.А. Якунина // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. - 2011. - №20. - С. 1228-1232.

41. Коноводова, Е.Н. Железодефицитные состояния и беременность / Е.Н. Коноводова, Н.А. Якунина // Мать и дитя. Акушерство и гинекология. -2010. - № 19. - С. 1174-1179.

42. Коноводова, Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц (патогенез, диагностика, профилактика, лечение): автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Коноводова Елена Николаевна. - Москва, 2008. - 46 с.

43. Коноводова, Е.Н. Железодефицитные состояния у беременных и родильниц / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. -

2012. - № 1. - С. 137-142.

44. Короткова, Н.А. Анемия беременных. Принципы современной терапии / Н.А. Короткова, В.Н. Прилепская // Медицинский совет. - 2015. - № 20. -С. 58-63.

45. Коррекция железодефицитных состояний у беременных с гестозом / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Л.Е. Мурашко, Ж.А. Сопоева // Проблемы репродукции. - 2002. - № 6. - С. 30-34.

46. Косарев, В.В. Клиническая фармакология и рациональная фармакотерапия / В.В. Косарев, С.А. Бабанов. - Москва: Инфра-М, 2012. -236 с.

127

47. Кузденбаева, Г.Е. Влияние сульфата железа на функцию печени при экспериментальной железодефицитной анемии / Г.Е. Кузденбаева, С.К. Саханова, Н.М. Мавлюдова // Медицинский журнал западного Казахстана.

- 2014. - № 1. - С. 25-28.

48. Латентный дефицит железа у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Курлев,

В.Л. Кютюнник, Н.А. Якунина // Российский вестник акушера-гинеколога.

- 2012. - Т. 12, № 2. - С. 41-46.

49. Логутова, Л.С. Анемия у беременных: вопросы этиологии, диагностики и лечения / Л.С. Логутова // РМЖ. - 2016. - Т. 24, № 5. - С. 290-293.

50. Манк М., Биология развития млекопитающих / под ред. М. Манк. -Москва: Мир, 1990. - 406 с.

51. Медведева, Н.А. Биодоступность железа и влияние ионов кальция на её эффективность / Н.А. Медведева // Лечащий врач. -2007. - № 04. - С. 16-18.

52. Методические рекомендации по изучению гемостимулирующей активности фармакологических веществ / Дыгай А.М., Зюзьков Г.Н., Жданов В.В. и др. // Руководство по проведению доклинических исследований новых лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова. -Москва: Гриф и К, 2013. - С. 759-766.

53. Миненко, С.В. Роль эритропоэтина бета (рекормон) в лечении анемии при опухолевых заболеваниях / С.В. Миненко, В.В. Птушкин // Вместе против рака. - 2005. - № 2. - С. 45-49.

54. Молекулярные и клеточные основы метаболизма железа у человека (обзор) / И.В. Мильто, И.В. Суходоло, В.Д. Прокопьева, Т.К. Климентьева // Биохимия. - 2016. - Т. 81, № 6. - С. 725-742.

55. Некоторые методы обработки и анализ результатов научных исследований: учебное пособие / Г.И. Мендрина, С.М. Хлынин, Т.Ф. Кляйн и др. - Томск: СГМУ, 2004. - 62 с.

56. Некоторые показатели функционального состояния эритрона у беременных женщин крупного промышленного центра / В.К. Козлов, С.В.

128

Супрун, А.В. Королев, С.А. Зуева // Новые медицинские технологии. -2009. - № 3. - С. 24-30.

57. Оптимизация методов лечения железодефицитной анемии у беременных женщин / О.В. Жилякова, И.В. Захарова, В.В. Удут, Л.А. Агаркова, А.А. Федосова // Академический журнал западной Сибири. - 2013. - Т. 9, № 5. -

С. 5-6.

58. Основные механизмы регуляции обмена железа и их клиническое значение / Л.М. Мещерякова, А.А. Левина, М.М. Цибульская, Т.В. Соколова // Онкогематология. - 2014. - № 3. - С. 67-71.

59. Петриченко, Н.В. Патофизиологические аспекты прогнозирования анемии у беременных / Н.В. Петриченко // Бюллетень медицинских интернет-конференций. - 2015. - Т. 5, № 4. - С. 291 .

60. Практическое пособие по иммуноферментному анализу / Н.В. Иванская, Е.Н. Кислых, Е.В. Максименок и др. - Киев, 2003. - 68 с.

61. Применение препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина для лечения анемий беременных / В.Г. Демихов, М. Аиари, Е.Н. Зиновьева и др. // Доктор.ру. - 2016. - № 5. - С. 29-35.

62. Протопопова, Т.А. Железодефицитная анемия и беременность / Т.А. Протопопова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 17. - С. 862.

63. Профилактика гестационных осложнений: пути решения проблемы в регионе на примере лечения анемии беременных / М.Ю. Антимонова, С.А. Вдовенко, С.В Цуркан., В.А. Пономарев // Дерматология. Антибиотики. Социально-значимые заболевания. - 2006. - № 5. - С. 418-419.

64. Профилактика перинатальных осложнений у беременных с анемией / В.Е. Радзинский, И.М. Ордиянц, О.С. Побединская, А.В. Минаева // Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. - 2015. - № 3. - С. 137-142.

65. Радзинский, В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности: монография / В.Е. Радзинский; под ред. В.Е. Радзинского, А.П. Милованова - Москва: МИА, 2007. - 400 с.

129

66. Ранние сроки беременности / под ред. В.Е. Радзинского, А.А. Оразмурадова. - Москва: МИА, 2005. - 448 с.

67. Роль провоспалительных цитокинов и эстрогенов в мультифакторном патогенезе анемий беременных / В.Г. Демихов, Е.В. Демихова, Е.В. Климовская, и др. // Цитокины и воспаление. - 2011. - №3. - С. 7-9.

68. Руководство к практическим занятиям по акушерству / под ред. В.Е. Радзинского. - Москва: МИА, 2005. - 656 с.

69. Руководство по акушерству / под ред. И.С. Сидорова, В.И. Кулакова, И.О. Макарова. - Москва: Медицина, 2006. - 848 с.

70. Руководство по амбулаторно-поликлинической помощи в акушерстве и гинекологии / под ред. В.И. Кулакова, В.Н. Прилепской, В.Е. Радзинского.

- Москва: Гэотар-Медиа, 2007. - 1029 с.

71. Румянцев, А.Г. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий / А.Г. Румянцев, Е.Ф. Морщакова, А.Д. Павлов. - Москва: 2003. -447 с.

72. Савченко, Т.Н. Железодефицитная анемия как фактор риска угрозы прерывания беременности / Т.Н. Савченко, М.И. Агаева, И.А. Дергачева // Акушерство, гинекология. - 2014. - № 1 . - С. 46.

73. Свободнорадикальные процессы у больных железодефицитной анемией на фоне лечения препаратами железа / Л.И. Дворецкий, Е.А. Заспа, П.Ф. Литвицкий и др. // Терапевтический архив. - 2006. - № 78 (1). - С. 52-57.

74. Серов, В.Н. Железодефицитная анемия в гинекологической практике: основные принципы лечения / В.Н. Серов, Н.В. Дубровина, А.А. Балушкина // РМЖ.- 2011.- Т.19, № 1.- С.1-5.

75. Сметанина, Н.С. Современные возможности хелаторной терапии / Н.С. Сметанина // Российский журнал детской гематологии и онкологии. - 2014.

- №1. - С. 51-61.

76. Современные подходы к лечению железодефицитной анемии у беременных и родильниц / Н.А. Ломова, Н.В. Дубровина, Р.С. Докуева, В.Л. Тютюнник // РМЖ. - 2016 - Т. 24, № 15. - С. 988-992.

130

77. Сорокин, А.А. Анемия у беременных / А.А. Сорокин // Врач. - 2015. - № 5. - С. 65-70.

78. Состояние периферического звена эритрона при маточных кровотечениях пубертатного периода / И.Д. Евтушенко, Л.С. Сотникова, Н.М. Шевцова и др. // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 1. - С. 63-68.

79. Сотникова, Л.С. Состояние основных звеньев гомеостаза при маточных кровотечениях пубертатного периода и способы их фармакологической коррекции: дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.25, 14.00.16 / Сотникова Лариса Степановна. - Томск, 2008. - 407 с.

80. Специфическая активность препарата сверхмалых доз антител к эритропоэтину («поэтам») в сравнении с рекомбинантным эритропоэтином / А.М. Дыгай, В.В. Жданов, Е.В. Удут и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - № 9. - С. 289-293.

81. Сторожок, С.А. Молекулярные дефекты белков мембраны эритроцита / С.А. Сторожок, А.Г. Санников // Вопросы медицинской химии. -1996. -№2. - С. 103-110.

82. Стуклов, Н.И. Железодефицитная анемия. Современная тактика диагностики и лечения, критерии эффективности терапии / Н.И. Стуклов, Е.Н. Семенова // Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91, № 12. - С. 61-67.

83. Типовые изменения эритроцитов при хроническом воспалении / Е.А. Степовая, В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - №1. - С. 66-70.

84. Трошкина, Н.А. Эритроцит: строение и функции его мембраны / Н.А. Трошкина, В.И. Циркин, В.А. Дворянчкий // Вятский медицинский вестник. - 2007. - №2. - С. 32-40.

85. Удут, Е.В. Коррекция анемического синдрома при миелоингибирующих воздействиях: дис. . д-ра мед. наук: 14.00.25, 14.00.16 / Удут Елена Владимировна. - Томск, 2008. - 415 с.

131

86. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций / О.И. Эпштейн, М.Б. Штарк, А.М. Дыгай, и др. - Москва: Изд-во РАМН, 2005. - 225 с.

87. Хух, Р. Анемия во время беременности и в послеродовом периоде / Р. Хух, К. Брейман. - Москва: Триада-Х, 2007. - 73 с.

88. Шевелева, Т.В. Проблема железодефицитной анемии в акушерстве и гинекологии / Т.В. Шевелева, М.Ю. Скворцова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 17. - С. 877-883.

89. Шехтман, М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных / М.М. Шехтман. - Москва: Триада-Х, 2005. - С. 373-392.

90. Эпштейн, О.И. Релиз-активность - от феномена до создания новых лекарственных средств / О.И. Эпштейн // Ббюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т. 154, № 7. - С. 62-67.

91. Эпштейн, О.И. Релиз-активные лекарственные средства / О.И. Эпштейн // Лекарственные препараты и рациональная фармакотерапия. - 2014. - № 2. - С. 9-15.

92. Эпштейн, О.И. Сверхмалые дозы (история одного исследования) / О.И Эпштейн. - Москва: Издательство РАМН, 2008. - 336 с.

93. Эпштейн, О.И. Фармакология сверхмалых доз антител к эндогенным регуляторам функций: автореф. дис. ... докт. мед. наук / Эпштейн О.И. -Томск, 2003. - 26с.

94. Эпштейн, О.И. Феномен релиз-активности и гипотеза “пространственного” гомеостаза / О.И Эпштейн // Успехи физиологических наук. - 2013. - Т. 44, № 3. - С. 54-76.

95. Эритропоэтин у родильниц с анемией / В.А. Бурлев, Е.Н. Коноводова, Р.А. Нерсесян и др. // Проблемы репродукции. - 2002. - № 5. - С.53-56.

96. Эффективность лечения латентного дефицита железа у беременных с хроническим пиелонефритом / Е.Н. Коноводова, В.Л. Тютюнник, Н.А. Якунина, А.А. Подымова // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 8-2. -С. 90-95.

132

97. Эффективность терапии латентного дефицита железа у беременных / Е.Н. Коноводова, В.А. Бурлев, В.Л. Тютюнник и др. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - № 10 (5). - С. 26-30.

98. Achebe M.M. How I treat anemia in pregnancy: iron, cobalamin, and folate / М.М. Achebe, А. Gafter-Gvili // Blood. - 2017. - № 128. - Р. 940-949.

99. Allen, L.H. Anemia and iron deficiency: effects on pregnancy outcome / L.H. Allen // Am J Clin Nutr. - 2000. - № 71. - Р. 1280-1284.

100. Alwan, N. Routine iron supplementation in pregnancy: why is the UK different? / N. Alwan, J. Cade // Perspect Public Health. - 2011. - № 131. - Р. 207-208.

101. Amino acid chelated iron versus an iron salt in the treatment of iron deficiency anemia withpregnancy: A randomized controlled study / G.A. Abdel Moety, A.M. Ali, R. Fouad et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2017. - № 3. -Р. 242-246.

102. An iron-deficient diet during development induces oxidative stress in relation to age and gender in Wistar rats / P. Vieyra-Reyes, D. Millan-Aldaco, M. Palomero-Rivero et al. // J Physiol Biochem. - 2017. - № 73. - Р. 99-110.

103. Annamraju, H. Anaemia in pregnancy / H. Annamraju, S. Pavord // Br J Hosp Med (Lond). - 2016. - № 10. - Р. 584-588.

104. Beard, J.L. Iron biology in immune function, muscle metabolism, and neuronal functioning / J.L. Beard // J Nutr. - 2001. - № 131. - Р. 568-579.

105. Beard, J.L., Iron metabolism: a comprehensive review / J.L. Beard, H. Dawson,

D.J. Pinero // Nutr Rev. - 1996. - № 54. - Р. 295-317.

106. Bothwell, T.H. Iron requirements in pregnancy and strategies to meet them / T.H. Bothwell // Am J Clin Nutr. - 2000. - № 72. - Р. 257-264.

107. Brugnara, C. Iron deficiency and erythropoiesis: new diagnostic approaches / C. Brugnara // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49 (10). - Р. 1573-1578.

108. Cavill, I. Erythropoesis and iron / I. Cavill // Best Practice & Research Clin. Haem. - 2002. - Vol. 15 (2). - Р. 399-409.

133

109. Diagnosis and treatment of iron-deficiency anaemia during pregnancy and postpartum / C. Breymann, C. Honegger, W. Holzgreve, D. Surbek // Arch. Gynecol. Obstet. - 2010. - P. 577-580.

110. Diagnosis of iron deficiency anemia using density-based fractionation of red blood cells / J.W. Hennek, A.A. Kumar, A.B. Wiltschko et al. // Lab Chip. -2016. - № 16. - Р. 3929-3939.

111. Effect of dietary iron on fetal growth in pregnant mice / A.C. Hubbard, S. Bandyopadhyay, B.S. Wojczyk et al. // Comp Med. - 2013. - № 63. - Р. 127135.

112. Effect of iron deficiency on placental cytokine expression and fetal growth in the pregnant rat / L. Gambling, Z. Charania, L. Hannah аt al. // Biol Reprod. - 2002.

- № 66. - Р. 516-523.

113. Effect of iron deficiency on placental transfer of iron and expression of iron transport proteins in vivo and in vitro / L. Gambling, R. Danzeisen, S. Gair еt al. // Biochem J. - 2001. - № 356. - Р. 883-889.

114. Effects of different regimens of iron prophylaxis on maternal iron status and pregnancy outcome: a randomized control trial / F. Parisi, C. Berti, C. Mandо et al. // J Matern Fetal Neonatal Med. - 2016. - № 1. - Р. 1 080.

115. Effects of iron deficiency anemia and its treatment with iron polymaltose complex in pregnant rats, their fetuses and placentas: oxidative stress markers and pregnancy outcome / J.E. Toblli, G. Cao, L. Oliveri, M. Angerosa // Placenta. - 2012. - № 33. - Р. 81-87.

116. Effects of iron polymaltose complex, ferrous fumarate and ferrous sulfate treatments in anemic pregnant rats, their fetuses and placentas / J.E. Toblli, G. Cao, L. Oliveri, M. Angerosa // Inflamm Allergy Drug Targets. - 2013. - № 12.

- Р. 190-198.

117. Efficacy and safety of adjuvant recombinant human erythropoietin and ferrous sulfate as treatment for iron deficiency anemia during the third trimester of pregnancy / L.R. Sanchez-Gonzalez, S.E. Castro-Melendez, A.C. Angeles-Torres et al. // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2016 - № 32. - Р. 1016.

134

118. Elevated serum erythropoietin concentration is associated with coordinated changes in red blood cell and reticulocyte indices of pregnant women at term / M. Ervasti, S. Kotisaari, S. Heinonen, K. Punnonen // Scand J Clin Lab Invest. -2008. - № 68(2). - Р. 160-165.

119. Erythropoietin ameliorates damage to the placenta and fetal liver induced by exposure to lipopolysaccharide / F. Dijkstra, M. Jozwiak, R. De Matteo et al. // Placenta. - 2010. - № 31(4). - Р. 282-288.

120. Erythropoietin and intravenous iron therapy in postpartum anaemia / E. Wagstrom, A. Akesson, M. Van Rooijen et al. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 2007. - Vol. 86 (8). - P. 957-962.

121. Fetal iron levels are regulated by maternal and fetal Hfe genotype and dietary iron / S. Balesaria, R. Hanif, M. Salama аt al. // Haematologica. - 2012. - № 97. - Р. 661-669.

122. Fu, J. The effect of fetal and early postnatal iron deficiency on iron metabolism in adult rats / J. Fu, A. Yang, Y. Ma еt al. // Biol Trace Elem Res. - 2012. - № 149. - Р. 412-418.

123. Gambling, L. Fetal regulation of iron transport during pregnancy / L. Gambling, C. Lang, H.J. McArdle // Am J Clin Nutr. - 2011. - № 94. - Р. 1903-1907.

124. Gambling, L. Iron and copper in fetal development / L. Gambling, C. Kennedy, H.J. McArdle // Semin Cell Dev. Biol. - 2011. - № 22. - Р. 637-644.

125. Garcia Y. Advantages and disadvantages of the animal models v. in vitro studies in iron metabolism: a review / Y. Garcia, J. Diaz-Castro // Animal. - 2013. - № 7. - Р. 1651-1658.

126. Golub, M.S. Diet-induced iron-deficiency anemia and pregnancy outcome in rhesus monkeys / M.S. Golub, C.E. Hogrefe, A.F. Tarantal at al. // Am J Clin Nutr. - 2006. - № 83. - Р. 647-656.

127. Golub, M.S. Recent studies of iron deficiency during brain development in nonhuman primates / M.S. Golub // Biofactors. - 2010. - № 36. - Р. 111-116.

135

128. Horiguchi, H. The effects of iron deficiency on estradiol-induced suppression of erythropoietin induction in rats: implications of pregnancy-related anemia / H. Horiguchi, E. Oguma, F. Kayama // Blood. - 2005. - № 1. - Р. 67-74.

129. Hye-Ryeon, H. Hormonal Regulation of Hematopoietic Stem Cells and Their Niche: A Focus on Estrogen / H. Hye-Ryeon, C. Li, A. Borim at al. // Int J Stem Cells. - 2015. - № 8(1). - Р. 18-23.

130. Impact of Preconception Micronutrient Supplementation Anemia and Iron Status during Pregnancy and Postpartum: A Randomized Controlled Trial in Rural Vietnam / P.H. Nguyen, M. Young, I. Gonzalez-Casanova et al. // PLoS One. - 2016. - № 11. - Р. - 416.

131. Inhibition of iron and copper uptake by iron, copper and zinc / M. Arredondo, R. Martinez, M. T. Nunez et al. // Biol. Res. - 2006. - № 39. - Р. 95-102.

132. Iron Polymaltose Complex in the Treatment of Iron Deficiency Anemia in Pregnancy / S. Yasmeen, N. Aktar, E. Azim et al. // Mymensingh Med J. - 2016. - № 25. - Р. 506-513.

133. Iron Status of Pregnant Women in Rural and Urban Communities of Cross River State, South-South Nigeria / I.M. Okafor, D.C. Okpokam, A.B. Antai, E.A. Usanga // Niger J Physiol Sci. - 2017. - № 31. - P. 121-125.

134. Johnson-Wimbley, T.D. Diagnosis and management of iron deficiency anemia in the 21st century / T.D. Johnson-Wimbley, D.Y. Graham // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 4 (3). - P. 177-184.

135. Krafft, A. Iron sucrose with and without recombinant erythropoietin for the treatment of severe postpartum anemia: a prospective, randomized, open-label study / A. Krafft, C. Breymann // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2011. - Vol. 37 (2). - P. 119-24.

136. Krishnan, L. From mice to women: the conundrum of immunity to infection during pregnancy / L. Krishnan, T. Nguyen, S. McComb // Journal of Reproductive Immunology. - 2013. - Vol. 97. - P. 62-73.

136

137. Maternal and neonatal outcomes of antenatal anemia in a Scottish population: a retrospective cohort study / R. Rukuni, S. Bhattacharya, M.F. Murphy et al. // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2016. - № 4. - P. 8-28.

138. Meng, R. Effect of delayed fluid resuscitation on dynamic properties of erythrocyte membrane protein after burn shock / R. Meng, Y. Chen, S. Lu // Chung Hua Cheng Hsing Shao Shao Wai Ко Tsa Chin. - 1994. - Vol. 10, №6. -Р. 447-451.

139. Milman, N. Prepartum anaemia: prevention and treatment / N. Milman // Ann. Hematol. - 2008. - Vol. 87. - P. 949-959.

140. Murray, M.J. Contribution of maternal rat iron stores to fetal iron in maternal iron deficiency and overload / M.J. Murray, N. Stein // J Nutr. - 1971. - № 101. - Р. 1583-1587.

141. Okam, M. Clinical Criteria for Transitioning from Oral to IV Iron Replacement Therapy in Patients with Iron Deficiency Anemia / M. Okam, T. Koch, H. Tran // Blood. - 2014. - Vol. 124, № 6. - P. 21-28.

142. Prenatal Iron Deficiency, Neonatal Ferritin, and Infant Cognitive Function / M.O. Mireku, L.L. Davidson, M.J. Boivin et al. // Pediatrics. - 2016. - № 138. -Р. - 1319.

143. Prenatal Iron Supplementation Reduces Maternal Anemia, Iron Deficiency, and Iron Deficiency Anemia in a Randomized Clinical Trial in Rural China, but Iron Deficiency Remains Widespread in Mothers and Neonates / G. Zhao, G. Xu, M. Zhou et al. // J Nutr. - 2015. - № 145. - P. 1916-1923.

144. Prevalence and Predictors of Maternal Anemia during Pregnancy in Gonda, Northwest Ethiopia: An Institutional Based Cross-Sectional Study / M. Melku, Z. Addis, M. Alem, B. Enawgaw // Anemia. - 2014. - № 20. - Р. 42-54.

145. Prevalence and Risk Factors for Iron Deficiency Anemia and Iron Depletion During Pregnancy: A Prospective Study / A. Gomes da Costa, S. Vargas, N. Clode, M. L. G^a // Acta Med Port. - 2016. - № 29. - Р. 514-518.

137

146. Prevalence of maternal anaemia and its predictors: a multi-centre study / F. Barroso, S. Allard, B.C. Kahan et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2011. - Vol. 2. - P. 179-186.

147. Relative efficacy of micronutrient powders versus iron-folic acid tablets in controlling anemia in women in the second trimester of pregnancy / N. Choudhury, A. Aimone, S.M. Hyder, S.H. Zlotkin // Food Nutr. Bull. - 2012. -Vol. 33(2). - P. 142-149.

148. Roughead, Z.K. Inhibitory effects of dietary calcium on the initial uptake and subsequent retention of heme and nonheme iron in humans: comparisons using an intestinal lavage method / Z.K. Roughead, C.A. Zito, J.R. Hunt // Am J Clin Nutr. - 2005. - № 82(3). - Р. 589-597.

149. Schaefer, R.M. Current recommendations for the treatment of iron deficiency anemia / R.M. Schaefer, R. Huch, A. Krafft // Rev. Med. Suisse. - 2007. - Vol. 105 (3). - Р. 874-880.

150. The assessment of newborn iron stores at birth: a review of the literature and standards for ferritin concentrations / A.M. Siddappa, R. Rao, J.D. Long et al. // Neonatology. - 2007. - № 92. - Р. 73-82.

151. Torti, FM. Regulatoin of ferritin genes and protein / F.M. Torti, S.V. Torti, Blood.

- 2002. - № 99. - P. 3505-3516.

152. Total infusion of low molecular weight iron-dextran for treating postpartum anemia / A. Daniilidis, C. Giannoulis, A. Pantelis et al. // Clin. Exp. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol.38 (2). - P. 159-161.

153. Umbreit, J. Iron deficiency: a concise review / J. Umbreit // Am J Hematol. - 2005.

- № 78. - Р. 225-231.

154. Using skin to assass iron accumulation in human metabolic disorders / М. Guinote, R. Fleming, R. Silva et al. // Ion Beam Analysis. - 2006. - № 249. - Р. 697-701.

155. Weiss, G. Anemia of chronic disease / G. Weiss, L.T. Goodnough // The new England journal af medicine. - 2005. - № 10. - P. 1011-1023.

156. Zimmermann, M.B. Nutritional iron deficiency / M.B. Zimmermann, R.F. Hurrell // Lancet. - 2007. - № 370. - Р. 511-520.