Инсулинотерапия сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистые риски тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Уланова, Кермен Алексеевна

• Уланова, Кермен Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Уланова, Кермен Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль гипергликемии в развитии осложнений сахарного диабета.

1.2. Роль инсулинорезистентности, метаболического синдрома, ожирения и нарушений липидного обмена в развитии макроангиопатий при СД 2 типа.

1.3. Поражение сердца при сахарном диабете.

1.4. Распространенность сердечно-сосудистой патологии и смертности при сахарном диабете 2 типа.

Суммарная оценка кардиоваскулярного риска.

1.5. Современные принципы лечения СД 2 типа.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных.

2.1.1. Характеристика пациентов на стадии включения в исследование.

2.1.2. Дизайн исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка показателей углеводного обмена.

2.2.2. Оценка показателей липидного обмена.

2.2.3. Исследование секреции иммунореактивного инсулина (ИРИ).

2.2.4. Оценка степени выраженности инсулинорезистентности.

2.2.5. Исследование микроальбуминурии.

2.2.6. Исследование артериального давления.

2.2.7. Расчет риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ.

2.3. Статистическая обработка материала.

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ИНСУЛИНОТЕРАПИИ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА В СОЧЕТАНИИ

С ПЕРОРАЛЬНЫМИ САХАРОСНИЖАЮЩИМИ ПРЕПАРАТАМИ.

3.1. Степень компенсации сахарного диабета 2 типа и кардиоваскулярный риск на стадии включения в исследование.

3.1.1. Степець компенсации углеводного обмена на стадии включения в исследование.

3.1.2. Состояние липидного обмена на стадии включения в исследование.

3.1.3. Состояние инсулинорезистентности и уровня иммунореактивного инсулина у пациентов СД 2 типа на стадии включения в исследование.

3.1.4. Состояние АД на стадии включения в исследование.

3.1.5. Уровень кардиоваскулярного риска у пациентов СД2 типа на стадии включения в исследование.

3.2. Влияние инсулинотерапии в сочетании с пероральными сахаро-снижающими препаратами на показатели углеводного обмена.

3.2.1. Результаты исследования уровней HbAlc, ГН и ППГ в Группе I Лечение аналогом инсулина человека 24-часового действия Гларгином в сочетании с ПССП.

3.2.2. Оценка безопасности инсулинотерапии по частоте гипогликемий в Группе 1.

3.2.3. Динамика антропометрических показателей в Группе I.

3.2.4. Результаты исследования уровней HbAlc, ГН и ППГ в Группе II. Лечение инсулином НПХв сочетании с ПССП.

3.2.5. Оценка безопасности инсулинотерапии по частоте гипогликемий в Группе II.

3.2.6. Динамика антропометрических показателей в Группе II.

3.2.7. Результаты сравнительного исследования влияния инсулино-терапии аналогом инсулина 24-часового действия Гларгином и инсулином НПХ 12-16 часового действия в сочетании с пероралъными сахароснижаюгцими препаратами на степень компенсации углеводного обмена в Группах I и II.

3.2.8. Сравнительная оценка безопасности инсулинотерапии (частота гипогликемий) в Группах I и II.

3.3. Влияние лечения инсулином пролонгированного действия в сочетании с ПССГТ на показатели липидного обмена в Группах I и II.

3.4. Влияние лечения инсулином пролонгированного действия в сочетании с ПССП на микроальбуминурию в Группах I и 1Г.84'

3.5. Влияние* лечения инсулином пролонгированного действия в сочетании с ПССП на артериальное давление в Группах I и II

3.6. Влияние лечения инсулином пролонгированного действия в сочетании с ПССП на инсулинорезистентность в Группах I и II

3.7. Влияние лечения инсулином.пролонгированного действия в сочетании с ПССП на динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных

СД 2 типа в Группах I и II.

3.8. Клинические примеры.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инсулинотерапия сахарного диабета 2 типа и сердечно-сосудистые риски»

Актуальность темы исследования. Сахарный диабет представляет собой серьёзную медико-социальную проблему. Из-за своей распространенности сахарный диабет относят к пандемии неинфекционного характера 21 века. Кроме того, сохраняется тенденция к росту числа больных сахарным диабетом с ежегодным кумулятивным характером его тяжелых форм. По данным Международной Диабетической Федерации в настоящее время в мире насчитывается уже более 200 млн. больных сахарным диабетом, а к 2025 году их количество превысит 380 млн. человек (Аметов А.С., 2003, Zimmet Р, et al. 1997) [5, 153]. Мировые тенденции роста заболеваемости сахарным диабетом наблюдаются и в России. Так, если в 2000 году зарегистрировано 8 млн. больных сахарным диабетом, то к 2025 году ожидается увеличение численности больных до 13 млн. человек. При этом количество больных, учтенных по обращаемости, обычно в 2-3 раза меньше реально существующего (Дедов И.И. и соавт. 2000 [15], Сунцов Ю.И. и соавт. 2002 [30]).

Сахарный диабет (СД) - это хроническое тяжелое прогрессирующее заболевание, связанное с развитием микро- и макрососудистых осложнений и характеризующееся наличием двух фундаментальных патологических дефектов: инсулинорезистентности и нарушения функции [3-клеток поджелудочной железы. 85-90% общего числа больных составляют больные сахарным диабетом 2 типа, который обычно развивается при наличии генетической предрасположенности у лиц старше 40 лет, ведущих малоподвижный образ жизни, причем примерно 80% больных имеют избыточную массу тела или ожирение.

Пристальное внимание к СД 2 типа врачей различных специальностей (терапевтов, кардиологов, невропатологов, хирургов и др.) связано с развитием макрососудистых осложнений, резко увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, ишемической болезни сердца 8

ИБС) и смертности. ССЗ у больных СД 2 типа имеют значительно большее распространение, чем в общей популяции.

Так, по данным международных исследований, распространенность ИБС у больных СД 2 типа в 2-4 раза выше, риск развития острого инфаркта миокарда (ОИМ) - в 6-10 раз выше, мозгового инсульта - в 4-7 раз выше, а выживаемость больных после острой сосудистой патологии в 2-3 раза ниже, чем у пациентов без диабета (Haffner SM, Lehto S., 1998 [59, 70, 101]).

По данным Фрамингемского исследования, включавшего наблюдение 5209 человек в течение 20 лет, заболеваемость ИБС на 1000 чел. у больных с СД 2 типа составляла у мужчин - 24,8, у женщин - 17,8, тогда как без диабета эти показатели были равны - 14,9 и 6,9 соответственно (Kannel W.B. et al, 1979 [82]). При наличии СД 2 типа, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) имелась у 12% больных (Nichols G.A.,Hillier Т.А., 2001 [109]). Она наблюдалась в 2,2 раза чаще у мужчин и в 5,4 раза чаще у женщин. При этом смертность больных от сердечно-сосудистой патологи при наличии СД 2 типа у мужчин -17,4 на 1000 чел и женщин -17,0 на 1000 чел была значительно выше, чем у мужчин и женщин без СД - 8,5 и 3,6 соответственно. (Kannel WB, 1979, 1985 [83, 84, 85]).

Более частое развитие ИБС и ОИМ, особенно безболевых форм ИМ при наличии СД 2 типа, чаще всего связано с длительно существующей декомпенсацией СД и развитием диабетической полинейропатии с поражением сосудов, питающих нервы (В.М. Мычка и соавт., 2002, 2003 [23, 24]), а также более часто наблюдающейся при СД дестабилизацией атеросклеротических бляшек.

Причиной смерти больных СД 2 типа в 75-80% случаев являются ССЗ и острые сосудистые катастрофы: из них ~ 60% приходится на кардиоваскулярные и ~ 10% - на цереброваскулярные поражения (Neaton JD, 1993 [108], Структура сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в 9

РФ за 2004 г [30]). Почти 50% больных СД 2 типа умирают от ОИМ (Haffoer SM, Lehto S., 1998 [73]). Ведущая роль ранней сердечно-сосудистой смертности в сокращении продолжительности жизни у подавляющего большинства больных СД 2 типа позволила Американской кардиологической ассоциации причислить СД 2 типа к ССЗ (Grundy SM, et al., 1999 [70]).

Развитие диабетических осложнений связано с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе многолетних крупномасштабных научных исследований, таких как DCCT (Diabetes Control and Complication Trial - «Контроль за диабетом и его осложнениями») по сахарному диабету 1 типа и UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study — «Британское проспективное исследование сахарного диабета 2 типа») [52, 139-145]. В исследовании UKPDS было доказано, что для компенсации метаболических нарушений при СД 2 типа в целях предотвращения прогрессирования атеросклероза и макрососудистых осложнений, необходимо учитывать не только показатели гликемии, но и показатели липидного спектра и артериального давления, которые также относятся к значительным факторам риска развития сосудистых осложнений.

В связи с этим, главной целью лечения сахарного диабета является возможно более полная компенсация нарушений углеводного обмена, которая может быть достигнута только в результате комплексного, поэтапного и патогенетически обоснованного лечения, учитывающего хроническое течение заболевания, гетерогенность метаболических нарушений, прогрессирующее уменьшение массы (3-клеток, снижение их функции, возраст больного, опасность гипогликемий, а также необходимость достижения долгосрочного эффективного гликемического контроля с целью снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, ИБС и смертности больных СД 2 типа.

Научно-практическая проблема диссертации обусловлена тем, что несмотря на большое количество разных групп сахароснижающих препаратов и многофакторное управление диабетом, большинству пациентов не удается добиться компенсации заболевании, поэтому всё чаще поднимается вопрос о наиболее раннем начале инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа для наилучшей компенсации углеводного обмена и профилактики развития диабетических осложнений. С этой целью применяют инсулины пролонгированного (12- и 24-часового) действия, в рамках комбинированной терапии СД 2 типа, добавляя инсулин к лечению пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП), при недостаточной эффективности последних.

С нашей точки зрения разработка и внедрение в практику здравоохранения оптимальной тактики лечения сахарного диабета 2 типа для профилактики развития диабетических осложнений и снижения факторов риска развития ИБС и смертности является одной из актуальных проблем, а данное исследование представляет большой интерес для научного и практического здравоохранения.

Цель исследования: оценка влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами на метаболический контроль и риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) на показатели углеводного и липидного обмена у больных СД 2 типа.

2. Изучить влияние терапии базальными инсулинами в сочетании с ПССП на выраженность инсулинорезистентности (ИР) у больных СД 2 типа.

3. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП на уровень микроальбуминурии (МАУ), отражающий степень прогрессирования сердечно-сосудистой патологии у больных СД 2 типа.

4. Изучить влияние терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии, а также 10-летний риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у больных СД 2 типа.

5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения аналога инсулина пролонгированного действия (Гларгин) и инсулина среднего действия (НИХ) в сочетанной терапии с ПССП на углеводный, липидный обмен, уровень ИР, риск сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа.

Научная новизна исследования

Представляемая работа является первым в России сравнительным исследованием влияния терапии препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию (инсулин Гларгин и HI IX), в сочетании с ПССП на риск развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смертности от ССЗ у больных СД 2 типа.

Доказано достоверное снижение риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летний риск смерти от ССЗ у больных СД 2 типа под влиянием терапии препаратами, инсулинов пролонгированного действия в сочетании с ПССП.

Показана сходная клиническая эффективность и безопасность комбинированной терапии базальными инсулинами (Гларгин и НПХ) в сочетании с ПССП. Однако более эффективным и безопасным (по количеству гипогликемий) был аналог инсулина пролонгированного действия — Гларгин.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования доказывают необходимость своевременной терапии (HbAlc >7,5%) препаратами инсулинов, имитирующими базальную инсулиносекрецию, в комбинированной терапии СД 2- типа для коррекции углеводного и липидного обмена, снижения ИР и уменьшения риска сердечно-сосудистой патологии и смертности у больных СД 2 типа в условиях практического здравоохранения.

Проведенные исследования позволяют рекомендовать контролировать уровень МАУ, отражающий степень прогрессирования ССЗ и эффективность проводимой терапии у больных- СД 2 типа

Проведенные исследования позволяют рекомендовать исследовать динамику риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа по международным шкалам (SCORE, PROCAM).

Результаты проведенного исследования показали, что инсулинотерапия аналогом инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП позволяет достичь достоверного улучшения компенсации углеводного обмена, уменьшения PIP и МАУ, а также достоверного снижения риска развития сердечно-сосудистой патологии и 10-летнего риска смерти от ССЗ у больных СД 2 типа.

Полученные результаты исследования позволяют рекомендовать более раннее и более широкое применение препаратов инсулинов (аналога инсулина пролонгированного действия Гларгин или инсулина НПХ) в сочетании с ПССП в лечении СД 2 типа в практическом здравоохранении.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Уланова, Кермен Алексеевна

выводы

1. У пациентов с СД 2 типа хроническая гипергликемия, гиперлипидемия, инсулинорезистентность, повышение АД и микроальбуминурия ассоциируются с высоким риском развития и прогрессирования макрососудистых осложнений, ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ. (21,62% по Фрамингемской шкале, 25,85% по шкале PROCAM, 4,0% по шкале SCORE).

2. На фоне лечения аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП отмечено улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения: ГН - на 33,9% в 1гр. и на34,6% во II гр., р<0,001, ППГ - на 37,9% в 1гр. и на30,7% во II гр., р< 0,001 и HbAlc - на 23,6% в 1гр. и на 20,8% во II гр. от исходного(р< 0,001).

3. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к положительной динамике показателей липидного обмена с достоверным снижением ТГ на 47,6% в 1гр. и на 41,8% во II гр., р<0,01, и тенденцией к снижению ОХС и ХС-ЛПНП.

4. Лечение препаратами инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП уменьшает прогрессирование поздних диабетических осложнений в виде достоверной снижения МАУ на 82,1 % в 1гр. и на 79,3% во II гр.,р<0,01, с одновременным уменьшением распространенности МАУ с 73% до 27% за 6 месяцев инсулинотерапии.

5. Терапия аналогом инсулина Гларгин или инсулином НПХ в сочетании с ПССП приводит к достоверному уменьшению инсулинорезистентности по индексу НОМА в I и во Игр. (на 33,3% и 37,1% соответственно, р<0,001).

6. Лечение инсулинами пролонгированного действия (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП на фоне неизменной гипотензивной терапии приводит к достоверному снижению'САД на 17,4% (I гр.) и на 9,1%(И гр.), р<0,01, и ДАД на11,3% (I гр.) и на 9,3% (Игр.),р<0,01.

7. Лечение базальными инсулинами (Гларгин или НПХ) в сочетании с ПССП приводит к достоверному снижению риска развития атеросклероза (по ИА, отношению ОХС/ЛПВП, ЛПНП/ЛПВП), а также к достоверному снижению риска развития ИБС и 10-летнего риска смерти от ССЗ: по шкале SCORE — на 62,5% (I гр.) и на 59,5% (II гр.), р<0,001; по шкале PROCAM - на 71,3% (I гр.) и на 70,4% (II гр.),р<0,001 и по Фрамингемской шкале - на 53,7%)

I гр.) и на 39,9%(1Ггр.), р<0,05.

8. Сравнительные исследования двух препаратов инсулинов, имитирующих базальную инсулиносекрецию (Гларгин и НПХ), показали, что оба инсулина являются высоко эффективными, однако более эффективным был Гларгин: среди пациентов, получавших Гларгин, 28% пациентов достигли уровня HbAlc <7,0% и 69% имели HbAlc <7,5%, тогда как в группе пациентов, получавших инсулин НПХ, эти показатели составили 19% и 39,5% соответственно.

9. Аналог инсулина человека пролонгированного 24 часового действия -Гларгин является более безопасным по сравнению с инсулином НПХ, так как приводит к меньшему риску гипогликемий (0,07 и 0,38 гипогликемий на 1 человека в месяц соответственно, р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенных нами исследований, можно рекомендовать более ранний переход к комбинированной терапии инсулинами, имитирующие базальную инсулиносекрецию, в сочетании с ПССП для улучшения<компенсации углеводного обмена, снижения инсулинорезистентности и 10-летнего риска смерти от ССЗ.

2. Для комбинированной терапии СД 2 типа в качестве базальных инсулинов с ПССП можно рекомендовать Гларгин, как наиболее эффективный и безопасный с наименьшим риском гипогликемий.

3*. Для прогнозирования риска развития ИБС и смерти от ССЗ в условиях практического здравоохранения у пациентов СД 2типа следует производить расчет ожидаемых рисков по Фрамингемской шкале, шкалам PROCAM и SCORE.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Снйжение риска развития ишемической болезни сердца и смертности от сердечно-сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами и пролонгированным инсулином,

Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова К.А. // XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса (тезисы докладов). 14-18 апреля 2008г., Москва, стр. 333.

2. Динамика инсулинорезистентности на фоне комбинированной терапии у больных сахарным диабетом 2 типа. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова К.А.// XV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Сборник материалов конгресса, (тезисы докладов). 14-18 апреля 2008г., Москва, стр. 516-517.

3. Динамика риска. сердечнососудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной терапииинсулином и метформином. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В., Уланова K.A.II IV Всероссийский диабетологический конгресс(тезисы докладов), 19-22 мая^ 2008г., Москва, стр. 140.

4. Динамика инсулинорезистентности и риска, сердечнососудистых, заболеваний у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне комбинированной; терапии?: инсулином и метформином. Аметов А.С.,Кочергина И.И., Доскина Е.В;, Уланова К.А.// IV Всероссийский диабетологический; конгресс(тезисы< докладов), 19-22:мая 2008г., Москва, стр. 141'.

5., Динамика риска, развития; ишемической; болезни сердца; и смертности от сердечнососудистошпатологии у больных сахарным диабетом 2 типа при добавлении инсулина. Аметов г А. С., Уланова К. А., Кочергина И.И., Доскина: E.B.//IV Всероссийский: диабетологический1. конгресс(тезисы докладов);. Москва,. 19-22 мая 2008г., с. 156.

6. Динамика риска развития ишемической болезни сердца и смертности- от сердечно-сосудистых заболеваний- у больных сахарным диабетом 2' типа на фоне инсулинотерапии. Аметов А.С., Кочергина И.И., Доскина Е.В;, Уланова К.А. ГОУ ДПО РМАПО«Росздрава», Москва, Россия.

Повышение качества и доступности* кардиологической помощи. //Российский^ национальный конгресс кардиологов. Материалы конгресса 7-9 октября:2008г., Москва. Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2008г.; 7(6), Приложение 1, с. 194; № 0475.

7. Оценка частоты^ риска: развития.«ургентных состояний- у больных сахарным диабетом, 2 типа с сердечно-сосудистой! патологией на фоне различных типов сахароснижающей терапии. А.С.Аметов, ИИ.Кочергина, Е.В.Доскина, В.А.Плевака, К.А.Уланова.

ГОУ ДПО РМАПО МЗ РФ, кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии, кафедра клинической фармакологии и терапии, НУЗ «ЦКБ №1 ОАО «РЖД», город Москва.

Актуальные проблемы клиники, диагностики и реабилитации эндокринологической и нефрологической патологии и ассоциированных заболеваний у пациентов пожилого и старческого возраста - жителей блокадного Ленинграда. Материалы конференции. 2008г., с.67-68.

8. Роль инсулинотерапии в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у больных с сахарным диабетом 2 типа.

Аметов А.С., Кочергина И.И., Уланова К.А., «Росздрава», кафедра эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава, Москва.//Вестник последипломного медицинского образования. 2008г., № 3-4, с. 27-28 (ВАК рецензируемый журнал).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Уланова, Кермен Алексеевна, 2009 год

1. А.А.Александров. Кардиальные свойства сахароснижающих препаратов. Сульфаниламиды и сердце.Сердце Том 3 ,2004 год,стр:35-36

2. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, (Издание второе), Москва 2006, с. 1-104. 124.

3. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Под редакцией И.И.Дедова, М.В.Шестаковой, (Издание третье дополненное), Москва 2007, с. 9, 18-31, 45-64, 74-81 1-104. 125.

4. Аметов А.С., Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали, Проблемы эндокринологии; 2002, Т. 48, № 3, стр. 31-36. 37.

5. Аметов А.С., Сахарный диабет 2 типа, Учебное пособие, М. 2003, с. 762 1.

6. Аракелянц А.А., Горохова С.Г. Поражение сердца при сахарном диабете. Российский кардиологический журнал, 2004, №1: 80-86 57.

7. Балаболкин М.И., Диабетология. М, Медицина, 2000,-672 с.

8. Балаболкин М.И., Клебанова У.М. Инсулинорезистентность в патогенезе СД 2 типа. Сахарный диабет, 2001; 1:28-36 38.

9. Балаболкин М.И. и соавт., Динамика ключевых медиаторов инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа при применении метформина (Формин Плива) // Сахарный диабет. 2004, №4, с. 1-4 29.

10. Благосклонная М.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Туловищное ожирение и . инсулинорезистентность ключевое звенометаболического сердечно-сосудистого синдрома. Сахарный диабет. 2003, 1:12-15 105.

11. Боухеннон Н.Д., Ишемическая болезнь сердца и диабет. Вторичная профилактика заслуживает большего внимания. Международный медицинский журнал, 1999., 2; с. 396-402. 53.

12. Бутрова С.А. Метаболический, синдром: патогенез, клиника, диагностика, подходы к лечению//РМЖ. 2001, № 2. С. 56-60. 33.13: Бутрова С.А., От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета.

13. Дедов И.И;, Шестакова М.В., Максимова М.А., Федеральная целевая

14. Программа «Сахарный диабет», Методические рекомендации, Москва^ 2002, с. 1-88. 123.

15. Дедов И.И., Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. Сахарный диабет, 2002; 1:7-18

16. Дедов И.И, Мельниченко Г.А., Ожирение: этиология, патогенез, клинические аспекты, М, 2004; 44-84 34.19; Дедов И.И., Шестакова М.В., Сахарный диабет. М., Универсум

17. Паблишинг, 2003г., 455с. 36. 20; Дедов И.И., Александров А.А. Диабетическое сердце: Causa magna.

18. В.М. Мычка, В.В-Горностаев, И.Е.Чазова. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета 2-го-типа.Кардиология 2002;4:73-77.

19. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сердечно-сосудистые осложнения сахарного диабета типа 2. Consilium Medicum, 2003; Т.5(9):504-509 95.

20. Структура сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в РФ за 2004г., Клиническая медицина, № 1, 2005, с. 3-8. 7.:

21. Сунцов Ю.И., Дедов И.И;, Кудрякова С.В., Государственный регистр сахарного диабета: эпидемиологическая характеристика инсулиннезависимого сахарного диабета. Сахарный диабет,. 2002; 1:413

22. Чазова JI.C., Калинина A.M., Маркова Е.В. Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение. Тер. Архив 1989г. ,с. 15-18 32.

23. Шубина А.Т., Демидова И.Ю., Карпов Ю.А., Метаболический синдром X: предпосылки, к развитию артериальной гипертензии и атеросклероза. Клиническая фармакология и терапия, 2001г., 10(4):44-47 42.34