Ишемизированная скелетная мышца крысы в условиях прямого введения и клеточно-опосредованной доставки комбинаций аденовирусных векторов Ad5-VEGV165, Ad5-ANG и Ad5-GDNF тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.04, кандидат наук Саматошенков Игорь Валерьевич

• Саматошенков Игорь Валерьевич
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Саматошенков Игорь Валерьевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. Обзор литературы

1.1. Клинические аспекты ишемии нижних конечностей

1.2. Феноменология ишемии

1.3. Биология эндотелиальной клетки и регуляция ангиогенеза

1.4. Ангиогенные факторы для преодоления последствий ишемии

1.5. Эффект прямого введения генов ангиогенных факторов в 27 область ишемии скелетной мышцы

1.6. Трансплантация клеток для преодоления последствий ишемии

1.7. Клеточно-опосредованная доставка генов ангиогенных 37 факторов при ишемии конечности

1.8. Роль фактора иннервации в васкулогенезе и ангиогенезе и 40 преодолении последствий ишемии

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Моделирование ишемии задней конечности у крысы

2.2. Экспериментальные группы

2.3. Создание аденовирусных векторов

2.4. Выделение и генетическая модификация мононуклеарных 49 клеток крови пуповины человека

2.5. Гистологические и иммуногистохимические методы

2.6. ПЦР в реальном времени (ПЦР-РВ)

2.7. Вестерн-блот

2.8. Статистическая обработка результатов 53 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Структура ишемизированной икроножной мышцы крысы

3.2. Экспрессия ЕО¥Р при введении в мышцу Ad5-EGFP и 60 МККП кА5-ЕО¥Р

3.3. Влияние прямого введения и клеточно-опосредованной 65 доставки генетических конструкций на ангиогенез в ишемизированной скелетной мышце

3.4. Влияние прямого введения и клеточно-опосредованной 79 доставки генетических конструкций на ишемизированную

скелетную мышцу

3.5. Количество нервных волокон в области ишемии скелетной 94 мышцы

3.6. Молекулярно-генетический анализ экспрессии целевых генов и маркёров ангиогенеза в ишемизированной скелетной мышце

105

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

5. ВЫВОДЫ

5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

110

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Ad5 - аденовирус 5 типа ANG - ангиогенин

EGFP - усиленный зелёный флуоресцентный белок

FGF - фактор роста фибробластов

GDNF - глиальный нейротрофический фактор

GM-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов

HGF - фактор роста гепатоцитов

HIF - индуцируемый гипоксией фактор

NGF - фактор роста нервов

VEGF - сосудистый эндотелиальный фактор роста ЛПИ - лодыжечно-плечевой индекс

МККП - мононуклеарные клетки крови пуповины человека

ХИНК - хроническая ишемия нижних конечностей

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

TGF - трансформируюший фактор роста

ЭК - эндотелиальные клетки

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ишемизированная скелетная мышца крысы в условиях прямого введения и клеточно-опосредованной доставки комбинаций аденовирусных векторов Ad5-VEGV165, Ad5-ANG и Ad5-GDNF»

Актуальность исследования

Хроническая ишемия нижних конечностей (ХИНК) является актуальной медико-социальной проблемой. Консервативное лечение данного заболевания часто неэффективно. Значительная часть пациентов имеет ограничения для реваскуляризации конечности вследствие поражения дистального русла или наличия тяжёлых соматических заболеваний (Gupta et al., 2009).

Возможность преодоления постишемических нарушений связывают с введением в область ишемии стимуляторов ангиогенеза. С целью восстановления кровотока конечности в область ишемии вводили наиболее изученные в эксперименте стимуляторы ангиогенеза - фактор роста фибробластов 2 (FGF2) и сосудистый эндотелиальный фактор роста 165 (VEGF165, далее VEGF) (Shing et al., 1984; Baffour et al., 1992). Введение данных факторов в опытах на животных продемонстрировало высокую эффективность, однако при использовании данного метода в клиничесой практике стало понятным, что для поддержания постоянной достаточной концентрации терапевтической молекулы в зоне ишемии необходимо вводить значительные количества белка из-за его активного расщепления (Deveza et al., 2012). Эти трудности стимулировали поиск иных методов повышения содержания в ишемизированной ткани ангиогенных факторов, таких как VEGF, FGF2 и ангиогенин (ANG). Среди них одним из наиболее приемлемых оказался способ доставки генов, кодирующих ангиогенные факторы (Banai et al., 1994; Jazwa et al., 2013; Gavrilenko et al., 2013).

В исследованиях по стимулированию ангиогенеза путём прямого введения рекомбинантных генов или при их доставке на клеточных носителях преимущественно изучали эффекты одного и реже - комбинации двух трансгенов (Simovic et al., 2013; Zhang et al., 2016). При использовании генетических конструкций для стимулирования ангиогенеза и преодоления последствий ишемии особенно значим выбор оптимального способа доставки трансгена. В этом

контексте актуально сравнение результатов прямой инъекции трансгенных конструкций и их клеточно-опосредованной доставки.

Клеточная терапия рассматривается как один из способов стимулирования ангиогенеза при ишемии конечности. Позитивный эффект зарегистрирован при трансплантации в область ишемии мононуклеарных клеток костного мозга (Shintani et al., 2001), гемопоэтических стволовых клеток (Ribatti et al., 2000; Hattori et al., 2001), эндотелиальных прогениторных клеток (Asahara et al., 1997), стромальных клеток костного мозга (Pesce et al., 2003), мононуклеарных клеток крови пуповины (МККП) (Yoshida et al., 2004) и мезенхимных стволовых клеток из жировой ткани (Tolar et al., 2010; Solovyeva al., 2014). МККП рассматриваются как одни из наиболее приемлемых для стимулирования ангиогенеза вследствие их низкой иммуногенности, пригодности для алло- и аутотрансплантации у человека, доступности, простоты получения и хранения (Zhao et al., 2012; Газизов и соавт., 2014; Ballen et al., 2017). Помимо этого, крайне важным фактором является также отсутствие этических, религиозных и законодательных запретов, связанных с трансплантацией МККП.

При трансплантации клеток при ишемии нижних конечностей стало очевидным, что клеточная терапия приводит лишь к умеренному и часто недостаточному улучшению кровотока и перфузии конечности (Парфенова и соавт., 2007). Именно поэтому для стимулирования ангиогенеза наиболее целесообразно применение генетически модифицированных клеток с усиленной экспрессией генов, кодирующих ангиогенные факторы. Этот подход позволяет уменьшить необходимое для трансплантации количество клеток и повысить эффективность преодоления последствий ишемии (Парфенова и соавт., 2007).

Интерес к роли фактора иннервации в развитии ишемии и преодолении её последствий проявился уже давно (Mukouyama et al., 2002), однако немногочисленные строгие подтверждения нервного влияния на ишемизированную ткань получены сравнительно недавно (Zhonghua et al., 2015; Cen et al., 2016). Возможно, именно поэтому клеточные и молекулярные механизмы

этого влияния в целом остаются неясными. Если считать установленным, что при денервации артерий ухудшается ангиогенез, то применение генов нейротрофических факторов, таких как ген глиального нейротрофического фактора (GDNF) и ген фактора роста нервов (NGF), поддерживающих выживание нейронов и рост нервных волокон, может стимулировать восстановление кровотока в конечности. GDNF обладает нейротрофическим действием и прямым влиянием на ишемизированную скелетную мышцу и клетки-мишени в стенке сосуда (Blais et al., 2013; Zhang et al., 2016). Одновременная доставка в ишемизированную ткань комбинации генов ангиогенных и нейротрофических факторов может оказаться наиболее эффективной для преодоления последствий ишемии.

Цель исследования - оценить эффективность реваскуляризации и преодоления последствий ишемии скелетной мышцы в условиях прямого введения комбинации аденовирусных векторов Ad5-VEGF, Ad5-ANG и Ad5-GDNF и их клеточно-опосредованной доставки.

Для достижения цели поставлены следующие задачи.

1. По критериям плотности капилляров в ишемизированной скелетной мышце выявить наиболее эффективную комбинацию векторов Ad5-VEGF, Ad5-ANG и Ad5-GDNF при их прямом введении и МККП-опосредованной доставке.

2. Изучить структуру ишемизированной скелетной мышцы в условиях прямого введении и МККП-опосредованной доставки векторов Ad5-VEGF, Ad5-ANG и Ad5-GDNF в различных комбинациях.

3. В ишемизированной мышце проследить связь между присутствием нервных волокон и процессами реваскуляризации и репаративного миогенеза в условиях прямого введения и МККП-опосредованной доставки векторов Ad5-VEGF, Ad5-ANG и Ad5-GDNF в различных комбинациях.

Научная новизна

На модели ишемии конечности впервые показано стимулирующее влияние на ангиогенез, репаративный миогенез и иннервацию скелетной мышцы доставки

комбинации генов, кодирующих ангиогенные и нейротрофические факторы УЕОГ, АИО и ООИГ. Установлено, что наиболее выраженное восстановление микроциркуляторного русла в ишемизированной скелетной мышце достигается при доставке комбинации генов УЕОГ и АИО при помощи МККП, по сравнению с прямым введением в область ишемии той же комбинации генов. На скелетной мышце впервые показана связь между выраженностью позитивного действия конкретных ангиогенных факторов и стадией ишемии. Исследованием впервые установлено, что вводимый прямо в мышцу или доставляемый в неё при помощи МККП трансген ООИГ в комбинации с УЕОГ и АИО оказывает стимулирующее влияние на репаративный миогенез при ишемии конечности.

Научно-практическая значимость работы

Клеточно-опосредованная доставка комбинации целевых рекомбинантных генов при ишемии конечности позволяет обеспечить эффективное и пролонгированное стимулирование реваскуляризации, репаративного миогенеза и иннервации скелетной мышцы, что может иметь значение для лечения пациентов с ХИНК. Результаты, полученные в данном исследовании, являются перспективными для проведения дальнейших углублённых доклинических исследований клеточно-опосредованной доставки комбинации генов ангиогенных и нейротрофических факторов для стимулирования ангиогенеза при ХИНК.

Положения, выносимые на защиту:

1. Из комбинаций трёх аденовирусных векторов Ad5-VEGF765, Ad5-ANG и Ad5-GDNF, вводимых прямо или при помощи мононуклеарных клеток крови пуповины, опосредованная клетками доставка комбинации Ad5-VEGF и Ad5-ANG наиболее эффективно стимулирует реваскуляризацию, репаративный миогенез и регенерацию нервных волокон в ишемизированной скелетной мышце.

2. Включение вектора Ad5-GDNF в комбинацию с Ad5- VEGF и Ad5-ANG, вводимую прямо или доставляемую при помощи мононуклеарных клеток

крови пуповины, стимулирует репаративный миогенез в ишемизированной

скелетной мышце.

Личный вклад автора заключается в постановке и формализации задач; в разработке патологической модели ишемии и методов её коррекции путём введения генного и генно-клеточного материала; разработке протоколов введения генно-клеточных конструкций; анализе полученных результатов; в апробации диссертации и публикации результатов исследования.

Апробация материалов диссертации

Результаты диссертационного исследования были доложены на следующих конгрессах и конференциях: Республиканский конкурс молодых учёных от Академии наук РТ (Казань, 2020); IV Национальный конгресс по регенеративной медицине (Москва, 2019); VIII Съезд научного медицинского общества анатомов, гистологов и эмбриологов (Воронеж, 2019); конкурс 50 инновационных идей для республики Татарстан (Казань, 2019, 2017); региональный конкурс « StartUp Tour» (Иннополис, 2019; Набережные Челны, 2018; Ульяновск, 2017); конкурс «Наш Татарстан» (Казань, 2018); Всероссийская студенческая конференция с международным участием "Белые цветы" (Казань, 2018, 2017); XII международная научная медицинская конференция им. Пирогова студентов и молодых учёных (Москва, 2018); XIV Конгресс международной ассоциации морфологов (Астрахань, 2018); III специализированный форум «Открытие талантов» (Казань, 2017); конкурс научно-исследовательских и научно-практических работ на соискание именных стипендий мэра Казани (Казань, 2017); конкурс «Молодёжная школа талантов» (Казань, 2017); грант «УМНИК» (Казань, 2017).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, получены 2 патента РФ на изобретение, 4 статьи опубликованы в рецензируемых научных журналах перечня ВАК, из них 1 статья - в журнале, индексируемом в Scopus.

Связь работы с базовыми научными программами

Исследование было проведено с помощью гранта Фонда содействия развитию малых форм предприятий в инновационной сфере «УМНИК» 12179ГУ/2017 «Разработка генно-клеточного препарата для лечения ишемии нижних конечностей» (2017-2019).

Структура и объём диссертации

Объём диссертации составляет 142 страницы машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, результаты собственных исследований и их обсуждение, заключение, выводы, список литературы. В работе представлены 8 таблиц и 36 рисунков, которые включают 32 микрофотографии световой, 6 флуоресцентной и 29 конфокальной микроскопии. Список литературы состоит из 251 источника.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клинические аспекты ишемии нижних конечностей

ХИНК возникает при нарушении кровоснабжения вследствие поражения артерий нижних конечностей, подвздошных артерий и брюшной аорты (Duff et al., 2019). Количество пациентов с ХИНК за последние годы возросло более чем на 23% и составляет в мире примерно 200 млн. человек (Fowkes et al., 2013). В России среди населения старше 50 лет распространённость данной патологии составляет около 5-8%, а при наличии таких факторов риска, как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия или сахарный диабет - 30% (Bulgin et al., 2011). Самой распространённой причиной ХИНК является атеросклероз. К факторам риска заболевания относят пол, возраст, курение, сахарный диабет, нарушения липидного обмена, артериальную гипертензию, повышенный уровень гомоцистеина и С-реактивного белка, хроническую почечную недостаточность (Талицкий и соавт., 2011).

Ишемия при ХИНК может иметь разную степень выраженности, которую можно определить по лодыжечно-плечевому индексу (ЛПИ). Он является соотношением систолического артериального давления (САД), измеренного на лодыжечной области и плече (Mills et al., 2014). Нормальный ЛПИ находится в диапазоне от 0,9 до 1,2. Многочисленные исследования показывают, что пациенты с ЛПИ > 0,8 имеют более низкий риск ампутации конечности и не потребуют реваскуляризации. У данных пациентов наличие трофической язвы и инфекции -основные факторы риска ампутации. Таким образом, пациенты с ЛПИ > 0,8 были включены в группу ишемии 0. Пациентам с трофическими нарушениями и артериальным давлением в конечности < 50 мм рт. ст. или ЛПИ < 0,4 может потребоваться оперативное вмешательство для заживления ран и сохранения конечностей. Эти пациенты включены в группу ишемии 3 степени, которая значительно увеличивает риск ампутации конечности (Mills et al., 2014). Пациенты с промежуточными показателями ЛПИ были включены в группу ишемии 1 и 2 степени (Mills et al., 2014). В случае невозможности измерения ЛПИ вследствие выраженного кальциноза артерий проводят чрезкожное измерение напряжения

кислорода. Данные измерения предпочтительны у пациентов с сахарным диабетом или у пожилых людей (Mills et al., 2014).

Ранние стадии ХИНК чаще всего бессимптомны. Основным симптомом ХИНК является перемежающаяся хромота, сопровождающаяся болью в икроножных мышцах и появляющаяся при физической нагрузке. При наиболее тяжелой стадии, известной как критическая ишемия, пациенты испытывают выраженную боль в нижних конечностях в состоянии покоя, имеют высокий риск изъязвления и гангрены конечности, ампутации и смерти (Beard et al., 2000). Пациенты с критической ишемией конечностей часто испытывают внезапное усугубление перемежающейся хромоты, которая возрастает до болей в покое. Попутно следует отметить, что в настоящее время формулировка «критическая ишемия конечностей» признана устаревшей, поскольку не позволяет охватить весь спектр пациентов с поражением артерий нижних конечностей (Conte et al., 2019). Вместо неё предложена более точная формулировка «хроническая ишемия, угрожающая потерей конечности». Для разработки более чёткой концепции данного состояния были исключены следующие категории пациентов: пациенты с венозными язвами; острой ишемией конечности; травмой стопы; ишемией, вызванной эмболией; а также пациенты с ранами, связанными с неатеросклеротическими причинами, включающими в себя васкулиты, коллагеновые сосудистые заболевания, болезнь Бюргера, опухоли, дерматозы и артерииты, вызванные радиацией (Conte et al., 2019). В результате незначительной травматизации конечности возникает выраженное изъязвление или гангрена. Ночные боли в покое часто возникают после засыпания пациента, когда системное артериальное давление падает, что еще больше снижает перфузию конечности. Возвышенное положение приводит к бледности конечности. Возможно наличие изъязвлений на пяточной области и между пальцами на ногах, ослабление артериальной пульсации на магистральных артериях (Beard et al., 2000). При прогрессировании заболевания, заключающемся в постепенном уменьшении дистанции безболевой ходьбы, усилении перемежающейся хромоты, возникает синдром хронической ишемии нижних конечностей ( Duff et al., 2019).

В 1982 году международная рабочая группа сосудистых хирургов определила важный критерий ХИНК - боль ишемического генеза в состоянии покоя с артериальным давлением в лодыжке < 40 мм. рт. ст. или некроз тканей с артериальным давлением < 60 мм рт. ст. у пациентов без диабета (Conte et al., 2019). Пациенты с диабетом были исключены из классификации из-за суммарного воздействия невропатии и высокой восприимчивости к инфекции. Среди сосудистых хирургов разных стран классификации Fonten, Rutherford наиболее распространены, тогда как специалисты по диабетической стопе традиционно применяют классификацию Wagner (Conte et al., 2019).

Выделяют 4 стадии ишемии по классификации Фонтейн-Покровского: I -асимптомное течение или наличие перемежающейся хромоты при ходьбе на расстояние более 1000 метров; IIA - перемежающаяся хромота, возникающая при ходьбе на расстояние 200-1000 метров; ПБ - наличие перемежающейся хромоты при ходьбе на расстояние 25-200 метров; III - боли в покое, перемежающаяся хромота, возникающая при ходьбе на расстояние менее 25 метров; IV - язвы, некрозы конечности, гангрена (Покровский и соавт., 1979), или согласно рекомендациям второго Европейского согласительного комитета при наличии болей > 2 недель, а также при наличии язвы или гангрены конечности (Табл. 1). Иногда в клинической практике используют классификацию Fonten (1954), выделяя следующие стадии заболевания: 1 стадия - асимптомная, 2 стадия -наличие перемежающейся хромоты, 3 стадия - наличие боли в конечности в покое, 4 стадия характеризуется изъязвлением конечности или гангреной (Beard et al., 2000).

Таблица 1. Классификации ХИНК по БоП;еп и рекомендациям второго Европейского согласительного комитета.

Классификац Боль в Язва Гангрена Ишемия Ключевые

ия покое признаки

Fonten (1954) Стадия III / Стадия IV/IV Боль в Нет чётких

IV IV / IV; стадия; покое > 2 значений

язва и язва и недель с гемодинами

гангрена гангрена АД в ки;

конечнос инфекция

ти < 50 отсутствует

мм.

рт. ст.

или р02 <

30 мм. рт.

ст.

Наличие

язвы и

гангрены г*

с АД < 50

мм рт.

ст., р02 <

30

мм рт. ст.

второй Боль > 2 Да, если Да, если Наличие Низкий

Европейский недель, АД в АД в язвы и порог

согласительн требующая конечнос конечност гангрены, возникнове

ый комитет обезболиван ти < 50 и < 50 мм. с/без ния

(1991) ия; АД в мм. рт. ст. или диабета ишемии,

конечности рт. ст. pO2 < 30 особенно

50 мм. рт. или pO2 < мм. рт. ст. для

ст. или pO2 30 мм. рт. пациентов с

< 30 мм. рт. ст. диабетом;

ст. раны не

классифици

рованы;

инфекция

не

классифици

рована

* pO2 - напряжение кислорода, определяемое чрезкожным методом

**АД - давление крови в артериях конечности в мм. рт. ст.

Основным методом лечения пациентов с ХИНК является оперативное вмешательство (шунтирующие операции, стентирование артерий). Реваскуляризацию конечности (хирургическую или эндоваскулярную) выполняют примерно у 50% пациентов с ХИНК. Но вмешательство оказывается эффективным лишь в 30% случаев, поскольку часть пациентов имеет выраженные ограничения для прямой реваскуляризации конечности по причине поражения дистального русла (Gupta et al., 2009). К консервативным методам преимущественно относятся способы, стимулирующие заживление трофических язв и способствующие спасению конечности, включая в себя медикаментозную терапию для предотвращения сердечно-сосудистых осложнений (Duff et al., 2019).

На сегодняшний день оптимальная стратегия реваскуляризации при хронической ишемии, угрожающей потерей конечности, не определена. Сравнительных исследований по выбору и тактике реваскуляризации при хронической ишемии мало. Решения о необходимости проведения оперативного вмешательства часто принимают с использованием доказательств низкого качества. Almasri et al. (2018) в нескольких базах данных провели поиск исследований с периодом наблюдения не менее 1 года и оценивали релевантные результаты реваскуляризации пациентов с ХИНК. Метаанализ включил в себя 44 исследования, в которых приняли участие 8602 пациента. Оценивали традиционные хирургические и эндоваскулярные вмешательства. Самые высокие показатели проходимости кондуитов дистальнее коленного сустава наблюдали при использовании в качестве шунта большой подкожной вены, в то время как проходимость и сохранность конечности при применении сосудистого протеза заметно уступали. При поражении артерий ниже коленного сустава по результатам сопоставимы чрескожная транслюминальная ангиопластика и стенты с лекарственным покрытием, хотя в данном метаанализе не учтены исследования с описанием поражений большеберцовых сегментов. По мнению авторов, в исследованиях следует учитывать степень тяжести поражения конечностей и анатомическую область для формирования более чётких рекомендаций (Almasri et al., 2018).

За последние десятилетия был достигнут значительный прогресс в изучении сердечно-сосудистых заболеваний, разработаны новые высокотехнологичные методы лечения (стентирование, протезирование артерий), но, тем не менее, в мире наблюдается рост заболеваемости ишемией нижних конечностей. Увеличивающееся распространение атеросклероза и его последствий обуславливает актуальность проблемы лечения пациентов с данным заболеванием (Fowkes et al., 2013). Следует отметить, что существуют препятствия в поиске оптимальных кондуитов для шунтирующих операций. Кроме того, успех реваскуляризации также зависит от анатомического расположения поражённых артерий. В этой связи представляется важным и актуальным поиск новых способов лечения пациентов с данным заболеванием, а рост инвалидности по причине ишемии сосудов нижних конечностей свидетельствует о необходимости поиска более доступных, эффективных и малоинвазивных способов терапии. Одним из таких потенциально перспективных методов лечения ХИНК является использование клеточных технологий и генной терапии.

1.2. Феноменология ишемии

При наступлении ишемии наблюдаются следущие проявления: изменение цвета органа или ткани, а именно побледнение вследствие уменьшения скорости кровотока и давления в сосудах, уменьшение выраженности или отсутствие пульсации артерий и артериол. Вследствие ишемии уменьшается количество функционирующих сосудов и уменьшается их просвет, повышается их проницаемость, происходит уменьшение продукции тканевой жидкости. Также ишемия ведёт к снижению тургора и объёма тканей и органов и приводит к дисбалансу между рО2 в крови (развитие гипоксемии) и рО2 в ткани (тканевая гипоксия), что ведёт к развитию и усугублению ацидоза. Следствием вышеуказанного является нарушение нормальной трофики тканей и органов, что приводит к появлению парестезии и боли (Табл. 2) (Hirche et al., 1981). Микроциркуляторное русло скелетной мышцы является чувствительной областью для ишемии (Smith et al., 1989).

Таблица 2. Участие сосудов различных типов в реакциях ишемии

Разновидность сосуда Эффект

Артериальные сосуды Снижение давления крови Уменьшение выраженности пульсации Сужение просвета сосудов Уменьшение количества функционирующих сосудов

Сосуды микроциркуляторного русла Снижение давления крови Уменьшение количества сосудов, в том числе функционирущих Сужение просвета сосудов Повышение проницаемости стенки сосуда

Лимфатические сосуды Уменьшение количества функционирующих микрососудов

В мышечной ткани через 6 часов от начала ишемии конечности обнаружены умеренно выраженные изменения микроциркуляции. Происходит запустевание сосудистого русла мышечной ткани, при этом пространство между мышечными волокнами расширены за счёт отёка. При сохранности структуры эндотелия стенка капилляров интактна, но наблюдается периваскулярный и интерстициальный отёк (Анисимова и соавт., 2017). Поперечная исчерченность мышечных волокон исчезает, появляются очаги некроза и микроразрывы (Анисимова и соавт., 2017). При ишемии выявлены выраженные признаки деструкции мышечной ткани (ШШа^ et а1., 2017).

В поздние сроки ишемии наблюдается выход различных ферментов (лактатдегидрогеназы, АЛТ, АСТ, глутамилдегидрогеназы, креатинфосфокиназы) в кровь (Небылицин и соавт., 2018). Реактивные формы кислорода, такие как супероксид, перекись водорода и гидроксильные радикалы, вызывают микрососудистые и паренхиматозные повреждения при реперфузии ишемизированной скелетной мышцы. Гипоксия в мышце приводит к дефициту макроэргических соединений, поэтому к ранним проявлениям нарушения оксигенации тканей относят сдвиги энергетического обеспечения мышцы (Гацура и соавт., 1986). (Рис. 1).

Рис. 1. Патологические реакции при ишемии и реперфузии. MPO -миелопероксидаза; HOCl - хлорноватистая кислота; H2O2 - пероксид водорода; ROS - активные формы кислорода. Молекулярные механизмы, лежащие в основе реперфузионных повреждений, возникают вследствие образования активных форм кислорода. Чрезмерное накопление активных форм кислорода приводит к окислительному стрессу клеток, дисфункции митохондрий и инициации гибели клеток. Повышенный уровень активных форм кислорода также уменьшает чувствительность мышцы к Ca2+, что снижает сократительную способность (Zhou et al., 2018).

В случае прекращения или ухудшения снабжения мышечных волокон кислородом и субстратами окисления происходит выраженное нарушение структуры сарколеммы и её функции, измененяется внутриклеточный рН, происходит набухание мышечных волокон, наблюдается дефицит энергетических субстратов, перекисное окисление липидов и образование активных форм кислорода (Биленко и соавт., 1989). При изменении ионного состава происходит увеличение осмотического давления, что способствует отёку мышечных волокон. Вследствие этого повреждается сарколемма, возникает её разрыв и содержимое

саркоплазмы мышечных волокон выходит наружу (Небылицин и соавт., 2018). Вследствие ишемии митохондрии не способны аккумулировать кальций, что приводит к увеличению его внутриклеточного содержания, что усиливает синтез фактора активации тромбоцитов активированными эндотелиоцитами (Небылицин и соавт., 2018). При ишемии происходит выраженное увеличение концентрации лактата, а также нарушаются клеточные функции, обеспечение которых происходит с помощью аденозинтрифосфата (Hess et al., 1980). Вследствие повреждения промежуточных филаментов и микротрубочек при ишемии происходит деструкция цитоскелета (Небылицин и соавт., 2018).

При ХИНК повышается уровень провоспалительных цитокинов. У пациентов с ХИНК зафиксировано увеличение в крови содержания интерлейкина-6 (IL-6) (Турмова и соавт., 2014). В сыворотке крови пациентов выявлено повышение уровня растворимой формы рецепторов TNFaRI и TNFaRII фактора некроза опухоли (TNFa) (Duerrschmid et al., 2013). Обнаружена положительная корреляция уровня TNFa только с его растворимым рецептором TNFaRII (r=0,42, p=0,03). При этом в группе пациентов с атеросклерозом установлена связь между TNFaRI и TNFaRII (r=0,82, p=0,001) (Duerrschmid et al., 2013). Уровень IL-2 у пациентов с ХИНК был в 3 раза ниже, чем у здоровых доноров. Показано увеличение значений растворимой формы рецептора IL-2 (IL-2R) (Турмова и соавт., 2014). У пациентов с ХИНК выявлены низкий уровень IL-10 и увеличение показателя трансформирующего фактора роста ß2 (TGF-ß2). У пациентов с ХИНК отсутствуют статистически значимые изменения показателей IL-1ß, TNFa и IFNy (Турмова и соавт., 2014).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саматошенков Игорь Валерьевич, 2021 год

Список литературы

1.Биленко М. В. Ишемические и реперфузионные повреждения органов / М.В. Биленко // Медицина. - 1989. - С. 368.

2.Булгин Д. В. Терапевтический ангиогенез с использованием факторов роста и клеток костного мозга: биологические основы и перспективы клинического применения. / Д. В. Булгин, О. В. Андреева // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т.6, № 3. - С.7-12.

3.Васина Л. В. Функциональная гетерогенность эндотелия / Л. В. Васина, Т. Д. Власов, Н. Н. Петрищев // Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - С. 88102.

4.Комолова Г. С. Биологические функции и лечебные свойства ангиогенина / Г. С. Комолова, Ионова И. И. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73. - С. 40-44.

5.Воронов Д. А. Изучение возможности применения геннотерапевтических методов для лечения пациентов с ишемией нижних конечностей. / Д. А. Воронов, Н. П. Бочков, А. В. Гавриленко // Сборник тезисов и статей. - 2011. -С.15-20.

6. Газизов И. М. Трансплантация генетически модифицированных мононуклеарных клеток пуповиной крови человека и прямая генная терапия при регенерации кожных ран у крыс / И. М. Газизов, И. И. Салафутдинов, М. О. Мавликеев, Ф. В. Баширов, Р. Р. Исламов, А. А. Ризванов, А. П. Киясов // Гены и клетки. - 2014. - Т. 9, №3. - С. 59-61.

7. Деев Р. В. Патогистологические изменения скелетных мышц при хронической артериальной недостаточности нижних конечностей / Р. В. Деев, Н. Д. Мжаванадзе, М. О. Мавликеев, А. А. Малахов, Р. Е. Калинин, И. А. Одинцова, С. А. Матвеев // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. - 2015. - Т. 10, № 2. - С. 18-21.

8. Гацура В. В. Успехи физиологической науки / В. В. Гацура, А. Ф. Сидоренко // 1986. - Т.17, № 4. - С. 38-56.

9. Исламов Р. Р. Генная и клеточная терапия нейродегенеративных заболеваний / Р. Р. Исламов, А. А. Ризванов, Д. С. Гусева, А. П. Киясов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2007. - Т.2, №3. - С. 29-37. 10. Константинов Б. А. Возможности и перспективы лечения критической ишемии с использованием генно-инженерных технологий / Б. А. Константинов, Н. П. Бочков, А. В. Гавриленко, Д.А. Воронов, В.З. Тарантул, Г.Ф. Шереметьева, С.И. Скрылев, Н.В. Хайдарова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, №3. - С. 14-18.

11.Ларионов П. М. Стимуляция ангиогенеза внутримышечной имплантацией клеток мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга при ишемии конечностей крысы / П. М. Ларионов, А. М. Чернявский, Р. Б. Новрузов, Е. Л. Лушникова, Д. В. Субботин, Д. С. Сергеевичев, И. В. Кузнецова, А. М. Караськов, Л. М. Непомнящих // Клеточные технологии в медицине и биологии. - 2010. - Т. 4. - С. 211-216.

12. Лебедев С. В. Клеточная терапия критической ишемии нижних конечностей (проблемы и перспективы) / С. В. Лебедев, А. В. Карасев, В. В. Кунгурцев, А. В. Лохонина, Е. Б. Клейменова /Актуальные вопросы хирургических болезней - 2013. - Т. 3. - С. 25-34.

13.Мавликеев М. О. Патогистологическая оценка состояния скелетной мышцы после прямой генной терапии УБОБ165 пациентов с хроническими облитерирующими заболеваниями артерий нижних конечностей /М. О. Мавликеев, М. В. Плотников, А. В. Максимов, Г. Р. Гафиятуллина, А. И. Муртазин, Ю. Э. Терегулов, И. И. Шамсутдинова, А. А. Гумерова, А. А. Ризванов, А. П. Киясов // Гены и клетки. - 2014. - Т.9, №3. - С. 105-111.

14. Макаревич П. И. Новые плазмидные конструкции, предназначенные для терапевтического ангиогенеза и несущие гены ангиогенных факторов роста УБОБ, НОБ и ангиопоэтина-1 / П. И. Макаревич, А. Я. Шевелев, И. Н. Рыбалкин, Н. М. Каширина, Л. Н. Липатова, З. И. Цоколаева, Е. К. Шевченко, И. Б. Белоглазова, М. А. Болдырева, К. А. Рубина, Т. Н. Власик, Е. В. Парфёнова // Клет. транспл. - 2010. - Т. 1. - С. 47-52.

15. Макаревич П. И. Трансплантация клеточных пластов из мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани эффективно индуцирует ангиогенез в ишемизированных скелетных мышцах / П. И. Макаревич, М. А. Болдырева, К. В. Дергилёв, Е. В. Глуханюк, Ю. О. Галлингер, А. Ю. Ефименко, В. А. Ткачук, Е. В. Парфёнова // Гены и клетки. - 2015. - Т. 10, № 3. - С. 68-77.

16. Мжаванадзе Н. Д. Становление и развитие метода терапевтического ангиогенеза в российской сердечно-сосудистой хирургии / Н. Д. Мжаванадзе, Р. Е. Калинин, А. А. Исаев, Р. В. Деев // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 6. - С. 91-97.

17.Мухамедшина Я. О. Выживание и дифференцировка мигрирующих в спинной мозг эндогенных шванновских клеток под влиянием нейротрофических факторов / Я.О. Мухамедшина, Г.Ф. Шаймарданова, А.Р. Мухитов, И.И. Салафутдинов, А.А. Ризванов, В.Н. Зарубина, Ю.А. Челышев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2012. - Т.7, №3. - С. 125-129.

18.Небылицин Ю. С. Синдром ишемии-реперфузии нижних конечностей / Ю. С. Небылицин, С. С. Лазуко, Е. А. Кутько // Вестник ВГМУ. - 2018. - Т. 17, №6. - С. 18-31.

19.Парфенова Е. В. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы / Е. В. Парфенова, В. А. Ткачук // Кардиологический вестник. -2007. - Т. 2. - С. 5-15.

20. Покровский А. В. Клиническая ангиология / Л. В. Покровский // Клиническая ангиология. - 1979. - С. 48.

21.Попова Н. К. Нейротрофические факторы (BDNБ, ОDNF) и серотонинэргическая система мозга / Н. К. Попова, Т. В. Ильчибаева, В. С. Науменко // Биохимия. - 2017. - Т. 82, № 3. - С. 449-459.

22.Рубина К. А. Эффективность сочетанного использования плазмидных конструкций, содержащих гены НОБ и ангиопоэтина-1, для восстановления кровотока в ишемизированных тканях // К. А. Рубина, Е. В. Семина, Д. Т. Дыйканов, М. А. Болдырева, П. И. Макаревич, Ж. А. Акопян, Е. В. Парфенова, В. А. Ткачук // Гены и клетки. - 2018. - Т. 13, №1. - 56-64.

23.Талицкий К. А. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / К. А. Талицкий, О. С. Булкина, Т. И. Арефьева, О. Н. Воробьева, И. В. Левицкий, А. А. Федорович, П. И. Макаревич, Е. В. Парфенова, Ю. А. Карпов // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - Т.6, №3. - С. 89-98.

24. Титова А. А. Гистологическая оценка патологических изменений в икроножной мышце при моделировании ишемии задних конечностей / А. А. Титова, М. О. Мавликеев, Г. О. Певнев, А. И. Билялов, М. С. Абызова, А. А. Латышев, Д. И. Сахапов, А. К. Шафигуллина, Р. В. Деев, А. П. Киясов // Казанский медицинский журнал. - 2017. - Т. 98, №1. - С. 73-76.

25.Ткачук В. А. Аутологичные стволовые клетки. Экспериментальные исследования и перспективы клинического применения. Руководство для врачей / В. А. Ткачук. - 2009. - С. 25.

26.Турмова Е. П. Особенности цитокинового статуса у больных с атеросклерозом / Е. П. Турмова, Е. В. Маркелова, А. А. Силаев, П. А. Лукьянов, И. В. Чикаловец // Медицинская иммунология. - 2014, Т. 16, № 4 - C. 323-332.

27.Шевченко Е.К. Восстановление кровотока в ишемизированной конечности мыши с помощью плазмидных конструкций и генетически модифицированных стромальных клеток жировой ткани / E. К. Шевченко, П. И. Макаревич, З. И. Цоколаева, В. И. Сысоева, А. Я. Шевелев, Н. М. Каширина, Т. Н. Власик, Е. В. Парфенова // Молекулярная медицина. - 2011. - T. 4. - С. 23-28.

28. Шишкина Т. В. Роль глиального нейротрофического фактора в функционировании нервной системы / Т. В. Шишкина, М. В. Ведунова, Т. А. Мищенко, И. В. Мухина // СТМ 2015. - T. 7, №4. - C. 211-220.

29.Acharya R. Crystal structure of human angiogenin reveals the structural basis for its functional divergence from ribonuclease / R. Acharya, R. Shapiro, C. Allen, F. Riordan, L. Vallee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - V. 91, №8. - P. 29152919.

30.Adams R. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis / R. Adams, K. Alitalo // Nat. rev. mol. cell biol. - 2007. - V. 8, №6. - P. 464-478.

31.Albers M. Assessment of quality of life of patients with severe ischemia as a result of infrainguinal arterial occlusive disease / M. Albers, A. Fratezi, N. DeLuccia // J. vasc. surg. - 1992. - V.16. - P. 54-59.

32.Alexander R. Genetic in activation of IL-1 signaling enhances atherosclerotic plaque in stability and reduces out ward vessel remodeling in advanced atherosclerosis in mice / R. Alexander, W. Moehle // Clinical Investigation - 2012. - Vol. 122, №1. -P. 70-79.

33.Allen J. GDNF, NGF and BDNF as therapeutic options for neurodegeneration // J. Allen, J. Watson, K. Shoemark, B. Neil, P. Nikunj // Pharmacol. Ther. - 2013. -V.138, №2. - P.155-175.

34.Almasri J. Genital reconstructive surgery in females with congenital adrenal hyperplasia: a systematic review and meta-analysis / J. Almasri, F. Zaiem, R. Rodriguez-Gutierrez, U. Tamhane, A. Iqbal, L. Prokop, P. Speiser, L. Baskin, I. Bancos, M. Murad // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2018. - V. 103, № 11. - P. 40894096.

35.Armelin H. Pituitary extracts and steroid hormones in the control of 3T3 cell growth / H. Armelin // Proc Natl Acad Sci. - 1973. - V. 70, № 9. - P. 2702-2706.

36.Asahara T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan, M. Silver, R. van der Zee, T. Li, B. Witzenbichler, G. Schatteman, J. Isner // Science. - 1997, V. № 275. - P.964-967.

37.Asahara T. Local delivery of vascular endothelial growth factor accelerates reendothelialization and attenuates intimal hyperplasia in balloon-injured rat carotid artery / T. Asahara, C. Bauters, C. Pastore, M. Kearney, S. Rossow, S. Bunting, N. Ferrara, J. Symes, J. Isner // Vasc. surg. - 1995. - V. 21. - P. 314-325.

38.Badet J. Specific binding of ^NGiogenin to calf pulmonary artery endothelial cells / J. Badet, F. Soncin, D. Guitton, O. Lamare, T. Cartwright, D. Barritault // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989, V. 86, № 21. - P. 8427-8431.

39.Baffour R. Angiogenic therapy for the chronically ischemic lower limb in a rabbit model / R. Baffour, J. Garb, J. Kaufman, J. Berman, S. Rhee, M. Norris, P. Friedmann // J. Surg Res. - 2000. - V. 93, №2. P. 219-229.

40.Baffour R. Enhanced angiogenesis and growth of collaterals by in vivo administration of recombinant basic fibroblast growth factor in a rabbit model of acute lower limb ischemia: dose-response effect of basic fibroblastgrowth factor / R. Baffour, J. Berman, J. Garb, S. Rhee, J. Kaufman, P. Friedmann // J. Vasc Surg.

- 1992. - V. 16. - P. 181-191.

41.Ballen K. Current status of cord blood banking and transplantation in the United States and Europe / K. Ballen, H. Broxmeyer, J. McCullough, W. Piaciabello, P. Rebulla, C. Verfaillie, J. Wagner // Biol Blood Marrow Transplant. -2001. - V.7, №12. - P. 635-645.

42.Ballen K. Umbilical cord blood transplantation: challenges and future directions / K. Ballen // Stem cells transl. med. - 2017. - V. 6 № 5. - P. 1312-1315.

43.Banai S. Angiogenic-induced enhancement of collateral blood flow to ischemic myocardium by vascular endothelial growth factor in dogs. S. Banai, M, Jaklitsch, M. Shou, D. Lazarous, M. Scheinowitz, S. Biro, S. Epstein, E. Unger // Circulation.

- 1994, V. 89. - P. 2183-2189.

44.Banfi A. Therapeutic angiogenesis due to balanced single-vector delivery of VEGF and PDGF-BB / A. Banfi, G. Degenfeld, R. Gianni-Barrera, S. Reginato, M. Merchant, D. McDonald, H. Blau // Res. Com. - 2012. - V. 26. - P. 2486- 2497.

45.Bartsch T. Autologous mononuclear stem cell transplantation in patients with peripheral occlusive arterial disease // T. Bartsch, M. Brehm, T. Zeus, B. Strauer // J. Cardiovasc. Nurs. - 2006. - V. 21. - P. 430-432.

46.Baumgartner I. Constittive expression of phVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia / I. Baumgartner, A. Pieczek, O. Manor, R. Blair, M. Kearney, K. Walsh, J. Isner // Circulation. - 1998. - V. 97. - P. 1114-1123.

47.Bauters C. Site-specific therapeutic angiogenesis after systemic administration of vascular endothelial growth factor / C. Bauters, T. Asahara, L. Zheng, N. Ferrara, J. Symes, J. Isner // J. vasc.surg. - V. 21, № 2. - P. 314-325.

48.Beard J. Chronic lower limb ischemia / J. Beard // West J Med. - 2000. - V. 173, №1. - P. 60-63.

49.Beere H. Death versus survival: functional interaction between the apoptotic and stress-inducible heat shock protein pathways / H. Beere // J. Clin Invest. - 2005. -V. 115, №10. - P. 2633-2639.

50.Belch J. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebocontrolled trial of gene therapy in critical limb ischemia / J. Belch, W.R. Hiatt, I. Baumgartner // Lancet. - 2011. - Vol. 377, № 9781. - P. 19291937.

51.Bentley K. The role of differential VE-cadherin dynamics in cell rearrangement during angiogenesis / K. Bentley, A. Franco, A. Philippides, R. Blanco, M. Dierkes, V. Gebala, F. Stanchi, M. Jones, I. Aspalter, G. Cagna, S. Westro, L. Claesson-Welsh, D. Vestweber, H. Gerhardt // Nature Cell Biology. - 2014. - V. 16. - P. 309321.

52.Berget S. Are U4 small nuclear ribonucleoproteins involved in polyadenylation? / S. Berget // Nature. - 1984. - V. 309. - P. 179-182.

53.Bicknell R. Angiogenin activates endothelial cell phospholipase C / R. Bicknell, B. Vallee // Biol. Cell. - 2002. - V.13. - P. 4279-4295.

54.Blais M. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3 and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis in a tissue-engineered in vitro model / M. Blais, P. Levesque, S. Bellenfant, F. Berthod // Tissue Eng. - 2013.

- V. 19. - P. 1655-1664.

55.Blais M. Nerve growth factor, brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin-3 and glial-derived neurotrophic factor enhance angiogenesis in a tissue-engineered in vitro model / M. Blais, P. Levesque, S. Bellenfant, F. Berthod // Tissue eng. part A.

- 2013. - V. 19, №15-16. - P. 1655-1664.

56.Boden J. Vascular regeneration in ischemic hindlimb by adeno-associated virus expressing conditionally silenced vascular endothelial growth factor / J. Boden, R. Lassance-Soares, H. Wang, Y. Wei, M. Spiga, J. Adi, H. Layman, H. Yu, R. Vazquez-Padron, F. Andreopoulos, K. Webster // J. Am Heart. Assoc. - 2016. - V. 5, №6. - P. 100-120.

57.Bosiers M. Critical limb ischemia / M. Bosiers, P. Schneider // Critical limb ischemia, 2009 - P. 77.

58.Bothwell M. NGF, BDNF, NT3, and NT4 / M. Bothwell // Handb. Exp. Pharmacol.

- 2014. - V. 220. - P. 3-15.

59.Bourque M. GDNF enhances the synaptic efficacy of dopaminergic neurons in culture / M. Bourque, L. Trudeau // Eur J Neuroscience. - 2000. V. 12, № 9. -P. 3172-3180.

60.Boyce V. Neurotrophins and spinal circuit function / V. Boyce, L. Mendell \\ Front. Neural Circuits. - 2014. - V.8. - P. 59.

61.Bridges E. Angiogenesis. To branch or to expand? / E. Bridges, A. Harris // eLife. -2016. - V.5. - P. 1-3.

62.Broxmeyer H. Human umbilical cord blood as a potential source of transplantable hematopoietic stem/progenitor cells / H. Broxmeyer, G. Douglas, G. Hangoc, S. Cooper, J. Bard, D. English, M. Arny, L. Thomas, E. Boyse // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - V. 86, №10. - P. - 3828-3832.

63.Bulgin D. Advanced and prospective technologies for potential use in craniofacial tissues regeneration by stem cells and growth factors / D. Bulgin, E. Hodzic, D. Komljenovic-Blitva // J. Craniofac. Surg. - 2011. - V. 22, №1. - P. 342-348.

64.Busso N. Induction of cell migration by prourokinase binding to its receptor: possible mechanism for signal transduction in human epithelial cells / N. Busso, S. Masur, D. Lazega, S. Waxman, L. Ossowski // The Journal of Cell Biology. - 1994.

- V.126. - P. 259-270.

65.Bussolino F. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth / F. Bussolino, M. Di Renzo, M.

Ziche, E. Bocchietto, M. Olivero, L. Naldini, G. Gaudino, L. Tamagnone, A. Coffer, Comoglio P. // J. Cell Biol. - 1992. - V. 119, №3. - P. 629-641.

66.Calza L. Nerve growth factor control of neuronal expression of angiogenetic and vasoactive factors. L. Calza, L. Giardino, A. Giuliani, L. Aloe, R. Levi-Montalcini // PNAS USA. - 2001. - V. 98, №7. - P. 4160-4165.

67.Canizo M. Peripheral endothelial progenitor cells (CD133+) for therapeutic vasculogenesis in a patient with critical limb ischemia. One year follow-up / M. Canizo, F. Lozano, J. Gonzalez-Porras, M. Barros, N. Lopez-Holgado, E. Briz, F. Sanchez-Guijo // Cytotherapy. - 2007. - V. 9, № 1. - P. 99-102.

68.Cao J. Integrin beta1 is involved in the signaling of glial cell line-derived neurotrophic factor / J. Cao, J. Yu, C. Li, Y. Sun, H. Yuan, H. Wang, et al / J. Comp. Neurol. - 2008. - V. 509. - P. 203-210.

69.Cao W. Liposome-mediated functional expression of multiple drug resistance gene in human bone marrow CD34+ cells / W. Cao, P. Zou // J. huazhong. univ. sci. technolog. med. sci. - 2004. V. 24, №3. - P. 214-215.

70.Cao Y. Human adipose tissue-derived stem cells differentiate into endothelial cells in vitro and improve postnatal neovascularization in vivo / Y. Cao, Z. Sun, L. Liao, Y. Meng, Q. Han, R. Zhao // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - V. 332, №2. - P. 370-379.

71.Carmeliet P. Common mechanisms of nerve and blood vessel wiring / P. Carmeliet, M. Tessier-Lavigne / Nature. - 2005. - № 436. - P. 193-200.

72.Caroleo M. Human monocyte/macrophages activate by exposure to LPS overexpress NGF and NGF receptors / M. Caroleo, N. Costa, L. Bracci-Laudiero, L. Aloe // J. Neuroimmunol. - 2001. - V. 113, №2. - P. 193-201.

73.Cen Y. Denervation in femoral artery-ligated hindlimbs diminishes ischemic recovery primarily via impaired arteriogenesis / Y. Cen, J. Liu, Y. Qin, R. Liu, H. Wang, Y. Zhou, S. Wang, Z. Hu // PLoS One. - 2016. - V. 11 № 5. - P. 1-18.

74.Chang D. Adeno-associated viral vector-mediated gene transfer of VEGF normalizes skeletal muscle oxygen tension and induces arteriogenesis in ischemic

rat hindlimb / D. Chang, H. Su, G. Tang, L. Brevetti, R. Sarkar, R. Wang, Y. Kan, L. Messina // Mol. ther. - 2003. - V. 7, №1. - P. 44-51.

75.Chen G. Fibroblast growth factors, fibroblast growth factor receptors, diseases, and drugs / G. Chen, R. Forough // Recent pat. cardiovasc. drug discov. - 2006 - V.1, № 2. - P.211-224.

76.Chen J. Inhibition of STAT3 signaling pathway by nitidine chloride suppressed the angiogenesis and growth of human gastric cancer / J. Chen, J. Wang, L. Lin, L. He, Y. Wu, L. Zhang, Z. Yi, Y. Chen, X. PANG, M. Liu // Molecular cancer therapeutics. - 2012. - V. 11. - P. 277-287.

77.Choi J. Augmentation of therapeutic angiogenesis using genetically modified human endothelial progenitor cells with altered glycogen synthase kinase-3beta activity / J. Choi, J. Hur, C. Yoon, J. Kim, C. Lee, S. Youn, I. Oh, C. Skurk, T. Murohara, Y. Park, K. Walsh, H. Kim // J. Biol. Chem. - 2004. - V. 279, №47. - P. 49430-49438.

78.Chu K. Distribution and in situ proliferation patterns of intravenously injected immortalized human neural stem-like cells in rats with focal cerebral ischemia / K. Chu, M. Kim, H. Chae, W. Jeong, S. Kang, H. Jung, J. Kim, L. Kang, U. Kim, W. Yoon // J. Neurosci. - 2004. -V. 50, №4. - P. 459-465.

79.Chung A. Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis / A. Chung, J. Lee, N. Ferrara // Nat. rev. cancer. - 2010. - V. 10, № 7. - P. 505-514.

80.Conte M. Global vascular guidelines on the management of chronic limb-threatening ischemia / M. Conte, A. Bradbury, P. Kolh, J. White, F. Dick, R. Fitridge, J. Mills, J. Ricco et al. // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2019. - V. 58 №1. - P. 1-109.

81.Conway K. The molecular and clinical impact of hepatocyte growth factor, its receptor, activators, and inhibitors in wound healing / K. Conway, P. Price, G. Harding, G. Jiang // Wound repair regen. - 2006. - V. 14, №1. - P. 2-10.

82.Copes F. Pleiotrophin: Analysis of the endothelialisation potential / F. Copes, M. Ramellaa, L. Fusaro, D. Mantovani, M. Cannasa, F. Boccafoschia // Advances in medical sciences. - 2019. - V. 64, № 1. - P. 144-151.

83.Cordon-Cardo C. Expression of the multidrug resistance gene product (P-glycoprotein) in human normal and tumor tissues / C. Cordon-Cardo, J. O'Brien, J. Boccia, D. Casals, J. Bertino, M. Melamed // J. Histochem Cytochem. - 1990. - V. 38, №9. - P. 1277-1287.

84.Cortes D. Transgenic GDNF positively influences proliferation, differentiation, maturation and survival of motor neurons produced from mouse embryonic stem cells / D. Cortes, Y. Robledo-Arratia, R. Hernandez-Martinez, I. Escobedo-Avila, J. Bargas, I. Velasco // Front. Cell Neurosci. - 2016. - V. 10. - P. 217-225.

85.Cristofaro B. Neurotrophin-3 is a novel angiogenic factor capable of therapeutic neovascularization in a mouse model of limb ischemia / B. Cristofaro, A. Stone, A. Caporali, D. Dawbarn, N. Ieronimakis, M. Reyes, P. Madeddu, O. Bates, C. Emanueli // Arterioscler. thromb vasc. biol. - 2010 - V. 30, № 6. - P. 1143-1150.

86.Curran P., Shapiro R., Riordan F. Alteration of the enzymatic specificity of human angiogenin by site-directed mutagenesis/ P. Curran, R. Shapiro, F. Riordan // Biochemistry. - 1993. - V. 32, №9. - P. 2307-2313.

87.Davignon J. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins / J. Davignon // Circulation. - 2004. - V.109. - P. 39-43.

88.Dellian M., Witwer P., Salehi A., Yuan F., Jain K. Quantitation and physiological characterization of angiogenic vessels in mice: effect of basic fibroblast growth factor, vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor, and host microenvironment / M. Dellian, P. Witwer, A. Salehi, F. Yuan, K. Jain // J. Pathol. 1996. - V. 149, №1, P. 59-71.

89.Deuel T. Pleiotrophin: a cytokine with diverse functions and a novel signaling pathway / T. Deuel, N. Zhang, H. Yeh, I. Silos-Santiago, Z. Yi // Arch biochem biophys. - 2002. - V. 397, №2. - P. 162-171.

90.Deveza L. Therapeutic angiogenesis for treating cardiovascular diseases / L. Deveza, J. Choi, F. Yang // Theranostics. - 2012. - V. 2, №8. - P. 801-814.

91.Diao Y. Effects of denervation on angiogenesis and skeletal muscle fiber remodeling of ischemic limbs / L. Guo, L. Lian, S. Yan, H. Chen, Y. Li // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. - 2015. - V. 95, №8. - P. 601-605.

92.Ding S. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis // S. Ding, T. Merkulova-Rainon, Z. Han, G. Tobelem, H. Distler, A. Hirth, M. Kurowska-Stolarska, E. Gay, S. Gay, O. Distler. - 2003. - J. Nucl. Med. - V. 47. -P. 149-161.

93.Ding S. HGF receptor up-regulation contributes to the angiogenic phenotype of human endothelial cells and promotes angiogenesis in vitro / S. Ding, T. Merkulova-Rainon, Z. Han, G. Tobelem // Blood. - 2003. - V. 101, №12. - P. 4816-4822.

94.Duerrschmid C. TNF receptor 1 signaling is critically involved in mediating angiotensin-II-induced cardiac fibrosis / C. Duerrschmid, R. Crawford, E. Reineke, E. Taffet // J. of molecular and cellular cardiology. - 2013. - Vol. 57. - P. 59-67.

95.Duff S. The burden of critical limb ischemia: a review of recent literature / S. Duff, S. Mafilios, P. Bhounsule, T. Hasegawa // Vasc. health risk manag. - 2019. - V.15. - P. 187-208.

96.Dumpich M. VEGF signaling regulates cofilin and the Arp2/3-complex within the axonal growth cone / M. Dumpich, H. Mannherz, C. Theiss // Curr. Neurovasc. Res. - 2015. - V. 12, №3. - P. 293-307.

97.Duong Van Huyen P. Bone marrow-derived mononuclear cell therapy induces distal angiogenesis after local injection in critical leg ischemia / P. Duong Van Huyen, M. Smadja, P. Bruneval, P. Gaussem, L. Dal-Cortivo, P. Julia, J. Fiessinger, M. Cavazzana-Calvo, M. Aiach, J. Emmerich // Mod. Pathol. - 2008. - V. 21, № 7. -P. 837-846.

98.Dupas T. Fetal muscle contains different CD341 cell subsets that distinctly differentiate into adipogenic, angiogenic and myogenic lineages / T. Dupas, T. Rouaud, K. Rouger et al. // Stem. cell. res. - 2011. - V. 7. - P. 230-243.

99.Duyuler P. Pleiotrophin levels are associated with improved coronary collateral circulation / P. Duyuler, S. Duyuler, M. Gök, H. Kundi, C. Top?uoglu, Ü. Güray // Coron. artery dis. - 2018. - V. 29, №1. - P.68-73.

100. Eggers R. Timed GDNF gene therapy using an immune-evasive gene switch promotes long distance axon regeneration / R. Eggers, F. de Winter, S. Hoyng, R.

Hoeben, M. Malessy, M. Tannemaat, J. Verhaagen // Brain. - 2019. - V. 142, №2.

- P. 295-311.

101.Emanueli C. Nerve growth factor promotes ^NGiogenesis and arteriogenesis in ischemic hindlimbs / C. Emanueli, M. Salis, A. Pinna, G. Graiani, L. Manni, P. Madeddu // Circulation. - 2002. - V. 106, №17. - P. 2257-2262.

102.Fadini G. Cell-based methods for ex vivo evaluation of human endothelial biology / G. Fadini. A. Avogaro // Cardiovasc. res. - 2010. - V. 87, №1. - P. 12-21.

103.Fang Q. Pleiotrophin gene therapy for peripheral ischemia: evaluation of full-length and truncated gene variants / P. Mok, A. Thomas, D. Haddad, S. Saini, B. Clifford, N. Kapasi, O. Danforth, M. Usui, W. Ye, E. Luu, R. Sharma, M. Bartel, J. Pathmanabhan, A. Ang, R. Sievers, R. Lee, M. Springer // PLOS One. - 2013. - V8, №4. - P. 1-10.

104.Fernyhough P. Brain-derived neurotrophic factor mRNA levels are up-regulated in hindlimb skeletal muscle of diabetic rats: effect of denervation / P. Fernyhough, K. Maeda, D. Tomlinson // Exp Neurol. - 1996. - V. 141, № 2. - P. 297-303.

105.Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications / Semin Oncol. - 2002. -V. 29, №6. - P. 1014.

106.Fina L. Expression of the CD34 gene in vascular endothelial cells / L. Fina, H. Molgaard, D. Robertson // Blood. - 1990. - V.75. - P. 2417-2426.

107.Finney M. Direct comparison of umbilical cord blood versus bone marrow-derived endothelial precursor cells in mediating neovascularization in response to vascular ischemia / M. Finney, N. Greco, S. Haynesworth, J. Martin, D. Hedrick, J. Swan, D. Winter, S. Kadereit, M. Joseph, P. Fu, V. Pompili, M. Laughlin // Biol. blood marrow transplant. - 2006. - V. 12. - P. 585-593.

108.Folkman J. Angiogenesis: an organizing principle for drug discovery? // Nat. rev. drug diskov (6). 2007.- P 273 - 286.

109.Fong P. Inhibition of poly (ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers / P. Fong, D. Boss, T. Yap, A. Tutt, P. Wu, M. Mergui-Roelvink, P. Mortimer, H. Swaisland, A. Lau, M. O'Connor, A. Ashworth, J. Carmichael, S.

Kaye, J. Schellens, J. de Bono // N. Engl. j. med. - 2009. -V. 361, № 2. - P. 123134.

110.Fowkes F. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in 2000 and 2010: a systematic review and analysis / F. Fowkes, D. Rudan, I. Rudan, V. Aboyans, J. Denenberg, M. McDermott, P. Norman, U. Sampson, L. Williams, G. Mensah, M. Criqui // Lancet. - 2013. - V. 382, № 9901. - P. 1329-1340.

111.Frey S. VEGF improves skeletal muscle regeneration after acute trauma and reconstruction of the limb in a rabbit model / S. Frey, H. Jansen, M. Raschke, R. Meffert, S. Ochman // Clinical orthopaedics and related research. - 2012. - V. 470, № 12. - P. 3607-3614.

112.Fukuhara S. Angiopoietin-1/Tie2 receptor signaling in vascular quiescence and angiogenesis / S. Fukuhara, K. Sako, K. Noda, J. Zhang, M. Minami, N. Mochizuki // Histol. Histopathol. - 2010. - V. 25. - P. 387-396.

113.Gajdusek C. Basic fibroblast growth factor and transforming growth factor beta-1: synergistic mediators of angiogenesis in vitro / C. Gajdusek, Z. Luo, M. Mayberg // J. cell physiol. - 1993. - V. 157, №1. - P. 133-144.

114.Gavrilenko A. The use of genetic angiogenesis inductors in surgical treatment of chronic lower limb ischemia / A. Gavrilenko, D. Voronov, N. Bochkov // Khirurgiia (Mosk). - 2013. - V. 2. - P. 25-29.

115.Gentry T. Retroviral vector-mediated gene transfer into umbilical cord blood CD34-CD38-CD33-cells / T. Gentry, C. Smith // Exp. Hematol. - 1999. - V. 27, №8. - P. 1244-1254.

116.Gluckman E. Outcome of cord-blood transplantation from related and unrelated donors / E. Gluckman, V. Rocha, A. Boyer-Chammard, F. Locatelli, W. Arcese, R. Pasquini, J. Ortega, G. Souillet, E. Ferreira, J. Laporte, M. Fernandez, C. Chastang // N. engl. j. med. - 1997. - V. 337. - P. 373-381.

117.Gomez D. Stimulation of primary human endothelial cell proliferation by IFN / D. Gomez, N. Reich // J. Immunol. - 2003. - V. 170, №11. - P. 5373-5381.

118.Goto F. Synergistic effects of vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor on the proliferation and cord formation of bovine capillary endothelial cell within collagen gels / F. Goto, K. Goto, K. Weindel, J. Folkman, K. Weindel. Lab. Invest. - 1993. - V. 69. -P. 508-517.

119.Greer S. The updated biology of hypoxia-inducible factor / S. Greer, J. Metcalf, Y. Wang, M. Ohh // EMBO J. - 2012. - V. 31, № 11. - P. 2448-2460.

120.Guo S. Vascular endothelial growth factor receptor2 in breast cancer / S. Guo, L. Colbert, M. Fuller, Y. Zhang, R. Gonzalez-Perez // Biochim. Biophys. acta. - 2010.

- V. 1806, №1. - P. 108-121.

121.Gupta R. Human studies of angiogenic gene therapy / R. Gupta, J. Tongers, D. Losordo // Circ. Res. - 2009. - Vol. 105. - P. 724-736.

122.Hallahan T. Importance of asparagine-61 and asparagine-109 to the angiogenic activity of human angiogenin / T. Hallahan, R. Shapiro, D. Strydom, B. Vallee // Biochemistry. - 1992. - V. 31, № 34. -P. 8022-8029.

123.Haninec P. The end-to-side neurorrhaphy in axillary nerve reconstruction in patients with brachial plexus palsy / P. Haninec, R. Kaiser // Plast Reconstr Surg.

- 2012. - V. 129, №5. -P. 882-883.

124.Harper J. A covalent angiogenin/ribonuclease hybrid with a fourth disulfide bond generated by regional mutagenesis / J. Harper, B. Vallee // Biochemistry. - 1989. -V. 28, №4. -P.1875-1884.

125.Hattori K. Plasma elevation of stromal cell-derived factor-1 induces mobilization of mature and immature hematopoietic progenitor and stem cells // K. Hattori, B. Heissig, K. Tashiro, T. Honjo, M. Tateno, J. Shieh, N. Hackett, M. Quitoriano, R. Crystal, S. Rafii, M. Moore // J. exp. med. - 2001. - V. 93. - P.1005-1014.

126.Heiss C. Pleiotrophin induces nitric oxide dependent migration of endothelial progenitor cells / C. Heiss, M. Wong, V. Block, D. Lao, W. Real, Y. Yeghiazarians, R. Lee, M. Springer // J. cellular physiology. - 2008. - V.215, №2. - P. 366-373.

127.Hillmeister P. Induction of cerebral arteriogenesis leads to early-phase expression of protease inhibitors in growing collaterals of the brain / P. Hillmeister, K. Lehmann, A. Bondke, H. Witt, A. Duelsner, C. Gruber, J. Busch, J. Jankowski, P.

Ruiz-Noppinger, K. Hossmann, I. Buschmann // J. cereb. blood flow metab. - 2008.

- V. 28, №11. - P. 1811-1823.

128.Hirche N. Enzyme and ion-selective electrodes / N. Hirche, R. Bissig, R. Freidrich // Progr. - 1981. - P. 164-170.

129.Hofmeijer J. Why are sensory axons more vulnerable for ischemia than motor axons? J. Hofmeijer, H. Franssen, J. van Schelven, M. van Putten / PLoS One. -2013. - V. 8, №6. - P. 25-31.

130.Hou D. Radiolabeled cell distribution after intramyocardial, intracoronary, and interstitial retrograde coronary venous delivery: implications for current clinical trials / D. Hou, E. Al-Shaykh Youssef, T. Brinton, P. Zhang, P. Rogers, E. Price, A. Yeung, B. Johnstone, P. Yock, K. March // Circulation. - 2005. - V.112, №9. - P. 150-156.

131.Hows J. Growth of human umbilical-cord blood in longterm haemopoietic cultures / J. Hows, B. Bradley, J. Marsh, T. Luft, L. Coutinho, N. Testa, T. Dexter Growth of human umbilical-cord blood in longterm haemopoietic cultures // Lancet. - 1992.

- V. 340 - P. 73-76.

132.Hristov M. Apoptotic bodies from endothelial cells enhance the number and initiate the differentiation of human endothelial progenitor cells in vitro / M. Hristov, W. Erl, S. Linder, P. Weber // Blood. - 2004. - V. 104, № 9. - P. 2761-2766.

133.Hu G. A putative angiogenin receptor in angiogenin-responsive human endothelial cells / G. Hu, J. Riordan, B. Vallee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1997. - V. 94, №6. - P.2204-2209.

134.Hu G. Angiogenin promotes invasiveness of cultured endothelial cells by stimulation of cell-associated proteolytic activities / G. Hu, J. Riordan, B. Vallee // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1994. - V. 91, №25. - P. 12096-12100.

135.Huang S. Transplantation of angiogenin-overexpressing mesenchymal stem cells synergistically augments cardiac function in a porcine model of chronic ischemia / S. Huang, F. Lu, X. Xu, X. Liu, X. Zhao, B. Zhao, Li Wang, D. Gong, Y. Yuan, Z. Xu // J. thorac. cardiovasc. surg. - 2006. - V. 132, №6. - P. 1329-1338.

136.Ieda M. Regulation of cardiac nerves: a new paradigm in the management of sudden cardiac death? / M. Ieda, K. Kimura, H. Kanazawa, K. Fukuda // Curr. Med. Chem. - 2008. - V. 15, №17. - P. 1731-1736.

137.Ieronimakis N. Direct isolation, culture and transplant of mouse skeletal muscle derived endothelial cells with angiogenic potential / N. Ieronimakis, G. Balasundaram, M. Reyes // PLoS One. - 2008. - V. 12. - P. 320-330.

138.Igarashi Y. Glial cell line-derived neurotrophic factor induces barrier function of endothelial cells forming the blood-brain barrier / Y. Igarashi, H. Utsumi, H. Chiba, Y. Yamada-Sasamori, H. Tobioka, Y. Kamimura, et al. // Biochem. biophys. res. commun. - 1999. - V. 261. - P. 108-112.

139.Ikeda Y. Development of ^NGiogenic cell and gene therapy by transplantation of umbilical cord blood with vascular endothelial growth factor gene / Y. Ikeda, N. Fukuda, M. Wada, T. Matsumoto, A. Satomi, S. Yokoyama, S. Saito, K. Matsumoto, K. Kanmatsuse, H. Mugishima // Hypertens. Res. - 2004. - V. 27, №2. - P. 119128.

140.Iwaguro H. Endothelial progenitor cell vascular endothelial growth factor gene transfer for vascular regeneration / H. Iwaguro, J. Yamaguchi, C. Kalka, S. Murasawa, H. Masuda, S. Hayashi, M. Silver, T. Li, J. Isner, T. Asahara // Circulation. - 2002. - V. 105, №6. - P. 732-738.

141.Jazwa A. Arteriogenic therapy based on simultaneous delivery of VEGF-A and FGF4 genes improves the recovery from acute limb ischemia / A. Jazwa, M. Tomczyk, H. Taha, E. Hytonen, M. Stoszko, L. Zentilin, M. Giacca, S. Yla-Herttuala, C. Emanueli, A. Jozkowicz, J. Dulak // Vasc Cell. - 2013. - V.5. - P. 517.

142.Jiang M. Angiogenesis by transplantation of HIF-1 alpha modified EPCs into ischemic limbs / M. Jiang, B. Wang, C. Wang, B. He, H. Fan, T. Guo, Q. Shao, L. Gao, Y. Liu // Cell. Biochem. - 2008. - V. 103, №1. - P. 321-334.

143.Jimi S. Modulation by bovine angiogenin of tubular morphogenesis and expression of plasminogen activator in bovine endothelial cells / S. Jimi, K. Ito, K. Kohno, M.

Ono, M. Kuwano, Y. Itagaki, H. Ishikawa // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1995. - V. 211, №2. - P.476-83

144.Jurga M. Function of ID1 protein in human cord blood-derived neural stem-like cells / M. Jurga, L. Buzanska, M. Malecki, A. Habich, K. Domanska-Janik // J. Neurosci. Res. - 2006. - V. 84, №5. - P. 993-1002.

145.Kaga T. Hepatocyte growth factor stimulated angiogenesis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor / T. Kaga, H. Kawano, M. Sakaguchi, T. Nakazawa, Y. Taniyama, R. Morishita // Vascul. pharmacol. - 2012. - V. 57, №1. -P. 3-9.

146.Kalka C. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization / C. Kalka, H. Masuda, T. Takahashi, M. Kalka-Moll, M. Silver, M. Kearney, T. Li, J. Isner, T. Asahara // Proc. natl. acad. sci USA. -2000. - V. 97, №7. - 3422-3427.

147.Kamihata H. Implantation of bone marrow mononuclear cells into ischemic myocardium enhances collateral perfusion and regional function via side supply of angioblasts, angiogenic ligands, and cytokines / H. Kamihata, H. Matsubara, T. Nishiue, S. Fujiyama, Y. Tsutsumi, R. Ozono, H. Masaki, Y. Mori, O. Iba, E. Tateishi, A. Kosaki, S. Shintani, T. Murohara, T. Imaizumi, T. Iwasaka // Circulation. 2001. - V.104, №9. - P. 1046-1052.

148.Kawamoto A. Intramuscular transplantation of G-CSF-mobilized CD34(+) cells in patients with critical limb ischemia: a phase I/IIa, multicenter, single-blinded, dose-escalation clinical trial / A. Kawamoto, M. Katayama, N. Handa, M. Kinoshita, H. Takano, M. Horii, K. Sadamoto, A. Yokoyama, T. Yamanaka, R. Onodera, A. Kuroda, R. Baba, Y. Kaneko, T. Tsukie, Y. Kurimoto, Y. Okada, Y. Kihara, S. Morioka, M. Fukushima, T. Asahara // Stem Cells. - 2009. - V. 27, №11. - P. 28572864.

149.Koblizek T. Angiopoietin-1 induces sprouting angiogenesis in vitro / Koblizek T. C. Weiss, G. Yancopoulos, U. Deutsch, W. Risau // Current biology. - 1998. - V. 8. - P.529-532.

150.Kusumanto Y. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial / Y. Kusumanto, V. van Weel, N. Mulder, A. Smit, J. van den Dungen, J. Hooymans, W. Sluiter, R. Tio, P. Quax, R. Gans, R. Dullaart, G. Hospers // Hum Gene Ther. - 2006. - V. 17, №6. - P. 683-691.

151.Lansdorp P. Ontogeny-related changes in proliferative potential of human hematopoietic cells / P. Lansdorp, W. Dragowska, H. Mayani // J. Exp. Med. - 1993.

- V. 178, №3. - P.787-791.

152.Laughlin M. Umbilical cord blood for allogeneic transplantation in children and adults / M. Laughlin // Bone Marrow Transplant. 2001. -V. 27, №1. - P. 1-6.

153.Lawall H. Stem cell and progenitor cell therapy in peripheral artery disease / H. Lawall, P. Bramlage, B. Amann // Thromb. Haemost. - 2010. - Vol. 103. - P. 696709.

154.Lazarovici P. Nerve growth factor (NGF) promotes angiogenesis in the quail chorioallantoic membrane / P. Lazarovici, A. Gazit, I. Staniszewska, C. Marcinkiewicz, P. Lelkes // Endothelium. - 2006. - V. 13, №1. - P. 51-59.

155.Lei L. Endothelial expression of beta1 integrin is required for embryonic vascular patterning and postnatal vascular remodeling / L. Lei, D. Liu, Y. Huang, I. Jovin, S. Shai, T. Kyriakides, et al. // Mol Cell Biol. - 2008. - V. 28. - P. 794-802.

156.Levetzow G. Nucleofection, an efficient nonviral method to transfer genes into human hematopoietic stem and progenitor cells / G. Levetzow, J. Spanholtz, J. Beckmann, J. Fischer, G. Kogler, P. Wernet, M. Punzel, B. Giebel // Stem Cells Dev.

- 2006. - V. 15, №2. - P. 278-285.

157.Levi-Montalcini R. Selective growth stimulating effects of mouse sarcoma on the sensory and sympathetic nervous system of the chick embryo / R. Levi-Montalcini, V. Hamburger // J. Exp. Zool. - 1951. - V. 116, №2. - P. 321-361.

158.Levin K. Neuropathy of ischemia / K. Levin // Muscle Nerve. - 2002. - V. 26, №4. -P. 435-437.

159.Li W. An essential role for the Id1/PI3K/Akt/NFkB/survivin signalling pathway in promoting the proliferation of endothelial progenitor cells in vitro / W. Li, H. Wang,

C. Kuang, J. Zhu, Y. Yu, Z. Qin, J. Liu, H. Lan // Molecular and Cellular Biochemistry. - 2011. - V. 363. - P. 135-145.

160.Liadaki K. Co-detection of GFP and dystrophin in skeletal muscle tissue sections / K. Liadaki, E. Luth, L. Kunkel // Biotechniques. - 2007. - V. 42, № 6. - P. 699700.

161.Lin K. Have hair follicle stem cells shed their tranquil image? / K. Lin, B. Andersen // Cell Stem Cell. - 2008. - V. 3, №6. - P. 581-582.

162.Liu X. Mesenchymal stem cell-derived angiogenin promotes primodial follicle survival and angiogenesis in transplanted human ovarian tissue / X. Liu, C. Bai, Z. Xu // Microvasc. -2008 - V. 76, № 1. - P. 23-30.

163.Long J. The therapeutic effect of vascular endothelial growth factor gene- or heme oxygenase-1 gene-modified endothelial progenitor cells on neovascularization of rat hindlimb ischemia model / J. Long, S. Wang, Y. Zhang, X. Liu, H. Zhang, S. Wang// J. Vasc. Surg. - 2013. - V. 58, № 3. - P.756-765.

164.Losordo D. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease. Part 1: angiogenic cytokines / D. Losordo, S. Diommeler // Circulation. - 2004. - V. 109. - P. 2487-2491.

165.Mackie A. CD34-positive stem cells: In the treatment of heart and vascular disease in human beings / A. Mackie, D. Losordo // Tex. heart. inst. j. - 2011. - V. 38. - P. 474-485.

166.Maglione D. Isolation of a human placenta cDNA coding for a protein related to the vascular permeability factor / D. Maglione, V. Guerriero, G. Viglietto, P. Delli-Bovi, M. Persico // PNAS USA. - 1991. - V. 88. - P. 9267-9271.

167.Marui A. A novel approach to therapeutic angiogenesis for patients with critical limb ischemia by sustained release of basic fibroblast growth factor using biodegradable gelatin hydrogel / A. Marui, Y. Tabata, S. Kojima, M. Yamamoto, K. Tambara, T. Nishina, Y. Saji, K. Inui, T. Hashida, S. Yokoyama, R. Onodera, T. Ikeda, M. Fukushima, M. Komeda // Circulation Journal. - 2007. - V. 71, № 8 - P. 1181-1186.

168.Menger M.D. Buflomedil hydrochloride attenuates tourniquet - induced microvascular reperfusion injury in striated muscle / M.D. Menger, D. Steiner, S. Pelikan, K. Messmer // International Journal of Microcirculation. - 1994. - Vol.14, №5. - P. 296-302

169.Mills J. Society for Vascular Surgery Lower Extremity Threatened Limb Classification System: risk stratification based on wound, ischemia, and foot infection / J. Mills, M. Conte, D. Armstrong, F. Pomposelli, A. Schanzer, A. Sidawy, G. Andros // J. Vasc. Surg. - 2014. - V. 59, №1. - P. 220-234.

170.Miranville A. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells / A. Miranville, C. Heeschen, C. Sengenes, C. Curat, R. Busse, A. Bouloumie // Circulation. - 2004. - V. 110, №3. - P. 349-355.

171.Moimas S. Effect of vascular endothelial growth factor gene therapy on post-traumatic peripheral nerve regeneration and denervation-related muscle atrophy / S. Moimas, F. Novati, G. Ronchi, S. Zacchigna, F. Fregnan, L. Zentilin, G. Papa, M. Giacca, S. Geuna, I. Perroteau, Z. Arnez, S. Raimondo // Gene Ther. - 2013. - V. 20, №10. - P. 1014-1021.

172.Moon M. Human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells improve postnatal neovascularization in a mouse model of hindlimb ischemia / M. Moon, S. Kim, Y. Kim, S. Kim, J. Lee, Y. Bae, S. Sung, J. Jung // Cell physiol. biochem. - 2006. - V. 17. - P. 279-290.

173.Moser K. Brain capillary endothelial cells proliferate in response to NGF, express NGF receptors and secrete NGF after inflammation / K. Moser, M. Reindl, I. Blasig, C. Humpel // Brain Res. - 2004. - V. 1017. - P. 53-60.

174.Mounier R. Blood vessels and the satellite cell niche / R. Mounier, F. Chretien, B. Chazaud // Curr. Top. Dev. Biol. - 2011. -V. 96.- P. 121-138.

175.Mukhamedshina Y. Adenoviral vector carrying glial cell-derived neurotrophic factor for direct gene therapy in comparison with human umbilical cord blood cellmediated therapy of spinal cord injury in rat / Y. Mukhamedshina, G. Shaymardanova, E. Garanina, I. Salafutdinov, A. Rizvanov, R. Islamov, Y. Chelyshev // Spinal Cord. - 2015. - V.54, № 5. - P. 347-359.

176.Mukouyama Y. Sensory nerves determine the pattern of arterial differentiation and blood vessel branching in the skin / Y. Mukouyama, D. Shin, S. Britsch, M. Taniguchi, D. Anderson // Cell. 2002. - V. 109, №6. - P. 693-705.

177.Murase S. Glial cell line-derived neurotrophic factor sensitized the mechanical response of muscular thin-fibre afferents in rats / S. Murase, K. Kato, T. Taguchi, K. Mizumura // J. Eur. Pain. - 2014. - V. 18, №5. - P.629-638.

178.Murohara T. Therapeutic vasculogenesis using human cord blood-derived endothelial progenitors / T. Murohara // Trends cardiovasc. med. 2001. - V.11, № 8. - P. 303-307.

179.Makinen K. Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase II study / K. Mäkinen, H. Manninen, M. Hedman, P. Matsi, H. Mussalo, E. Alhava, S. Ylä-Herttuala // Mol. ther. - 2002. - V. 6, №1. - P. 127-133.

180.Nakahata T. Hemopoietic colony-forming cells in umbilical cord blood with extensive capability to generate mono- and multipotential hemopoietic progenitors / T. Nakahata, M. Ogawa // J Clin Invest. - 1982. - V. 70, №6. - P. 1324-1328.

181.Niagara M. Autologous skeletal myoblasts transduced with a new adenoviral bicistronic vector for treatment of hind limb ischemia / M. Niagara, H. Haider, L. Ye, V. Koh, Y. Lim, K. Poh, R. Ge, E. Sim // J. vasc. surg. - 2004. - Vol. 40. - P. 774-785.

182.Nishikawa M. Nonviral vectors in the new millennium: delivery barriers in gene transfer / M. Nishikawa, L. Huang // Hum. gene ther. 2001. - V. 12. - P. 861-870.

183.Orazi A. CD34 immunostaining of bone marrow biopsy specimens is a reliable way to classify the phases of chronic myeloid leukemia / A. Orazi, R. Neiman, H. Cualing, N. Heerema, K. John // Am J Clin Pathol. - 1994. - V. 101, №4 - P. 426428.

184.Paleolog E.M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathopgenesis and as a potential therapeutic target // An gio gene sis. - 1998. - Vol. 2. - P. 295-307.

185.Pan L. Sympathetic nerves: How do they affect angiogenesis, particularly during wound healing of soft tissues? / L. Pan, J. Tang, H. Liu, B. Cheng // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2016. - V. 62, №2. - P. 181-191.

186.Peichev M. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors / M. Peichev, A. Naiyer, D. Pereira, Z. Zhu, W. Lane, M. Williams, M. Oz, D. Hicklin, L. Witte, M. Moore, S. Rafii // Blood. - 2000. - V. 95, № 3, P. 952-958.

187.Pepper M. Potent synergism between vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor in the induction of angiogenesis in vitro / M. Pepper, N. Ferrara, L. Orci, R. Montesano // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1992. - V. 189, №2. - P. 824-831.

188.Pereira A. Therapeutic angiogenesis induced by human umbilical cord tissue-derived mesenchymal stromal cells in a murine model of hindlimb ischemia / A. Pereira, T. Mendes, A. Ministro, M. Teixeira, M. Filipe, J. Santos, R. Barcia, J. Goyri-O'Neill, F. Pinto, P. Cruz, H. Cruz, S. Santos // Stem Cell Res. Ther. - 2016. - V. 7, №1. - P. 145-155.

189.Peroni D. Stem molecular signature of adipose-derived stromal cells / D. Peroni, I. Scambi, A. Pasini, V. Lisi, F. Bifari, M. Krampera, G. Rigotti, A. Sbarbati, M. Galie // Exp. Cell Res. 2008. - V. 314. - P. 603-615.

190.Pesce M. Myoendothelial differentiation of human umbilical cord blood-derived stem cells in ischemic limb tissues / M. Pesce, A. Orlandi, M. Iachininoto, S. Straino, A. Torella, V. Rizzuti, G. Pompilio, G. Bonanno, G. Scambia, M. Capogrossi // Circ. res. - 2003. - V. 93. - P.51-62.

191.Pierart J. Placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: A double-blind randomized trial / J. Pierart // Hum. gene ther. - 2012. - V. 140, № 3, P.373-378.

192.Przygodzki T. Enhanced adhesion of blood platelets to intact endothelium of mesenteric vascular bed in mice with streptozotocin-induced diabetes is mediated by an up-regulated endothelial surface deposition of VWF - In vivo study / T.

Przygodzki, M. Talar, H. Kassassir, L. Mateuszuk, J. Musial, C. Watala // Platelets. - 2018. - V. 29, №5. - P. 476-485.

193.Puissant B. Immunomodulatory effect of human adipose purification of a tumor-derived capillary endothelial cell growth factor // B. Puissant, C. Barreau, P. Bourin, C. Clavel, J. Corre, C. Bousquet, C. Taureau, B. Cousin, M. Abbal, P. Laharrague, L. Penicaud, L. Casteilla, A. Blancher // Science. - 1984. - V. 223, №4642. - P. 1296-1299.

194.Rahbek U. Nerve growth factor activates aorta endothelial cells causing PI3K/Akt-and ERKdependent migration / U. Rahbek, S. Dissing, C. Thomassen, A. Hansen, K. Tritsaris // Pflugers Arch. - 2005. - V. 450. P. 355-361.

195.Rajagopalan S. Regional angiogenesis with vascular endothelial growth factor in peripheral arterial disease: a phase II randomized, double-blind, controlled study of adenoviral delivery of vascular endothelial growth factor 121 in patients with disabling intermittent claudication. S. Rajagopalan, E. Mohler, R. Lederman, F. Mendelsohn, J. Saucedo, C. Goldman, J. Blebea, J. Macko, P. Kessler, H. Rasmussen, B. Annex // Circulation. - 2003. - V. 108. - P. 1933-1938.

196.Rehman J. Secretion of angiogenic and antiapoptotic factors by human adipose stromal cells / J. Rehman, D. Traktuev, J. Li, S. Merfeld-Clauss, C. Temm-Grove, J. Bovenkerk, C. Pell, B. Johnstone, R. Considine, K. March // Circulation. - 2004. -V.109, №10. - P.1292-1298.

197.Ribatti D. The gelatin spongechorioallantoic membrane assay / D. Ribatti, B. Nico, A. Vacca, M. Presta // Nat. Protoc. - 2006. - V. 1, №1. - P. 85-91.

198.Ribatti D. Hematopoiesis and angiogenesis: a link between two apparently independent processes / D. Ribatti, A. Vacca, L. Roncali, F. Dammacco // J. hematother. stem cell res. - 2000. - V. 9. - P.13-19.

199.Rodriguez-Mateos A. Circulating anthocyanin metabolites mediate vascular benefits of blueberries: insights from randomized controlled trials, metabolomics, and nutrigenomics./ A. Rodriguez-Mateos, G. Istas, L. Boschek, R. Feliciano, C. Mills, C. Boby, S. Alonso, D. Milenkovic, C. Heiss // J. Gerontol A. Biol. Sci. Med. Sci. - 2019. - V. 74, № 7. - P. 967-976.

200.Rosova I. Hypoxic preconditioning results in increased motility and improved therapeutic potential of human mesenchymal stem cells // I. Rosova, M. Dao, B. Capoccia, D. Link, J. Nolta // Stem cells. - 2008. - V. 26, №8. - P. 2173-2182. 201.Sanz-Ruiz R. Early translation of adiposederived cell therapy for cardiovascular disease / R. Sanz-Ruiz, E. Fernandez-Santos, M. Domínguez-Munoa, R. Parma, A. Villa, L. Fernandez, P. Sanchez, F. Fernandez-Avilas // Cell Transpl. - 2009. - Vol. 18. - P. 245-254.

202.Schlau M. VEGF triggers the activation of cofilin and the Arp2/3 complex within the growth cone / M. Schlau, D. Terheyden-Keighley, V. Theis, H. Mannherz, C. Theiss // Int. J. Mol. Sci. - 2018. - V. 19, №2. - P. 384-397. 203.Schratzberger P. Favorable effect of VEGF gene transfer on ischemic peripheral neuropathy / P. Schratzberger, G. Schratzberger, M. Silver, C. Curry, M. Kearney, M. Magner, et al. // Nat Med. - 2000. - V. 6. - P. 405-413. 204.Sellke F. Therapeutic angiogenesis with basic fibroblast growth factor: technique and early results / F. Sellke, R. Laham, E. Edelman, J. Pearlman, M. Simons // Ann. thorac. surg. - 1998. - V. 65, № 6. - P. 1540-1544. 205.Shapiro R. Characteristic ribonucleolytic activity of human angiogenin / R.

Shapiro, J. Riordan, B. Vallee // Biochemistry. - 1986. - V. 25 - P. 3527-3532. 206.Shen H. Characterization of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor receptors on mononuclear phagocytes / H. Shen, M. Clauss, J. Ryan, A. Schmidt, P. Tijburg, L. Borden, D. Connolly, D. Stern, J. Kao // Blood. - 1993. - V.81. - P. 2767-2773. 207.Shing Y. Heparin affinity: purification of a tumor-derived capillary endothelial cell growth factor / Y. Shing, J. Folkman, R. Sullivan, C. Butterfield, J. Murray, M. Klagsbrun // Science. - 1984. - V. 223, № 4642. - P. 1296-1299. 208.Shintani S. Augmentation of postnatal neovascularization with autologous bone marrow transplantation / S. Shintani, T. Murohara, H. Ikeda, T. Ueno, K. Sasaki, J. Duan, T. Imaizumi // Circulation. - 2001. - V. 103. - P. 897-903. 209.Christov C. Muscle satellite cells and endothelial cells: close neighbors and privileged partners / C. Christov, F. Chretien, R. Abou-Khalil, G. Bassez, G. Vallet,

F. Authier, Y. Bassaglia, V. Shinin, S. Tajbakhsh, B. Chazaud, R. Gherardi // Mol. Biol. Cell. - 2007. - V. 18, №4. P. 1397-1409. 210.Shvartsman D. Sustained delivery of VEGF maintains innervation and promotes reperfusion in ischemic skeletal muscles via NGF/GDNF signaling / D. Shvartsman, H. Storrie-White, K. Lee, C. Kearney, Y. Brudno, N. Ho, C. Cezar, C. McCann, E. Anderson, J. Koullias, J. Carlos Tapia, H. Vandenburgh, J. Lichtman, J. Mooney // Mol. Ther. - 2014. - V. 7. - P. 1243-1253. 211.Shyu K. Intramuscular vascular endothelial growth factor gene therapy in patients with chronic critical leg ischemia / K. Shyu, H. Chang, B. Wang, P. Kuan // Am J. Med. - 2003. -V. 114, №2. - P. 85-92. 212.Sidney L. Concise review: evidence for CD34 as a common marker for diverse progenitors / L. Sidney, M. Branch, S. Dunphy, H. Dua, A. Hopkinson // Stem cells.

- 2014. - V. 32, №6. - P. 1380-1389.

213.Simovic D. Improvement in chronic ischemic neuropathy after intramuscular phVEGF165 gene transfer in patients with critical limb ischemia / D. Simovic, J. Isner, A. Ropper, A. Pieczek, D. Weinberg // Arch. Neurol. - 2001. - V. 58. - P. 761-768.

214.Solovyeva V. Genetic Modification of Adipose Derived Stem Cells with Recombinant Plasmid DNA pBud- VEGF-FGF2 Results in Increased of IL-8 and MCP-1 / V. Solovyeva, I. Salafutdinov, L. Tazetdinova, R. Masgutov, S. Khaiboullina, A. Rizvanov // Secretion Journal of pure and applied microbiology. -2014. - Vol. 8. - P. 523-528. 215. Soncin F. A cell-surface proteoglycan mediates human adenocarcinoma HT-29 cell adhesion to human angiogenin / F. Soncin, R. Shapiro, J. Fett // J. biol. chem. - 1994.

- V. 269, №12. - P. 8999-9005.

216.Sondell M. Vascular endothelial growth factor has neurotrophic activity and stimulates axonal outgrowth, enhancing cell survival and Schwann cell proliferation in the peripheral nervous system / M. Sondell, G. Lundborg, M. Kanje // J Neurosci.

- 1999. - V.19, №14. - P. 5731-5740.

217.Subramaniam N. VEGF, FGF-2 and TGFP expression in the normal and regenerating epidermis of geckos: implications for epidermal homeostasis and wound healing in reptiles / N. Subramaniam, J. Petrik, M. Vickaryous // J Anat. -2018. - V. 232, №5. - P. 768-782

218. Sugihara S. Autoperipheral blood mononuclear cell transplantation improved giant ulcers due to chronic arteriosclerosis obliterans / S. Sugihara, Y. Yamamoto, K. Matsubara, K. Ishida, T. Matsuura, F. Ando, G. Igawa, G. Narazaki, J. Miake, F. Tajima, R. Nishio, B. Nakayama, O. Igawa, C. Shigemasa, I. Hisatome // Heart Vessels. - 2006. - V. 21, №4. - P. 258-262.

219.Suzuki K. Effect of granulocyte colony-stimulating factor treatment at a low dose but for a long duration in patients with coronary heart disease / K. Suzuki, K. Nagashima, M. Arai, Y. Uno, Y. Misao, G. Takemura, K. Nishigaki, S. Minatoguchi, S. Watanabe, C. Tei, H. Fujiwara // J. Circ. - 2006. - V. 70, №4. - P.430-437.

220.Takeshita S. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model / S. Takeshita, L. Zheng, E. Brogi, M. Kearney, L. Pu, S. Bunting, N. Ferrara, J. Symes, J. Isner // J. Clin. Invest. - 1994. - V. 93. - P. 662-670.

221.Tao H. Proangiogenic features of mesenchymal stem cells and their therapeutic applications / H. Tao, H. Zhibo, Z. Han, Z. Li // Stem cells international. - 2016. -V. 2016. - P. 1-12.

222.Tao Y. Genetically modified human placenta-derived mesenchymal stem cells with FGF-2 and PDGF-BB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia / Y. Tao, S. He, C. Su, X. Chen, D. Zhang, Y. Wan, T. Ye, G. Shen, Y. Wang, H. Shi, L. Yang, Y. Wei // Mol. med. rep. - 2015. - V. 12, №4. - P. 50935099.

223.Tateishi-Yuyama E. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial / E. Tateishi-Yuyama, H. Matsubara, T. Murohara, U. Ikeda, S. Shintani, H. Masaki, K. Amano, Y. Kishimoto, K. Yoshimoto, H. Akashi, K. Shimada, T. Iwasaka, T. Imaizumi // Lancet. - 2002. - V. 360. - P. 427-435.

224.Teissie J. Mechanisms of cell membrane electropermeabilization: a minireview of our present knowledge / J. Teissie, M. Golzio, M. Rols // Biochim. biophys. acta. -2005. -V. 1724. - P. 270-280.

225.Tepekoylu C. Shock wave treatment induces angiogenesis and mobilizes endogenous CD31/CD34-positive endothelial cells in a hindlimb ischemia model: implications for angiogenesis and vasculogenesis / C. Tepekoylu, F. Wang, R. Kozaryn, K. Albrecht-Schgoer, M. Theurl, W. Schaden, H. Ke, Y. Yang, R. Kirchmair, M. Grimm, C. Wang, J. Holfeld // J. thorac. cardiovasc. surg. - 2013. -V. 146, №4. - P.971-978.

226.Timmermans F. Endothelial progenitor cells: identity defined? / F. Timmermans, J. Plum, M. Yöder, D. Ingram, B. Vandekerckhove, J. Case // J. cell mol. med. -2009. - Vol. 13. - P. 87-102.

227.Tolar J. Concise review: hitting the right spot with mesenchymal stromal cells stem cells / J. Tolar, K. Le Blanc, A. Keating, B. Blazar // Stem Cells. - 2010 - V. 8. -1446-1455.

228.Tonchev A. Brain ischemia, neurogenesis, and neurotrophic receptor expression in primates / A. Tonchev // Arch. Ital. Biol. - 2011. - V. 149, №2. - P. 225-231.

229.Totsuka T. Muscular dystrophy: centronucleation may reflect a compensatory activation of defective myonuclei / T. Totsuka, K. Watanabe, I. Uramoto, K. Sakuma, T. Mizutani // J. Biomed Sci. - 1998. - V. 5, №1. - P. 54-61.

230.Troidl K. Arteriogenesis versus angiogenesis in peripheral artery disease / K. Troidl, W. Schaper // Diabetes metabolism research and reviews. - 2012. - V. 28. -P. 27-29.

231.Tsurumi Y. Reciprocal relation between VEGF and NO in the regulation of endothelial integrity / Y. Tsurumi, T. Murohara, K. Krasinski, D. Chen, B. Witzenbichler, M. Kearney, T. Couffinhal, J. Isner // Nat Med. - 1997. - V. 3, №8. - P. 879-886.

232.Van Tongeren R. Intramuscular or combined intramuscular/intra-arterial administration of bone marrow mononuclear cells: a clinical trial in patients with advanced limb ischemia / R. Van Tongeren, J. Hamming, W. Fibbe, V. Van Weel,

S. Frerichs, A. Stiggelbout, J. Van Bockel, J. Lindeman // J. Cardiovasc. Surg. -2008. - V. 49 - P. 51-58.

233.Varon S. Nerve growth factor in CNS repair / S. Varon, J. Conner // J. Neurotrauma. - 1994. - V. 11, №5. - P. 473-486.

234.Vignaud A. Impaired skeletal muscle repair after ischemia-reperfusion injury in mice / A. Vignaud, C. Hourde, F. Medja, O. Agbulut, G. Butler-Browne, A. Ferry // J. Biomed Biotechnol. - 2010. - V.2010. - P. 25-35.

235.Vormoor J. SCID mice as an in vivo model of human cord blood hematopoiesis / J. Vormoor, T. Lapidot, F. Pflumio, G. Risdon, B. Patterson, H. Broxmeyer, J. Dick // Blood Cells. - 1994. - V. 20, №2 - P. 316-320.

236.Wagner J. Umbilical cord blood transplantation / J. Wagner // Transfusion. - 1995.

- V. 35, №8. - P.619-621.

237.Wolcott K. CD34 positive cells isolated from traumatized human skeletal muscle require the CD34 protein for multi-potential differentiation / K. Wolcott, G. Woodard // Cell Signal. - 2020. - V. 74. - P. 105-120.

238.Xin X. Hepatocyte growth factor enhances vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis in vitro and in vivo / X. Xin, S. Yang, G. Ingle, C. Zlot, L. Rangell, J. Kowalski, R. Schwall, N. Ferrara, M. Gerritsen // Am J Pathol. - 2001.

- V. 158, №3. - P. 1111-1120.

239.Yamamoto M. Expression of mRNAs for neurotrophic factors (NGF, BDNF, NT-3, and GDNF) and their receptors (p75NGFR, trkA, trkB, and trkC) in the adult human peripheral nervous system and nonneural tissues / M. Yamamoto, G. Sobue, K. Yamamoto, S. Terao, T. Mitsuma // Neurochem res. - 1996. - V. 21. - P. 929938.

240.Yanagisawa-Miwa A. Salvage of infarcted myocardium by angiogenic action of basic fibroblast growth factor / A. Yanagisawa-Miwa, Y. Uchida, F. Nakamura, T. Tomaru, H. Kido, T. Kamijo, T. Sugimoto, K. Kaji, M. Utsuyama, C. Kurashima // Science. - 1992. -V. 257. - P.1401-1403.

241.Yin T. Genetically modified human placenta-derived mesenchymal stem cells with FGF-2 and PDGF-BB enhance neovascularization in a model of hindlimb ischemia

/ T. Yin, S. He, C. Su, X. Chen, D. Zhang, Y. Wan, T. Ye, G. Shen, Y. Wang, H. Shi, L. Yang, Y. Wei // Molecular medicine reports. - 2015. - V. 12, № 4. - P. 50935099.

242.Yla-Herttuala S. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine / S. Yla-Herttuala, T. Rissanen, I. Vajanto, J. Hartikainen // J. am coll. cardiol. - 2007. - V. 49, №10. - P.1015-1026.

243.Yoshida M. Intra-arterial bone marrow cell transplantation induces angiogenesis in rat hindlimb ischemia / M. Yoshida, H. Horimoto, S. Mieno // Eur. surg. res. - 2003. - V. 35 - P. 86-91.

244.Yu Z. Fluacrypyrim, a novel STAT3 activation inhibitor, induces cell cycle arrest and apoptosis in cancer cells harboring constitutively-active STAT3 / Z. Yu, R. Huang, H. Xiao, W. Sun, Y. Shan, B. Wang, T. Zhao, B. Dong, Z. Zhao, X. Liu, S. Wang, R. Yang, Q. Luo, Y. Cong // Int. J. Cancer. - 2010. - V. 127. - P. 259-270.

245.Zhang R. Glial cell line-derived neurotrophic factor induced the differentiation of amniotic fluid-derived stem cells into vascular endothelial-like cells in vitro / R. Zhang, Y. Lu, J. Li, J. Wang, C. Liu, F. Gao, D. Sun // J. Mol. Histol. - 2016. - V. 47, №1. - P. 9-19.

246.Zhao J. Transplantation of human umbilical cord blood mesenchymal stem cells to treat a rat model of traumatic brain injury / J. Zhao, N. Chen, N. Shen, H. Zhao, D. Wang, J. Shi, Y. Wang, X. Cui, Z. Yan, H. Xue // Neural Regen Res. - 2012. - V. 7, №10. - P. 741-748.

247.Zheng B. Prospective identification of myogenic endothelial cells in human skeletal muscle / B. Zheng, B. Cao, M. Crisan et al. // Nat Biotechnol. - 2007. - V. 25. - P. 1025-1034.

248.Zhong Z. GDNF secreted from adipose-derived stem cells stimulates VEGF-independent angiogenesis / Z. Zhong, H. Gu, J. Peng, W. Wang, B. Johnstone, K. March, M. Farlow, Y. Du // Oncotarget. - 2016. - V. 7, №24. - P. 36829-36841.

249.Zhou L. GDNF family ligand dependent STAT3 activation is mediated by specific alternatively spliced isoforms of GFRalpha2 and RET / L. Zhou, H. Too // Biochimica et biophysica acta. - 2013. - V. 1833. - P. 2789-2802.

250.Zou Z. More insight into mesenchymal stem cells and their effects inside the body / Z. Zou, Y. Zhang, L. Hao, F. Wang, D. Liu, Y. Su, H. Sun // Expert opin. biol. ther. - 2010. - Vol. 10, №2. - P. 215-230.

251.Zwick M. Overexpression of GDNF induces and maintains hyperinnervation of muscle fibers and multiple endplate formation / M. Zwick, L. Teng, X. Mu, J. Springer, B. Davis // Exp Neurol. - 2001. - V. 171, P. 342-350.