Разработка метода комбинированной генной терапии ишемических заболеваний с использованием плазмидных конструкций с генами VEGF165 и HGF человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Макаревич, Павел Игоревич

• Макаревич, Павел Игоревич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Макаревич, Павел Игоревич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Клиническая значимость разработок в области терапевтического ангиогенеза и актуальность задач

1.2 Механизмы васкуляризании в постнатальном периоде

1.2.1 Ангиогенез: механизмы и роль факторов, индуцируемых гипоксией (Н1Р) в его активации

1.2.2 Артериогенез и его механизмы: влияние напряжения сдвига и участие клеток воспаления

1.2.3 Васкулогенез в постнатальном периоде

1.2.4. Роль АФР как ключевых регуляторов ангиогенеза, артериогенеза и васкулогспеза

1.3 Факторы роста эндотелия сосудов (УЕСГ) и их роль в аигиогеиезе

1.3.1 УЕйР: краткая характеристика семейства факторов роста

1.3.2 Рецепторы УЕОР и механизмы влияния УПОР на рост сосудов

1.3.3 Функциональная характеристика изоформ УЕОР-А и их участие в ангиогенезе

1.4 Фактор роста гепатоцитов как плеотропный АФР и его биологическая активность25

1.4.1 Структура и механизмы активации 1ЮР

1.4.2 Рецептор с-шс1 и его тирозинкиназная активность

1.4.3 Роль РОР в развитии и его участие в постнатальном васкуляризации и регенерации

1.5 Взаимодействие между УЕСП65 и НСГ в регуляции ангиогенеза

1.6 Клиническая и прогностическая значимость уровня УЕСП65 и НСР при шнемпческих заболеваниях

1.6.1 Клиническая и прогностическая значимость УЕОР165 в патогенезе шнемпческих заболеваний

1.6.2 Изменения содержания НОР при сердечно-сосудистых заболеваниях

1.7 Терапевтический ангиогенез: развитие направления и генная терапия

1.7.1 Клинические исследования генной терапии УЕОР165 при КИНК и ИМ

1.7.2 Клинические исследования генной терапии 1ЮР при КИНК

1.7.3 Клинические исследования генной терапии с помощью РОР

1.8 Факторы, определяющие эффективность генной терапии и возможности усовершенствования существующих методов

1.8.1 Выбор вектора для генной терапии: баланс эффективности и безопасности

1.8.2 Выбор способа доставки вектора в ишемизированную ткань

1.8.3 Дозировка и продолжительность лечения

1.8.4 Использование комбинированной генной терапии для стимуляции ангиогенеза

1.9 Заключение

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Группа больных ИБС с постннфарктной ХСН н контрольная группа здоровых добровольцев

2.2 Молекулярные н биохимические методы

2.3 Цитологические методы

2.4 Эксперименты на животных

2.5 Гистологические методы и опыты ex vivo

2.6 Микроскопические методики

2.7 Статистическая обработка данных

Глава 3. Результаты

3.1 Исследование содержания VEGF165 и HGF в сыворотке крови и определение нх значимости как биомаркеров тяжести течения и развития постннфарктной ХСН

3.1.2 Оценка содержания VEGF165 и HGF в сыворотке крови больных ИБС

3.1.3 Корреляционный анализ содержания VEGF165 и HGF и уровня маркеров тяжести ХСН в сыворотке крови больных ИБС

3.1.4 Регрессионный анализ показателей содержания VEGF165 и HGF и выявление пороговых значений, ассоциированных с ИБС

3.2 Конструирование и оценка экспрессноннон активности илазмид с генами человеческих VEGF165 и HGF in vitro

3.2.1 Конструирование плазмид с генами VEGF165 и HGF и амплификация пДНК в бактериях Е. Coli

3.2.2 Определение содержания бактериального эндотоксина в плазмидной ДНК

3.2.3 Продукция VEGF165 и HGF трансфицированными клетками НЕК293Т

3.2.4 Оценка функциональных свойств секретируемых VEGF165 и I1GF на культуре клеток HUVEC

3.3. Отработка плазмидной трансфекции in vivo и оценка продукции человеческих VEGF165 н IIGF в ткани экспериментальных животных

3.3.1 Оценка эффективности трансфекции скелетной мышцы мыши in vivo при использовании чрескожной электропорации

3.3.2 Оценка продукции VEGF165 и HGF человека в скелетной мышце мыши и миокарде крысы с помощью эксплантной культу ры

3.3.3 Определение содержания VEGF и HGF человека в гомогенатах скелетной мышцы мыши и миокарда крысы после введения плазмид

3.4 Оценка ангиогенной эффективности плазмид с генами VEGF165 и HGF на мышиной модели ишемии задней конечности

3.4.1 Динамика восстановления кровотока в ишемизированной задней конечности мыши после введения плазмид с генами VEGF165, HGF или их комбинации

3.4.2 Гистологический анализ образцов ишемизированных скелетных мышц после введения плазмид с генами VEGF165, HGF или их комбинации

3.5 Оценка ангногенных свойств плазмид с генами VEGF165 и HGF при введении в ишемизнрованный миокард крысы

3.5.1 Влияние введения плазмид с генами VEGF165 и HGF на размер ИМ и площадь постинфарктного фиброза

3.5.2 Оценка плотности сосудов в периинфарктной зоне после введения плазмид с генами VEGF165, HGF или их комбинации

3.5.3 Гистологическая оценка моноцитарной инфильтрации периинфарктной зоны миокарда после введения плазмид с генами VEGF165 и HGF

3.6 Изучение молекулярных механизмов действия комбинации VEGF165 и HGF на ангио- и аргериогенез

3.6.1 Анализ активации МАР-киназных сигнальных молекул при стимуляции эндотелия VEGF165, HGF или их комбинацией

3.6.2 Влияние VEGF165 и HGF на продукцию эндотелием МСР-1 и интерлейкина-8

3.6.3 Оценка активации транскрипции генов МСР-1 и 1L-8 в культурах IIUVEC и TIME после стимуляции VEGF165 и HGF

3.6.4 Анализ активности регуляторного каскада NFkB методом иммуноблоттинга

3.6.5 Оценка активности транскрипционных факторов HIF и промотора гена IL-8 с помощью плазмид с генами люцифераз

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Заключение

Выводы

Список сокращений и обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка метода комбинированной генной терапии ишемических заболеваний с использованием плазмидных конструкций с генами VEGF165 и HGF человека»

- 5 Введение

Актуальность темы исследования

Одной из ведущих медико-социальных проблем развитых стран являются ишемические заболевания: ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда (ИМ), ишемия нижних конечностей, в том числе критическая (КИНК), а также острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) [60].

Несмотря па значительный прогресс в развитии медикаментозных, эндоваскулярных и хирургических методов лечения, заболеваемость и смертность от ишемической патологии остается высокой [25; 131; 262]. Отчасти это обусловлено отсутствием в арсенале современной медицины эффективных средств, стимулирующих рост новых сосудов в ишемизированных тканях.

Среди разработанных в последние годы способов решения этой проблемы наиболее перспективным является терапевтический ангиогенез и, в частности, генная терапия с использованием кДНК ангиогениых факторов роста (АФР) [91].

Данный метод, основанный на стимуляции естественных процессов роста сосудов, представляет собой доставку в пораженные ткани дополнительных копий гена белка [261], который, будучи наработанным экспрессионньтм и синтетическим аппаратом клетки, секретируется ей и стимулирует рост новых сосудов, что приводит к восстановлению кровоснабжения ткани [99; 228].

Начиная с первой работы д-ра Джеффри Иснера [242], наиболее часто для терапевтического ангиогенеза использовали плазмиды - мобильные генетические элементы в виде кольцевой молекулы ДНК. Плазмиды способны трансфицировать ткани млекопитающих, включая человека; они безопасны с позиций мутагенеза и интеграции в геном, могут вводиться в ткань многократно и вызывают транзиторную (до 10-14 дней) продукцию белка. Именно плазмидные конструкции с генами АФР в настоящее время широко используются в клинических испытаниях по терапевтическому ангиогенезу [195] и наиболее полно охарактеризованы в исследованиях у пациентов с ишемическими заболеваниями [91; 99; 103].

Плазмидные векторы с генами различных ангиогенных белков (УЕСР, ЬЮР, РОвР-ВВ, РОР, ангиопоэтина-1, иРА и др.) показали эффективность и безопасность на моделях ишемии конечностей и миокарда у животных [139; 152; 250; 269], а также в открытых исследования и клинических испытаниях 1-И фаз [20; 43; 76; 83; 89; 149; 170; 199; 223; 375]. Значительная часть клинических работ была посвящена использованию основного регулятора ангиогенеза - УЕОР и его изоформ (УЕСР165 и УЕОР121) [83]. Также активно испытывались в клинике плазмидные конструкции с генами НвР [226] и белков из семейства РвР [87].

Однако плацебо-контролнруемые исследования с двойным слепым контролем, подтвердившие безопасность метода, не показали достаточной эффективности генной терапии с использованием гена одного фактора роста [53; 87; 91; 120; 149; 225; 375]. Мета-анализы проведенных контролируемых клинических исследований генной терапии также не выявили достаточной эффективности используемых протоколов. У больных с ишемическими заболевания не было получено убедительных данных об уменьшении тяжести течения заболевания или улучшении прогноза [2; 53; 375]. Одной из причин таких результатов может являться наличие у них коморбидных патологий: сахарного диабета 2 типа, дис- и гиперлипидемий и других метаболических расстройств, приводящих к снижению эффективности ангиогенной терапии. Также считается, что для стимуляции такого сложного и многоступенчатого процесса, как ангиогенез, в регуляции которого участвует спектр факторов с взаимно дополняющими эффектами [68; 205], увеличения продукции в тканях только одного из них недостаточно [23; 91; 150]. Это обосновывает актуальность разработки новых комбинированных подходов к терапевтическому ангиогенезу с использованием имеющихся в арсенале безопасных методов доставки [30].

При решении этой задачи на первый план выходит выбор физиологически релевантных комбинаций генов для доставки. Для этого возможно использование оценки содержания АФР в крови больных с ишемическими заболеваниями. Этот подход основан на том, что повышение уровня АФР сопровождает ишемическую патологию и считается компенсаторной реакцией организма на снижение перфузии и повреждение тканей, а также на коморбидные метаболические изменения и сдвиги гомеостаза, вызыванные заболеванием [132; 156; 174; 284]. Поддержание этой реакции путем локальной доставки генов АФР может оказывать благоприятное влияние на трофику и функциональную сохранность ткани, страдающей от острой или хронической ишемии.

Принято считать, что комбинированные подходы в генной терапии для ангиогенеза базируются на аддитивном или потенцирующем действии АФР на клетки, задействованные в формировании новых кровеносных сосудов. К ним относятся ЭК, ГМК, перициты, резидентные стволовые клетки, циркулирующие мононуклеарные клетки костного мозга, ЭПК и др. Среди перечисленного спектра ключевую роль играют клетки эндотелия, поэтому усиленное действие комбинации АФР на эндотелиоциты считается одним из наиболее важных механизмов повышения терапевтической эффективности.

При разработке комбинированных методов терапевтического ангиогенеза также следует учитывать и плеотропизм эффектов АФР, так как они касаются процессов, сопровождающих и поддерживающих ангиогенез. Прежде всего это касается воспаления, и, в частности,

аккумуляции моноцитов/макрофагов, играющих ключевую роль в формировании коллатеральных сосудов и их ремоделироваиии [354; 420].

Известно, что многие АФР (VEGF165, bFGF, HGF, TGF-f5) могут выступать в роли положительных или отрицательных регуляторов воспалительных процессов [165; 338]. С учетом роли воспалительных цитокинов и клеток в регенерации и ангиогенезе встает проблема не только выбора белков для комбинированной доставки в ткани, но и изучения возможных механизмов их совместного влияния на эти процессы.

Цель исследования

Разработать метод терапевтического ангиогенеза, основанный на использовании сочетания генов VEGF165 и HGF, встроенных в оригинальные плазмидные конструкции; изучить механизм совместного влияния этих факторов на ангиогенез и репаративные процессы в ишемизированном миокарде и скелетных мышцах на моделях инфаркта миокарда и ишемии конечностей у экспериментальных животных.

Задачи исследования

1. Исследовать уровни VEGF165 и HGF в периферической крови больных ИБС с постинфарктной ХСН и сопоставить их с клиническими характеристиками пациентов и маркерами ХС11.

2. Оценить эффективность комбинированного введения плазмид с генами VEGF165 и HGF в восстановлении кровотока и стимуляции васкуляризации скелетных мышц на модели ишемии задней конечности у мыши.

3. Исследовать ангиогенную и тканепротективную эффективность комбинированного использования плазмид с генами VEGF165 и HGF на модели инфаркта миокарда у крысы.

4. На культуре эндотелиальных клеток человека изучить молекулярные механизмы сочетанного влияния VEGF165 и IIGF на процессы васкуляризации, для чего оценить активацию сигнальных каскадов, продукцию клетками хемокинов и активацию факторов транскрипции при совместном воздействии VEGF165 и HGF.

Научная новизна

В рамках данной работы впервые проведена оценка функциональной активности //? vivo нового отечественного плазмидного вектора для генной терапии - pC4W, разработанного сотрудниками ФГБУ РКНПК МЗ РФ, и созданных на его основе конструкций с оптимизированными последовательностями генов VEGF165 и HGF. Впервые исследована терапевтическая эффективность комбинации генов VEGF165 и HGF для стимуляции васкуляризации ишемизированных тканей экспериментальных животных и продемонстрирована возможность повышения эффективности влияния плазмидной генной терапии на ангиогенез в скелетных мышцах и в миокарде при использовании сочетанной

экспрессии УЕОР165 и НОР. Впервые проведена оценка влияния сочетанной экспрессии УЕОР165 и 1ЮР в ишемизированном миокарде на аккумуляцию в нем моноцитов/макрофагов и получены данные, позволяющие предполагать, что разнонаправленность этого влияния может быть фактором, препятствующим аддитивному эффекту этих ангиогенных белков на артериогенез в миокарде. Это обусловливает необходимость учета влияния различных ангиогенных факторов на процессы воспаления при подборе их комбинаций для терапевтического ангиогенеза. Впервые получены данные о сочетанием влиянии УЕвР165 и РЮР на продукцию хемокинов клетками эндотелия в культуре и раскрыты механизмы этого эффекта, связанные с активацией транскрипционных факторов ОТкВ и факторов, индуцируемых гипоксией - ШР-1 и ШР-2.

Практическая значимость

Разработан новый метод терапевтического ангиогенеза, основанный на сочетанной экспрессии двух АФР - УЕОР165 и ЬЮР в ишемизированном миокарде и скелетных мышцах. Проведена доклиническая оценка эффективности комбинации оригинальных плазмид, несущих эти АФР, на моделях инфаркта миокарда и ишемии конечностей. Результаты работы могут быть положены в основу создания нового лекарственного средства для генной терапии ИБС и КИНК, представляющего собой плазмидную конструкцию с генами УЕОР165 и НОР человека. Апробированные в работе оригинальные плазмидные конструкции, несущие оптимизированные последовательности генов УЕОР165 и НОР человека, могут быть использованы для разработки на их основе препаратов для генной терапии других заболеваний, для которых повышенная продукция этих факторов роста в тканях-мишенях может оказывать терапевтический эффект.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ИКС и постинфарктной ХСН имеется повышение уровня УЕОР165 и 1ЮР в крови по сравнению со здоровыми добровольцами. При этом повышение содержания УЕОР165 коррелирует с содержанием найтриуретических пептидов, а рост концентрации 1ЮР ассоциирован с развитием ИБС. Данный факт может отражать напряжение компенсаторных механизмов, направленных на стимуляцию ангиогенных процессов и защиту ткани от ишемического стресса и повреждения.

2. Комбинированная экспрессия УЕОР165 и НОР в ишемизированной скелетной мышце мыши с помощью плазмидного вектора рС4\У позволяет увеличить эффективность стимуляции как ангио- так и артериогенеза, улучшить восстановление кровотока в конечности и уменьшить ишемическое повреждение тканей конечности по сравнению с экспрессией только одного из этих факторов.

3. Совместное введение в периинфарктную зону сердца крысы плазм ид с генами VEGF165 и HGF позволяет более эффективно стимулировать ангиогенез, но не увеличивает эффективность влияния на артериогенез и уменьшение размера постинфарктного фиброза.

4. Экспрессия VEGF165 и HGF разнонаправленно влияет на моноцитарную инфильтрацию периинфарктной зоны, играющую важную роль в миокардиальном артериогеиезе, в результате чего при комбинированной экспрессии этих факторов IIGF, вероятно, подавляет стимулирующее действие VEGF165 на таксис моноцитов, что может определять отсутствие усиления артериогенеза.

5. VEGF165 и HGF обладают аддитивным действием на активацию в культивируемых эидотелиальных клетках внутриклеточных сигнальных каскадов - МАР-киназ ERK1/2 и р38, контролирующих их пролиферацию и миграцию, что может быть одним из механизмов усиления ангиогенного эффекта при совместной экспрессии этих факторов в ишемизированных тканях.

6. VEGF165 и HGF обладают разнонаправленным действием на активность NFkB и продукцию клетками эндотелия МСР-1, в результате чего при их комбинировании HGF подавляет УЕОР165-индуцированный рост его секреции. Этот механизм может быть ответственен за уменьшение аккумуляции моноцитов в периинфарктной зоне и отсутствие аддитивного влияния на артериогенез при сочетанной экспрессии VEGF165 и HGF.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные в ходе работы над диссертацией результаты были доложены на российских и зарубежных международных научных конференциях. Результаты были представлены на конгрессах ведущих научных обществ - Американского общества генной и клеточной терапии (ASGCT) в 2010 и 2014 гг., Европейского общества генной и клеточной терапии (ESGCT) в 2010-11 гг., Европейского общества кардиологов (2013 г), Российского кардиологического общества (2014 г.) и опубликованы в сборниках тезисов этих мероприятий. Также в их число вошли IV Всероссийская научная конференция «Стволовые клетки и регенеративная медицина» (2011 г.) и международные конференции «World conference of regenerative medicine» (2009 г.) «International meeting on angiogenesis» (Амстердам, Голландия, 2011 и 2014 гг.)

Результаты, полученные во время работы над диссертацией, были использованы при выполнении государственных контрактов Л" 02.512.11.2203 «Разработка метода применения рекомбинантных генетических конструкций, экспрессирующих гены ангиогенных факторов роста, для терапии заболеваний, обусловленных недостаточным кровоснабжением тканей и органов», Л"о11.519.11.6042 «Идентификация новых молекулярно-геиетических и клеточных биомаркеров отягощенного течения сердечной недостаточности при ее сочетании с метаболическими расстройствами» и №12411.1008799.13.179 «Доклинические исследования

лекарственного средства на основе рекомбинантной плазмидной конструкции, несушей гены факторов роста, для лечения ишемических заболеваний». Результаты исследования также были использованы при реализации международного проекта FP7/2007-2013 «Studies Investigating Comorbidites Aggravating in Heart Failure (SICA-HF)» под эгидой 7-ой Рамочной программы ЕС совместно с европейскими партнерами.

По материалам диссертации опубликовано 28 печатных работ, из них - 11 в рецензируемых журналах, входящих в перечень ВАК РФ. Получен патент №2522778 «Средство для лечения ишемических поражений тканей и способ его применения»

Апробация работы состоялась 7 сентября 2014 г на совместном заседании кафедры биохимии и молекулярной медицины, лаборатории генных и клеточных технологий, лаборатории постгеномных технологий факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова и лаборатории ангиогенеза ФГБУ РКНПК МЗ РФ.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Клиническая значимость разработок в области терапевтического аигиогсиеза и актуальность задач

По данным ВОЗ на долю ССЗ приходится около 33% всей смертности [208; 209]. Одной из основных причин развития ССЗ является связанное с развитием атеросклероза сужение просвета или полная окклюзия сосудов [116; 143]. Таким образом, основной задачей в их лечении становится восстановление кровоснабжения ткани с целью сохранения ее функциональной активности, уменьшения выраженности ишемии и связанных с ней тяжелых состояний (ИМ, ОПМК, трофических язв и гангрен конечностей).

Несмотря на широкие возможности медикаментозных, эндоваскулярных и хирургических методов лечения ССЗ существует достаточно многочисленная когорта больных с тяжелыми хроническими поражениями сосудистого русла и тканей, у которых невозможно проведение интервенционных процедур: шунтирования, стентирования и ангиопластики. Достаточно частыми противопоказаниями являются сопутствующие заболевания -онкологические, расстройства в эндокринной сфере и др. [118].

С учетом высокой стоимости и потенциальных осложнений возможности реваскуляризации ограничены у пациентов с хроническими диффузными окклюзиями и протяженными атеротромботическими поражениями в магистральных артериях. У таких пациентов имеется повышенный риск острого тромбоза или рестеноза после оперативного или интервенционного вмешательства [70; 214]. Отдельного упоминания заслуживают пациенты, которым уже были проведены операции шунтирования или стентирования с последующим развитием рестенозов, т.е. возможности хирургического лечения оказываются фактически исчерпаны [84; 244].

В связи этим приобрела актуальность разработка способов восстановления кровотока, базирующихся на принципиально новых подходах. Одним из таких методов стал терапевтический ангиогенез, включающий методы, направленные на стимуляцию естественных процессов восстановления кровотока в ишемизированных тканях. При этом последнее происходит не за счет формирования искусственного анастомоза или пластики сосудов, пораженных атеросклерозом, а в результате экзогенной активации физиологических процессов, приводящих к росту новых сосудов и ремоделированию существующих коллатералей[234]. Естественные процессы роста сосудов обладают достаточно высокой эффективностью, о которой свидетельствуют многолетние резервы компенсации недостаточного кровоснабжения у пациентов с ИБС и КИНК. При этом следует принимать во внимание комплексность данных

процессов, сложность их регуляции и большое количество участников процесса, каждый из которых имеет важную, а иногда и критическую значимость для успешности восстановления перфузии ткани.

1.2 Механизмы васкулярнзацнн в ностнатальном периоде

В настоящее время выделяют три способа формирования сосудов в ностнатальном периоде: васкулогенез, ангиогенез и артериогенез [34; 267].

Васкулогенезом принято называть истинное формирование кровеносного сосуда de novo из прогениторных клеток, дифференцирующихся в клетки сосудистой стенки. В основном данное понятие относится к периоду эмбрионального развития и закладке кровеносной системы из первичного сосудистого сплетения и ангиобластных клеток мезенхимного происхождения [117; 206]. Однако имеются данные, указывающие на то, что в ностнатальном и взрослом организме также могут происходить процессы васкулогенеза за счет эндотелиальных прогениторных клеток (ЭПК) [15; 121; 167; 254]. В некоторых работах концепция постнатального васкулогенеза за счет дифференцировки ЭПК подвергается сомнению а их участие в стимуляции роста сосудов ограничивается паракринными эффектами - продукцией АФР и других цитокинов [22; 88; 187; 224],.

В постнатальном периоде ключевую роль играют процессы ангиогеиеза, под которым понимают формирование нового сосуда за счет пролиферации и миграции клеток эндотелия с образованием нового отростка. Начинаясь еще в эмбриогенезе после формирования первичного сосудистого сплетения, во взрослом организме он является основным способом расширения кровеносного русла (в основном, капиллярного), играя роль в восстановлении трофики при ишемии, участвуя в заживлении ран и некоторых патологических процессах [196]. К последним относятся рост опухолей, диабетическая ретинопатия и др.

Третьим процессом, обеспечивающим поддержание адекватного кровотока и его восстановление, является артериогенез - увеличение просвета сосуда и толщины его стенки под влиянием возросшего напряжения сдвига (англ. shear stress) и механического растяжения стенки сосуда. Артериогенез играет ведущую роль в компенсации потерь кровоснабжения при стенозах или полных окклюзиях сосудов и приводит к формированию коллатерального кровотока [196]. Наиболее чувствительными к возникающему градиенту давления являются области артерио-артериолярных анастомозов, однако показана обратимость начальных этапов артериогенеза при недостаточно длительном повышении давления или его быстрой нормализации [98].

Таким образом, при ишемических заболеваниях компенсация кровоснабжения возможна за счет формирования новых сосудов - ангиогеиеза и ремоделирования предсуществующих

артериол с превращением их в функциональные коллатеральные артерии - артериогенеза. Также нельзя исключать вклада постнатального васкулогенеза, хотя его роль в восстановлении кровоснабжения при ишемической патологии остается предметом дискуссий. Остановимся подробнее на двух первых процессах.

1.2.1 Аигиогепез: механизмы и роль факторов, индуцируемых гипоксией (HIF) в его активации

Основным стимулом для ангиогенеза является гипоксия [73], которая может быть связана как с ускорением потребления кислорода тканями (при активном росте организма, физических нагрузках, эндокринных расстройствах, ускорении обмена при анаболических процессах), так и с уменьшением его поступления (нарушение притока крови, анемия и другие причины).

В нормальных условиях кровеносный сосуд представляет собой структуру, состоящую из неделящихся клеток. Стабильность сосуда поддерживается уравновешивающими сигналами от белков, стимулирующих или подавляющих ангиогенез (VEGF, Notch-1, апгиопоэтин-1, FGF, тромбоспондин и др.). При ишемии, воспалении, заживлении ран и опухолевом росте это состояние смещается, и компоненты сосудистой стенки выходят из стабильного стату са. Клетки эндотелия, стромы и ГМК обладают способностью к рецепции парциального напряжения кислорода за счет наличия у них чувствительных к гипоксии молекул из класса пролилгидроксилаз (PHD-1, PIID-2) [54]. Основной функцией PHD является регуляция активности транскрипционных факторов, индуцируемых гипоксией (HIF). Последние представляет собой гетеродимеры, состоящие из конститутивно экспрессирующейся HIF-|3 субъединицы (известной также как ARNT) и одной из трех кислород-зависимых субъединиц (HIF-la, HIF-2a или IIIF-3a). Гетеродимеры HIF-[3 и одной из a-субъединиц формируют факторы транскрипции HIF-1, HIF-2 и HIF-3 соответственно [400].

Наиболее хорошо изучены структура и функциональная активность субъединиц HIF-la и HIF-2a. Аминокислотные последовательности IIIF-la и HIF-2a идентичны на 48%, а различия между HIF-la и HIF-2a заключаются в структуре N-концевого трансактивационного домена, определяющего специфику регулируемых ими генов [73; 317].

Эффекты HIF реализуются за счет наличия сайтов их связывания, которые получили название элементов, чувствительных к гипоксии (англ. hypoxia responsive elements, HRE). HRE-сиквенсы обнаружены в промоторных областях генов многих АФР, цитокинов, прогеаз и молекул адгезии [342].

Гипоксическая индукция факторов из семейства HIF связана со стабильностью их а-субъединиц, так как [3 субъединица экспрессируется на постоянном уровне и локализуется в

ядре клетки. В условиях нормоксии а-субъедипицы HIF имеют средний период полужизни около 5 минут за счет активности PHD, которые гидроксилируют HTF-la и -2а по консервативным остаткам пролина в домене кислород-зависимой деградации (ODD). Гидроксилирование пролина приводит к присоединению к этому домену белка фон Хиппель-Ландау (VHL), который формирует ЕЗ-убиквитинлигазный комплекс. Последний способствует полиубиквитинированию a-субъединиц с последующей их протеасомной деградацией [401]. В условиях гипоксии активность обеих изоформ PHD ингибируется, что приводит к стабилизации HIF-1 а и HIF-2a. Альфа-субъединицы перемещаются в ядро, где гетеродимеризуются с H1F-P, после чего факторы транскрипции связываются с HRE и активируют экспрессию Независимых генов.

В условиях нормоксии транскрипционная активность HIF-1 а и HIF-2a регулируется также за счет другого кислород-зависимого фермента, FIH-1 (англ. factor inhibiting HIF-1). FIH-1 гидроксилирует 803-ий остаток аспарагина HIF-la и HIF-2a, препятствуя их взаимодействию с кофактором рЗОО/СВР. По аналогии с PHD активность FIH-1 ингибируется в гипоксических условиях, что позволяет комплексу кофакторов рЗОО/СВР связываться с HIF-la и HTF-2a, обеспечивая активацию экспрессии генов, несущих HRE-сиквенс (рисунок 1) [317].

деградация в протеасомах

Pro-OH Pro-OH

а-кетогпутарат Fe2' аскорбаты

\

Asn-OH

блокирование связывания с рЗОО/СВР

НОРМОКСИЯ

Pro Pro

02

Asn

hif-

Pro Pro

Asn

[ рзоо/свр|

гены-мишени HIF

ГИПОКСИЯ

Рисунок 1 - Схема кислород-зависимой регуляции активности факторов транскрипции семейства Н1Р при нормоксии и гипоксии (адаптировано из ЕоЬос1а и др. [366])

Помимо классического кислород-зависимого пути активность НШ регулируется также на уровне транскрипции и посттрансляционных модификаций (гидроксилирование, фосфорилирование, ацетилирование/ деацетилирование и др.). Механизмы эти могут быть как

кислород- так и кислород-иезависимыми, как селективными, так и неселективными по отношению к IIIF-lu и HIF-2a изоформам [400]. В ряде работ указывается, что АФР могут стабилизировать а-субъедшпщы HIF за счет активации МЛР-киназных каскадов (в том числе и в нормоксии). Механизмом этого процесса считается стабилизирующее фосфорилирование а-субъединиц HIF этими МАР-киназами [396; 413; 432].

Возрастающая под влиянием гипоксии продукция АФР по ауто- и паракринному механизму запускает пролиферацию и повышает подвижность ЭК. За счет этого они становятся способными к миграции и формированию первичных тубулярных структур, которые являются основой будущего капилляра.

При гипоксии в периваскулярной зоне также идут процессы протеолиза, приводящие к деградации базальной мембраны, отделению перицитов от сосудистой стенки и разрушению межклеточных контактов между ЭК. Растущая при этом проницаемость приводит к тому, что из кровотока в ткань, окружающую дестабилизированный сосуд, выходят белки, которые формируют «временный» матрикс для миграции клеток [63]. Помимо механической дестабилизации сосуда в повышении сосудистой проницаемости важную роль играют N0, bFGF и факторы роста из семейства VEGF, активно секретируемые ГМК и эндотелием [222].

Внеклеточный матрикс (ВКМ), представляющий собой молекулярный комплекс из коллагенов, гиалуроновой кислоты, протеогликанов и гликозаминогликанов принимает активное участие в росте сосудов. В структуре ВКМ обнаружены ростовые факторы, цитокины, протеазы и целый ряд их ингибиторов. Долгое время его рассматривали как «опорный» компонент тканей, однако в 1966 году Hauschka и Königsberg было впервые показали, что интерстициальный коллаген способен стимулировать формирование трубчатых структур из миобластов [96]. Далее было подтверждено наличие на поверхности клеток рецепторов для белков матрикса [247]. Многолетние исследования в этой области показали, что ВКМ представляет собой активно взаимодействующую с клеткой структуру, регулирующую процессы пролиферации, адгезии, миграции, дифференцировки и апоптоза, а также регулирующую активность цитокинов. Находящиеся в его составе биологически активные молекулы защищены от протеолиза [163], а связывание ФР, наработанных клетками, с ВКМ изменяет их локальную концентрацию, что позволяет регулировать взаимодействие лигандов с их рецепторами. При протеолизе ВКМ входящие в его состав АФР высвобождаются [232] и связываются с рецепторами па поверхности ЭК, ГМК и стромальных клеток, создавая «вторую волну» стимула для формирования сосуда или стабилизации первичного отростка. При этом многие АФР способны регулировать продукцию белков ВКМ, а также протеаз и их ингибиторов [192]. Резюмируя изложенное, можно утверждать, что протеолитическая деградация матрикса, сопровождающая ангиогенез, не только облегчает миграцию ЭК и

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макаревич, Павел Игоревич, 2015 год

Список литературы

1. Бочков Н.П., Воронов Д.А., Гаврнленко A.B. Комплексное лечение пациентов с хронической ишемией нижних конечностей с использованием генных индукторов ангиогенеза: ближайшие и отдаленные результаты // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. Т. 6. №3. -С. 5.

2. Деев Р.В., Калинин P.E., Бозо И.Я., Мжаванадзе Н.Д. Реалии и перспективы применения генной терапии в сердечно сосудистой хирургии // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2012. Т. 7. №2. - С. 5.

3. Ефименко А.Ю., Старостина Е.Е., Калинина Н.И., Парфенова Е.В. Влияние возраста на ангиогенные свойства мезенхимальных стволовых клеток жировой ткани // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. Т. 6. №3. - С. 10.

4. Ильяшенко Н.Ф., Калинина Н.И., Акопян Ж.А., Шаронов Г.В., Кочегура Т.Н., Белянко Н.Э., Димитрова В.И., Зотиков А.Е., Парфенова Е.В. Влияние высокой концентрации глюкозы на способность мезенхимальных стромальных клеток контролировать рост кровеносных сосудов // Сахарный диабет. 2011. №2. - С. 5.

5. Парфенова Е.В., Ткачук В.А. Влияние гипергликемии на ангиогенные свойства эндотелиальных и прогениторных клеток сосудов // Вестник Российской академии медицинских наук. 2012. №1. - С. 7.

6. Талицкий К.А., Булкина О.С., Арефьева Т.П., Воробьева О.П., Левицкий И.В., Федорович A.A., Макаревич ГТ.И., Парфенова Е.В., Карпов Ю.А. Эффективность терапевтического ангиогенеза у больных с хронической ишемией нижних конечностей // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. Т. 6. №3. - С. 10.

7. Цоколаева, З.И. Стимуляция ангиогенеза в ишемизированном миокарде и скелетных мышцах с помощью транзиторной трансгенной экспрессии урокиназы: дис. ... канд. биол. наук: 03.00.04, 03.00.13 / Цоколаева Зоя Ивановна. - М„ 2006 - 140 с.

8. Швальб П.Г., Гавриленко A.B., Калинин P.E., Червяков Ю.В., Воронов Д.А., Староверов И.Н., Грязнов C.B., Мжаванадзе Н.Д., Нерсесян Е.Г., Киселев С.Л., Исаев A.A., Деев Р.В. Эффективность и безопасность применения препарата «Неоваскулген» в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (Ilb-III фаза клинических испытаний) // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011. Т. 6. №3. - С. 8.

9. Шевченко, Е.К. Стимуляция ангиогенеза с помощью генетически модифицированных мезенхимальных стромальных клеток жировой ткани человека, гиперэкспрессирующих фактор

роста эндотелия сосудов: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04, 03.03.04 / Шевченко Евгений Константинович - М., 2011 - 161 с.

10. Adams R.H., Alitalo К. Molecular regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis // Nat Rev Mol Cell Biol. 2007. T. 8. №6. - C. 464-478.

11. Aoki M., Morishita R., Taniyama Y., Kida I., Moriguchi A., Matsumoto K., Nakamura Т., Kaneda Y., Higaki J., Ogihara T. Angiogenesis induced by hepatocyte growth factor in non-infarcted myocardium and infarcted myocardium: up-regulation of essential transcription factor for angiogenesis, ets // Gene Ther. 2000. T. 7. №5. - C. 417-427.

12. Araujo T.G., Oliveira A.G., Carvalho B.M., Guadagnini D., Protzek A.O., Carvalheira J.В., Boschero A.C., Saad M.J. Hepatocyte growth factor plays a key role in insulin resistance-associated compensatory mechanisms // Endocrinology. 2012. T. 153. №12. - C. 5760-5769.

13. Arsic N., Zentilin L., Zacchigna S., Santoro D., Stanta G., Salvi A., Sinagra G., Giacca M. Induction of functional neovascularization by combined VEGF and angiopoietin-1 gene transfer using AAV vectors // Mol Ther. 2003. T. 7. №4. - C. 450-459.

14. Arveschoug A., Christensen K.S. Constitutive expression of phVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia // Circulation. 1999. T. 99. №22. - C. 2967-2968.

15. Asahara Т., Murohara Т., Sullivan A., Silver M., van der Zee R., Li Т., Witzenbichler В., Schatteman G., Isner J.M. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis // Science. 1997. T. 275. №5302. - C. 964-967.

16. Aurisicchio L., Ciliberto G. Genetic cancer vaccines: current status and perspectives // Expert Opin Biol Ther. 2012. T. 12. №8. - C. 1043-1058.

17. Ball S.G., Shuttleworth C.A., Kielty C.M. Vascular endothelial growth factor can signal through platelet-derived growth factor reccptors // J Cell Biol. 2007. T. 177. №3. - C. 489-500.

18. Barleon В., Siemeister G., Martiny-Baron G., Weindel K., Herzog C., Marme D. Vascular endothelial growth factor up-rcgulates its receptor fms-like tyrosine kinase 1 (FLT-1) and a soluble variant of FLT-1 in human vascular endothelial cells // Cancer Res. 1997. T. 57. №23. - C. 54215425.

19. Barreau C., Paillard L., Osborne H.B. AU-rich elements and associated factors: are there unifying principles? //Nucleic Acids Res. 2005. T. 33. №22. - C. 7138-7150.

20. Baumgartner I., Pieczek A., Manor O., Blair R., Kearney M., Walsh K., Isner J.M. Constitutive expression of phVEGF165 after intramuscular gene transfer promotes collateral vessel development in patients with critical limb ischemia // Circulation. 1998. T. 97. №12. - C. 1114-1123.

21. Baylcss K.J., Davis G.E. The Cde42 and Racl GTPases are required for capillary lumen formation in three-dimensional extracellular matrices // J Cell Sei. 2002. T. 115. №Pt 6. - C. 1123-1136.

22. Beck II., Voswinckel R., Wagner S., Ziegelhoeffer T., Heil M., Helisch A., Schaper W., Acker T., Hatzopoulos A.K., Plate K.H. Participation of bone marrow-derived cells in long-term repair processes after experimental stroke // J Cereb Blood Flow Metab. 2003. T. 23. №6. - C. 709-717.

23. Beohar N., Rapp J., Pandya S., Losordo D.W. Rebuilding the damaged heart: the potential of cytokines and growth factors in the treatment of ischemic heart disease // J Am Coll Cardiol. 2010. T. 56. №16. - C. 1287-1297.

24. Berge M., Allanic D., Bonnin P., de Montrion C., Richard J., Sue M., Boivin J.F., Contreres J.O., Lockhart B.P., Pocard M., Levy B.I., Tucker G.C., Tobelem G., Merkulova-Rainon T. Neuropilin-1 is uprcgulated in hepatocellular carcinoma and contributes to tumour growth and vascular remodelling // J Hepatol. 2011. T. 55. №4. - C. 866-875.

25. Berthold H.K., Gouni-Berthold I. Lipid-lowering drug therapy in elderly patients // Curr Pharm Des. 201 LT. 17. №9,-C. 877-893.

26. Bhang S.H., Kim J.II., Yang H.S., La W.G., Lee T.J., Sun A.Y., Kim G.H., Lee M., Kim B.S. Combined delivery of heme oxygenase-1 gene and fibroblast growth factor-2 protein for therapeutic angiogenesis // Biomaterials. 2009. T. 30. №31. - C. 6247-6256.

27. Birukova A.A., Alekseeva E., Mikaelyan A., Birukov K.G. I IGF attenuates thrombin-induced endothelial permeability by Tiaml-mediated activation of the Rae pathway and by Tiaml/Rac-dependent inhibition of the Rho pathway // FASEB J. 2007. T. 21. №11. - C. 2776-2786.

28. Blum Y., Belting H.G., Ellertsdottir E., Herwig L., Luders F., Affolter M. Complex ccll rearrangements during intersegmental vessel sprouting and vessel fusion in the zebrafish embryo // Dev Biol. 2008. T. 316. №2. - C. 312-322.

29. Bussolino F., Di Renzo M.F., Ziehe M., Bocchietto E., Olivcro M., Naldini L., Gaudino G., Tamagnone L., Coffer A., Comoglio P.M. Hepatocyte growth factor is a potent angiogenic factor which stimulates endothelial cell motility and growth // J Cell Biol. 1992. T. 119. №3. - C. 629-641.

30. Cao Y., Arbiser J., D'Amato R.J., D'Amore P.A., Ingber D.E., Kerbel R., Klagsbrun M., Lim S., Moses M.A., Zetter B., Dvorak H., Langer R. Forty-year journey of angiogenesis translational research // Sei Transl Med. 2011. T. 3. №114. - C. 114rvl 13.

31. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis // Nat Med. 2000. T. 6. №4. - C. 389-395.

32. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. 2005. T. 438. №7070. - C. 932936.

33. Canncliet P., Fcrrcira V., Breicr G., Pollefeyt S., Kieckcns L., Gertsenstcin M., Fahrig M., Vandcnhoeck A., Ilarpal K., Eberhardt C., Dcclcrcq C., Pawling J., Moons L., Collen D., Risau W., Nagy A. Abnormal blood vessel development and lethality in embryos lacking a single VEGF allele // Nature. 1996. T. 380. №6573. - C. 435-439.

34. Carmeliet P., Jain R.K. Molecular mcchanisms and clinical applications of angiogenesis // Nature. 2011. T. 473. №7347. - C. 298-307.

35. Carmeliet P., Jain R.K. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases //Nat Rev Drug Discov. 2011. T. 10. №6. - C. 417-427.

36. Celletti F.L., Waugh J.M., Amabile P.G., Brendolan A., Hilfiker P.R., Dake M.D. Vascular endothelial growth factor enhances atherosclerotic plaque progression // Nat Med. 2001. T. 7. №4. -C. 425-429.

37. Chen F., Tan Z., Dong C.Y., Chen X., Guo S.F. Adeno-associated virus vectors simultaneously encoding VEGF and angiopoietin-1 enhances neovascularization in ischemic rabbit hind-limbs // Acta Pharmacol Sin. 2007. T. 28. №4. - C. 493-502.

38. Chin B.S., Blann A.D., Gibbs C.R., Chung N.A., Conway D.G., Lip G.Y. Prognostic value of interleukin-6, plasma viscosity, fibrinogen, von Willebrand factor, tissue factor and vascular endothelial growth factor levels in congestive heart failure // Eur J Clin Invest. 2003. T. 33. №11. - C. 941-948.

39. Cho K.R., Choi J.S., Hahn W., Kim D.S., Park J.S., Lee D.S., Kim K.B. Therapeutic angiogenesis using naked DNA expressing two isoforms of the hepatocyte growth factor in a porcine acute myocardial infarction model // Eur J Cardiothorac Surg. 2008. T. 34. №4. - C. 857-863.

40. Chopra S., Cherian D., Verghese P.P., Jacob J.J. Physiology and clinical significance of natriuretic hormones // Indian J Endocrinol Metab. 2013. T. 17. №1. - C. 83-90.

41. Chowdhury M., Ghosh J., Slevin M., Smyth J.V., Alexander M.Y., Serracino-Inglott F. A comparative study of carotid atherosclerotic plaque microvessel density and angiogenic growth factor expression in symptomatic versus asymptomatic patients // Eur J Vase Endovasc Surg. 2010. T. 39. №4. - C. 388-395.

42. Chung A.S., Lee J., Ferrara N. Targeting the tumour vasculature: insights from physiological angiogenesis // Nat Rev Cancer. 2010. T. 10. №7. - C. 505-514.

43. Comerota A.J., Throm R.C., Miller K.A., Henry T., Chronos N., Laird J., Sequeira R., Kent C.K., Bacchetta M., Goldman C., Salenius J.P., Schmieder F.A., Pilsudski R. Naked plasmid DNA encoding fibroblast growth factor type 1 for the treatment of end-stage unreconstructible lower extremity ischemia: preliminary results of a phase I trial // J Vase Surg. 2002. T. 35. №5. - C. 930-936.

44. Costa C., Incio J., Soares R. Angiogencsis and chronic inflammation: causc or conscqucncc? // Angiogenesis. 2007. T. 10. №3. - C. 149-166.

45. Couffinhal T., Silver M., Zheng L.P., Kearney M., Witzenbichler B., Isner J.M. Mouse model of angiogenesis // Am J Pathol. 1998. T. 152. №6. - C. 1667-1679.

46. Cowic M.R., Struthers A.D., Wood D.A., Coats A.J., Thompson S.G., Poole-Wilson P.A., Sutton G.C. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care//Lancet. 1997. T. 350. №9088. - C. 1349-1353.

47. Cudmore M.J., Hcwett P.W., Ahmad S„ Wang K.Q., Cai M., Al-Ani B„ Fujisawa T., Ma B„ Sissaoui S., Ramma W., Miller M.R., Newby D.E., Gu Y., Barleon B., Weich H., Ahmed A. The role of heterodimerization between VEGFR-1 and VEGFR-2 in the regulation of endothelial cell homeostasis // Nat Commun. 2012. T. 3. - C. 972.

48. Danko I., Williams P., Herweijer H., Zhang G., Latendrcsse J.S., Bock I., Wolff J.A. High expression of naked plasmid DNA in muscles of young rodents // Hum Mol Genet. 1997. T. 6. №9. -C. 1435-1443.

49. Davis H.L., Demeneix B.A., Quantin B., Coulombe J., Whalcn R.G. Plasmid DNA is superior to viral vectors for direct gene transfer into adult mouse skeletal muscle // Hum Gene Ther. 1993. T. 4. №6. - C. 733-740.

50. dc Boer R.A., Siebelink H.J., Tio R.A., Boomsma F., van Veldhuisen D.J. Carvedilol increases plasma vascular endothelial growth factor (VEGF) in patients with chronic heart failure // Eur J Heart Fail. 2001. T. 3. №3. -C. 331-333.

51. de Courten B., de Courten M.P., Dougherty S., Forbes J.M., Potts J.R., Considinc R.V. Insulin infusion reduces hepatocyte growth factor in lean humans // Metabolism. 2013. T. 62. №5. - C. 647650.

52. de Groot D., Pasterkamp G., Hoefer I.E. Cardiovascular risk factors and collateral artery formation // Eur J Clin Invest. 2009. T. 39. №12. - C. 1036-1047.

53. De Haro J., Acin F., Lopez-Quintana A., Florez A., Martinez-Aguilar E., Varela C. Meta-analysis of randomized, controlled clinical trials in angiogenesis: gene and cell therapy in peripheral arterial disease // Heart Vessels. 2009. T. 24. №5. - C. 321-328.

54. Deveza L., Choi J., Yang F. Therapeutic angiogenesis for treating cardiovascular diseases // Theranostics. 2012. T. 2. №8. - C. 801-814.

55. Distler J.H., Hirth A., Kurowska-Stolarska M., Gay R.E., Gay S., Distler O. Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis // Q J Nucl Med. 2003. T. 47. №3. - C. 149-161.

56. Dong C., Goldschmidt-Clermont P.J. Endothelial progenitor cells: a promising therapeutic alternative for cardiovascular disease // J Interv Cardiol. 2007. T. 20. №2. - C. 93-99.

57. Dor Y., Djonov V., Abramovitch R., Itin A., Fishman G.I., Carmeliet P., Goelman G., Keshet E. Conditional switching of VEGF provides new insights into adult neovascularization and pro-angiogenic therapy// EMBO J. 2002. T. 21. №8. - C. 1939-1947.

58. Douglas K.L. Toward development of artificial viruses for gene therapy: a comparative evaluation of viral and non-viral transfection // Biotechnol Prog. 2008. T. 24. №4. - C. 871-883.

59. Duelsner A., Gatzke N., Glaser J., Hillmeistcr P., Li M., Lee E.J., Lehmann K., Urban D., Meyborg H., Stawowy P., Busjahn A., Nagorka S., Persson A.B., Buschmann I.R. Acetylsalicylic acid, but not clopidogrel, inhibits therapeutically induced cerebral arteriogenesis in the hypoperfused rat brain // J Cereb Blood Flow Metab. 2012. T. 32. №1. - C. 105-114.

60. Eckhouse S.R., Jones J.A., Spinale F.G. Gene targeting in ischemic heart disease and failure: translational and clinical studies // Biochem Pharmacol. 2012.

61. Efimenko A., Starostina E., Kalinina N., Stolzing A. Angiogenic properties of aged adipose derived mesenchymal stem cells after hypoxic conditioning // J Transl Med. 2011. T. 9. - C. 10.

62. Ehrhardt A., Haase R., Schepers A., Deutsch M.J., Lipps H.J., Baikcr A. Episomal vectors for gene therapy // Curr Gene Ther. 2008. T. 8. №3. - C. 147-161.

63. Elicciri B.P., Paul R., Schwartzberg P.L., Hood J.D., Leng J., Cheresh D.A. Selective requirement for Src kinases during VEGF-induced angiogenesis and vascular permeability // Mol Cell. 1999. T. 4. №6.-C. 915-924.

64. Fafalios A., Ma J., Tan X., Stoops J., Luo J., Defrances M.C., Zarnegar R. A hepatocyte growth factor receptor (Met)-insulin receptor hybrid governs hepatic glucosc metabolism // Nat Med. 2011. T. 17. №12. - C. 1577-1584.

65. Ferrara N. Vascular endothelial growth factor: basic science and clinical progress // Endocr Rev. 2004. T. 25. №4.-C. 581-611.

66. Ferrara N., Carver-Moore K., Chen H., Dowd M., Lu L., O'Shca K.S., Powell-Braxton L., Hillan K.J., Moore M.W. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene // Nature. 1996. T. 380. №6573. - C. 439-442.

67. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat Med. 2003. T. 9. №6.-C. 669-676.

68. Ferrara N., Kerbel R.S. Angiogenesis as a therapeutic target // Nature. 2005. T. 438. №7070. - C. 967-974.

69. Fischer C., Schneider M., Carmeliet P. Principles and therapeutic implications of angiogenesis, vasculogenesis and arteriogenesis // Ilandb Exp Pharmacol. 2006. №176 Pt 2. - C. 157-212.

70. Fitzgibbon G.M., Kafka H.P., Lcach A.J., Kcon W.J., Hooper G.D., Burton J.R. Coronary bypass graft fate and patient outcome: angiographic follow-up of 5,065 grafts related to survival and reoperation in 1,388 patients during 25 years // J Am Coll Cardiol. 1996. T. 28. №3. - C. 616-626.

71. Flotte T.R. Gene therapy: the first two decades and the current state-of-the-art // J Cell Physiol. 2007. T. 213. №2. - C. 301-305.

72. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. 1971. T. 285. №21. -C. 1182-1186.

73. Fong G.H. Regulation of angiogenesis by oxygen sensing mechanisms // J Mol Med (Berl). 2009. T. 87. №6. - C. 549-560.

74. Forte G., Minieri M., Cossa P., Antenucci D., Sala M., Gnocchi V., Fiaccavento R., Carotenuto F., De Vito P., Baldini P.M., Prat M., Di Nardo P. Hepatocyte growth factor effects on mesenchymal stem cells: proliferation, migration, and differentiation // Stem Cells. 2006. T. 24. №1. - C. 23-33.

75. Forte T.M. Primary hepatocytes in monolayer culture: a model for studies on lipoprotein metabolism // Annu Rev Physiol. 1984. T. 46. - C. 403-415.

76. Fortuin F.D., Vale P., Losordo D.W., Symes J., DeLaria G.A., Tyner J.J., Schaer G.L., March R., Sncll R.J., Henry T.D., Van Camp J., Lopez J.J., Richenbacher W., Isner J.M., Schatz R.A. One-year follow-up of direct myocardial gene transfer of vascular endothelial growth factor-2 using naked plasmid deoxyribonucleic acid by way of thoracotomy in no-option patients // Am J Cardiol. 2003. T. 92. №4. - C. 436-439.

77. Fuh G., Li B., Crowley C., Cunningham B., Wells J.A. Requirements for binding and signaling of the kinase domain receptor for vascular endothelial growth factor // J Biol Chem. 1998. T. 273. №18. -C. 11197-11204.

78. Fung E., Helisch A. Macrophages in collateral arteriogenesis // Front Physiol. 2012. T. 3. - C. 353.

79. Gerhardt II., Golding M., Fruttiger M., Ruhrberg C., Lundkvist A., Abramsson A., Jeltsch M., Mitchell C., Alitalo K., Shima D., Betsholtz C. VEGF guides angiogenic sprouting utilizing endothelial tip cell filopodia // J Cell Biol. 2003. T. 161. №6. - C. 1163-1177.

80. Germani A., Di Campli C., Pompilio G., Biglioli P., Capogrossi M.C. Regenerative therapy in peripheral artery disease // Cardiovasc Ther. 2009. T. 27. №4. - C. 289-304.

81. Gerritsen M.E. HGF and VEGF: a dynamic duo // Circ Res. 2005. T. 96. №3. - C. 272-273.

82. Gerritsen M.E., Tomlinson J.E., Zlot C., Ziman M., Hwang S. Using gene expression profiling to identify the molecular basis of the synergistic actions of hepatocyte growth factor and vascular endothelial growth factor in human endothelial cells // Br J Pharmacol. 2003. T. 140. №4. - C. 595610.

83. Giacca M., Zacchigna S. VEGF gene therapy: therapeutic angiogenesis in the clinic and beyond // Gene Ther. 2012. T. 19. №6. - C. 622-629.

84. Goldman S., Zadina K., Moritz T., Ovitt T., Sethi G., Copeland J.G., Thottapurathu L., Krasnicka

B., Ellis N., Anderson R.J., Henderson W. Long-term patency of saphenous vein and left internal mammary artery grafts after coronary artery bypass surgery: results from a Department of Veterans Affairs Cooperative Study // J Am Coll Cardiol. 2004. T. 44. №11. - C. 2149-2156.

85. Gounis M.J., Spiga M.G., Graham R.M., Wilson A., Haliko S„ Lieber B.B., Wakhloo A.K., Webster K.A. Angiogenesis is confined to the transient period of VEGF expression that follows adenoviral gene delivery to ischemic muscle // Gene Ther. 2005. T. 12. №9. - C. 762-771.

86. Grines C.L., Watkins M.W., Helmer G., Penny W., Brinker J., Marmur J.D., West A., Rade J.J., Marrott P., Hammond H.K., Engler R.L. Angiogenic Gene Therapy (AGENT) trial in patients with stable angina pectoris // Circulation. 2002. T. 105. №11. - C. 1291-1297.

87. Grincs C.L., Watkins M.W., Mahmarian J.J., Iskandrian A.E., Rade J.J., Marrott P., Pratt C., Kleiman N. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of Ad5FGF-4 gene therapy and its effect on myocardial perfusion in patients with stable angina // J Am Coll Cardiol. 2003. T. 42. №8. -

C. 1339-1347.

88. Grunewald M., Avraham I., Dor Y., Bachar-Lustig E., Itin A., Jung S., Chimenti S., Landsman L., Abramovitch R., Keshct E. VEGF-induced adult neovascularization: recruitment, retention, and role of accessory cells // Cell. 2006. T. 124. №1. - C. 175-189.

89. Gu Y., Zhang J., Guo L„ Cui S., Li X., Ding D., Kim J.M., Ho S.H., Ilahn W„ Kim S. A phase I clinical study of naked DNA expressing two isoforms of hcpatocyte growth factor to treat patients with critical limb ischemia //J Gene Med. 2011. T. 13. №11. - C. 602-610.

90. Gudi S.R., Clark C.B., Frangos J.A. Fluid flow rapidly activates G proteins in human endothelial cclls. Involvement of G proteins in mechanochemical signal transduction // Circ Res. 1996. T. 79. №4. -C. 834-839.

91. Gupta R., Tongers J., Losordo D.W. Human studies of angiogenic gene therapy // Circ Res. 2009. T. 105. №8,-C. 724-736.

92. Gyongyosi M., Khorsand A., Zamini S., Sperker W., Strehblow C., Kastrup J., Jorgensen E., Hesse B., Tagil K., Botker I I.E., Ruzyllo W., Teresinska A., Dudek D., Hubalewska A., Ruck A., Nielsen S.S., Graf S., Mundigler G., Novak J., Sochor H„ Maurer G„ Glogar D„ Sylven C. NOGA-guided analysis of regional myocardial perfusion abnormalities treated with intramyocardial injections of plasmid encoding vascular endothelial growth factor A-165 in patients with chronic myocardial ischemia: subanalysis of the EUROINJECT-ONE multicenter double-blind randomized study // Circulation. 2005. T. 112. №9 Suppl. -C. 1157-165.

93. Hahn W., Pyun W.B., Kim D.S., Yoo W.S., Lee S.D., Won J.H., Shin G.J., Kim J.M., Kim S. Enhanced cardioprotective effects by coexpression of two isoforms of hepatocytc growth factor from naked plasmid DNA in a rat ischemic heart disease model // J Gene Med. 2011. T. 13. №10. - C. 549555.

94. Ilandbcrg E., Johnson B.D., Arant C.B., Wessel T.R., Kercnsky R.A., von Mering G., Olson M.B., Reis S.E., Shaw L., Bairey Merz C.N., Sharaf B.L., Sopko G., Pepine C.J. Impaired coronary vascular reactivity and functional capacity in women: results from the NHLBI Women's Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study // J Am Coll Cardiol. 2006. T. 47. №3 Suppl. - C. S44-49.

95. Hattori K., Dias S., Heissig B., Hackett N.R., Lyden D., Tateno M., Hicklin D.J., Zhu Z., Witte L., Crystal R.G., Moore M.A., Rafii S. Vascular endothelial growth factor and angiopoietin-1 stimulate postnatal hematopoiesis by recruitment of vasculogenic and hematopoietic stem cells // J Exp Med. 2001. T. 193. №9.-C. 1005-1014.

96. Hauschka S.D., Königsberg I.R. The influence of collagen on the development of muscle clones // Proc Natl Acad Sei U S A. 1966. T. 55.№1.-C. 119-126.

97. Hedman M., Hartikainen J., Syvanne M., Stjernvall J., Hedman A., Kivela A., Vanninen E., Mussalo H., Kauppila E., Simula S., Narvanen O., Rantala A., Peuhkurinen K., Nieminen M.S., Laakso M., Yla-Herttuala S. Safety and feasibility of catheter-based local intracoronary vascular endothelial growth factor gene transfer in the prevention of postangioplasty and in-stent restenosis and in the treatment of chronic myocardial ischemia: phase II results of the Kuopio Angiogenesis Trial (KAT) // Circulation. 2003. T. 107. №21. - C. 2677-2683.

98. Heil M., Eitenmuller I., Schmitz-Rixen T., Schaper W. Arteriogenesis versus angiogenesis: similarities and differences // J Cell Mol Med. 2006. T. 10. №1. - C. 45-55.

99. Heilmann C.A., Attmann T., Thiem A., Ilaffner E., Beyersdorf F., Lutter G. Gene therapy in cardiac surgery: intramyocardial injection of naked plasmid DNA for chronic myocardial ischemia // Eur J Cardiothorac Surg. 2003. T. 24. №5. - C. 785-793.

100. Hcistad D.D. Gene therapy for vascular disease // Vascul Pharmacol. 2006. T. 45. №5. - C. 331333.

101. Hellstrom M., Phng L.K., Hofmann J.J., Wallgard E., Coultas L., Lindblom P., Alva J., Nilsson A.K., Karlsson L., Gaiano N., Yoon K., Rossant J., Iruela-Arispe M.L., Kaien M., Gerhardt II., Betsholtz C. DI14 signalling through Notch 1 regulates formation of tip cells during angiogenesis // Nature. 2007. T. 445. №7129. - C. 776-780.

102. Henry T.D., Grines C.L., Watkins M.W., Dib N., Barbeau G., Moreadith R., Andrasfay T„ Engler R.L. Effects of Ad5FGF-4 in patients with angina: an analysis of pooled data from the AGENT-3 and AGENT-4 trials // J Am Coll Cardiol. 2007. T. 50. №11.-C. 1038-1046.

103. Henry T.D., Hirsch A.T., Goldman J., Wang Y.L., Lips D.L., McMillan W.D., Duval S., Biggs T.A., Kco H.ll. Safety of a non-viral plasmid-encoding dual isoforms of hepatocytc growth factor in critical limb ischemia patients: a phase I study // Gene Ther. 2011. T. 18. №8. - C. 788-794.

104. Hillmeister P., Lehmann K.E., Bondke A., Witt H., Duelsner A., Gruber C., Busch H.J., Jankowski J., Ruiz-Noppingcr P., Hossmann K.A., Buschmann I.R. Induction of cerebral arteriogenesis leads to early-phase expression of protease inhibitors in growing collaterals of the brain //J Cereb Blood Flow Metab. 2008. T. 28. №11. - C. 1811-1823.

105. Ilinkel R., Trenkwalder T., Kupatt C. Gene therapy for ischemic heart disease // Expert Opin Biol Ther. 2011. T. 11. №6. - C. 723-737.

106. Hiratsuka A., Adachi II., Fujiura Y., Yamagishi S., Hirai Y., Enomoto M., Satoh A., Hino A., Furuki K., Imaizumi T. Strong association between serum hcpatocyte growth factor and metabolic syndrome // J Clin Endocrinol Metab. 2005. T. 90. №5. - C. 2927-2931.

107. Hochman J.S., Tamis J.E., Thompson T.D., Weaver W.D., White H.D., Van de Werf F., Aylward P., Topol E.J., Califf R.M. Sex, clinical presentation, and outcome in patients with acute coronary syndromes. Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries in Acute Coronary Syndromes lib Investigators // N Engl J Med. 1999. T. 341. №4. - C. 226-232.

108. Hoefer I.E., Grundmann S., Schirmer S., van Royen N., Meder B., Bode C., Pick J.J., Buschmann I.R. Aspirin, but not clopidogrel, reduces collateral conductancc in a rabbit model of femoral artery occlusion // J Am Coll Cardiol. 2005. T. 46. №6. - C. 994-1001.

109. Hoshino K., Kimura T., De Grand A.M., Yoneyama R., Kawase Y., Houser S., Ly II.Q., Kushibiki T., Furukawa Y., Ono K., Tabata Y., Frangioni J.V., Kita T., Hajjar R.J., Hayase M. Three catheter-based strategies for cardiac delivery of therapeutic gelatin microspheres // Gene Ther. 2006. T. 13. №18. - C. 1320-1327.

110. Houck K.A., Leung D.W., Rowland A.M., Winer J., Ferrara N. Dual regulation of vascular endothelial growth factor bioavailability by genetic and proteolytic mechanisms // J Biol Chem. 1992. T. 267. №36. - C. 26031-26037.

111. Irucla-Arispe M.L., Davis G.E. Cellular and molecular mechanisms of vascular lumen formation // Dev Cell. 2009. T. 16. №2. - C. 222-231.

112. Isner J.M., Pieczek A., Schainfeld R., Blair R., Haley L., Asahara T., Rosenfield K., Razvi S., Walsh K., Symes J.F. Clinical evidence of angiogenesis after arterial gene transfer of phVEGF165 in patient with ischaemic limb // Lancet. 1996. T. 348. №9024. - C. 370-374.

113. Ito W., Kanehiro A., Matsumoto K., Hirano A., Ono K., Maruyama H., Kataoka M., Nakamura T., Gelfand E.W., Tanimoto M. Hcpatocyte growth factor attenuates airway hypcrresponsiveness, inflammation, and remodeling // Am J Respir Cell Mol Biol. 2005. T. 32. №4. - C. 268-280.

114. Jain R.K. Molccular regulation of vessel maturation // Nat Med. 2003. T. 9. №6. - C. 685-693.

115. Jakobsson L., Franco C.A., Bentley K., Collins R.T., Ponsioen B., Aspalter I.M., Roscwell I., Busse M., Thurston G., Medvinsky A., Schulte-Merker S., Gerhardt H. Endothelial cells dynamically compete for the tip cell position during angiogenic sprouting // Nat Cell Biol. 2010. T. 12. №10. - C. 943-953.

116. Jawad E., Arora R. Chronic stable angina pectoris // Dis Mon. 2008. T. 54. №9. - C. 671-689.

117. Jin S.W., Patterson C. The opening act: vasculogenesis and the origins of circulation // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2009. T. 29. №5. - C. 623-629.

118. Jolicoeur E.M., Cartier R., Henry T.D., Barsness G.W., Bourassa M.G., McGillion M., L'Allier P.L. Patients with coronary artery disease unsuitable for revascularization: definition, general principles, and a classification // Can J Cardiol. 2012. T. 28. №2 Suppl. - C. S50-59.

119. Jones E.A., le Noble F., Eichmann A. What determines blood vessel structure? Genetic prespecification vs. hemodynamics // Physiology (Bethesda). 2006. T. 21. - C. 388-395.

120. Kabbinavar F., Hurwitz H.I., Fehrenbacher L., Meropol N.J., Novotny W.F., Lieberman G., Griffing S., Bergsland E. Phase II, randomized trial comparing bevacizumab plus fluorouracil (FU)/leucovorin (LV) with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer // J Clin Oncol. 2003. T. 21. №1.-C. 60-65.

121. Kalka C., Masuda II., Takahashi T., Kalka-Moll W.M., Silver M„ Kearney M., Li T„ Isner J.M., Asahara T. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. T. 97. №7. - C. 3422-3427.

122. Kastrup J., Jorgcnsen E., Ruck A., Tagil K., Glogar D„ Ruzyllo W„ Botker II.E., Dudek D„ Drvota V., Hesse B., Thuesen L., Blomberg P., Gyongyosi M., Sylven C. Direct intramyocardial plasmid vascular endothelial growth factor-A165 gene therapy in patients with stable severe angina pectoris A randomized double-blind placebo-controlled study: the Euroinject One trial // J Am Coll Cardiol. 2005. T. 45. №7. - C. 982-988.

123. Katz J.N., Drazner M.H. Assessing prognosis in heart failure: is hepatocyte growth factor the next B-typc natriuretic peptide? // Am Heart J. 2005. T. 150. №1. - C. 1-3.

124. Katz M.G., Swain J.D., Tomasulo C.E., Sumaroka M., Fargnoli A., Bridges C.R. Current strategies for myocardial gene delivery // J Mol Cell Cardiol. 2011. T. 50. №5,-C. 766-776.

125. Kavsak P.A., Newman A.M., Ko D.T., Macrae A.R., Jaffe A.S. The use of a cytokine panel to define the long-term risk stratification of heart failure/death in patients presenting with chest pain to the emergency department // Clin Biochem. 2010. T. 43. №4-5. - C. 505-507.

126. Kim N.H., Oh J.H., Seo J.A., Lcc K.W., Kim S.G., Choi K.M., Baik S.11., Choi D.S., Kang Y.S., Han S.Y., Han K.H., Ji Y.I I., Cha D.R. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and soluble VEGF receptor FLT-1 in diabetic nephropathy // Kidney Int. 2005. T. 67. №1. - C. 167-177.

127. Klein D„ Hohn H.P., Kleff V., Tilki D„ Ergun S. Vascular wall-resident stem cells // Histol Histopathol. 2010. T. 25. №5. -C. 681-689.

128. Klein D., Weisshardt P., Kleff V., Jastrow H., Jakob H.G., Ergun S. Vascular wall-resident CD44+ multipotent stem cells give rise to pericytes and smooth muscle cells and contribute to new vessel maturation // PLoS One. 2011. T. 6. №5. - C. c20540.

129. Koch S., Clacsson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors // Cold Spring Harb Perspcct Med. 2012. T. 2. №7. - C. a006502.

130. Koch S., Tugues S., Li X., Gualandi L., Claesson-Welsh L. Signal transduction by vascular endothelial growth factor receptors // Biochem J. 2011. T. 437. №2. - C. 169-183.

131. Kolandaivelu K., Bhatt D.L. Antiplatelet therapy in coronary heart disease prevention // Cardiol Clin. 2011. T. 29. №1. - C. 71-85.

132. Korybalska K., Pyda M., Kawka E., Grajek S., Breborowicz A., Witowski J. Interpretation of elevated scrum VEGF concentrations in patients with myocardial infarction // Cytokine. 2011. T. 54. №1. - C. 74-78.

133. Kupatt C., Hinkel R., Pfosser A., El-Aouni C., Wuchrer A., Fritz A., Globisch F., Thormann M., Horstkotte J., Lcbherz C., Thein E., Banfi A., Boekstegers P. Cotransfection of vascular endothelial growth factor-A and platelet-derived growth factor-B via recombinant adcno-associated virus resolves chronic ischemic malpcrfusion role of vessel maturation // J Am Coll Cardiol. 2010. T. 56. №5. - C. 414-422.

134. Kusumanto Y.H., Dam W.A., Hospers G.A., Mcijer C., Mulder N.H. Platelets and granulocytes, in particular the neutrophils, form important compartments for circulating vascular endothelial growth factor // Angiogcnesis. 2003. T. 6. №4. - C. 283-287.

135. Laemmli U.K. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4 //Nature. 1970. T. 227. №5259. - C. 680-685.

136. Laitincn M., Hartikainen J., Ililtuncn M.O., Eranen J., Kiviniemi M., Narvanen O., Makinen K., Mannincn H., Syvanne M., Martin J.F., Laakso M., Yla-Herttuala S. Catheter-mediated vascular endothelial growth factor gene transfer to human coronary arteries after angioplasty // Hum Gene Ther. 2000. T. 11. №2.-C. 263-270.

137. Lamblin N., Susen S., Dagorn J., Mouquet F., Judc B., Van Belle E., Bauters C., de Groote P. Prognostic significance of circulating levels of angiogenic cytokines in patients with congestive heart failure//Am Heart J. 2005. T. 150. №l.-C. 137-143.

138. Larcher F., Murillas R., Bolontrade M., Conti C.J., Jorcano J.L. VEGF/VPF overcxpression in skin of transgenic mice induces angiogenesis, vascular hyperpermeability and accelerated tumor development//Oncogene. 1998. T. 17. №3.-C. 303-311.

139. Lee J.S., Kim J.M., Kim K.L., Jang H.S., Shin I.S., Jeon E.S., Suh W„ Byun J., Kim D.K. Combined administration of naked DNA vectors encoding VEGF and bFGF enhances tissue perfusion and arteriogenesis in ischemic hindlimb // Biochem Biophys Res Commun. 2007. T. 360. №4. - C. 752-758.

140. Lee S., Kim K, Kim II. A., Kim S.W., Lee M. Augmentation of erythropoietin enhancer-mediated hypoxia-inducible gene expression by co-transfection of a plasmid encoding hypoxia-inducible factor 1 alpha for ischemic tissue targeting gene therapy // J Drug Target. 2008. T. 16. №1. - C. 43-50.

141. Leong-Poi H., Kuliszewski M.A., Lekas M., Sibbald M., Teichert-Kuliszewska K., Klibanov A.L., Stewart D.J., Lindner J.R. Therapeutic arteriogenesis by ultrasound-mediated VEGF 165 plasmid gene delivery to chronically ischemic skeletal muscle // Circ Res. 2007. T. 101. №3. - C. 295-303.

142. Li Z., Mizuno S., Nakamura T. Antinecrotic and antiapoptotic effects of hepatocyte growth factor on cholestatic hepatitis in a mouse model of bile-obstructive diseases // Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007. T. 292. №2. - C. G639-646.

143. Libby P., Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease // Circulation. 2005. T. 111. №25.-C. 3481-3488.

144. Lin Y., Weisdorf D.J., Solovey A., Hcbbel R.P. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood // J Clin Invest. 2000. T. 105. №1. - C. 71-77.

145. Lindblom P., Gerhardt H., Liebner S., Abramsson A., Enge M., Hellstrom M., Backstrom G., Fredriksson S., Landegren U., Nystrom H.C., Bergstrom G., Dejana E., Ostman A., Lindahl P., Betsholtz C. Endothelial PDGF-B retention is required for proper investment of pericytes in the microvesscl wall//Genes Dev. 2003. T. 17. №15.-C. 1835-1840.

146. Liu S.P., Lee S.D., Lee H.T., Liu D.D., Wang H.J., Liu R.S., Lin S.Z., Su C.Y., Li H., Shyu W.C. Granulocyte colony-stimulating factor activating HIF-1 alpha acts synergistically with erythropoietin to promote tissue plasticity // PLoS One. 2010. T. 5. №4. - C. el0093.

147. Liu X., Chen Y., Zhang F., Chen L., Ha T., Gao X., Li C. Synergistically therapeutic effects of VEGF165 and angiopoietin-1 on ischemic rat myocardium // Scand Cardiovasc J. 2007. T. 41. №2. -C. 95-101.

148. Logcart D., Hatem S.N., Heimburgcr M., Le Roux A., Michel J.B., Mercadier J.J. How to optimize in vivo gene transfer to cardiac myocytes: mechanical or pharmacological procedures? // Hum Gene Thcr. 2001. T. 12. №13.-C. 1601-1610.

149. Losordo D.W., Vale P.R., Hendel R.C., Milliken C.E., Fortuin F.D., Cummings N., Schatz R.A., Asahara T., Isner J.M., Kuntz R.E. Phase 1/2 placebo-controlled, double-blind, dosc-escalating trial of myocardial vascular endothelial growth factor 2 gene transfer by cathetcr delivery in patients with chronic myocardial ischemia // Circulation. 2002. T. 105. №17. - C. 2012-2018.

150. Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F., Dunnington C.H., Esakof D.D., Maysky M„ Ashare A.B., Lathi K., Isner J.M. Gene therapy for myocardial angiogenesis: initial clinical results with direct myocardial injection of phVEGF165 as sole therapy for myocardial ischemia // Circulation. 1998. T. 98. №25.-C. 2800-2804.

151. Luttun A., Brusselmans K., Fukao H., Tjwa M., Ueshima S., Herbert J.M., Matsuo O., Collen D., Carmeliet P., Moons L. Loss of placental growth factor protects mice against vascular permeability in pathological conditions // Biochem Biophys Res Commun. 2002. T. 295. №2. - C. 428-434.

152. Mac Gabhann F., Peirce S.M. Collateral capillary artcrialization following arteriolar ligation in murine skeletal muscle // Microcirculation. 2010. T. 17. №5. - C. 333-347.

153. Madonna R., Ccvik C., Nasser M., Dc Caterina R. Hepatocyte growth factor: molecular biomarker and player in cardioprotection and cardiovascular regeneration // Thromb Haemost. 2012. T. 107. №4.-C. 656-661.

154. Madsen C.V., Stcffensen K.D., Olsen D.A., Waldstrom M., Smerdel M., Adimi P., Brandslund I., Jakobscn A. Serial measurements of serum PDGF-AA, PDGF-BB, FGF2, and VEGF in multiresistant ovarian canccr patients treated with bevacizumab //J Ovarian Res. 2012. T. 5. №1. - C. 23.

155. Makiuchi A., Yamaura K., Mizuno S., Matsumoto K., Nakamura T., Amano J., Ito K. Hepatocytc growth factor prevents pulmonary ischemia-rcperfusion injury in mice // J Heart Lung Transplant. 2007. T. 26. №9. - C. 935-943.

156. Malik R.A., Li C., Aziz W„ Olson J.A., Vohra A., McHardy K.C., Forrester J.V., Boulton A.J., Wilson P.B., Liu D., McLcod D., Kumar S. Elevated plasma CD 105 and vitreous VEGF levels in diabetic retinopathy // J Cell Mol Med. 2005. T. 9. №3. - C. 692-697.

157. Margolis D.J., Crombleholme T., Herlyn M. Clinical protocol: Phase I trial to evaluate the safety of H5.020CMV.PDGF-B for the treatment of a diabetic insensate foot ulcer // Wound Repair Regen. 2000. T. 8. №6. - C. 480-493.

158. Marshall E. Gene therapy death prompts review of adenovirus vector // Science. 1999. T. 286. №5448. - C. 2244-2245.

159. Matsudaira K., Maeda K., Okumura N., Yoshikawa D., Morita Y., Mitsuhashi II., Ishii II., Kondo T., Murohara T. Impact of low levels of vascular endothelial growth factor after myocardial infarction on 6-month clinical outcome. Results from the Nagoya Acute Myocardial Infarction Study // Circ J. 2012. T. 76. №6. - C. 1509-1516.

160. Matsumori A., Takano H., Obata J.E., Takcda S., Tsuyuguchi N., Ono K., Okada M., Miyamoto T., Ohnishi T., Daikuhara Y., Sasayama S. Circulating hepatocyte growth factor as a diagnostic marker of thrombus formation in patients with cerebral infarction // Circ J. 2002. T. 66. №2. - C. 216-218.

161. Matsumoto K., Nakamura T. Emerging multipotent aspects of hepatocyte growth factor // J Biochem. 1996. T. 119. №4. - C. 591-600.

162. McKay M.J., Gaballa M.A. Gene transfer therapy in vascular diseases // Cardiovasc Drug Rev. 2001. T. 19.№3.-C. 245-262.

163. Menshikov M., Torosyan N., Elizarova E., Plakida K., Vorotnikov A., Parfyonova Y., Stepanova V., Bobik A., Berk B., Tkachuk V. Urokinase induces matrix metalloproteinase-9/gelatinasc B expression in THP-1 monocytes via ERK1/2 and cytosolic phospholipase A2 activation and eicosanoid production // J Vase Res. 2006. T. 43. №5. - C. 482-490.

164. Miller H.I. Gene therapy on trial // Science. 2000. T. 287. №5453. - C. 591-592.

165. Min J.K., Lee Y.M., Kim J.H., Kim Y.M., Kim S.W., Lee S.Y., Gho Y.S., Oh G.T., Kwon Y.G. Hepatocyte growth factor suppresses vascular endothelial growth factor-induced expression of endothelial 1CAM-1 and VCAM-1 by inhibiting the nuclear factor-kappaB pathway // Circ Res. 2005. T. 96. №3.-C. 300-307.

166. Mizuno S., Nakamura T. Prevention of neutrophil extravasation by hepatocyte growth factor leads to attenuations of tubular apoptosis and renal dysfunction in mouse ischemic kidneys // Am J Pathol. 2005. T. 166. №6. - C. 1895-1905.

167. Moldovan N.I., Goldschmidt-Clermont P.J., Parker-Thornburg J., Shapiro S.D., Kolattukudy P.E. Contribution of monocytes/macrophages to compensatory neovascularization: the drilling of mctalloelastase-positive tunnels in ischemic myocardium // Circ Res. 2000. T. 87. №5. - C. 378-384.

168. Morishita R., Aoki M., Hashiya N., Makino II., Yamasaki K., Azuma J., Savva Y., Matsuda IL, Kaneda Y., Ogihara T. Safety evaluation of clinical gene therapy using hepatocyte growth factor to treat peripheral arterial disease // Hypertension. 2004. T. 44. №2. - C. 203-209.

169. Morishita R., Aoki M., Hashiya N., Yamasaki K., Kurinaini H., Shimizu S., Makino H., Takesya Y., Azuma J., Ogihara T. Therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor (HGF) // Curr Gene Ther. 2004. T. 4. №2. - C. 199-206.

170. Morishita R., Makino H., Aoki M., Hashiya N., Yamasaki K., Azuma J., Taniyama Y., Sawa Y., Kaneda Y., Ogihara T. Phase I/IIa clinical trial of therapeutic angiogenesis using hepatocyte growth factor gene transfer to treat critical limb ischemia // Arteriosclcr Thromb Vase Biol. 2011. T. 31. №3. -C. 713-720.

171. Morishita R., Nakamura S., Hayashi S., Taniyama Y., Moriguchi A., Nagano T., Taiji M., Noguchi II., Takeshita S., Matsumoto K., Nakamura T., Higaki J., Ogihara T. Therapeutic

angiogenesis induced by human recombinant hepatocytc growth factor in rabbit hind limb ischemia model as cytokine supplement therapy // Hypertension. 1999. T. 33. №6. - C. 1379-1384.

172. Muona K., Makinen K., Hedman M., Manninen H., Yla-Herttuala S. 10-year safety follow-up in patients with local VEGF gene transfer to ischemic lower limb // Gene Ther. 2012. T. 19. №4. - C. 392-395.

173. Nagy V.M., Buiga R., Brie I., Todor N., Tudoran O., Ordcanu C., Virag P., Tarta O., Rus M., Balacescu O. Expression of VEGF, VEGFR, EGFR, COX-2 and MVD in cervical carcinoma, in relation with the response to radio-chemothcrapy // Rom J Morphol Embryol. 2011. T. 52. №1. - C. 53-59.

174. Nakajima K., Tabata S., Yamashita T., Kusuhara M., Arakawa K., Ohmori R., Yonemura A., Higashi K., Ayaori M., Nakamura H., Ohsuzu F. Plasma vascular endothelial growth factor level is elevated in patients with multivessel coronary artery disease // Clin Cardiol. 2004. T. 27. №5. - C. 281-286.

175. Nakamura T., Aoyama K., Ichihara A. Precocious induction of glucokinase in primary cultures of postnatal rat hepatocytes // Biochem Biophys Res Commun. 1979. T. 91. №2. - C. 515-520.

176. Nakamura T., Mizuno S. The discovery of hepatocytc growth factor (HGF) and its significance for cell biology, life sciences and clinical medicine // Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010. T. 86. №6. - C. 588-610.

177. Nakamura T., Mizuno S., Matsumoto K., Sawa Y., Matsuda H. Myocardial protection from ischemia/rcperfusion injury by endogenous and exogenous HGF // J Clin Invest. 2000. T. 106. №12. -C. 1511-1519.

178. Nakamura T., Nawa K., Ichihara A. Partial purification and characterization of hepatocytc growth factor from scrum of hepatectomized rats // Biochem Biophys Res Commun. 1984. T. 122. №3. - C. 1450-1459.

179. Nakamura T., Nawa K., Ichihara A., Kaise N., Nishino T. Purification and subunit structure of hepatocytc growth factor from rat platelets // FEBS Lett. 1987. T. 224. №2. - C. 311-316.

180. Nakao M., Ono K., Fujisawa S., Iijima T. Mcchanical stress-induccd Ca2+ entry and CI- current in cultured human aortic endothelial cells // Am J Physiol. 1999. T. 276. №1 Pt 1. - C. C238-249.

181. Namekata K., Takamori S., Kojima K., Bcppu T., Futagawa S. Significant changes in the serum levels of IL-6, h-HGF, and type IV collagen 7S during the perioperative period of a hcpatectomy: relevance to SIRS // Surg Today. 2000. T. 30. №5. - C. 403-409.

182. Nathwani A.C., Tuddenham E.G., Rangarajan S., Rosales C., Mcintosh J., Linch D.C., Chowdary P., Riddell A., Pie A.J., Harrington C., O'Beirne J., Smith K., Pasi J., Glader B., Rustagi P., Ng C.Y., Kay M.A., Zhou J., Spcnce Y., Morton C.L., Allay J., Coleman J., Sleep S., Cunningham J.M.,

Srivastava D., Basner-Tschakarjan E., Mingozzi F., High K.A., Gray J.T., Reiss U.M., Nienhuis AAV., Davidoff A.M. Adenovirus-associatcd virus vcctor-mediated gene transfer in hemophilia B // N Engl J Med. 2011. T. 365. №25. - C. 2357-2365.

183. Nayeri F., Nilsson I., Skude G., Brudin L., Soderstrom C. Hepatocytc growth factor (I1GF) in patients with pneumonia: a comparison between survivors and non-survivors // Scand J Infect Dis. 1998. T. 30. №4. - C. 405-409.

184. Nikol S., Baumgartner I., Van Belle E., Diehm C., Visona A., Capogrossi M.C., Ferrcira-Maldent N., Gallino A., Wyatt M.G., Wijesinghe L.D., Fusari M., Stephan D., Emmerich J., Pompilio G., Vermassen F., Pham E., Grek V., Coleman M., Meyer F. Therapeutic angiogenesis with intramuscular NV1FGF improves amputation-free survival in patients with critical limb ischemia // Mol Ther. 2008. T. 16. №5.-C. 972-978.

185. Nissen N.N., Polverini P.J., Koch A.E., Volin M.V., Gamelli R.L., DiPietro L.A. Vascular endothelial growth factor mediates angiogenic activity during the proliferative phase of wound healing //Am J Pathol. 1998. T. 152. №6,-C. 1445-1452.

186. Nowak D.G., Woolard J., Amin E.M., Konopatskaya O., Saleem M.A., Churchill A.J., Ladomery M.R., Harper S.J., Bates D.O. Expression of pro- and anti-angiogcnic isoforms of VEGF is differentially regulated by splicing and growth factors // J Cell Sci. 2008. T. 121. №Pt 20. - C. 34873495.

187. O'Neill T.J.t., Wamhoff B.R., Owens G.K., Skalak T.C. Mobilization of bone marrow-derived cells enhances the angiogenic response to hypoxia without transdifferentiation into endothelial cells // Circ Res. 2005. T. 97. №10. - C. 1027-1035.

188. Oh S.H., Miyazaki M., Kouchi H., Inoue Y., Sakaguchi M., Tsuji T., Shima N„ Higashio K„ Namba M. Hepatocyte growth factor induces differentiation of adult rat bone marrow cells into a hepatocyte lineage in vitro // Biochem Biophys Res Commun. 2000. T. 279. №2. - C. 500-504.

189. Ohnishi H., Mizuno S., Nakamura T. Inhibition of tubular cell proliferation by neutralizing endogenous HGF leads to renal hypoxia and bone marrow-derived cell engraftinent in acute renal failure // Am J Physiol Renal Physiol. 2008. T. 294. №2. - C. F326-335.

190. Olea F.D., Vera Janavel G., Cuniberti L., Yannarelli G., Cabeza Meckert P., Cors J., Valdivieso L., Lev G., Mcndiz O., Bcrcovich A., Criscuolo M., Melo C., Lagucns R., Crottogini A. Repeated, but not single, VEGF gene transfer affords protection against ischemic muscle lesions in rabbits with hindlimb ischemia // Gene Ther. 2009. T. 16. №6. - C. 716-723.

191. Ono K., Matsumori A., Shioi T., Furukawa Y., Sasayama S. Enhanced expression of hepatocytc growth factor/c-Met by myocardial ischemia and reperfusion in a rat model // Circulation. 1997. T. 95. №11.-C. 2552-2558.

192. Parfyonova Y.V., Plekhanova O.S., Tkachuk V.A. Plasminogen activators in vascular remodeling and angiogenesis // Biochemistry (Mosc). 2002. T. 67. №1. - C. 119-134.

193. Partyka R., Gonciarz M., Jalowiecki P., Kokocinska D., Byrczek T. VEGF and metalloproteinase 2 (MMP 2) expression in gastric cancer tissue // Med Sci Monit. 2012. T. 18. №4. - C. BR130-134.

194. Patel J.V., Abrahecm A., Chackathayil J., Gunning M., Creamer J., Hughes E.A., Lip G.Y. Circulating biomarkers of angiogenesis as indicators of left ventricular systolic dysfunction amongst patients with coronary artery disease // J Intern Med. 2009. T. 265. №5. - C. 562-567.

195. Patil S.D., Rhodes D.G., Burgess D.J. DNA-based therapeutics and DNA delivery systems: a comprehensive review // AAPS J. 2005. T. 7. №1. - C. E61-77.

196. Persson A.B., Buschmann I.R. Vascular growth in health and disease // Front Mol Neurosci. 2011.T. 4.-C. 14.

197. Plekhanova O., Parfyonova Y., Bibilashvily R., Domogatskii S., Stepanova V., Gulba D.C., Agrotis A., Bobik A., Tkachuk V. Urokinase plasminogen activator augments cell proliferation and neointima formation in injured arteries via proteolytic mechanisms // Atherosclerosis. 2001. T. 159. №2. - C. 297-306.

198. Plekhanova O.S., Menshikov M.Y., Solomatina M.A., Ratner E.I., Tkachuk V.A., Parfyonova Y. Urokinase stimulates inflammatory response in damaged vascular wall during in vivo arterial remodeling//Bull Exp Biol Med. 2008. T. 145.№l.-C. 10-14.

199. Powell R.J., Goodney P., Mendelsohn F.O., Moen E.K., Annex B.II. Safety and efficacy of patient specific intramuscular injection of HGF plasmid gene therapy on limb perfusion and wound healing in patients with ischemic lower extremity ulceration: results of the IIGF-0205 trial // J Vase Surg. 2010. T. 52. №6,-C. 1525-1530.

200. Pugh C.W., Ratcliffe P.J. Regulation of angiogenesis by hypoxia: role of the HIF system // Nat Med. 2003. T. 9. №6. - C. 677-684.

201. Pyun W.B., Hahn W„ Kim D.S., Yoo W.S., Lee S.D., Won J.H., Rho B.S., Park Z.Y., Kim J.M., Kim S. Naked DNA expressing two isoforms of hepatocytc growth factor induces collateral artery augmentation in a rabbit model of limb ischemia // Gene Ther. 2010. T. 17. №12. - C. 1442-1452.

202. Rehman J. An inconvenient truth: recognizing individual differences in arteriogenesis // Circ Res. 2008. T. 102. №10. - C. 1146-1147.

203. Reis S.E., Holubkov R., Conrad Smith A.J., Kclsey S.F., Sharaf B.L., Reichek N., Rogers W.J., Merz C.N., Sopko G., Pepine CJ. Coronary microvascular dysfunction is highly prevalent in women with chest pain in the absence of coronary artery disease: results from the NHLBI WISE study // Am Heart J. 2001. T. 141. №5. - C. 735-741.

204. Ripa R.S., Wang Y., Jorgensen E., Johnsen H.E., Hesse B., Kastrup J. Intramyocardial injection of vascular endothelial growth factor-A165 plasmid followed by granulocyte-colony stimulating factor to induce angiogenesis in patients with severe chronic ischaemic heart disease // Eur Heart J. 2006. T. 27. №15. - C. 1785-1792.

205. Risau W. Mechanisms of angiogenesis // Nature. 1997. T. 386. №6626. - C. 671-674.

206. Risau W., Sariola H., Zcrwcs H.G., Sasse J., Ekblom P., Kemler R., Doetschman T. Vasculogenesis and angiogenesis in embryonic-stem-cell-derived embryoid bodies // Development. 1988. T. 102. №3. - C. 471-478.

207. Rivard A., Fabre J.E., Silver M., Chen D., Murohara T., Kearney M., Magner M., Asahara T., Isner J.M. Age-dependent impairment of angiogenesis // Circulation. 1999. T. 99. №1. - C. 111-120.

208. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Bravata D.M., Dai S„ Ford E.S., Fox C.S., Fullerton H.J., Gillespie C., Hailpern S.M., licit J.A., Howard V.J., Kisscla B.M., Kittner S.J., Lackland D.T., Lichtman J.I I., Lisabeth L.D., Makuc D.M., Marcus G.M., Marelli A., Matchar D.B., Moy C.S., Mozaffarian D., Mussolino M.E., Nichol G., Payntcr N.P., Soliman E.Z., Sorlie P.D., Sotoodehnia N., Turan T.N., Virani S.S., Wong N.D., Woo D„ Turner M.B. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association//Circulation. 2012. T. 125. №l.-C. 188-197.

209. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Benjamin E.J., Berry J.D., Borden W.B., Bravata D.M., Dai S., Ford E.S., Fox C.S., Fullerton H.J., Gillespie C„ Hailpern S.M., Heit J.A., Howard V.J., Kissela B.M., Kittner S.J., Lackland D.T., Lichtman J.H., Lisabeth L.D., Makuc D.M., Marcus G.M., Marelli A., Matchar D.B., Moy C.S., Mozaffarian D., Mussolino M.E., Nichol G., Paynter N.P., Soliman E.Z., Sorlie P.D., Sotoodehnia N., Turan T.N., Virani S.S., Wong N.D., Woo D., Turner M.B. Heart disease and stroke statistics—2012 update: a report from the American Heart Association // Circulation. 2012. T. 125. №1. - C. e2-e220.

210. Roggia C., Ukena C., Böhm M., Kilter H. Hepatocyte growth factor (HGF) enhances cardiac commitment of differentiating embryonic stem cells by activating PI3 kinase // Exp Cell Res. 2007. T. 313. №5.-C. 921-930.

211. Rossiter H., Barresi C., Pammer J., Rendl M., Haigh J., Wagner E.F., Tschachler E. Loss of vascular endothelial growth factor a activity in murine epidermal keratinocytcs delays wound healing and inhibits tumor formation // Cancer Res. 2004. T. 64. №10. - C. 3508-3516.

212. Rutella S., Bonanno G., Procoli A., Mariotti A., de Ritis D.G., Curti A., Danese S., Pessina G., Pandolfi S., Natoni F., Di Febo A., Scambia G., Manfredini R., Salati S., Ferrari S., Pierelli L., Leone G., Lemoli R.M. Hepatocyte growth factor favors monocyte differentiation into regulatory interleukin

(IL)-10-HTL-121o\v/neg acccssory cells with dendritic-cell features // Blood. 2006. T. 108. №1. - C. 218-227.

213. Rychli K., Richter B., Hohensinner P.J., Kariem Mahdy A., Neuhold S., Zorn G., Berger R., Mortl D., Huber K., Pacher R., Wojta J., Niessner A., Hulsmann M. Hepatocyte growth factor is a strong predictor of mortality in patients with advanced heart failure // Heart. 2011. T. 97. №14. - C. 1158-1163.

214. Sabik J.F., 3rd, Blackstonc E.H., Gillinov A.M., Banbury M.K., Smedira N.G., Lytic B.W. Influence of patient characteristics and arterial grafts on freedom from coronary reoperation // J Thorac Cardiovasc Surg. 2006. T. 131. №1. -C. 90-98.

215. Saif J., Schwarz T.M., Chau D.Y., Henstock J., Sami P., Leicht S.F., Hermann P.C., Alcala S., Mulero F., Shakesheff K.M., Heeschen C., Aicher A. Combination of injectable multiple growth factor-relcasing scaffolds and cell therapy as an advanced modality to cnhance tissue neovascularization // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2010. T. 30. №10. - C. 1897-1904.

216. Schaper W. Collateral circulation: past and present // Basic Res Cardiol. 2009. T. 104. №1. - C. 5-21.

217. Schaper W., Gorge G., Winkler B., Schaper J. The collateral circulation of the heart // Prog Cardiovasc Dis. 1988. T. 31. № 1. - C. 57-77.

218. Schaper W., Ito W.D. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth // Circ Res. 1996. T. 79. №5,-C. 911-919.

219. Schmidt C., Bladt F., Goedecke S., Brinkmann V., Zschiesche W., Sharpc M., Gherardi E., Birchmeier C. Scatter factor/hepatocyte growth factor is essential for liver development // Nature. 1995. T. 373. №6516. - C. 699-702.

220. Scholz D., Ito W., Fleming I., Deindl E., Sauer A., Wiesnet M., Bussc R., Schaper J., Schaper W. Ultrastructure and molecular histology of rabbit hind-limb collateral artery growth (artcriogenesis) // Virchows Arch. 2000. T. 436. №3. - C. 257-270.

221. Sekine K., Fujishima S., Aikawa N. Plasma hepatocyte growth factor is increased in early-phase sepsis // J Infect Chemother. 2004. T. 10. №2. - C. 110-114.

222. Sengcr D.R., Brown L.F., Claffcy K.P., Dvorak H.F. Vascular permeability factor, tumor angiogenesis and stroma generation // Invasion Metastasis. 1994. T. 14. №1-6. - C. 385-394.

223. Shah P.B., Losordo D.W. Non-viral vectors for gene therapy: clinical trials in cardiovascular disease // Adv Genet. 2005. T. 54. - C. 339-361.

224. Shepherd R.M., Capoccia B.J., Devine S.M., Dipcrsio J., Trinkaus K.M., Ingram D., Link D.C. Angiogenic cells can be rapidly mobilized and efficiently harvested from the blood following treatment with AMD3100 // Blood. 2006. T. 108. №12. - C. 3662-3667.

225. Shigcmatsu H., Yasuda K., Iwai T., Sasajima T., Ishimaru S., Ohashi Y., Yamaguchi T., Ogihara T., Morishita R. Randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia // Gene Ther. 2010. T. 17. №9. - C. 1152-1161.

226. Shigcmatsu H., Yasuda K., Sasajima T., Takano T., Miyata T., Ohta T., Tanemoto K., Obitsu Y., Iwai T., Ozaki S., Ogihara T., Morishita R. Transfcction of human HGF plasmid DNA improves limb salvage in Buerger's disease patients with critical limb ischemia // Int Angiol. 2011. T. 30. №2. - C. 140-149.

227. Shimada Y., Yoshiyama M., Jissho S., Kamimori K., Nakamura Y., Iida H., Takeuchi K., Yoshikawa J. Hepatocyte growth factor production may be related to the inflammatory response in patients with acute myocardial infarction // Circ J. 2002. T. 66. №3. - C. 253-256.

228. Shimainura M., Morishita R. Naked plasmid DNA for gene therapy // Curr Gene Ther. 2011. T. 11.№6.-C. 433.

229. Shing Y., Folkman J., Sullivan R., Butterfield C., Murray J., Klagsbrun M. Heparin affinity: purification of a tumor-derived capillary endothelial cell growth factor // Science. 1984. T. 223. №4642.-C. 1296-1299.

230. Siafakas N.M., Antoniou K.M., Tzortzaki E.G. Role of angiogenesis and vascular remodeling in chronic obstructive pulmonary disease // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2007. T. 2. №4. - C. 453462.

231. Spanholtz T.A., Theodorou P., Holzbach T., Wutzler S., Giunta R.E., Machens H.G. Vascular endothelial growth factor (VEGF165) plus basic fibroblast growth factor (bFGF) producing cells induce a mature and stable vascular network—a future therapy for ischemically challenged tissue // J Surg Res. 2011. T. 171. №1. - C. 329-338.

232. Stepanova V., Mukhina S., Kohler E., Resink T.J., Erne P., Tkachuk V.A. Urokinase plasminogen activator induces human smooth muscle ccll migration and proliferation via distinct receptor-dependent and proteolysis-dependent mechanisms // Mol Cell Biochem. 1999. T. 195. №1-2. - C. 199-206.

233. Storkcbaum E., Lambrechts D., Carmeliet P. VEGF: once regarded as a specific angiogenic factor, now implicated in neuroprotection // Bioessays. 2004. T. 26. №9. - C. 943-954.

234. Su C.H., Wu Y.J., Wang H.H., Yeh H.I. Non-viral gene therapy targeting cardiovascular system // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012.

235. Su II., Takagawa J., Huang Y., Arakawa-Hoyt J., Pons J., Grossman W., Kan Y.W. Additive effect of AAV-mediated angiopoietin-1 and VEGF expression on the therapy of infarcted heart // Int J Cardiol. 2009. T. 133. №2.-C. 191-197.

236. Sulpicc E., Ding S., Muscatclli-Groux B., Berge M., Han Z.C., Plouct J., Tobelem G., Merkulova-Rainon T. Cross-talk between the VEGF-A and HGF signalling pathways in endothelial cells // Biol Cell. 2009. T. 101. №9. - C. 525-539.

237. Sulpice E., Plouet J., Berge M., Allanic D., Tobelem G., Merkulova-Rainon T. Ncuropilin-1 and neuropilin-2 act as coreccptors, potentiating proangiogenic activity // Blood. 2008. T. 111. №4. - C. 2036-2045.

238. Szekanecz Z., Bcscnyei T., Paragh G., Koch A.E. Angiogenesis in rheumatoid arthritis // Autoimmunity. 2009. T. 42. №7. - C. 563-573.

239. Szekanecz Z., Pakozdi A., Szentpetery A., Besenyei T., Koch A.E. Chemokines and angiogenesis in rheumatoid arthritis // Front Biosci (Elite Ed). 2009. T. 1. - C. 44-51.

240. Szekanecz Z., Szegedi G., Koch A.E. Angiogenesis in rheumatoid arthritis: pathogenic and clinical significance // J Investig Med. 1998. T. 46. №2. - C. 27-41.

241. Takahashi T., Kalka C., Masuda H„ Chen D., Silver M., Kearney M., Magner M., Isncr J.M., Asahara T. Ischemia- and cytokine-induced mobilization of bone marrow-derived endothelial progenitor cells for neovascularization // Nat Med. 1999. T. 5. №4. - C. 434-438.

242. Takeshita S., Zheng L.P., Brogi E., Kearney M., Pu L.Q., Bunting S., Ferrara N., Symes J.F., Isncr J.M. Therapeutic angiogenesis. A single intraarterial bolus of vascular endothelial growth factor augments revascularization in a rabbit ischemic hind limb model // J Clin Invest. 1994. T. 93. №2. -C. 662-670.

243. Taniyama Y., Morishita R., Nakagami H., Moriguchi A., Sakonjo H., Shokei K., Matsumoto K., Nakamura T., Higaki J., Ogihara T. Potential contribution of a novel antifibrotic factor, hcpatocyte growth factor, to prevention of myocardial fibrosis by angiotensin II blockade in cardiomyopathic hamsters // Circulation. 2000. T. 102. №2. - C. 246-252.

244. Tatoulis J., Buxton B.F., Fuller J.A. Patencies of 2127 arterial to coronary conduits over 15 years // Ann Thorac Surg. 2004. T. 77. № 1. - C. 93-101.

245. Tkachuk V., Stepanova V., Little P.J., Bobik A. Regulation and role of urokinase plasminogen activator in vascular remodelling // Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996. T. 23. №9. - C. 759-765.

246. Tkachuk V.A., Plekhanova O.S., Parfyonova Y.V. Regulation of arterial remodeling and angiogenesis by urokinase-type plasminogen activator // Can J Physiol Pharmacol. 2009. T. 87. №4. -C. 231-251.

247. Tomaselli K.J., Reichardt L.F., Bixby J.L. Distinct molecular interactions mediate neuronal process outgrowth on non-neuronal cell surfaces and extracellular matrices // J Cell Biol. 1986. T. 103. №6 Pt 2. - C. 2659-2672.

248. Traktucv D.O., Tsokolacva Z.I., Shevclcv A.A., Talitskiy K.A., Stepanova V.V., Johnstone B.H., Rahmat-Zade T.M., Kapustin A.N., Tkachuk V.A., March K.L., Parfyonova Y.V. Urokinase gene transfer augments angiogenesis in ischemic skeletal and myocardial muscle // Mol Ther. 2007. T. 15. №11.-C. 1939-1946.

249. Troidl C., Troidl K., Schierling W., Cai W.J., Nef II., Mollmann H., Kostin S., Schimanski S., Hammer L., Elsasser A., Schmitz-Rixen T., Schaper W. Trpv4 induces collateral vessel growth during regeneration of the arterial circulation //J Cell Mol Med. 2009. T. 13. №8B. - C. 2613-2621.

250. Tsurumi Y., Takeshita S., Chen D., Kearney M., Rossow S.T., Passeri J., Horowitz J.R., Symes J.F., Isner J.M. Direct intramuscular gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor augments collateral development and tissue perfusion // Circulation. 1996. T. 94. №12. - C. 3281-3290.

251. Tzima E., Irani-Tehrani M., Kiosses W.B., Dejana E., Schultz D.A., Engelhardt B., Cao G., DcLisser H., Schwartz M.A. A mechanoscnsory complex that mediates the endothelial cell response to fluid shear stress // Nature. 2005. T. 437. №7057. - C. 426-431.

252. Urbanek K., Rota M., Cascapera S., Bearzi C., Nascimbcnc A., De Angelis A., Hosoda T., Chimenti S., Baker M., Limana F., Nurzynska D., Torella D., Rotatori F., Rastaldo R., Musso E., Quaini F., Leri A., Kajstura J., Anversa P. Cardiac stem cells possess growth factor-reccptor systems that after activation regenerate the infarcted myocardium, improving ventricular function and long-term survival // Circ Res. 2005. T. 97. №7. - C. 663-673.

253. Urbich C., Dimmelcr S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology // Circ Res. 2004. T. 95. №4. - C. 343-353.

254. Urbich C., Heeschen C., Aicher A., Dernbach E., Zeiher A.M., Dimmeier S. Relevance of monocytic features for neovascularization capacity of circulating endothelial progenitor cells // Circulation. 2003. T. 108. №20. - C. 2511-2516.

255. Van Belle E., Witzenbichler B., Chen D., Silver M., Chang L., Schwall R., Isner J.M. Potentiated angiogenic effect of scattcr factor/hcpatocyte growth factor via induction of vascular endothelial growth factor: the case for paracrine amplification of angiogenesis // Circulation. 1998. T. 97. №4. -C. 381-390.

256. van Hinsbcrgh V.W., Engelse M.A., Quax P.H. Pericellular proteases in angiogenesis and vasculogcnesis // Arterioscler Thromb Vase Biol. 2006. T. 26. №4. - C. 716-728.

257. van Hinsbcrgh V.W., Koolwijk P. Endothelial sprouting and angiogenesis: matrix metalloproteinases in the lead // Cardiovasc Res. 2008. T. 78. №2. - C. 203-212.

258. van Ooyen A., van den Berg J., Mantei N., Weissmann C. Comparison of total sequence of a cloned rabbit beta-globin gene and its flanking regions with a homologous mouse sequence // Science. 1979. T. 206. №4416. - C. 337-344.

259. Vitt U.A., Hsu S.Y., Hsueh A.J. Evolution and classification of cystine knot-containing hormones and related extracellular signaling molecules // Mol Endocrinol. 2001. T. 15. №5. - C. 681-694.

260. Waltenberger J., Claesson-Welsh L., Siegbahn A., Shibuya M., Heldin C.I I. Different signal transduction properties of KDR and Fit 1, two receptors for vascular endothelial growth factor // J Biol Chein. 1994. T. 269. №43. - C. 26988-26995.

261. Wolff J.A., Budker V. The mechanism of naked DNA uptake and expression // Adv Genet. 2005. T. 54.-C. 3-20.

262. Woodis C.B. Hormone therapy for the management of menopausal symptoms: pharmacotherapy update // J Pharm Pract. 2010. T. 23. №6. - C. 540-547.

263. Wright M.J., Wightman L.M., Lilley C„ de Alwis M„ Hart S.L., Miller A., Coffin R.S., Thrasher A., Latchman D.S., Marber M.S. In vivo myocardial gene transfer: optimization, evaluation and direct comparison of gene transfer vectors // Basic Res Cardiol. 2001. T. 96. №3. - C. 227-236.

264. Wustmann K., Zbinden S., Windecker S., Meier B., Seiler C. Is there functional collateral flow during vascular occlusion in angiographically normal coronary arteries? // Circulation. 2003. T. 107. №17.-C. 2213-2220.

265. Xia Y.P., Li B., Hylton D., Detmar M., Yancopoulos G.D., Rudge J.S. Transgenic delivery of VEGF to mouse skin leads to an inflammatory condition resembling human psoriasis // Blood. 2003. T. 102. №1. - C. 161-168.

266. Xin X., Yang S., Ingle G., Zlot C., Rangell L., Kowalski J., Schwall R., Ferrara N., Gerritscn M.E. Hepatocyte growth factor enhances vascular endothelial growth factor-induced angiogenesis in vitro and in vivo//Am J Pathol. 2001. T. 158.№3.-C. 1111-1120.

267. Xu K., Cleaver O. Tubulogenesis during blood vessel formation // Semin Cell Dev Biol. 2011. T. 22. №9,-C. 993-1004.

268. Yamamoto K., Morishita R., Hayashi S., Matsushita H., Nakagami H., Moriguchi A., Matsumoto K., Nakamura T., Kaneda Y., Ogihara T. Contribution of Bcl-2, but not Bcl-xL and Bax, to antiapoptotic actions of hepatocyte growth factor in hypoxia-conditioned human endothelial cells // Hypertension. 2001. T. 37. №5. -C. 1341-1348.

269. Yamauchi A., Ito Y., Morikawa M., Kobune M., Huang J., Sasaki K., Takahashi K., Nakamura K., Dehari H., Niitsu Y., Abe T., Hamada H. Pre-administration of angiopoietin-1 followed by VEGF induces functional and mature vascular formation in a rabbit ischemic model // J Gene Med. 2003. T. 5. №11. - C. 994-1004.

270. Yanagisawa-Miwa A., Uchida Y., Nakamura F., Tomaru T., Kido H., Kamijo T., Sugimoto T., Kaji K., Utsuyama M., Kurashima C., et al. Salvage of infarcted myocardium by angiogenic action of basic fibroblast growth factor// Scicnce. 1992. T. 257. №5075. - C. 1401-1403.

271. Yu J.X., Huang X.F., Lv W.M., Yc C.S., Peng X.Z., Zhang H., Xiao L.B., Wang S.M. Combination of stromal-derived factor-1 alpha and vascular endothelial growth factor gene-modified endothelial progenitor cells is more effective for ischemic neovascularization // J Vase Surg. 2009. T. 50. №3. - C. 608-616.

272. Zhu Y., Hojo Y., Ikeda U., Shimada K. Production of hepatocyte growth factor during acute myocardial infarction // Heart. 2000. T. 83. №4. - C. 450-455.

273. Zuffcrey R., Doncllo J.E., Trono D., Hope T.J. Woodchuck hepatitis virus posttranscriptional regulatory element enhances expression of transgencs delivered by retroviral vcctors // J Virol. 1999. T. 73. №4.-C. 2886-2892.

274. Agani F., Jiang B.H. Oxygen-independent regulation of HIF-1: novel involvement of PI3K/AKT/mTOR pathway in cancer // Curr Cancer Drug Targets. 2013. T. 13. №3. - C. 245-251.

275. Agrawal N.K., Kant S. Targeting inflammation in diabetes: Newer therapeutic options // World J Diabetes. 2014. T. 5. №5. - C. 697-710.

276. Amalfitano A. Next-generation adenoviral vectors: new and improved // Gene Ther. 1999. T. 6. №10.-C. 1643-1645.

277. Arangurcn X.L., Verfaillie C.M., Luttun A. Emerging hurdles in stem cell therapy for peripheral vascular disease // J Mol Med (Berl). 2009. T. 87. №1. - C. 3-16.

278. Arnaoutova I., Kleinman H.K. In vitro angiogenesis: endothelial cell tube formation on gelled basement membrane extract // Nat Protoc. 2010. T. 5. №4. - C. 628-635.

279. Balaban Y.H., Sumer H., Simsek H., Us D., Tatar G. Metabolic syndrome, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and hepatocyte growth factor (HGF) // Ann Hepatol. 2006. T. 5. №2. - C. 109-114.

280. Barleon B., Sozzani S., Zhou D., Weich H.A., Mantovani A., Marme D. Migration of human monocytes in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) is mediated via the VEGF receptor flt-1 // Blood. 1996. T. 87. №8. - C. 3336-3343.

281. Baumgartner I., Rauh G., Pieczek A., Wuensch D., Magner M., Kearney M., Schainfcld R., Isncr J.M. Lower-extremity edema associated with gene transfer of naked DNA encoding vascular endothelial growth factor // Ann Intern Med. 2000. T. 132. №11. - C. 880-884.

282. Beilmann M., Vande Woudc G.F., Dienes H.P., Schirmacher P. Hepatocyte growth factor-stimulated invasiveness of monocytes // Blood. 2000. T. 95. №12. - C. 3964-3969.

283. Bclch J., Hiatt W.R., Baumgartner I., Driver I.V., Nikol S., Norgren L., Van Belle E., Committees T., Investigators Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia // Lancet. 2011. T. 377. №9781. -C. 1929-1937.

284. Bell L.N., Ward J.L., Degawa-Yamauchi M., Bovcnkerk J.E., Jones R., Cacucci B.M., Gupta C.E., Sheridan C., Sheridan K., Shankar S.S., Steinberg H.O., March K.L., Considine R.V. Adipose tissue production of hepatocyte growth factor contributes to elevated serum HGF in obesity // Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006. T. 291. №4. - C. E843-848.

285. Bendinelli P., Matteucci E., Dogliotti G., Corsi M.M., Banfi G., Maroni P., Desiderio M.A. Molecular basis of anti-inflammatory action of platelet-rich plasma on human chondrocytes: mechanisms of NF-kappaB inhibition via IIGF // J Cell Physiol. 2010. T. 225. №3. - C. 757-766.

286. Bergmann C.E., Hoefer I.E., Meder B., Roth H., van Royen N., Breit S.M., Jost M.M., Aharincjad S., Hartmann S., Buschmann I.R. Arteriogenesis depends on circulating monocytes and macrophage accumulation and is severely depressed in op/op mice // J Leukoc Biol. 2006. T. 80. №1. -C. 59-65.

287. Bhang S.H., Kim J.H., Yang H.S., La W.G., Lee T.J., Kim G.H., Kim H.A., Lee M„ Kim B.S. Combined gene therapy with hypoxia-inducible factor-1 alpha and heme oxygenase-1 for therapeutic angiogenesis // Tissue Eng Part A. 2011. T. 17. №7-8. - C. 915-926.

288. Blankenberg S., McQueen M.J., Smieja M., Pogue J., Balion C., Lonn E., Rupprecht H.J., Bickel C., Tiret L., Cambien F., Gerstein H., Munzel T., Yusuf S., Investigators H.S. Comparative impact of multiple biomarkers and N-Terminal pro-brain natriuretic peptide in the context of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular events in the Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study // Circulation. 2006. T. 114. №3. - C. 201-208.

289. Bottaro D.P., Rubin J.S., Faletto D.L., Chan A.M., Kmiecik T.E., Vande Woude G.F., Aaronson S.A. Identification of the hepatocyte growth factor receptor as the c-mct proto-oncogene product // Science. 1991. T. 251. №4995. - C. 802-804.

290. Brown Z., Gerritscn M.E., Carley W.W., Stricter R.M., Kunkel S.L., Wcstwick J. Chemokine gene expression and secretion by cytokine-activated human microvascular endothelial cells. Differential regulation of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 in response to interferon-gamma//Am J Pathol. 1994. T. 145. №4. - C. 913-921.

291. Bull D.A., Bailey S.H., Rentz J.J., Zebrack J.S., Lee M„ Litwin S.E., Kim S.W. Effect of Terplex/VEGF-165 gene therapy on left ventricular function and structure following myocardial infarction. VEGF gene therapy for myocardial infarction // J Control Release. 2003. T. 93. №2. - C. 175-181.

292. Burton E.A., Fink D.J., Glorioso J.C. Gene delivery using herpes simplex virus vectors // DNA Cell Biol. 2002. T. 21. №12. - C. 915-936.

293. Casals G., Ros J., Sionis A., Davidson M.M., Morales-Ruiz M., Jimenez W. Hypoxia induces B-type natriuretic peptide release in ccll lines derived from human cardiomyocytes // Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009. T. 297. №2. - C. H550-555.

294. Chambers S.E., O'Neill C.L., O'Doherty T.M., Medina R.J., Stitt A.W. The role of immune-related myeloid cells in angiogenesis // Immunobiology. 2013. T. 218. №11. - C. 1370-1375.

295. Chen X., Chen Z., Wang H., Xiong X., Liu X., Hu C., Han Y„ Lu Y„ Wu Z., Zhang Q. Plasmid pUDK-HGF encoding human hepatocytc growth factor gene attenuates gentamicin-induced kidney injury in rats//Exp Toxicol Pathol. 2013. T. 65. №5.-C. 541-547.

296. Clauss M., Weich H., Breier G., Knies U., Rockl W., Waltenberger J., Risau W. The vascular endothelial growth factor receptor Fit-1 mediates biological activities. Implications for a functional role of placenta growth factor in monocyte activation and chemotaxis // J Biol Chcm. 1996. T. 271. №30.-C. 17629-17634.

297. Cockrell A.S., Kafri T. Gene delivery by lentivirus vectors // Mol Biotcchnol. 2007. T. 36. №3. -C. 184-204.

298. Conway K., Price P., Harding K.G., Jiang W.G. The molecular and clinical impact of hepatocytc growth factor, its receptor, activators, and inhibitors in wound healing // Wound Repair Regcn. 2006. T. 14. №1. - C. 2-10.

299. Cooper C.S. The met oncogene: from detection by transfcction to transmembrane rcccptor for hepatocytc growth factor // Oncogene. 1992. T. 7. №1. - C. 3-7.

300. Cooray S., Howe S.J., Thrasher A.J. Retrovirus and lentivirus vector design and methods of ccll conditioning // Methods Enzymol. 2012. T. 507. - C. 29-57.

301. Croll S.D., Ransohoff R.M., Cai N„ Zhang Q„ Martin F.J., Wei T., Kasselman L.J., Kintncr J., Murphy A.J., Yancopoulos G.D., Wicgand S.J. VEGF-mcdiated inflammation precedes angiogenesis in adult brain // Exp Neurol. 2004. T. 187. №2. - C. 388-402.

302. Dan H.C., Cooper M.J., Cogswell P.C., Duncan J.A., Ting J.P., Baldwin A.S. Akt-dependent regulation of NF-{kappa}B is controlled by mTOR and Raptor in association with IKK // Genes Dev. 2008. T. 22. № 11. - C. 1490-1500.

303. Danesh J., Wheeler J.G., Hirschfield G.M., Eda S., Eiriksdottir G., Rumley A., Lowe G.D., Pcpys M.B., Gudnason V. C-rcactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease //N Engl J Med. 2004. T. 350. №14. - C. 1387-1397.

304. Davis ILL., Michel M.L., Whalcn R.G. Use of plasmid DNA for direct gene transfer and immunization // Ann N Y Acad Sci. 1995. T. 772. - C. 21-29.

305. Dismuke D.J., Tencnbaum L., Samulski R.J. Biosafety of recombinant adeno-associated virus vectors // Curr Gene Ther. 2013. T. 13. №6. - C. 434-452.

306. Dorncr J., Struck R., Zimmer S., Peigney C., Duerr G.D., Dewald O., Kim S.C., Malan D., Bettinger T., Nickcnig G., Ghanem A. Ultrasound-mediated stimulation of microbubblcs after acute myocardial infarction and reperfusion ameliorates left-ventricular remodelling in mice via improvement of borderzone vascularization // PLoS One. 2013. T. 8. №2. - C. e56841.

307. Efimcnko A., Dzhoyashvili N., Kalinina N., Kochegura T., Akchurin R., Tkachuk V., Parfyonova Y. Adipose-derived mesenchymal stromal cells from aged patients with coronary artery disease keep mesenchymal stromal cell properties but exhibit characteristics of aging and have impaired angiogenic potential // Stem Cells Transl Med. 2014. T. 3. №1. - C. 32-41.

308. Fabre J.W., Grehan A., Whitehorne M., Sawyer G.J., Dong X., Salehi S., Eckley L., Zhang X., Seddon M., Shah A.M., Davenport M., Rela M. Hydrodynamic gene delivery to the pig liver via an isolated segment of the inferior vena cava // Gene Ther. 2008. T. 15. №6. - C. 452-462.

309. Fowkes F.G., Price J.F. Gene therapy for critical limb ischaemia: the TAMARIS trial // Lancet. 2011. T. 377. №9781. - C. 1894-1896.

310. Gaggin U.K., Januzzi J.L., Jr. Biomarkers and diagnostics in heart failure // Biochim Biophys Acta. 2013. T. 1832. №12. - C. 2442-2450.

311. Galimi F., Cottone E., Vigna E., Arena N., Boccaccio C., Giordano S., Naldini L., Comoglio P.M. Hepatocyte growth factor is a regulator of monocyte-macrophage function // J Immunol. 2001. T. 166. №2. - C. 1241-1247.

312. Gazdhar A., Fachinger P., van Leer C., Picrog J., Guggcr M., Friis R., Schmid R.A., Geiser T. Gene transfer of hepatocyte growth factor by clectroporation reduces bleomycin-induced lung fibrosis // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2007. T. 292. №2. - C. L529-536.

313. Gcrhardt II., Betsholtz C. Endothelial-pericyte interactions in angiogenesis // Cell Tissue Res. 2003. T. 314. №1.-C. 15-23.

314. Gherardi E„ Sandin S., Petoukhov M.V., Finch J., Youles M.E., Ofverstedt L.G., Miguel R.N., Blundell T.L., Vande Woude G.F., Skoglund U., Svergun D.I. Structural basis of hepatocyte growth factor/scatter factor and MET signalling // Proc Natl Acad Sci USA. 2006. T. 103. №11. - C. 40464051.

315. Gherardi E., Youles M.E., Miguel R.N., Blundell T.L., Iamele L., Gough J., Bandyopadhyay A., Hartmann G., Butler P.J. Functional map and domain structure of MET, the product of the c-met protooncogene and receptor for hepatocyte growth factor/scatter factor // Proc Natl Acad Sci USA. 2003. T. 100. №21.-C. 12039-12044.

316. Gong R. Multi-target anti-inflammatory action of hepatocyte growth factor // Curr Opin Investig Drugs. 2008. T. 9. №11. - C. 1163-1170.

317. Greer S.N., Metcalf J.L., Wang Y., Ohh M. The updated biology of hypoxia-inducible factor // EMBO J. 2012. T. 31. №11. - C. 2448-2460.

318. Hao Y.N., Luo W.L., Wang D., Wang Z.G. Experimental research on treatment of injured facial nerves induced by hepatocyte growth factor mediated by ultrasound-targeted microbubblc destruction // J Craniofac Surg. 2013. T. 24. №2. -C. 421-424.

319. Hayashi S., Morishita R., Nakamura S., Yamamoto K., Moriguchi A., Nagano T., Taiji M., Noguchi II., Matsumoto K., Nakamura T., Higaki J., Ogihara T. Potential role of hepatocyte growth factor, a novel angiogenic growth factor, in peripheral arterial disease: downregulation of I IGF in response to hypoxia in vascular cells // Circulation. 1999. T. 100. №19 Suppl. - C. 11301-308.

320. Heidemann J., Ogawa II., Dwinell M.B., Rafiee P., Maaser C., Gockcl H.R., Otterson M.F., Ota D.M., Lugering N., Domschkc W., Binion D.G. Angiogenic effects of interleukin 8 (CXCL8) in human intestinal microvascular endothelial cells are mediated by CXCR2 // J Biol Chem. 2003. T. 278. №10,-C. 8508-8515.

321. Heil M., Schapcr W. Arteriogenic growth factors, chcmokines and proteases as a prerequisite for artcriogenesis // Drug News Perspect. 2005. T. 18. №5. - C. 317-322.

322. Hennecke M., Kwissa M., Metzger K., Oumard A., Kroger A., Schirmbeck R., Reimann J., Ilauscr H. Composition and arrangement of genes define the strength of IRES-driven translation in bicistronic mRNAs // Nucleic Acids Res. 2001. T. 29. № 16. - C. 3327-3334.

323. Hicks M.J., Funato K„ Wang L., Aronowitz E., Dyke J.P., Ballon D.J., Havlicek D.F., Frenk E.Z., Dc B.P., Chiuchiolo M.J., Sondhi D„ Hackett N.R., Kaminsky S.M., Tabar V., Crystal R.G. Genetic modification of neurons to express bevacizumab for local anti-angiogenesis treatment of glioblastoma // Cancer Gene Ther. 2015. T. 22. №1. - C. 1-8.

324. Hoefer I.E., Grundmann S., van Royen N., Voskuil M., Schinner S.H., Ulusans S., Bode C., Buschmann I.R., Pick J.J. Leukocyte subpopulations and artcriogenesis: specific role of monocytes, lymphocytes and granulocytes //Atherosclerosis. 2005. T. 181. №2. - C. 285-293.

325. Holmes D.I., Zachary I. The vascular endothelial growth factor (VEGF) family: angiogenic factors in health and disease // Genome Biol. 2005. T. 6. №2. - C. 209.

326. Howes A.L., Arthur J.F., Zhang T„ Miyamoto S., Adams J.W., Dorn G.W., 2nd, Woodcock E.A., Brown J.H. Akt-mcdiated cardiomyocyte survival pathways are compromised by G alpha q-induced phosphoinositide 4,5-bisphosphate depletion //J Biol Chem. 2003. T. 278. №41. - C. 40343-40351.

327. Hyde S.C., Pringle I.A., Abdullah S., Lawton A.E., Davies L.A., Varathalingam A., Nunez-Alonso G., Green A.M., Bazzani R.P., Sumner-Jones S.G., Chan M., Li H., Yew N.S., Cheng S.H.,

Boyd A.C., Davies J.C., Griesenbach U., Porteous D.J., Sheppard D.N., Munkongc F.M., Alton E.W., Gill D.R. CpG-free plasmids confer reduced inflammation and sustained pulmonary gene expression // Nat Biotechnol. 2008. T. 26. №5. - C. 549-551.

328. Iantorno M., Campia U., Di Daniele N., Nistico S., Forleo G.B., Cardillo C., Tesauro M. Obesity, inflammation and endothelial dysfunction // J Biol Regul Homeost Agents. 2014. T. 28. №2. - C. 169176.

329. Ito W.D., Arras M., Winkler B., Scholz D., Schaper J., Schaper W. Monocyte chemotactic protein-1 increases collateral and peripheral conductance after femoral artery occlusion // Circ Res. 1997. T. 80. №6.-C. 829-837.

330. Iwasaki M., Adachi Y., Nishiue T., Minamino K., Suzuki Y., Zhang Y., Nakano K., Koike Y., Wang J., Mukaide H., Taketani S., Yuasa F., Tsubouchi H., Gohda E., Iwasaka T., Ikehara S. Plepatocyte growth factor delivered by ultrasound-mediated destruction of microbubbles induces proliferation of cardiomyocytes and amelioration of left ventricular contractile function in Doxorubicin-induced cardiomyopathy // Stem Cells. 2005. T. 23. №10. - C. 1589-1597.

331. Jackson J.R., Seed M.P., Kircher C.H., Willoughby D.A., Winkler J.D. The codependence of angiogenesis and chronic inflammation // FASEB J. 1997. T. 11. №6. - C. 457-465.

332. Jacobs A., Breakefield X.O., Fraefel C. HSV-1-based vectors for gene therapy of neurological diseases and brain tumors: part II. Vector systems and applications // Neoplasia. 1999. T. 1. №5. - C. 402-416.

333. Jaipcrsad A.S., Lip G.Y., Silverman S., Shantsila E. The role of monocytes in angiogenesis and atherosclerosis // J Am Coll Cardiol. 2014. T. 63. №1. - C. 1-11.

334. Jang H.S., Kim H.J., Kim J.M., Lee Y.S., Kim K.L., Kim J.A., Lee J.Y., Suh W., Choi J.I I., Jeon E.S., Byun J., Kim D.K. A novel ex vivo angiogenesis assay based on electroporation-mediated delivery of naked plasmid DNA to skeletal muscle // Mol Ther. 2004. T. 9. №3. - C. 464-474.

335. Jetten N., Donners M.M., Wagcnaar A., Cleutjens J.P., van Rooijen N., de Winther M.P., Post M.J. Local delivery of polarized macrophages improves reperfusion recovery in a mouse hind limb ischemia model // PLoS One. 2013. T. 8. №7. - C. e68811.

336. Jiang Z.Z., Xia G.Y., Zhang Y., Dong L., He B.Z., Sun J.G. Attenuation of hepatic fibrosis through ultrasound-microbubble-mediated HGF gene transfer in rats // Clin Imaging. 2013. T. 37. №1. -C. 104-110.

337. Jooss K, Yang Y., Fisher K.J., Wilson J.M. Transduction of dendritic cells by DNA viral vectors directs the immune response to transgene products in muscle fibers // J Virol. 1998. T. 72. №5. - C. 4212-4223.

338. Kaga T., Kawano H., Sakaguchi M., Nakazawa T., Taniyama Y., Morishita R. Hepatocytc growth factor stimulated angiogencsis without inflammation: differential actions between hepatocyte growth factor, vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor // Vascul Pharmacol. 2012. T. 57. №1. -C. 3-9.

339. Kaido T., Scto S., Yamaoka S., Yoshikawa A., Imamura M. Perioperative continuous hepatocytc growth factor supply prevents postoperative liver failure in rats with liver cirrhosis // J Surg Res. 1998. T. 74. №2,-C. 173-178.

340. Kaiser J. Gene therapy. Seeking the cause of induced leukemias in X-SCID trial // Science. 2003. T. 299. №5606.-C. 495.

341. Kalka C., Masuda H., Takahashi T., Gordon R., Teppcr O., Gravereaux E., Pieczek A., Iwaguro H., Hayashi S.I., Isner J.M., Asahara T. Vascular endothelial growth factor(165) gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects // Circ Res. 2000. T. 86. №12. -C. 1198-1202.

342. Kaluz S., Kaluzova M., Stanbridge E.J. Regulation of gene expression by hypoxia: integration of the HIF-transduccd hypoxic signal at the hypoxia-responsive clement // Clin Chim Acta. 2008. T. 395. №1-2.-C. 6-13.

343. Kaufmann J.K., Nettclbeck D.M. Virus chimeras for gene therapy, vaccination, and oncolysis: adenoviruses and beyond // Trends Mol Med. 2012. T. 18. №7. - C. 365-376.

344. Kawabata K., Takakura Y., Hashida M. The fate of plasmid DNA after intravenous injection in mice: involvement of scavenger rcccptors in its hepatic uptake // Pharm Res. 1995. T. 12. №6. - C. 825-830.

345. Kharc R., Chen C.Y., Weaver E.A., Barry M.A. Advances and future challenges in adenoviral vcctor pharmacology and targeting // Curr Gene Ther. 2011. T. 11. №4. - C. 241-258.

346. Kiefer F., Siekmann A.F. The role of chemokincs and their receptors in angiogencsis // Cell Mol Life Sci. 2011. T. 68. № 17. - C. 2811 -2830.

347. Kim I., Moon S.O., Kim S.H., Kim H.J., Koh Y.S., Koh G.Y. Vascular endothelial growth factor expression of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1), vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1), and E-selectin through nuclear factor-kappa B activation in endothelial cells // J Biol Chem. 2001. T. 276. №10.-C. 7614-7620.

348. Kim I., Moon S.O., Park S.K., Chae S.W., Koh G.Y. Angiopoietin-1 reduces VEGF-stimulated leukocyte adhesion to endothelial cells by reducing ICAM-1, VCAM-1, and E-sclcctin expression // Circ Res. 2001. T. 89. №6. - C. 477-479.

349. Kim Y.W., West X.Z., Byzova T.V. Inflammation and oxidative stress in angiogencsis and vascular disease // J Mol Med (Bcrl). 2013. T. 91. №3. - C. 323-328.

350. Kloner R.A., Fishbcin M.C., Lew H., Maroko P.R., Braunwald E. Mummification of the infarcted myocardium by high dose corticosteroids // Circulation. 1978. T. 57. №1. - C. 56-63.

351. Kojima I., Tanaka T., Inagi R., Nishi H., Aburatani H., Kato H., Miyata T., Fujita T., Nangaku M. Metallothionein is upregulated by hypoxia and stabilizes hypoxia-inducible factor in the kidney // Kidney Int. 2009. T. 75. №3. - C. 268-277.

352. Kollet 0., Shivtiel S., Chen Y.Q., Suriawinata J., Thung S.N., Dabeva M.D., Kahn J., Spiegel A., Dar A., Samira S., Goichberg P., Kalinkovich A., Arenzana-Seisdedos F., Nagler A., Hardan I., Revel M., Shafritz D.A., Lapidot T. HGF, SDF-1, and MMP-9 are involved in stress-induced human CD34+ stem cell recruitment to the liver // J Clin Invest. 2003. T. 112. №2. - C. 160-169.

353. Kostner K.M., Fahti R.B., Case C., Hobson P., Tate J., Marwick T.H. Inflammation, complement activation and endothelial function in stable and unstable coronary artery disease // Clin Chim Acta. 2006. T. 365. № 1 -2. - C. 129-134.

354. Koyanagi M., Egashira K., Kitamoto S., Ni W., Shimokawa H., Takcya M., Yoshimura T., Takeshita A. Role of monocyte chemoattractant protein-1 in cardiovascular remodeling induced by chronic blockade of nitric oxide synthesis // Circulation. 2000. T. 102. №18. - C. 2243-2248.

355. Krumholz H.M., Chen Y.T., Wang Y., Vaccarino V., Radford M.J., Horwitz R.I. Predictors of readmission among elderly survivors of admission with heart failure // Am Heart J. 2000. T. 139. №1 Pt l.-C. 72-77.

356. Kunsch C., Rosen C.A. NF-kappa B subunit-specific regulation of the interleukin-8 promoter // Mol Cell Biol. 1993. T. 13. №10. - C. 6137-6146.

357. Kusumanto Y.H., van Weel V., Mulder N.I I., Smit A.J., van den Dungen J.J., Ilooymans J.M., Sluiter W.J., Tio R.A., Quax P.IL, Gans R.O., Dullaart R.P., Hospers G.A. Treatment with intramuscular vascular endothelial growth factor gene compared with placebo for patients with diabetes mellitus and critical limb ischemia: a double-blind randomized trial // Hum Gene Tlicr. 2006. T. 17. №6.-C. 683-691.

358. Kusunoki H., Taniyama Y., Otsu R., Rakugi H., Morishita R. Anti-inflammatory effects of hepatocytc growth factor on the vicious cycle of macrophages and adipocytes // Ilypcrtens Res. 2014. T. 37. №6. - C. 500-506.

359. Lee S.L., Dickson R.B., Lin C.Y. Activation of hepatocyte growth factor and urokinase/plasminogen activator by matriptase, an epithelial membrane serine protease // J Biol Chem. 2000. T. 275. №47. -C. 36720-36725.

360. Levy D., Larson M.G., Vasan R.S., Kannel W.B., Ho K.K. The progression from hypertension to congestive heart failure // JAMA. 1996. T. 275. №20. - C. 1557-1562.

361. Li A., Dubcy S., Varney M.L., Dave B.J., Singh R.K. IL-8 directly enhanced endothelial cell survival, proliferation, and matrix metalloproteinases production and regulated angiogenesis // J Immunol. 2003. T. 170. №6. - C. 3369-3376.

362. Li A., Varney M.L., Valasck J., Godfrey M., Dave B.J., Singh R.K. Autocrine role of interleukin-8 in induction of endothelial cell proliferation, survival, migration and MMP-2 production and angiogenesis // Angiogenesis. 2005. T. 8. №1. - C. 63-71.

363. Li C., Hirsch M., DiPrimio N., Asokan A., Goudy K., Tisch R., Samulski R.J. Cytotoxic-T-lymphocyte-mediatcd elimination of target cells transduced with engineered adcno-associated virus type 2 vector in vivo // J Virol. 2009. T. 83. №13. - C. 6817-6824.

364. Li W., Wang H., Kuang C.Y., Zhu J.K., Yu Y., Qin Z.X., Liu J., Huang L. An essential role for the Idl/PI3K/Akt/NFkB/survivin signalling pathway in promoting the proliferation of endothelial progenitor cells in vitro // Mol Cell Biochem. 2012. T. 363. №1-2. - C. 135-145.

365. Lin Q., Huang Y., Booth C.J., Ilaase V.H., Johnson R.S., Celeste Simon M., Giordano F.J., Yun Z. Activation of hypoxia-induciblc factor-2 in adipocytes results in pathological cardiac hypertrophy // J Am Heart Assoc. 2013. T. 2. №6. - C. e000548.

366. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. IIIF-1 versus HIF-2—is one more important than the other? // Vascul Pharmacol. 2012. T. 56. №5-6. - C. 245-251.

367. Loboda A., Stachurska A., Florczyk U., Rudnicka D., Jazwa A., Wegrzyn J., Kozakowska M., Stalinska K., Pocllinger L., Levonen A.L., Yla-Herttuala S., Jozkowicz A., Dulak J. HIF-1 induction attenuates Nrf2-dependent IL-8 expression in human endothelial cells // Antioxid Redox Signal. 2009. T. 11. №7. - C. 1501-1517.

368. Majdic O., Stockl J., Pickl W.F., Bohuslav J., Strobl H., Scheinecker C., Stockinger H„ Knapp W. Signaling and induction of enhanced cytoadhesivcness via the hematopoietic progenitor cell surfacc molecule CD34 // Blood. 1994. T. 83. №5. - C. 1226-1234.

369. Makinen K., Manninen H., Hedman M., Matsi P., Mussalo H., Alhava E., Yla-Herttuala S. Increased vascularity detected by digital subtraction angiography after VEGF gene transfer to human lower limb artery: a randomized, placebo-controlled, double-blinded phase II study // Mol Ther. 2002. T. 6. №1.-C. 127-133.

370. Markkanen J.E., Rissanen T.T., Kivela A., Yla-Herttuala S. Growth factor-induced therapeutic angiogenesis and arteriogenesis in the heart—gene therapy // Cardiovasc Res. 2005. T. 65. №3. - C. 656-664.

371. Mars W.M., Zarncgar R., Michalopoulos G.K. Activation of hcpatocyte growth factor by the plasminogen activators uPA and tPA // Am J Pathol. 1993. T. 143. №3. - C. 949-958.

372. Mauro V.P., Chappcll S.A. A critical analysis of codon optimization in human therapeutics // Trends Mol Med. 2014. T. 20. №11. - C. 604-613.

373. McMahon J.M., Wells K.E., Bamfo J.E., Cartwright M.A., Wells D.J. Inflammatory responses following direct injection of plasmid DNA into skeletal muscle // Gene Ther. 1998. T. 5. №9. - C. 1283-1290.

374. Metcalf D.J., Nightingale T.D., Zenner H.L., Lui-Roberts W.W., Cutler D.F. Formation and function of Weibel-Palade bodies // J Cell Sci. 2008. T. 121. №Pt 1. - C. 19-27.

375. Miao Y.L., Wu W., Li B.W., Fang W.W., Liu Y., Li L„ Mi W.D. Clinical effectiveness of gene therapy on critical limb ischemia: a meta-analysis of 5 randomized controlled clinical trials // Vase Endovascular Surg. 2014. T. 48. №5-6. - C. 372-377.

376. Minet E., Arnould T., Michel G., Roland I., Mottet D„ Raes M„ Remade J., Michiels C. ERK activation upon hypoxia: involvement in HIF-1 activation // FEBS Lett. 2000. T. 468. №1. - C. 53-58.

377. Mizuno K., Tanoue Y., Okano I., Harano T., Takada K., Nakamura T. Purification and characterization of hepatocyte growth factor (HGF)-converting enzyme: activation of pro-HGF // Biochem Biophys Res Commun. 1994. T. 198.№3.-C. 1161-1169.

378. Muller T., Bain G., Wang X., Papkoff J. Regulation of epithelial cell migration and tumor formation by beta-catenin signaling // Exp Cell Res. 2002. T. 280. №1. - C. 119-133.

379. Murakami M., Simons M. Fibroblast growth factor regulation of neovascularization // Curr Opin Hematol. 2008. T. 15. №3. - C. 215-220.

380. Muruve D.A. The innate immune response to adenovirus vectors // Hum Gene Ther. 2004. T. 15. №12. -C. 1157-1 166.

381. Nahrendorf M., Pittet M.J., Swirski F.K. Monocytes: protagonists of infarct inflammation and repair after myocardial infarction // Circulation. 2010. T. 121. №22. - C. 2437-2445.

382. Nahrendorf M., Swirski F.K., Aikawa E., Stangenbcrg L., Wurdinger T., Figueircdo J.L., Libby P., Weissleder R., Pittet M.J. The healing myocardium sequentially mobilizes two monocyte subsets with divergent and complementary functions // J Exp Med. 2007. T. 204. №12. - C. 3037-3047.

383. Nakamura T., Sakai K., Nakamura T., Matsumoto K. Hepatocyte growth factor twenty years on: Much more than a growth factor // J Gastroenterol Hepatol. 2011. T. 26 Suppl 1. - C. 188-202.

384. Nangaku M., Eckardt K.U. Hypoxia and the HIF system in kidney disease // J Mol Med (Berl). 2007. T. 85. №12. - C. 1325-1330.

385. Niebuhr A., Henry T., Goldman J., Baumgartncr I., van Belle E., Gerss J., Hirsch A.T., Nikol S. Long-term safety of intramuscular gene transfer of non-viral FGF1 for peripheral artery disease // Gene Ther. 2012. T. 19. №3. - C. 264-270.

386. Ornitz D.M., Itoh N. Fibroblast growth factors // Genome Biol. 2001. T. 2. №3. - C. REVIEWS3005.

387. Ortved K.F., Begum L., Mohammed H.O., Nixon A.J. Implantation of rAAV5-IGF-I Transduced Autologous Chondrocytes Improves Cartilage Repair in Full-thickness Defects in the Equine Model // Mol Ther. 2015. T. 23. №2. - C. 363-373.

388. Ozbas-Turan S., Aral C., Kabasakal L., Keyer-Uysal M., Akbuga J. Co-encapsulation of two plasmids in chitosan microspheres as a non-viral gene delivery vehicle // J Pharm Pharm Sci. 2003. T. 6. №1. - C. 27-32.

389. Pande V., Ramos M.J. Nuclear factor kappa B: a potential target for anti-HIV chemotherapy // CurrMed Chem. 2003. T. 10. №16. - C. 1603-1615.

390. Phin S., Marchand-Adam S., Fabre A., Marchai-Somme J., Bantsimba-Malanda C., Kataoka II., Soler P., Crestani B. Imbalance in the pro-hepatocyte growth factor activation system in bleomycin-induced lung fibrosis in mice // Am J Respir Cell Mol Biol. 2010. T. 42. №3. - C. 286-293.

391. Pudil R., Krejsek J., Pidrman V., Gregor J., Tichy M., Bures J. Inflammatory response to acute myocardial infarction complicated by cardiogenic shock // Acta Medica (Hradec Kralove). 2001. T. 44. №4.-C. 149-151.

392. Rasin M.S., Shaenko Z.A. [Modern methods of correction of systemic inflammation and insulin resistance by patients with coronary heart disease and diabetes mellitus type 2] // Lik Sprava. 2014. №3-4. - C. 60-65.