Инфекции кровотока после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ахмедов Мобил Илгар оглы

• Ахмедов Мобил Илгар оглы
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ахмедов Мобил Илгар оглы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна исследования

Научно-практическая ценность работы

Методология и методы исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Публикации

Объем и структура диссертации

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Инфекционные осложнения после алло-ТГСК

1.2 Факторы риска возникновения инфекционных осложнений

1.3 Характеристика инфекционных осложнений после алло-ТГСК

1.3.1 Инфекции кровотока

1.3.1.1 Этиология инфекций кровотока

1.3.1.3 Факторы риска развития инфекций кровотока

1.3.1.4 Факторы риска развития инфекций кровотока

1.3.1.5 Влияние колонизации и антибактериальной профилактики на частоту возникновения инфекций кровотока

1.3.2 Другие локализации инфекций

1.4 Заключение по обзору литературы

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Материалы исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Микробиологические и молекулярные исследования

2.2.2 Другие исследования

2.2.3 Тактика антимикробной терапии

2.3 Статистические понятия и методы исследования

Глава 3. Инфекции кровотока в фазу до приживления трансплантата

3.1 Вероятность развития инфекций кровотока после первых и повторных алло-ТГСК

3.2 Вероятность развития инфекций кровотока в зависимости от применения фторхинолонов и статуса колонизации слизистой оболочки кишечника

3.4 Этиология инфекций кровотока до приживления трансплантата

3.5 Факторы риска развития инфекций кровотока до приживления трансплантата

3.6 Сопутствующие инфекции у больных с инфекциями кровотока до приживления трансплантата

3.7 Выживаемость после развития инфекций кровотока до приживления трансплантата

3.8 Заключение к главе

Глава 4. Инфекции кровотока в фазу после приживления трансплантата

4.1 Характеристика пациентов

4.2 Вероятность развития инфекций кровотока после приживления трансплантата

4.3 Этиология инфекций кровотока после приживления трансплантата

4.4 Факторы риска развития инфекций кровотока после приживления трансплантата

4.4 Сопутствующие инфекции при развитии инфекций кровотока после приживления трансплантата

4.5 Выживаемость после развития инфекций кровотока в фазу после приживления трансплантата

4.6 Заключение к главе

Глава 5. Повторные эпизоды инфекций кровотока

5.1 Характеристика пациентов с повторными эпизодами инфекций кровотока

5.2 Этиология первых и повторных эпизодов инфекций кровотока

5.3 Совпадение между изолятами, выделенными из гемокультур при первых и повторных эпизодах инфекций кровотока

5.4 Генетическое сходство между идентичными по виду грамотрицательными изолятами,

выделенными из гемокультуры и нестерильных локусов

5.5 Заключение к главе

Глава 6. Обсуждение

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инфекции кровотока после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток»

Актуальность темы исследования

Инфекции кровотока являются наиболее частыми инфекционными осложнениями у пациентов после трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) с частотой возникновения около 20-40% в фазу до приживления трансплантата и около 14-20% в фазу после приживления трансплантата [1]. Несмотря на увеличение количества ежегодно выполняемых алло-ТГСК, включая повторные алло-ТГСК, следует отметить полное отсутствие данных в литературе о частоте инфекций кровотока у пациентов после повторных алло-ТГСК [2].

Этиология и частота возникновения инфекций кровотока у пациентов после алло-ТГСК варьирует в зависимости от страны и трансплантационного центра. Важной тенденцией, наблюдаемой в последние десятилетия, является увеличение доли инфекций кровотока, вызванных грамотрицательными бактериями [3]. Более того, увеличение доли грамотрицательных инфекций кровотока у пациентов после алло-ТГСК сопровождается увеличением доли резистентных штаммов, особенно среди больных, которым назначали фторхинолоны для профилактики бактериальных осложнений в период нейтропении [4]. В этой связи крайне важно изучение локальной эпидемиологии инфекций кровотока для подбора адекватной стартовой терапии фебрильной нейтропении.

Среди основных факторов риска развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата выделяют нейтропению, неприживление трансплантата, алло-ТГСК вне ремиссии основного заболевания и наличие несоответствия в паре донор-реципиент по антигенам главного комплекса гистосовместимости (ЫЕЛ) [1; 5; 6]. Возникновение инфекций кровотока после приживления трансплантата, как правило, связано с развитием реакции трансплантат против хозяина (РТПХ) с поражением кишечника или вторичной нейтропении [7; 8]. Ввиду большого количества исследований, посвященных изучению факторов риска развития инфекций кровотока у пациентов после алло-ТГСК следует отметить неоднородность и противоречивость полученных результатов. По этой причине крайне актуально изучение инфекций кровотока у больных после алло-ТГСК для формирования комплекса мер по предупреждению этих наиболее частых инфекционных осложнений.

Обобщая вышесказанное, становится очевидной важность изучения частоты, этиологии, факторов риска и результатов терапии инфекций кровотока разных этапах и при разных видах алло-ТГСК.

Цель исследования

Изучить инфекции кровотока на разных этапах и при разных видах алло-ТГСК.

Задачи исследования

1. Оценить частоту и этиологию инфекций кровотока на разных этапах и при разных видах алло-ТГСК;

2. Изучить факторы риска возникновения инфекций кровотока в различные фазы иммунной реконституции;

3. Оценить результаты терапии больных с инфекциями кровотока в зависимости от исследуемых факторов;

4. Изучить генетическое родство между грамотрицательными бактериями, выделенными из гемокультуры и колонизирующими слизистую оболочку кишечника, а также между бактериями одного вида, неоднократно выделенными из гемокультуры у одного и того же больного.

Научная новизна исследования

Проведено первое в России исследование по изучению вероятности развития, этиологии, факторов риска и результатов терапии инфекций кровотока у пациентов после алло-ТГСК. Определено, что грамотрицательные возбудители преобладают в обе фазы иммунной реконституции (52,2% в фазу до приживления и 64,4% - после приживления трансплантата). Доказано, что выживаемость при развитии инфекций кровотока в фазу после приживления значимо хуже по сравнению с фазой до приживления (71,4% против 94,4%; р<0,0001).

Впервые в мире проведен анализ инфекций кровотока после повторных алло-ТГСК. Выявлено незначительное увеличение вероятности развития инфекций кровотока после повторных алло-ТГСК по сравнению с первыми (35,1% против 29,9%; р=0,769). Доказано, что выживаемость при развитии инфекций кровотока при повторных алло-ТГСК значимо хуже по сравнению с первыми (71,4% против 97,9%; р<0,0001), особенно при развитии инфекций кровотока, вызванных карбапенем-резистентными грамотрицательными бактериями (25,0% против 100,0%; р=0,0023).

Также впервые в мире выявлена частота и предрасполагающие факторы развития повторных эпизодов инфекций кровотока у пациентов после алло-ТГСК. Доказана низкая частота совпадения изолятов, выделенных из гемокультур при первых и повторных эпизодах инфекций кровотока (17,4%).

Научно-практическая ценность работы

Продемонстрирована важность проведения скрининга колонизации слизистой оболочки кишечника пациентам в перитрансплантационном периоде. Определена взаимосвязь между колонизацией кишечника полирезистентными грамотрицательными бактериями и развитием инфекций кровотока, вызванных данными микроорганизмами. Научно доказана нецелесообразность применения фторхинолонов в период нейтропении у пациентов, колонизированных полирезистентными грамотрицательными бактериями и обосновано их применение у пациентов без колонизации данными микроорганизмами.

Продемонстрировано, что больным с повторными эпизодами инфекций кровотока назначение антибиотиков, активных в отношении первоначального возбудителя, нецелесообразно по причине их низкого совпадения.

Методология и методы исследования

Перед началом исследования было проведено планирование работы и создана электронная база данных для сбора информации о включенных больных. По теме исследования был собран и проанализирован большой объем научной литературы, включающий в себя отечественные и иностранные источники. При выполнении данной работы были использованы микробиологические и молекулярно-генетические методы исследования. Анализ полученных данных был осуществлен с использованием статистических методов обработки результатов.

Положения, выносимые на защиту

1. Инфекции кровотока являются частым осложнением после алло-ТГСК с преобладанием на этапе до приживления, а среди возбудителей отмечается увеличение грамотрицательных бактерий

2. Факторами риска развития инфекций кровотока в фазу до приживления трансплантата являются алло-ТГСК от неродственных частично совместимых доноров и применение фторхинолонов у пациентов, колонизированных полирезистентными грамотрицательными бактериями. В фазу после приживления - вторичная несостоятельность и гипофункция трансплантата, а также острая РТПХ II-IV степени с поражением кишечника

3. Выживаемость после развития инфекций кровотока в фазу до приживления значимо ниже после повторных алло-ТГСК, особенно при развитии инфекций кровотока, вызванных

грамотрицательными карбапенем-резистентными бактериями. Развитие инфекций кровотока в фазу после приживления трансплантата также сопровождается неблагоприятными прогнозом 4. Повторные эпизоды инфекций кровотока регистрируются у 22,1% больных и ассоциированы с выполнением повторной алло-ТГСК и развитием несостоятельности трансплантата. Совпадение по виду бактерий при повторных эпизодах определено лишь у 17,4% больных.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

В исследование включено достаточное количество больных и проведен значительный объем исследований, что позволило корректно осуществить статистическую обработку полученных данных. О достоверности результатов работы свидетельствует использование стандартных микробиологических и молекулярно-генетических методов в соответствии с российскими и международными рекомендациями.

Апробация работы состоялась 14 июня 2022 года на заседании проблемной комиссии ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России «Фундаментальные и клинические исследования в гематологии; проблемы клинической и производственной трансфузиологии» (протокол № 3). Основные положения диссертационной работы доложены на XIV и XV конгрессе памяти Р.М. Горбачевой «Трансплантация костного мозга. Генная и клеточная терапия» (Санкт-Петербург, 2020 и 2021 гг.), научно-практической конференции «Острая РТПХ и другие осложнения раннего посттрансплантационного периода» (Москва, 2021 г.), школе «Лейкозы и Лимфомы. Терапия и фундаментальные исследования» (Москва, 2022 г.), школе для врачей-гематологов с международным участием «Актуальные вопросы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток: фокус на терапии осложнений» (Санкт-Петербург, 2022 г.), VI Конгрессе гематологов и III конгрессе трансфузиологов России (Москва, 2022 г.), научно-практической конференции «Инфекции в гематологии и трансплантации костного мозга» (Санкт-Петербург, 2022 г.), 32 Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям, 32пй ЕССМГО (Лиссабон, 2022 г.), 48 ежегодном конгрессе Европейского общества трансплантации костного мозга, ЕВМТ 2022 (Прага, 2022 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 2 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных высшей аттестационной комиссией Российской Федерации, 2 статьи в иностранных журналах, 8 тезисов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 рисунками и 29 таблицами. Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, четырех глав по результатам собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 96 литературных источников: 6 отечественных и 90 зарубежных.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Инфекционные осложнения после алло-ТГСК

Трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) на настоящий момент является единственным куративным методом лечения большинства онкогематологических заболеваний. По данным ежегодного отчета европейского общества трансплантации костного мозга (European Bone Marrow Transplantation Society, EBMT) за прошедшие 10 лет отмечен практически трехкратный рост количества ежегодно выполняемых алло-ТГСК, число которых на 2018 год составляло 606 на 10 млн населения. В России этот показатель составил 112 на 10 млн населения [2]. При этом за последние 15 лет в России отмечается шестикратный рост количества выполняемых алло-ТГСК [9; 10], главным образом за счет увеличения доли гаплоидентичных трансплантаций [11]. В частности, количество выполненных алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров взрослым пациентам в России в 2018 году составило 247 (41%), в то время как количество трансплантаций от родственных и неродственных HLA-идентичных доноров - 148 (24%) и 211 (35%), соответственно [12]. Это стало возможным благодаря усовершенствованию технологии выполнения гаплоидентичных трансплантаций и, в частности, широким применением таких методов профилактики РТПХ как посттрансплантационный циклофосфамид (ПТЦФ) и ex vivo манипулирование трансплантатом.

Следует отметить, что инфекции по-прежнему составляют весомую долю среди осложнений после алло-ТГСК и в части случаев становятся причиной летальных исходов. Основными факторами, влияющими на риск возникновения инфекций у больных после алло-ТГСК, являются предтрансплантационное кондиционирование, вызывающее нейтропению, гипогаммаглобулинемию, лимфопению и токсическое повреждение слизистых оболочек, а также возникновение РТПХ, которая требует назначения иммуносупрессивных препаратов, приводит к усугублению и пролонгированию как гуморального, так и клеточного иммунодефицита [1315].

В посттрансплантационном периоде принято выделять три фазы иммунной реконституции с различным инфекционным риском: раннюю фазу до приживления трансплантата - период до 30 дня после инфузии стволовых клеток; раннюю фазу после приживления трансплантата, включающую период до сотого дня после алло-ТГСК и позднюю фазу - период после сотого дня с момента констатации приживления трансплантата (рис. 1) [1618].

Основными факторами риска возникновения инфекций в раннюю фазу до приживления трансплантата являются нейтропения, повреждение слизистых оболочек вследствие

кондиционирования, а также наличие постоянного центрального венозного доступа. Терапия инфекционных осложнений в этот период схожа с терапией фебрильной нейтропении, наблюдаемой при лечении различных опухолевых заболеваний системы крови. В этот период в этиологии инфекционных осложнений бактерии преобладают над грибами и вирусами [19].

В раннюю фазу после приживления трансплантата инфекционные осложнения связаны с развитием РТПХ и катетер-ассоциированными инфекциями. Среди возбудителей, характерных для этого периода, выделяют герпесвирусы, аденовирусы, BK-вирусы, респираторные вирусы, Pneumocystis jirovecii, грибы рода Candida и Aspergillus, а также бактерии.

В позднюю фазу основными факторами риска возникновения инфекционных осложнений являются иммуносупрессивная терапия хронической РТПХ, а также неполное восстановление клеточного и гуморального иммунитета. Наиболее характерные инфекционные эпизоды этого периода представлены инфекциями, вызванными инкапсулированными бактериями, грибами (в основном Aspergillus spp), а также посттрансплантационными лимфопролиферативными заболеваниями, ассоциированными с вирусом Эпштейна-Барр [20].

Рисунок 1. Основные возбудители инфекционных осложнений в разные фазы иммунной реконституции после алло-ТГСК.

1.2 Факторы риска возникновения инфекционных осложнений

Помимо основных факторов, способствующих развитию инфекционных осложнений после алло-ТГСК, существуют также косвенные факторы риска. К ним относят тип предтрансплантационного кондиционирования (более интенсивные режимы сопряжены с более

выраженным повреждением слизистых оболочек и пролонгированным периодом нейтропении), источник трансплантатата (использование гемопоэтичесих стволовых клеток периферической крови (ГСКК) приводит к более быстрому восстановлению показателей крови, но сопряжено с более высоким риском развития РТПХ), тип донора (алло-ТГСК от частично совместимых и неродственных доноров связано с замедленным восстановлением В- и Т-клеточного иммунитета), варианта режима профилактики РТПХ (антитимоцитарный иммуноглобулин (АТГ), алемтузумаб, ПТЦФ), манипулирование трансплантататом (ex vivo Т-клеточная деплеция и CD34+ селекция сопровождаются более высоким риском несостоятельности трансплантата).

Предтрансплантационное кондиционирование имеет весомое значение в возникновении инфекционных осложнений после алло-ТГСК за счет индукции нейтропении и повреждения слизистых оболочек. В крупном ретроспективном анализе центра международных исследований трансплантации гемопоэтических клеток и костного мозга (CIBMTR), включавшем 1775 пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые были трансплантированы в первой полной ремиссии, была обнаружена связь между режимом кондиционирования и развитием инфекций [21]. Вероятность возникновения бактериальных инфекционных осложнений в первые 100 дней после алло-ТГСК была достоверно выше в группе больных, которым проводилось кондиционирование в миелоаблативном режиме по сравнению с группой кондиционирования в режиме пониженной интенсивности (46% против 37%; р=0,0004), в то время как вероятность регистрации вирусных инфекций и главным образом реактивации цитомегаловируса (ЦМВ) была выше в группе кондиционирования пониженной интенсивности (34% против 39% соответственно; р=0,046). Частота возникновения инфекционных осложнений любой этиологии в пересчете на пациенто-дни в первые 100 дней после алло-ТГСК была также выше в группе больных, получивших миелоаблативный режим кондиционирования.

Использование тотального облучения всего тела в качестве предтрансплантационного кондиционирования у пациентов с острым лимфобластным лейкозом, трансплантированных от гаплоидентичных доноров, сопровождалось улучшением безрецидивной выживаемости и более низкой летальностью, не связанной с рецидивом, по сравнению с химиотерапевтическим воздействием. При этом не наблюдалось статистически значимой разницы в частоте инфекционных эпизодов, которая составила 13% в группе пациентов, получивших тотальное облучение всего тела, и 16% - в группе химиотерапевтического кондиционирования (p=0,53) [22].

Несмотря на более высокую частоту инфекционных эпизодов при использовании миелоаблативного кондиционирования, в большинстве исследований не отмечалось увеличения частоты летальных исходов, связанных с инфекцией. В частности, в многоцентровом исследовании, включавшем 195 пациентов с острым миелоидным лейкозом, которым была проведена алло-ТГСК с использованием миелоаблативного кондиционирования (n=96) или

режима пониженной интенсивности (n=99) кумулятивная частота летальных исходов составила 16% (95% ДИ: 8-24) и 26% (95% ДИ: 17-36) соответственно (ОР 0,60; 95% ДИ: 8-24; р=0,1) [23]. Частота летальных исходов от инфекций составила 5% при использовании миелоаблативного кондиционирования и 6% - при режиме пониженной интенсивности. В ретроспективном анализе EBMT, включавшем 576 пациентов с острым лимфобластным лейкозом, которым была проведена алло-ТГСК с использованием кондиционирования в миелоаблативном режиме (n=449) или в режиме пониженной интенсивности (n=127), также не было получено статистически значимых различий: частота летальных исходов, связанных с инфекцией, составила 21% (n=45) в группе миелоаблативного кондиционирования и 14% (n=8) в группе кондиционирования в режиме пониженной интенсивности (р=0,11) [24].

Источник трансплантата также может оказывать влияние на частоту возникновения инфекционных осложнений в посттрансплантационном периоде. При использовании аллогенных ГСКК в сравнении с аллогенным костным мозгом существует большая вероятность развития хронической РТПХ, которая может быть причиной увеличения частоты инфекций, вызванных грибами и вирусами [25]. В ходе мета-анализа Кокрейн была подтверждена более низкая частота возникновения хронической РТПХ при использовании костного мозга в качестве источника трансплантата по сравнению с трансплантацией аллогенных ГСКК (ОР 0,72; 95% ДИ: 0,61- 0,85; р=0,0001) [26]. Однако, следует отметить, что эти результаты не транслировались в достоверно значимые различия общей выживаемости или летальности от причин, не связанных с рецидивом основного заболевания.

В рандомизированном проспективном исследовании, включавшем 499 пациентов, была зафиксирована значительно более высокая частота инфекционных эпизодов в течение первых 30 дней после трансплантации аллогенного костного мозга по сравнению с ГСКК (47,9% против 32,8%; р=0,002) [27]. Это может быть связано с более медленным восстановлением гемопоэза при использовании костного мозга, а также большей частотой первичной несостоятельности трансплантата в сравнении с ГСКК. В этом исследовании наблюдалась более высокая частота бактериальных инфекций в течение первых двух лет (84,7% против 79,7%; р=0,013), а так же была выявлена тенденция в увеличении частоты инфекций кровотока в первые 100 дней после алло-ТГСКК по сравнению с алло-ТКМ (44,8% против 35,0%; р=0,092). В структуре бактериальных инфекций среди грамположительных возбудителей превалировали коагулазонегативные стафилококки, далее следовали S. aureus и Enterococcus spp, среди грамотрицательных - E. coli, Klebsiella spp, реже P. aeruginosa, E. cloacae и S. maltophilia. Не было выявлено различий в частоте вирусных инфекций и инвазивных микозов в течение первых двух лет после трансплантации.

В исследовании испанской группы ученых было показано, что использование пуповинной крови в качестве источника трансплантата у взрослых пациентов было сопряжено с высоким риском развития инфекционных осложнений по сравнению с аллогенным костным мозгом или ГСКК (85% против 69%; р=0,01), при этом риск был выше в фазу до приживления трансплантата: частота инфекционных эпизодов до 30 дня после трансплантации при использовании пуповинной крови составила 54% по сравнению с 25% - при трансплантации аллогенного костного мозга или ГСКК (р=0,03) [28]. Тем не менее, не было обнаружено статистически значимых различий в летальности в течение ста дней, связанной с инфекцией, которая составила 30% при трансплантации пуповинной крови, 28% при использовании аллогенного костного мозга и 22% - при ГСКК (р=0,2). Высокая частота инфекционных эпизодов в фазу до приживления трансплантата была связана, прежде всего, с более поздним выходом из агранулоцитоза при использовании пуповинной крови. Медиана времени до приживления составила 22 дня (диапазон 13-52 дня) при трансплантации пуповинной крови, 19 дней (диапазон 10-31 день) - при трансплантации аллогенного костного мозга и 16 дней (диапазон 11-23 дня) - при использовании аллогенных ГСКК.

Влияние типа донора на частоту возникновения инфекционных осложнений после алло-ТГСК представлено в литературе неоднозначно. Так, в одноцентровом исследовании было показано, что частота инфекционных осложнений после 50 дня от алло-ТГСК была достоверно выше у пациентов, трансплантированных от НЬА-идентичного неродственного донора по сравнению с родственными идентичными трансплантациями и составила 84,7% и 68,2%, соответственно (р=0,009). Летальность, не связанная с рецидивом, так же была выше в группе алло-ТГСК от неродственных доноров (34,4%) по сравнению с 49,9% в группе родственных трансплантаций (р=0,004) [29]. Тем не менее, эти результаты не были подтверждены в более поздних исследованиях. Так, в крупном исследовании CIBMTR, включавшем 2223 пациента с острым миелоидным лейкозом после алло-ТГСК, была продемонстрирована сопоставимая выживаемость у пациентов, трансплантированных от НЬА-идентичных родственных или неродственных доноров [30]. Однако выживаемость среди больных, трансплантированных от неродственных частично совместимых доноров была достоверно ниже в первые 6 месяцев после алло-ТГСК (ОР 1,40; 95% ДИ: 1,15-1,70; р<0,001). Кроме этого, определялась тенденция к увеличению частоты летальных случаев, связанных с инфекцией, которая была наиболее высокой среди больных, трансплантированных от неродственных частично совместимых доноров (20%) по сравнению с неродственными (14%) и родственными (10%) НЬА-идентичными трансплантациями.

Трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от гаплоидентичных доноров при всех своих преимуществах в виде возможности быстрого и универсального поиска донора также

сопряжены с высоким риском развития инфекционных осложнений. В частности, среди 187 пациентов, которым проводились алло-ТГСК с ПТЦФ, летальность, связанная с инфекцией, в течение 100 дней была достоверно выше в группе гаплоидентичных трансплантаций по сравнению с группой родственных и неродственных HLA-идентичных трансплантаций (8,9% против 1,4%; р=0,03) [31]. Летальность, связанная с инфекцией, в течение 1 года была также выше в группе гаплоидентичных трансплантаций (15,9% против 3,8%; р=0,01). Гаплоидентичные трансплантации сопровождались более высокой частотой реактивации ЦМВ (59,1% против 23,8%; р<0,01), BK-вирусной виремии (15,9% против 0,8%; р<0,01) и ассоциированного с ней геморрагического цистита (40,9% против 8,4%; р<0,01). К тому же, была выявлена тенденция к более высокой частоте бактериальных инфекций кровотока (20,5% против 9,2%; p=0,06) и бактериальных инфекций мочевыделительной системы (18,2% против 8,5%; p=0,09) в группе алло-ТГСК от гаплоидентичных доноров. Общая частота бактериальных и грибковых инфекций статистически не различалась между группами.

Для профилактики РТПХ при алло-ТГСК используют in vivo Т-клеточную деплецию, применяя АТГ, ПТЦФ, алемтузумаб, и ex vivo Т-клеточную деплецию, включающую позитивную селекцию CD34+ клеток или деплецию Т/В-клеточных фракций. Существуют различия в профиле иммунной реконституции при алло-ТГСК с использованием ПТЦФ и АТГ, что также может влиять на частоту инфекционных осложнений после трансплантации [32]. В ретроспективном исследовании EBMT, включавшем 272 пациента, которым была проведена гаплоидентичная трансплантация с использованием АТГ или ПТЦФ в качестве профилактики РТПХ, использование АТГ являлось независимым фактором риска, связанным с более высоким риском летальности, не связанной с рецидивом (ОР 1,77; 95% ДИ: 1,09 - 2,86; р = 0,02) [33]. РТПХ и инфекционные осложнения превалировали в структуре летальности, не связанной с рецидивом, однако статистически значимых различий в причинах летальных исходов между группами пациентов, получивших АТГ или ПТЦФ, получено не было. В другом ретроспективном исследовании EBMT, включавшем 308 пациентов, трансплантированных от частично совместимых доноров, также не было получено статистически значимых различий в летальности от инфекций при использовании ПТЦФ в качестве профилактики РТПХ (25%) по сравнению с АТГ (20%) [34]. Использование анти-CD52 моноклонального антитела алемтузумаба в качестве профилактики РТПХ у пациентов с апластической анемией также не продемонстрировало разницы в показателях общей выживаемости и смертности от инфекций по сравнению с АТГ (24,6% против 47,6% соответственно; р=0,131 применительно ко всем причинам смерти) [35].

Манипуляция с трансплантатом ex vivo является перспективной и эффективной технологией профилактики РТПХ, не ухудшающей контроль ремиссии заболевания. Тем не менее, летальность, связанная с трансплантацией, может достигать 25% и наиболее часто у

взрослых пациентов она связана с инфекционными осложнениями [36-41]. В настоящий момент опубликованы результаты ретроспективных исследований по сравнению эффективности различных методов in vivo и ex vivo Т-клеточной деплеции. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в частоте рецидивов, общей выживаемости и смертности от причин, не связанных с рецидивом, у пациентов с острым миелоидным лейкозом, трансплантированных в первой полной ремиссии от HLA-идентичных доноров с использованием in vivo Т-клеточной деплеции АТГ или ex vivo Т-клеточной деплеции (CD34 позитивная селекция) были получены статистически значимые различия в летальности от инфекций: в группе АТГ этот показатель составил 30,7% (16/52) по сравнению с 17,0% (19/112) в группе CD34 позитивной селекции (p = 0,04) [42]. В другом исследовании была зафиксирована тенденция к увеличению частоты инфекционных эпизодов у пациентов, трансплантированных от гаплоидентичных доноров с использованием селекции CD34+ фракции и АТГ по сравнению с группой, в которой в качестве профилактики РТПХ использовали ПТЦФ (39,4 случаев на 1000 пациенто-дней против 19,7 случаев на 1000 пациенто-дней; р=0,06), при этом более значимое различие наблюдалось в частоте возникновения инфекционных эпизодов, вызванных вирусами (22,2 случая против 10,8 случаев на 1000 пациенто-дней; р=0,035) и грибами (3,2 случая против 0,6 случаев на 1000 пациенто-дней) [43].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахмедов Мобил Илгар оглы, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Dandoy, C. E. Bacterial bloodstream infections in the allogeneic hematopoietic cell transplant patient: new considerations for a persistent nemesis / C. E. Dandoy, M. I. Ardura, G. A. Papanicolaou, J. J. Auletta// Bone Marrow Transplantation. - 20l7. - Т. 52 - №. 8. - С. l09l-ll06.

2. Passweg, J. R. The EBMT activity survey on hematopoietic-cell transplantation and cellular therapy 20l8: CAR-T's come into focus / J. R. Passweg, H. Baldomero, C. Chabannon [и др.] // Bone Marrow Transplantation. - 2020. - Т. 55 - №. 8. - С. l604-l6l3.

3. Mikulska, M. Fourth European Conference on Infections in Leukemia Group (ECIL-4), a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ELN and ESGICH/ESCMID Aetiology and resistance in bacteraemias among adult and paediatric haematology and cancer patients / M. Mikulska, C. Viscoli, C. Orasch [и др.] // The Journal of Infection. - 20l4. - Т. 68 - №. 4. - С. 32l-33l.

4. Averbuch, D. Antimicrobial Resistance in Gram-Negative Rods Causing Bacteremia in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: Intercontinental Prospective Study of the Infectious Diseases Working Party of the European Bone Marrow Transplantation Group / D. Averbuch, G. Tridello, J. Hoek [и др.] // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 20l7. - Т. 65 - №. ll. - С. l8l9-l828.

5. Mikulska, M. Pre-Engraftment Bloodstream Infections after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: Impact of T Cell-Replete Transplantation from a Haploidentical Donor / M. Mikulska, A. M. Raiola, F. Galaverna [и др.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 20l8. - Т. 24 - №. l. - С. l09-ll8.

6. Kikuchi, M.. Risk factors for pre- and post-engraftment bloodstream infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / M. Kikuchi, Y. Akahoshi, H. Nakano [и др.] // Transplant Infectious Disease: An Official Journal of the Transplantation Society. - 20l5. - Т. l7 - №. l. - С. 5665.

7. Almyroudis, N.G. Pre- and post-engraftment bloodstream infection rates and associated mortality in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients / N. G. Almyroudis, A., Fuller A. Jakubowski [и др.] // Transplant Infectious Disease. - 2005. - Т. 7 - №. l. - С. ll-l7.

8. Mori, Y. Gastrointestinal Graft-versus-Host Disease Is a Risk Factor for Postengraftment Bloodstream Infection in Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients / Y. Mori, G. Yoshimoto, R. Nishida [и др.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 20l8. - Т. 24 - №. ll. - С. 2302-2309.

9. Савченко, В.Г. Трансплантации аллогенных и аутологичных гемопоэтических стволовых клеток при острых лейкозах (итоги 20-летнего опыта) / В. Г. Савченко, Л. С. Любимова, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79 - № 7.

10. Alyanskiy, A.L. Development of donor bone marrow registry in Russian Federation: experience of Raisa Gorbacheva Memorial Research Institute of Children Oncology, Hematology and Transplantation / A. L. Alyanskiy, O. A. Makarenko, N. E. Ivanova [и др.] // Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology. - 2016. - Т. 3. - № 2. - С. 68-74.

11. Васильева, В.А. Выполнение трансплантаций аллогенных гемопоэтических стволовых клеток от неродственных доноров из Российского и зарубежного регистров в одном трансплантационном центре / В. А. Васильева, Л. А. Кузьмина, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65. - № 3. - С. 299-311.

12. Менделеева, Л.П. Анализ трансплантационной активности в РФ за 2018 г. (Отчет Межрегионального Регистра) / Л. П. Менделеева, В. Г. Савченко, Е. Н. Паровичникова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2020. - Т. 65 - № S1.

13. Leather, H. L. Infections following hematopoietic stem cell transplantation / H. L. Leather, J. R. Wingard // Infectious Disease Clinics of North America. - 2001. - Т. 15 - №. 2. - С. 483-520.

14. Santos, C. A. Q. Make Sure You Have a Safety Net: Updates in the Prevention and Management of Infectious Complications in Stem Cell Transplant Recipients / C. A. Q. Santos, Y. Rhee, M. T. Czapka [и др.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Т. 9 - №. 3.

15. Arnaout, K. Complications of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / K. Arnaout, N. Patel, M. Jain [и др.] // Cancer Investigation. - 2014. - Т. 32 - №. 7. - С. 349-362.

16. Wingard, J. R. Hematopoietic stem cell transplantation: an overview of infection risks and epidemiology / J. R. Wingard, J. Hsu, J. W. Hiemenz // Infectious Disease Clinics of North America. -2010. - Т. 24, №. 2. - С. 257-272.

17. Ogonek, J. Immune Reconstitution after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation / J. Ogonek, M. Kralj Juric, S. Ghimire [и др.] // Frontiers in Immunology. - 2016. - Т. 7.

18. Brink van den, M. R. M. Immune reconstitution following stem cell transplantation / M. R. M. van den Brink, E. Velardi, M.-A. Perales // Hematology. American Society of Hematology. Education Program. - 2015. - Т. 2015. - С. 215-219.

19. Sahin, U. An overview of infectious complications after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / U. Sahin, S. K. Toprak, P. A. Atilla [и др.] // Journal of Infection and Chemotherapy: Official Journal of the Japan Society of Chemotherapy. - 2016. - Т. 22 - №. 8. - С. 505-514.

20. Espinoza, J. L. Infection Complications in Hematopoietic Stem Cells Transplant Recipients: Do Genetics Really Matter? / J. L. Espinoza, Y. Wadasaki, A. Takami // Frontiers in Microbiology. -2018. - Т. 9.

21. Ustun, C. Increased overall and bacterial infections following myeloablative allogeneic HCT for patients with AML in CR1 / C. Ustun, S. Kim, M. Chen [и др.] // Blood Advances. - 2019. - Т. 3 -№. 17. - С. 2525-2536.

22. Dholaria, B. Improved Outcomes of Haploidentical Hematopoietic Cell Transplantation with Total Body Irradiation-Based Myeloablative Conditioning in Acute Lymphoblastic Leukemia / B. Dholaria, M. Labopin, E. Angelucci [h gp.] // Transplantation and Cellular Therapy, Official Publication of the American Society for Transplantation and Cellular Therapy. - 2020.

23. Fasslrinner, F. Long-term efficacy of reduced-intensity versus myeloablative conditioning before allogeneic haemopoietic cell transplantation in patients with acute myeloid leukaemia in first complete remission: retrospective follow-up of an open-label, randomised phase 3 trial / F. Fasslrinner, J. Schetelig, A. Burchert [h gp.] // The Lancet Haematology. - 2018. - T. 5 - №. 4. - C. e161-e169.

24. Mohty, M. Reduced-intensity versus conventional myeloablative conditioning allogeneic stem cell transplantation for patients with acute lymphoblastic leukemia: a retrospective study from the European Group for Blood and Marrow Transplantation / M. Mohty, M. Labopin, L. Tin [h gp.] on behalf of the Acute Leukemia Working Party of EBMT // Blood. - 2010. - T. 116 - №. 22. - C. 44394443.

25. Anderson, D. A comparison of related donor peripheral blood and bone marrow transplants: importance of late-onset chronic graft-versus-host disease and infections / D. Anderson, T. DeFor, L. Burns [h gp.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2003. - T. 9 - №. 1. - C. 52-59.

26. Holtick, U. Bone marrow versus peripheral blood allogeneic haematopoietic stem cell transplantation for haematological malignancies in adults / U. Holtick, M. Albrecht, J. M. Chemnitz [h gp.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. - №. 4. - C. CD010189.

27. Young, J.-A. H. Infections following Transplantation of Bone Marrow or Peripheral-Blood Stem Cells from Unrelated Donors / J.-A. H. Young, B. R. Logan, J. Wu [h gp.] // Biology of blood and marrow transplantation : journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. -2016, T. 22 - №. 2. - C. 359-370.

28. Parody, R. Severe infections after unrelated donor allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adults: comparison of cord blood transplantation with peripheral blood and bone marrow transplantation / Parody R., Martino R., Rovira M. [h gp.] ; Infectious/Non-infectious Complications Subcommittee of the Grupo Español de Trasplante Hematopoyético (GETH) // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2006. - T. 12 - №. 7. - C. 734-748.

29. Ochs, L. Late infections after allogeneic bone marrow transplantations: comparison of incidence in related and unrelated donor transplant recipients / L. Ochs, X. O. Shu, J. Miller [h gp.] // Blood. - 1995. - T. 86 - №. 10. - C. 3979-3986.

30. Saber, W. Outcomes after matched unrelated donor versus identical sibling hematopoietic cell transplantation in adults with acute myelogenous leukemia / W. Saber, S. Opie, J. D. Rizzo [h gp.] //

Blood. - 2012. - T. 119 - №. 17. - C. 3908-3916.

31. Chang, J. Increased risk of 100-day and 1-year infection-related mortality and complications in haploidentical stem cell transplantation / J. Chang, M. Hsiao, E. Blodget, M. Akhtari // Journal of Blood Medicine. - 2019. - T. 10. - C. 135-143.

32. Retière, C. Impact on early outcomes and immune reconstitution of high-dose post-transplant cyclophosphamide vs anti-thymocyte globulin after reduced intensity conditioning peripheral blood stem cell allogeneic transplantation / C. Retière, C. Willem, T. Guillaume [h gp.] // Oncotarget. - 2018. - T. 9 - №. 14. - C. 11451-11464.

33. Ruggeri, A. Post-transplant cyclophosphamide versus anti-thymocyte globulin as graft-versus-host disease prophylaxis in haploidentical transplant / A. Ruggeri, Y. Sun, M. Labopin [h gp.] // Haematologica. - 2017. - T. 102 - №. 2. - C. 401-410.

34. Battipaglia, C. Posttransplant cyclophosphamide vs antithymocyte globulin in HLA-mismatched unrelated donor transplantation / G. Battipaglia, M. Labopin, N. Kröger [h gp.] // Blood. -2019. - T. 134 - №. 11. - C. 892-899.

35. Samarasinghe, S. Impact of T-cell depletion strategies on outcomes following hematopoietic stem cell transplantation for idiopathic aplastic anemia: A study on behalf of the European blood and marrow transplant severe aplastic anemia working party / S. Samarasinghe, K. Clesham, S. Iacobelli [h gp.] // American Journal of Hematology. - 2019. - T. 94 - №. 1. - C. 80-86.

36. Prezioso, L. Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in adults using the aßTCR/CD19-based depletion of G-CSF-mobilized peripheral blood progenitor cells / L. Prezioso, I. Manfra, S. Bonomini [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2019. - T. 54 - suppl 2. - C. 698-702.

37. Aversa, F. Treatment of high-risk acute leukemia with T-cell-depleted stem cells from related donors with one fully mismatched HLA haplotype / F. Aversa, A. Tabilio, A. Velardi [h gp.] // The New England Journal of Medicine. - 1998. - T. 339 - №. 17. - C. 1186-1193.

38. Bethge, W.A. Haploidentical allogeneic hematopoietic cell transplantation in adults using CD3/CD19 depletion and reduced intensity conditioning: an update / W. A. Bethge, C. Faul, M. Bornhäuser [h gp.] // Blood Cells, Molecules & Diseases. - 2008. - T. 40 - №. 1. - C. 13-19.

39. Hale, G.A. Mismatched Family Member Donor Transplantation for Patients with Refractory Hematologic Malignancies: Long-Term Followup of a Prospective Clinical Trial / G. A. Hale, K. A. Kasow, R. Madden [h gp.] // Blood. - 2006. - T. 108 - №. 11. - C. 3137-3137.

40. Maschan, M. TCR-alpha/beta and CD19 depletion and treosulfan-based conditioning regimen in unrelated and haploidentical transplantation in children with acute myeloid leukemia / M. Maschan, L. Shelikhova, M. Ilushina [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2016. - T. 51 - №. 5. - C. 668674.

41. Locatelli, F. Outcome of children with acute leukemia given HLA-haploidentical HSCT after

aß T-cell and B-cell depletion / F. Locatelli, P. Merli, D. Pagliara [h gp.] // Blood. - 2017. - T. 130 -№. 5. - C. 677-685.

42. Malard, F. Ex vivo and in vivo T cell-depleted allogeneic stem cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia in first complete remission resulted in similar overall survival: on behalf of the ALWP of the EBMT and the MSKCC / F. Malard, M. Labopin, C. Cho [h gp.] // Journal of Hematology & Oncology. - 2018. - T. 11 - №. 1. - C. 127.

43. Ciurea, S.O. Improved Early Outcomes Using a T Cell Replete Graft Compared with T Cell Depleted Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation / S. O. Ciurea, V. Mulanovich, R. M. Saliba [h gp.] // Biology of blood and marrow transplantation :journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2012. - T. 18 - №. 12. - C. 1835-1844.

44. Dettenkofer, M. Surveillance of nosocomial infections in adult recipients of allogeneic and autologous bone marrow and peripheral blood stem-cell transplantation / M. Dettenkofer, W. Ebner, H. Bertz [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2003. - T. 31 - №. 9. - C. 795-801.

45. Klastersky, J. Concept of empiric therapy with antibiotic combinations. Indications and limits / J. Klastersky // The American Journal of Medicine. - 1986. - T. 80 - №. 5C. - C. 2-12.

46. EORTC IATCG. Gram-positive bacteraemia in granulocytopenic cancer patients // European Journal of Cancer and Clinical Oncology. - 1990. - T. 26 - №. 5. - C. 569-574.

47. Stoma, I. Risk factors for mortality in patients with bloodstream infections during the pre-engraftment period after hematopoietic stem cell transplantation / I. Stoma, I. Karpov, N. Milanovich [h gp.] // Blood research. - 2016. - T. 51 - №. 2. - C. 102-106.

48. Gudiol, C. Etiology, clinical features and outcomes of pre-engraftment and post-engraftment bloodstream infection in hematopoietic SCT recipients / C. Gudiol, C. Garcia-Vidal, M. Arnan [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2014. - T. 49 - No. 6. - C. 824-830.

49. Takagi, S. The impact of graft cell source on bloodstream infection in the first 100 days after allogeneic hematopoietic cell transplantation / S. Takagi, S. Ogura, H. Araoka [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2021. - C. 1-10.

50. Sanz, J. Bloodstream infections in adult patients undergoing cord blood transplantation from unrelated donors after myeloablative conditioning regimen / J. Sanz, I. Cano, E. M. Gonzâlez-Barberâ [h gp.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2015. - T. 21 - №. 4. - C. 755-760.

51. Blennow, O. Incidence, risk factors, and outcome of bloodstream infections during the pre-engraftment phase in 521 allogeneic hematopoietic stem cell transplantations / O. Blennow, P. Ljungman, E. Sparrelid [h gp.] // Transplant Infectious Disease: An Official Journal of the Transplantation Society. - 2014. - T. 16 - №. 1. - C. 106-114.

52. Macesic, N. Changing microbial epidemiology in hematopoietic stem cell transplant

recipients: increasing resistance over a 9-year period / N. Macesic, C. O. Morrissey, A. C. Cheng [и др.] // Transplant Infectious Disease. - 2014. - Т. 16 - №. 6. - С. 887-896.

53. Hong, J. Comparison of characteristics of bacterial bloodstream infection between adult patients with allogeneic and autologous hematopoietic stem cell transplantation / J. Hong, S. M. Moon, H. K. Ahn [и др.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - Т. 19 - №. 6. - С. 994-999.

54. Seo, S.K. Impact of peri-transplant vancomycin and fluoroquinolone administration on rates of bacteremia in allogeneic hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients: a 12-year single institution study / S. K. Seo, K. Xiao, Y.-T. Huang [и др.] // The Journal of Infection. - 2014. - Т. 69 -№. 4. - С. 341-351.

55. Bock, A.M. Bacteremia in blood or marrow transplantation patients: clinical risk factors for infection and emerging antibiotic resistance / A. M. Bock, Q. Cao, P. Ferrieri [и др.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation: Journal of the American Society for Blood and Marrow Transplantation. - 2013. - Т. 19 - №. 1. - С. 102-108.

56. Busca, A. Blood stream infections after allogeneic stem cell transplantation: a single-center experience with the use of levofloxacin prophylaxis / A. Busca, I. Cavecchia, F. Locatelli [и др.] // Transplant Infectious Disease: An Official Journal of the Transplantation Society. - 2012. - Т. 14 - №. 1. - С. 40-48.

57. Liu, C.-Y. Impact of bloodstream infections on outcome and the influence of prophylactic oral antibiotic regimens in allogeneic hematopoietic SCT recipients / C.-Y. Liu, Y.-C. Lai, L.-J. Huang [и др.] // Bone Marrow Transplantation. - 2011. - Т. 46 - №. 9. - С. 1231-1239.

58. Ortega, M. Bacterial and fungal bloodstream isolates from 796 hematopoietic stem cell transplant recipients between 1991 and 2000 / M. Ortega, M. Rovira, M. Almela [и др.] // Annals of Hematology. - 2005. - Т. 84 - №. 1. - С. 40-46.

59. Collin, B.A. Incidence, and Susceptibility of Bacterial Bloodstream Isolates from 519 Bone Marrow Transplant Patients / B. A. Collin, H. L. Leather, J. R. Wingard, R. Ramphal // Clinical Infectious Diseases. - 2001. - Т. 33 - №. 7. - С. 947-953.

60. Klastersky, J. Science and pragmatism in the treatment and prevention of neutropenic infection / J. Klastersky // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 1998. - Т. 41 - suppl 4. - С. 13-24.

61. Клясова, Г.А. Возбудители сепсиса у иммунокомпрометированных больных: структура и проблемы антибиотикорезистентности (результаты многоцентрового исследования) / Г. А. Клясова, Л. Л. Сперанская, А. В. Миронова [и др.] // Гематология и трансфузиология. - 2007. -Т. 52 - № 1.

62. Савченко, В.Г. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови / под ред. В.Г. Савченко // В двух томах. - М.: Практика; 2018.

63. Averbuch, D. Intercontinental study on pre-engraftment and post-engraftment Gram-negative

rods bacteremia in hematopoietic stem cell transplantation patients: Risk factors and association with mortality / D. Averbuch, G. Tridello, J. Hoek [h gp.] // The Journal of Infection. - 2020. - T. 81 - №. 6. - C. 882-894.

64. Liss, B.J. Intestinal colonisation and blood stream infections due to vancomycin-resistant enterococci (VRE) and extended-spectrum beta-lactamase-producing Enterobacteriaceae (ESBLE) in patients with haematological and oncological malignancies / B. J. Liss, J. J. Vehreschild, O. A. Cornely [h gp.] // Infection. - 2012. - T. 40 - №. 6. - C. 613-619.

65. Girmenia, C. Infections by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae in SCT recipients: a nationwide retrospective survey from Italy / C. Girmenia, G. M. Rossolini, A. Piciocchi [h gp.] ; Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO), Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo GITMO // Bone Marrow Transplantation. - 2015. - T. 50 - №. 2. - C. 282-288.

66. Girmenia, G. Incidence, Risk Factors and Outcome of Pre-engraftment Gram-Negative Bacteremia After Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation: An Italian Prospective Multicenter Survey / C. Girmenia, A. Bertaina, A. Piciocchi [h gp.] // Clinical Infectious Diseases. - 2017. - T. 65 - №. 11. - C. 1884-1896.

67. Baden, L.R. National Comprehensive Cancer Network Prevention and treatment of cancer-related infections / L. R. Baden, W. Bensinger, M. Angarone [h gp.] // Journal of the National Comprehensive Cancer Network: JNCCN. - 2012. - T. 10 - №. 11. - C. 1412-1445.

68. Taplitz, R.A. Antimicrobial Prophylaxis for Adult Patients With Cancer-Related Immunosuppression: ASCO and IDSA Clinical Practice Guideline Update / R. A. Taplitz, E. B. Kennedy, E. J. Bow [h gp.] // Oournal of clinical oncology. - 2018. - C. 14.

69. Averbuch, D. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia / D. Averbuch, C. Orasch, C. Cordonnier [h gp.] // Haematologica. - 2013. - T. 98 - No. 12. -C.1826-1835.

70. Gafter-Gvili, A. Antibiotic prophylaxis for bacterial infections in afebrile neutropenic patients following chemotherapy / A. Gafter-Gvili, A. Fraser, M. Paul [h gp.] // The Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2012 - T. 1. - C. CD004386.

71. Mikulska, M. Fluoroquinolone prophylaxis in haematological cancer patients with neutropenia: ECIL critical appraisal of previous guidelines / M. Mikulska, D. Averbuch, F. Tissot [h gp.] ; European Conference on Infections in Leukemia (ECIL) // The Journal of Infection. - 2018. -T. 76 - №. 1. - C. 20-37.

72. Satlin, M.J. Colonization With Levofloxacin-resistant Extended-spectrum P-Lactamase-producing Enterobacteriaceae and Risk of Bacteremia in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients / M. J. Satlin, K. D. Chavda, T. M. Baker [h gp.] // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication

of the Infectious Diseases Society of America. - 2018. - T. 67 - №. 11. - C. 1720-1728.

73. Satlin, M.J. Colonization With Fluoroquinolone-Resistant Enterobacterales Decreases the Effectiveness of Fluoroquinolone Prophylaxis in Hematopoietic Cell Transplant Recipients / M. J. Satlin, L. Chen, C. Douglass [h gp.] // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2021. - T. 73 - №. 7. - C. 1257-1265.

74. Gentile, G. Pneumonia in allogenic and autologous bone marrow recipients. A retrospective study / G. Gentile, A. Micozzi, C. Girmenia [h gp.] // Chest. - 1993. - T. 104 - №. 2. - C. 371-375.

75. Aguilar- Guisado, M. Pneumonia in allogeneic stem cell transplantation recipients: a multicenter prospective study / M. Aguilar- Guisado, M. Jiménez- Jambrina, I. Espigado [h gp.] // Clinical Transplantation. - 2011. - T. 25 - №. 6. - C. E629-E638.

76. Chopra, T. Clostridium difficile infection in cancer patients and hematopoietic stem cell transplant recipients / T. Chopra, G. J. Alangaden, P Chandrasekar. // Expert Review of Anti-Infective Therapy. - 2010. - T. 8 - №. 10. - C. 1113-1119.

77. Bruminhent, J. Clostridium Difficile Colonization and Disease in Patients Undergoing Hematopoietic Stem Cell Transplantation / Bruminhent J. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2014. -C. 6.

78. Balletto, E. Bacterial infections in hematopoietic stem cell transplant recipients / E. Balletto, M. Mikulska // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. - 2015. - T. 7. -C.e2015045.

79. Robak, K. Diarrhea after allogeneic stem cell transplantation: beyond graft-versus-host disease / K. Robak, J. Zambonelli, J. Bilinski, G. W. Basak // European Journal of Gastroenterology & Hepatology. - 2017. - T. 29 - №. 5. - C. 495-502.

80. Schneidewind, L. Urological complications associated with adult allogeneic stem cell transplantation / L. Schneidewind, T. Neumann, K. Zimmermann [h gp.] // American Journal of Hematology. - 2018. - T. 93, №. 1. - C. E3-E4.

81. Cesaro, S. ECIL guidelines for the prevention, diagnosis and treatment of BK polyomavirus-associated haemorrhagic cystitis in haematopoietic stem cell transplant recipients / S. Cesaro, T. Dalianis, C. Hanssen Rinaldo [h gp.] // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2017.

82. Vasilieva, V.A. Aetiology of hemorrhagic cystitis after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation / V. A. Vasilieva, E. N. Parovichnikova, M. Yu. Drokov [h gp.] // Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. - 2018. - T. 20 - №. 3. - C. 232-238.

83. Kumar, S. International Myeloma Working Group consensus criteria for response and minimal residual disease assessment in multiple myeloma / S. Kumar, B. Paiva, K. C. Anderson [h gp.] // The Lancet. Oncology. - 2016. - T. 17 - №. 8. - C. e328-e346.

84. Bacigalupo, A. Defining the Intensity of Conditioning Regimens: Working Definitions / A.

Bacigalupo, K. Ballen, D. Rizzo [h gp.] // Biology of Blood and Marrow Transplantation. - 2009. -T. 15 - №. 12. - C. 1628-1633.

85. Tsai, Y.-M. Combination of modified carbapenem inactivation method (mCIM) and EDTA-CIM (eCIM) for phenotypic detection of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae / Y.-M. Tsai, S. Wang, H.-C. Chiu [h gp.] // BMC Microbiology. - 2020. - T. 20 - C. 315.

86. Versalovic, J. Distribution of repetitive DNA sequences in eubacteria and application to fingerprinting of bacterial genomes. / J. Versalovic, T. Koeuth, J. R. Lupski // Nucleic Acids Research.

- 1991. - T. 19 - №. 24. - C. 6823-6831.

87. Karanika, S. Fecal Colonization With Extended-spectrum Beta-lactamase-Producing Enterobacteriaceae and Risk Factors Among Healthy Individuals: A Systematic Review and Metaanalysis / S. Karanika, T. Karantanos, M. Arvanitis [h gp.] // Clinical Infectious Diseases: An Official Publication of the Infectious Diseases Society of America. - 2016. - T. 63 - №. 3. - C. 310318.

88. Vehreschild, M.J. A multicentre cohort study on colonization and infection with ESBL-producing Enterobacteriaceae in high-risk patients with haematological malignancies / M. J. Vehreschild, A. Hamprecht, L. Peterson [h gp.] // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2014.

- T. 69 - №. 12. - C. 3387-3392.

89. Arnan, M. Risk factors for, and clinical relevance of, faecal extended-spectrum ß-lactamase producing Escherichia coli (ESBL-EC) carriage in neutropenic patients with haematological malignancies / M. Arnan, C. Gudiol, L. Calatayud [h gp.] // European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases: Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology. - 2011.

- T. 30 - №. 3. - C. 355-360.

90. Andria, N. Mortality burden related to infection with carbapenem-resistant Gram-negative bacteria among haematological cancer patients: a retrospective cohort study / N. Andria, O. Henig, O. Kotler [h gp.] // The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. - 2015. - T. 70 - №. 11. - C. 3146-3153.

91. Jaiswal, S.R. Gut Colonization with Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae Adversely Impacts the Outcome in Patients with Hematological Malignancies: Results of A Prospective Surveillance Study / S. R. Jaiswal, S. Gupta, R. S. Kumar [h gp.] // Mediterranean Journal of Hematology and Infectious Diseases. - 2018. - T. 10 - №. 1. - C. e2018025.

92. Cattaneo, C. Bloodstream infections in haematological cancer patients colonized by multidrug-resistant bacteria / C. Cattaneo, R. Di Blasi, C. Skert [h gp.], on behalf of SEIFEM Group // Annals of Hematology. - 2018. - T. 97 - №. 9. - C. 1717-1726.

93. Ustun, C. Bacterial blood stream infections (BSIs), particularly post-engraftment BSIs, are associated with increased mortality after allogeneic hematopoietic cell transplantation / C. Ustun, J.-A. H. Young, G. A. Papanicolaou [h gp.] // Bone Marrow Transplantation. - 2019. - T. 54 - №. 8. -

C.1254-1265.

94. Erbay, A. Recurrent catheter-related bloodstream infections: Risk factors and outcome / A. Erbay, O. Ergonul, G. J. Stoddard, M. H. Samore // International journal of infectious diseases: HID: official publication of the International Society for Infectious Diseases. - 2006. - T. 10 - №. 5. - C. 396400.

95. Jensen, U.S. Risk factors for recurrence and death after bacteraemia: a population-based study / U. S. Jensen, J. D. Knudsen, S. Wehberg [h gp.] // Clinical Microbiology and Infection. - 2011. - T. 17 - №. 8. - C. 1148-1154.

96. Cattaneo, C. Relapsing bloodstream infections during treatment of acute leukemia / C. Cattaneo, F. Antoniazzi, M. Tumbarello [h gp.] // Annals of Hematology, 2014, T. 93 - №. 5, C. 785790.