Ингаляционная антибактерильная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.43, кандидат медицинских наук Нефедова, Марина Николаевна

• Нефедова, Марина Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Нефедова, Марина Николаевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Клиническая эффективность применения фузафунгина у пациентов при лечении обострений ХОБЛ.

Глава 4. Влияние различных режимов антибактериальной терапии на показатели ФВД при обострениях ХОБЛ.

Глава 5. Изменения микробного пейзажа мокроты при разных режимах антибактериальной терапии при обострении

ХОБЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ингаляционная антибактерильная терапия обострений хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность работы.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к наиболее распространенным заболеваниям человека, что обусловлено табакокурением, загрязнением окружающей среды, частыми респираторными инфекционными заболеваниями. ХОБЛ - хроническое экологически опосредованное воспалительное заболевание респираторной системы с преимущественным поражением дистальных отделов дыхательных путей и легочной паренхимы с развитием эмфиземы легких, проявляющееся частично обратимой бронхиальной обструкцией, характеризующееся прогрессированием явлений хронической дыхательной недостаточности. Обострения ХОБЛ -естественное и обязательное проявление течения заболевания. Большинство обострений ХОБЛ носят инфекционный характер. По мере прогрессирования болезни потребность в антимикробной терапии обострений нарастает. Эффективность антибактериальной терапии у данной категории пациентов в значительной мере ограничивается побочными реакциями препаратов и резистентностью этиологически значимых микроорганизмов к ним. При этом по мере интенсификации применения антибиотика нарастает устойчивость флоры к нему, проявляются побочные эффекты препарата. До настоящего времени стандартом лечения инфекционных обострений ХОБЛ является системное использование антибактериальных препаратов. Существует опыт локального применения антибиотика фузафунгина в виде аэрозоля в лечении острых респираторных заболеваний, JIOP-патологии и хронического бронхита. Актуальность настоящей работы определяется практической ценностью создания программы лечения обострений ХОБЛ с применением местного введения антибиотика фузафунгина как альтернативы системной антибиотикотерапии.

Цель исследования.

Оценка эффективности и безопасности лечения обострений ХОБЛ 2 стадии с применением фузафунгина в сравнении со стандартной системной антибиотикотерапией.

Задачи исследования.

1. Изучить влияние фузафунгина на основные клинические проявления инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии. Оценить безопасность применения препарата.

2. Изучить изменение основных параметров спирометрии в условиях применения фзафунгина при лечении инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии.

3. Оценить потребность в назначении системных антибиотиков при использовании фузафунгина в лечении инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии.

4. Изучить характер флоры мокроты при инфекционном обострении ХОБЛ 2 стадии.

Научная новизна.

Получены неизвестные ранее материалы о влиянии фузафунгина на основные клинические проявления ХОБЛ, микробную флору мокроты, данные об изменении основных параметров ФВД при лечении обострения заболевания. Установлено, что применение фузафунгина безопасно и позволяет эффективно лечить инфекционные обострения ХОБЛ 2 стадии. При сравнении эффективности препарат не уступает системной антибактериальной терапии. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания. Применение фузафунгина позволяет добиться полной ремиссии заболевания в сроки, не отличающиеся от системной антибиотикотерапии. Использование препарата в качестве альтернативы системным антибиотикам расширяет терапевтические возможности практической пульмонологии. Получены данные о потребности в системной антибиотикотерапии на фоне использования фузафунгина при купировании обострений ХОБЛ.

Научно-практическое значение.

Результаты проведенной работы использованы в создании новой программы лечения инфекционного обострения ХОБЛ 2 стадии с использованием фузафунгина как средства эмпирической терапии. Использование препарата следует рассматривать как альтернативу системной антибиотикотерапии, что существенно расширяет терапевтические возможности практической пульмонологии.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Применение фузафунгина позволяет эффективно купировать инфекционное обострение ХОБЛ 2 .стадии в сроки, сопоставимые с системной антибиотикотерапией. В ходе лечения отмечалась регрессия клинических симптомов заболевания.

2. При лечении обострений ХОБЛ 2 стадии применение фузафунгина или CAT приводило к значимому улучшению показателей функционального исследования легких. Динамика изменения ОФВь ФЖЕЛ, ОФВ^ФЖЕЛ под влиянием обоих видов лечения была сопоставима в обеих группах пациентов. >

3. Толерантность физической нагрузки по тесту с 6-минутной ходьбой при лечении обострений ХОБЛ увеличилась в среднем в 1,43 раза: в группе с фузафунгином - в 1,44 раза, в группе системной антибиотикотерапии - в 1,41 раза.

4. Под влиянием лечения у больных ХОБЛ происходило умеренное уменьшение выраженности одышки, измеряемой с помощью опросника Малера (в группе с фузафунгином +2,12±0,07, в группе с системной антибиотикотерапией +2,09±0,07).

5. Количество неудач стартовой антибактериальной терапии было аналогичным в обеих группах наблюдения. Неэффективность стартовой антибиотикотерапии наблюдалась у пациентов с исходно более тяжелым состоянием.

5. В результате лечения обострений ХОБЛ происходила эрадикация этиологически значимых возбудителей обострений заболевания под влиянием как фузафунгина, так и препаратов системной антибиотикотерапии.

6. Частота побочных эффектов антибактериальной терапии отличалась в обеих группах наблюдения. При применении фузафунгина по сравнению с системной антибиотикотерапией значительно реже наблюдался ротоглоточный кандидоз (в группе Ф - 2,4%, в группе CAT - 11,4%), не отмечались желудочно-кишечные расстройства (в группе CAT их частота составила 6,8%). Преходящее ощущение сухости во рту на фоне терапии Ф не требовало отмены препарата.

Апробация работы.

Разработанная схема местной антибактериальной терапии обострений ХОБЛ внедрена в практику пульмонологического отделения 11 ГКБ г. Москвы. По материалам исследования опубликовано 2 статьи в научных журналах, результаты доложены на конференциях 11 ГКБ.

Работа выполнена в отделе гранулематозных болезней легких ЦНИИТ РАМН на базе 11 ГКБ г. Москвы.

Заключение диссертации по теме «Пульмонология», Нефедова, Марина Николаевна

107 Выводы.

1. Эффективность фузафунгина при лечении обострений ХОБЛ 2 стадии не уступает эффективности системных антибактериальных препаратов. Полнота ремиссии, достигнутой при использовании фузафунгина и системной антибиотикотерапии была аналогичной: 2,90±0,04 и 2,95±0,03 балла, р>0,05. Сроки достижения ремиссии были близкими: 12,7±0,18 и 11,46±0,25 дня соответственно, р>0,05.

2. При лечении обострений ХОБЛ 2 стадии применение фузафунгина или системной антибиотикотерапии приводило к значимому улучшению бронхиальной проходимости в обеих группах: в группе фузафунгина ОФВ] увеличился с 54,3% до 61,8%, (р<0,01); при системной антибитикотерапии - с 56,05% до 63,58%, (р<0,01). Ни в одном случае не наблюдалось парадоксального бронхоспазма.

3. Толерантность физической нагрузки по тесту с 6-минутной ходьбой при лечении обострений ХОБЛ увеличилась в среднем в 1,43 раза: в группе фузафунгина - в 1,44 раза (с 186,90±10,62 м до 269,52±8,85 м , р<0,01), в группе системной антибиотикотерапии - в 1,41 раза (с 184,77±11,99 м до 259,77±10,28 м, р<0,01).

4. Под влиянием лечения у больных ХОБЛ происходило умеренное уменьшение выраженности одышки, измеряемой с помощью опросника Малера (в группе фузафунгина +2,12±0,07, в группе системной антибиотикотерапии +2,09±0,07).

5. Частота случаев неэффективности стартовой антибиотикотерапии обострений ХОБЛ 2 стадии фузафунгином и системными антибиотиками была аналогичной: 16% в группе фузафунгина и 12% в группе системной антибиотикотерапии, р>0,05.

6. Установлено, что эрадикация значимой микробной флоры обострений ХОБЛ 2 стадии при применении фузафунгина (82,1%) и при системной антибиотикотерапии (89,7%) была аналогичной.

7. Применение фузафунгина безопасно. При его использовании по сравнению с системной антибиотикотерапии значительно реже наблюдался ротоглоточный кандидоз (в группе фузафунгина - 2,4%, в группе системной антибиотикотерапии — 11,4%), не отмечались желудочно-кишечные расстройства (в группе системной антибиотикотерапии их частота составила 6,8%). Преходящее ощущение сухости во рту на фоне терапии фузафунгина не требовало отмены препарата.

Практические рекомендации.

1. Ингаляционный антибактериальный препарат фузафунгин может использоваться в эмпирической терапии обострений ХОБЛ 2 стадии.

2. Применение фузафунгина рекомендуется у пациентов при обострениях ХОБЛ 2 стадии с наличием в анамнезе частого применения системных антибиотиков и/или их непереносимости.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Нефедова, Марина Николаевна, 2009 год

1. Авдеев С.Н., Шанина А.Г., Чучалин А.Г. Бактериальная инфекция у больных ХОБЛ с острой дыхательной недостаточностью // Клин Микробиол Антимикр Химиотер. 2005; 7: 3: 245-254.

2. Грудинина С.А.,Сидоренко С.В., Федорчук В.В. и др. Динамика распространения антибиотикорезистентности среди Streptococcus pneumoniae в Москве в период с 1998 по 2003 годы // Антибиотики и химиотерапия 2004;49:25-34.

3. Зенгбуш П. Молекулярная и клеточная биология: Пер. с нем. М.: Мир, 1982; т. 2: 440 с.

4. Дворецкий Л.И. Антибактериальная терапия хронического бронхита // РМЖ, 2002; 3: 10814.

5. Дворецкий Л.И., Дубровская Н.В. Антибактериальная терапия обострений хронического бронхита: почему необходима микробная эрадикация // Consilium Medicum, т.6, №5, 2004.

6. Дворецкий Л.И., Денисова Т.В., Дубровская Н.В. Лечение обострений хронического бронхита препаратом левофлоксацин (таваник) // Атмосфера, 2004.

7. Дворецкий Л. И., Дубровская Н. В., Грудинина и др. Клинико-микробиологический мониторинг больных с обострением хронического бронхита, леченных антибактериальными препаратами // Тер. архив. 2006. № 3. С. 25-35.

8. Дворецкий Л.И. Место макролидов в лечении обострений хронического бронхита // Consilium Medicum, т.6, №10, 2004.

9. Дворецкий Л.И. Обострение хронического бронхита: алгоритм диагностики и схемы терапии // Инфекции и антимикробная терапия, том 3, №6, 2001.

10. Дворецкий Л.И. Респираторные фторхинолоны в лечении обострений хронического бронхита // Consilium Medicum т.7, № 4, 2005.

11. Карпов О. И. Клинико-экономическая оценка применения фузафунгина при респираторных инфекциях у детей / О. И. Карпов // Вопросы современной педиатрии : Научно-практический журнал Союза педиатров России. 2005. -Том 4,N2.-С. 116-121.

12. Кокряков В.Н. Биология антибиотиков животного происхождения. СПб.: Наука, 1999.

13. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и др. Антибиотикорезистентность. Streptococcus pneumoniae в России в 1999-2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-I и ПеГАС-П. Клин, микробиол. антимикроб, химиотер. 2006; 8 (1): 33-47

14. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. и др. Фармакотерапия обострения хронического бронхита в амбулаторной практике: результаты фармакоэпидемиологического исследования // Клин, микроб., антимикроб, химиотер. 2001; 3 (2): 148-55.

15. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): диагностика и лечение // Consilium Medicum, т.6, №5, 2004.

16. Лукьянов С.В. Клиническая фармакология макролидов // Consilium Medicum, т.6, №10, 2004.

17. Овчинников Ю.М., Свистушкин В.М., Никифорова Г.М. Рациональное местное лечение при воспалительных заболевания верхних дыхательных путей // Инфекции и антимикробная терапия, 2(6): 3-6, 2000.

18. Полевщиков А.В. Местные антимикробные препараты: причины и механизмы высокой антибактериальной активности фузафунгина // Местные антимикробные препараты. Consilium medicum, т.8(1), 2006.

19. Самсыгина Г.А., Фитилев С.Б., Левин A.M. Новые подходы к лечению острых респираторных инфекций у часто болеющих детей. Результаты программы ЧИБИС. Вопр. совр. педиат. 2005; 5:

20. Сидоренко С.В. Тенденции в распространении антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничных инфекций на территории Российской Федерации // Consilium Medicum т.9, № 1, 2007.

21. Синопальников А.И., Романовских А.Г. Амоксициллин/клавуланат в лечении внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium Medicum, т.7, № 10, 2005.

22. Страчунский ЛС, Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в России. В кн.: Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского ЛС, Белоусова ЮБ, Козлова СН. Москва: РЦ «Фармединфо»; 2000: 7-11.

23. Филимонова О.Ю., Грудинина С. А., Сидоренко С.В. и др. Антибиотикорезистентность штаммов Haemophilus influenzae, выделенных в Москве с 2002 по 2004 г // Антибиотики и химиотерапия 2004;49:14-21.

24. Хроническая обструктивная болезнь легких // Практическое руководство для врачей. Москва. 2004.

25. Хроническая обструктивная болезнь легких. Под ред А.Г. Чучалина. М, 2003.

26. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Романовских А.Г., Рачина С.А. Инфекционное обострение ХОБЛ: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // М., 2005.

27. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых. Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. М.: ООО "Издательский дом "М-Вести", 2006.

28. Шмелев Е.И. Применение кларитромицина при ХОБЛ // Русский медицинский журнал, 2006, Т. 14, №7, 518-520.

29. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких // М., 2003.

30. Шмелев Е.И., Нефедова М.Н., Куницына Ю.Л. Возможности ингаляционной антибактериальной терапии при обострении хронической обструктивной болезни легких // Consilium Medicum, т.7, № 10, 2005, 863-866.

31. Шмелев Е.И., Нефедова М.Н. Ингаляционная антибактериальная терапия при обострении хронической обструктивной болезни легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких, 2008, №8, стр.8-11.

32. Цой А. Н., Архипов В. В. Выбор фторхинолона для эффективной терапии инфекционных заболеваний // Лечащий Врач. 2006. № 8. С. 74-75

33. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения инфекций в стационаре // Consilium Medicum, т.4, № 1, 2002.

34. Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов Consilium Medicum т.8, № 1,2006.

35. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Клиническая характеристика и сравнительный анализ основных групп антибактериальных средств // Consilium Medicum, т.7, № 1,2005.

36. Яковлев С.В., Яковлев В.П. beta-Лактамные антибиотики // Consilium Medicum т.8, № 1,2006.

37. Яковлев С.В., Дворецкий Л.И., Суворова М.П. Бактериальные инфекции в амбулаторной практике: выбор оптимального антибактериального препарата // Consilium Medicum, т.4, № 1, 2002.

38. Adams S, Melo J, Luther M, et al. Antibiotics are associated with lower relapse rates in outpatients with acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 2000; 117: 1345-1352.

39. Allegra L, Grassi C, Grossi E, et al. Ruolo degli antibiotici neltrattamento delle riacutiza della bronchite cronica. Ital J Chest Dis 1991; 45: 138- 148.

40. Allegra L, Blasi F, Cosentinil R, et al. Antibiotic therapy of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: effects on pulmonary function recovery. Eur Respir J 1998; 12(Suppl. 28): 231s.

41. Amsden G.W., Baird I.M., Simon S., Treadway G. Efficacy and Safety of Azithromycin vs Levofloxacin in the Outpatient Treatment of Acute Bacterial Exacerbations of Chronic Bronchitis // Chest. 2003; 123: 772-777.

42. Anthonisen NR, Manfreda J, Warren CP et al. Antibiotic therapy in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Ann Intern Med 1987; 106: 196-204.

43. Ball P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations // Chest. 1995; 108: Suppl 3: 43-52.

44. Bandi V., Apicella M., Mason E. et al.Nontypeable Haemophilus influenzae in the lower respiratory tract of patients with chronic bronchitis // Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:2114-9.

45. Barnes P.J., Buist A.S. The role of anticholinergics in chronic obstructive pulmonary disease and bronchial asthma. 1997.

46. Beam T.R., Gilbert D.N., Kunin C.M. (eds) with modifications by a European Working Party. Guidelines for the clinical evaluation of anti-infective drugs. Published for: The European Society of Clinical Microbiology and Infectious Disease; 1993.

47. Blasi F, Legnani D, Lombardo VM et al. Chlamydia pneumoniae infection in acute exacerbations of COPD. Eur Respir J 1993; 6: 19-22.

48. Blasi F., Tarsia P., Aliberti S. et al. Highlights on the appropriate use of fluoroquinolones in respiratory tract infections // Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19: Suppl 1: 11-9.

49. Blosser-Middleton RS, Hogan PA, Karlowsky JA, et al. Antimicrobal susceptibility of Haemophilus influenzae clinical isolates collected from four European countries during 2000-2001. Clin Microbiol Infect 2002; 8(Suppll): 255.

50. Bouchikhi А. и соавт. Fusafungine: aerosol droplet features and total deposition in obstructive and healthy subjects airways // J. Aerosol. Med., 3: 246, 1988.

51. Buist A.S. Risk factors for COPD//Eur Respir Rev, 1996; 6 (39): 253-8.25\53. Burge P.S. Occupation and chronic obstructive pulmonary disease-(COPD) // Eur Respir J, 1994; 7: 1032-34.

52. Burge S, Wedzicha JA. COPD exacerbations: definitions and classifications. Eur Respir J 2003; 21 (41): 46-53. *

53. Buscho RO, Saxtan D, Shultz PS et al. Infections with viruses and Mycoplasma pneumoniae during exacerbations of chronic bronchitis. J Infect Dis 1978; 137: 377-83.

54. Canadian Thoracic Society Workshop Group Guidelines for the assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease // Can med Ass J, 1992; 147: 420-8.

55. Davies B.I., Maesen F.P. Clinical effectiveness of levofloxacin in patients with acute purulent exacerbations of chronic bronchitis: the relationship with in-vitro activity // J Antimicrob Chemother. 1999; 43: 83-90.

56. De Abate C.A., Russel M., McElvaine P. et al. Safety and efficacy of oral levofloxacin versus cefuroxime axetil in acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Respir Care. 1997; 42: 206-213.

57. Destache CJ, Dewan N, O'Donohue WJ, et al. Clinical and economic considerations in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. J Antimicrob Chemother 1999; 43 (Suppl. A): 107-113.

58. Donaldson GC, Seemungal TAR, Bhowmik A, Wedzicha JA. The relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2002; 57: 847-52.

59. Ewig S, Rodriguez-Roisin R, Torres A. Indications for and cjhoice of antibiotics in COPD. In: Similowski T, Whitelaw WA, Derenne J-P. (Ed). «Clinical management of chronic obstructive pulmonary disease». Marcel Dekker, Inc. New York, 2002: pp. 427-449.

60. Eller J, Ede A, Schaberg T et al. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function. Chest 1998; 113: 1542-8.

61. German-Fattal M. Interet particulier de Locabiotal Pressurise sur souches hospitalieres de staphylocoques resistant a la meticilline et sur Haemophilus influenzae. Mai Medic Drug Dis 1989; 5 (1): 97-104.

62. German-Fattal M. Adherence of Haemophilus Influenzae to human epithelial cells. EurResp 1989; 2 (suppl. 18): 454.

63. German-Fattal M. Fusafungine: an antimicrobial agent for the local treatment of respiratory tract infections. Clin Drug Invest 1996; 12 (6): 308-17.

64. German-Fattal M, Le Roy Ladurie P, Cerrina J et al. Modulation of ICAM-1 expression in human alveolar macrophages in vitro. Eur Respir J 1996; 9: 463-71.

65. German-Fattal M. Expression and modulation of ICAM-1 and 'TNF-a and RANTES in human alveolar macrophages from lung-transplant recipients in vitro. Transpl Immunol 1998; 6: 1983-92.

66. German-Fattal M., Mosges R. How to improve current therapeutic standarts in upper respiratory infections: value of fusafungine. Curr Med Res Opin 2004; 20 (11): 1769-76.

67. Ghaem A., Harpey C., Evaluation de activate anti-inflammatoire de locabiotal pressurize par rhinomanometrie. Etude a double insu contre placebo // Rinology. 5: 63-68, 1988.

68. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global strategy for diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease. NHLBI/WHO workshop report. The 2006 report is available on www.goldcopd.com.

69. Goh SK, Johan A, Cheong TH, Wang YT. A prospective study of infections with atypical pneumonia organisms in acute exacerbations of chronic bronchitis. Ann Acad Med Singapore 1999; 28: 476-480.

70. Greenberg R.N. Overview of patient compliance with medication dosing: a literature review// Clin Ther. 1994; 6: 592-9.

71. Gosset P, Wallaert B, Crambes О et al. Fusafungine inhibits the production of anion superoxide and cytokines by human alveolar macrophages. Eur Respir J 1996; 9: 2860.

72. Grossman R. Guidelines for the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis. Chest 1997; 112(suppl): 310S-313S.

73. Gump DW, Phillips CA, Forsyth BR et al. Role of infection in chronic bronchitis. Am Rev Respir Dis 1976; 113:465-73.

74. Habib M.P., Russell M., De Abate C.A. et al. Multicenter, randomized study comparing efficacy and safety of oral levofloxacin and cefaclor in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis // Infect Dis Clin Practice. 1998; 7: 1-9.

75. Halliwell В., Guttendge J.M. Free radicals in biology and medicine. Oxford, 1989; 58 (188): 366-494.

76. Haler D. Etude del activite bacteriologieqieque du fusafungine, un antibiotique non systemique. Vie Med. 61(6): 507-508, 1980.

77. Hoban D, Felmingham D. The PROTEKT surveillance study: antimicrobial susceptibility of Heamophilus influenzae and Morraxela catharralis from community-acquired respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Suppl.Sl): 49-59.

78. Jacobs MR, Felmingham D, Appelbaum PC et al. The Alexander Project 19982000: susceptibility of pathogens isolated from community-acquired respiratory tract infection to commonly used antimicrobial agents. J Antimicrob Chemother 2003; 52 (2): 229-46.

79. Leclercq R, Auzou M. Оценка эффективности фузафунгина in vitro. 2004.

80. Leclercq R, Auzou R., J Chemotherapi, 2005, 17: 210.

81. Leeper KV, Jones AM, Tillotson G. The changing bacterial etiology of chronic obstructive pulmonary disease. Chest 1997; 112: 21S

82. Lieberman D, Lieberman D, Shmarkov O, et al. Serological evidence of Legionella species infection in acute exacerbation of COPD. Eur Respir J 2002; 19: 392-7.

83. Lode H., Eller J., Linnhoff A., Ioanas M. The Evaluation of Therapy-Free Interval in COPD Patients Study Group. Levofloxacin versus clarithromycin in COPD exacerbation: focus on exacerbation-free interval // Eur Respir J. 2004; 24: 947—53.

84. Lund VJ, Grouin JM, Eccles R et al. Efficacy of fusafungine in acute rhinopharingitis: a pooled analysis. Rhinology 2004; 43: 207-12.

85. Miravitlles M, Espinosa C, Fernandez-Laso E, et al. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD. Chest 1999; 116: 40-46.

86. Miravitlles M, Mayordomo C, Artes T et al. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease and its exacerbations in General Practise. Respir Med 1999; 93: 173-9.

87. Mogulkoc N, Karakurt S, Isalska B, et al. Acute purulent exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and Chlamydia pneumoniae infection. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 349- 353.

88. Monso E, Ruiz J, Rosell A et al. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease: a study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1316-20.

89. Mosges R, Spaeth J, Berger K, Dubois F. Topical treatment of rhinosinusitis with fusafungine nasal spray. Arzneim.-Forsch. Drug Res 2002; 52 (12): 877-83.

90. Mullen J.BM., Wnght J.L., Wiggs B.R., et al. Reassessment of inflammation of airway in chronic bronchitis// BMJ, 1985; 291: 1235—9.

91. Murray P.R., Washington J.A. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum // Mayo Clin Proc. 1975; 50: 339-344.

92. Newman S.P., Steed K.P., Hooper G., Brickwell J. Scintigraphic assessment of the oropharyngeal and nasal depositions of fusafungine from a pressurized inhaler and from a novel pump spray device // J. Pharm. Pharmacol., 47: 818-821,1995.

93. Niederman MS Personal communication. 13th ERS Annual Congress Vienna, 2003.

94. Nouira S, Marghli S, Belghith M, et al. Once daily oral ofloxacin in in chronic obstructive pulmonary disease exacerbation requiring mechanical ventilation: a randomised placebo-controlled trail. Lancet 2001; 358: 2020-2025.

95. O'Donnell J.A., Gelone S.P. The newer fluoroquinolones // Infect Dis Clin N Am. 2004; 18: 691-716.

96. Ollerenshaw S.L., Woolcock A.J. Characteristics inflammation in biopsies from large airways of subjects with asthma and subjects with chronic airflow lim. // Ibid., 1992; 145: 922-7.

97. Pitcher W.D. Cunnmgham H.S. Oxygen cost of increasing tidal volume and diaphragm flattening in obstructive pulmonary disease//J appl Physiol., 1993; 74 (6): 2750-6.

98. Pela R, Marchesani F, Agostinelli С et al. Airways microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation. Monaldi Arch Chest Dis 1998; 53: 262-7.

99. Postma D.S. Epidemiology of COPD risk factors // COPD: Diagnosis and treatment. Excerpta Medica, 1996, 17 Report. Chronic bronchitis in Great Britain. BMJ, 1961; 12-973.

100. Repine J.E., Bast A., Lankhorst L. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease//Amer J Respir Crit Care Med, 1997; 156: 341-57.

101. Rodriguez-Roisin R., MacNee W. Pathophysiology of chronic obstructive pulmonary disease//Management of chronic obstructive pulmonary disease / Eds: Postma D.S., Siafakas N.M. The European Respiratory Society Monograph, 7 May, 1998; 107-127.

102. Rodriguez-Roisin R. Toward a consensus definition for COPD exacerbation. Chest 2000; 117: 398S- 401S.

103. Rojanasakul Y. и соавт. Mechanisms of hydroxyl free radical-induced cellular injury and Ca overloading in alveolar macrophages // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol., 8: 377-383, 1993.

104. Saint S, Bent S, Vittinghoff E et al. Antibiotics in chronic obstructive pulmonary disease exacerbations. A meta-analysis. JAMA 1995; 273: 957-60.

105. Samelchuk E.L., Chuchalin A.G. Mis-sense mutation of al-antichymotrypsin and COPD // Lancet, 1993; 342-624.

106. Samolinski B, Zawisza E, Arcimovich M et al. Influence of fusafungine upon viral and bacterial infections. Med Sci Monit 1997; 3: 736-43.

107. Sandford A J., Weir T.D., Pare P. Genetic risk factors for chronic obstructive pulmonary disease // Eur Respir J, 1997; 10: 1380-91.

108. Seemungal TAR, Donaldson GC, Paul EA et al. Effect of exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1418-22.

109. Seemungal T.A.R., Donaldson G.C, Bhowmik A., Jeffries D.J., Wedzicha J.A. Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 1608-1613.

110. Seemungal T, Harper-Owen R, Bhowmik A et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 1618-23.

111. Sethi S, Murphy TF. Bacterial Infection in Chronic Obstructive Pulmonary Disease in 2000: a State-of-the-Art Review. Clinical Microbiology Reviews 2001; 14 (2): 336-63.

112. Sethi S, Evans N, Grant BJB et al. Acquisition of a new bacterial strain and occurrence of exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2002;347:465-71.

113. Sethi S., Fogarty C., Fulambarker A. A randomized, double-blind study comparing 5 days oral gemifloxacin with 7 days oral levofloxacin in patients with acute exacerbation of chronic bronchitis // Respir Med. 2004; 98: 697-707.

114. Sethi S. Infectious exacerbations of chronic bronchitis: diagnosis and management. J Antimicrob Chemother 1999; 43(suppl): 97-105

115. Shapiro S.D. The pathogenesis of emphysema the elastase- antielastasehypothesis 30 years later // Proceedings of Assoc Amer Phys., 1995; 107: 346-52.

116. Shah P.M., Maesen F.P., Dolmann A. et al. Levofloxacin versus cefuroxime axetil in the treatment of acute exacerbations of chronic bronchitis: results of a randomized, double-blind study // J Antimicrob Chemother 1999; 43: 529-539.

117. Siafakas NM, Vermeire P, Pride NB et al. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force. Eur Respir J 1995; 8: 1398-20.

118. Smith CB, Golden C, Kanner R et al. Association of viral and Mycoplasma pneumoniae infections with acute respiratory illness in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1980; 121: 225-32.

119. Snider G.L., Klenennan J., Thunbeck W.M., Benga. The definition of emphysema Report of a national and blood institute, division of lung disease.//Amer RevRespirDis, 1985; 132: 182-5.

120. SociOtO de pathologie infectieuse de la langue franHaise (SPILF). ROvision de la IVe Conference de consensus en thO rapeutique anti-infectieuse de la SPILF. Rev Mai Respir 2001; 18: 337-50.

121. Sohy C, Pilette C, Niederman MS, Sibille Y. Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and antibiotics: what studies are still needed> Eur Respir J 2002; 19: 966-975.

122. Soler N, Torres A, Ewig S et al. Bronchial microbial patterns in severe exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) requiring mechanical ventilation. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 1498-505.

123. Stanescu D. Small airways disease and chronic obstructive pulmonary disease // Management of chronic obstructive pulmonary disease / Eds: Postma D.S., Siafakas N.M. The European Respiratory Society Monograph, 7 May, 1998; 107-27.

124. Stockley RA, O'Brien C, Pye A et al. Relationship of sputum color to nature and outpatient management of acute exacerbations of COPD. Chest 2000; 117: 1638-45.

125. Timens W., Coers W., van Straaten J.F.M., Postma D.M. Extracellular matrix and inflammation a role for fibroblast-mediated defective tissue repair in the pathogenesis of emphysema9 // Eur Respir Rev, 1997; 7 (43): 119-23.

126. Urueta-Robledo J., Ariza H., Jardim J.R. et al. Moxifloxacin versus levofloxacin against acute exacerbations of chronic bronchitis: The Latin American Cohort // Respir Med 2006; 100: 1504-1511.

127. Vallyathan V., Shi X. The role of hydroxyl free radicals in occupational and environmental lung disease // Environ. Health Perspect., 105: 165-177, 1997.

128. Wedzicha J. A., Donaldson G.C. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // Respir Care 2003; 48: 1204-1213.

129. Weiss L.R. Open-label, randomized comparison of the efficacy and tolerability of clarithromycin, levofloxacin, and cefuroxime axetil in the treatment of adults with acute bacterial exacerbations of chronic bronchitis // Clin Ther. 2002; 24: 1414—1425.

130. Westrim K.M. The anti-inflammatoire effect of fusafungine, during experimentally induced rhinosinusitis. Eur Arch Otorhinolaryngol, 255: 195-201, 1988.

131. White R.R. и соавт. Activate anti-inflammatoire de fusafungine: role des macrophages. Maladies et Medicaments (Drugs and Diseases). 3: 77-82, 1988.

132. Wimberley N, Faling J, Barlett JG. A fiberoptic bronchoscopy technique to obtain uncontaminated lower airway secretions for bacterial culture. Am Rev Respir Dis 1979; 119: 337-343.

133. Woolhouse I, Hill SL, Stockley RA. Symptom resolution assessed using a patient directed diary card during exacerbations of chronic bronchitis. Thorax 2001; 56: 947-53.