Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Тотиков, Мурат Заурович

• Тотиков, Мурат Заурович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Тотиков, Мурат Заурович

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования

Глава 3. Особенности внутрибрюшной диссеминации опухолевых клеток при раке ободочной кишки

Глава 4. Комбинированное лечение рака ободочной кишки (операция + интраоперационная внутрибрюшная и ранняя системная химиотерапия).

4.1 Интраоперационная внутрибрюшная и ранняя системная химиотерапия у больных раком ободочной кишки.

4.2 Характер хирургических вмешательств при раке ободочной кишки их непосредственные результаты.

4.3. Послеоперационная системная химиотерапия у больных раком ободочной кишки.

Глава 5. Отдаленные результаты лечения больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии

5.1. Отдаленные метастазы и местные рецидивы.

5.2 Анализ отдаленных результатов 3-х летней выживаемости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комбинированное лечение больных раком ободочной кишки с применением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии»

В настоящее время заболеваемость раком ободочной кишки неуклонно растет как у нас в стране, так и в большинстве развитых стран. Ежегодно в мире регистрируется более 740000 новых случаев рака толстой кишки и 500000 случаев смерти от него. Ежегодный прирост заболеваемости в мире составляет в среднем около 3% в год. В России отмечается столь же быстрый рост заболеваемости населения колоректальным раком, которая составила в 1998 года у мужчин 13,8% и 14.5% у женщин. Максимальная заболеваемость у лиц обоего пола зарегистрирована в Москве (17,8% и 14,4%) и Санкт-Петербурге (21,8% и 17,6%), (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2002 г).

Хирургический метод в лечении больных раком ободочной кишки является до настоящего времени основным (Федоров В.Д., Воробьев Г.И., Кныш В.И., Чиссов В.И., 1994г). За последние годы значительно улучшилась техника оперативных вмешательств и анестезиологическое обеспечение. Это позволило расширить показания к выполнению высокотравматичных хирургических вмешательств при распространенных формах заболевания, а также снизить количество послеоперационных осложнений и послеоперационную летальность. Несмотря на это, отдаленные результаты хирургического лечения за последние десятилетия существенно не изменились. Показатели 5-летней выживаемости составляют, по данным различных авторов, от 30 до 70 % (Ананьев B.C., Царюк В.Ф., Кныш В.И., 1995г). Главными причинами смерти больных является диссеминация процесса и местные рецидивы опухоли. В этой связи разработка методов комбинированного и комплексного лечения в настоящее время является чрезвычайно актуальной проблемой в лечении рака ободочной кишки.

Для рака ободочной кишки характерно метастазирование по основным трем путям: гематогенному (в печень, легкие), лимфогенному (в регионарные и юкстарегионарные лимфоузлы), имплантационному (по висцеральной и париетальной брюшине), а также местно-распространенный рост опухоли. Эти виды отличаются клиническими проявлениями, и характерным индивидуальным течением. Каждый вид характеризуется специфичностью исхода и предполагает различные методы лечения.

Значительное число исследований посвящено изучению особенностей гематогенного и лимфогенного путей метастазирования при раке ободочной кишки, в то же время имплантация раковых клеток по брюшине, как возможная причина возникновения канцероматоза, ее особенности и частота при различных стадиях опухолевого процесса остаются малоизученны.

Прогностическое значение перитонеальной диссеминации доказана при раке желудка. Среди пациентов, перенесших клинически радикальные операции по поводу рака желудка, интраоперационно в 52,7 - 61,5% была выявлена опухолевая диссеминация в брюшной полости. В дальнейшем в этой группе больных в 11,7 -25,4% наблюдений в разные сроки после операции развился канцероматоз брюшины (Ikeguchi М. 1994, Broil R. 1996).

Частота опухолевой диссеминации в брюшной полости при раке ободочной кишки колеблется от 7 до 47% случаев (52, 84, 100). При этом отмечается тенденция к росту ее выявления, что может быть связано с появлением таких диагностических методик, как иммуноцито- и иммуногистохимические исследования. Значение данного фактора в качестве прогностического показателя при раке ободочной кишки является немаловажным, что подтверждается работами К. Hase (1998), в которых установлена жизнеспособность опухолевых клеток в брюшной полости, а так же их способность к имплантации и пролиферации в брюшину. В группе больных, у которых во время радикальных операций при цитологическом исследовании смывов из брюшной полости были выявлены раковые клетки, в отдаленные сроки канцероматоз брюшины был выявлен в 8,5 - 16,7% наблюдениях.

По данным литературы, трехлетняя выживаемость больных раком ободочной кишки с канцероматозом брюшины не превышает 8,0% - 15,0% (Markman М. 1991, McQuellon R. 1997). В связи с этим, исследование прогностической значимости диссеминации опухолевых клеток в брюшной полости, как вероятной причины развития канцероматоза, имеет немаловажное значение.

В своих исследованиях ряд авторов пишет об обнаружении свободных опухолевых клеток в брюшной полости, как при традиционном цитологическом исследовании, так и при иммуноцитологическом методе у больных раком ободочной кишки без признаков отдаленного метастазирования. Отмечено резкое возрастание частоты опухолевой эксфолиации при прорастании опухолью серозной оболочки. В ряде работ свободные опухолевые клетки в брюшной полости выявлялись и без инфильтрации серозной оболочки в стадии Т1.3 при раке ободочной кишки. На основании полученных данных о высокой частоте внутрибрюшной диссеминации опухолевых клеток с целью их девитализации и снижение развитие канцероматоза, было предложено комбинированное лечение, включающее в себя проведение внутрибрюшной химиотерапии. Рядом авторов было продемонстрировано снижение частоты развития местных рецидивов и имплантационных метастазов при проведении внутрибрюшной химиотерапии у больных раком ободочной кишки (Juhl Н.1995, Vogel Р.2000, Kanellos I.2003).

Таким образом, изучение особенностей опухолевой диссеминации, как основного фактора последующего развития канцероматоза брюшины, привело к тому, что подавляющее большинство исследователей признают необходимость применения комплексных методик лечения больных раком ободочной кишки в стадии рТ4.

Цель исследования: определить показание к проведению интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии с оценкой ее эффективности при раке ободочной кишки в стадии рТ4.

Задачи исследования:

1. провести комплекс морфологических исследований с целью выявления опухолевых эксфолиантов в брюшной полости при раке ободочной кишки без признаков отдаленного метастазирования;

2. выявить группы больных раком ободочной кишки с высокой вероятностью развития имплантационного метастазирования;

3. разработать оригинальный метод химиотерапии (интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной);

4. определить показания и противопоказания к выполнению внутрибрюшной химиотерапии при раке ободочной кишки.

5. изучить особенности течения послеоперационного периода при проведении внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии, разработать методы профилактики возможных осложнений;

6. оценить влияние внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии на отдаленные результаты;

В основу работы положен анализ результатов лечения 164 больных раком ободочной кишки. В 80- наблюдениях пациентам были выполнены оперативные вмешательства с проведением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии; у 84 больных произведены были операции с последующей системной химиотерапией.

Все оперативные вмешательства были выполнены в ГНЦ колопроктологии МЗ РФ в 2001 - 2004г.г.

Научная новизна исследования: изучены особенности имплантационного метастазирования при раке ободочной кишки и прогностическая значимость этого признака. Разработан оригинальный метод комбинированного лечения, включающий в себя проведение интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии. Проведена оценка эффективности данного комбинированного метода лечения с помощью сравнительного анализа непосредственных и отдаленных результатов лечения. Определены показания и доказана целесообразность проведения интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии.

Практическая ценность работы: В работе представлены данные о прогностической ценности выявления внутрибрюшной диссеминации опухолевых клеток как фактора риска развития канцероматоза брюшины. Впервые предложен метод комбинированного лечения, заключающийся в проведении интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии, доказана его эффективность и онкологическая целесообразность. Применение данной методики позволяет воздействовать на имеющиеся в брюшной полости эксфолианты опухоли, а также на другие субклинические метастазы в максимально ранние сроки. I

Положение диссертации, выносимые на защиту:

1. При выполнении клинически радикальных оперативных вмешательств у пациентов с прорастанием злокачественного новообразования серозной оболочки (рТД а также при местно-распространенном раке ободочной кишки имеется высокая вероятность внутрибрюшной диссеминации опухолевых клеток.

2. Внутрибрюшная диссеминация является основной причиной развития канцероматоза брюшины и местного рецидива у больных, перенесших клинически радикальные оперативные вмешательства по поводу рака ободочной кишки в стадии РТ4.

3. Одним из основных методом профилактики развития канцероматоза брюшины, а также факторов воздействия на другие субклинические метастазы, является интраоперационная внутрибрюшная и ранняя системная химиотерапия.

4. Применения интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии не ухудшает течение послеоперационного периода по сравнению с только хирургическим лечением.

5. При проведении внутрибрюшной химиотерапии отмечается снижение числа рецидивов, увеличение сроков безрецидивного периода, а также улучшаются показатели выживаемости и качества жизни.

Основные положения диссертации были изложены на научно-практической конференции в ГНЦК.

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, а также пособие для врачей «Внутрибрюшная интраоперационная и ранняя системная химиотерапия при раке ободочной кишки». Получена приоритетная справка на изобретение N -2004112803.

Диссертация написана на русском языке, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Текст изложен на 123 страницах, включает 9 рисунков, 42 таблицы, 2 графика и 1 диаграмма. Литературный указатель содержит 109 источников, из которых 31 отечественных и 78 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Тотиков, Мурат Заурович

Выводы.

1. Свободные опухолевые комплексы в брюшной полости обнаруживаются у 14,6% больных с прорастанием опухолью серозной оболочки (рТ4) и в 37,7% наблюдений при местно-распространенном раке ободочной кишки.

2. Наиболее высока вероятность диссеминации опухолевых клеток в брюшной полости при раке ободочной кишки, у пациентов с прорастанием опухолью всех слоев кишечной стенки на фоне циркулярного роста опухоли.

3. Показанием к проведению интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии служит прорастание опухолью серозной оболочки кишки (рТ4). Противопоказанием к проведению комбинированного метода лечения являются генерализованные формы рака ободочной кишки, такие как: множественное метастатическое поражение печени; канцероматоз брюшины; тяжелое общее состояние больных, а также анемия.

4. Применение интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии не приводит к увеличению воспалительных хирургических послеоперационных осложнений (3,8%) по сравнению с аналогичными показателями у больных, которым проводилось только хирургическое лечение (4,8%).

5. При проведении системной химиотерапии возникают специфические осложнения (гематологическая токсичность, тошнота, диарея, стоматит, дерматит), которые зарегистрированы в 41,3% наблюдения при проведении внутрибрюшной химиотерапии и у 36,9% пациентов при проведении только оперативных вмешательств, при этом данные осложнения поддаются консервативной коррекции и не требуют прекращения курса проводимого лечения.

6. При применении интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии местные рецидивы диагностируются в 1,3% наблюдениях, в то время как у больных, которым выполнены хирургические вмешательства и проводилась системная химиотерапия, местные рецидивы выявляются у 5,0% больных. При этом длительность безрецидивного периода при проведении интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии составляет 24 ± 2,9 месяцев, а у пациентов, которым произведены только хирургические вмешательства и проводилась системная химиотерапия, аналогичный показатель 17 ± 2,3 месяца.

7. Применение комбинированного метода лечения с интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапией отдаленные метастазы возникают у 5,2% пациентов. У больных, которым произведены только хирургические вмешательства и проводилась системная химиотерапия, данный показатель составляет 10,0%.

8. Применение комбинированного лечения с проведением интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии позволяет увеличить 3-х летнюю выживаемость на 8,5%, по сравнению с пациентами каторым было выполнено оперативное вмешательство с последующей ранней системной химиотерапии.

Практические рекомендации.

1. При прорастании опухолью серозной оболочки, показано применение интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии (для девитализации свободных опухолевых клеток в брюшной полости) и ранней системной химиотерапии (для воздействия на субклинические метастазы другой локализации).

2. Для определения показаний к применению интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии необходимо проведение диагностических интраоперационных методик, включающие в себя ультразвуковое исследование, цитологические исследования, которые способны с максимальной долей достоверности оценить степень распространенности опухолевого процесса и выявить признаки интраперитонеальной диссеминации опухолевых клеток.

3. Для профилактики в послеоперационном периоде болевого синдрома и пареза желудочно-кишечного тракта связанного с проведением интраоперационной внутрибрюшной химиотерапии, всем пациентам следует проводить эпидуральную анестезию.

4. Проведение интраоперационной внутрибрюшной и ранней системной химиотерапии, должно выполняться в специализированных учреждениях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Тотиков, Мурат Заурович, 2005 год

1. Ананьев B.C., Царюк В.Ф., Кныш В.И. и др. Хирургическое и комбинированное лечение рака ободочной кишки в свете непосредственных и отдаленных результатов.//Проблемы проктологии, 1995, 72- 77.

2. Ананьев B.C., Пророков В.В., Черкес В.Л. Хирургическое лечение рецидивного и метахронного рака ободочной кишки. //Хирургия.- 1986.- N 1.- с.58-60.

3. Блохина Н.Г. Лекарственное лечение опухолей желудка и толстой кишки. Дисс. докт. мед. наук. М. - 1976.

4. Блохина Н.Г. Отдаленные результаты профилактической терапии рака толстой и прямой кишки 5-фторурацилом. Клиническая медицина. -1976. №7. 54. -с. 58-59.

5. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. химиотерапия опухолевых заболеваний. М. Медицина. - 1984.

6. Бондарь Г.В., Звездин В.П., Лазур А.И. Комбинированные операции при раке ободочной кишки. //Вопросы онкологии.- 1989.- N 7.- с.866-870.

7. Воробьев Г.И., Саламов К.Н., Жученко А.П., Шамсиев Г.К., Корняк Б.С. Местно-распространенный рак ободочной кишки. //Вопросы онкологии.-1991.- Т.37.-N 7/8.- с.864-869.

8. Ганичкин A.M. Рак толстой кишки.- М:Медицина, 1970.

9. Громов Г.Б. Метастатические опухоли печени (Закономерности метастазирования, диагностика и лечение): Автореф.дис. .д-ра мед.наук.- Ташкент, 1991.

10. Гуляев А.В., Мельников Р.А. Оперативные вмешательства на мочевы-водящих путях при комбинированных операциях при раке прямой и сигмовидной кишки. //Вест.хир.- 1988.- N 2.- с.44-47.

11. Двойрин В.В. Статистика злокачественных новообразований в России. //Вопросы онкологии. 1992, № 4, 3 14.

12. Двойрин В.В., Аксель Е.М. Показатели состояния и эффективности противораковой борьбы в России.//Вестник РАМН. 1998. № 4. 52 59.

13. Кныш В.И. Рак ободочной и прямой кишки. Мед.- 1997.

14. Короткова Т.В. Изучение гормональной чувствительности опухолей толстой кишки. Дисс. канд. мед. наук М. -1981.

15. Лихачев А.Я. Роль репарации ДНК в канцерогенезе. //Вопр.онкол.- 1987.-N1,- с.3-11.

16. Лукьянова И.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей. Вопросы онкологии. 2000. 2. 121 129.

17. Напалков Н.П. Общая онкология. Ленинград. 1989. 468-469.

18. Патютко Ю.И., Сагайдак И.В., Котельников А.Г., Туманян А.О. Повторные резекции печени при первичном и метастатическом раке. Хирургия. 1999. 3, 4-6.

19. Пожарисский К.М., Пучков Ю.Г., Климашевский В.Ф. Морфология опухолевого роста./Юбщая онкология. Медицина, 1989. 168- 193.

20. Пророков В.В. Рак ободочной кишки: Автореф.дис.док.мед.наук .- М., 1988.

21. Симонов Н.Н., Гуляев А.В., Правосудов И.В. и соав. Современные направления в диагностике и лечении колоректального рака. Вопросы онкологии. 1997.- 1,- 27-31.

22. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М., Бармина Н.М. Состояние онкологической помощи населению стран СНГ. Москва, 1999.

23. Турищев С.Ю. Хирургическое лечение местно-распространенного рака ободочной кишки. //Автореферат канд.дис.- М.-1987.

24. Федоров В.Д. Одномоментные обширные сочетанные операции. //Хирургия.- 1983.- N3.- с.8-15.

25. Федоров В.Д., Воробьев Г.И., Ривкин В.Л. Клиническая оперативная колопроктология. М.- 1994.- с.88-93.

26. Холдин С.А. Новообразования прямой и сигмовидной кишки.- М.Медицина, 1977.

27. Чиссов В.И. Комбинированное и комплексное лечение больных со злокачественными опухолями. М. Медицина. 1989. 45-46.

28. Чиссов В.И., Старинский В.В. Состояние онкологической помощи стран СНГ. Москва. 2000.

29. Юхтин В.И. Хирургия ободочной кишки.-М.:Медицина. -1988.

30. Яицкий Н.А., Васильев С.В. с соавт. Особенности хирургического лечения больных с запущенными формами рака прямой и ободочной кишки. Проблемы колопроктологии.- 1998.- с.242-249. 29

31. Яицкий Н.А., Гелазония Р.В., Хателишвили В.М. Хирургическая тактика при распространенном раке ободочной кишки. Хирургия.-1989.- N5, с.51-54.

32. Adachi Y et al., Histopathologic Characteristics of Colorectal with Liver Metastasis. 1999, Dis.Col.Rec. N 7, 1053- 1056.

33. Allen J.I. Molecular biology of colorectal cancer: A clinicians view. 1995. Perspect Colon Rectal Surg. 8:181 202.

34. Ambiri S. et al. Hepatic Resection for Colorectal Metastases. 1999. Dis.Col.Rec. N 9, 632 639.

35. Arnold M.W. et al. Staging of Colorectal Cancer: Biology vs. Morphology. 1999, Dis.Col.Rec. N 9, 1482 1487.

36. Bleiberg H. Standard therapy of colorectal cancer in 1995 and future directions 19th ICC. Jule 16-21,1995. Canada. Abs. 0436.

37. Bleiberg H. Treatment of Advanced Colorectal Cancer. Anti-cancer Res. 1989. - №24. -vol. 9. - p.679-686.

38. Boku Т., Nakane Y., Minoura Т., et al. Prognostic significance of serosal invasion and free intraperitoneal cancer cells gastric cancer. Br. J. Surg., 1990, 77:436439.

39. Broders A.C. Grading of carcinoma. Minn.Med. 1925. 8:726 730.

40. Brohee D. Azagra Soria S. et al. Protracted 5-fluorouracil infusion with weekly low doses of folinic acid in metastatic colon cancer. 1995. - vol. 131 A. - abs 714.

41. Broil R., Lembcke K., Stock C., et al. Tumorzelldissemination in das Knochenmark und die Peritonealhohle. Langenbecks. Arch. Chir., 1996, 381:51-58.

42. Cole W.H. Dissemination of cancer.- Ney York, 1961.

43. De Gramont A., Tournigant Ch. Et al. Oxaplatin with high dose folinic acidand 5- fluorouracil 48-h infusionin pretreated metastatic colorectal cancer. Final program and abstracts of 19th ICC. 1995 Canada - abs 4139.

44. Di Bartolomeo M., Somma L.Bajetta E. et al/ Doxifluridine in advanced colorectal carcinoma. Parallel multicentre randomized phase II trial. Eur. J. Cancer 1995 - vol. 131 abs 1411.

45. Di Costanzo, El-Taani H., Mazzola M. et al/ Hydroxyuria high-dose folinic acid and 5-fluorouracil, interferon (IFN) in advanced colorectal cancer.: randomized trial of the Italian Oncology group for clinical research. Proc. ASCO 1995 - vol. - abs 508.

46. Doroshow J.H., Bertrand M., Newman E. Preliminary analisis of randomized comparison of 5-fluorouracil and high dose continuous infusion folinic acid in disseminated colorectal cancer. NCI Monographs. 1987 - vol. 5 -p 171-174.

47. Ducreus M. Chimiotherapie adjuvante des cancer colorectal. Med. 1990. -№39. - vol. 112. p 3537-3538.

48. Fernandez-Lopez F. et al. Prognostic Value of Nuclear Morphometry in Colorectal Cancer. 1999, Dis.Col.Rec. N 2, 386 392.

49. Gall F., Tonak J., Altendorf A. Multivisceral resections in colorectal cancer. //Dis.Colon Rectum.- 1987,- Vol.30, N 5.- P.337-341.

50. Gordon P.H. Principles and practice of Surgery for the Colon, Rectum and Anus. Quality Med.Publ.lnc. 1999. №2.

51. Hamilton M., Yrem J. Colorectal cancer in current cancer therapeutics. Cancer. 1998. 233-237.

52. Hase K., Ueno H., Kuranaga N., Utsunomiya K., Kanabe S., Mochizuki H. Intraperitoneal exfoliated cancer cells in patients with colorectal cancer. Dis. Colon Rectum, 1998,41:1134-1140.

53. Hines J. D., Zakem M., Adelstein D. et al. Treatment of advanced stage colorectal adenocarcinoma with 5-fluorouracil and high dose leucovorincacum: pilot study J. Clin. Oncol. 1988-vol. 6. p 142-146.

54. Ikeguchi M., Oka A., Tsujitani S., Maeta M., Kaibara N. Relationship between of serosal invasion and intraperitoneal free cancer cells in the patients with gastric cancer. Anticancer Res., 1994,14:2131-2134.

55. Jacquet P, Jelinek JS, Chang D, Koslowe P, Sugarbaker PH: Abdominal CT scan in the selections of patients with mucinous peritoneal carcinomatosis for cytoreductive surgery. J Am College Surg., 1994.

56. Jacquet P, Sugarbaker PH. Clinical research methodologies in diagnosis and staging of patients with peritoneal carcinomatosis. Cancer Treat Res. 1996; 82 : 359 -74.

57. Jacquet P, Sugarbaker PH. Peritoneal-plasma barrier. Cancer Treat Res 1996; 82 : 53-63.

58. Juhl H., Kalthoff H., Kruger U., Henne-Bruns D., KremerB. Immunzytologischer Nachweis mikrometastatischer Zellen bei Patienten mit gastrointestinalen Tumoren. Zentralbl Chir., 1995,120:116-122.

59. Kaibara N., Litsuka Y., Kimura A. et al. Relationship between the area of serosal invasion and prognosis in patients with gastric carcinoma. Cancer 1987; 60: 136-139.

60. Kanellos I., Demetriades H., Zintzara E., Mantzoros I., Betsis D. Incidence and prognostic value of positive peritoneal cytology in colorectal cancer. Dis. Colon Rectum, 2003, 46:535-539.

61. Kim G.C. et al. Distribution of Carcinoembryonic Antigen and Biologic Behavior in Colorectal Carcinoma. 1998, Dis. Col. Rec. N8, 640-647.

62. LoGerfo P., LoGerfo F., Herter F. et al. Tumor associated antigens in patients with cancer of the colon. Am. G. Surg., 1982, 123, 127-131.

63. Lynch H.T., Smyrk T. Hereditary non-polyposis colorectal cancer (Lynch syndrome): An updated review. 1996. Cancer. 78:1149 1167.

64. Madajewicz S., Petrelli N. et al. A phase I trial of high dose calcicum leucovorin and 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer. Cancer Res . 1984. Vol. 44, p 46674669.

65. Maehara Y., Kakeji YM Takahashi I. et al. Noncurative resection for advanced gastric cancer. J. Surg. Oncol., 1992, 51:221-225.

66. Mainwaring P., Grygiel J. Interaction of 5-fluorouracil with folates Australian and New Zealand J. of Med. 1995 -Vol. 25 - N1, p. 60.

67. Markman M. Intraperitoneal therapy for cancer. In: Adjuncts to cancer surgery, Lea & Febiger, Philadelphia 1991;57:419-422.

68. Markman M. Intraperitoneal therapy in ovarian cancer utilizing agents achieving high local, but low systemic exposure. Region Cancer Treat 1991; 3: 5: 264-268.

69. McQuellon R.P., Loggie B.W., Russell G.B. et al. Health-related quality of life (QOL) before and after surgically directed intraperitoneal hyperthermic chemotherapy for peritoneal carcinomatosis. Proc. ASCO 1997, a.264.

70. McVie J.G., Dikhoff T.G., Van der Heide J. Tissue concentration of platinum after intraperitoneal cisplatinum administration in patients. Proc Am Ass Cancer Res 1982; 26: 162-167.

71. Morson B.C, Dawson IMP. Gastrointestinal Pathology. Oxford: Blackwell Scientific, 1972.

72. Murio EJ, Sugarbaker PH: Gastrointestinal fistula following cytoreductive procedures for peritoneal carcinomatosis: incidence and outcome. J Exp Clin Cancer Res 1993; 12: 153-158.

73. Nystrom-Lahti M., Kristo P., et al. Founding mutations and alu-mediated recombination in hereditary colon cancer. 1995. Nature Med. 1:1203 1206.

74. Okuno M., Ikehara Т., et al. Mucinous colorectal carcinoma: Clinical pathology and prognosis. Ann.Surg. 1988. 54 : 681 685.

75. Parker S.L., Tong Т., et al. Cancer statistics 1997. CA 47, 5 27.

76. Pestieau S., Sugarbaker PH. Treatment of Primary Colon Cancer with peritonial carcinomatosis: comparision of concominant vs. delayed management. Diseases of the colon and rectum. 2000; 43, 1341-48.

77. Quasar Collaborative Group. Comparison of fluorouracil with additional levamisole, higher-dose folinic acid, or both, as adjuvant chemotherapy for colorectal cancer: a randomized trial. The Lancet, 2000, 355, 1588 96.

78. Ratto C. et al. Prognostic Factors in Colorectal Cancer. 1998. Dis.Col.Rec. N 8, 1033-1047.

79. Roscher R., Frank R., Wagner R., et al. Chirurgische Behandlungsergebnisse beim Dick-darmileus. Chirurg., 1991, 62:201-205.

80. Schneebaum S., Arnold M.W., Staubus A., Young D.C., Dumond D., Martin E.W. Jr. Intraperitoneal hyperthermic perfusion with mitomycin С for colorectal cancer with peritoneal metastases. Ann. Surg. Oncol., 1996, 3(1): 44-50.

81. Staab H.J. et al. Doubling time of circulating CEA and its reletion to survival of patients with reccurents colorectal cancer. Br. J. Cancer. 1982, 46, 773-781.

82. Stearns M.W. Neoplasms of the colon, rectum and anus. //Med.- 1983.- S.140.

83. Storm K. Clinical hyperthermia and chemotherapy. Radiologic Clinics of North America 1989; 27:3: 621-627.

84. Sugarbaker P.H., Cunliffe W., Belliveau J.F. et al. Rational for perioperative intraperitoneal chemotherapy as a surgical adjuvant for gastrointestinal malignancy. Region. Cancer Treat 1988; 1: 66-79.

85. Sugarbaker P.H., Graves Т., Debruijn E.A. et al. Early postoperative intraperitoneal chemotherapy as an adjuvant therapy for peritoneal carcinomatosis from gastrointestinal cancer; pharmacological studies. Cancer Res. 1990; 50;5790-4.

86. Sugarbaker P.H., Jablonski К. Prognostic features and staging of 152 patients with peritoneal carcinomatosis from colorectal and appendiceal cancer treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surgery 1994 (in press).

87. Sugarbaker P.H., Monique E.T., Schellinx D.Ch. et al. Peritoneal Carcinomatosis from Adenocarcinoma of the Colon. World J. Surg. 1996, 20; 585-592.

88. Sugarbaker PH, Steves MA, Hafner GA: Treatment of peritoneal carcinomatosis from colon or appendiceal cancer with induction chemotherapy. Red Cancer Treat 1993; 4: 183-187.

89. Sugarbaker PH, Jabloncki KA: Prognosis features of 51 colorectal and 130 appendiceal cancer patients with peritoneal carcinomatosis treated by cytoreductive surgery and intraperitoneal chemotherapy. Ann Surg 1995; 221: 124-132.

90. Sugarbaker PH: Peritonectomy procedures. Ann Surg 1995; 221, 29-42.

91. Sugarbaker PH. Treatment of peritoneal carcinomatosis from colon or appendiceal cancer with induction intraperitoneal chemotherapy. Cancer Treat Res 1996;82:317-25.

92. Sugarbaker PH. Patient selection and treatment of peritoneal carcinomatosis from colorectal and appendiceal cancer. World J Surg 1995 Mar-Apr; 19 (2):235-40.

93. Sugarbaker PH: Ostomy construction: Prevention of lateral paraostomy hernia. Surg Gynecol Obster 1989; 169: 75-77.

94. Takahashi Y., Mai M., Oqino T. et al. Relatioship of the metastatic patterns to histology of the primary tumor. Jap J Cancer Clin 1985;31: 14: 1792-1796 (in Japanese).

95. Taylor I. Liver metastases from colorectal cancer: Lessons from the past and present clinical studies. Br.J.Surg. 1996. 83. 456 460.

96. Vasen HFA, Mecklin J.P., Khan P.M., et al. The International Collaborative Group on Hereditari Non-Polyposis Colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis.Col.Rec., 1991, 34:424-425.1.123

97. Vogel P., Ruschoff J., Kummel S., Zimgibl H., Hofetadter F., Hohenberger W., Jauch K.-W. Prognostic value of microscopic peritoneal dissemination: comparison between colon and gastric cancer. Dis. Colon Rectum, 2000, 43:92-99.

98. Walker A.R.P., Burkitt D.P. Colon Cancer: Epidemiology. Seminars in Oncol., 1976, 3, 314.

99. Wolmark Norman. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer. Can. G. Surg. -1985 N5 - vol. 28, p 416-419.

100. Wolmark Norman, Tisher Bernerd. Postoperative adjuvant chemotherapy or BCG for colon with colon cancer. J/ Nat. Cancer Inst. 1988. N1. - vol. 80, p 30-36.

101. Wolmark Norman. Adjuvant therapy of Dukes A.B.C. adenocarcinoma of the colon with portal-vein fiuoraci! hepatic infusion. G. Clin. Oncol. 1990. -N9 - vol.8, p 14661475.

102. Wright J.E., Pardo M., Sayeedshah V. et al. Leucovorin and folic acid regimens for selective expansion of murine 5,10-methylenetetrahydrofolate pools. Bioch. Phar. Macol. 1995 - vol. 49,5, p 677-685.

103. Yonemura Y., Fujimura Т., Fushida S. et al. Continuous hyperthermic peritoneal perfusion for the treatment of peritoneal dissemination in gastric cancers. Cancer 1990; 65: 65-71.

104. Yonemura Y., Fujimura Т., Fushida S. et al. Hyperthermo-chemotherapy combined with cytoreductive surgery for the treatment of cancer with peritoneal dissemination. World J Surgery 1991; 15: 530-536.

105. Zamcheck N., Doos W.G., Prudente R. et al. Prognostic factors in colon carcinoma. Correlation of serum carcinoembryonic antigen level and tumor histopatology.- Human.Path., 1975, 6, 31. 65.

106. Zaniboni A. J. Chemother 1989. N1, p 330-337.