Показатели эритрона в дифференциальной диагностике, выборе терапии и оценке эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор медицинских наук Стуклов, Николай Игоревич

• Стуклов, Николай Игоревич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Стуклов, Николай Игоревич

Введение.

Обзор литературы.

Материалы и методы.

Собственные результаты.

Глава 1. Исследование эритроцитарных показателей периферической крови, характеристик анемий и адекватности продукции эндогенного эритропоэтина степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях.

1.1. Эритроцитарные показатели при гинекологических заболеваниях.

1.2. Характеристика анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы.

1.3. Изучение ретикулоцитов с помощью компьютерной морфометрии.

1.4. Исследование адекватности продукции эндогенного эритропоэтина степени тяжести анемии.

1.5. Дифференциальная диагностика анемий при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы.

Глава 2. Изучение периферического звена эритрона, особенностей анемии и состояния эритропоэза у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями.

МПЭ — многослойный плоский эпителий

НТЖ — насыщение трансферрина железом

НФГ - нефракционированные гепарины

НМГ — низкомолекулярные гепарины

ОЖСС — общая железосвязывающая способность пг— пикограмм п/к — подкожно

ПМР — первично-множественный рак ПХТ — полихимиотерапия РВ - рак вульвы

РНК — рибонуклеиновая кислота РТМ — рак тела матки рч-ЭПО - рекомбинантный человеческий эритропоэтин

РШМ — рак шейки матки

РЯ - рак яичников

СЖ — сывороточное железо

СМ - саркома матки

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

СРБ - С-реактивный белок

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФиПЗШМ — фоновые и предраковые заболевания шейки матки фл — фемтолитр

ФНО - фактор некроза опухоли

ФПО — фирменное программное обеспечение

ФРТ - ферропортин

ФС - ферритин сыворотки

ХЖДА - хроническая железодефицитная анемия ХПН — хроническая почечная недостаточность

ХТЛ — отделение химиотерапии лейкозов и патологии эритрона ГНЦ РАМН ЦМВ - цитомегаловирус ЦП - цветовой показатель

IHM - шейка матки

ЭГДС — эзофагогастродуоденоскопия

ЭКГ — электрокардиография

ЭПО - эндогенный эритропоэтин

ASCO — Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology)

CIN — (cervical intraepithelial neoplasia) интраэпителиальная неоплазия шейки матки (CIN I - легкая, CIN II — средней тяжести, CIN III — тяжелая) CV - коэффициент вариации

D-Hb — дельта гемоглобина (разница между содержанием гемоглобина в ретикулоците и эритроците)

EORTC - Европейская организация по исследованию и лечению рака Fe — железо Hb - гемоглобин

HIF - фактор, индуцированный гипоксией

HFR - количество ретикулоцитов с высокой флуоресценцией

Ht — гематокрит

IRF - фракция незрелых ретикулоцитов (HFR + MFR) LFR - количество ретикулоцитов с низкой флуоресценцией М — среднее арифметическое значение

MFR - количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией m — средняя ошибка max — максимальное значение

МСН - среднее содержание гемоглобина эритроците МСНС - средняя концентрация гемоглобина эритроците MCV - средний объем эритроцитов min — минимальное значение п — количество больных

NIH - Американский национальный институт здравоохранения р - вероятность г - коэффициент корреляции

RBC — абсолютное количество эритроцитов RBC-Hb - содержание гемоглобина в эритроците Ret — ретикулоциты

Ret-Hb — содержание гемоглобина в ретикулоците S - площадь

SD - стандартное отклонение t — коэффициент Стьюдента tr — значимость коэффициента корреляции

UICC - Международный противораковый союз о — промилле

X2 - критерий согласия

Т> ! - увеличение, уменьшение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Показатели эритрона в дифференциальной диагностике, выборе терапии и оценке эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях.»

Актуальность исследования

Анемии (греч. avai(iia — бескровие) определяются, как ряд клинических состояний, связанных со снижением гемоглобина (Hb) ниже 120 г/л (ВОЗ, 2001) и (или) гематокрита ниже 36%, что обусловлено уменьшением количества эритроцитов или содержания гемоглобина в них (Козинец Г. И., 1998). Распространенность анемий у женщин детородного возраста в некоторых регионах России достигает 30 - 60% (Луговская С. А., 2001). Приблизительно 70 - 80% всех анемий являются железодефицитными, у женщин они встречаются чаще, чем у мужчин (Козинец Г. И., 2004). Основной причиной развития железодефицитной анемии считаются обильные месячные кровотечения, которые, как правило, связаны с наличием гинекологических заболеваний (Тихомиров А. JL, Сарсания>С. И., 2003). Снижение концентрации Hb при железодефицитной анемии (ЖДА) обусловлено нарушением его синтеза в эритрокариоцитах костного мозга при абсолютном дефиците железа (Идельсон JI. И., 1981). ЖДА являются гипохромными анемиями с низким содержанием сывороточного железа (СЖ) и ферритина сыворотки (ФС) (Козинец Г. И., Ковалева Л. Г., 2004). Доказанные нарушения в иммунной системе способствуют высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА, более тяжелому течению хронических заболеваний женской репродуктивной системы (Уварова Е. В., 2004; Тихомиров А. Л., 2006; Fuchs D., 1991). Тяжесть анемии определяет тактику лечения основного заболевания, влияет на течение беременности (Сидорова И. С., 2002; Бурлев В. А., 2003), трудоспособность и качество жизни больных ЖДА (Абдулкадыров К. М., Моисеев С. И., Усачева Е. И., 2004). В настоящее время установленно, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности (Шеффер Р. М. и др., 2004). Разработаны рекомендации по лечению ЖДА с применением различных железосодержащих препаратов и методов их введения, описаны показания и сроки для применения того или иного метода (ПивникА. В., 1999;

Алышдовский В. К., 2002; Ковалева JI. Г., 2002; Чернов В. М., 2006). Доказано, что антианемическую терапию при патологии женской репродуктивной системы необходимо проводить в сочетании с лечением основного заболевания (Бурлев В. А., 2003; Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., 2006). Не исследованы факторы, определяющие прогноз терапии анемий гинекологических больных, изучаются показания для использования дополнительных методов коррекции ЖДА (Bachmann G., 2001). Применение препаратов рекомбинантного эритропоэтина (рч-ЭПО) в сочетании с препаратами железа считается патогенетически обоснованным методом лечения анемии у больных с миомой матки, связанной с синдромом неадекватно низкой продукции эндогенного эритопоэтина (ЭПО) степени тяжести анемии у этих пациенток (Бурлев В.А., Коноводова E.H., 2003). Кроме наличия связи с кровопотерей нет других достоверных данных о влиянии патологического процесса и сопутствующих заболеваний на развитие анемии у гинекологических больных, а соответственно не разработаны рекомендации по дополнительному обследованию и адекватному лечению данной категории пациентов.

Постоянный рост заболеваемости опухолями женской репродуктивной системы, наблюдаемый в большинстве стран, требует разработки оптимальных и эффективных лечебных программ, для реализации которых важен поиск особенностей течения болезни. Среди онкологических заболеваний у женщин в России второе место (после рака молочной железы) занимает рак шейки матки, в Европе он уступает раку тела матки. Ациклические кровянистые выделения из половых путей и маточные кровотечения в репродуктивном возрасте и периоде менопаузы возможны при раке шейки матки, наблюдаются у 70% больных раком тела матки, в сочетании с анемией наиболее характерны для саркомы матки, являются частыми симптомами гранулезоклеточной опухоли яичников (Коколина В. Ф., 1999; Сидорова И. С., 2006; Баринов В. В., 2007). Наличие кровопотери определяется гистологической структурой опухоли, ее локализацией, возрастом больных и, учитывая опубликованные данные, может считаться особенностью онкогинекологических заболеваний. Анемии при онкологическом процессе в дебюте заболевания возникают у 20 - 40% больных, а на фоне лечения достигают

80% (Birgegard G., 2003; Ludwig H., 2004). Причем при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы частота встречаемости анемии самая высокая из всех онкологических заболеваний (49%) (Schrijvers D., 2003) и уступает только лимфопролиферативным заболеваниям. Такие анемии названы анемиями хронических болезней (АХБ) или, в более узком понятии, анемиями злокачественных новообразований (АЗН) (Румянцев А. Г., 2002; Ludwig Н., 1998). АХБ имеют гипо- и нормохромный характер при снижении сывороточного железа и I повышенном содержании ферритина сыворотки (Альпидовский В. К., 1989; Kuiper -Kramer Е., 1996). Снижение Hb при злокачественных опухолях связано не только с кровопотерей, но и с повышенным разрушением эритроцитов, нарушением обмена железа в организме (Mercadante S., 2000; Bohlius J., 2006), характеризующимся ограничением доступности железа для созревания клеток-предшественников эритроидного ряда и железодефицитным эритропоэзом (Wiess G., Goodnough L.,

2005). Для АЗН- характерно также снижение продукции эритроцитов вследствие t специфического поражения и вторичного фиброза костного мозга, влияния медиаторов воспаления, вторичной недостаточности фолатов и витамина Bh, нарушения выработки ЭПО и воздействием нефротоксичного лечения, миелосупрессии под воздействием лучевой и цитостатической терапии. (Румянцев А. Г., 2002; Adamson J., 1988; Means R., 1992). В' настоящее время, помимо гемотрансфузионной терапии, в клинической практике для коррекции АЗН широко применяют препараты рч-ЭПО, доказана эффективность их использования (Румянцев А. Г., 2002; Littlewood Т., 2001; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006). Одновременно с рч-ЭПО рекомендуется назначение как парэнтеральных препаратов железа, так и пероральных средств в суточной дозе элементарного железа 200' мг (Crawford J., 2002). В качестве показания для начала лечения АЗН с помощью рч-ЭПО определена концентрация Hb 90 - 110 г/л (EORTC, 2007). Основанием для трансфузии эритроцитов при недостаточности кроветворения являются выраженные проявления симптомов анемии и необходимость быстрого увеличения концентрации гемоглобина (ВОЗ, 2006).

Большое количество научных работ и клинических исследований посвящено противоопухолевой терапии онкологических больных, где доказана зависимость эффективности лучевой и полихимиотерапии (ПХТ) от концентрации Hb (Harrison L., 2000; Tampellini M., 2004), значительное количество осложнений в послеоперационном периоде при выраженной анемии (Бурлев В. А., 2003). Доказана связь стоимости лечения, снижения его эффективности и продолжительности жизни онкологических больных в зависимости от тяжести анемического синдрома (Moullet I., 1998; Cleeland С., 1999; Sevelda P., 2002). Выявлено прямое влияние концентрации Hb на слабость и утомляемость, на другие параметры качества жизни (Новик А. А., 2008; Бредер В. В., 2011; Celia D., 1997). Анемии онкогинекологических больных объединяются, как правило, с АЗН (Schrijvers D., 2003; Ludwig Н., 2004; Bohlius J., 2006) и не исследованы, как отдельная группа анемий при онкологическом процессе у гинекологических больных, то есть у больных с риском^ развития железодефицитной анемии. До настоящего времени не определены параметры, характеризующие анемии и рекомендации по коррекции анемического синдрома в данной группе, с учетом возможных особенностей влияния онкологического процесса и лечебных мероприятий на развитие анемии.

Таким образом, большая частота встречаемости, разнообразие причин и механизмов развития анемии на фоне отмеченного в последнее время роста гинекологических и онкогинекологических заболеваний, доказывает необходимость проведения научной работы по исследованию показателей эритрона у женщин репродуктивного возраста и периода менопаузы для разработки современных дифференциально-диагностических и прогностических критериев течения анемии, определения оптимальных патогенетически обоснованных методов лечения.

Цель — оптимизация диагностики, дифференциальной диагностики и контроль эффективности лечения анемий при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях с помощью изучения показателей эритрона.

Задачи:

1. Исследовать эритроцитарные показатели периферической крови, характеристики анемии и адекватность продукции ЭПО степени тяжести анемии при различных гинекологических заболеваниях.

2. Изучить периферическое звено эритрона, особенности анемии и состояние эритропоэза у пациенток с онкогинекологическими заболеваниями.

3. Провести сравнительную оценку эритроцитарных показателей у больных с гинекологической и онкогинекологической патологией, оптимизировать дифференциальную диагностику анемий.

4. Проанализировать результаты лечения анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы с использованием препаратов железа.

5. Изучить изменения эритроцитарных показателей при онкогинекологических заболеваниях на фоне противоопухолевого лечения.

6. Определить показания для коррекции анемического синдрома - у онкогинекологических больных, оценить эффективность терапии препаратами рчэпо.

Научная новизна исследования

Обследовано 505 пациенток с доброкачественными и злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы различной локализации, из них 234 с анемией.

Исследованы параметры анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы, доказан, прежде всего, железодефицитный характер анемии. Получены данные, что анемии при гинекологической патологии часто сопровождается неадекватно низкой продукцией ЭПО степени тяжести анемии, снижением продукции эритроцитов при ряде гиперпластических и диспластических процессов. Доказан смешанный генез анемии (ЖДА + АХБ) при доброкачественных заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки. На основании полученных данных определены показания для проведения антианемической терапии гинекологических больных.

Дана современная характеристика анемий при онкогинекологических заболеваниях с учетом полученных отличий от АЗН негинекологического профиля. Определены особенности АЗН онкогинекологических больных — гипохромия эритроцитов и наличие кровопотери в дебюте заболевания, гипоферритинемия. Изучено содержание ЭПО при данной патологии, доказана неадекватность его выработки степени тяжести анемии, что соответствует понятию-АЗН. г

Введено и обосновано понятие «коэффициента красной крови», более значимо, характеризующего анемический синдром при злокачественных опухолях женской репродуктивной системы, чем стандартно используемые и исследованные в работе гематологические показатели.

Описаны изменения показателей ферритина сыворотки (ФС), С-реактивного белка (СРБ), фактора некроза опухоли (ФНО-1а), фактора, индуцированного гипоксией (НИМ а); гепцидина, двухвалентного металлотранспортера (ДМТ-1), ферропортина (ФРТ) при гинекологической и онкогинекологической патологии. Доказана возможность использования показателей СРБ и гепцидина для дифференциальной диагностики ЖДА и АЗН, связанных с патологией женской репродуктивной системы.

Сформулированы «прогностические признаки» низкого прироста НЬ при лечении ЖДА у гинекологических больных — это выраженная гипохромия эритроцитов и гипоплазия эритроидного ростка костного мозга, которые показывают особенности этиологии и патогенеза анемии в данной группе, соответствующие АХБ. Выявлены современные ретикулоцитарные показатели, являющиеся наиболее ранними маркерами эффективности терапии ЖДА при указанной патологии.

Проведена оценка влияния всех видов противоопухолевого лечения на развитие анемии при онкогинекологических заболеваниях, определены принципы коррекции анемического синдрома с учетом выявленных в работе особенностей АЗН у больных злокачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. В работе охарактеризованы изменения показателей периферической крови, достоверно связанные с резистентным течением онкогинекологического заболевания — снижение показателей НЬ и эритроцитов, высокое значение СОЭ.

Получены результаты применения препаратов рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа у онкогинекологических больных, доказана их эффективность при заболеваниях женской репродуктивной системы, определены показания для использования данной схемы лечения.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Теоретическое значение

Полученные данные позволяют углубить понимание проблемы развития анемий у гинекологических и онкогинекологических больных, разработать теоретическую базу для дальнейшего их исследования. .Проведенная работа по изучению клинической картины заболевания, состава периферической крови, костного мозга, содержания ЭПО, показателей обмена железа, СРБ, ФНО-1а, НИ7-1а, гепцидина, ферропортина определила анемии, как результат не только кровопотери или влияния опухолевого заболевания, а как комплексный ответ организма больного на то, или иное заболевание женской репродуктивной системы. Исследование анемий при данной патологии позволило охарактеризовать не только патогенетические механизмы развития болезни, но и компенсаторные возможности организма, сформулировать понятие анемий гинекологических и онкогинекологических больных, как анемий по типу ЖДА, ЖДА + АХБ, АЗН с определенными особенностями. На основании исследования эффективности лечения ЖДА у гинекологических больных и АЗН у онкогинекологических больных выявлены специфические для исследованной патологии особенности ответа на антианемическую терапию, разработаны рекомендации по коррекции анемического синдрома при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Практическая значимость

В проведенном исследовании выявлена необходимость комплексного обследования гинекологических и онкогинекологических больных.

Результаты работы показывают важность правильной оценки эритроцитарных показателей периферической крови, обмена железа, содержания ЭПО и эритроидного ростка костного мозга, исследования СРБ, гепцидина, ФРТ, как диагностических и прогностических факторов течения основного заболевания.

Сформулированы критерии дифференциальной диагностики анемии при наличии онкологического процесса, введено понятие «коэффициента красной крови», как нового расчетного гематологического показателя, доказана значимость его использования. Выявлено достоверное увеличение содержания гемоглобина в ретикулоцитах, частоты превышения СРБ и содержания гепцидина у онкогинекологических больных.

Доказана эффективность использования препаратов железа при лечении ЖДА, связанной с гинекологическими заболеваниями, составлен протокол лечения ЖДА. Определены «прогностические признаки» низкого прироста НЬ в данной группе. Выявлены ранние маркеры эффективности терапии препаратами железа при гинекологических заболеваниях: фракция незрелых ретикулоцитов (ІШ7), количество ретикулоцитов со средней флуоресценцией (МРЯ), дельта гемоглобина (О-НЬ), рост которых доказан после первой недели терапии.

На основании полученных характеристик АЗН при онкогинекологической патологии, выявленных изменений эритроцитарных показателей под влиянием противоопухолевой терапии разработан протокол лечения АЗН и рекомендации по его применению, доказана эффективность сочетанного использования препаратов рч-ЭПО и пероральных препаратов железа в данной группе.

Исследование симптомов анемии при ЖДА и АЗН позволило выявить значение показателей НЬ, при которых достоверно ухудшается' субъективное состояние больных. Концентрация НЬ меньше 70 г/л может использоваться, как дополнительное показание для коррекции анемического синдрома у исследованной категории пациенток.

Составлены практические рекомендации по проведению антианемической терапии, схема лечения и обследования больных анемией при гинекологической и онкогинекологической патологии.

Полученные данные позволяют существенно улучшить качество оказания специализированной медицинской помощи пациенткам с анемиями при заболеваниях женской репродуктивной системы.

Положения, выносимые на защиту:

1. Анемии у больных с гинекологической патологией являются железодефицитными, у ряда больных (67%) характеризуются неадекватно низкой относительно« степени тяжести анемии выработкой ЭПО (О/П log (ЭПО) = 0,89 ± 0,1), наиболее часто* развиваются' при миоме матки (в 65%). Определены особенности анемии при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы — при патологии шейки матки, яичников и миоме матки анемия является ЖДА + АХБ.

2. Анемии онкогинекологических больных — это АЗН, связанные со снижением продукции эритроцитов! и синтеза гемоглобина, характеризуются увеличением СОЭ: При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии развиваются более часто (51 %), чем при доброкачественных (р < 0,001). Их особенностями являются меньшая связь с СОЭ и более выраженная гипохромия по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ФС. Тяжесть анемии при онкологическом процессе связана с нозологической формой и стадией заболевания, не зависит от наличия хронической кровопотери. Доказана неадекватная продукция ЭПО степени тяжести анемии в данной группе (г (НЬ — ЭПО) - 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х НЬ - 0,06).

3. Определены эритроцитарные показатели, являющиеся наиболее достоверными дифференциально-диагностическими критериями наличия онкологического процесса при заболеваниях женской репродуктивной системы -это высокое значение СОЭ и низкое количество эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», который более достоверно, чем исследованные в работе стандартные гематологические показатели, характеризует изменения периферического звена эритрона у онкогинекологических больных, по сравнению с гинекологическими больными.

4. Для дифференциальной диагностики АЗН у онкогинекологических больных помимо стандартных эритроцитарных показателей рекомендовано исследование содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (р < 0,01) и гепцидина, содержание которого в исследованной выборке достоверно выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем при анемиях, связанных с гинекологической патологией (108,75 ± 40,08 нг/л). Выявлено снижение содержания ФРТ, что объясняет наличие ЖДА при гинекологических и АЗН гипохромного характера при онкогинекологических заболеваниях. Не доказана возможность дифференциальной диагностики АЗН по параметрам ФС, ФНО-1а, HIF-la, что свидетельствует о невыраженности влияния злокачественного заболевания на развитие анемии и, наоборот, о железодефицитном её характере.

5. Прогностические признаки низкого прироста НЬ (< 30 г/л/месяц) при лечении ЖДА у гинекологических больных препаратами железа: наличие сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженная гипохромия эритроцитов до начала лечения, снижение процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при первичном обследовании. Данные особенности отнесены к характеристикам АХБ.

6. Доказана эффективность использования препаратов железа в течение первого месяца терапии у больных ЖДА, связанной с гинекологической патологией, что позволяет достаточно быстро принять решение о возможности лечения основного заболевания, являющегося причиной развития анемии.

7. Рост показателей ЖР, МБЯ, Б-НЬ через неделю после начала терапии является наиболее ранним и достоверным (р < 0,01) маркером эффективности лечения ЖДА при гинекологических заболеваниях.

8. Снижение гемоглобина вследствие лечения онкогинекологического заболевания происходит на всех этапах, начиная с хирургического вмешательства. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и эритроцитов после окончания лечения онкогинекологических больных при высокой СОЭ является достоверным признаком неполной ремиссии или раннего рецидива заболевания и требует более тщательного обследования и наблюдения больных.

9. Коррекцию анемии злокачественных заболеваний женской репродуктивной системы следует проводить препаратами рч-ЭПО с обязательным сочетанием с пероральными препаратами железа, доказана эффективность использования протокола лечения АЗН. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована онкогинекологическим больным при концентрации НЬ 90 - 110 г/л на фоне всех этапов противоопухолевого лечения с учетом интенсивности и продолжительности запланированного его объема. Доказана необходимость гемотрансфузионной терапии при концентрации гемоглобина ниже 70 г/л, когда выявлено достоверное ухудшение субъективного состояния больных.

Реализация результатов исследования

Публикации полученных результатов в печати; доклады на научных конференциях; обучение специалистов на рабочем месте; обучение курсантов на кафедре акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО ИПК ФМБА России и кафедре клинической трансфузиологии ФППОВ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Апробация работы

Материалы работы доложены: на научно-практической конференции «Лабораторная медицина в свете развития здравоохранения России до 2020 года», г. Москва, 2009 г.; на научно-практической конференции центрального федерального округа Российской Федерации с международным участием «Инновации и информационные технологии в диагностической, лечебно-профилактической и учебной работе клиник», г. Тверь, 2009 г.; на XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», г. Москва, 2010 г.; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы, акушерства-и гинекологии», г. Москва, 2010 г.

Апробация диссертационной работы проведена 2 марта 2011 года на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии ФГОУ ДПО «Института повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства» РФ, сотрудников лаборатории гемоцитологии и отделения химиотерапии гематологических заболеваний и интенсивной терапии ФГБУ Гематологического научного центра Минздравсоцразвития России, медицинского совета ФГУЗ Клинической больницы № 83 ФМБА России.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 335 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, шести глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Стуклов, Николай Игоревич

ВЫВОДЫ:

1. Анемии, возникающие вследствие доброкачественных заболеваний женской репродуктивной системы вне зависимости от наличия нарушения менструальной функции, являются железодефицитными. Снижение концентрации гемоглобина определили у 38% гинекологических больных, чаще всего при миоме матки у 65% (р < 0,001). При анемиях, связанных с гинекологической патологией, у ряда больных (67%) выявили неадекватно низкую продукцию эритропоэтина степени тяжести анемии (О/П log ЭПО = 0,89 ± 0;1, р < 0,05), увеличение содержания гепцидина выше- нормальных значений (108,75- ± 40,08 нг/л). Полученные данные свидетельствуют, что у части пациенток при заболеваниях шейки матки, яичников, миоме матки железодефицитная анемия имеет признаки анемии хронических болезней, характеризуется снижением'количества эритроцитов и увеличением СОЭ.

2. У онкогинекологических больных анемии обусловлены снижением продукции эритроцитов, являются гипохромными, характеризуются высокими значениями СОЭ; неадекватно' низкой продукцией эритропоэтина в ответ на гипоксию (г (НЬ - ЭПО) = 0,65, log (ЭПО) = 0,01 х НЬ - 0,06). Снижение концентрации гемоглобина определено у 51% онкогинекологических больных при первичном обследовании. Тяжесть анемии не зависит от наличия хронической кровопотери, связана со стадией заболевания (г = 0,8, р < 0,001). Особенности анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы — меньшая связь с уровнем СОЭ (г = 0,26, р ~ 0,05) и более выраженная гипохромия (г (НЬ - МСН) = 0,40, р < 0,01) по сравнению с онкологическими заболеваниями негинекологического профиля, наличие кровопотери в виде кровянистых выделений и маточных кровотечений в дебюте заболевания (в 36%), низкое содержание ферритина сыворотки (34,3 ± 16,5 мкг/л), нехарактерное для АЗН.

3. При злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы анемии выявлены чаще (р < 0,001), чем при доброкачественных, наиболее характерны высокие значения СОЭ (у 67,8% больных, р < 0,001) в сочетании с низкими показателями количества эритроцитов. Введено понятие «коэффициента красной крови», определены нормальные его значения (7,79 — 28,47). Выявлено снижение ККК у ряда больных при наличии злокачественного заболевания женской репродуктивной системы, обратная связь со стадией опухоли (р < 0,05), уменьшение у больных с неблагоприятным исходом заболевания (4,4 ± 2,0, р < 0,01), по сравнению со стойкой ремиссией. При анемии злокачественных новообразований значения ККК меньше нормы (0,51 — 6,15). Для дифференциальной диагностики анемии при гинекологических и онкогинекологических заболеваниях, помимо стандартных эритроцитарных показателей, наиболее применимо исследование ККК, содержания гемоглобина в ретикулоцитах (р < 0,001), СРБ (повышение выше 8 мг/л достоверно чаще, р < 0,01), гепцидина, содержание которого выше (233,33 ± 158,45 нг/л, р < 0,05), чем у гинекологических больных.

4. Доказана эффективность использования железосодержащих препаратов в течение первого месяца у пациенток с анемией, связанной с доброкачественными заболеваниями женской репродуктивной системы. Прирост концентрации гемоглобина при лечении железодефицитной анемии не зависит от тяжести анемии, ниже 30 г/л в первый месяц терапии при наличии сочетанной патологии женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта, выраженной гипохромии эритроцитов (19;1 ± 4,3 пг, р < 0,05) и снижении процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге (18,4 ± 7,6 %, р < 0,05). Через неделю после начала лечения выявлен статистически значимый прирост дельты гемоглобина, фракции незрелых ретикулоцитов, количества ретикулоцитов со средней флуоресценцией (р < 0,01), которые могут являться ранними маркерами эффективности лечения железодефицитной анемии при гинекологической патологии.

5. У онкогинекологических больных выявлено снижение концентрации гемоглобина на всех этапах противоопухолевого лечения. Отсутствие нормализации показателей гемоглобина и количества эритроцитов после окончания лечения основного заболевания в сочетании с высоким значением СОЭ является плохим прогностическим признаком и требует более тщательного обследования и диспансерного наблюдения, так как является признаком неполной ремиссии или раннего рецидива злокачественной опухоли женской репродуктивной системы.

6. У больных со злокачественными опухолями женской репродуктивной системы при концентрации гемоглобина 70 — 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в трансфузии эритроцитов и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО, а при снижении гемоглобина ниже 70 г/л в связи с доказанным ухудшением их субъективного состояния показана заместительная гемотрансфузионная терапия. Подтверждена эффективность использования препаратов рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа у онкогинекологических больных с анемией. Данная схема антианемической терапии может быть рекомендована пациенткам с содержанием гемоглобина 90 - 110 г/л, на всех этапах противоопухолевого лечения с учетом запланированного его объема.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Рекомендации по лечению анемий при заболеваниях женской репродуктивной системы

Для лечения доказанной ЖДА при доброкачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1. Использовать пероральные препараты железа, содержащие 100 мг железа дважды в сутки.

1.1. Применять не менее 2-3 месяцев, вне зависимости от тяжести анемии, до нормализации всех эритроцитарных показателей (НЬ, МСН, МСУ, ЦП) и ФС.

1.2. При наличии сохраняющихся причин развития ЖДА необходима более длительная терапия препаратами железа (до 6 месяцев), регулярный контроль НЬ, МСН, МСУ, ЦП и ФС.

1.3. При росте НЬ менее 30 г/л в первый месяц лечения рекомендуется поиск других причин развития анемии, хронических воспалительных заболеваний, новообразований.

1.4. При росте НЬ менее 15 г/л/месяц - обязательная консультация гастроэнтеролога, онколога, по показаниям гематолога.

2. Использование парэнтеральных препаратов железа показано при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме:

2.1. при наличии острых заболеваний ЖКТ (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит), резекции или заболеваниях тонкого кишечника;

2.2. при отсутствии эффекта от приема пероральных препаратов железа (пункт 1.3. - 1.4.) и доказанном сохраняющемся железодефицитном характере анемии.

2.3. Использовать парэнтеральные препараты железа не чаще одного раза в сутки, лучше через день.

3. Препараты рекомбинантного эритропоэтина в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах показаны при наличии резистентного течения ЖДА (пункт 1.3. — 1.4.), доказанном снижении выработки ЭПО и нормальных показателях ФС:

3.1. при миоме матки и дисплазии шейки матки- в качестве альтернативы гемотрансфузиям;

3.2. при необходимости быстрого подъема концентрации гемоглобина, до ' начала хирургического лечения или в послеоперационном периоде;

3.3. при сочетанной патологии женской репродуктивной системы.и ЖКТ;

3.4. при снижении. процентного содержания эритрокариоцитов в костном мозге при: первичном обследовании:

Для, лечения анемии при злокачественных заболеваниях женской репродуктивной системы необходимо:

1. До начала;, терапии необходимо уточнить и скорректировать дополнительные причины анемии (недостаток железа, кровотечение, недостаток питания и гемолиз).

2. При наличии анемии, отсутствии других причин её развития и противопоказаний использовать препараты рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа в стандартных дозах.

2.1. Использование рч-ЭПО в сочетании с препаратами железа показано всем больным, при проведении противоопухолевого лечения с концентрацией НЬ/90

-110 г/л с обязательной оценкой интенсивности и продолжительности предстоящей химиотерапии или другого запланированного лечения. Терапию необходимо проводить до нормализации уровня НЬ.

2.2. Целевая концентрация НЬ не выше 120 г/л.

2.3. Для пациентов с уровнем гемоглобина 70 — 90 г/л необходимо индивидуально оценить необходимость в гемотрансфузии и рассмотреть возможность применения рч-ЭПО.

3. Гемотрансфузионная терапия показана онкогинекологическим больным при концентрации НЬ < 70 г/л и наличии «анемических жалоб».

Обследование и лечение у гинеколога

Концентрация НЬниже 120 г/л

Соответствие характеристикам ЖДА

Несоответствие характеристикам ЖДА, наличие признаков АХБ

Обследование у гематолога

АЗН Другие анемии

Прирост НЬ > 30 г/л за 1 месяц лечения или нормализация НЬ

Рч-ЭПО в сочетании с пероральными препаратами железа

Гемотрансфузии

Пероральные препараты железа 1-2 месяца т

Пероральные препараты железа 3-4 месяца

Применять до нормализации эритроцитарных показателей и ферритина*, НЬ = 120 г/л** использовать при ЖДА + АХБ в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде; использовать при подтвержденном расчетном общем дефиците железа в организме в качестве альтернативы гемотрансфузиям и/или при необходимости быстрого подъема гемоглобина в пред- или послеоперационном периоде;

Т * для гинекологических больных, ** - для онкогинекологических больных. У

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Стуклов, Николай Игоревич, 2011 год

1. Адамян Л. В. Клиника, диагностика и лечение генитального эндометриоза // Акуш. и гинекол. — 1992. — № 7. С. 54 — 59.

2. Адамян Л. В., Кулаков В. И., Андреева Е. Н. Эндометриозы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2006. - 411 с.

3. Адамян Л. В., Кулаков В. И. Распространенные формы генитального эндометриоза / Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии. — М, 1996.-С. 30-40.

4. Альпидовский В. К. Гемолитические синдромы при хроническом алкоголизме // Проблемы гематологии и трансфузиологии. — 1983. №5. - С. 53 — 58.

5. Альпидовский В. К. Макроцитоз эритроцитов и мегалобластная анемия при хроническом алкоголизме // Гематология и трансфузиология. 1989. — №9 - С. 45 - 50.

6. Альпидовский В. К. Хронические железодефицитные анемии / Курс гематологии. М.: Издательство РУДН. - 2002.

7. Амелюшкина В. А. СОЭ методы определения и клиническое значение / В кн. Лабораторная диагностика / ред. В.В.Долгов, О.П. Шевченко. - М.: Изд. «Реафарм». - 2005. - С. 107 - 109.

8. Андреева Е. Н., Гаврилова Е. Ф. Профилактика и лечение генитального эндометриоза комбинированными оральными контрацептивами: миф или реальность? // Гинекология. 2007. - Т. 9. - № 3. - С. 25 - 28.

9. Аркадьева Г. В. Диагностика и лечение железодефицитных состояний: Учебно-методическое пособие. — М. — 1999. — С.22 25.

10. Атлас клеток крови и костного мозга / Под редакцией профессора Г. И. Козинца. -М.: «Триада-Х». — 1998. 160 с.

11. Барлоу В. Р. Происхождение эндометриоза все еще загадка / Материалы Международного Конгресса по эндометриозу с курсом эндоскопии. — Москва, 1996. -С. 40-47.

12. Баскаков В. П. Клиника и лечение эндометриоза. Л.: Медицина, 1990. - 240 с.

13. Баскаков В. П., Лыбих Р. Ф., Танцюра Л.С. Особенности клиники и лечения эндометриоза у больных молодого возраста // Акуш. и гинекол. — 1981. — № 12.-С. 23-26.

14. Белошевский В. А., Минаков Э. В. Анемия при хронических заболеваниях. Воронеж: Изд-во Воронежского университета, 1995. - С. 34 - 37.

15. Бурлев В. А., Коноводова Е. Н., Гаспаров А. С., Барабанова О. Э., Коробицын Л. П. Рекомбинантный эритропоэтин в предоперационном лечении анемии у больных миомой матки // Проблемы репродукции. — 2003. — №5. С. 23 -27.

16. Бурлев В. А., Гаспаров А. С, Коноводова Е. Н., Барабанова О., Коробицын Л. П. Эпокрин в лечении железодефицитной анемии у больных миомой матки после гистерэктомии // Проблемы репродукции. — 2003. №6. — С. 59 - 64.

17. Бурлев В. А., Коноводова Е. Н. Синдром неадекватной продукции эритропоэтина у больных миомой матки // Проблемы репродукции. 2004. — № 3. — С. 27-33.

18. Волков В. С., Кириленко Н. П. Железодефицитные состояния // Кардиология. 1991. - N6. - Т. 31. - С. 64 - 67.

19. Воробьев П. А. Анемический синдром в клинической практике. М.: Ньюдиамед. - 2001. - 168 с.

20. Воронина Л. А. Роль лучевой терапии в комплексном лечении злокачественных опухолей яичников: Автореф. . дис. канд. мед. наук. — М. — 1998. -25 с.

21. Гематология детского возраста: Руководство для врачей / Под ред. Н. А. Алексеева. Спб.: Гиппократ, 1998. - С. 8 - 40.

22. Гитун Т. В. Диагностический справочник акушера-гинеколога. — М, 2007. 607 с.

23. Гольтберг Д. И., Гольтберг Е. Д. Справочник по гематологии. — Томск: Издательство Томского университета, 1980. — 264 с.

24. Губина О.В. Особенности клинического течения и лечения пограничных опухолей яичников: Автореф. . дис. канд. мед. наук. — М. 1995. - 22 с.

25. Давыдов Ф. И., Пашков В. М. Генитальный эндометриоз: нерешенные вопросы // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. — Т. 2. - № 4. -С. 53-60.

26. Дворецкий Л. И. Железодефицитные анемии. — М.: Ньюдиамед, 1998.37 с.

27. Дворецкий Л. И. Особенности лабораторной диагностики в гериатрии.// Клиническая лабораторная диагностика . — 1998. — № 1. — С. 25 — 32.

28. Демихов В. Г. Анемии беременных: дифференциальная диагностика и патогенетическое обоснование терапии: Автореф. . дис. д-ра. мед. наук. — М. — 2003.-45 с.

29. Демихов В. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Роль гепцидина в патогенезе анемии хронических болезней // Гематология и трансфузиология. — 2006. -№ 5.-С. 31-34.

30. Долгов В. В., Луговская С. А., Морозова В. Т., Почтарь М. Е. Лабораторная диагностика анемий: Пособие для врачей. — Тверь: «Губернская медицина», 2001. 88 с.

31. Елисеев О. М. Справочник по оказанию скорой и неотложной помощи. -СПБ: «Лейла», 1996. 593 с.

32. Ерёменко Л. Л. Морфо функциональные особенности эритропоэза у больных постгастрорезекционной и железодефицитной анемиями: Автореф. . дис. канд. мед. наук. — М. - 1975. - 18 с.

33. Железнов Б. И., Стрижаков А. Н. Генитальный эндометриоз. М.: Медицина, 1985. - 160 с.

34. Железодефицитные состояния в гинекологической и акушерской практике / Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., Ночевкин Е. В. // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11. - № 16. - С. 941 - 945.

35. Жуков Н. В., Курмуков И. А. Современные возможности коррекции хронической анемии у онкологических больных // Современная онкология. Т. 8. -№2.-2006.-С. 54-57.

36. Заболевания шейки матки: современные методы диагностики и лечения: Учебное пособие / Н. М. Шахова и др.; под ред. Т.С. Качалиной. Нижний Новгород: Нижегородской государственной медицинской академии, 2006. — 96 с.

37. Идельсон Л. И. Гипохромные анемии. — М.: Медицина, 1981. — С. 3 —128.

38. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. / Под ред. А.Н. Стрижакова, А. И. Давыдова, Л. Д. Белоцерковцевой. Ростов н/дону: «Феникс», 2000.-512 с.

39. Исследование системы крови в клинической практике. / Под ред. Г. И. Козинца и1 В. А. Макарова. М.: «Триада-Х», 1998. - 480 с.

40. Казачкова Э. А., Каточкова И. М., Казачков Е. Л., Чигринец О. В. Хронический цервицит: этиология, патогогенетические аспекты, диагностика и лечение в современных условиях: Методические рекомендации. — Челябинск, 2004.

41. Карпов Ю. А., Сорокин Е. В. Первичная профилактика сердечнососудистых заболеваний: новые ориентиры? // РМЖ. Том 10. - № 19. - 2002.

42. Киселев В. И., Ляшенко А. А. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. — М: Димитрейд График Групп, 2005. 348 с.

43. Клетки крови и костного мозга: Атлас / Г. И. Козинец, 3. Г. Шишканова, Т. Г. Сарычева, Ю. К. Новодержкина, О. А. Дягилева, Д. Д. Проценко / Под ред. Г. И. Козинца. М.: МИА, 2004. - 203 с.

44. Клиническая онкогематология: Руководство для врачей / Под редакцией М. А. Волковой. М: Медицина, 2001. - С. 16 - 17.

45. Ковалева Л. Г. Железодефицитная анемия // Врач. — 2002. — №12. — С. 49.

46. Козаченко В.П. Диагностика и лечение рака яичников // Гинекология. -№2.-1999.- С.39-42.

47. Козинец Г. И. Анализы крови и мочи. Клиническое значение. —2-е изд., доп. и прер. М.: Практическая медицина, 2008. — 152 с.

48. Козинец Г. И., Погорелов В. М. и др. Кровь: Клинический анализ. Диагностика анемий и лейкозов. Интерпретация результатов / Практ. Руководство. — М.: Медицина XXI, 2006. 256 с.

49. Козинец Г. И., Сарычева Т. Г., Луговская С. А. и др. Гематологичекий атлас: настольное руководство врача лаборанта. - М.: Практическая медицина, 2008.-187 с.

50. Коколина В. Ф. Диагностика и лечение ювенильных маточных кровотечений: Методические рекомендации. М, 1999. — 32 с.

51. Коноводова Е. Н., Бурлев В. А. Эффективность применения препарата Ферро — Фольгамма у беременных и родильниц с железодефицитной анемией // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11. — № 16. - С. 899 — 901.

52. Кулаков В. И., Адамян Л. В. Дискуссионные вопросы оперативной гинекологии. / Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии. М, 1996.-С. 17-30.

53. Кустаров В. Н., Черниченко И. И. Дисфункциональные маточные кровотечения. Спб.: Изд. СПбМАПО, 2005. - 164 с.

54. Лабораторно-клиническая* диагностика анемий / В.М. Погорелов, Г. И. Козинец, Л. Г. Ковалева. -М.: МИА, 2004. 173 с.

55. Леваков С. А. Варианты развития миомы матки (простая и пролиферирующая): Дис. . д-ра мед. наук. М. — 2001. - 232 с.

56. Левина А. А., Казюкова Т. В., Романова Е. А., Макешова А. Б., Мамукова Ю. И., Сергеева А. И. Регуляция гомеостаза кислорода-фактор, индуцированный гипоксией (ЮТ) и его значение в гомеостазе кислорода // Педиатрия. 2009. - № 4. - С. 92 - 97.

57. Левина А. А., Казюкова Т. В., Цветаева Н. В., Сергеева А. И., Мамукова Ю. И., Романова Е. А., Цыбульская М. М. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. - Т. 87. - №1. С 67 - 74.

58. Левина А. А., Цветаева Н. В., Колошейнова Т. И. Клинические, биохимические и социальные аспекты железодефицитной анемии // Гематология и трансфузиология. 2001. — № 3. — С. 51 — 55.

59. Левина А. А., Цибульская М. М., Щербинина С. П., Романова Е. А., Мамукова Ю. И. Диагностическое значение комплексного исследования показателей метаболизма железа в клинической практике // Гематология и трансфузиология. 2005. - N 5. - С.23 - 28.

60. Луговская С. А., Долгов В. В. Лабораторная Гематология. Тверь, Триада. — 2006.

61. Луговская С. А., Козинец Г. И. Гематология пожилого возраста. -Тверь.: Триада, 2010. 121 с.

62. Луговская С. А., Почтарь М. Е. Современная оценка состояния эритрона и метаболизма железа // Клиническая лабораторная диагностика. — 2002. — № 9. — С. 16.

63. Макешова А. Б., Левина А. А., Мамукова Ю. И., Раимжанов А. Р. Особенности регуляции эритропоэза у жителей высокогорья // Терапевтический архив. 2004. - № 11. - С. 95 - 97.

64. Новик А. А., Ионова Т. И., Иванова В. Л., Удовица Д. П., Абдулкадыров К. М., Бакиров А.Б., Ачикян В. Ф. Рекормон и качество жизни онкологических пациентов с анемией // Современная онкология. — 2008. № 2. - С.78 - 83.

65. Новикова Е. Г., Батталова Г. Ю. Пограничные опухоли яичников. — М.: МИА, 2007. 152 с.

66. Новикова Е.Г., Ронина Е.А. Некоторые эпидемиологические показатели и диагностика злокачественных опухолей яичников / Материалы пленума проблемной комиссии "Диагностика и лечение гинекологических заболеваний". — Иркутск, 1998.-С. 111-117.

67. Окороков А. Н. Диагностика болезней внутренних органов. М.: Мед. Лит, 2001.-Т. 4.-502 с.

68. Опухоли женской репродуктивной системы / В. В. Баринов, А. Г. Блюменберг, В. Н. Богатырев, и др., Под ред. Давыдова В. П., Летягина, В. В. Кузнецова. -М.: МИА, 2007. 376 с.

69. Перспективы лечения анемии, обусловленной применением химиотерапии, у онкологических пациентов // The oncologist. 2008. — Том 13. — 3. -47 с.

70. Пивник А. В. Хроническая железодефицитная анемия // В мире лекарств. 1999. - № 3. - С. 17.

71. Платонов А. Е. Статистический анализ в медицине и биологии: задачи, терминология, логика, компьютерные методы. М.: Из-во РАМН, 2000. - 52 с.

72. Погорелов В. М., Дягилева О. А., Козинец Г. И. Цветной атлас клеток системы крови: Один источник и четыре составные части миелопоэза. — М.: Практическая медицина, 2007. — 176 с.

73. Почтарь М. Е., Зубрихина Т. Н., Луговская С. А., Долгов В. В. Использование современных гематологических анализаторов в клиникодиагностических лабораториях // Клиническая лабораторная диагностика. —1996. — №6.-С. 10-24.

74. Почтарь M. Е., Романова Л. А. Диагностическое значение счета ретикулоцитов // Лаборатория. 1999. - №1. — С.10 - 11.

75. Птушкин В. В. Современные подходы к лечению и профилактике тромботических осложнений в онкологии // Современная онкология. 2008. - № 10 (2).-С. 83-91.

76. Рациональная фармакотерапия заболеваний системы крови: Руководство для практикующих врачей. М.: Литтера, 2009. - С. 188 — 192.

77. Ройтберг Г. Е., Струтынский А. В. Лабораторная и инструментальная, диагностика заболеваний внутренних органов. — 1999, Изд. «Бином». 622 с.

78. Руководство по гематологии: в 3 т. Т. 1 / Под ред. А. И. Воробьева. 3-е издание, перераб., и дополнен. М., Ньюдиамед, 2002. - С. 39 - 42.

79. Руководство по гематологии. / Под редакцией А.И. Воробьева. -Москва: Медицина, 1985. Т. 1. - 448 с.

80. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин : биологические свойства, возрастная регуляция эритропоэза, клиническое применение. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 400 с.

81. Румянцев А. Г., Морщакова Е. Ф., Павлов А. Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий М., Медпрактика-М, 2003. - 447 с.

82. Румянцев А. Г., Тарасова И. С., Чернов В. М. Железодефицитные состояния: причины развития, диагностика и лечение // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2006. — № 34. — С. 3 — 26.

83. Савельева Г. Н., Штыров С. В., Кафаров И. Г. Эндометриоидные кисты (Диагностика и лечение) / Эндометриоз. Международный конгресс с курсом эндоскопии. М, 1996. - 306 - 307.

84. Савицкий Г. А., Савицкий А. Г. Миома матки: проблемы патогенеза и патогенетической терапии. Спб.: "ЭЛБИ-СПб", 2003. - 236 с.

85. Сергиенко В. И., Бондарева И. Б. Математическая статистика в клинических исследованиях. 2-ое издание., перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 304 с.

86. Серов В. Н:, Орджоникидзе Н. В. Анемия акушерские и перинатальные аспекты // Рус. мед. журн. - 2004. - № 12, 1 (201). - С. 12 - 15:

87. Сидорова И. С., Гуриев, Т. Д., Овсянникова, Т. В; / Миома матки (современные проблемы этиологии, патогенеза, диагностики и лечения) / Иод ред.

88. И. С. Сидоровой.-М.: МИА, 2002. 349 с.

89. Сидорова И. С., Леваков С. А. Доброкачественные и пограничные опухоли яичников. — М.: МИА, 2006. — 72 с.

90. Сидорова И. С., Леваков С. А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки.-М.: МИА, 2006.-96 с.

91. Сидорова И. С., Шешукова Н. А., Закаблукова С. В- Патология эндометрия при наличии миомы матки // Гинекология 2006. — Т. 08. - № 4. - С. 3135.

92. Славянова И. К., Акушерство и гинекология: Учебник для мед. вузов. -Ростов н/Дону.: Феникс, 2007 . 573 с.

93. Соломатина М. А., Альпидовский В. К. Анемия при хронических заболеваниях // Вестник РУДН. Серия "Медицина". 1999. - № 1. - С. 36 - 38.

94. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник М.: ОУРЕЕ Астра Фарм Сервис, 2000. - 1408 с.

95. Сумароков А. Б., Наумов В. Г., Масепко В. П. С-реактивный белок и сердечно-сосудистая патология. — 2006, Триада.

96. Тарасова И. С., Чернов В. М. Принципы выбора препарата для лечения железодефицитной анемии у детей // Вопросы гематологии / онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2006. - Т. 10 - № 34. - С. 3 - 26.

97. Тихомиров А. Л., Сарсания С. И., Кочарян А. А. Железодефицитная анемия: актуальная проблема, адекватное лечение // Гинекология. — 2006. — Т. 8. — №5.

98. Точенов А. В., Козинец Г. И. Справочник пособие по клинической трансфузиологии. - М.: «Триада — X», 1998. — 45 с.

99. Уварова Е. В., Веселова Н. М. Железодефицитная анемия у девочек с маточными кровотечениями пубертатного периода // Рус. мед. журн. 2004. — №13. - С.780 - 782.

100. Уварова Е.В. Веселова Н.М. Маточные кровотечения пубертатного периода (междисциплинарное решение гинекологической проблемы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. — 2005. — №3. — С. 30 — 38.

101. Харрисон Г. Р. Внутренние болезни. М.: Медицина, 1996. - Т. 7. — С. 572-587.

102. Харрисон Г. Р. Внутренние болезни. М.: Медицина, 1996. - Т. 7. - С. 603-607.

103. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под ред. Н. И. Переводчиковой. М.: Медицина, 2000. - С. 148 - 149.

104. Цветаева Н. В., Левина А. А., Казюкова Т. В., Романова Е. А., Цыбульская М. М., Сергеева А. М., Мамукова Ю. М. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа // Педиатрия. 2008. - № 1. - С. 67 - 74.

105. Шевченко О. П. Характеристика и клиническое значение белков острой фазы воспаления // В кн. Лабораторная диагностика / ред. В.В.Долгов, О.П. Шевченко. М.: Изд. «Реафарм». - 2005. - С. 137 - 143.

106. Шевченко Ю. Л., Данильченко В. В. и др. Эритропоэтин в профилактике и лечении анемии. Обзор литературы // Военно медицинский журнал. - 1996. -№ 5.-С. 45-47.

107. Шеффер Р. М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии // Гематол. и трансфузиол. -2004.- 49 (4).-С. 40-48.

108. Шехтман М. М. Экстрагенитальная патология и беременность. М.: Медицина, 1987. - С. 143 - 155.

109. Abels R. J., Larholt К. М., Krantz К. D., Bryant Е. С. Recombinant human erythropoietin (rHuEPO) for the treatment of the anemia of cancer // Oncologist. 1996. -Vol. l.-No. 3.-P. 140-150.

110. Abels R. I. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anaemia of cancer // Acta Haematol. 1992. - Vol. 87 (suppl 1). - P. 4 - 11.

111. Adamson J. W. Erythropoietin: In vitro and in vivo studies of the regulation of erythropoiesis // Schweiz. Med. Wschr. 1988. - Vol.118. - №42. - P. 1501 - 1506.

112. Anand I. S., Chandrashckhar Y., Perrari R. Pathogenesis of edema in chronic anemia: studies- of body water, sodium, renal function, haemodynamics and plasma hormones // Br. Heart J. -1993. Vol.70. - P. 357 - 62.

113. Ashbury F. D. et al. A Canadian survey of cancer patients' experiences: Are their needs being met? // Journal of Pain and Symptom Management. 1998. - Vol. 16. -P. 298-306.

114. Axelson H., Fredlund E., Ovenberger M. et al. Hypoxia-induced dedifferentiation of tumor cells — a mechanism behind heterogeneity and aggressiveness of solid tumors // Semin. Cell Dev. Biol. 2005. -Vol. 16. - P. 554 - 563.

115. Alqawi 0., Wang H. P., Espiritu M. et al. Chronic hypoxia promotes an aggressive phenotype in rat prostate cancer cells // Free Radie. Res. — 2007. Vol. 41. - P. 788 - 797.

116. Bachmann G. A. Epoetin alfa use in gynecology. Past, present and future // J. Reprod. Med. -2001. -Vol.46 (5 Suppl). P. 539 - 44.

117. Barrett-Lee P. J., Bailey N. P., O'Brien MER, et al. Large-scale UK audit of blood transfusion requirements and anemia in patients receiving cytotoxic chemotherapy // Br. J. Cancer. 2000. - Vol. 82. - P. 93 - 97.

118. Bartosik D., Jacobs S. L., Kelly L. J. Endometrial Tissue in peritoneal fluid // Fertil. Steril. 1986. - № 46. - P. 796.

119. Begnin Y. Erythropoiesis and erythropoietin in multiple myeloma // Leuk. Lymphoma. 1995. - Vol. 18. - P. 413 - 421.

120. Bentley D. P. Anaemia and chronic disease // Clin. Haematol. 1982. - Vol. 11. -№ 2. - P. 465-479.

121. Bland L. B., Tangen C. M., Thompson I. M., et al. Prognostic value of anemia in untreated metastatic prostate cancer: A multivariate analysis of SWOG 8894 / ASCO, 2004. abstr 4574.

122. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: Updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients // J. Natl. Cancer Inst. 2006. - Vol. 98. - P. 708 - 714.

123. Bottiger L. E, Svedberg C. A. Normal erythrocyte sedimentation rate and age // Br. Med. J. 1967. - № 2. - P. 85 - 87.

124. Bowen D.T., Jacobs A., Mary P. et al. Serum erythropoietin concentrations in patients with mielodysplastic syndromes // Leuk. Res. — 1991. — Vol. 15. — P. 571 575.

125. Bukowski R. M. Clinical efficacy of recombinant human erythropoietin (EPO) in the treatment of anemia associated with cancer // Erythropoiesis. 1994. - Vol. 5.-P. 108-114.

126. Caine G. J., Stonelake P. S., Lip G. Y. et al. The hypercoagulable state of malignancy: Patho-genesis and current debate // Neoplasia. 2002. - Vol. 4. - P. 465 -473.

127. Canaparo R., Casale F., Muntoni E., et al. Plasma erythropoietin concentrations in patients receiving intensive platinum or nonplatinum chemotherapy // Br. J. Clin. Pharmacol. 2000. - Vol. 50. - P. 146 - 53.

128. Carelle N, Piotto, Bellanger A, et al. Changing patient perception of the side effects of cancer chemotherapy // Cancer. 2002. - Vol. 95. - P. 155 - 63.

129. Cella D. The Functional Assessment of Cancer Therapy Anemia (FACT-An) Scale: A new tool for the assessment of outcomes in cancer anemia and fatigue // Semin. Hematol. - 1997. - Vol. 34 (suppl. 2) - P. 13 - 19.

130. Cleeland C. S., Demetri G. D., Glaspy J. et al. Identifying hemoglobin level for optimal quality of life: results of an incremental analysis // Proc. Amer. Soc. Clin. Oncol. 1999. - Vol. 18. - P. 574a. - Abstr. 823 p.

131. CoifFiet B. Anemia associated with non-platinum chemotherapy (CT) for Hodgkin's lymphoma (HL) or non-Hodgkin's lymphoma (NHL) // Eur. J. Cancer. 1999. - 35(suppl. 4). - P. 331 (abstr.).

132. Crawford J. Anemia and lung cancer // Lung Cancer. 2002. - Vol. 38. - P. 75-78.

133. Crawford J, Cella D, Cleeland CS, et al. Relationship between changes in haemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anaemic cancer patients receiving epoetin alpha therapy // Cancer. 2002. - Vol. 95. - P. 888 - 895.

134. Deicher R., Horl W. H. New insights into the regulation of iron homeostasis // Eur. J. Clin. Inv. 2006. - № 36. - P. 301 - 308.

135. Dessypris E. N., Krantz S. B. Effect of pure erythropoietin on DNA — syntesis by human marrow days 15 erythroid burst forming units in short — term liquid culture // Br. J. Hematol. 1984. - Vol. 56. - P. 295 - 306.

136. Detivaud L., Nemeth E., Boudjema K. et al. Hepcidin levels in humans are correlated with hepatic iron stores, hemoglobin levels and hepatic function // Blood. — 2005. № 106 (2). - P746 - 748.

137. Dicato M., Duhem C., Berchem G., Ries F. Clinical benefit from erythropoietin // Curr. Opin. Oncol. 2000. - Vol. 12 (4 Suppl). - P. 297 - 302.

138. Leong W., Lonnerdal B. Hepcidin the recently identified peptide that appears to regulate iron absorption // J. Nutr. 2004. - № 134. - P. 1 - 4.

139. Donnez J., Pirard C. et al. Surgical management of endometriosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gyn. 2004. - № 18. - Vol. 2. - P. 329 - 348.

140. Eisenstein R. S., Blaming K. P. Iron regulatory proteins, iron responsive elements and iron homeostasis // J. Nutr. 1996. - № 128. - P. 2295 - 2298.

141. Elliott S., Lorenzini T., Yanagihara D. et al. Activation of the erythropoietin (ЕРО) receptor by bivalent anti-EPO receptor antibodies // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.-P. 24691-24697.

142. Fleming R. E., Sly W. S. Ferroprotein mutation in autosomal dominant hemochromatosis: loss of function, gain in under standing // J. Clin. Inv. 2001. - № 108. -P. 521-522.

143. Folkman J. What is the evidence that tumors are angiogenesis dependent? // J. Natl. Cancer. Inst. 1990 - Vol. 82. - P. 4 - 6.

144. Frazer D. M., Wilkins S. J., Becker E.M. et al. Hepcidin expression inversely correlates with the expression of duodenal iron transporters and iron absorption in rats // Gastroenterology. 2002. - № 123. - P. 835 - 844.

145. Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G. et al. Immune activation and the anemia assotiated with chronic inflamatory disoders // Eur. J. Haematol. 1991. - Vol. 46. - P. 65 -70.

146. Gangrand L. F. The histoiy of blood transfusion // Br. J. Haematol. 2000. — Vol. 110.-P. 758-767.

147. Gascon P. J., Jones M., Justy J. Once-weekly 40,000 IU epoetin alfa mixed tumor studies: Meta-analysis // Ann. Oncol. 2006. - Vol. 17. - P. 294.

148. Giaccia A. J. Hypoxic stress proteins: Survival of the fittest // Semin. Radiat. Oncol. 1996. - Vol. 6. - P. 46 - 58.

149. Gorbounova V., Breder V., Besova N. Eprex in the treatment of Cisplatin-induced anemia in cancer patient / 11th International Congress on Anti-Cancer Treatment: Paris. -February 6-9, 2001. P. 274 (abstr. ).

150. Greco E., Pellicano M., Di Spiezio Sardo A., Scherillo A., Cerrota G., Bramante S., Nappi. Etiopathogenesis of endometriosis related infertility // Minerva Ginecol. 2004. - Vol. 56(3). - P. 259 - 70.

151. Groopman J. E, Itri L. M. Chemotherapy-induced anemia in adults: Incidence and treatment // J. Natl. Cancer Inst. 1999. - Vol. 91. - P. 1616 - 1634.

152. Hanahan D., Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis // Cell. 1996. - Vol. 86. - P. 353 - 364.

153. Haney A. F. The pathogenesis and aetiology of endometriosis. Thomas E. and Rock J. Modern Approaches to Endometriosis Kluwer Academic Publishers. Dordrecht (Boston) London. 1991. - P. 3 - 19.

154. Harrison L. B., Shasha D., White C. et al. Radiotherapy-associated anemia: The scope of the problem // The Oncologist. 2000. - 5(suppl 2). - P. 1-7.

155. Heit J. A. Silverstein M. D., Mohr D. N. et al. Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A population-based case-control study // Arch. Intern. Med. 2000. - Vol. 160.-P. 809-815.

156. Henry D. H., Brooks B. J. Jr, Case D. C. Jr et al. Recombinant human erythropoietin therapy for anemic cancer patients receiving cisplatin chemotherapy // Cancer J. Sci. Am. 1995.- Vol. 1. - P. 252 - 260.

157. Henry D. H. Clinical application of recombinant erythropoietin in anemic cancer patients // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 1994. - Vol. 8. - P. 961 - 973.

158. Holmquist L., Lufstedt Т., Pehlman S. Effect of hypoxia on the tumor phenotype: The neuroblastoma and breast cancer models // Adv. Exp. Med. Biol. 2006. -Vol. 587.-P. 179- 193.

159. Hunt J. R., Roughead Z. K. Adaptation.of iron absorption in men consuming diets with high or low iron biovavailability // Amer. J. Clin. Nutr. 2000. - № 71. - P. 94 -102.

160. Hunter Hi N., Fulton D. В., Vogel H. J. The solution structure of human hepcidin, a antibicrobial activity that is involved in iron uptake and hereditary hemochromatosis // J. Biol: Chem. 2002. - № 277. - P. 37597 - 37603.

161. Ihle J. N., Witthuhn B. A., Quelle F. W. et al. Signaling by the cytokine receptor superfamily: JAKs and STATs // Trends Biochem. Sci. 1994. - Vol. 19 - P. 222 -227.

162. Jacobs A., Janovska Wieczorek A., Caro J., et al. Circulating erythropoietin in patient withmyelodisplastic syndromes // Br. J. Hematol. - 1989. - P. 73. - P. 36 - 39.

163. Katodritou E., Christakis J. Recent advances in the pathogenesis and management of anaemia of chronic disease // Haema. 2006. - 9(1) . - P. 45 - 55.

164. Kemna E., Pickkers P., Nemeth E. et al. Time course analisis of hepcidin, serum iron and plasma cytokine levels in humans injected with LPS // Blood. — 2005 № 106 (5).-P. 1864- 1866.

165. Kuiper Kramer E.P., Huisman C.M. van Raan J., van Euk H.G. Analitical and clinical implications of soluble transferrin receptor in serum // Eur. J. Clin. Biochem. - 1996. - Vol. - 34. - P. 645 - 649.

166. Ludwig H., Birgegard G., Barrett-Lee, et al. Prevalence and management of anemia in patients with hematologic malignancies and solid tumors: results from the European Cancer Anemia Survey (ECAS) // Blood. 2002. - abstr. 884.

167. Ludwig H., Fritz E. Anemia in cancer patients // Semin. Oncol. — 1998. — Vol. 25.-P. 2-6.

168. Ludwig H., Fritz E., Kotzmann H. et al. Erythropoietin treatment of anemia associated with multiple myeloma // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 1693 -1699.

169. Ludwig H., Fritz E., Leideb C. et al. Erythropoietin treatment for chronic anemia of selected hematological malignancies and solid tumors // Ann. Oncol. 1993. -Vol. 4.-P. 161-167.

170. Lyman G. H., Khorana A. A., Falanga A. et al. American Society of Clinical

171. Oncology Guideline: Recommendations for venous thromboembolism prophylaxis and treatment in patients with cancer // JCO. 2007. - Vol. 25. - P. 5490 - 5505.

172. Means R. T. Jr. Pathogenesis of the anemia of chronic disease: a cytokine-mediated anemia // Stem Cells. 1995. - Vol. 13 - P. 32 - 37.

173. Maens R. T. Jr. Clinical application of recombinant erythropoietin in the anemia of chronic disease // Hematol. Oncol. Clin. Noth Am. — 1994. Vol. 8. — P. 933 — 944.

174. Means R.T., Krants S.B. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 1639 - 1647.

175. Mercadante S., Gebbia V., Marrazzo A et al. Anaemia in cancer: pathophysiology and treatment // Cancer. Treat. Rev. — 2000. — Vol. 26. — P. 303 — 311.

176. Miller C. B., Platanias L. C., Mills S. R. et al. Phase I/II trial of erythropoietin in the treatment of cisplatin associated anemia // J. Natl. Cancer inst. - 1992. - Vol. 84. -P. 98-103.

177. Miura O., D" Andrea A., Kabat D. et al. Induction of tyrosine phosphorylation by the erythropoietin receptor correlates with mitogenesis // Mol. Cell. Biol. — 1991. — Vol. 11.-P. 4895-4902.F

178. Nacone D. V. New method of peroxidase conjugate // J. Biochem. — 1974. — № 64.-P. 25-38.

179. Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin a putative mediator of anemia of inflammation is a type II acutephase protein // Blood. 2003. - № 101. - P. 2461-2463.

180. Nemeth E., Rivera S., Gabajan V. et al. IL6 mediates hypoferremia inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin // J. Clin. Inv. 2004. — № 113 (9). -P. 1271-1276.

181. Nicolas G., Bennoun M., Porteu A. et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 2002. № 99. — P. 4596-4601.

182. Nicolas G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia and inflammation // J. Clin. Inv. — 2002. -№ 110.-P. 1037- 1044.

183. Nowrousian M. R., et al. Pathophysiology of cancer-related anemia, in Smythe J., et al (eds): rh-erythropoietin in Cancer Supportive Treatment. — NY.: Marcel Dekker, 1996. P. 13-34.

184. Osterborg A., Brandberg Y., Molostova V. et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin beta, in hematologic malignancies // J. Clin. Oncol. 2002. - Vol. 20. - P. 2486 - 2494.

185. Papanikolaou G., Tzilianos M., Christakis J.I. Hepcidin in iron overload disorders // Blood. 2005. - № 10. - P. 4103 - 4105.

186. Park C. H., Valore E. V., Waring A. J. et al. Hepcidin: a urinary antibacterial peptide synthesized in the liver // J. Biol. Chem. 2001. - № 276. P. 7806 - 7810.

187. Pepper M. S., Vassalli J. D., Orci L. et al. Proteolytic balance and capillary morphogenesis in vitro // EXS. 1992. - Vol. 61. - P. 137 - 145.

188. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver specific protein homologous to human antibacterial peptid hepcidin is overexpressed during iron overload //J. Biol; Chem. 2001. - № 276. - P. 7811 - 7819.

189. Pivot X., Guardiola E., Etienne M., et al. An analysis of potential factors allowing an individual prediction of cisplatin-induced anaemia // Eur. J. Cancer. — 2000. -Vol. 36-P. 852-57.

190. Platanias E. C., Miller C. B., Mick R. et al. Treatment of chemotherapy — induced anemia with recombinant human erythropoietin in cancer patient // J. Clin: Oncol: 1991. - Vol. 9 -P. 2021- 2026.

191. Portenoy R. K., Miaskowski C. Assessment and management of cancer-related fatigue, in Berger A, Portenoy RK, Weissman DE (eds): Principles and Practice of Supportive Oncology. — PA.: Lippincott-Raven^ 1998. Pr 109 — 118.

192. Ray-Coquart I., Le Cesne A., Rubo M. T., et al. Risk model for severe anemia requiring red blood cell transfusion after cytotoxic conventional chemotherapy regimens. The Elypse I Study Group // J. Clin. Oncol. 1999 - Vol. 17. -P. 2840 - 2846.

193. Ryan H. E., Poloni M., McNulty W. et al. Hypoxia-inducible factor-1 alpha is a positive factor in solid tumor growth // Cancer. Res. 2000. - Vol. 60. - P. 4010 -4015.

194. Roy C. N., Enns C. A. Iron homeostasis: new tales from the crypt // Blood. -2000. № 96 (13). - P. 4020 - 4027.

195. Saadeh C. The erythrocyte sedimentation rate: old and new clinical applications // South Med. J. 1998. - № 3. - P. - 220 - 225.

196. Salvarini C., Casali B., Salvo D., et al. The role of interleukine-1, erythropoietin and red cell bound immunoglobulins in the anemia of rheumatoid arthritis // Clin. Exp. Rheumatol. 2000. - Vol. 9. - P. 2414 - 2416.

197. Sampson J. A. Peritoneal endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial tissue into the peritoneal cavity // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1927. — 14. — P. 442 469.

198. Sanfilippo J. S. Endometriosis: Pathophysiology // International Congreses of Gyn. Endoscopy. AAGL, 23rd, Annual Meeting, 18 23. - 1994. - Postgrad. Course III. -P.115 - 130.

199. Savonije J., Van Groeningen C., Van Bochove A. Early intervention with epoetin-alfa during platinum-based chemotherapy / ASCO, 2004. abstr 8111.

200. Semenza G. L. HIF-1: Mediator of physiological and pathophysiological responses to hypoxia // J. Appl. Physiol. 2000. - Vol. 88. - P. 1474 - 1480.

201. Semenza G. L. Hypoxia-inducible factor 1: Master regulator of homeostasis // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998. - Vol. 8. - P. 588 - 594.

202. Semenza G. L. Hypoxia, clonal selection, and the role of HIF-1 in tumor progression // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2000. - Vol. 35. - P. 71 - 103.

203. Semenza G. L. Regulation of hypoxia induced angiogenesis: A chaperone escorts VEGF to the dance // J. Clin. Invest. - 2001. - Vol. 108. - P. 39 - 40.

204. Semenza G. L., Wang G. L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation // Мої. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12. - P. 5447 - 5454.

205. Simon A. M., Zittoun R. Fatigue in cancer patients // Curr. Opin. Oncol. -1999. Vol. 11. - P. 244 - 249.

206. Simpson J. L., Malinak L. R., Sherman E. Et al. HLA Associations in endometriosis // Am. J. Obstet. Gynecol. 1984. - Vol. 148. - P. 395 - 397.

207. Siristatidis C., Nissotakis C., Chrelias C., Iacovidou H., Salamalekis E. Immunological factors and their role in the genesis and development of endometriosis // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2006. - Vol. 32(2). - P.162 - 170.

208. Skillings J. R., et al. An epidemiological' review of red cell transfusions in cancer chemotherapy // Cancer Prev. Control. 1999. - Vol. 3 - P. 207 - 212.

209. Sox HC Jr, Liang MH. The erythrocyte sedimentation rate: guidelines for rational use // Ann. Intern. Med. 1986. - № 104. - P. 515 - 523.

210. Stanworth S. J. , Cockburn НАС, Boralessa H., et al. Which groups of patients are transfused? // Vox Sanguins. 2002. - Vol. 83. - P. 352 - 427.

211. Stone P., Richards M., Hardy J. Fatigue in patients with cancer // Eur. J. Cancer. 1998. Vol. 34. - P. 1670 - 1676.

212. Strieker C. T., Matthews G., Stein S. Anemia and fatigue during adjuvant chemotherapy for breast cancer: Patterns and impact on quality of life / ASCO, 2004. -abstr. P. 8060.

213. Stuart J, Whicher JT. Tests for detecting and monitoring the acute phase response // Arch. Dis. Child. 1988. - № 63. - P. 115 - 117.

214. Tampellini M., Saini A., Alabiso I., et al. The role of hemoglobin level in predicting the response to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer (ACC) patients / ASCO, 2004. abstr. - P. 3564.

215. Turner H. E., Harris A. L., Melmed S. et al. Angiogenesis in endocrine tumors // Endocr. Rev. 2003. - Vol. 24. - P. 600 - 632.

216. Vaupel P., Kallinowski F., Okunieff P. Blood flow, oxygen and nutrient supply, and metabolic microenvironment of human tumors: A review. // Cancer. Res. — 1989. Vol.49. - P. 6449 - 6465.

217. Vaupel P., Mayer A. Hypoxia in cancer: Significance and impact on clinical outcome // Cancer Metastasis Rev. 2007. - Vol. 26. - P. 225 - 239.

218. Vaupel P. The role of hypoxia-induced factors in tumor progression // The Oncologist. 2004. - Vol. - 9 (suppl. 5). - P. 10 - 17.

219. Verhoef G.E., De Schouwer P., Ceuppens J., et al. Measurement of serrum cytokine levels in patients with mielodysplastic syndromes // Leukemia. — 1992. Vol. 6. -P. - 1268- 1272.

220. Vogelzang N. J., Breitbart W., Cella D., et al. Patient, care-giver, and oncologist of cancer-related fatigue: Results of a tripart assessment survey. The Fatigue Coalition, // Semin Hematol. 1997. - Vol. 34 (suppl. 2). -P. 4- 12.

221. Waltzman R., Croot C., Justice G. R. et al. Randomized comparison of epoetin alfa (40,000 U weekly) and darbepoetin alfa (200 ig every 2 weeks) in anemicpatients with cancer receiving chemotherapy // The Oncologist. 2005. - Vol. 10. - P. 642 - 650.

222. Weinstein D. A. Roy C. N., Fleming M. D. et al. Inappropriate expression of hepcidin is associated with iron refractory anemia: implications for the anemia of chronic disease//Blood. -2002. № 100.-P. 3776-3781.

223. Weiss G., Lawrence T. Anemia of Chronic Disease // N. Engl. J. Med. -2005. 352 - P. 1011- 1023.

224. Wolfe F, Michaud K. The clinical and research significance of the erythrocyte sedimentation rate // J. Rheumatol. 1994. - № 21. - P. 1227 - 1237.

225. World Health Organization. Reduction of maternal mortality. A joint WHO/UNFPA/UNICEF/World Bank statement. Geneva: WHO, 1999.

226. World Health Organization, United Nations Children's Fund, United Nations University. Iron deficiency anaemia; Assessment, Prevention and Control; A guide for programmemanagers. Geneva: World Health Organization, 2001.

227. Witthuhn B. A., Quelle F. W., Silvennoinen O. et al. JAK2 associates with the erythropoietin receptor and is tyrosine phosphorylated and activated following stimulation with erythropoietin // Cell. 1993. - Vol. 74. - P. 227 -236.

228. Wolff M., Jelkmann W. Effects of Chemotherapeutic and immunosuppressive drugs on the production of erythropoietin in human hepatoma cultures // Ann. Hematol. -1993.-Vol. 66.-P. 27-31.

229. Wood P. A., Hrushesky W. J. Cisplatin-associated anemia: An erythropoietin deficiency syndrome // J. Clin. Invest. 1995. - Vol. 95 - P. 1650 - 59.

230. Yamamoto Y., Ibusuki M., Okumura Y. et al. Hypoxia-inducible factor 1 alpha is closely linked to an aggressive phenotype in breast cancer // Breast Cancer Res. Treat. 2007. - Vol. 110. - P. 465 - 475.

231. Yoon D., Pastore Y.D., Divoky V. et al. Hypoxia inducible factor l deficiency results in dysregulated erythropoiesis signal ing and iron homeostasis in mouse // J. Biol. Chem. 2006. - № 281 (35). - P. 25703 - 25711.