ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор медицинских наук Китаев, Александр Васильевич

• Китаев, Александр Васильевич
• доктор медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Китаев, Александр Васильевич

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Эпидемиологические, этиологические и патогенетические аспекты злокачественных новообразований брюшной полости

1.2 Циторедуктивная хирургия в лечении онкологических больных

1.3 Теоретическое обоснование использования локальной гипертермии в онкологической колопроктологии

1.4. Принципы рациональной химиотерапии колоректального рака и метастатического канцероматоза брюшины

1.5. Оценка клинической эффективности внутрибрюшной гипертермической химиотерапии

Глава 2 Материалы и методы

2.1. Общая характеристика клинических наблюдений

2.2. Методы клинического исследования

2.3. Изучение параметров иммунитета

2.3.10пределение количества активных Т-лимфоцитов методом спонтанного розеткообразования с эритроцитами барана (Еа-РОК)

2.3.2 Определение дифференцировочных антигеновТ-лимфоцитов с целью выявления количественного соотношения CD4+/CD8+

2.3.3 Определение субпопуляций Т-лимфоцитов (Т-хелперов/супрессоров) в реакции спонтанного розеткообразования в сочетании стеофиллином

2.3.4 Изучение количества В-лимфоцитов методом розеткообразования с эритроцитами, обработанными антителами и СЗ фракцией комплемента (ЕАС-РОК)

2.3.5 Количественное определение сывороточных иммуноглобулинов методом радиальной иммунодиффузии в геле

2.3.6 Определение циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови

2.4. Изучение уровня молекулярно-биологических онкомаркеров - РЭА, СА19-9, СА

2.5. Экспериментальные исследования на моделях животных

2.6. Иммуно-гистохимические и электронно-микроскопические исследования опухолевых и мезотелиальных клеток пациентов 2.7. Методика интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ)

2.7.1. Определение гемодинамических параметров при проведении

Глава 3 ВГХТ и анестезиологическое обеспечение операций

2.7.2.Интраоперационная сонография

2.8. Статистическая обработка материалов исследования

Результаты медико-биологических исследований при различных видах оперативного вмешательства

3.1 Изучение клеточного и гуморального иммунитета

3.2 Изучение опухолевых маркеров

3.3. Характеристика морфологических изменений тканей при использовании метода ВГХТ

Глава 4 Результаты клинического применения пнтраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии

Глава 5 Отдаленные результаты лечения распространенного колоректального рака с использованием метода интраоперационнон гипсртсмической химиотерапии

Глава 6 Медико-организационные и клинико-диагностические аспекты оказания квалифицированной медицинской помощи больным колоректальным раком

6.1 Оценка качества жизни пациентов на основе изучения субъективных опросных критериев

6.2. Определение стоимостных характеристик лечения больных колоректальным раком и экономическая эффективность метода ВГХТ

6.3 Клинико-диагностический алгоритм специализированной колопроктологической помощи в оперативной онкологии

Глава 7 Математическое моделирование прогнозирования течения злокачественных процессов в организме человека и обоснование показаний к оперативному лечению.

7.1. Прогнозирование переносимости операции по показателю иммунитета.

7.2. Расчёт критического показателя перитонеального индекса рака (ПИР) для целесообразности выполнения циторедуктивных оперативных вмешательств.

7.3. Математическое обоснование целесообразности выполнения полноты циторедукции (СС-0, СС-1, СС-2, СС-3).

7.4.Математическое прогнозирование послеоперационного периода.

7.5 Программная реализация метематической модели проггнозирования безрецидивного периода и срока жизни.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИНТРАОПЕРАЦИОННАЯ ВНУТРИПОЛОСТНАЯ ГИПЕРТЕРМИЧЕСКАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО КОЛОРЕКТАЛЬНОГО РАКА»

Актуальность проблемы:

Рак толстой кишки занимает ведущие позиции в экономически развитых странах мира, в том числе и России. За последние 20 лет в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации рак толстой кишки переместился 6-го на 4-е место у женщин и на 3-е место у мужчин, уступая лишь раку лёгкого, желудка и молочной железы (В.И. Чиссов с соавт., 2008). При этом большинство опухолей толстой кишки выявляется на поздних стадиях заболевания. Несмотря на широкое внедрение в практику современных методов диагностики, удельный вес запущенных форм заболевания среди вновь выявленных больных остаётся высоким. Доля пациентов, поступающих в стационар с III-IV стадией рака ободочной кишки, составляет 96,1%, а прямой кишки - 81,2% (Н.А.Яицкий с соавт., 2004). Результаты лечения рака толстой кишки до настоящего времени остаются малоудовлетворительными. Так, 5-летняя выживаемость после радикальных операций при раке прямой кишки I и П стадии составляют 70-80%, а при 1П стадии составляет 20-30% (Г.И. Воробьев с соавт., 2006).

Основными формами прогрессирования распространённых форм рака прямой и ободочной кишок после хирургического лечения являются рецидивы и канцероматоз брюшины. Рецидивы заболевания наблюдаются в течение первого года после операции в среднем у 60-70% пациентов (В.И.Плотников, 1984; В.А.Черный с соавт., 1989; В.В.Басов, 1996; Т. Sautner et all., 1994). Местный рецидив является основным путём прогрессирования рака прямой кишки после хирургического и комбинированного лечения, приводящим неизбежно к фатальному результату. По данным разных авторов, частота местного рецидива может колебаться от 25 до 50%,что не считается необычным (В.И. Чиссов, с соавт., 2008). Одним из механизмов прогрессирования опухолевого процесса после операции является имплантация и диссеминация опухолевых клеток по висцеральной и париетальной брюшине, что неизбежно приводит к канцероматозу брюшины.

Известно, что в смывах с брюшины у пациентов с площадью поражения у серозной оболочки 10-20см", свободные раковые клетки обнаруживаются в 17,3% и 68,5% случаев соответственно (М.И.Давыдов с соавт., 2001; Y.Yokoyama et.al.,1999).

Основными этиологическими факторами развития интраперитонеального метастазирования являются:

- попадание свободных опухолевых эмболов в брюшную полость в результате инвазии опухоли в брюшину;

- расширенная лимфодиссекция и травматичное выделение органов, вовлечённых в патологический процесс во время хирургической операции;

- захват опухолевых клеток фибринным межуточным матриксом в зонах десерозированной поверхности и нарушения в микроциркуляторном звене (М.И.Давыдов с соавт., 2000; C.R. Rossi et.al., 2003).

Наличие плотного гематоперитонеального барьера препятствует проникновению противоопухолевых препаратов в брюшную полость при системной химиотерапии, что обуславливает неудовлетворительные результаты лечения (С.Н. Неред, 2002).

Не менее важным стимулом для опухолевого роста после радикального оперативного вмешательства является взаимодействие цитокинов (ИЛ6, ИЛ15, ФНО-а,) и CD95 рецепторно-лигандной системы, обеспечивающее защиту опухолевой клетки от цитотоксического воздействия Т-лимфоцита (А.А.Чиж, 2001; А.Ю.Барышников, 2003; C.Marchal, 2003).

Разработка комплексных мероприятий по интраоперационной антибластике в циторедукционной хирургии, направленных на снижение уровня обсемененности интраперитонеального пространства опухолевыми агентами и уменьшение абсолютного числа митозов раковых клеток является ведущим условием для профилактики рецидивов колоректального рака (В.Ю. Сельчук с соавт., 2001; К. Tsugawa 1996).

В этой связи, в последние годы в мировой онкологической практике наблюдается активизация научных исследований по поиску методик сочетанного применения цитостатической терапии, радикальных хирургических вмешательств и физических методов лечения, одним из которых является локальная гипертермия (А.О. Кабиева, 1988; Г.Я. Цейтлин, 1994; Ю.В Немытин, В.П Петров с соавт., 1998, 2005; P.Sugarbaker et.all.1995: S.R.,Pestieau et. all., 1999; E. Nomura et all., 2001).

Патогенетический эффект локальной гипертермии основан на способности температурного фактора (выше 42°С) вызывать стойкую денатурацию белковых структур опухолевых клеток, инактивировать клеточные ферментные системы и синтез ДНК, изменять реологические свойства крови с нарушением микроциркуляторного кровотока в зоне опухоли, а также увеличивать проницаемость цитоплазматической мембраны за счет активизации перекисного окисления липидов, что приводит к пенетрации и депонированию цитотоксического агента внутри самой раковой клетки. (Г.Н.Фролов, 1991; А.Е. Дубинов соавт. 1995; И.А. Королева, 1997; Г.М.Жаринов с соавт., 1997; В.Е. Войницкий, 1998; М.Н., Shiu J.G., Fortner, 1980; J. Chen et.al., 1994; P. Caprino et.al., 2001).

Таким образом, метод внутриполостной гипертермической химиотерапии обеспечивают высокий синергизм терапевтического воздействия на микрометастазы опухоли, потенцирует цитотоксический эффект химиопрепаратов, способствует их равномерному распределению как в локальных зонах, так и в системе венозного оттока, а также обеспечивает в режиме реального времени постоянный мониторинг за параметрами жизнедеятельности больного, находящегося на -операционном столе (М.И. Давыдов, М.Д. Тер-Ованесов с соавт., 2001; L.Leichman et.all., 1993; A Kurita et all., 1994; S.Fujimoto et all., 1999 ; K.Nakai et all.,2001).

Проведенными исследованиями установлено, что эффективность локальной гипертермии коррелирует с длительностью циркуляции препарата в полости брюшины, дозой и концентрацией цитостатика. Установлено, что высокомолекулярные соединения платины, за счет наличия ионизированных молекул, при перитонеальной перфузии в большей степени сохраняют высокую концентрацию в брюшной полости, по сравнению с традиционными методами введения (А.Г.Блюменберг, 1995; Г.К.Максимов, 2001; Н.Н.Малиновский, с соавт., 2002; S.,Fujimoto, 1994; M.Hiratsuka et.all., 1997; .М. Sugarbaker, 1998).

Вместе с тем, несмотря на более чем 10-летний опыт использования данной методики, многие клинические аспекты применения локальной гипертермии в сочетании с химиотерапевтическими адъювантами изучены недостаточно. Не оптимизированы режимы интраперитонеальной перфузии, включая методы введения, длительность процедуры и температурные градиенты. Нет достоверных данных о влиянии индуцированной гипертермии на клеточные компоненты опухолевой и здоровой ткани, на характер и формы послеоперационных осложнений. Отсутствует единое мнение о спектре цитостатических препаратов, не изучены отдаленные последствия применения гипертермической химиотерапии. Неясен механизм местных и системных иммунологических реакций при использовании вышеуказанной методики. Кроме того, сроки безрецидивного периода, по данным различных авторов, существенно разнятся, что является определенным препятствием для широкого внедрения этого метода в клиническую практику.

Данные обстоятельства послужили основой для проведения научных исследований, определи цель и задачи настоящей диссертации.

Цель исследования: повышение эффективности хирургического лечения колоректального рака на основе использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии (ВГХТ).

Задачи исследования:

1. Изучить степень влияния ВГХТ на параметры клеточного, гуморального и неспецифического иммунитета и оценить характер иммунологических изменений при различных видах оперативного вмешательства;

2. Исследовать характер структурных и морфологических изменений в тканевых биоптатах и мезотелиальных клетках брюшины, пораженных опухолевым процессом, на основе гистохимического и электронно-микроскопического методов;

3. Изучить особенности динамики уровня молекулярно-биологических маркеров РЭА, СА19-9, СА-125 и их прогностическую значимость при хирургическом лечении злокачественных новообразований брюшной полости;

4. Оценить степень влияния метода гипертермической химиотерапии на респираторные, метаболические, гемодинамические и температурные параметры гомеостаза

5. Изучить частоту, удельный вес, характер локальных и системных осложнений ВГХТ в послеоперационном периоде, провести сравнительный анализ ближайших и отдаленных результатов лечения на основе расчетов показателей фактической и актуариальной выживаемости;

6. Изучить показатели «качества жизни» пациентов в отдаленный период при различных видах оперативного вмешательства. Провести сравнительный медико-экономический анализ эффективности различных методов хирургического лечения колоректального рака.

7. Разработать математические прогностические модели переносимости оперативных вмешательств с использованием ВГХТ и течения раковой болезни человека, определить показания и противопоказания к операции, оптимальные температурные режимы гипертермической перфузии и предложить спектр адекватных цитостатиков для метода ВГХТ. На основе анализа результатов разработать клинико-диагностический алгоритм и методологию рационального использования метода.

Научная новизна

Выявлены изменения иммунологических показателей при проведении различного объёма оперативного вмешательства и доказано влияние ВГХТ на нормализацию функции иммунной антиопухолевой защиты. Подтверждена диагностическая роль молекулярно-биологических маркеров о возможности выявления рецидивов опухоли на ранних этапах, показана прогностическая значимость щелочной фосфатазы в оценке уровня вторичного метастазирования.

Впервые получены новые данные о морфологической структуре опухолевых клеток, подверженных индуцированной гипертермии, структуре канцероматозного узла брюшины и угнетении биологической активности опухоли при сочетанном воздействии локальной гипертермии и цитостатического препарата. Установлено отсутствие влияния ВГХТ на клетки здоровой ткани.

Проведено комплексное изучение метода гипертермической интраоперационной интраперитонеальной химиотерапии, выявлены частота, удельный вес и характер локальных и системных осложнений, как в раннем, так и в позднем послеоперационных периодах. Доказано, что ВГХТ при соблюдении технологии проведения не влияет на температурные и гемодинамические параметры организма. Достоверно установлено увеличение выживаемости и безрецидивного периода при использовании ВГХТ.

Изучены показатели качества жизни пациентов при проведении различных операций, установлено достоверное улучшение показателей КЖ при применении ВГХТ, разработан клинический алгоритм использования интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии, включая температурные и временные режимы. Дано научное обоснование сочетанного применения локальной гипертермии и цитостатической терапии для профилактики рецидивов колоректального рака.

Предложен механизм реализации метода на различных уровнях оказания специализированной хирургической и онкологической помощи.

Практическая ценность

Проведенные исследования свидетельствуют о необходимости активного внедрения метода интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапии в повседневную клиническую практику не только в специализированных стационарах, но и хирургических отделениях общего профиля.

Применение сочетанной методики локальной гипертермии с одновременным депонированием цитостатических препаратов в интраперитонеальном пространстве способствует увеличению 5-летней выживаемости в 2,5 раза, по сравнению с традиционными хирургическими методами лечения злокачественных новообразования органов брюшной полости и малого таза.

Данный метод обладает высокой эффективностью, малой токсичностью и не приводит к выраженным послеоперационным осложнениям, что дает возможность рекомендовать его в качестве клинического стандарта при проведении радикальных онкохирургических вмешательствах.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Циторедуктивные операции с удалением основной массы опухоли с внутрибрюшной гипертермической химиотерапией являются высокоэффективным методом, улучшающим результаты хирургического лечения и качество жизни, увеличивающим безрецидивный период и выживаемость больных в поздних стадиях колоректального рака.

2. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия не оказывает влияния на общее состояние больных и не приводит к развитию тяжелых осложнений.

3. Метод оказывает цитотоксическое воздействие на раковые клетки карциноматозных очагов брюшины, особенно эффективен при выполнении циторедуктивных оперативных вмешательствах.

Апробация результатов исследования

Результаты исследования обсуждались на заседаниях Научно-методического совета ЦВКГ им. А. А. Вишневского. О результатах исследования доложено: на Всероссийской конференции хирургов, посвященной 80-летнему юбилею профессора В. П. Петрова (г. Красногорск, 2004), на IX Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2005), на Научно-практической конференции посвященной 40-летию ГНЦ колопроктологии (г. Москва, 2005), на IV международной конференции «Высокие медицинские технологии». (Испания, Бенидорм, 2005), на Научной конференции Министерства здравоохранения Российской Федерации «Медицина - достижения и перспективы» (Москва, 2005), на V международной конференции «Высокие медицинские технологии в медицине» (Испания, Бенидорм, 2006), на X Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2006), на 11-м центрально-европейском конгрессе колопроктологов (Грац, Австрия,2006), на II съезде колопроктологов России (Уфа, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции (Санкт-Петербург,2007), на Всеармейской научно-практической конференции «Новое в колопроктологии» (Красногорск, 2007), на V- республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы колопроктологии: диагностика, лечение» (Минск 2008), на I -м международном конгрессе по онкохирургии (Краснодар, 2008), на Всероссийской и всеармейской научно-практической конференции хирургов и онкологов «Неотложная онкоколопроктология, организация помощи в многопрофильных лечебных центрах, проблемы и пути решения» (Санкт-Петербург, 2008).

Основные результаты исследования обсуждены на заседании Научного совета Московского научно-исследовательского онкологического института им. П. А. Герцена.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 84 научных работы, получено 9 патентов на изобретения.

Структура и объем диссертации: Диссертация изложена на 328 страницах машинописного текста, включает 71 таблицу, 69 рисунков, и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 245 источников, из них 116 отечественных и 129 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Китаев, Александр Васильевич

ВЫВОДЫ:

1. Циторедуктивные операции с применением внутриполостной гипертермической химиотерапии и ранней внутрибрюшной химиотерапией являются операциями выбора при распространённом и диссеминированном раке органов брюшной полости, позволяют существенно улучшить безрецидивную выживаемость и качество жизни больных.

2. Циторедуктивные операции с использованием ВГХТ способствуют увеличению удельного веса пролиферирующих иммунокомпетентных клеток, улучшению клеточного распределения кислорода, снижению количества резистентных клонов и активности Т-супрессоров. Уменьшение объёма опухолевой массы снижает продукцию иммуносупрессорных факторов, деблокирует иммунную систему и активирует иммунный ответ, особенно Т-клеточное звено. Установлена зависимость между уровнем РЭА и объемом опухолевой массы (р< 0,05%). Показано уменьшение интегральный показателя уровня РЭА (Xmar.) в среднем в 6 раз после проведения циторедуктивных операций с применением метода ВГХТ. Доказана высокая прогностическая значимость щелочной фосфатазы и онкомаркера СА-19-9.

3. Внутрибрюшная гипертермическая химиотерапия приводит к значительным деструктивным изменениям в раковых клетках: уменьшается площадь паренхимы и увеличивается площадь стромы и некроза; снижается митотическая активность; появляются признаки апоптотической дегенерации в ядрах и митохондриях. Митотическая активность клеток опухоли полностью отсутствует на глубине до 3 мм. В более глубоких слоях клеток отмечено снижение пролиферативной активности в 2 раза. Показано, что индуцированная гипертермия не оказывает деструктивного влияния на клеточные структуры здоровых тканей. Глубина пенетрации опухолевых узлов зависит от их локализации в брюшной полости.

4. При проведении расширенных операций с использованием внутрибрюшной гипертермической химиотерапии не выявлено респираторных и метаболических нарушений. Установлено, что показатель сердечного индекса (СИ) во всех группах не отклонялся за рамки нормальных значений. Температурный режим во время гипертермической перфузии не превышал критических значений и не оказывал существенного влияния на гемодинамические показатели. Доказано, что ВГХТ не вызывает вторичных энцефалопатий и минимизирует риск возникновения побочных явлений. В целом частота осложнений после радикальных операций с ВГХТ более чем в 2 раза ниже по сравнению с контрольной группой.

5. 5-летняя выживаемость при проведении радикальных оперативных вмешательств в сочетании с ВГХТ в 6,9 раза превышает таковую в контрольной группе, а при проведении циторедуктивных операций - в 2,4 раза. Установлена зависимость между полнотой циторедукции, степенью клеточной дифференцировки опухоли и длительностью безрецидивного периода.

6. Применение метода ВГХТ способствует снижению уровня психоэмоциональной напряженности и увеличению основных показателей качества жизни у больных с распространёнными опухолями органов брюшной полости. Интегральный показатель качества жизни в группе радикальных операций с ВГХТ в 2,5 раза превышал аналогичный показатель в группе радикальных операций без ВГХТ: £кж = 5,9±1,3 и 2,4±1,2 ед. соответственно. Сравнение групп по циторедуктивным операциям позволило установить увеличение £кж в основной группе в среднем в 2 раза по сравнению с контрольной. После проведения циторедуктивных и радикальных оперативных вмешательств с ВГХТ в среднем 94% больных через год после операции возвращаются к нормальной жизни, как в личностном, так и в общественном плане.

7. Анализ стоимостных характеристик различных видов лечения колоректального рака показал, что применение ВГХТ приводит к достоверному снижению финансовых затрат, в том числе за счёт уменьшения койко-дня в 1,5 раза. В результате медико-экономического анализа по критерию «стоимость-полезность» установлено, что уровень качества жизни у пациентов, с применением метода ВГХТ достоверно выше чем в контрольных группах (Р< 0,05).

8. На основе математического моделирования разработан метод прогнозирования переносимости операции с учетом показателей иммунитета, онкомаркёров и щелочной фосфатазы, предложена формула прогноза течения ракового патологического процесса, разработана компьютерная программа. По результатам исследования разработан комплексный, клинико-диагностический алгоритм по оказанию специализированной медицинской помощи больным колоректальным раком.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При определении показаний к выполнению оперативных вмешательств пациентам с местно-распространенным и диссеминированным колоректальным раком необходимо проведение комплексного обследования, в том числе и диагностических интраоперационных методик, которые способны с максимальной достоверностью оценить распространенность опухолевого процесса.

2. Оперативные вмешательства у больных с местно-распространенным и диссеминированным колоректальным раком необходимо дополнять интраоперационной внутриполостной гипертермической химиотерапией.

3. Наиболее эффективно проводить циторедуктивные оперативные вмешательства без применения метода ВГХТ в объёме полноты циторедукции СС-0; целесообразность выполнения циторедукции в объёме СС-1 вызывает сомнение, а проведение циторедуктивных вмешательств в объеме СС-2 и СС-3 неэффективно.

4. Принятие решения о целесообразности выполнения циторедуктивного вмешательства с применением ВГХТ должно основываться на возможности выполнения редукции опухолевых очагов в объеме не менее СС-1, а для умеренно- и высокодифференцированных злокачественных опухолей допустима возможность выполнения циторедукции в объеме СС-2.

Ограничивать объем циторедуктивных оперативных вмешательств с оставлением крупных раковых очагов бесперспективно.

5. Предельно допустимым уровнем распространенности канцероматоза брюшины для проведения циторедуктивных оперативных вмешательств с ВГХТ является перитонеальный индекс рака (ПИР) до 27 условных единиц.

6. При наличии отдалённых резектабельных метастазов рака и стабильном состоянии пациента допустимо проведение этапных циторедуктивных оперативных вмешательств.

7. В послеоперационном периоде мы считаем обязательным этапом лечения проведение системной химиотерапии. Проведение химиотерапии по схеме Мейо, так называемого "золотого стандарта", мы считаем недостаточным. У данной категории пациентов обоснованным является применение химиопрепаратов нового поколения I и II линии химиотерапии (Элоксатин, Кселода, Томудекс и др.).

8. Распространенность опухолевого поражения является основным критерием, позволяющим определить объём оперативного вмешательства, возможность проведения циторедуктивной операции или отказ от него в пользу проведения паллиативных резекций или симптоматических операций, направленных на улучшение качества жизни пациентов или профилактику возможных в последующем осложнений (кишечная непроходимость, кровотечение).

9. Интраоперационная внутриполостная гипертермическая химиотерапия является безопасным и высокоэффективным методом хирургического лечения, который должен применяться не только в специализированных онкологических учреждениях, но и в деятельности хирургических отделений общего профиля.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Китаев, Александр Васильевич, 2009 год

1. Александров В.Г. Рак прямой кишки. // М.: Медицина, 1977. 148 с.

2. Антипов С.А. Применение цисплатина с интраоперационным облучением в комбинированном лечении рака желудка //дисс. . .канд. мед.наук., -Томск, 2000. 143 С.

3. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. - 496 с.

4. Афиногенов Г.Е., Блинов Н.Н. Антисептики в хирургии. // Л.,: Медицина, 1987. 143с.

5. Бажинова Н.В. Изучение водно-масляных эмульсий с 5-фторурацилом в эксперименте и клинике // IY Всероссийский съезд онкологов. Проблемы современной онкологии.: Тез.докл. Ростов/нД. - 1995. - С.154-156

6. Баллюзек Ф.В. контролируемая лечебная гипертермия // С. Петербург, 2004. -С. 25-26

7. Барышников А.Ю. Взаимодействие опухоли и иммунной системы // Практ.онкол.-М., 2003. т.4. № 3. - С.127-130.

8. Басов В.В. Интраоперационное депонирование лекарственных препаратов в брюшной полости при хирургическом лечении хронической язвы и опухолей желудка // дисс. . канд. мед.наук., Алтайск.гос. мед. ун-т.,-Барнаул, 1996. 184 С.

9. Блюменберг А.Г. Отдаленные результаты комбинированной химиотерапии у больных раком яичников III-IY стадий с использованием препаратов циспластина и платины и их сравнительная характеристика // дисс. .канд.мед.наук., -М., 113 С.

10. Борисов В.И., Ольшанский В.О., Кисличко А.Г. Применение внутриартериальной инфузионной химиотерапии с терморадиотерапией при неоперабельном раке полости рта и ротоглотки // Нижегор. мед. журн. -Н.Новг., 1995. № 2-3. - С. 34-36.

11. Бритвина В.А., Шелапутина З.Ф., Герасимова Г.К., Пророков В.В. Тесты in vitro для прогноза течения колоректального рака // Вестн. Онкол. науч. центра им. Н. Н. Блохина. -М., 1998. № 2. - С. 39-43.

12. Ваккер А.В. Лечение распространенных форм рака гортани с применением модифицирующих факторов // автореф. дисс. . докт.мед.наук.,: НИИ онкологии и мед. радиологии МЗ Респ. Беларусь. -Минск, 1994.-34 С.

13. Василенко И.В., Садчиков В.Д., Галахин К.А. Предрак и рак желудка: этиология, патогенез, морфология, лечебный патоморфоз. // Киев : Книга плюс, 2001.- С. 9-54.

14. Войцицкий В.Е. Сорбционная коррекция интоксикационного синдрома при гипертермии и химиотерапии злокачественных опухолей // автореф. канд. дисс., Новосиб. мед. ин-т. Новосибирск, 1999. - 21с.

15. Волков С.М., Арион О.И., Ахметов М.Ш., КулишВ.Л. Актуариальные расчеты выживаемости (определение продолжительности жизни с учетом «дожития» // М., 1998 143с.

16. Воробьев Г.И., Одарюк Т.С., Шелыгин Ю.А. Диагностика и лечение рака прямой кишки. РМЖ. М., 1998. -т.6, № 19, С.25-37

17. Габриэлян М.А. Комбинированное лечение аденокарцином желудка и толстой кишки в условиях общехирургического отделения // автореф.дисс. .канд.мед.наук.- С.Пб., 2003, 22 С.

18. Габриэлян М.А., Рухляда Н.В., Кукушкин А.В. Хирургическая тактика при онкологических заболеваниях брюшной полости IY стадии // Проблемы клинической и военно-морской медицины: Тез. докл.науч. -практ.конф.32 ЦМГ. -М., 1993. С.98-100.

19. Гарин A.M. Рак толстой кишки. М., 1998. - 294 с.

20. Гипертермия в онкологии: состояние и перспективы. Аналитический обзор материалов Международного симпозиума по гипертермической онкологии. И Мед.радиология. М., 1996. № 6. - С.63- 72

21. Горбунова В.А. Новые возможности лекарственной терапии рака яичников // Труды VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство" (10-14 апр. 2000 г.). М., 2000. - С. 541-552.

22. Гринев М.В., Абдусаматов Ф.Х. Циторедуктивные операции в лечении колоректального рака 4 стадии // Вестн. хирургии им. И. И. Грекова. М., 1998.-т. 157.-№6.-С. 29-33.

23. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. Л.: Медицина, 1978. - 296 с.

24. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2001 году // Под. ред. М.И.Давыдова, Е.М.Аксель: ГУ РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН. М.:

25. Медицинское информационное агентство, 2003.-С.95-97, 223-224.

26. Давыдов М.И., Тер-Ованесов М.Д. Современная стратегия хирургического лечения рака желудка//Современная онкология,-М., 2000. -т. 2, №1. - С. 4-12.

27. Государственный доклад о состоянии здоровья населения Российской Федерации в 2001 году // Здравоохранение Российской Федерации, 2003, № 2. -С.7-22

28. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Обобщенные показатели состояния здоровья населения России // РАМН, Российский Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина. М., - 1993. - 153 с.

29. Двойрин В.В., Аксель Е.М., Трапезников Н.Н.// Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения СНГ в 1995 г. Москва, 1996. - С. 93-147

30. Демин В.Н. // Рациональные границы операции при раке ободочной и прямой кишки Л., Медицина, 1964.

31. Джураев М.Д. Длительная внутриартериальная регионарная химиотерапия в сочетании с локальной УВЧ-гипертермией и лучевой терапией при запущенных формах рака желудка // Дисс. .докт.мед.наук, -Ташкент, 1990. 149 с.

32. Доброва Н.В. Химиотерапия при распространенном раке толстой кишки // Автореф. дисс.канд. мед.наук, Рос. онкол.науч. центр им.Н.Н.Блохина.1. М., 1998.- 19 С.

33. Дубинов А.Е., Карев И.Д., Селемир В.Д.

34. Новые перспективные технологии СВЧ гипертермии злокачественных новообразований // Вестн. новых мед. технологий.-М., 1995. -т. 2. № 12. - С. 27-30.

35. Жаврид Э.А., Сачивко Н.В., Фрадкин С.З. Общая гипертермия при химиолучевой терапии мелкоклеточного рака //Вопр.онкол., -М., 1991, №9-10, -С. 962-967

36. Заридзе Д.Г. Эпидемиология и этиология злокачественных заболеваний : в кн. Канцерогенез. -М.: Научный мир, 2000.- С.26-30, 34-56.

37. Зырянов Б.Н., Макаркин Н.А., Тихонов В.И., Тузиков С.А. Комбинированное лечение местнораспространенного рака желудка с внутриартериальной регионарной химиотерапией // Хирургия. -М., 1996. -№ 6.-С. 13-16.

38. Кабиева А.О. Модификация действия противоопухолевых лекарств локальной гипертермией и искусственной гипергликемией // автореф. канд. дисс., АМН СССР, Всесоюз. онкол. науч. центр. -М., 1988. 24 с.

39. Капуллер JI.JI. Морфологические критерии гиперплазии, дисплазии и начального рака толстой кишки. Архив патологии, -1985.-№ 1 -С. 14-20

40. Карамышева А.Ф. Ангиогенез опухоли: механизмы, новые подходы к терапии // Канцерогенез. М., 2000. С.298-309.

41. Карев И.Д., Клишковская А.Ф., Королева И.А., Эльянов А.Д., Родина А.А., Терешкин В.В. Общая гипертермия в лечении диссеминированной ангиосаркомы желудка // Нижегор. мед. журн. Н.Новг., 2000. - № 1. - С. 123-125.

42. Карев И.Д., Королева И.А. Полихимиотерапия в условиях общейгипертермии в комплексном лечении костных метастазов рака молочной железы // Нижегор. мед. журн. Н.Новгород, 1997. - № 2. - С. 16-19.39.