Морфологические изменения скелетных мышц в условиях экспериментальной ишемии и индуцированного ангиогенеза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Титова Ангелина Андреевна

• Титова Ангелина Андреевна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Титова Ангелина Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения скелетной мышечной ткани при ишемии

1.2 Механизмы васкуляризации в постнатальном периоде в норме и патологии

1.3. Роль цитокинов и хемокинов в ангиогенезе при ишемии задних конечностей

1.4 Терапевтически индуцированный ангиогенез

1.5 Исследования генных препаратов

1.5.1 Эндотелиальный фактор роста сосудов

1.5.2. Фактор роста фибробластов

1.5.3. Фактор роста стромального происхождения-1-альфа

1.6. Клеточная терапия

1.6.1. Использование генетически модифицированных клеток для терапевтического ангиогенеза

1.7. Экспериментальные модели ишемии скелетной мышечной ткани

1.7.1. Модель лигирования сосудов

1.7.2. Модель постепенно развивающейся окклюзии

1.8. Способы оценки ангиогенеза

1.8.1. Оценка кровотока методом лазерной флоуметрии

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Объекты исследования

2.2. Модель хронической ишемии

2.3. Экспериментальные группы

2.4. Получение мезенхимных стромальных клеток жировой ткани крыс

2.5. Генетическая модификация клеток

2.6. Методы исследования

2.6.1. Оценка кровотока методом лазерной флоуметрии

2.6.2. Приготовление гистологических препаратов

2.6.3. Окрашивание гематоксилином и эозином

2.6.4. Окрашивание по методу Маллори

2.6.5. Иммуногистохимичесские методы

2.7. Молекулярно-биологические методы исследования

2.8. Морфометрия и Статистика

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

3.1. Выбор модели хронической ишемии задних конечностей крыс:

3.1.1. Оценка кровотока методом лазерной флоуметрии

3.1.2 Гистологическое исследование

3.1.3. Анализ соотношения типов и размеров мышечных волокон

3.2. Исследование ангиогенеза на модели хронической ишемии задних конечностей крыс

3.2.1. Фенотип мезенхимных стромальных клеток жировой ткани крыс

3.2.2. Оценка кровотока методом лазерной флоуметрии

3.2.3 Гистологическое исследование

3.2.4. Мультиплексный анализ цитокинов/хемокинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ:

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Морфологические изменения скелетных мышц в условиях экспериментальной ишемии и индуцированного ангиогенеза»

Актуальность проблемы

Заболевание артерий нижних конечностей (ЗАНК) — это группа нозологий, сопровождающихся постепенным уменьшением просвета артерий и развитием синдрома хронической ишемии нижних конечностей (ХИНК) [1, 2], которые составляют более 20% от всех случаев сердечно-сосудистой патологии [3] и проявляются различными нарушениями функции скелетных мышц, связанных с их повреждением гипоксией.

Поперечно-полосатые скелетные мышцы (ППСМ) обеспечивают повседневную двигательную активность, потребляя значительное количество кислорода. ППСМ чрезвычайно пластичны и способны адаптироваться к денервации и гипоксии. ППСМ, кроме пластичности, обладают высоким регенераторным потенциалом благодаря наличию резидентных мышечных стволовых клеток (миосателлитов) [4]. Функции миосателлитов и их регенераторный потенциал во многом определяются их взаимодействием с микроокружением [5]. Сосудистая сеть и капилляры расположены близко к миосателлитам, обеспечивая их питательными веществами и факторами роста, необходимыми для регенерации и гомеостаза мышц [6]. Сосудистая сеть вблизи миосателлитов играет решающую роль в рекрутировании циркулирующих стволовых клеток и транспортировке иммунных клеток в начальной фазе восстановления мышц [7, 8]. Снижение функциональной перфузии крови в скелетных мышцах не только нарушает клеточное дыхание и функции путем ограничения доставки питательных веществ и кислорода, но и ставит под угрозу регенерацию мышц [9]. Постепенное истощение регенераторного потенциала, обусловленное недостаточностью трофики и хронической ишемией, может привести к атрофии и фиброзу скелетной мышцы. В связи с этим, понимание механизмов неоангиогенеза, пластичности и регенерации мышечных волокон, направленных на восстановление кровоснабжения и функции мышц при ишемии, является одной из актуальных задач биомедицины.

За последние 35 лет был разработан ряд стратегий лечения ХИНК, основанных на генной и клеточной терапии. Было проведено множество исследований, где в качестве индукторов ангиогенеза анализировали различные факторы роста. Было показано, что фактор роста эндотелия сосудов УЕОБ участвует в ангиогенезе, физиологическом сосудистом гомеостазе и дифференцировке эндотелиальных клеток-предшественников (ЭПК) [10-12]. Фактор роста стромального происхождения 1-альфа (SDF1a) опосредует миграцию клеток и ангиогенез [13, 14]. Фактор роста фибробластов FGF2 стимулирует ангиогенез, клеточную пролиферацию, миграцию, выживание и дифференцировку различных клеточных типов [10].

В качестве клеточной терапии ХИНК активно изучали мезенхимные стромальные клетки (МСК) [15], которые обладают низкой иммуногенностью [16] и способны секретировать цитокины, стимулирующие регенерацию [17]. МСК проявляют тропизм к местам гипоксии [18], что делает их особенно предпочтительными для применения в лечении ишемической болезни.

Комбинация клеточной и генной терапии, например МСК генетически модифицированные УБОБ [19], как и комбинация других факторов роста с клеточной терапией, может стать оптимальным подходом для лечения ХИНК, направленного на восстановление кровоснабжения и функции мышечной ткани.

Интересно отметить, что на стадии экспериментов на животных экзогенные факторы роста и МСК показали превосходную стимуляцию ангиогенеза, но в клинических испытаниях эффект был недостаточным из-за чего с повестки дня не снимается вопрос разработки более эффективных стратегий лечения [20-22, 12]. Однако основная проблема несоответствия доклинических экспериментов клиническим исследованиям может быть связана с отсутствием адекватной экспериментальной модели ХИНК. Большинство экспериментальных подходов не приводят к развитию постепенной, длительной хронической ишемии. Соответственно, для разработки эффективных стратегий лечения ХИНК с использованием биомедицинских клеточных технологий требуется разработка адекватной экспериментальной модели данного заболевания.

Цель исследования

Цель работы - На модели хронической ишемии задних конечностей оценить эффективность внутримышечной трансплантации генетически

модифицированных мезенхимных стромальных клеток, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста вместе с фактором роста стромального происхождения-1-альфа или основного фактора роста фибробластов 2.

В рамках цели решались следующие задачи:

1. Разработать и/или модифицировать экспериментальную модель хронической ишемии задних конечностей крыс для последующей оценки индуцированного ангиогенеза in vivo.

2. Выявить морфологические изменения мышечной ткани в экспериментальной модели хронической ишемии нижних конечностей крыс после трансплантации генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста вместе с фактором роста стромального происхождения-1-альфа или основного фактора роста фибробластов 2.

3. Оценить долю фиброзной ткани в икроножной мышце на модели хронической ишемии нижних конечностей крыс после внутримышечного введения генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста вместе с фактором роста стромального происхождения-1-альфа или основного фактора роста фибробластов 2.

4. Оценить ангиогенный потенциал трансплантации генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста вместе с фактором роста стромального происхождения-1-альфа или основным фактором роста фибробластов 2.

5. Определить уровень цитокинов в икроножной мышце после внутримышечного введения генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста вместе с фактором роста стромального происхождения-1-альфа или основного фактора роста фибробластов 2 на модели хронической ишемии задних конечностей крыс.

Положения, выносимые на защиту:

1. Последовательное двухэтапное лигирование бедренной и подколенной артерии задних конечностей крыс вызывает хроническую ишемию, при которой морфологические изменения в мышечной ткани и фиброз скелетных мышц аналогичен морфологическим изменениям у пациентов с хронической ишемией нижних конечностей, что позволяет использовать данную модель для разработки и тестирования не хирургических методов лечения хронической ишемии нижних конечностей.

2. Внутримышечная трансплантация генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста стромального происхождения-1-альфа стимулирует ангио- и миогенез, улучшают кровоток, снижают проявление пост-ишемической миопатии на модели хронической ишемии задних конечностей крыс.

Научная новизна исследования

Принципиально новыми данными является моделирование двухэтапного лигирования артерий нижних конечностей у крыс для воспроизведения морфологически схожей картины, наблюдающейся у пациентов, страдающих хронической ишемией нижних конечностей. В работе впервые апробирована модель двухэтапной ишемии нижних конечностей крыс в контексте терапевтического ангиогенеза. Впервые показано, что применение генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток стимулирует рост новых

сосудов и капилляров с восстановлением кровоснабжения в икроножной скелетной мышце крыс. Так же было показано, что данный комбинированный подход вызывает регенерацию скелетных мышц, что проявляется в виде снижения доли фиброзной ткани, появления миогенин-позитивных клеток и смещения типов мышечных волокон в сторону коэкспрессирующих и быстрых мышечных волокон, что в перспективе может способствовать полному выздоровлению пациентов с ХИНК.

Несомненной новизной обладают данные мультиплексного анализа цитокинов и хемокинов, свидетельствующие о снижении экспрессии таких воспалительных факторов как кавеолин-1, ингибитора тканевых металлопротеиназ.

Теоретическая и практическая значимость работы

Разработанная модель экспериментальной ишемии задних конечностей крыс может применяться для доклинических исследований нехирургических методов лечения ХИНК. С использованием новой модели экспериментальной ишемии задних конечностей был изучен подход терапевтического ангиогенеза, основанный на применении генетически модифицированных мезенхимных стромальных клеток жировой ткани, трансдуцированных лентивирусом несущим гены сосудистого эндотелиального фактора роста и/или фактора роста стромального происхождения-1-альфа и и/или основного фактора роста фибробластов 2. Было продемонстрирована, что комбинированный подход генной и клеточной терапии с использованием стромальных клеток жировой ткани, сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста стромального происхождения-1-альфа приводит к стимуляции ангио- и артериогенеза, а также восстановлению нативной структуры мышечной ткани. Было продемонстрированно, что оценка цитокинового и хемокинового профилей в сопоставлении с гистологическим исследованием приводит к лучшему пониманию механизмов терапевтического ангиогенеза. Результаты исследования могут быть применены в доклинических испытаниях и использованы в создании

новых лекарственных препаратов для генно-клеточной терапии ХИНК и других заболеваний, для которых повышенная продукция этих факторов роста в тканях-мишенях может оказывать положительный терапевтический эффект.

Достоверность и апробация работы

В работе были использованы современные гистологические, иммуногистохимические, молекулярно-генетические и морфометрические методы исследования, обладающие высокой степенью воспроизводимости. Достоверность результатов подтверждена методами статистической обработки: непараметрического и-критерия Манна-Уитни для несвязанных выборок и критерия Вилкоксона для связанных выборок. Полученные результаты свидетельствуют о выполнении поставленных задач, выводы и заключения подкреплены данными, полностью отражающими результаты проведенного исследования. Сформулированные в работе выводы соответствуют поставленным целям и задачам исследования. Результаты представлены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых, Казань (2014), III Национальном конгрессе по регенеративной медицине, Москва (2017), Международной научно-практической конференции «Перспективы развития технологий регенеративной медицины», Европейского общества генной и клеточной терапии (ESGCT) в 2016-18 гг., Европейского общества клинический исследований (ESCI) (Генуя, 2017; Барселона, 2018)

Личный вклад автора.

По теме диссертации автором проанализированы данные отечественной и зарубежной литературы. Автор принимал непосредственное участие в планировании, проведении экспериментальной и аналитической части работы. Представленные результаты получены лично автором на всех этапах работы. Диссертантом проведен анализ полученных результатов эксперимента, обобщение и формулирование выводов. На основании полученных результатов

автором опубликован ряд статей, а материалы диссертации были доложены на научных конференциях.

Связь работы с научными программами

Диссертационная работа выполнена в рамках программы повышения конкурентоспособности Казанского (приволжского) федерального университета и грант РНФ №14-15-00916 «Изучение фундаментальных основ регенерации сосудов и мышечной ткани при хронической ишемии и разработка генно-клеточных основ ее терапии».

Публикации

Материалы диссертации нашли отражение в 16 научных публикациях: из них 5 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией, а также индексируемых в базе данных Scopus и Web of Science, и 1 1 тезисов научных докладов на международных и всероссийских конференциях.

Объем и структура диссертации. Материал диссертационной работы изложен на 131 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов и их обсуждения, заключения, выводов, списка сокращений, списка литературы. Работа содержит 43 рисунка и 4 таблицы. Список источников включает 24 отечественных и 284 иностранных источников.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Изменения скелетной мышечной ткани при ишемии

Значимый вклад в изучение пластичности и регенерации ППСМ внесла Казанская школа гистологов (Э. Г. Улумбеков, Н.П. Резвяков, В.В. Валиуллин, Р.Р. Исламов, А.П. Киясов). Было показано, что мышечные волокна (МВ) в ответ на различные воздействия способны менять свои качественные характеристики [23-25]. Например, в денервированных скелетных мышцах увеличивается содержание медленных (окислительных) МВ [26], а после тиреоидэктомии, наоборот, происходит снижение их содержания [27]. Таким образом, была показана пластичность скелетных мышц в зависимости от условий среды. В работах по изучению влияния ишемии было показано сохранение мышечной ткани до 6 часов после ишемии [28].

Артериальные стенозы в сосудах нижних конечностей обычно не влияют на кровоснабжение в состоянии покоя, но во время физических нагрузок вызывают гипоксию скелетных мышц, вызывая циклы ишемии и реперфузии, которые запускают каскад воспалительных процессов, приводящих к накоплению ишемического повреждения, и, в конечном итоге, приводят к тяжелой ишемической миопатии и развитию критической ишемии нижних конечностей (КИНК) [29, 30]. В исследованиях было показано, что плотность сосудов микроциркуляторного русла в скелетной мышце обратно пропорционально стадии патологического процесса, что позволяет предположить, что основным звеном патогенеза ишемической миопатии является нарушение перфузии ткани

[31].

Жизнеспособность и функциональность ППСМ напрямую зависят от целостности микроциркуляторного русла. Однако заболевание периферических сосудов у взрослых приводит к повреждению дистальных отделов микроциркуляторного русла, вызывая ремоделирование, изменение соотношения просвета сосудов, замедление ангиогенеза и нарушение функции эндотелия [32, 33], что приводит к возникновению ишемической миопатии [34]. На уровне

скелетных мышц ишемическая миопатия проявляется как постепенная дегенерация структуры мышечной ткани [30, 35-37].

После повреждения скелетных мышц цитокины и факторы роста из поврежденных кровеносных сосудов и клеток воспалительных инфильтратов попадают в окружающие ткани. В результате активируются клетки-сателлиты (миосателлиты) и начинают дифференцироваться в мышечные трубочки, а затем сливаются с поврежденными миофибриллами или начинают формировать новые миофибриллы [38]. Таким образом, параллельно с мышечной дегенерацией активируется процесс восстановления после повреждения, который можно рассматривать как процесс, состоящий из двух взаимозависимых фаз: дегенерации и регенерации, где, помимо роли факторов роста и дифференцировки клеток мышечной ткани, степень повреждения и взаимодействия между мышечными и воспалительными клетками влияет на результат восстановления. Регенерация мышц зависит от баланса провоспалительных и противовоспалительных факторов, которые определяют, будет ли повреждение устранено путем замены МВ и полного восстановления сократительной функции или приведет к фиброзу [39, 40]. Из-за постоянно прогрессирующего повреждения инфильтрация воспалительными клетками и активация фибробластов сохраняются в течение длительного времени, что, в свою очередь, приводит к истощению регенеративного потенциала и фиброзированию ткани (Рисунок 1) [38].

Миофибробласты

Рисунок 1. Схематическое изображение восстановления скелетных мышц в зависимости от степени повреждения (острое или хроническое повреждение).

Гистологические признаки ишемической миопатии включают в себя атрофию МВ, потерю нормальной полигональной формы МВ, некроз и замещение погибших МВ фиброзной и жировой тканью (Рисунок 2). Также в образцах биопсий икроножных мышц у пациентов с ХИНК в небольшом количестве могут быть идентифицированы мышечные трубочки - миосимпласты с центрально расположенными ядрами (ЦЯМВ), свидетельствующие о протекающей регенерации скелетной мышечной ткани [34]. В совокупности данные признаки свидетельствуют о том, что, несмотря на глубокое гипоксическое повреждение, на тканевом структурно-иерархическом уровне реализуется механизм процесса регенерации скелетной мышцы, который, тем не менее, остается незавершенным [34].

Рисунок 2. А - интактная икроножная мышца человека: многоугольные мышечные волокна однородной формы и размера, тонкий эндомизий и перимизий. В - икроножная мышца пациента с ранней стадией ХИНК: полиморфные, гипертрофированные и атрофичные МВ, утолщенный эндомизий и перимизий. С - икроножная мышца пациента с поздней стадией ХИНК имеет полиморфизм и атрофию МВ, значительное утолщения эндомизия и перимизия за счет фиброзной ткани. Окраска трихром Массон, Увеличение х100 (Panagiotis К, 2014 [34]).

Изменения морфологии при ишемической миопатии также могут характеризоваться митохондриальной дисфункцией в комплексах I, III и IV дыхательной цепи [30]. В скелетных мышцах эти дефекты проявляются избирательной потерей МВ типа II и сопутствующим увеличением волокон типа I и смешанных волокон типа УП, а также значительным уменьшением средней площади поперечного сечения отдельных волокон типа II [30, 34, 41]. Накопление свободных радикалов при ишемии приводит к прогрессированию окислительного повреждения в ишемизированной конечности и к переходу хронической ишемии в критическую, что может привести к ампутации [42].

Важно отметить, что в некоторых исследованиях сообщается о снижении плотности капилляров в скелетных мышцах при ХИНК [43, 44]. Тем не менее, несколько других исследований выявили повышение количества капилляров в скелетных мышцах [45-48], что указывает на наличие ангиогенеза у пациентов с ХИНК. Однако, помимо количества капилляров, мало что известно о восстановлении функций микрососудистой сети. Это также относится к животным моделям с ишемией скелетных мышц, где хорошо описан сильный

ангиогенез в ответ на лигирование бедренной артерии, но нет подтверждения о восстановлении функций сосудов [49]. Недостаток данных особенно актуален, учитывая, что стимуляция ангиогенеза в качестве терапевтического подхода показывает хорошие результаты в доклинических исследованиях, но не на стадии клинических исследований [50].

1.2 Механизмы васкуляризации в постнатальном периоде в норме и патологии

Существует несколько способов обеспечения перфузии, как в здоровой, так и в поврежденной ткани. В ответ на ишемию после окклюзии крупных кровеносных сосудов происходят изменения в существующем кровеносном русле, приводящие к структурным изменениям в виде образования новых кровеносных сосудов [51, 52]. Различают четыре основных механизма, контролирующих образование новых сосудов - васкулогенез, ангиогенез, артериогенез и коллатеральный рост, которые регулируются различными, но частично перекрывающимися сигнальными путями. В частности, воспаление, может быть одним из наиболее важных стимулов для инициации роста сосудов в условиях ишемии [31, 53].

Васкулогенез представляет собой процесс образования сосудов de novo из ЭПК. В ходе эмбрионального развития млекопитающих островки кроветворения представлены гемопоэтическими клетками и ангиобластами, дифференцирующимися из мезодермы [54-55]. Ангиобласты, высвобождающиеся из костного мозга, дифференцируются в эндотелиоциты и участвуют как в физиологическом, так и в патологическом неоангиогенезе [56]. Данный процесс является основным в онтогенезе и играет лишь второстепенную роль во взрослом организме. Однако участие ЭПК и многочисленных факторов роста может привести к инициации васкулогенеза и ангиогенеза в ранее аваскулярной ткани взрослого организма [57]. Васкулогенез тесно связан с ангио- и артериогенезом и является обязательным компонентом неоваскуляризации, как физиологической, так и патологической [53].

Ангиогенез представляет собой образование и рост новых капилляров из существующих. Рост капиллярной сети, индуцируемый гипоксией, происходит благодаря почкованию ЭПК. В основном, данный процесс находится под контролем фактора, индуцируемого гипоксией (НШ-1а), который вырабатывается в клетках ишемизированной ткани. Фактор НШ-1а считается ведущим транскрипционным регулятором генов млекопитающих, ответственных за реакцию на недостаток кислорода, таким образом, НШ-1а является главным регулятором кислородного гомеостаза [58, 59]. В условиях нормоксии НШ-1а неактивен, однако в условиях гипоксии происходит ингибирование фермента пролингидроксилазы, ответственного за деградацию НШ-1а, что приводит к его накоплению и последующему увеличению экспрессии генов проангиогенных факторов, таких как VEGF, FGF и SDF1a. Впоследствии VEGF индуцирует ангиогенез, характеризующийся прорастанием капилляров из ранее существующих кровеносных сосудов, миграцию и пролиферацию ЭПК для образования новых капилляров [60, 61]. Таким образом, НШ-1а-опосредованная стимуляция VEGF обеспечивает компенсаторный механизм, благодаря которому в тканях повышается оксигенация посредством индукции роста кроветворных сосудов. Нормальный уровень кислорода, наоборот, понижает продукцию VEGF и приводит к регрессии вновь образованных кровеносных сосудов. Таким образом, комбинация транскрипционных факторов и факторов роста может регулировать ангиогенез.

Артериогенез - это развитие и рост существующих артериол или артериальных анастомозов в сторону более крупных коллатералей в случае окклюзии артерий. Артериогенез активно протекает на начальных стадиях ишемии. Однако в дальнейшем собственного регенераторного потенциала становится недостаточно для роста артериол и артериогенез завершается [53].

Во взрослом организме гипоксия и воспаление считаются основными факторами, способными стимулировать образование новых сосудов [62]. Изменение параметров гемодинамики в процессе воспалительных реакций также оказывает существенное влияние на регулирование процессов

неоваскуляризации. В настоящее время установлено, что биомеханические факторы способны изменять экспрессию генов и регулировать не только миграцию, пролиферацию и апоптоз ЭПК, но и продукцию хемокинов. Хемокины (хемотаксические цитокины) участвуют в привлечении лейкоцитов в поврежденные ткани и играют ключевую роль в развитии ангиогенеза в ответ на ишемию [63-65].

1.3. Роль цитокинов и хемокинов в ангиогенезе при ишемии задних конечностей

Хемокины являются мощными медиаторами клеточной адгезии и миграции посредством их взаимодействия с семейством рецепторов, связанных с G-белком (CCR, CXCR или CX3CR), экспрессирующихся на поверхности лейкоцитов. Хемокиновые рецепторы также присутствуют на различных типах клеток, включая миобласты, эндотелиальные и гладкомышечные клетки. Таким образом, система хемокинов имеет прямые, а также опосредованные воспалением эффекты на артериогенез, ангиогенез и регенерацию скелетных мышц [66-70].

Моноциты/макрофаги играют важную роль в артериогенезе [71], ангиогенезе [72, 73] и регенерации мышц [74, 75]. Моноциты - это циркулирующие клетки, которые привлекаются к участкам воспаления и, активируясь, дифференцируются в макрофаги в тканях. При внезапной артериальной окклюзии эмболом или медленно прогрессирующем стенозом в артериальной сети возникает градиент давления, вызывающий усиление скорости кровотока, что приводит к увеличению выработки молекул эндотелиальной адгезии [76] и продукции ССЬ2 [77]. Моноциты/макрофаги привлекаются к коллатеральным артериям и с помощью ССЬ2 связываются с молекулами адгезии. Моноциты/макрофаги способны продуцировать большое количество факторов роста и, в свою очередь, стимулировать пролиферацию эндотелиальных и гладкомышечных клеток, необходимых для роста коллатеральных артерий [71]. По мере роста коллатеральной артерии нарушенный ток крови нормализуется,

сигнализируя о прекращении роста, несмотря на сохраняющуюся ишемию в дистальных тканях (57).

Ангиогенез протекает с помощью серии событий, которые в основном регулируются VEGF. VEGF способствует выживанию, пролиферации, миграции ЭПК [78, 79]. Несмотря на то, что первоначально известно действие VEGF преимущественно на эндотелиальные клетки (ЭК), рецепторы VEGF также присутствуют на гемопоэтических стволовых клетках костного мозга и воспалительных клетках. Таким образом, VEGF индуцирует мобилизацию ЭПК и привлечение воспалительных клеток, включая моноциты/макрофаги. За счет выделения ангиогенных и ангиостатических факторов, считается, что моноциты/макрофаги способствуют ангиогенезу [78, 79].

Моноциты/макрофаги секретируют многие ангиогенные факторы, такие как VEGF, CXCL8 (интерлейкин-8, IL-8), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, трансформирующий фактор роста аир, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли а (TNFa) и простагландины (73). Многие из этих факторов, стимулируют пролиферацию и миграцию ЭК. Связь между ЭК и моноцитами/макрофагами, по-видимому, двунаправленная, потому что факторы, секретируемые ЭК, также вызывают хемотаксис и повышенную ангиогенную активность в моноцитах/макрофагах, тем самым инициируя цикл положительной обратной связи. Например, ЭК продуцируют VEGF и CCL2, а они оба являются хемоаттрактантами для моноцитов/макрофагов [73].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Титова Ангелина Андреевна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Hirsch, A.T. ACC/AHA 2005 practice guidelines for the management of patients. with peripheral arterial disease (lower extremity, renal, mesenteric, and abdominal aortic) / A.T. Hirsch, Z.J. Haskal, N.R. Hertzer, C.W. Bakal, M.A. Creager, J.L. Halperin, L.F. Hiratzka, W.R.C. Murphy, J.W, Olin, J.B. Puschett, K.A. Rosenfield, D. Sacks, J.C. Stanley, L.M. Taylor, C.J. White, J. White , R.A. White // Circulation. - 2006. - 113. -P.463-654.

2. Farber, A. The Current State of Critical Limb Ischemia: A Systematic Review / A. Farber, R. Eberhardt // JAMA Surgery. - 2016. - 151(11). - P. 1070 - 1077.

3. Сердечно-сосудистые заболевания [Электронный ресурс] / Информационный бюллетень. / Всемирная организация здравоохранения. - 2015. - №317. - Режим доступа:. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/ru/.

4. Dumont, N.A. Intrinsic and extrinsic mechanisms regulating satellite cell function. / N.A. Dumont, Y.X. Wang, M.A. Rudnicki // Development. - 2015. - 142. -P.1572-1581.

5. Yin, H. Satellite Cells and the Muscle Stem Cell Niche / H. Yin, F. Price, M.A. Rudnicki // Physiological Reviews. - 2013. - 93. - P. 23-67.

6. Verma, M. Muscle Satellite Cell Cross-Talk with a Vascular Niche Maintains Quiescence via VEGF and Notch Signaling / M. Verma, Y. Asakura, B.S.R. Murakonda, T. Pengo, C. Latroche, B. Chazaud, L.K. McLoon, A. Asakura // Cell Stem Cell. - 2018. - 23. - P. 530-543.

7. Mandal, S. Mitochondrial function controls proliferation and early differentiation potential of embryonic stem cells / S. Mandal, A.G. Lindgren, A.S. Srivastava, A.T. Clark, U. Banerjee // Stem cells (Dayton, Ohio). - 2011. - 29. - P. 486-495.

8. Richter, C. Oxidants in mitochondria: from physiology to diseases. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) / C. Richter, V. Gogvadze, R. Laffanci, R. Schlapbach, M. Schweizer, M. Suter, P. Walter, M. Yaffee // Molecular Basis of Disease. - 1995. -1271. - P. 67-74.

9. Vignaud, A. Impaired Skeletal Muscle Repair after Ischemia-Reperfusion Injury in Mice. / A. Vignaud, C. Hourde, F. Medja, O. Agbulut, G. Butler-Browne, A. Ferry // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2010. - 724914.

10. Cross, M.J. FGF and VEGF function in angiogenesis: Signalling pathways, biological responses and therapeutic inhibition./ M.J. Cross, L. Claesson-Welsh // Trends Pharmacol. Sci. - 2001. - 22. - P. 201-207.

11. Apte, R.S. VEGF in Signaling and Disease: Beyond Discovery and Development. / R.S. Apte, D.S. Chen, N. Ferrara // Cell. - 2019. - 176. - P. 1248-1264.

12. Giacca, M. VEGF gene therapy: therapeutic angiogenesis in the clinic and beyond / M. Giacca, S. Zacchigna // Gene Ther. - 2012. - 19(6). - P. 622-629.

13. Alagpulinsa, D.A. Alginate-microencapsulation of human stem cell-derived ß cells with CXCL12 prolongs their survival and function in immunocompetent mice without systemic immunosuppression / D.A. Alagpulinsa, J. J. L. Cao, R. K. Driscoll, R. F. Sirbulescu, M. F. E. Penson, M. Sremac , E. N Engquist , T. A. Brauns, J. F Markmann, D. A. Melton, M. C. Poznansky // Am. J. Transplant. - 2019. - 19. - P. 1930-1940.

14. Sremac, M. Preliminary Studies of the Impact of CXCL12 on the Foreign Body Reaction to Pancreatic Islets Microencapsulated in Alginate in Nonhuman Pri-mates / M. Sremac, Ji Lei, M.F.E. Penson, C. Schuetz, J.R.T. Lakey, K.K. Papas, P.S. Varde, B. Hering, Paul de Vos, T. Brauns, J. Markmann, M. C. Poznansky // Transplant. - 2019. -5(5). - e447

15. Liew, A. Therapeutic potential for mesenchymal stem cell transplantation in critical limb ischemia / A. Liew, T. O'Brien // Stem Cell Res Ther. - 2012. - 3(4):28.

16. Ankrum, J.A. Mesenchymal stem cells: immune evasive, not immune privileged. / J.A. Ankrum, J.F. Ong, J.M. Karp // Nat Biotechnol. - 2014. - 32(3). - P. 252-60.

17. Mendicino, M. MSC-based product characterization for clinical trials: an FDA perspective. / M. Mendicino, A.M. Bailey, K. Wonnacott, R.K. Puri, S.R. Bauer // Cell Stem Cell. - 2014. - 14(2). - P. 141-145.

18. Gruenloh, W. Characterization and in vivo testing of mesenchymal stem cells derived from human embryonic stem cells. / W. Gruenloh, A. Kambal, C. Sondergaard, J. McGee, C. Nacey, S. Kalomoiris, K. Pepper, S. Olson, F. Fierro, J.A. Nolta // Tissue Eng Part A. - 2011. - 17(11-12). - P. 1517-1525.

19. Fierro, F.A. Effects on proliferation and differentiation of multipotent bone marrow stromal cells engineered to express growth factors for combined cell and gene therapy. / F.A. Fierro, S. Kalomoiris, C.S. Sondergaard, J.A. Nolta // Stem cells. - 2011. - 29(11). - P. 1727-1737.

20. Jaluvka, F. Current Status of Cell-Based Therapy in Patients with Critical Limb Ischemia. / F. Jaluvka, P. Ihnat, J. Madaric, A.Vrtkova, J. Janosek, V. Prochazka // Int J Mol Sci. - 2020. - 21(23). - P. 8999.

21. Gupta, R. Human studies of angiogenic gene therapy. / R. Gupta, J. Tongers, D.W. Losordo // Circ. Res. - 2009. - 105. - P.724-736.

22. Miao, Y.L. Clinical effectiveness of gene therapy on critical limb ischemia: a meta-analysis of 5 randomized controlled clinical trials / Y.L. Miao, W.Wu, B.W. Li, W.W.Fang, Y.Liu, L.Li, W.D.Mi // Vasc Endovascular Surg. -2014. - 48(5-6). - С. 372-377.

23. Исламов, Р.Р. Нейротрофический контроль пластичности скелетной мышцы млекопитающих / Р.Р. Исламов, В.В. Валиуллин // Неврологический вестник. -2014. - Т. 46. - № 3. - С. 56-64.

24. Резвяков, Н.П. Морфометрическое и гистохимическое изучение «трофического» влияния нервов на скелетные мышцы и вкусовые луковицы: Автор. дис. к.м.н. / Н.П. Резвяков и Казань, 1973. -22с.

25. Резвяков, Н.П. Общие закономерности дифференцировки и пластичности скелетных мышц: Автореф. дис. д-ра мед. наук. - Казань, 1982.- 251с.

26. Валиуллин, В.В. Нейротрофический контроль синтеза миозинов медленной мышцы морской свинки / В.В. Валиуллин, Р.Р. Исламов // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 1991. - Т.111. - № 2. - С. 201-203.

27. Валиуллин, В.В. Влияние тироксина на фенотип интактных и денервированных скелетных мышц морской свинки / В.В. Валиуллин, Н.П.

Резвяков // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 1983. - Т. 96. -№ 9. - С. 38-40.

28. Исламов, Р.Р. Необратимые ишемические повреждения в скелетной мышце отсеченной конечности, зависящие от продолжительности ишемии и температуры / Р.Р. Исламов, А.П. Киясов // Морфология. - 1994. - Т. 106. - С. 145-150.

29. Norgren, L. Inter-society consensus for the management of peripheral arterial disease (tasc ii) / L. Norgren, W.R. Hiatt // J. Vasc. Surg. - 2007. - 45. - P.1-63.

30. Pipinos, I.I. The myopathy of peripheral arterial occlusive disease: Part 2. Oxidative stress, neuropathy, and shift in muscle fiber type. / I.I.Pipinos, A.R. Judge, J.T.Selsby, Z.Zhu, S.A. Swanson, A.A.Nella, S.L. Dodd // Vasc. Endovasc. Surg. -2008. - 10(42). - P. 101-112.

31. Ceafalan, L.C. Cellular players in skeletal muscle regeneration. / L.C Ceafalan, B.O Popescu, M.E Hinescu. // Biomed Res Int. - 2014. - 2014. - 957014.

32. Крупаткин, А. И. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: руководство для врачей [Текст] / А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров. - М. : ОАО Издательство «Медицина», 2005. - 256 с.

33. Лисин, С.В. Состояние микроциркуляции при IV стадии хронической артериальной недостаточности нижних конечностей атеросклеротического генеза [Текст] / С. В. Лисин [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 1. - С. 21-28.

34. Panagiotis, K. Oxidative damage in the gastrocnemius of patients with peripheral ar. eripheral artery disease is myofiber type selective. / P. Koutakis, D.J. Weiss, D. Miserlis, V. K. Shostrom, E. Papoutsi, D.M. Ha, L. A. Carpenter, R. D. McComb, G. P. Casale, I. I. Pipinos, // Redox Biology. - 2014. - 2. - P. 921-928.

35. Hedberg, B. Peripheral arterial insufficiency and the fine structure of the gastrocnemius muscle. / B. Hedberg, K.A. Angquist, M. Sjostrom // Int Angiol. - 1988. - 7. - P. 50-59.

36. Makitie, J. Histochemical changes in striated muscle in patients with intermittent claudication. / J. Makitie, H. Teravainen // Arch Pathol Lab Med. - 1977. - 101. P. 658-663.

37. Marbini, A. Abnormal muscle mitochondria in ischemic claudication. / A. Marbini, F. Gemignani, U. Scoditti, P. Rustichelli, M.M. Bragaglia, E. Govoni // Acta Neurol Belg. - 1986. - 86. - P. 304-310.

38. Andres-Mateos, E. Impaired Skeletal Muscle Regeneration in the Absence of Fibrosis duringHibernation in 13-Lined Ground Squirrels. / E. Andres-Mateos, R. Mejias, A. Soleimani, B.M. Lin, T.N. Burks, et al. // PLoS ONE. - 2012. - 7(11). -e48884.

39. Mourkioti, F. IGF-1, inflammation and stem cells: interactions during muscle regeneration. / F. Mourkioti, N. Rosenthal // Trends Immunol. - 2005. - 26. - P. 535542.

40. Prisk, V. Muscle injuries and repair: the role of prostaglandins and inflammation. / V. Prisk, J. Huard // Histol Histopathol. - 2003. - 18. - P. 1243-1256.

41. Regensteiner, J.G. Chronic changes in skeletal muscle histology and function in peripheral arterial disease. / J.G.Regensteiner, E.E. Wolfel, E.P. Brass, M.R. Carry, S.P. Ringel, M.E. Hargarten, E.R. Stamm, W.R. Hiatt // Circulation. - 1993. - 87. P. 413-4.

42. Sun, M.S. Free Radical Damage in Ischemia-Reperfusion Injury: An Obstacle in Acute Ischemic Stroke after Revascularization Therapy. / M.S. Sun, H. Jin, X. Sun, S. Huang, F.L. Zhang, Z.N. Guo, Y. Yang. // Oxid Med Cell Longev. - 2018. - 31. - P. 3804979.

43. Clyne, C. A. Calf muscle adaptation to peripheral vascular disease. / C.A. Clyne, H. Mears, R.O. Weller, T.F. O'donnell // Cardiovasc. Res. - 1985. - 19. - P. 507-512.

44. Robbins, J.L. Relationship between leg muscle capillary density and peak hyperemic blood flow with endurance capacity in peripheral artery disease. / J. Robbins, W.S. Jones, B.D. Duscha, J.D Allen, W.E. Kraus, J.G. Regensteiner // J. Appl. Phy. (1985) - 2011. - 111(1). - P. 81-86.

45. Hammarsten, J. Capillary supply and muscle fibre types in patients with intermittent claudication: relationships between morphology and metabolism. / J. Hammarsten, A.C. Bylund-Fellenius, J. Holm, T. Schersten, M. Krotkiewski // Eur. J. Clin. Investig. - 1980. - 10. - P. 301-305.

46. Mcguigan, M. R. Muscle fiber characteristics in patients with peripheral arterial disease. / M.R. Mcguigan, R. Bronks, R.U. Newton, M.J. Sharman, J.C. Graham, D.V. Cody, et al. // Med. Sci. Sports Exerc. - 2011. - 33. - P. 2016-2021.

47. Tsui, J. C. Potential role of endothelin 1 in ischaemia-induced angiogenesis in critical leg ischaemia. / J.C. Tsui, D.M. Baker, E. Biecker, S. Shaw, M.R. Dashwood // Br. J. Surg. - 2002. - 89. - P. 741-747.

48. Chevalier, J. Obstruction of small arterioles in patients with critical limb ischemia due to partial endothelial-to-mesenchymal transition. / J. Chevalier, H. Yin, J. Arpino, C. O'neil, Z. Nong, K.J. Gilmore, et al. // iScience. - 2020. - 23. - 101251.

49. Limbourg, A. Evaluation of postnatal arteriogenesis and angiogenesis in a mouse model of hind-limb ischemia. / A. Limbourg, T. Korff, L.C. Napp, W. Schaper, H. Drexler, F.P. Limbourg // Nat. Protoc. - 2009. - 4. - P. 1737-1746.

50. Iyer, S.R. and Annex, B. H. Therapeutic angiogenesis for peripheral artery disease: lessons learned in translational science. JACC Basic Transl. Sci. - 2017. - 2. -P. 503-512.

51. Мжаванадзе, Н.Д. Становление и развитие метода терапевтического ангиогенеза в российской сердечно-сосудистой хирургии / Н. Д. Мжаванадзе, Р. Е. Калинин, А. А. Исаев, Р. В. Деев // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2015. - Т. 6. - С. 91-97.

52. Kalogeris, T. Cell biology of ischemia/reperfusion injury. / T. Kalogeris, C.P. Baines, M. Krenz, R.J. Korthuis // Int Rev Cell Mol Biol. - 2012. - 298. - P. 229-317.

53. Semenza, G. Vasculogenesis, Angiogenesis, and Arteriogenesis: Mechanisms of Blood Vessel Formation and Remodeling. Journal of cellular biochemistry. - 2007. -102. - P. 840-847.

54. Завьялова, О.В. Ангиогенез и васкулоэндотелиальный фактор роста, роль в патологии желудочно-кишечного тракта / О.В. Завьялов, Ю.М. Спиваковский, Н.Б. Захарова и др. // Эксперимент.и клинич. гастроэнтерология. - 2014. - 110. -10. - С.77-82.

55. Adair, T.H. Angiogenesis. San Rafael (CA) / T.H. Adair, J.P. Montani // Morgan & Claypool Life Sciences. - 2010. - P. 82.

56. Reale, A. Functional and Biological Role of Endothelial Precursor Cells in Tumour Progression: A New Potential Therapeutic Target in Haematological Malignancies. / A.Reale, A.Melaccio, A.Lamanuzzi, I.Saltarella, F. Dammacco, A.Vacca, R.Ria // Stem. Stem Cells Int. - 2016. - 2016. - 7954580.

57. Fujita, Y. Stem cell-based peripheral vascular regeneration. / Y. Fujita, A. Kawamoto. // Adv Drug Deliv Rev. - 2017. - 17. - P. 30182-30185.

58. Деев, Р.В. Теоретические и практические аспекты применения препарата на основе нуклеиновой кислоты, кодирующей эндотелиальный сосудистый фактор роста («Неоваскулген») [Электронный ресурс] / Р. В. Деев, Ю. В. Червяков, Р. Е. Калинин, А. А. Исаев. - Эл.

59. Semenza, G.L. Signal transduction to hypoxia-inducible factor 1 [Text] / G. Semenza // Biochem Pharmacol. - 2002. - 64(6). - P. 993-998.

60. Vincent, K.A. Gene therapy progress and prospects: therapeutic angiogenesis for ischemic cardiovascular disease. / K.A.Vincent, C. Jiang, I. Boltje, R.A. // Gene Ther. -2007. - 14. - P. 781-789.

61. Potente, M. Basic and therapeutic aspects of angiogenesis. / M.Potente, H. Gerhardt, P. Carmeliet // Cell. - 2011. - 146. - P. 873-887.

62. Cantelmo, A.R. Endothelial metabolism driving angiogenesis: emerging concepts and principles / A.R. Cantelmo, A. Brajic, P. Carme-liet // Cancer. J. - 2015. -21(4). - Р. 244-249.

63. Buchanan, C.F. Flow shear stress regulates endothelial barrier function and expression of angiogenic factors in a 3D microfluidic tumor vascular model / C.F. Buchanan, S.S. Verbridge, P.P. Vlachos et al. // Cell. Adh. Migr. -2014. - 8(5). - Р. 517-524.

64. Han, Y. Nuclear envelope proteins Nesprin2 and LaminA regulate proliferation and apoptosis of vascular endothelial cells in response to shear stress /Y. Han, L. Wang, Q.P. Yao et al. // Biochim. Biophys. Acta. -2015. - 1853(5). - Р. 1165-1173.

65. Teichmann, J. The control of endothelial cell adhesion and migration by shear stress and matrix-substrate anchorage /J. Teichmann, A. Morgenstern, J. Seebachet al. // Biomaterials. -2012. - 33(7). - Р. 1959-1969.

66. Чаро, И.Ф. Хемокины в патогенезе сосудистых заболеваний / И.Ф. Чаро, М.Б. Таубман // Circ Res. - 2004. - 95. - P. 858 - 866.

67. Charo, I.F. The many roles of chemokines and chemokine receptors in inflammation / I.F. Charo, R.M. Ransohoff // N Engl J Med. - 2006. - 354. - P. 610621.

68. Kim, C.H. Chemokine-chemokine receptor network in immune cell trafficking. Curr Drug Targets Immune Endocr Metabol Disord. - 2004. - 4(4). P. 343-361.

69. Olson, T.S. Chemokines and chemokine receptors in leukocyte trafficking. / T.S. Olson, K. Ley //Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2002. - 283(1). - P.7-28.

70. Luster, A.D. Chemokines—chemotactic cytokines that mediate inflammation N Engl J Med. - 1998. - 338. - P. 436-445.

71. Heil, M. Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and differences. / M. Heil, I. Eitenmuller, T. Schmitz-Rixen, W. Schaper // J Cell Mol Med. - 2006. - 10. -P. 45-55.

72. Sunderkotter, C. Macrophages and angiogenesis. / C. Sunderkotter, K. Steinbrink, M. Goebeler, R. Bhardwaj, C. Sorg // J Leukoc Biol. - 1994. - 55. - P. 410422.

73. Moldovan, L. Role of monocytes and macrophages in angiogenesis. / L. Moldovan, N.I. Moldovan. // EXS. - 2005. - 94. - P. 127-146.

74. Tidball, J.G. Inflammatory processes in muscle injury and repair. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2005. и 345-353., 288(2). - P. 345-353.

75. Pimorady-Esfahani, A. Macrophages and dendritic cells in normal and regenerating murine skeletal muscle. / A. Pimorady-Esfahani, M.D. Grounds, P.G. McMenamin // Muscle Nerve. - 1997. - 20. P. 158-166.

76. Nagel, T. Shear stress selectively upregulates intercellular adhesion molecule-1 expression in cultured human vascular endothelial cells. / T. Nagel, N. Resnick, W.J. Atkinson, C.F. Dewey Jr., M.A. Gimbrone Jr // J Clin Invest. - 1994. - 94. - P. 885891.

77. Eischen, A. Long term cultures of human monocytes in vitro: Impact of GM-CSF on survival and differentiation. / A.Eischen, F. Vincent, J.P. Bergerat, B. Louis, A. Faradji, A. Bohbot, et al. // J Immunol Methods. - 1991. - 143. - P. 209-221.

78. Zachary, I. VEGF signalling: integration and multi-tasking in endothelial cell biology. Biochem Soc Trans, . - 2003. - 31. - P. 1171-1177.

79. Tammela, T. The biology of vascular endothelial growth factors. / T. Tammela, B. Enholm, K. Alitalo, K. Paavonen // Cardiovasc Res. - 2005. - 65. - P. 550-563.

80. Anghelina, M.A. subpopulation of peritoneal macrophages form capillarylike lumens and branching patterns in vitro. / M. Anghelina, L. Moldovan, T. Zabuawala, M.C. Ostrowski, N.I. Moldovan // J Cell Mol Med. - 2006. - 10. P. 708-715.

81. Schmeisser, A. Phenotypic overlap between monocytes and vascular endothelial cells. / A. Schmeisser, C. Graffy, W.G. Daniel, R.H. Strasser // Adv Exp Med Biol. -2003. - 522. - 59-74.

82. Ito, W.D. Monocyte chemotactic protein-1 increases collateral and peripheral conductance after femoral artery occlusion. / WD Ito, M Arras, B Winkler, D Scholz, J Schaper, W Schaper. // Circ Res. - 1997. - 80. - P. 829-837.

83. Heil, M. Influence of mechanical, cellular, and molecular factors on collateral artery growth (arteriogenesis). / M. Heil, W.Schaper // Circ Res. - 2004. - 95. - P. 449458.

84. Jin, D.K. Cytokine-mediated deployment of SDF-1 induces revascularization through recruitment of CXCR4+ hemangiocytes. / DK Jin, K Shido, HG Kopp, I Petit, SV Shmelkov, LM Young, et al. // Nat Med. - 2006. - 12. - P. 557-567.

85. Zernecke, A. SDF-1alpha/CXCR4 axis is instrumental in neointimal hyperplasia and recruitment of smooth muscle progenitor cells. / A.Zernecke, A. Schober, I. Bot et al. // Circ. Res. - 2005. - 96 (7). - P. 784-91.

86. Rosenkilde, M.M. The chemokine system—a major regulator of angiogenesis in health and disease / M.M. Rosenkilde, T.W. Schwartz // APMIS. - 2004. - 112. - P. 481-495.

87. Yamaguchi, J. Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovascularization. / Yamaguchi J,

Kusano KF, Masuo O, Kawamoto A, Silver M, Murasawa S, Bosch-Marce M, Masuda H, Losordo DW, Isner. JM, Asahara T.// Circulation. - 2003. - 107(9). - P. 1322-1328.

88. Kopp, H.G. Contribution of endothelial progenitors and proangiogenic hematopoietic cells to vascularization of tumor and ischemic tissue. / H.G. Kopp, C.A. Ramos, S. Rafii // Curr Opin Hematol. - 2006. - 13. - P. 175-181.

89. De Falco, E. SDF-1 involvement in endothelial phenotype and ischemia-induced recruitment of bone marrow progenitor cells. / E. De Falco, D. Porcelli, A.R. Torella, S. Straino, M.G. Iachininoto, A. Orlandi, et al. // Blood. - 2004. - 104. - P. 3472-3482.

90. Ferrara, N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications. Semin Oncol. - 2002. - 29. - 6(16). - P. 10-14.

91. Ferrara, N. Pituitary follicular cells secrete a novel heparin-binding growth factor specific for vascular endothelial cells. / N. Ferrara, W.J. Henzel // Biochem Biophys Res Commun. - 1989. - 161. - P. 851-858.

92. Shweiki, D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis. / D. Shweiki, A. Itin, D. Soffer, E. Keshet. // Nature. -1992. - 359. - P. 843-845.

93. Талицкий, К.А. Терапевтический ангиогенез в лечении ишемии нижних конечностей. / К.А.Талицкий, Ю.А. Карпов, Е.В. Парфенова // Кардиология. -2007. - 12. - C. 81-84.

94. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. / H. Takahashi, M. Shibuya // Clin. Sci. (Lond.). - 2005. - 109. - P. 227-241.

95. Kalka, C. VEGF gene transfer mobilizes endothelial progenitor cells in patients with inoperable coronary disease. / C. Kalka, H. Tehrani, B. Laudenberg, P.R. Vale, J.M. Isner, T. Asahara, J.F. Symes // Ann. Thorac. Surg. - 2000. - 70. - P. 829-834.

96. Asahara, T. VEGF contributes to postnatal neovascularization by mobilizing bone marrow-derived endothelial progenitor cells. / T. Asahara, T. Takahashi, H. Masuda, C. Kalka, D. Chen, H. Iwaguro, Y. Inai, M. Silver, J.M. Isner // EMBO J. -1999. - 18. - P. 3964-3972.

97. Isner, J.M. Клинические признаки ангиогенеза после переноса артериального гена phVEGF165 у пациента с ишемической конечностью./ JM Isner, A Pieczek, R Schainfeld, et al. // Lancet. - 1996. - 348. - P. 370-374.

98. Vale, P.R. Therapeutic angiogenesis in critical limb and myocardial ischemia. / P.R. Vale, J.M. Isner, K. Rosenfield // J Interv Cardiol. - 2001. - 14. - P. 511-528.

99. Makinen, K. Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase II study. / K.Makinen, H. Manninen, M. Hedman, P. Matsi, H. Mussalo, E. Alhava, S. Yla-Herttuala // Mol. Ther. - 2002. - 6. - P. 127-133.

100. Kusumanto, Y.H. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial. / Y.H. Kusumanto, V. van Weel, N.H. Mulder NH. // Hum Gene Ther. - 2006. - 17(6). - P. 683-691.

101. Талицкий, К.А. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей / К.А. Талицкий, О.С. Булкина, Т.И. Арефьева, О.Н. Воробьева, И.В. Левицкий, А.А. Федорович, П.И. Макаревич, Е.В. Парфенова, Ю.А. Карпов // Клеточная трансплантоло. Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - 6(3). - С. 10.

102. Швальб, П.Г. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной тера. «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (IIb-III фаза клинических испытаний) / П.Г. Швальб, А.В.Гавриленко, Р.Е.Калинин, Ю.В.Червяков, Д.А.Воронов, И.Н.Староверов, С.В.Грязнов, Н.Д.Мжаванадзе, Е.Г.Нерсесян, С.Л.Киселев, А.А.Исаев, Р.В.Деев // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2011. - 6(3) - С. 8.

103. Comerota, A.J. Naked plasmid DNA encoding fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage unreconstructible lower extremity ischemia: preliminary results of a phase I trial. / A.J. Comerota, R.C. Throm, K.A. Miller, et al. // Journal of Vascular Surgery. - 2002. - 35(5). - P. 930-936.

104. Bell, P.F. The difinition of critical ischemia of a limb. / P.F. Bell, D. Charlesworth, R.G. DePalma // Brit. J. Surg. - 1982. - 2. - P.69.

105. Lederman, R.J. TRAFFIC Investigators. Therapeutic angiogenesis with recombinant fibroblast growth factor-2 for intermittent claudication (the TRAFFIC study): a randomised trial. / R.J. Lederman, F.O. Mendelsohn, R.D. Anderson, J.F. Saucedo, A.N. Tenaglia, J.B. Hermiller, W.B. Hillegass, K. Rocha-Singh, T.E. Moon, M.J. Whitehouse, B.H. Annex // Lancet. - 2002. - 15. - P. 359(9323):2053-8.

106. Tashiro, K. Signal sequence trap: a cloning strategy for secreted proteins and type I membrane proteins. / K. Tashiro, H. Tada, R. Heilker, M. Shirozu, T. Nakano, T. Honjo //Science. - 1993. - 261(5121). - P. 600-603.

107. Gleichmann, M. Cloning and characterization of SDF-1gamma, a novel SDF-1 chemokine transcript with developmentally regulated expression in the nervous system . / M. Gleichmann, C. Gillen, M. Czardybon, F.Bosse, R. Greiner-Petter, J. Auer, H. W. Muller // Eu. Eur. J. Neurosci. - 2000. 12. - P. 1857 - 1866 .

108. Stumm, R. K. CXCR4 regulates interneuron migration in the developing neocortex / R. K.Stumm, C. Zhou, T. Ara , F. Lazarini, M.Dubois-Dalcq , T.Nagasawa , V.Hollt, S.Schulz // J. Neurosci. - 2003. - 23. - P. 5123 - 5130 .

109. Hu, X. Stromal cell derived factor-1 alpha confers protection against myocardial ischemia/reperfusion injury: role of the cardiac stromal cell derived factor-1 alpha CXCR4 axis. / X. Hu, S. Dai, W.J. Wu, W. Tan, X. Zhu, J. Mu, et al. // Circulation. -2007. - 116. - P. 654-663.

110. Ghadge, S.K. SDF-1alpha as a therapeutic stem cell homing factor in myocardial infarction. / S.K. Ghadge, S.Muhlstedt, C.Ozcelik, M.Bader // Pharmacol Ther. - 2011. - 129. - P. 97-108.

111. Liu, H. The role of SDF-1-CXCR4/CXCR7 axis in the therapeutic effects of hypoxia-preconditioned mesenchymal stem cells for renal ischemia/reperfusion injury. / H.Liu, S.Liu, Y. Li, X.Wang, W.Xue, G.Ge, et al. // PLoS One. - 2012. - 7. - e34608.

112. Xiu, G. SDF-1/CXCR4 Augments the Therapeutic Effect of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Lipopolysaccharide-Induced Liver Injury

by Promoting Their Migration Through PI3K/Akt Signaling Pathway. / G Xiu, X Li, Y Yin, et al. // Cell Transplantation. - 2020. - 29. - 963689720929992.

113. Zheng, J. Preconditioning of umbilical cord-derived mesenchymal stem cells by rapamycin increases cell migration and ameliorates liver ischaemia/reperfusion injury in mice via the CXCR4/CXCL12 axis. / J. Zheng, H. Li, L. He, et al. // Cell Prolif. - 2019.

- 52. - e12546.

114. Lawall, H. Stem cell and progenitor cell therapy in peripheral artery disease (A critical appraisal) / H. Lawall, P. Bramlage, B. Amann // Thromb Haemost. - 2010. -103. - P. 696-70.

115. Xu, Y. Umbilical cord-derived mesenchymal stem cells isolated by a novel explantation technique can differentiate into functional endothelial cells and promote revascularization. / Y. Xu, H. Meng, C. Li et al. // Stem Cells Dev. - 2010. - 19. - P. 1511-22.

116. Park, B. Endothelial nitric oxide synthase affects both early and late collateral arterial adaptation and blood flow recovery after induction of hind limb ischemia in mice. / B. Park, A. Hoffman, Y. Yang, et al. // J Vasc Surg. - 2010. - 51. - P. 165.

117. Ramakrishnan, S. Vascular endothelial growth factor signaling in hypoxia and inflammation. / S. Ramakrishnan, V. Anand, S. Roy // J Neuroimmune Pharmacol. -2014. - 9(2). - P. 142-60.

118. Mirshahi, F. SDF-1 activity on microvascular endothelial cells: consequences on angiogenesis in in vitro and in vivo models. / F. Mirshahi, J. Pourtau, H. Li, M. Muraine, V. Trochon, E. Legrand, J. Vannier, J. Soria, M. Vasse, C. Soria // Thromb Res. - 2000. - 15;99(6). - P. 587-94.

119. Asahara, T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. / T. Asahara, T. Murohara, A. Sullivan, M. Silver, R. van der Zee, T. Li, et al. // Science.

- 1997. - 275(5302). P.964-7.

120. Prokopi, M. Proteomic analysis reveals presence of platelet microparticles in endothelial progenitor cell cultures. / M. Prokopi, G. Pula, U. Mayr, C. Devue, J. Gallagher, Q. Xiao et al. // Blood. - 2009. - 114(3). - P. 723-32.

121. Makarevich, P.I., Parfyonova,Y.V. Therapeutic Angiogenesis: Foundations and Practical Application. In: Simionescu, D. , Simionescu, A. , editors. Physiologic and Pathologic Angiogenesis - Signaling Mechanisms and Targeted Therapy [Internet]. London: IntechOpen; 2017 [cited 2022 Oct 17]. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/53219 doi: 10.5772/66411

122. Bourin, P. Stromal cells from the adipose tissue-derived stromal vascular fraction and culture expanded adipose tissue-derived stromal/stem cells: a joint statement of the International Federat. Federation for Adipose Therapeutics and Science. (IFATS) / P. Bourin, B.A. Bunnell, L. Casteilla, M. Dominici, A.J. Katz, K.L. March, H. Redl, J.P. Rubin, K. Yoshimura, J.M. Gimble // Cytotherapy. - 2013. - 15(6). - P.641-648.

123. Rubina, K. Adipose stromal cells stimulate angiogenesis via promoting progenitor cell differentiation, secretion of angiogenic factors and enhancing vessel maturation. / K. Rubina, N. Kalinina, A. Efimenko, T. Lopatina, V. Melikhova, Z. Tsokolaeva et al. // Tissue engineering Part A. - 2009. - 15(8). - P. 2039-50.

124. Yang, D. The relative contribution of paracrine effect versus direct differentiation on adipose-derived stem cell transplantation mediated cardiac repair. / D.Yang, W. Wang, L. Li, Y. Peng, P. Chen, H. Huang et al. // PLoS one. - 2013. - 8(3). - e5902.

125. Efimenko, A. Angiogenic properties of aged adipose derived mesenchymal stem cells after hypoxic conditioning. / A. Efimenko, E. Starostina, N. Kalinina, A. Stolzing // Journal of translational medicine. - 2011. - 8. - P. 9-10.

126. Efimenko, A. Adipose-derived mesenchymal stromal cells from aged patients with coronary artery disease keep mesenchymal stromal cell properties but exhibit characteristics of aging and. and have impaired angiogenic potential. / A. Efimenko, N. Dzhoyashvili, N. Kalinina, T. Kochegura, R. Akchurin, V. Tkachuk et al. // Stem cells translational medicine. - 2014. - 3(1). - P. 32-41.

127. Merdan, T. Prospects for cationic polymers in gene and oligonucleotide therapy against cancer. / T. Merdan, J. Kopecek, T. Kissel // Advanced drug delivery reviews. -2002. - 54(5). P. 715-58.

128. Shevchenko, E.K. Transplantation of modified human adipose derived stromal cells expressing VEGF165 results in more efficient angiogenic response in ischemic

skeletal muscle. / E.K. Shevchenko, P.I. Makarevich, Z.I. Tsokolaeva, M.A. Boldyreva, V.Y. Sy.

129. Zhang, J.C. Bone marrow mesenchymal stem cells overexpressing human basic fi-broblast growth factor increase vasculogenesis in ischemic rats. / J.C.Zhang, GF Zheng, L Wu, LY Ou Yang, WX Li. // Braz J Med Biol Res. - 2014. - 47(10). - P. 88694.

130. Hamano, K. The induction of angiogenesis by the implantation of autologous bone marrow cells: a novel and simple therapeutic method. / K Hamano, TS Li, T Kobayashi, N Tanaka, S Kobayashi, M Matsuzaki, et al. // Surgery. - 2001. - 130. - P. 44-54.

131. Ikenaga, S. Autologous bone marrow implantation induced angiogenesis and improved deteriorated exercise capacity in a rat ischemic hindlimb model. / S. Ikenaga, K. Hamano, M. Nishida, T. Kobayashi, T.S. Li, S. Kobayashi et al. // J Surg Res. -2001. - 96(2). - P. 277-283.

132. Hao, X. Angiogenic effects of dual gene transfer of bFGF and PDGF-BB after myocardial infarction. / X. Hao, A. Mansson-Broberg, T. Gustafsson, K.H. Grinnemo, P. Blomberg, A.J. Siddiqui et al. // Biochem Biophys Res Commun. - 2004. - 315. - P. 1058-106.

133. Liu, X. SDF-1/CXCR4 axis modulates bone marrow mesenchymal stem cell apoptosis, migration and cytokine secretion. / X. Liu, B. Duan, Z. Cheng, X. Jia, L. Mao et al. // Protein Cell. - 2011. - 2. - P. 845-854.

134. Wynn, R.F. A small proportion of mesenchymal stem cells strongly expresses functionally active CXCR4 receptor capable of promoting migration to bone marrow. / RF Wynn, CA Hart, C Corradi-Perirn, L O'Neill, CA Evans et al. // Blood. - 2004. -104. - P. 2643-2645.

135. Dar, A. Chemokine receptor CXCR4-dependent internalization and resecretion of functional chemokine SDF-1 by bone marrow endothelial and stromal cells. / A. Dar, P. Goichberg, V. Shinder, A. Kalinkovich, O. Kollet et al. // Nat Immunol. - 2005. - 6. -P. 1038-1046.

136. Ma, J. Time course of myocardial stromal cell-derived factor 1 expression and beneficial effects of intravenously administered bone marrow stem cells in rats with experimental myocardial infarction. / J. Ma, J. Ge, S. Zhang, A. Sun, J. Shen et al. // Basic Res Cardiol. - 2005. - 100. - P. 217-223.

137. Grunewald, M. VEGF-Induced Adult Neovascularization: Recruitment, Retention, and Role of Accessory Cells. / M. Grunewald, I. Avraham, Y. Dor, E. Bachar-Lustig, A. Itin, S. Yung, S. Chimenti, L. Landsman, R. Abramovitch, E. Keshet. // Cells, Cell. - 2006. - 124(1). - P.175-189.

138. Hellingman, A.A. Variations in surgical procedures for hind limb ischaemia mouse models result in differences in collateral formation. / A.A. Hellingman, A.J. Bastiaansen, M.R. de Vries, L. Seghers, M.A. Lijkwan, C.W. Lowik, J.F. Hamming, P.H. Quax // Eur. J. Vasc. Endovasc. S. Surg. - 2010. - 40. - P. 796-803.

139. Aref, Z. Variations in Surgical Procedures for Inducing Hind Limb Ischemia in Mice and the Impact of These Variations on Neovascularization / Z. Aref, M.R. de Vries, P.H.A. Quax // Assessment. Int J Mol Sci. - 2019. - 20(15). - P. 3704.

140. Limbourg, A. Evaluation of postnatal arteriogenesis and angiogenesis in a mouse model of hind-limb ischemia. / A. Limbourg, T. Korff, L.C. Napp, W. Schaper, H. Drexler, F.P. Limbourg // Nat. Protoc. - 2009. - 4. - P. 1737-1746.

141. Westvik, T.S. Limb ischemia after iliac ligation in aged mice stimulates angiogenesis without arteriogenesis. / T.S. Westvik, T.N. Fitzgerald,A. Muto, S.P. Maloney, J.M. Pimiento, T.T. Fancher, D. Magri, H.H. Westvik, T. Nishibe, O.C. Velazquez et al. // J Vasc Surg. - 2009. - 49(2). - P. 464-73.

142. Couffinhal, T. Mouse model of angiogenesis. / T. Couffinhal, T. Couffinhal, M. Silver, L.P. Zheng, M. Kearney, B. Witzenbichler, J.M. Isner // Am. J. Pathol. - 1998. -152. - P. 1667-1679.

143. Padgett, M.E. Methods for Acute and Subacute Murine Hindlimb Ischemia. / M.E.Padgett, T.J.McCord, J.M.McClung, C.D. Kontos // J. Vis. Exp. JoVE. - 2016. -112. - P. 54166.

144. Ziegelhoeffer, T. Bone marrow-derived cells do not incorporate into the adult growing vasculature. / T. Ziegelhoeffer, B. Fernandez, S. Kostin, M. Heil, R. Voswinckel, A. Helisch // Circ Res. - 2004. - 94. - P. 230-238.

145. Dragneva, G. Promoting blood vessel growth in ischemic diseases: challenges in translating preclinical potential into clinical success. / G. Dragneva, P. Korpisalo, S. Ylä-Herttuala//Dis Model Mech. - 2013. - 6(2). P. 312-322.

146. Scholz, D. Contribution of arteriogenesis and angiogenesis to postocclusive hindlimb perfusion in mice. / D. Scholz, T. Ziegelhoeffer, A. Helisch, S. Wagner, C. Friedrich, T. Podzuweit, W. Schaper // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. - 34. - P. 775787.

147. Silvestre, J.S. Post-ischaemic neovascularization and inflammation. / J.S. Silvestre, Z. Mallat, A. Tedgui, B.I. Levy // Cardiovasc. - 2008. - 78. - P. 242-249.

148. Tang, G.L. The effect of gradual or acute arterial occlusion on skeletal muscle blood flow, arteriogenesis, and inflammation in rat hindlimb ischemia. / GL Tang, DS Chang, R Sarkar, R Wang, LM Messina. // J Vasc Surg. - 2005. - 41(2). - P. 312-20.

149. Tio, R.A. Intramyocardial gene therapy with naked DNA encoding vascular endothelial growth factor improves collateral flow to ischemic myoc. myocardium. / R. A.Tio, T. Tkebuchava, T.H. Scheuermann, C. Lebherz, M. Magner, M. Kearny, D.D. Esakof, J.M. Isner, J.F. Symes // Hum. Gene Ther. - 1999. - 10. - P. 2953-2960.

150. Baffour, R. Angiogenic therapy for the chronically ischemic lower limb in a rabbit model. / R. Baffour, J.L. Garb, J. Kaufman, J. Berman, S.W. Rhee, M.A. Norris, P. Friedmann // J. Surg. Res. - 200. - 93. - P. 219-229.

151. Hasan, J. Quantitative angiogenesis assays in vivo—a review. / J. Hasan, S.D. Shnyder, Bibby et al. // Angiogenesis. - 2004. - 7. - P. 1-16.

152. Auerbach, R. Assays for angiogenesis: a review. / R. Auerbach, W. Auerbach, I. Polakowski // Pharmacol Ther. - 1991. - 51. - P. 1-11.

153. Cao, Y. Therapeutic angiogenesis for ischemic disorders: what is missing for clinical benefits? // Discov Med. - 2010. - 9(46). P. 179-184

154. Lundberg, G. A rat model for severe limb ischemia at rest. / G. Lundberg, F. Luo, H. Blegen et al. // Eur Surg Res. - 2002. - 35. - P. 430-8.

155. Norrby, K. Quantitative angiogenesis in spreads of intact rat mesenteric windows. / K. Norrby, A. Jakobsson, J. Sorbo // Microvasc Res. - 1990. - 39. P. 341-8.

156. Yamahara, Ja.K. Correction: Augmentation of Neovascularization in Hindlimb Ischemia by Combined Transplantation of Human Embryonic Stem Cells-Derived Endothelial and Mural Cells. / Ja K Yamahara, M Sone, H Itoh, JK Yamashita, T. Yurugi-Kobayashi et al. // PLOn. - 2009. - 4(1). - e. 1666.

157. Shahid, I. Recent Advances in Angiogenesis Assessment Methods and their Clinical Applications. / I. Shahid, W.H. AlMalki, M.W. AlRabia, M. Ahmed, M.T. Imam, M.K.S.M.H. Hafeez // Physiologic and Pathologic Angiogenesis - Signaling Mechanisms and Targeted Therapy [Internet]. London: IntechOpen; 2017 [cited 2022 Jun 13]. Available from: https://www.intechopen.com/chapters/53402 doi: 10.5772/66504

158. Clair, D. Current state of diagnosis and management of critical limb ischemia. / D. Clair, S. Shah, J. Weber // Curr Cardiol Rep. - 2012. - 14. - P. 160-70.

159. Andersen, C.A. Noninvasive assessment of lower extremity hemodynamics in individuals with diabetes mellitus. // J Vasc Surg. - 2010. - 52(3). - P. 76S-80S.

160. Mathieu, D.A. review of the clinical significance of tissue hypoxia measurements in lower extremity wound management. / D. Mathieu, R. Mani // Int J Low Extrem Wounds. - 2007. - 6. - P. 273-83.

161. Orbay, H. PET/SPECT imaging of hindlimb ischemia: focusing on angiogenesis and blood flow. / H. Orbay, H. Hong, Y. Zhang, W. Cai // Angiogenesis. - 2013. -16(2). - P. 279-287.

162. Fagrell, B. Comparison be-tween a new computerised and an analogue videophoto-metric, crosscorrelation technique for measuring capillaryblood cell velocity in humans./ B. Fagrell, L. Roson, S.E. Eriksson // Int J Microcirc Clin Exp. -1994. - 14. - P. 133-138.

163. Greco, A. Repeatability, reproducibility and standardisation of a laser Doppler imaging technique for the evaluation of normal mouse hindlimb. perfusion. / A. Greco, M. Ragucci, R. Liuzzi, S. Gargiulo, M. Gramanzini, A.R. Coda, S. Albanese, M. Mancini, M. Salvatore, A. Brunetti // Sensors. - 2012. - 13. - P. 500-515.

164. Титова, А.А. Гистологическая оценка патологических изменений в икроножной мышце при моделировании ишемии задних конечностей у крыс / А.А. Титова, М.О. Мавликеев, Г.О. Певнев, А.И. Билялов, М.С. Абызова, А.А. Латышев, Д.И. Сахапов, А.К. Шафигуллина, Р.В. Деев, А.П. Киясов // Казанский медицинский журнал / Kazan Medical Journal. - 2017. - Т. 98. № 1. - С. 73-76.

165. Титова, А.А. Новая двухэтапная модель хронической ишемии нижних конечностей для оценки эффективности терапевтического ангиогенеза / А.А. Титова, М.О. Мавликеев, Г.О. Певнев, А.А. Латышев, Д.И. Сахапов, Е.Е. Гаранина, А.К. Шафигуллина, О.Н. Чернова, Р.В. Деев, А.А. Ризванов, А.П. Киясов // Трансляционная медицина 2016: сборник тезисов международной конференции, Казань, 13-14 октября 2016 г. - Казань: ООО «ИПК «Бриг»», 2016.

- С. 97.

166. Bunnell, B.A. Adipose-derived stem cells: isolation, expansion and differentiation. / B.A. Bunnell, M. Flaat, C. Gagliardi et al. // Methods. - 2008. - 45(2).

- P. 115-120.

167. Черенкова, Е.Е. Создание рекомбинантных аденовирусов и лентивирусов, экспрессирующих ангиогенные и нейропротекторные факторы, с помощью технологии клонирования Gateway / Е.Е. Черенкова, В.Ю. Федотова, М.А. Борисов, Р.П. Исламов, А.А. Ризванов // Гены и клетки. - 2012. - №. 3. - С. 164168.

168. Мавликеев, М.О. Современные методы исследования ангиогенеза в клинической практике / М.О. Мавликеев, А.А. Титова, Д.О. Гудз, Р.В. Деев // Наука молодых - Eruditio Juvenium. 2017. Т. 5. № 1. С. 110-123.

169. Ромейс, Б. Патогистологическая техника / Б.Ромейс. - М., 1953. - 650 с.

170. Мавликеев, М.О. Краткий курс гистологической техники. Учебно-методическое пособие / М.О. Мавликеев, С.С. Архипова, О.Н. Чернова [и др.]. -Казань: Казан. ун-т, 2020. - 107 с.

171. Киясов, А.П. Методы иммуногистохимии. / А.П. Киясов // Иммуногистохимическая диагностика опухолей человека: Рук-во для врачейморфологов. - Казань, 1998. - С. 9-34.

172. Shi, S.H. Antigen retrieval in formalin-fixed, paraffinembeded tissues: an enhancement method for immunohistochemical staining based on microwave heating of tissue section / S.H. Shi, M.E. Key, K.L. Kalra // J. Histochem. Cytochem. - 1991. - 39. - p. 741- 748.

173. von Wasielewski, R. Effects of antigen retrieval by microwave heating in formalin-fixed tissue sections on a broad panel of antibodies. / R. von Wasielewski, M. Werner, M. Nolte, L. Wilkens, A.Georgii // Histochemistry. - 1994. - 102(3). - P. 16572.

174. Бисерова, Н.М. Методы визуализации биологических ультраструктур. Москва: Товарищество научных изданий КМК. - 2013. —114с., 165.

175. Raheem, O. Novel myosin heavy chain immunohistochemical double staining developed for the routine diagnostic separation of I, IIA and IIX fibers. / O. Raheem, S. Huovinen, T. Suominen, H. Haapasalo, B. Udd // Acta Neuropathol. - 2010. - 119(4). -P. 495-500.

176. Raffaello, A. Denervation in murine fast-twitch muscle: short-term physiological changes and temporal expression profiling. / A. Raffaello, P. Laveder, C. Romualdi, C. Bean, L. Toniolo, E. Germinario, A. Megighian, D. Danieli-Betto, C. Reggiani, G. Lanfranchi // Physiol Genomics. - 2006. - 25(1). - P. 60-74.

177. Huey, K.A. Changes in myosin mRNA and protein expression in denervated rat soleus and tibialis anterior. / K.A.Huey, S.C. Bodine // Eur J Biochem. - 1998. - 256. -P. 45-50.

178. Lecker, S.H. Multiple types of skeletal muscle atrophy involve a common program of changes in gene expression. / S.H. Lecker, R.T. Jagoe, A. Gilbert, M. Gomes, V. Baracos, J. Bailey, S.R. Price, W.E. Mitch, A.L. Goldberg // FASEB J. -2004. - 18 (1). - P. 39-51.

179. Borisov, A.B. Interrelations of myogenic response, progressive atrophy of muscle fibers, and cell death in denervated skeletal muscle. / A.B. Borisov, E.I. Dedkov, B.M. Carlson // Anat Rec. - 2001. - 264. - P. 203-218.

180. Dedkov, E.I. Dynamics of postdenervation atrophy of young and old skeletal muscles: differential responses of fiber types and muscle types. / E.I. Dedkov, A.B. Borisov, B.M. Carlson // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2003. - 58. - P. B984-B991.

181. Loughna, P.T. Passive stretch modulates denervation induced alterations in skeletal muscle myosin heavy chain mRNA levels. / P.T. Loughna, M.J. Morgan // Pflugers. - 1999. - 439. - P. 52-55.

182. Lejay, A. A New Murine Model of Sustainable and Durable Chronic Critical Limb Ischemia Fairly Mimicking Human Pathology. / A. Lejay, P. Choquet, F. Thaveau, F. Singh, A. Schlagowski, A.-L. Charles, G. Laverny, D. Metzger, J. Zoll, N. Chakfe, B. Geny // Eur. J. Vasc Endovasc Surg. - 2015. - 49(2). - P. 205-212.

183. Zhang, M. During secondary myotube formation, primary myotubes preferentially absorb new nuclei at their ends. Developmental Dynamics. / M. Zhang, I.S. McLennan // An Official Publication of the American Association of Anatomists. -1995. - 204. - P. 168-177.

184. Bentzinger, C.F. Building muscle: Molecular regulation of myogenesis. / C.F. Bentzinger, Y.X. Wang, M.A. Rudnicki // Cold Spring Harbor Perspectives in Biology. - 2012. - 4. - P. 4-5.

185. Draeger, A. Primary, secondary and tertiary myotubes in developing skeletal muscle: A new approach to the analysis of human myogenesis. / A. Draeger, A.G. Weeds, R.B. Fitzsimons // Journal of the Neurological Sciences. - 1987. - 81. - P. 1943.

186. Feng, X. Hedgehog acts directly on the zebrafish dermomyotome to promote myogenic differentiation. / X. Feng, E.G. Adiarte, S.H. Devoto // Developmental Biology. - 2006. - 300. - P. 736-746.

187. Henry, C.A. Zebrafish slow muscle cell migration induces a wave of fast muscle morphogenesis. / C.A. Henry, S.L. Amacher // Developmental Cell. - 2004. - 7. - P. 917-923.

188. Miller, J.B. Developmental origins of skeletal muscle fibers: Clonal analysis of myogenic cell lineages based on expression of fast and slow myosin heavy chains. / J.B. Miller, F.E. Stockdale // Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.

189. Glaser, J. Skeletal Muscle Fiber Types in Neuromuscular Diseases', in K. Sakuma (ed.), / J. Glaser, M. Suzuki //Muscle Cell and Tissue - Current Status of Research Field, IntechOpen, London. - 2018. - P. 65-79.

190. Wang, X.M. Caveolin-1 confers antiinflammatory effects in murine macrophages via the MKK3/p38 MAPK pathway. / X.M. Wang, H.P. Kim, R. Song, A.M.K. Choi // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2006. - 34. - P. 434-42.

191. Jiao, H. Caveolin-1 Tyr14 phosphorylation induces interaction with TLR4 in endothelial cells and mediates MyD88-dependent signaling and sepsis-induced lung inflammation. / H. Jiao, Y. Zhang, Z. Yan, Z.G. Wang, G. Liu, R.D. Minshall et al. // J Immunol. - 2013. - 191(12). P.6191-6199.

192. Tiruppathi, C. Role of NF-KB-dependent caveolin-1 expression in the mechanism of increased endothelial permeability induced by lipopolysaccharide. / C. Tiruppathi, J. Shimizu, K. Miyawaki-Shimizu, S.M.Vogel, A.M. Bair, R.D. Minshall et al. // J Biol C. - 2008. - 283(7). - P. 4210-4218.

193. Marmon, S. Caveolin-1 expression determines the route of neutrophil extravasation through skin microvasculature. / S. Marmon, J. Hinchey, P. Oh, M. Cammer, C.J. de Almeida, L. Gunther // Am J Pathol. - 2009. - 174. - P. 684-92.

194. Millan, J. Lymphocyte transcellular migration occurs through recruitment of endothelial ICAM-1 to caveola- and F-actin-rich domains. / J. Millan, L. Hewlett, M. Glyn, D. Toomre, P.Clark, A.J. Ridley // Nat Cell Biol. - 2006. - 8. - P. 113-23.

195. Wang, X.M. Caveolin-1: a critical regulator of lung fibrosis in idiopathic pulmonary fibrosis. / X.M. Wang, Y. Zhang, H.P. Kim, Z. Zhou, C.A. Feghali-Bostwick, F. Liu et al. // J Exp Med. - 2006. - 203. - P. 2895-906.

196. Galbiati, F. Caveolin-1 expression negatively regulates cell cycle progression by inducing G(0)/G(1) arrest via a p53/p21(WAF1/Cip1)-dependent mechanism. / F. Galbiati, D. Volonté, J. Liu, F. Capozza, P.G. Frank, L. Zhu et al. // Mol Biol Cell. -2001. - 12(8). P.2229-2244.

197. Hulit, J. The cyclin D1 gene is transcriptionally repressed by caveolin-1. / J. Hulit, T. Bash, M. Fu, F. Galbiati, C. Albanese, D.R. Sage et al. // J Biol Chem. - 2000. - 275. - P. 21203-9.

198. de Almeida, C.J.G. Caveolin-1 and Caveolin-2 Can Be Antagonistic Partners in In-flammation and Beyond. // Front Immunol. - 2017. - 8. - P. 1530.

199. Luo, H. Amygdalin inhibits HSC-T6 cell proliferation and fibrosis through the regulation of TGF-ß/CTGF. / H. Luo, L. Li, J. Tang, F. Zhang, F. Zhao, D. Sun, et al // Mol Cell Toxicol. - 2016. - 12. - P. 265-271.

200. Sakai, N. Tager LPA1-induced cytoskeleton reorganization drives fibrosis through CTGF-dependent fibroblast proliferation. / N. Sakai, J. Chun, J.S. Duffield, T. Wada, A.D. Luster, A.M. // FASEB J. - 2013. - 27. - P. 1830-1846.

201. Cheng, J.C. S1P stimulates proliferation by upregulating CTGF expression through S1PR2-mediated YAP activation. / J.C.Cheng, E.Y. Wang, Y. Yi, A. Thakur, S.H. Tsai, P.A. Hoodless // Mol Cancer Res. - 2018. - 16. - P. 1543-1555.

202. Lee, C.H. CTGF directs fibroblast differentiation from human mesenchymal stem/stromal cells and defines connective tissue healing in a rodent injury model. / C.H. Lee, B. Shah, E.K. Moioli, J.J. Mao // J Clin Invest. - 2010. - 120. P. 3340-3349.

203. Kiwanuka, E. CCN2 promotes keratinocyte adhesion and migration via integrin a5ß1. / E. Kiwanuka, L. Andersson, E.J. Caterson, J.P. Junker, B. Gerdin, E. Eriksson// Exp Cell Res. - 2013. - 319. - P. 2938-2946.

204. Hou, C.H. Connective tissue growth factor stimulates osteosarcoma cell migration and induces osteosarcoma metastasis by upregulating VCAM-1 expression. / C.H. Hou, R.S. Yang, Y.T. Tsao // Biochem Pharmacol. - 2018. - 155. - P. 71-81.

205. Tan, T.W. CTGF enhances migration and MMP-13 up-regulation via alphavbeta3 integrin, FAK, ERK, and NF-KB-dependent pathway in human chondrosarcoma cells. / T.W. Tan, C.H. Lai, C.Y. Huang, W.H. Yang, H.T. Chen, H.C. Hsu, et al. // J Cell Biochem. - 2009. - 107(2). - P345-356.

206. Gao, R. A novel integrin alpha5beta1 binding domain in module 4 of connective tissue growth factor (CCN2/CTGF) promotes adhesion and migration of activated pancreatic stellate cells. / R. Gao, D.R. Brigstock // Gut. - 2006. - 55. - P. 856-862.

207. Ball, D.K. Brigstock The heparin-binding 10 kDa fragment of connective tissue growth factor (CTGF) containing module 4 alone stimulates cell adhesion. / D.K. Ball, A.W. Rachfal, S.A. Kemper, D.R. // J Endocrinol. - 2003. - 176. - P. R1-R7.

208. Morales, M.G. Goldschmeding, E. Brandan CTGF/CCN-2 over-expression can directly induce features of skeletal muscle dystrophy. / M.G. Morales, C. Cabello-Verrugio, C. Santander, D. Cabrera, R. // J Pathol. - 2011. - 225. - P. 490-501.

209. Morales, M.G. Goldschmeding, E. Brandan The pro-fibrotic connective tissue growth factor (CTGF/CCN2) correlates with the number of necrotic-regenerative foci in dystrophic muscle. / M.G. Morales, M.J. Acuna, D. Cabrera, R. // J Cell Commun Signal. - 2018. - 12(1). - P.413-421.

210. Miyake, M. Expression of CXCL1 in human endothelial cells induces angiogene-sis through the CXCR2 receptor and the ERK1/2 and EGF pathways. / M. Miyake, S. Goodison, V. Urquidi et al. // Lab Invest. - 2013. - 93. - P. 768-778.

211. Johnson, M.D. Inhibition of angio- genesis by tissue inhibitor of metalloproteinase. / M.D. Johnson, H.R.C. Kim, L. Chesler, W.G. Tsao, N. Bouck, P.J. Polverini // J Cell Physiol. - 1994. - 160. - P. 194-202.

212. Baker, A. Metalloproteinase inhibitors: biological actions and therapeutic opportunities. / A. Baker, D. Edwards, G. Murphy // J. Cell Sci. - 2002. - 115. - P. 3719-3727.

213. Gardner, J. Tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)-1: the TIMPed balance of matrix metalloproteinases in the central nervous system. / J. Gardner, A. Ghorpade // J. Neurosci. Res. - 2003. - 74. - P. 801-806.

214. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs. / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2006. - 69. - P. 562-573.

215. Kawasaki, Y. Distinct roles of matrix metalloproteases in the early- and late-phase development of neuropathic pain. / Y. Kawasaki, Z. Xu, X. Wang, J. Park, Z. Zhuang, P. Tan et al // Nat. Med. - 2008. - 14. - P. 331-336.

216. Thorne, M. Lack of TIMP-1 increases severity of experimental autoimmune encephalomyelitis: effects of darbepoetin alfa on TIMP-1 null and wild-type mice. / M. Thorne, C. Moore, G. Robertson // J. Neuroimmunol. - 2009. - 211. - P. 92-100.

217. Jourquin, J. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 (TIMP-1) modulates neuronal death, axonal plasticity, and learning and memory. / J. Jourquin, E. Tremblay, A. Bernard, G. Charton, F.A. Chaillan, E. Marchetti et al. // Eur. J. Neurosci. - 2005. -.

218. Lee, T.H. "Vascular endothelial growth factor modulates neutrophil transendothelial migration via up-regulation of interleukin-8 in human brain microvascular endothelial cells, " / T.-H Lee, H. Avraham, S.-H. Lee, and S. Avraham, // Journal of Biologi.

219. Maloney, J.P. "Proinflammatory Cytokines Increase Vascular Endothelial Growth Factor Expression in Alveolar Epithelial Cells". / J.P. Maloney, Li Gao // Mediators of Inflammation. - 2015. - Article ID 387842. - 7 pages.

220. Ferrara, N. The biology of vascular endothelial growth factor. / N. Ferrara, T. Davis-Smyth // Endocr. Rev. - 1997. - 18. - P. 4-25.

221. Gerber, H.P. Vascular endothelial growth factor induces expression of the antiapoptotic proteins Bcl-2 and A1 in vascular endothelial cells. / H.P. Gerber, V. Dixit, N. Ferrara // J. Biol. Chem. - 1998. - 273. - P. 13313-13316.

222. Melder, R.J. During angiogenesis, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor regulate natural killer cell adhesion to tumor endothelium. // Nat. Med. - 1996. - 2. - P. 992-997.

223. Barleon, B. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1// Blood. -1996. - 87. -P. 3336-3343.

224. Reinders, M.E. Proinflammatory functions of vascular endothelial growth factor in alloimmunity. / M.E.Reinders, M. Sho, A. Izawa, P. Wang, D. Mukhopadhyay, K.E. Koss, C.S. Geehan, A.D. Luster, M.H. Sayegh, D.M. Briscoe // J Clin Invest. - 2003. -112. P. 1655-1665.

225. Deshmane, S.L. Monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1): an overview. / S.L. Deshmane, S. Kremlev, S. Amini et al. // J Interferon Cytokine Res. - 2009. - 29. -P. 313-26.

226. Ziraldo, C. Central role for MCP-1/CCL2 in injury-induced inflammation revealed by in vitro, in silico, and clinical studies. / C. Ziraldo, Y. Vodovotz, R.A. Namas et al. // PLoS One. - 2013. - 8. - e79804.

227. Wang, Y. Early plasma monocyte chemoattractant protein 1 predicts the development of sepsis in trauma patients: A prospective observational study. / Y. Wang,

Q. Liu, T. Liu, Q. Zheng, X. Xu, X. Liu, W. Gao, Z. Li, X. Bai // Medicine (Baltimore). - 201.

228. Zamara, E. Marra Prevention of severe toxic liver injury and oxidative stress in MCP-1. 1-deficient mice. / E. Zamara, S. Galastri, S. Aleffi, I. Petrai, M. Aragno, R. Mastrocola, E. Novo, C. Bertolani // J. Hepatol. - 2007. - 46 (2). - P. 230-238.

229. Kumar, A. Christmas Induction of IL-8(CXCL8) and MCP-1(CCL2) with oxidative stress and its inhibition with N-acetyl cysteine (NAC) in cell culture model using HK-2 cell. / A. Kumar, L. Shalmanova, A. Hammad, S.E. // Transpl. Immunol. -2016. - 35. - P. 40-46.

230. Akhter, N. Oxidative stress induces expression of the Toll-Like Receptors (TLRs) 2 and 4 in the human peripheral blood mononuclear cells: implicatio. or metabolic inflammation. / N. Akhter, A. Madhoun, H. Arefanian, A. Wilson, S. Kochumon, R. Thomas // Cell Physiol Biochem. - 2019. - 53(1). - P.1-18.

231. Du, Z. Oxidative damage induces MCP-1 secretion and macrophage aggregation in age-related macular degeneration / Z. Du, X. Wu, M. Song, P. Li, L. Wang // (AMD) Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. - 2016. - 254 (12). - P. 2469-2476.

232. Kim, W.K. Monocyte chemoattractant protein-1 deficiency attenuates oxidative stress and protects against ovariectomy-induced chronic inflammation in mice. / W.K. Kim, E.K. Choi, O.J. Sul, Y.K. Park, E.S. Kim, R. Yu, J.H. Suh, H.S. Choi// PLoS ONE. - 2013. - 8(8). - e72108.

233. Sung, F.L. Enhanced MCP-1 expression during ischemia/reperfusion injury is mediated by oxidative stress and NF-kappaB. / F.L. Sung, T.Y. Zhu, K.K. Au-Yeung, Y.L. Siow, O. Karmin// Kidney Int. - 2002. - 62 (4). - P. 1160-1170.

234. Munoz-Canoves, P. "Interleukin- 6 myokine signaling in skeletal muscle: a double- edged sword?" / P. Munoz-Canoves, C. Scheele, B. K. Pedersen, and A. L. Serrano // The FEBS Journal. - 2013. - 280(17). - P. 4131-4148.

235. Forcina, L. "Signals from the niche: insights into the role of IGF-1 and IL-6 in modulating skeletal muscle fibrosis, " / L. Forcina, C. Miano, B. Scicchitano, and A. Musaro, // Cells. - 2019. - 8(3). - P. 232.

236. Heinrich, P.C. "Interleukin-6-type cytokine signalling through the gp130/Jak/STAT pathway, " / P.C. Heinrich, I. Behrmann, G. Müller-Newen, F. Schaper, and L. Graeve // Biochemical Journal. - 1998. - 334(2). - P. 297-314.

237. Heinrich, P.C. "Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation, "/ P.C. Heinrich, I. Behrmann, S. Haan, H. M. Hermanns, G. Müller-Newen, and F. Schaper // Biochemical Journal. - 2003. - 374(10). - P. 1-20.

238. Serrano, A.L. "Interleukin-6 is an essential regulator of satellite cell-mediated skeletal muscle hypertrophy, " / A.L. Serrano, B. Baeza-Raja, E. Perdiguero, M. Jardi, and P. Munoz-Canoves // Cell Metabolism. - 2008. - 7(1). - P. 33-44.

239. Carson, J.A. "Interleukin-6 as a key regulator of muscle mass during cachexia, " / J.A. Carson, K.A. Baltgalvis // Exercise and Sport Sciences Reviews. - 2010. - 38(4).

- P. 168-176.

240. Fan, Y. Interleukin-6 stimulates circulating blood-derived endothelial progenitor cell angiogenesis in vitro. / Y. Fan, J. Ye, F. Shen, Y. Zhu, Y. Yeghiazarians, W. Zhu, Y. Chen, M.T. Lawton, W.L. Young, G.Y. Yang // J Cereb Blood Flow Metab. - 2008.

- 28(1). - P. 90-98.

241. Douglas, M.R. "Why does inflammation persist: a dominant role for the stromal microenvironment?" / M.R. Douglas, K. E. Morrison, M. Salmon, and C. D. Buckley // Expert Reviews in Molecular Medicine. - 2002. - 4(25). - P. 1-18.

242. Rose-John, S. "IL-6 trans-signaling via the soluble IL-6 receptor: importance for the pro-inflammatory activities of IL-6, " //International Journal of Biological Sciences.

- 2012. - 8(9). - P. 1237-1247.

243. Garbers, C. "Interleukin-6: designing specific therapeutics for a complex cytokine, "/ C. Garbers, S. Heink, T. Korn, and S. Rose-John, // Nature Reviews Drug Discovery. - 2018. - 17(6). - P. 395-412.

244. Forcina, L. "Increased Circulating Levels of Interleukin-6 Affect the Redox Balance in Skeletal Muscle" / L. Forcina, C. Miano, B. M. Scicchitano, E. Rizzuto, M. G. Berardinelli, F. De Benedetti, L. Pelosi, A. Musaro, // Oxidative Me. Oxidative Medic.

245. Liu, Y. The modulation of caveolin-1 expression controls satellite cell activation during muscle repair. // FASEB J. - 2005. - 19(2). - P. 237-9

246. Claycomb, K. Astrocyte regulation of CNS inflammation and remyelination. / K. Claycomb, K. Johnson, P. Winokur, A. Sacino, S. Crocker // Brain Sci. - 2013. - 3. - P. 1109-1127.

247. Leask, A. The role of connective tissue growth factor, a multifunctional matricellular protein, in fibroblast biology. / A. Leask, D.J. Abraham // Biochem. Cell Biol. - 2003. - 81. - P. 355-363.

248. Morales, M.G. Reducing CTGF/CCN2 slows down mdx muscle dystrophy and improves cell therapy. / M.G. Morales, J. Gutierrez, C. Cabello-Verrugio, D. Cabrera, K.E. Lipson, R. Goldschmeding, E. Brandan // Hum. Mol. - 2013. - 22. - P. 49384951.

249. Leask, A. CCN2: a novel, specific and valid target for anti-fibrotic drug intervention. // Expert Opin. Ther. Targets. - 2013. - 17. - P. 1067-1071.

250. Takagi, R. Regional adaptation of collagen in skeletal muscle to repeated bouts of strenuous eccentric exercise. / R. Takagi, R. Ogasawara, A. Tsutaki, K. Nakazato, N. Ishii// Pflugers Arch. - 2016. - 468. - P. 1565-1572.

251. Tierney, M. T. Autonomous extracellular matrix remodeling controls a progressive adaptation in muscle stem cell regenerative capacity during development. / M. T. Tierney, A. Gromova, F.B. Sesillo, D. Sala, C. Spenle, G. Orend, A. Sacco // Cell Rep. - 2016. - 14(8). - P.1940-1952.

252. Lemos, D.R. Nilotinib reduces muscle fibrosis in chronic muscle injury by promoting TNF-mediated apoptosis of fibro/adi. adipogenic progenitors. / D.R. Lemos, F. Babaeijandaghi, M. Low, C.K. Chang, S.T. Lee, D. Fiore, R.H. Zhang, A. Natarajan, S.A. N. // Nat Med. - 2015. - 21(7). - P.786-94.

253. Calve, S. A transitional extracellular matrix instructs cell behavior during muscle regeneration. / S. Calve, S.J. Odelberg, H.G. Simon // Dev. Biol. - 2010. - 344. P. 259271.

254. Smith, L.R. Regulation of fibrosis in muscular dystrophy. / L.R. Smith, E.R. Barton // Matrix Biol. - 2018. - 68-69. - P. 602-615.

255. Quattrocelli, M. Outside in: the matrix as a modifier of muscular dystrophy. / M. Quattrocelli, M.J. Spencer, E.C. McNally // Biochim. Biophys. Acta. - 2017. - 1864. -P. 572-579.

256. Fallon, J.R. Non-glycanated biglycan and LTBP4: leveraging the extracellular matrix for Duchenne muscular dystrophy therapeutics. / J.R. Fallon, E.M. McNally // Matrix Biol. - 2018. - 68-69. - P. 616-627.

257. Brat, D.J. The role of interleukin-8 and its receptors in gliomagenesis and tumoral angiogenesis. / D.J. Brat, A.C. Bellail, E.G. Van Meir // Neuro-Oncology. -2005. - 7. - P. 122-133.

258. Gillitzer, R. Chemokines in cutaneous wound healing // J Leukoc Biol. - 2001. -69. - P. 513-521.

259. Cugini, D. Inhibition of the chemokine receptor CXCR2 prevents kidney graft function deterioration due to ischemia/reperfusion. / D. Cugini, N. Azzollini, E. Gagliardini, et al. // Kidney Int. - 2005. - 67. - P. 1753-1761.

260. Nakagawa, H. Changes in the levels of rat interleukin 8/CINC and gelatinase in the exudate of carrageenin-induced inflammation in rats. / H. Nakagawa, A. Ikesue, H. Kato, et al. // J Pharmacobiodyn,. - 1992. - 15. - P. 461-466.

261. Ramos, C.D. Neutrophil migration induced by IL-8-activated mast cells is mediated by CINC-1. / C.D. Ramos, N.E. Heluy-Neto, R.A. Ribeiro, S.H. Ferreira, F.Q. Cunha // Cytokine. - 2003. - 21(5). - P. 214-23.

262. Wagner, W. Differential cytokine activity and morphology during wound healing in the neonatal and adult rat skin // J Cell Mol Med. - 2007. - 11. - P. 13421351.

263. Alzoghaibi, M.A. Upregulation of the proinflammatory cytokine-induced neutrophil chemoattractant-1 and monocyte chemoattractant protein-1 in rats' intestinal anastomotic wound healing—Does it matter? / M.A. Alzoghaibi, A.M. Zubaidi // Asian Journa. - 2014. - 2. - P. 86-92.

264. Chang, K.C. The optimal time for early burn wound excision to reduce proinflammatory cytokine production in a murine burn injury model. / K.C. Chang, H. Ma, W.C. Liao, C.K. Lee, C.Y. Lin, C.C. Chen. // Burns. - 2010. - 36. - P. 1059-66.

265. Zubcova, E.S. Regulation of adipose tissue stem cells angiogenic potential by tumor necrosis factor-alpha. / E.S. Zubkova, I.B. Beloglazova, P.I. Makarevich, M.A. Boldyreva, O.Y. Sukhareva, M.V. Shestakova et al // J Cell Biochem. - 2016. - 117. -P. 180-96.

266. Zhang, H. Adipose tissue-derived stem cells ameliorate diabetic bladder dysfunction in a type II diabetic rat model. / H. Zhang, X. Qiu, A.W. Shindel, H. Ning, L. Ferretti, X. Jin et al // Stem Cells Dev. - 2012. - 21. - P. 1391-400.

267. Su, M-I. Neutrophil-to-lymphocyte ratio associated with an increased risk of mortality in patients with critical limb ischemia. / M-I Su, C-W Liu // PLoS ONE. -2021. - 16(5). - e0252030.

268. Paquissi, F.C. "The role of inflammation in cardiovascular diseases: the predictive value of neutrophil-lymphocyte ratio as a marker in peripheral arterial disease."// Therapeutics and clinical risk management. - 2016. - 12. - P. 851-860.

269. Salerno, A. MMP13 and TIMP1 are functional markers for two different potential modes of action by mesenchymal st. stem/stromal cells when treating osteoarthritis. / A. Salerno, K. Brady, M.Rikkers, C. Li, E. Caamaño-Gutierrez, F. Falciani, A. W. Blom, M.R. // Stem Cells. - 2020. - 38. - P. 1438-1453.

270. McCaw, A. Matrix metalloproteinases and the regulation of tissue remodelling. / A. McCaw, A.J. Ewald, Z. Werb // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2007. - 8. - P. 221-233.

271. Mott, J.D. Regulation of matrix biology by matrix metalloproteinases. / J.D. Mott, Z. Werb // Curr. Opin. Cell Biol. - 2004. - 16. - P. 558-564.

272. Vu, T.H. Matrix metalloproteinases: effectors of development and normal physiology. / T.H. Vu, Z. Werb // Genes Dev. - 2000. - 14. - P. 2123-2133.

273. Chandler, S. Matrix metalloproteinases, tumor necrosis factor and multiple sclerosis: an overview. / S. Chandler, K.M. Miller, J.M. Clements, J. Lury, D. Corkill, D.C. Anthony, S.E. Adams, A.J. Gearing // J. Neuroimmunol. - 1997. - 72. - P. 155161.

274. Hu, J. Matrix metalloproteinase inhibitors as therapy for inflammatory and vascular diseases. / J. Hu, P.E. Van den Steen, Q.X. Sang, G. Opdenakker // Nat. Rev. Drug Discov. - 2007. - 6. - P. 480-498.

275. Waubant, E. Serum MMP-9 and TIMP-1 levels are related to MRI activity in relapsing multiple sclerosis. / E. Waubant, D.E. Goodkin, L. Gee, P. Bacchetti, R. Sloan , T. Stewart, P.B. Andersson, G. Stabler, K. Miller // Neurology. - 1999. - 53. - P. 1397.

276. Hoyhtya, M. Modulation of type-IV collagenase activity and invasive behavior of metastatic human melanoma cells in vitro by monoclonal antibodies to type-IV collagena. / M. Höyhtyä, E. Hujanen, T. Turpeenniemi-Hujanen, U. Thorgeirsson, L.A. Liotta, K. Tryggvason // Int J Cancer. - 1990. - 46(2). - P.282-6.

277. Carmeli, E. Matrix metalloproteinases and skeletal muscle: a brief review. / E. Carmeli, M. Moas, A.Z. Reznick, R. Coleman // Muscle Nerve. - 2004. - 29. - P. 191197.

278. Choi, Y.C. Expression of matrix metalloproteinases in the muscle of patients with inflammatory myopathies. / Y.C. Choi, M.C. Dalakas // Neurology. - 2000. - 54. -P. 65-71.

279. Koskinen, S.O. Type IV collagen and its degradation in paralyzed human muscle: effect of functional electrical stimulation. / S.O. Koskinen, M. Kjaer, T. Mohr, F.B. Sorensen, T. Suuronen, T.E. Takala // Muscle Nerve. - 2000. - 23. - P. 580-589.

280. Schiotz Thorud, H.M. Enhanced matrix metalloproteinase activity in skeletal muscles of rats with congestive heart failure. / H.M.Schiotz Thorud, A. Stranda, J.A. Birkeland, P.K. Lunde, I. Sjaastad, S.O. Kolset, O.M. Sejersted, P.O. Iversen // Am. J. P. - 2005. - 289(2). - P.389-394.

281. Olwin, B.B. Identification of the fibroblast growth factor receptor of Swiss 3T3 cells and mouse skeletal muscle myoblasts. / B.B. Olwin, S.D. Hauschka // Biochemistry. - 1986. - 25. - P. 3487-3492.

282. Yablonka-Reuveni, Z. Myogenic-specific ablation of Fgfr1 impairs FGF2-mediated proliferation of satellite cells at the myofiber niche but does not abolish the capacity for muscle regeneration. / Z. Yablonka-Reuveni, M.E. Danoviz, M. Phelps, P. Stuelsa. // Front Aging Neurosci. - 2015. - 28. - P.7-85.

283. Collins, R.A. The role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) in skeletal muscle regeneration. Studies in TNF-alpha(-/-) and TNF-alpha (-/-)/LT-alpha (-/-) mice. / R.A. Collins, M.D. Grounds // J Histochem Cytochem. - 2001. - 49. - P. 989-1001.

284. Warren, G.L. Physiological role of tumor necrosis factor alpha in traumatic muscle injury. / G.L. Warren, T. Hulderman, N. Jensen, M. McKinstry, M. Mishra, M.I. Lus-ter, P.P. Simeonova. // FASEB J. - 2002. - 16(12). - P. 1630-2.