Инактивация генов глутатион-S-трансфераз в патогенезе рака легкого и рака предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.16, кандидат медицинских наук Давыдова, Наталья Александровна

• Давыдова, Наталья Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Давыдова, Наталья Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие закономерности канцерогенеза

1 | I I

1.2. Роль'генных полиморфизмов в формировании онкологического риска

1.2.1. Полиморфизмы некоторых генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков

1.2.2. Основные механизмы биотрансформации ксенобиотиков

1.2.3. Полиморфизм глутатион-Б-трансфераз в патогенезе онкологических заболеваний

1.3. Роль метилирования ДНК в канцерогенезе

1.4. Генетика рака легкого 33 1.4.1. Генетические основы предрасположенности к раку легкого

1.5. Гормональный канцерогенез и рак предстательной железы 36 1.5.1. Молекулярный патогенез рака предстательной железы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.1.1. Характеристика обследованных больных раком легкого

2.1.3. Характеристика больных раком предстательной железы

2.2. Методы исследования

2.2.1. Метод выделения ДНК из лейкоцитов венозной крови и опухолевого материала.

2.2.2. Бисульфитная модификация ДНК.

2.2.3. Анализ полиморфизма аллелей генов GSTT1, GSTM

2.2.4. Определение полиморфизма reHaGSTPl

2.2.5. Метил-специфичная полимеразная цепная реакция гена

2.2.6. Статистический анализ результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 53 3.1 Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml, PI у больных раком легкого и здоровых доноров

3.1.1 Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml, PI у больных раком легкого в зависимости от распространенности злокачественного процесса

3.1.2. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI у больных раком легкого в зависимости от гистологического типа опухоли

3.1.3. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI у больных раком легкого в зависимости от стадии злокачественного процесса

3.1.4. Комбинации полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 у больных раком легкого.

3.1.5. Сочетания полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 у больных раком легкого в зависимости от клинико-морфологических особенностей опухоли

3.1.6. Метилирование промотора гена GSTP1 в опухолях легкого.

3.1.7. Анализ сочетаний делеционных вариантов генов глутатион-8-трансфераз и метилирования гена GSTP1 в опухолях легкого 71 3.2. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз у больных раком предстательной железы и здоровых доноров

3.2.1.Анализ полиморфных вариантов генов GSTT1, Ml и PI у больных раком предстательной железы в зависимости от прогностических параметров распространенности опухоли

3.2.2. Комбинации полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 у больных раком предстательной железы

3.2.3. Сочетания полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 у больных раком предстательной железы в зависимости от стадии злокачественного процесса 3.3. Сравнительный анализ полиморфных вариантов генов GSTT1, GSTM1, GSTP1 и их комбинаций у больных раком легкого и раком предстательной железы, как примера гормоннезависимых и гормонзависимых опухолей.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Инактивация генов глутатион-S-трансфераз в патогенезе рака легкого и рака предстательной железы»

В последние десятилетия частота онкологических заболеваний неуклонно растет. К причинам этого можно отнести неблагоприятную экологическую обстановку, образ жизни и генетические факторы. Факт, что рак является генетическим заболеванием уже не вызывает сомнений, а количество генов прямо или косвенно вовлеченных в канцерогенез неуклонно возрастает.

Одно из важнейших достижений в области онкологии - открытие нестабильности ДНК. Рак называют болезнью генетической нестабильности. ДНК - не статичная, а высокодинамичная структура. Ее нестабильность является основой эволюции, нормального индивидуального развития и одновременно - злокачественной трансформации [Coleman W.B., Tsongalis G.J., 1995, Kirsch I.R., Lista F., 1996, Wells R.D., 1996, Wells R.D. et al., 2005]. Без нестабильности генома практически невозможно возникновение в одной клетке достаточного числа мутаций в ключевых генах, ответственных за контроль над клеточным циклом, апоптозом, ангиогенезом, адгезией, трансмембранными сигналами, репарацией ДНК, определяющих злокачественный характер роста солидных опухолей. Создавая гетерогенность клеточных популяций, генетическая нестабильность постоянно предоставляет материал для отбора все более и более автономных и агрессивных клеток [Новик А.А., Комилова В.А., 2001, Копнин Б.П., 2002, Тимошевский В.А., Назаренко С.А., 2006, Wells R.D., 1996, Vanasse G.J., Concannon P., Willerford D.M. 1999, Wells R.D. et al., 2005].

У каждого организма имеется свой собственный видовой и индивидуальный уровень общей и тканевой генетической нестабильности и, соответственно, - наследственной предрасположенности к раку, который, в свою очередь, не является константным, а изменяется с возрастом и под влиянием среды. Многими исследователями было показано [Засухина Г.Д., 2005], что в мутационном процессе, как и в других физиологических процессах, можно экспериментально определить ключевые моменты, определяющие индивидуальную реакцию генома данного организма на внешние воздействия. К таким ключевым моментам относятся различия между людьми по особенностям метаболизма генотоксикантов, оксидантному и гормональному статусу, эффективности систем репарации ДНК. Все они генетически детерменированы, поэтому систему оценки нестабильности генома человека можно расширять практически бесконечно. Свой вклад в формирование первичной генетической нестабильности могут вносить эпигенетические модификации генома [Залетаев Д.В. и др., 2002, С.А.Назаренко, 2004] и индивидуальные вариации ферментных систем [Ревазова Ю.А. и др., 2006].

В данном исселедовании сделана попытка объединить две позиции в изучении нестабильности генома человека — нарушение статуса метилирования и генетический полиморфизм системы детоксикации ксенобиотиков, применительно к генам, кодирующим ключевые ферменты второй фазы биотрансформации ксенобиотиков - глутатион-Б-трансферазы. При этом, чтобы подчеркнуть универсальность участия данных ферментов в онкологических процессах были выбраны две принципиально различные по механизмам развития онкопатологии - рак легкого и рак предстательной железы.

Противоречивость данных литературы по полиморфизму генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков при раке легкого, раке простаты и отсутствие информации о влиянии комбинаций генотипов глутатион-8-трансфераз, о совокупном анализе всех способов инактивации данных генов при злокачественных новообразованиях делает целесообразным, на наш взгляд, проведение исследования по оценке вклада сочетаний полиморфных вариантов этих генов в предрасположенность к раку легкого и предстательной железы. Не менее актуальным представляется установление взаимосвязи повреждения исследуемых генов с клинико-морфологическими особенностями онкозаболеваний, а так же проведение сравнительного анализа вариантных генотипов глутатион-8-трансфераз и их комбинаций при раке легкого и предстательной железы. Цель исследования: установить роль инактивации генов глутатион-S-трансфераз Tl, Ml и PI в патогенезе рака легкого и предстательной железы. Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Выявить роль делеционных (0/0, АГ/ГГ) и нормальных (+/+ , 0/+, АА) вариантов генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI (GSTT1, GSTM1 и GSTP1) и их комбинаций в патогенезе рака легкого и предстательной железы.

2. Установить взаимосвязь функционально неполноценных генов глутатион-Б-трансфераз Tl, Ml и PI с клинико-морфологическими особенностями опухолей легких.

3. Определить соотношение делеционных и полноценных вариантов генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml, PI и их комбинаций в зависимости от прогностических критериев рака легкого и предстательной железы.

4. Провести сравнительный анализ индивидуальных эффектов и комбинаций полиморфных вариантов генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI при раке легкого.и предстательной железы.

5. Выявить комбинации полиморфных вариантов генов глутатион-S-трансфераз Tl, Ml, PI специфичные для рака легкого и предстательной железы.

6. Определить инактивированные (делецией и метилированием) варианты генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI в опухолевых клетках легкого и установить роль гиперметилирования промотора гена GSTP1 в развитии рака легкого.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное молекулярно-биологическое исследование суммарного вклада инактивированных вариантов генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI в развитие рака легкого.

Получены новые данные, касающиеся профиля поражения генов глутатион-8-трансфераз в опухолях легкого, учитывающие все возможные способы инактивации генов. данного семейства. Выявлена роль гиперметилирования промотора гена GSTP1 и его сочетаний с полиморфными вариантами генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 в патогенезе рака легкого.

Впервые установлена ассоциация клинико-морфологических особенностей злокачественных опухолей легкого и предстательной железы и делеционных вариантов генов глутатион-S-трансфераз Tl, Ml, PL

Впервые представлены данные исследования вариантных генотипов глутатион-8-трансфераз и их комбинаций у больных раком предстательной железы. Показано, что делеционные варианты генов этого семейства могут служить прогностическим критерием развития рака предстательной железы.

Получены новые данные сравнительного анализа по участию глутатион-S-трансфераз в патогенезе рака легкого и предстательной железы. Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные фундаментального характера, касающиеся полиморфизма генов ферментов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI и их комбинаций при злокачественных процессах в легких и в предстательной железе. На основании полученных данных обоснована роль полиморфизма генов GSTT1, GSTM1 и GSTP1 и их комбинаций в развитии злокачественных опухолей легких и простаты, что дает возможность рекомендовать определение этих показателей в качестве диагностических параметров для выявления групп повышенного онкологического риска. Результаты исследования могут быть положены в основу разработки новых подходов к профилактике и ранней диагностики онкологических заболеваний, а также прогнозированию клинического течения злокачествнных опухолей. Основные положения, выносимые на защиту:

1. Делеционные варианты генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и PI играют важную роль в патогенезе рака легкого, рака предстательной железы, поскольку доля инактивированных генов у онкологических больных статистически значимо превышает таковую у здоровых лиц.

2. Делеционные варианты генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml и Р1 участвуют в формировании повышенного риска возникновения рака легкого и предстательной железы.

3. Инактивированные варианты генов глутатион-Б-трансфераз Tl, Ml и Р1 ассоциированы с клинико-морфологическими особенностями опухолей легкого и предстательной железы и участвуют в формировании неблагоприятного прогноза данных заболеваний.

4. Исходя из постулата - суммарный эффект генотипа превосходит сумму эффектов отдельных генотипов, выявлены протекторные (защитные) комбинации, интактные (не влияющие на развитие онкологических заболеваний данных локализаций) и неблагоприятные (способствующие развитию рака легкого и рака предстательной железы).

5. Ген GSTP1 в опухолях легкого инактивируется делецией и метилированием, что увеличивает частоту поражений генов семейства глутатион-8-трансфераз в опухолях легкого.

Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на V молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (г. Новосибирск, 2004); на конкурсе молодых ученых СО РАМН, посвященном 50-летию установления структуры ДНК «Теоретические и прикладные проблемы медицинской генетики» (г. Новосибирск, 2004); на конгрессах Российского общества онкологов (г.Баку и г.Москва, 2005-2006); на I конгрессе Российского общества онкоурологов (г.Москва, 2006); на региональной конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (г.Томск, 2006); на 5 региональной научно-практической конференции урологов Сибири «Актуальные вопросы детской и взрослой урологии» (г.Томск, 2006); на российской научно-практической конференции «Современные методы лечения онкологических больных» (Барнаул, 2006) и на научных семинарах кафедры патологической физиологии ГОУВПО «СибГМУ» (г. Томск, 2004-2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 17 работ, в том числе 1 статья опубликована в журнале из «Перечня.» ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 2 рисунками и 18 таблицами. Библиографический указатель включает 161 источник, из них 58 отечественных и 103 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Давыдова, Наталья Александровна

ВЫВОДЫ:

1. Частота делеционных вариантов генов глутатион-Б-трансфераз Т1, Ml и PI у больных раком легкого и предстательной железы превышает таковую у здоровых лиц. Суммарное влияние делеционных вариантов генов глутатион-Э-трансфераз Tl, Ml, PI превышает эффект индивидуальных инактивированных вариантов генов, что увеличивает риск развития рака легкого и предстательной железы.

2. Выявлена взаимосвязь носительства делеционных вариантов генов GSTT1,GSTM1,GSTP1 со стадией злокачественного процесса, а также показано модулирующее действие гистологического типа опухоли на показатели относительного риска развития рака легкого.

3. У онкологических больных на поздних стадиях онкологического процесса увеличена частота делеционных вариантов генов глутатион-8-трансфераз Tl, Ml (GSTT1, GSTM1) и комбинации GSTT1 0/0, GSTM1 0/0, GSTPIA/Г (Г/Г), среди больных раком легкого с III и IV стадией заболевания увеличено число носителей комбинации GSTT1 0/0, GSTM1, GSTPIA/Г (Г/Г).

4. В результате сравнительного анализа выявлено, что частота делеционных вариантов генов GSTT1, GSTM1, GSTP1 и их комбинации при раке легкого аналогична таковой при раке предстательной железы.

5. Специфичным для больных раком легкого является носительство комбинации GSTT1 0/0, GSTM1, GSTPIA/Г (Г/Г).

6. В опухолях легкого ген GSTP1 инактивируется делецией и метилированием, причем инактивированные варианты генов глутатион-8-трансфераз обнаруживаются в 100% случаев

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Давыдова, Наталья Александровна, 2007 год

1. H.Bartsch, Поиск агентов, повреждающих ДНК и опасных для человека: некоторые итоги исследований по этиологии рака. / H.Bartsch // Вопросы онкологии. 2004. - том 50. - №3. - с.261-264.

2. Автандилов Г.Г., Изменение плоидности ядер эпителиоцитов предстательной железы в процессе канцерогенеза. / Г.Г.Автандилов, JI.B. Гундорова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2005. - Том 139. - №1. - с. 105-107.

3. Алтухов Ю.П., Полиморфизм ДНК в популяционной генетике. / Ю.П.Алтухов, Е.А.Салменкова // Генетика. 2002. - том 38. - № 9. -с.1173-1195.

4. Аничков Н.М., Биологические и клинико-морфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей. // Медицинский академический журнал. Том 3. - №1. - 2003. - с.3-12.

5. Баранов B.C., Геном человека и гены «предрасположенности»: (Введение в предиктивную медицину) / B.C. Баранов, В.Е. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев. Спб.: Интермедика, 2000. - 272 с.

6. Баранов В.С.Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям. / В.С.Баранов // Медицинская генетика. Т.З. - №03. - 2004. - с.102-111.

7. Белицкий Г.А. Факторы индивидуальной чувствительности к генотоксическим канцерогенам / Г.А. Белицкий, М.А. Добровольская, М.Г. Якубовская // Генетика. 1998. - № 5. - С.59 - 74.

8. Белохвостов А.С. Молекулярно-диагностический подход к диагностике злокачественных лимфом / А.С. Белохвостов, А.А. Новик // Вопросы онкологии. 1998. - т. 44, № 5 - с. 274 - 279.

9. Белохвостов А.С. Роль молекулярно-генетических исследований в диагностике солидных опухолей / А.С. Белохвостов, А.А. Новик // Вопросы онкологии. 1999. - т. 45, № 6. - с. 599 - 606.

10. Ю.Белохвостов А.С., Румянцева А.Г., Онкомаркеры (Пособие для врачей)

11. Москва Макс пресс 2003, 94с. П.Берштейн JI.M. Возраст, факторы внешней среды и гормональный канцерогенез. / Л.М.Берштейн // Вопросы онкологии 2001.-том 47.- №2. с.148-153.

12. Берштейн Л.М. Современная эндокринология гормонозависимых опухолей/ Л.М.Берштейн // Вопросы онкологии 2002. - том 48. -№4. - с.496-502.

13. Бушма М.И., Биохимические факторы риска возникновения рака легкого. / М.И. Бушма, В.П.Андреев, Т.В.Бушма// Вопросы онкологии- 1999. том 45. - №5. - с.572-576.

14. Васильев Ю.М., Цитоскелетные механизмы диссеминации опухолевых клеток. / Ю.М.Васильев // Вопросы онкологии. 2005. - том 51. - №1. -с.9-14.

15. Галицкий В.А. Канцерогенез и механизмы внутриклеточной передачи сигналов. / В.А.Галицкий // Вопросы онкологии. 2003.- том 49. - №3.- с.278-293.

16. Вавилин В.А. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой / В.А. Вавилин, О.Б. Часовникова, В.В. Ляхович и др. // Вопросы мед. химии. 2000. - Т. 46- № 4. с. 338-397.

17. Георгиев Г.П., Как нормальная клетка превращается в раковую. / Г.П.Георгиев // Соросовский образовательный журнал. №4. - 1999. -с. 17-22.

18. Георгиев Г.П., Молекулярно- генетические механизмы прогрессии опухолей / Г.П.Георгиев // Соросовский образовательный журнал. -Том 6.- №11.-2000.-с.2-7.

19. Голиков С.Н. Общие механизмы токсического действия / С.Н. Голиков, И.В. Саноцкий, JI.A. Тиунов. JL, - 1986.

20. Головизнин М.В., Вмешательство раковых клеток в процессы созревания и селекции т-лимфоцитов как фактор опухолевой прогрессии / М.В.Головизнин // Иммунология. №6. - 2001. - с.4-9.

21. Жолдакова З.И. Механизмы процессов биоактивации чужеродных химических веществ под действием ферментных систем организма / З.И. Жолдакова, Н.В. Харчевникова // Вестник РАМН. 2002. - № 8. -С. 44-50.

22. Засухина Г.Д. Механизмы защиты клеток человека, связанные с генетическим полиморфизмом. / Г.Д.Засухина // Генетика. — 2005. -том 41. № 4. - с.520-535.

23. Иващенко Т.Э., Анализ полиморфных аллелей генов, кодирующих ферменты 1-й и 2-й фазы детоксикации, у больных эндометриозом. / Т.Э.Иващенко, Н.Ю.Швец и др. // Генетика. 2003. - том 39. - № 4. -с.525-529.

24. Имянитов Е.Н., Роль ДНК- диагностики в современной онкологии. / Е.Н.Имянитов, К.П.Хансон // Вестник РАМН. -2003. №10. - с.3-7.

25. Кавецкий Р.Е., Механизмы канцерогенеза и факторы антиканцерогенеза. / Р.Е.Кавецкий // Вопросы онкологии. 1995. -том 29. - №9. - с.632-634.

26. Карселадзе А.И., а2- Макроглобулин при различных патологических состояниях предстательной железы. / А.И. Карселадзе, И.Э.Рытин, Е.Е.Кулевич// Архив Патологии 2005. - №1. - Р.30-33. - с. 496-502.

27. Копнин Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы их возникновения// Практическая онкология 2002. - Т.З - №4. - С.229 -235

28. Корыстов Ю.Н., Физиологическая и репаративная регенерация тканей- основной фактор онкогенеза / Ю.Н.Корыстов // Успехи современной биологии. 1993. - Т.113. — вып.5. -с.606-615.

29. Крынецкий Е.Ю. Полиморфизм ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств: структура генов и ферментативная активность / Е.Ю. Крынецкий // Молекулярная биология.- 1996.- Т.ЗО, № 1.- С. 33-42.

30. Кузнецова Е.Б., Идентификация генов, вовлеченных в канцерогенез, методом метилчувствительного ПЦР фингерпринтинга. / Е.Б.Кузнецова, О.В.Дрозд и др. // Медицинская генетика. - Т.З. - №12.- 2004. с.563-568.

31. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал. 1999. - № 1. - С. 8 - 12.

32. Кушлинский Н.Е., Рак предстательной железы./ Кушлинский, Н.Е., и др., ред. — М: Российская академия медицинских наук — 2002 — 427с.

33. Лакин Г.Ф. Биометрия М: «Высшая школа» - 1990 - 352 с.

34. Лихтенштейн А.В., Генодиагностика злокачественных новообразований. / А.В.Лихтенштейн, Г.И.Потапова, О.И.Сердюк и др. // Технологии геноодиагностики в практическом здравоохранении. Москва 20-21 июня 2002г. с. 106-111.

35. Лихтенштейн А.В.Генодиагностика рака: реальность и перспективы/

36. A.В.Лихтенштейн, Г.И.Потапова// Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2005г.-№1-с.2-7.

37. Ляхович В.В. , Гены и ферменты системы метаболизма ксенобиотиков в онкопатологии / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.И. Гуткина и др. // Вопросы мед. химии. 1997. - Т. 43, № 5. - с. 330 - 338.

38. Мерабишвили В.М. (ред.). Деятельность онкологической службы Санкт Петербурга в 2000 г. СПб -2001.-23 с.

39. Метелица Д.И. Активация кислорода ферментными системами / Д.И. Метелица. М., 1982.

40. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л., Молекулярная биология/ М: МИА — 2003г— 535с.

41. Назаренко С.А., Эпигенетические модификации генома и болезни человека. / С.А.Назаренко // Медицинская генетика. Т.З. - №02. -2004. - с.70-77.44.0всянников В.А. Энергетическая модель канцерогенеза. /

42. B.А.Овсянников // Вопросы онкологии. 2005. - том 51. - №1. - с.34-39.

43. Овчинников И.В., Современные биоаналитические технологии в лабораторной диагностике и мониторинге терапии онкологических заболеваний. / И.В.Овчинников // Вопросы онкологии. 2003. - том 49. - №5. - с.555-560.

44. Попова С.Н., Полиморфизм глутатион-8-трансфераз Ml и Tl в ряде популяций России / С.Н. Попова, П.А.Сломинский, С.Н. Галушкин и др. // Генетика. 2002. - Т. 38, № 2. - С. 281 - 284.

45. Пузырев В.П., Генетика мультифакториальных заболеваний: между прошлым и будущим / В.П.Пузырев // Медицинская генетика. Т.2.-№12.-2003.-с.498-507.

46. Райхлин Н.Т., Регуляция и проявления апоптоза в физиологических условиях и в опухолях. / Н.Т.Райхлин, А.Н.Райхлин // Вопросы онкологии. 2002. - Т.48. - №2. - с.159-171.

47. Ревазова Ю.А., Л.В.Хрипач, и др.//Вестник Российской АМН 2006 -№ 4 - с.36-40.

48. Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков / А.Н. Саприн // Успехи биол. химии. 1991. - Т.32. - С. 146 - 172.

49. Севостьянова Н.В., Молекулярно-биологические особенности опухолей легких, ассоциированных с герпесвирусами / Н.В. Севостьянова, В.В. Новицкий, Е.М. Малкова и др. // Бюллетень СО РАМН. 2002. - № 3. - с. 32 - 35.

50. Сергиенко В.И., Бондарева И.Б. Математическая статистика в клинических исследованиях // Москва «ГЭОТАР-Медиа», 2006, 306с.

51. Степанов Е.В., Васкулогенная мимикрия при злокачественных новообразованиях. / Е.В.Степанов, А.А.Вартанян, М.Р.Личиницер // Молекулярная медицина. 2006. - №1. -с.23-29.

52. Флейс Д. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. М.: Финансы и статистика М - 1989 - 319 с.

53. Хансон К.П., Функциональная онкогеномика новое направление в молекулярной онкологии. / К.П.Хансон, Е.Н.Имянитов // Молекулярная медицина. - 2004. - №1. - с.3-9

54. Хансон К.П., Эпидемиология и биология рака предстательной железы К.П.Хансон, Е.Н.Имянитов // Практическая онкология- 2001 №2(6) -с.3-7

55. Чиссов В.И., Опухолеассоциированные маркеры в скрининговых программах по выявлению злокачественных новообразований: реальность и перспективы. / В.И.Чиссов, Н.С.Сергеева, Н.В.Маршутина, М.П.Мишунина // Молекулярная медицина. 2006. -№1. - с.З.

56. Ali-Osman F., Brunner,J.M., KutIuk,T.M., Hess,К. Prognostic significance of glutathione S-transferase pi expression and subcellular localization in human gliomas// Clin. Cancer Res. 1997 - V3 — p.2253-2261.

57. Amos C.I., Xu W., Spitz M.R. Is there a genetic basis for lung cancer susceptibility? Recent Results// Cancer Res. 1999 - №151 - p.3-12

58. Anttila S., Hirvonen A., Vainio H., Husgafvel-Pursiainen K., Hayes J.D., Ketterer,B. Immunohistochemical localization of glutathione S-transferases in human lung.// Cancer Res., -1993 V53 - p.5643-5648.

59. Arinami T, Ishiguro H, Onaivi ES. Polymorphisms in genes involved in neurotransmission in relation to smoking.// Eur J Pharmacol 2000 — V.410 p.215-26.

60. Armstrong,R.N. Glutathione S-transferases: reaction mechanism, structure, and function //Chem. Res. Toxicol. 1991 - V4 - p. 131-140.

61. Baranova H., Peculiarities of the GSTM1 0/0 genotype in French heavy smokers with various types of chronic bronchitis / H. Baranova, J. Perriot, E. Albuisson et al. // Hum. Genet. 1997. - Vol. 99. - P. 822 - 826.

62. Barlund M., Forozan F., Konogen J., et al. Detecting activation of ribosomal protein S6 kinase by complementary DNA and tissue microarray analysis // J.Natl.Cancer Inst. 2000 - Vol.92 - p. 1252-1259

63. Belogubova E.V. GSTM1 genotypes in elderly tumour-free smokers and non-smokers. E.V.Belogubova, A.V. Togo, T.V. Kondratieva, V.G. Lemehov, K.P.Hanson, E.N.Imyanitov/ Lung Cancer 2000 - V3 - №29 -p. 189-95.

64. Benhamou,S., Lee,WJ., Alexandrie,A.K., et al. Meta- and pooled analyses of the effects of glutathione S-transferase Ml polymorphisms and smoking on lung cancer risk.// Carcinogenesis 2002 - V23 - p. 1343-1350.

65. Bestor Т.Н., The DNA methyltransferases of mammals T.H.Bestor/Hum. Mol. Genet. 2000 - V.9 - p.2395 - 2402.

66. Boyle P., Maisonneuve P., Napalkov P. Incidence of prostate cancer will double by the year 2030: arguments// Europ. J. Urol. 1996. - Vol. 29 (suppl. 2).-P. 3-9.

67. Bratt, O. Hereditary prostate cancer: clinical aspects.// J. Urol. 2002 -V.68, p.906-913.

68. Butkiewicz,D., Grzybowska,E., Phillips,D.H., Hemminki,K., Chorazy,M. Polymorphisms of the GSTP1 and GSTM1 genes andPAH-DNA adducts in human mononuclear white blood cells. // Environ. Mol. Mutagen. — 2000 -V35 -p.99-105.

69. Caldas С.// Molecular assessment of cancer BMJ - 1998 - 316:1360-1363

70. Cameron E.E., Baylin S.B., Herman J.G. pl5INK4B CpG Island Methylation in Primary Acute Leukemia Is Heterogeneous and Suggests Density as a Critical Factor for Transcriptional Silencing//

71. Blood-1999 -№94-p.2445 -2451.

72. Caporaso N., Goldstein A., Issues involving biomarkers in the study of the genetics of human cancer.// IARC Sci Publ 1997 - №142 - p. 237-50.

73. Chen Y.-C., Hunter D. J., Molecular Epidemiology of Cancer//Cancer -2005- V.55 -p.45-54

74. Correa-Cerro, L., Berthon, P., Haussler, J. et al. Vitamin D receptor polymorphisms as markers in prostate cancer.// Hum. Genet. — 1999 — V.105 -p.281-287.

75. Cote M.L., Kardia S.L.R., Wenzlaff A.S., Land S.J. Combinations of glutathione S-transferase genotypes and risk of early-onset lung cancer in Caucasians and African Americans: a population-based study // Carcinogenesis 2005 - V.4 - №26 - p.811-819

76. Demant P. Cancer susceptibility in the mouse: genetics, biology and implications for human cancer.// Nat Rev Genet 2003 - V4 - №9 - p.721-734

77. Edwards, S.M., Kote-Jarai, Z., Meitz, J., et al., Two percent of men with early-onset prostate cancer harbor germline mutations in the BRCA2 gene. // Am. J. Hum. Genet 2003 - V.72 - p. 1-12.

78. Ford J.G. Glutathion S-transferase Ml polymorphism and lung cancer risk in African-Americans / J.G. Ford, Y. Li, M.M. O'Sullivan // Carcinogenesis. -2000.-Vol.21.-P. 1971 1975.

79. Garte S., Metabolic Gene Polymorphism Frequencies in Control Populations / S. Garte, L. Gaspari, A.-K. Alexandrie et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10, № 12. - P. 1239 - 1248.

80. Gilman A.G., Regulation of adenylyl cyclase by G proteins.// Adv Second Messenger Phosphoprotein Res 1990 - V.24 - p.51-57.

81. Goldstein J.A., Faletto M.B., Advances in mechanisms of activation and deactivation of environmental chemicals // Environ Health Perspect 1993 -№100-p.l 69-76.

82. Gonzales D.H., Neupert W. Biogenesis of mitochondrial c-type cytochromes.// Bioenerg Biomembr 1990 - V.6 - №22 - p.753-68.

83. Gonzales F.J. Characterisation of xenobiotic-metabolising enzyme expression in human bronchial mucosa and peripheral lung tissues // Trends in Pharmacological Sciences. 1993. - Vol, 13. - P. 13 - 18.

84. Gsur, A., Haidinger, G., Hinteregger, S., et al. Polymorphisms of glutathione-S-transferase genes (GSTP1, GSTM1 and GSTT1) and prostate-cancer risk.// Int. J. Cancer 2001 - V.95 - p. 152-155.

85. Harrison D.J., Cantlay A.M., Rae F. et al., Frequency of glutathione S-transferase Ml deletion in smokers with emphysema and lung cancer / DJ. Harrison, // Hum. Exp. Toxicol. 1997. - Vol. 16. - P. 356 - 360.

86. Herman J.G., Baylin SB. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation. // N Eng J Med 2003 - V.349 - p.2042-2054,

87. Jeronimo C., Varzim G., Henrique R., et al. II05V Polymorphism and Promoter Methylation of the GSTP1 Gene in Prostate Adenocarcinoma/ Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2002 - Vol. 11 - p.445-450

88. Jourenkova-Mironova N., Wikman, H., Bouchardy C., et al., Role of glutathione S-transferase GSTM1, GSTM3, GSTP1 and GSTT1 genotypes in modulating susceptibility to smoking-related lung cancer// Pharmacogenetics. 1998. - Vol. 8. -P. 495 - 502.

89. Kadlubar F.F., Beland F.A. Formation and persistence of arylamine DNA adducts in vivo.// Environ Health Perspect 1985 - V.62 - p. 19-30.

90. Kimura, F., Franke, K.H., Steinhoff, C., et al., Methyl group metabolism gene polymorphisms and susceptibility toward prostatic carcinoma// Prostate- 2000 V.45 - p.225-231.

91. Kinzler K.W., Vogelstein В., Cancer-susceptibility genes. Gatekeepers and caretakers // Nature (Lond.). 1997. - Vol. 386. - P. 761 -763.

92. Kirsch I.R., Lista F. Transrearrangements as biomarkers for risk of lymphoid malignancy / Genetic instabiliby in cancer / Series editor J. Tooze.- Cold Springs Harbor Laboratory Press 1996. - P. 311-327.

93. Kote-Jarai, Z., Easton, D., Edwards, S.M., et al., Relationship between glutathione S-transferase Ml, PI and T1 polymorphisms and early onset prostate cancer//Pharmacogenetics-2001 V.ll -p.325-330.

94. Lag M. Omichinski J.G., Dybing E. et al. Metabolism and chemical carcinogenesis// Chem.-Biol. Interact. -1994. -Vol. 93. P. 73 - 84.

95. Lahiri D.K., Bye S., Nunberg J.I. et al. A non-organic and non-enzymatic extraction method gives higher yields of genomic DNA from whole-blood samples than do nine other methods used// J. Biochem. Biophis. Methods. 1992. - Vol. 25. - P. 193 - 205.

96. Lee W-H., Morton R. A., Epstein J. I., et al., Cytidine methylation of regulatory sequences near the pi-class glutathione S-transferase gene accompanies human prostatic carcinogenesis.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA — 1994-V.91-p.l 1733-11737

97. Liska D.G. The detoxification enzyme system // Altern. Med. Rev. -1998. Vol. 3, № 3. - P. 187 - 198.

98. Loeb L.A.// PERSPECTIVES IN CANCER RESEARCH: A Mutator Phenotype in CancerII. Cancer Res. 2001 - V.61 - p.3230 -3239.

99. London S.J., Yuan J.M., Chung F.L. et al. Isothiocyanates, glutathione S-transferase Ml and Tl polymorphisms, and lung-cancer risk: a prospective study of men in Shanghai, China // Lancet-2000—Vol. 356.-P. 724-729.

100. Makridakis, N.M., Ross, R.K., Pike, M.C. et al., Association of mis-sense substitution in SRD5A2 gene with prostate cancer in African-American and hispanic men in Los Angeles, USA // Lancet 1999 - V.354 -p. 975-978.

101. Malats N., Camus-Radon A.M., Nyberg F. et al., Lung cancer risk in nonsmokers and GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphism // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2000. - Vol. 9. - P. 827 - 833.

102. Mareel M., A. Leroy // Clinical, Cellular, and Molecular Aspects of Cancer Invasion Physiological Reviews - 2003 - Vol. 83 - No. 2 - pp. 337-376;

103. Millar D. S., Ow К. K., Paul C. L., et al., Detailed methylationanalysis of the glutathione S-transferase (GSTP1) gene in prostate cancer// Oncogene 1999 -p.18 - V-1313-1324,

104. Miller D.P., Liu G., De Vivo I., et al., Combinations of the Variant Genotypes of GSTP1, GSTM1, and p53 Are Associated with an Increased Lung Cancer Risk // Cancer Research- 2002 V.62 -p.2819-2823.

105. Moskaluk С. A., Duray P. Н., Cowan К. Н., et al.,1.munoliistochemical expression of -class glutathione S-transferase is down-regulated in adenocarcinoma of the prostate.// Cancer (Phila.) 1997 - V.79 - p.1595-1599

106. Mountain С. T. Revision in the international system for staging of lung cancer // Chest 1997 - V. 111 - p. 1710-1717.

107. Mulder G.J., Coughtrie M.W.H., Burchel В. Conjugation Reactions in Drug Metabolisms //London 1990. - P. 51 - 105.

108. Nakajima Т., Elovaara E., Anttila S. et al. Expression and polymorphism of glutathione S-transferase in human lungs: risk factors in smoking-related lung cancer // Carcinogenesis (Lond.). 1995. - Vol. 16. -P. 707-711.

109. Nakajima Т., Orimo H., Ikejima, M., Shimada T. Nine-bp repeat polymorphism in exon 1 of the hMSH3 gene.// Jpn J Hum Genet 1995 -V40 - №4 - p.343-345.

110. Nazar-Stewart V., Motulsky A.G., Eaton D.L., et al., The Glutathione ^-Transferase p. Polymorphism as a Marker for Susceptibility to Lung Carcinoma// Cancer Reserch 1993 - V.53 - P. 2313 - 2318.

111. Nebert D.W., Carvan M.J., Ecogenetics: from biology to health// Toxicol. Indust. Hit. 1997. - Vol. 13. - P. 163 - 192.

112. Nomura A.M.J., Kolonel L.N. Prostate cancer: a current prospective// Amer. J. Clin. Epidemiol. 1991. - Vol. 13. - P. 200-227.

113. Ntais C., Polycarpou A., John P.A. Ioannidis Association of GSTM1, GSTT1, and GSTP1 Gene Polymorphisms with the Risk of Prostate Cancer: A Meta-analysis// Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2005 -Vol. 14 -p.176-181

114. Nwosu, V., Carpten, J., Trent, J.M., Sheridan, R. Heterogeneity of genetic alterations in prostate cancer: evidence of the complex nature of the disease// Hum. Mol. Genet. 2001 - V.l0 -p.2313-2318.

115. Pemble,S., Schroeder,K.R., Spencer,S.R., et al., Human glutathione S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism// Biochem. J. — 1994 V.300 - p.271-276

116. Ponder B.A., Cancer genetics.//Nature 2001- V.411 - №6835 -p.336-341.

117. Rebbeck T. R. Molecular epidemiology of the human glutathione S-transferase genotypes GSTM1 and GSTT1 in cancer susceptibility. Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 1997 - V.6 -p.733-743,

118. Reszka E, Wasowicz W. Significance of genetic polymorphisms in glutathione S-transferase multigene family and lung cancer risk. Int J Occup Med Environ Health 2001 - V. 14 - p.99-113

119. Robertson K.D., Jones P.A.DNA methylation: past, present and future directions//Carcinogenesis 2000 - V21 - p.:461 - 467.

120. Rosen, E.M., Fan, S., Goldberg, I.D. BRCA1 and prostate cancer// Cancer Invest. 2001 - V. 19 - p.396-412

121. Ruijter E., van De Kaa C., Miller G. et al. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma// Endocrin. Rev. 1999. — Vol.20. — P. 22-45.

122. Ryberg D., Skaug V., Hewer A., et al., Genotypes of glutathione transferase Ml and PI and their significance for lung DNA adduct levels and cancer risk.//Carcinogenesis 1997-V. 18 -p.1285 - 1289.

123. Salagovic J. Genetic polymorphism of glutathione S-transferases Ml and T1 as risk factor in lung and bladder cancer / J. Salagovic, I. Kalina, J. Stubna et al. // Neoplasma. 1998. - Vol. 45. - P. 312 - 317

124. Sanders B.M., Jay M., Draper G.J. Non-ocular cancer in relatives of retinoblastoma patients//Br J Cancer 1989 - V.60 - p.358-65.

125. Schulzl W.A., Burchardt M. Cronauer Molecular Human Reproduction 2003 - Vol. 9 - No. 8 - p.437-448

126. Seidegard J.,Pero R.W. The hereditary transmission of high glutathione transferase activity towards trans-stilbene oxide in human mononuclear leukocytes// Hum. Genet. 1985 - V.69 -p.66-68.

127. Sekido Y., Fong K.M., Minna J.D., Progress in understanding the molecular pathogenesis of human lung cancer.// Biochim Biophys Acta -1998 V.1378 - №1 - p.21-59.

128. Simard, J., Dumont, M., Soucy, P., Labrie, F. Prostate cancer susceptibility genes// Endocrinology 2002 - V.143 - p.2029-2040.

129. Smith,G., Stanley,L.A., Sim,E., Strange,R.C., Wolf,C.R. Metabolic polymorphisms and cancer susceptibility// Cancer Surv. 1995 - V.25 -p.27-65.

130. Sorensen,M., Autrup,H., Tjonneland,A., Overvad,K. and Raaschou-Nielsen,0. Glutathione S-transferase Tl null-genotype is associated with an increased risk of lung cancer// Int. J. Cancer 2004-V.110-p.219-224.

131. Soria J.-C., M. Rodriguez, D.D. Liu, J. J. Lee, W.K. Hong, L.Mao //Aberrant Promoter Methylation of Multiple Genes in Bronchial Brush Samples from Former Cigarette Smokers/ Cancer Research 2002 - V.62 -p.351-355

132. Spurdle A.B. Polymorphisms at the glutathione S-transferase GSTM1, GSTT1, and GSTP1 loci: risk of ovarian cancer by histological subtype / A.B. Spurdle, P.M. Webb, D.M. Purdie. Et al. // Carcinogenesis. 2001. -Vol. 22.-P. 67-72.

133. Spurdle A.B., Webb P.M., Purdie D.M., Chen X., Green A., Chenevix-Trench G. Polymorphisms at the glutathione S-transferase

134. GSTM1, GSTT1, and GSTP1 loci: risk of ovarian cancer by histological subtype// Carcinogenesis 2001 - V.22 - p.67-72

135. Steinhoff, C., Franke, K.H., Golka, K., Thier, R., Romer, H.C., Rotzel, C., Ackermann, R. and Schulz, W.A. Glutathione transferase isozyme genotypes in patients with prostate and bladder carcinoma// Arch. Toxicol. — 2000 V.74 - p.521—526.

136. Strange,R.C., Jones,P.W., Fryer,A.A. Glutathione S-transferase: genetics and role in toxicology// Toxicol. Lett. 2000 — V.l 12/113 - p.357-363

137. Stiicker I., Genetic polymorphisms of glutathione ^-transferases as modulators of lung cancer susceptibility /1. Stiicker, A. Hirvonen, I. de Waziers et al.// Carcinogenesis. -2002. Vol. 23, №. 9. - P. 1475 - 1481.

138. Susan V. H., Tokumaru Y., Westra W. H., Goodman S., Ahrendt S.A., Yang S.C., Sidransky D. Gene Promoter Hypermethylation in Tumors and Lymph Nodes of Stage I Lung Cancer Patients Clinical Cancer Research -2003 Vol. 9 -p.1370-1375

139. The human glutathione S-transferase supergene family, its polymorphism, and its effects on susceptibility to lung cancer / B. Ketterer, J.M. Harris, G. Talaska et al. // Environ. Health Perspect. 1992. - Vol. 98. -P. 87-94.

140. Thilly W.G.,Have environmental mutagens caused oncomutations in people// Nat.Genet. 2003 - Vol.34 - p.255-259

141. Timbrell J.A. Metabolisms of Xenobiotics / J.A. Timbrell / Eds J.W. Goreod et al. London, 1988. - P. 249 - 256.

142. Topaloglu O., Hoque M. O., Tokumaru Y., Lee J., Ratovitski E., Sidransky D., Chul-so Moon Detection of Promoter Hypermethylation of

143. Multiple Genes in the Tumor and Bronchoalveolar Lavage of Patients with Lung Cancer Clinical Cancer Research 2004 - Vol. 10 - p.2284-2288

144. Toyota M, Issa J.-P., CpG island methylator phenotypes in aging and cancer. // Semin Cancer Biol 1999 - V.9 - №5 - 349-357.

145. Trapeznikov N.N., Aksel E.M. Cancer incidence and mortality in Russia and CIS in 1998. Moscow: N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center - 2000. - 270 p.

146. Vineis P.// The relationship between polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes and susceptibility to cancer Toxicology - 2002 -V.181/182 -p.457-/462

147. Watanabe M., Nakayama Т., Shiraishi T. et al. Comparative stadies of prostate cancer in Japan versus United States. A review// Urol. Oncol. -2000. Vol. 5. - P. 274-283.

148. Watson,M.A., Stewart,R.K., Smith,G.B., Massey,T.E. and Bell,D.A. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution. Carcinogenesis- 1998 V.19 -p.275—280

149. Wolf C.R., Smith C.A., Forman D. Metabolic polymorphisms in carcinogen metabolising enzymes and cancer susceptibility// Br Med Bull -1994 -V.50-p.718-31.

150. Zochbauer-Muller S, Minna JD, Gazdar AF. Aberrant DNA methylation in lung cancer: biological and clinical implications// Oncologist- 2002-V.7-p.451-457