Иммунотропные эффекты модифицированного биофлавоноида и экспериментальное обоснование перспективы создания нового класса иммуномодуляторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Албегова, Диана Заурбековна

• Албегова, Диана Заурбековна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Албегова, Диана Заурбековна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ 6

ВВЕДЕНИЕ 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 16

1.1. Общие сведения о флавоноидах 16

1.2. Фармакология флавоноидов: существующие лекарственные препараты, проблемная фармакокинетика 18

1.3. Фармакодинамические эффекты флавоноидов 26

1.3.1. Множественные мишени флавоноидов 26

1.3.2. Антипролиферативная активность флавоноидов 39

1.3.3. Флавоноиды - индукторы апоптоза 41

1.3.4. Антиоксидантные свойства флавоноидов на примере квер-

цетина 43

1.3.5. Флавоноиды при различной патологии 44

1.4. Иммунотропные эффекты флавоноидов 52

1.5. Некоторые побочные эффекты флавоноидов на примере

кверцетина 62

1.6. Химические модификации флавоноидов - решение проблем их применения 63

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 66

2.1. Препарат модифицированного биофлавоноида и кверцетина

дигидрата 66

2.2. Лабораторные животные 67

2.3. Клетки периферической крови человека 68

2.3.1. Выделение лейкоцитов (лейкомассы) 68

2.3.2. Выделение мононуклеарных клеток 69

2.4. Клетки лимфоидных органов мышей 69

2.4.1. Выделение мононуклеарных клеток из селезенки и лимфоузлов 69

2.4.2. Иммуномагнитная сепарация лимфоцитов 70

2.5. Клетки бронхоальвеолярной лаважной жидкости мышей 72

2.6. Бактериальные штаммы 73

2.7. Методы оценки ростовых характеристик клеток in vitro 74

2.7.1. Определение действующих концентрацийактивирующих агентов (митогенов) 74

2.7.2. Оценка репликации ДНК 74

2.7.3. Оценка «раннего» апоптоза 76

2.7.4. Оценка «позднего» апоптоза 76

2.8. Методы оценки функциональной активности иммунокомпе-

тентных клеток in vitro 78

2.8.1. Оценка экспрессии поверхностных клеточных маркеров 78

2.8.2. Оценка уровня внеклеточных цитокинов 79

2.8.3. Оценка уровня сывороточных иммуноглобулинов 80

2.8.4. Оценка поглотительной активности фагоцитов 81

2.8.5. Оценка продукции активных форм кислорода фагоцитами 83

2.8.6. Оценка бактерицидной активности фагоцитов 84

2.9. Реакция контактной чувствительности 85

2.10. Адоптивный перенос реакции контактной чувствительности 86

2.11. Реакция трансплантат против хозяина 87

2.12. Овальбумин-индуцированная респираторная аллергия 88

2.13. Модель миграции фагоцитов в брюшную полость 90

2.14. Модель острой бактериальной инфекции органов брюшной

полости 90

2.15. Модель острой токсичности 91

2.16. Оценка некоторых фармакокинетических параметров 92

2.17. Статистическая обработка результатов 92

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ 93

3.1. Изучение острой токсичности модифицированного биофла-

воноида и кверцетина дигидрата 93

3.2. Оценка влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) митоген-активированных мононуклеар-

ных клеток in vitro 95

3.2.1. Оценка влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на пролиферацию мышиных моно-

нуклеаров, активированных T- и B-клеточными митогенами 95

3.2.2. Оценка влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на пролиферацию человеческих мо-

нонуклеаров, активированных T- и B-клеточными митогенами 98

3.2.3. Оценка влияния предобработки модифицированного био-флавоноида и кверцетина дигидрата in vivo на митоген-стимулированную пролиферацию эксплантированных спле-

ноцитов мышей 101

3.2.4. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на апоптоз мононуклеарных клеток мыши и че-

ловека, активированных T- и B-клеточными митогенами 105

3.2.5. Оценка влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на секрецию цитокинов митоген-

активированными мононуклеарами 110

3.3. Изучение эффективности модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата в реакции контактной

чувствительности 113

3.3.1. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина 113

дигидрата на развитие отека уха у мышей в реакции контактной чувствительности

3.3.2. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на пролиферативную активность и абсолютное количество клеток регионарных лимфоузлов в модели контактной чувствительности 117

3.3.3. Оценка влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на ранних сроках после ДНФБ-сенсибилизации на секрецию цитокинов клетками регионарных лимфоузлов 120

3.4. Изучение механизмов иммуномодулирующего эффекта модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата в реакции контактной чувствительности 122

3.4.1. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на функциональную активность лимфоцитов-эффекторов в реакции контактной чувствительности 122

3.4.1.1. Оценка проапоптогенного эффекта модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата по отношению к лимфоцитам-эффекторам контактной чувствительности 122

3.4.2. Влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на способность спленоцитов, сенсибилизированных ДНФБ мышей, адоптивно переносить контактную чувствительность 125

3.4.3. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на способность Т-лимфоцитов ДНФБ-сенсибилизированных мышей адоптивно переносить контактную чувствительность 128

3.4.4. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на способность субпопуляций Т-лимфоцитов адоптивно переносить контактную чувствительность 131

3.4.5. Влияние модифицированного биофлавоноида на адоптивный перенос контактной чувствительности комбинацией CD4+ и CD8+ лимфоцитов 133

3.5. Изучение эффективности модифицированного биофлавоно-ида и кверцетина дигидрата в экспериментальной терапии реакции трансплантат против хозяина у мышей 136

3.6. Изучение эффективности модифицированного биофлавоно-ида и кверцетина дигидрата в модели респираторной аллергии, индуцированной овальбумином у мышей 145

3.6.1. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на продукцию цитокинов спленоцитами овальбу-мин-сенсибилизированных мышей 147

3.6.2. Влияние различных режимов введения модифицированного 149

биофлавоноида и кверцетина дигидрата на уровень оваль-бумин-специфических сывороточных иммуноглобулинов IgE, IgG1 и IgG2a

3.6.3. Влияние различных режимов введения модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на клеточный состав бронхоальвеолярной лаважной жидкости 152

3.7. Изучение влияния модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на некоторые функциональные показатели клеток врожденного иммунитета в моделях in vitro и in vivo 155

3.7.1. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на способность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов к активации и хемотаксису 155

3.7.1.1. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на экспрессию фагоцитами молекул адгезии CD62L и CD11b 155

3.7.1.2. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на миграцию моноцитов/макрофагов и нейтрофилов, стимулированную пептоном 160

3.7.2. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на поглотительную способность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов 162

3.7.3. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на продукцию активных форм кислорода фагоцитами и их бактерицидную функцию 164

3.8. Влияние модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на течение экспериментального острого бактериального воспаления органов брюшной полости 168

3.8.1. Влияние краткосрочного режима введения модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата на выживаемость мышей при острой стафилококковой инфекции 168

3.8.2. Влияние предварительного длительного режима введения модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидра-та на морфологию лимфоидных органов и выживаемость мышей при острой стафилококковой инфекции 171

3.9. Оценка некоторых фармакокинетических показателей модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидра-та 176

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 179

ВЫВОДЫ 205

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 208

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

affrn-CD3 моноклоналные антитела к антигену CD3

АПК антигенпрезентирующая клетка

БАЛ бронхоальвеолярная лаважная жидкость

ДНФБ 2,4-динитрофторбензол

ДМСО диметилсульфоксид

ИЛ интерлейкин

ИФН интерферон

КД кверцетина дигидрат

КонА конканавалин А

КОЕ колониеобразующая единица

КЧ контактная чувствительность

ЛПС липополисахарид

МБФ модифицированный биофлавоноид

МНК мононуклеарные клетки

ОВА овальбумин

РТПХ реакция трансплантат против хозяина

ФГА фитогемагглютинин

ФИТЦ флуоресцеинизотиоцианат

ФМА форбол-12-миристат-13-ацетат

ФНО фактор некроза опухолей

ФСБ фосфатно-солевой буфер

GFP Green Fluorescent Protein, зеленый флуоресцирующий белок

MHC Major Histocompatibility Complex, антигены главного комплекса гистосовместимоси

POPOP 2,5-дифенилоксазол

PPO 1-4-ди(5-фенил)-2-оксазолил бензол

PWM поквид-митоген

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотропные эффекты модифицированного биофлавоноида и экспериментальное обоснование перспективы создания нового класса иммуномодуляторов»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Последние десятилетия характеризуются возрастающим интересом со стороны специалистов в области фармакологии и иммунологии к механизмам регуляции функций иммунокомпетентных клеток. Это связано с тем, что от состояния иммунной системы зависит течение многих заболеваний [93; 224; 420]. С другой стороны, раскрытие иммунопатогенетиче-ских механизмов их запуска и/или прогрессирования играет важную роль для развития иммунофармакологии. В связи с выявлением молекулярных маркеров патологических состояний, характеризующихся иммуноагресси-ей, в последние годы принципиальные изменения произошли в подходах к иммуносупрессивной терапии. В результате развития биотехнологии, молекулярной биологии сформировалась унифицированная идеология, так называемой, прицельной или мишень-направленной терапии [217; 343; 396]. Таким образом, все большую актуальность приобретает поиск новых таргетных лекарственных средств, способных селективно корригировать ключевые звенья патогенеза того или иного заболевания.

На сегодняшний день разработка менее токсичных и более специфичных иммуномодулирующих лекарственных средств является одним из перспективных направлений развития иммунофармакологии. По современным представлениям на место идеальных иммуномодуляторов могут претендовать лекарственные препараты, которые подавляют функции активированных лимфоцитов или запущенный в них регуляторный или эф-фекторный механизм. Внедрение циклоспорина, макролидных антибиотиков, моноклональных антител явилось важным шагом в направлении создания таких лекарственных средств. Применение одних ограничено многочисленными побочными эффектами, а других - очень высокой стоимостью лечения. По мнению современных исследователей, претендентами на роль высокоселективных иммуносупрессантов являются также ингибито-

ры внутриклеточных сигнальных молекул и, вещества, способные осуществлять «тонкую» регуляцию иммунологических реакций - так называемые, «переключатели иммунного ответа».

В медицине препаратам растительного происхождения, среди которых высокой биологической активностью обладают флавоноиды, всегда уделялось пристальное внимание. Флавоноиды составляют большую группу полифенольных соединений, присутствующих в высших растениях. В животных клетках флавоноиды не обнаруживаются, однако огромное количество экспериментов посвящено их исследованию именно в этих биологических системах. В настоящее время имеются многочисленные сведения о противовоспалительных, детоксицирующих, противоопухолевых, антиканцерогенных и других эффектах этих веществ [78; 240; 341; 342; 457; 479; 487].

В литературе в качестве возможных механизмов различных биологических эффектов флавоноидов рассматривается их способность ингиби-ровать in vitro внутриклеточные сигнальные молекулы: ферменты и факторы транскрипции, а как следствие и активацию, ключевых молекул сигнальных путей в животных клетках, что может лежать в основе иммуносу-прессивного действия некоторых классов флавоноидных соединений [7]. В то же время в доступной современной литературе встречаются сообщения об иммуностимулирующем действии отдельных флавоноидов [330; 377]. Таким образом, несмотря на многочисленные исследования флавоноидов, на сегодняшний день отсутствует единая концепция, объясняющая механизмы их иммунотропных эффектов. Таким образом, актуальным является изучение механизмов иммунотропной активности соединений на основе флавоноидов и экспериментальное обоснование их фармакологической эффективности в моделях на животных.

Цель и задачи исследования

Целью данной работы являлось экспериментальное обоснование

перспективы создания прототипа нового класса иммуномодуляторов на

основе модифицированного биофлавоноида.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить острую токсичность модифицированного биофлавоноида при внутривенном пути введения.

2. Изучить влияние модифицированного биофлавоноида на основные функции клеток адаптивного иммунитета (T- и B-лимфоцитов) in vitro: активация, пролиферация, апоптоз, продукция цитокинов.

3. Изучить влияние модифицированного биофлавоноида в моделях оценки показателей клеток врожденного иммунитета in vitro: экспрессию поверхностных маркеров активации, продукцию активных форм кислорода, а также поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов.

4. Изучить эффективность модифицированного биофлавоноида в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов T- и B-клеточной направленности (контактной чувствительности, индуцированной 2,4-динитрофторбензолом; реакции трансплантат против хозяина; овальбумин-индуцированной респираторной аллергии) in vivo.

5. Изучить механизмы действия модифицированного биофлавоноида в модели контактной чувствительности.

6. Изучить фармакологическую эффективность модифицированного био-флавоноида в экспериментальных моделях оценки показателей клеток врожденного иммунитета: пептон-индуцированной миграции фагоцитов в брюшную полость и острой стафилококковой инфекции у мышей.

7. Сопоставить некоторые фармакокинетические параметры модифицированного биофлавоноида и препарата сравнения у мышей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Модифицированный биофлавоноид обладает иммуномодулирующим эффектом, который проявляется в отношении клеток адаптивного иммунитета, вызывая при этом разнонаправленные изменения баланса T-хелперных цитокинов.

2. Модифицированный биофлавоноид проявляет иммуномодулирующие эффекты в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов T- и B-клеточной направленности у мышей: ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности, реакции трансплантат против хозяина и овальбумин-индуцированной респираторной аллергии.

3. В модели контактной чувствительности мишенью для модифицированного биофлавоноида является CD4+ популяция T-лимфоцитов, у которой при воздействии данного агента изменяется цитокиновый профиль, что свидетельствует об изменении T-хелперной регуляции иммунного ответа.

4. Модифицированный биофлавоноид практически не влияет на функциональные показатели клеток врожденного иммунитета: экспрессию ак-тивационных маркеров, миграционную, поглотительную и микроби-цидную функцию фагоцитов.

Научная новизна исследования

Используя модифицированный биофлавоноид и кверцетина дигид-рат, впервые было проведено исследование их фармакодинамических эффектов в моделях, рекомендованных для доклинического изучения новых фармакологических веществ с иммунотропной активностью.

Впервые был продемонстрирован антипролиферативный эффект модифицированного биофлавоноида и кверцетина дигидрата in vitro в отношении митоген-активированных человеческих и мышиных Т- и B-

лимфоцитов. Было доказано, что антипролиферативный эффект модифицированного биофлавоноида был выражен значительно сильнее, чем у кверцетина дигидрата, но в обоих случаях не был связан с индукцией апоптоза. Одним из механизмов антипролиферативного эффекта обоих соединений является подавление секреции ИЛ-2. При этом модифицированный биофлавоноид подавляет секрецию ИФНу, повышая уровни ИЛ-6 и ИЛ-17 (^ 17 иммунный ответ), а кверцетина дигидрат значимо повышает секрецию ИФНу 1 иммунный ответ).

Впервые была исследована острая токсичность исследуемых агентов при внутривенном введении. Максимально возможные для данного пути введения дозы не приводили к летальному эффекту.

Впервые было показано, что модифицированный биофлавоноид и кверцетина дигидрат при парентеральном введении в различной степени проявляют фармакологическую эффективность в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов Т- и В-клеточной направленности у мышей: подавляют характерные проявления ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности, реакции трансплантат против хозяина и овальбумин-индуцированной респираторной аллергии.

Впервые было продемонстрировано, что внутривенное введение модифицированного биофлавоноида значительно эффективнее, чем кверце-тина дигидрата, на ранних сроках после ДНФБ-сенсибилизации приводит как к подавлению пролиферативного ответа, так и к снижению абсолютного числа клеток регионарных лимфоузлов. Это коррелирует с изменением цитокинового баланса. В случае применения модифицированного биофлавоноида наблюдается уменьшение секреции ИЛ-2, ИФНу и ИЛ-4 и увеличение продукции ИЛ-10 и ИЛ-17 клетками регионарных лимфоузлов, что может свидетельствовать о переключении ТЫ/ТМ иммунных ответов в процессе развития контактной чувствительности на формирование ТЫ7-лимфоцитов, в то время как КД повышает секрецию ИФНу, приводя к

снижению остальных цитокинов, что, по-видимому, свидетельствует о формировании ^ 1 популяции.

Впервые показано, что на поздних сроках после ДНФБ-сенси-билизации, обработка модифицированным биофлавоноидом суммарной фракции спленоцитов, а также выделенных из нее с помощью иммуномаг-нитной сепарации Т-клеток, приводит к блокаде адоптивного переноса реакции контактной чувствительности несенсибилизированным сингенным мышам-реципиентам. Впервые установлено, что блокирующий эффект модифицированного биофлавоноида не наблюдается в случае обработки CD8+ лимфоцитов-эффекторов, выделенных из спленоцитов сенсибилизированных животных. Воспроизведение блокирующего эффекта модифицированного биофлавоноида происходит только после обработки CD4+-попу-ляции (не проявляют свойств эффекторов контактной чувствительности) и последующего ее адоптивного переноса совместно с CD8+-эффекторами несенсибилизированным мышам-реципиентам.

Впервые показано, что внутривенное введение исследуемых агентов мышам с овальбумин-индуцированной респираторной аллергией на стадиях сенсибилизации в различной степени снижает уровень сывороточных антиген-специфических ^Е и IgG1, а также изменяет спектр синтезируемых спленоцитами цитокинов (уменьшение секреции ИЛ-2, и увеличение продукции ИФНу (КД) и ИЛ-17, ИЛ-6 и ИФНу (МБФ)). Это может свидетельствовать о способности модифицированного биофлавоноида переключать ТМ иммунный ответ в процессе сенсибилизации к овальбумину на формирование популяций ТЫ7 и ТЫ-лимфоцитов, и о способности квер-цетина дигидрата переключать на формирование ТЫ-лимфоцитов.

Кроме того, продемонстрировано, что введение модифицированного биофлавоноида, в большей степени, чем кверцетина дигидрата на стадии провокации респираторной аллергии приводит к значимому уменьшению

общего количества клеток и эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

Оценка влияния кверцетина дигидрата на функции фагоцитов продемонстрировала умеренное подавление миграционной, поглотительной активностей и выраженности «кислородного взрыва» нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Кверцетина дигидрат не влияет на выживаемость мышей в модели острой стафилококковой инфекции.

Оценка влияния модифицированного биофлавоноида на функции

о

фагоцитов показала, что при использовании его в концентрации (5 х 10-моль/мл), практически отменяющей пролиферацию активированных Т- и B-лимфоцитов, не происходит подавления активации, а также миграционной и поглотительной активностей нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Наряду с этим внутрибрюшинное введение данного агента повышает резистентность мышей к острой стафилококковой инфекции. Это позволяет говорить о возможности селективного иммуномодулирующено эффекта модифицированного биофлавоноида: ингибировании адаптивного звена иммунной системы, без выраженного подавления функций клеток врожденного иммунитета.

Практическая значимость

Полученные в работе данные углубляют фундаментальные представления о механизмах развития иммунного ответа.

Большое количество ранее установленных биологических эффектов, а также выявленные принципиально новые механизмы действия модифицированного биофлавоноида и препарата сравнения - кверцетина дигидра-та, открывают перспективу для дальнейшего изучения их в качестве имму-номодулирующих лекарственных средств.

В работе подобран комплекс методов, позволяющих оценивать им-мунотропную активность и эффективность новых фармакологических агентов.

Публикация и апробация работы

Материалы диссертации были представлены на VI World Asthma, Allergy and COPD Forum and XVIII International Congress on Immunorehabilitation and Rehabilitation in Medicine (London (UK), April 27-30, 2013), IX Международной (XVIII Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, май 2014 г.), XX Всемирном конгрессе по реабилитации в медицине и имму-нореабилитации и VII Всемирном форуме по астме и респираторной аллергии (Нью-Йорк, США 26-29 апреля 2014 г.), научно-практической конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (Чебоксары, 8-9 октября 2014 г.), IX Всемирном конгрессе по иммунопатологии и респираторной аллергии и IX Съезде Аллергологов и иммунологов СНГ (Сочи-Дагомыс, Россия 9-12 октября 2014г.), X Международной (XIX Всероссийская) Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых (Москва, 19 марта 2015 г.) VIII World Asthma, Allergy and COPD Forum and XXI World Congress on Rehabilitation in Medicine and Immunorehabilitation (Singapore, April 26-29, 2015).

Работа апробирована на совместном заседании кафедры фармакологии педиатрического факультета, кафедры иммунологии МБФ ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. По материалам диссертации опубликовано 52 печатные работы, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ - 20.

Внедрение результатов исследования

Разработанные в диссертации модели и методы используются в учебном процессе кафедры иммунологии и в экспериментальной работе отдела медицинской химии и токсикологии ФГБОУ ВО Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова Минздрава России, а также в экспериментальной работе отдела молекулярной иммунологии, инфектологии и фармакотерапии ФГБУ ФНКЦ Детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева Минздрава России.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 264 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего работы отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 49 рисунками и содержит 14 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о флавоноидах

Флавоноиды представляют собой одно из самых разнообразных семейств вторичных метаболитов растительной клетки. Сегодня они рассматриваются как активные метаболиты клеточного обмена растений, способные выполнять важную роль во многих физиологических процессах. Такие соединения определяют пигментацию различных частей растений и выполняют роль фильтра, который поглощает свет в коротковолновой части спектра (280-320 нм), вследствие чего защищают фотосинтезирующий аппарат клетки от повреждающего воздействия УФ-радиации.

Флавоноиды относятся к полифенольным соединениям. Основой их структуры является скелет, состоящий из двух бензольных колец, соединенных между собой трехуглеродной цепочкой. Это приводит к образованию С15-гетероцикла, где кольцо В углеродного скелета представлено фе-нилаланином, а кольца А и С - результат конденсации 3 молекул малонил-КоА в процессе биосинтеза молекулы флавоноида в растениях (рис. 1). Структурное разнообразие флавоноидов связано с положением заместителей в углеродных кольцах В и С (рис. 2), тогда как кольцо А за некоторым

Рисунок 1. Углеродный скелет (А) и общая структурная формула флавоно-идов (Б).

Рисунок 2. Структурное разнообразие флавоноидов. Основные подклассы.

Структурные формулы флавоноидов и их некоторых подклассов (агликоны) представлены на рисунках 1 и 2. В растениях эти соединения часто представлены также и в виде гликозидов, т.е. могут быть связанными с одной или более молекулой сахара. На физико-химические свойства флавоноидов влияет присоединение углеводных остатков. Агликоны характеризуются высокой липофильностью и, как правило, нерастворимы в воде, гликозиды флавоноидов, содержащие более трех остатков сахара, наоборот, хорошо растворяются в воде, но не в полярных органических растворителях.

Плохо поддается классификации принадлежность подклассов или отдельных флавоноидов к тому или иному семейству высших растений. Даже отдельные семейства растений характеризуются исключительным многообразием типов полифенольных соединений, синтезируемых в их

представителях (табл. 1). Во многих литературных источниках отмечается, что наиболее богаты флавоноидами растения семейства бобовых.

Таблица 1. Основные представители класса флавоноидов, их возможные источники в окружающей среде_

Подклассы флавоноидов Представители Растение-источник или продукт питания

Флаванолы Катехин Галлокатехин Эпикатехингаллат чай, красный виноград, красное вино, какао бобы, шоколад

Флаваноны Гесперидин Нарингенин Ликвиритигенин растения семейства цитрусовых: апельсин, лимон и др. корень солодки

Флавоны Апигенин Лютеолин листья зелени (петрушка и др.)

Флавонолы Кверцетин Мирицетин Кемпферол яблоки, томаты, лук, брокколи и др.

Антоцианидины Дельфинидин Петунидин Цианидин ягоды: (земляника, клубника, черника и др.)

Изофлавоноиды Генистеин Дайдзеин Изоликвиритигенин Глабридин растения семейства бобовых: бобы сои корень солодки

1.2.Фармакология флавоноидов: существующие лекарственные препараты, проблемная фармакокинетика

С точки зрения фармакологии флавоноиды представляют большой интерес, потому что демонстрируют широкий спектр эффектов: противовирусный, гепатопротекторный, противовоспалительный, антиоксидаци-онный, а также антиканцерогенный и противоопухолевый. Представленые на сегодняшний день на фармацевтическом рынке лекарственные препараты, созданные на основе суммы флавоноидов или очищенных индивидуальных соединений, используются преимущественно в качестве гепато-протекторных, желчегонных, ангиопротектрорных, венотонических

средств, а также препаратов с P-витаминной активностью. Факт того, что флавоноиды представляют собой группу веществ, которые обычно встречаются во многих растениях, делает их важной частью пищевого рациона практически каждого человека. Ежедневное потребление флавоноидов с пищей (овощи, фрукты, чай, вино) может достигать сотен миллиграммов, однако фармакологически значимая концентрация в плазме крови человека не достигается благодаря выраженному пресистемному метаболизму [175].

Флавоноиды, поступившие в печень подвергаются коньюгации c глюкуроновой кислотой и сульфатом, а в ряде случаев и О-метилированию [258; 306; 397; 422]. В связи с этим, биодоступность данных соединений может быть очень низкой и варьирует в зависимости от их структуры, а значит и биологические эффекты флавоноидов могут быть неоднозначными/несопоставимыми между собой при разных способах введения экспериментальным животным и при исследованиях их в системе in vitro. Привлекательный фармакодинамический профиль флавоноидов, показанный в экспериментах in vitro, часто нивелируется результатами исследования in vivo.

В решении проблемы биодоступности многообещающим направлением является использование современных средств доставки, а также химическая модификация природных флавоноидов с целью получения полусинтетических соединений, обладающих новым удовлетворительным фар-макокинетическим профилем и сохранившимися нативными фармакологическими свойствами.

Биодоступность и фармакокинетику флавоноидов можно рассматривать на примере одного из представителей этого класса соединений, квер-цетина. В статье Шольц и Уильямсон обратили внимание на факторы, которые оказывают наибольшее влияние на всасывание кверцетина. Таковыми являются: во-первых, характер присоединения сахара, а во-вторых, растворимость, изменяющаяся под действием этанола, жиров и эмульгаторов

[393]. Раннее исследование кверцетина у людей, показывает очень плохую биодоступность после однократного перорального приема 2%) [157]. Более поздние исследования на животных и человеке дают разнообразное и более полное понимание о биодоступности и фармакокинетике кверцетина. Гликозиды кверцетина обнаруживаются в гораздо большем количестве в рационе, чем агликоны. При поглощении гликозидов, гликозильные группы могут быть отщеплены во время жевания, пищеварения и всасывания. В качестве примера, ферменты в ротовой полости и кишечнике могут гидролизовать гликозиды кверцетина в агликоны. Ферментативный гидролиз поддерживается вкладом бактерий полости рта и кишечника в это [455].

В конечном результате, при условии, что еда имеет высокое количество гликозидов кверцетина (например, лук), в условиях in vivo большее воздействие агликона кверцетина, чем было бы ожидаемо на основании исключительно его фактического содержания в еде. У крыс, агликоны кверцетина частично всасываются из желудка; в то время как гликозиды кверцетина - изокверцитин и рутин - нет [96]. Кверцетин является липо-фильным, в таком состоянии, предположительно, должен проходить через мембраны энтероцитов с помощью простой диффузии. В теории, это должно привести к улучшению всасывания, в отличие от гликозидных форм, которые достигают кишечника в неизменном виде [321]. Было проведено несколько клинических исследований для сравнения биодоступности агликона и гликозидов кверцетина, а также биодоступности различных типов гликозидов кверцетина. Исследование всасывания у пациентов с илеостомой выявило всасывание 24% чистого агликона и 52% гликозидов кверцетина из лука [174].

В последующем изучении, пациенты с илеостомами питались луком с высоким содержанием гликозидов кверцетина, со следовыми количествами агликона кверцетина. Не было обнаружено гликозидов кверцетина

в жидкости илеостомы. В противоположность этому, количества агликона были существенными и соответствовали 19,5-35,2% от общего объема попавших гликозидов кверцетина, что составляло при всасывании 64,5-80,7% [393]. Эти данные позволяют предположить, что гликозиды кверцетина эффективно гидролизуются в тонком кишечнике под влиянием бета-глюкозидазы в формы агликона, большая часть которого затем всасывается.

В форме агликона кверцетин, по-видимому, лучше всасывается, чем в форме гликозида, при потреблении людьми виноградного сока [296]. То же самое наблюдалось при сравнении на девяти добровольцах эффектов свежего лука шалота (почти полностью состоявшего из гликозидов квер-цетина) и высушенной кожуры этого лука (в основном содержащей агли-кон). Максимальные плазменные концентрации кверцетина были почти в четыре раза больше после употребления высушенной кожуры лука шалот [417]. В другом сравнительном исследовании у людей агликона кверцетина и рутинозида кверцетина, было показано, что в то время как среднее значение площади под кривой концентрация - время плазмы и максимальная концентрация в плазме у двух веществ были похожи, время достижения максимальной плазменной концентрации было значительно короче после лечения агликоном кверцетина; всасывание кверцетина из агликона было также более предсказуемо с небольшими межличностными различиями [125]. Эти исследования показывают, что у людей, агликон кверцетина может быть более биодоступным, или хотя бы более надежно биодоступным, чем его гликозиды.

Гликозиды кверцетина могут по-разному всасываться в зависимости от типа прикрепленного сахара. Есть доказательства, что гликозиды квер-цетина (например, те, что в основном в свежем луке шалот) гораздо лучше всасываются, чем рутинозиды кверцетина (главный гликозид кверцетина в чае) [173; 177]. Кверцетин из пищевых источников биодоступный. Овощ-

ная, ягодная и другая фруктовая диета в течение шести недель, почти в два раза повышает плазменный кверцетин, в то время как питание, основанное на низком содержании овощей, ягод и других фруктах, выявляет 30-процентное снижение в плазме кверцетина [124]. Потребление 100 г/день черники, черной смородины, брусники в течение двух месяцев, повышает уровни в плазме кверцетина до 50% [124]. Потребление достаточного количества черники, черной смородины, брусники для получения в общей сложности 12,3 мг/день кверцетина, увеличивает плазменную концентрацию кверцетина до 32-51% [126]. Среднее потребление 160 г/день черники, брусники, черной смородины, и черноплодной рябины в течение восеми недель, существенно увеличивает концентрацию в плазме кверцетина, по сравнению с исходным уровнем и с контрольной группой [234]. В то время как клубника является источником гликозидов кверцетина, в отличие от других ягод, при ее потреблении не было обнаружено влияния на плазменную концентрацию кверцетина у добровольцев, которые потребляли 300 г свежей клубники [31]. Пища, богатая растительными продуктами, обеспечивающими поступление 87 мг кверцетина, увеличивает плазменную концентрацию кверцетина от уровней перед едой, начиная от 28-142 нМ в среднем до 373 нМ в течение трех часов после приема пищи [281]. Потребление жареного лука (225 г), увеличивает содержание в плазме квер-цетина от базовой концентрации в 28,4 нг/мл до 248,4 нг/мл через два часа после приема; при этом концентрация не снижалась до исходного уровня в течение последующих 24 часов [290]. Исследования у людей показывают, что уровни кверцетина в плазме возрастают после потребления сока черной смородины [124], сока красного винограда [102], вина и овощного сока [144]. Увеличение уровней кверцетина при употреблении сока [102], кажется, очень низким по сравнению с приемом лука [290]. Кверцетин всасывается при употреблении черного и зеленого чая, с увеличением времени приема, увеличивается количество всосавшегося вещества. Добавление

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Албегова, Диана Заурбековна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Батурин А.К., Тутельян В.А., Мартинчик Э.А. Флавоноиды: содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность // Вопросы питания - 2004. - №4. - С. 43-48.

2. Емельянов А.Ю. Влияние низкомолекулярных продуктов биодеградации коллагена на функции клеток, участвующих в воспалении. // Дисс. канд. мед. наук. М. - 1997.

3. Козлов И.Г., Ларина Н.А., Неклюкова М.Б. и др. Новой подход к псораленовой фотохимиитерапии, исключающий облучение кожи пациентов ультрафиолетовым светом. // В кн.: Успехи клинической иммунологии и аллергологии. Под ред. Караулова А.В., Москва: Региональное отделение РАЕН. - 2001. - 2. - С. 277-286.

4. Кравченко Л.В., Морозов С.В., Авреньева Л.И., и др. Оценка антиок-сидантной и антитоксической эффективности природного флавонои-да дигидрокверцетина // Токсикол. вестн. - 2005. - №1. - С. 14-20.

5. Кудаева О.Т., Колесникова О.П. Патофизиологические механизмы иммунных нарушений и баланс про- и противовоспалительных ци-токинов: модель РТПХ. // В сб.: Система цитокинов. Теоретические и клинические аспекты. Под ред. Козлова В.А. и Сенникова С.В., Новосибирск: «Наука». - 2004. - С. 255-268.

6. Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет // Казанский медицинский журнал. - 2004. - Т. 85. - №3. - С. 161-167.

7. Павлова С.И., Албегова Д.З., Козлов И.Г. Флавоноиды как потенциальный источник для создания иммуносупрессивных лекарственных средств, направленных на внутриклеточные сигнальные пути // Лекарственные средства (журнал прикладной фармакологии и персонализированной фармакотерапии). - 2011. - №3(4). - С. 21-31.

8. Пинегин Б.В., Ярилин А.А., Симонова А.В. и др. Оценка фагоцитоза.

// В кн.: Применение проточной цитометрии для оценки функцио-

208

нальной активности иммунной системы человека. Москва: ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ. - 2001. - C. 31-47.

9. Трещалина Е.М., Жукова О.С., Герасимова Г.К. и др. Методические указания по изучению противоопухолевой активности фармакологических веществ. // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р.У., Москва: «Медицина». - 2005. - C. 637-651.

10.Хаитов Р.М., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебров А.И. Методические указания по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ. // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р.У., Москва: «Медицина». - 2005. - C. 501-515.

11.Хаитов Р.М., Иванова А.С., Мастернак Т.Б. и др. Методические указания по изучению иммунотоксического действия фармакологических средств. // В кн.: Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Под ред. Хабриева Р.У., Москва: «Медицина». - 2005. - C. 70-86.

12.Хаитов Р.М., Игнатьева Г.Л., Сидорович И.Г. учебник «Иммунология» 2000 г.

13.Хайдуков С.В., Зурочка А.В., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. // Екатеринбург: Уральское отделение РАН. - 2011. - 220 с.

14.Aalinkeel R., Bindukumar B., Reynolds J.L., et al. The dietary bioflavonoid, quercetin, selectively induces apoptosis of prostate cancer cells by down-regulating the expression of heat shock protein 90 // Prostate. -2008. - Vol. 68. - P. 1773-1789.

15.Adams L.S., Zhang Y., Seeram N.P., et al. Pomegranate ellagitannin-derived compounds exhibit antiproliferative and antiaromatase activity in

breast cancer cells in vitro // Cancer Prev Res (Phila). - 2010. - Vol. 3. -P. 108-113.

16.Adlercreutz H. Western diet and Western diseases: some hormonal and biochemical mechanisms and associations // Scand J Clin Lab Invest Suppl. - 1990. - Vol. 201. - P. 3-21.

17. Agarwal C., Wadhwa R., Deep G., et al. Anti-Cancer Efficacy of Silybin Derivatives - A Structure-Activity Relationship // PLoS One. - 2013. -Vol. 8(3): e60074.

18.Agullo G., Gamet-Payrastre .L, Manenti S., et al. Relationship between flavonoid structure and inhibition of phosphatidyolinositol 3-kinase: a comparison with tyrosine kinase and protein kinase C inhibition // Bio-chem Pharmacol. - 1997. - Vol. 53. - P. 1649-1657.

19.Ahn S.C., Kim G.Y., Kim J.H. et al. Epigallocatechin-3-gallate, constituent of green tea, suppresses the LPS-induced phenotypic and functional maturation of murine dendritic cells through inhibition of mitogen-activated protein kinases and NF-kappaB // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - Vol. 313(1). - P. 148-155.

20.Akbas S.H., Timur M., Ozben T. The effect of quercetin on topotecan cytotoxicity in MCF-7 and MDA-MB 231 human breast cancer cells // J Surg Res. - 2005. - Vol. 125. - P. 49-55.

21.Akiyama T., Ishida J., Nakawaga S., et al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. -P. 5592-5595.

22.Alexandrakis M., Singh L., Boucher W., et al. Differential effects of fla-vonoids on inhibition of secretion and on accumulation of secretory granules in rat basophilic leukemia cells // Int J Immunopharmacol. - 1999. -Vol. 21. - P. 379-390.

23.Al-Obeidi F.A., Wu J.J., Lam K.S. Protein tyrosine kinase: structure, substrate specificity and drug discovery // Biopolymers. - 1998. - Vol. 47. -P. 197-223.

24.Amin A., Buratovich M. The anticancer charm of flavonoids: a cup-of-tea willdo! // Recent Pat Anticancer Drug Discov. - 2007. - Vol. 2. - P.109-117.

25.Andy O.J. Jr., Grogan J.B., Griswold J.A., Scott-Conner C.E. Peritoneal neutrophil chemotaxis is impaired in biliary obstruction // Am. Surg. -1992. - Vol. 58(1). - P. 28-31.

26.Anjaneyulu M., Chopra K. Quercetin, a bioflavonoid, attenuates thermal hyperalgesia in a mouse model of diabetic neuropathic pain // Prog Neu-ropsychopharmacol Biol Psychiatry. - 2003. - Vol. 27. - P. 1001-1005.

27.Annapurna A., Reddy C.S., Akondi R.B., Rao S.R. Cardioprotective actions of two bioflavonoids, quercetin and rutin, in experimental myocardial infarction in both normal and streptozotocininduced type I diabetic rats // J Pharm Pharmacol. - 2009. - Vol. 61. - P. 1365-1374.

28.Azadmehr A, Hajiaghaee R, Baradaran B, Haghdoost-Yazdi H. Apoptosis Cell Death Effect of Scrophularia Variegata on Breast Cancer Cells via Mitochondrial Intrinsic Pathway // Adv Pharm Bull. - 2015. - Vol. 5(3). -P. 443-446;

29.Azuma K., Ippoushi K., Ito H., et al. Enhancing effect of lipids and emul-sifiers on the accumulation of quercetin metabolites in blood plasma after the short-term ingestion of onion by rats // Biosci Biotechnol Biochem. -2003. - Vol. 67. - P. 2548-2555.

30.Azuma K., Ippoushi K., Terao J. Evaluation of tolerable levels of dietary quercetin for exerting its antioxidative effect in high cholesterol-fed rats // Food Chem Toxicol. - 2010. - Vol. 48. - P. 1117-1122.

31.Azzini E., Vitaglione P., Intorre F., et al. Bioavailability of strawberry antioxidants in human subjects // Br J Nutr. - 2010. - Vol. 104. - P. 11651173.

32.Bae S.C., Jung W.J., Lee E.J., et al. Effects of antioxidant supplements intervention on the level of plasma inflammatory molecules and disease severity of rheumatoid arthritis patients // J Am Coll Nutr. - 2009. - Vol. 28. - P. 56-62.

33.Bansal T., Jaggi M., Khar R.K., Talegaonkar S. Emerging significance of flavonoidsas P-glycoprotein inhibitors in cancer chemotherapy // J Pharm Pharm Sci. - 2009. - Vol. 12. - P. 46-78.

34.Bao B., Ali S., Banerjee S., et al. Curcumin analogue CDF inhibits pancreatic tumor growth by switching on suppressor microRNAsand attenuating EZH2 expression // Cancer Res. - 2012. - Vol. 72. - P. 335-345.

35.Barnes S., Peterson G., Coward L. Rationale for the use of genistein con-tainingsoy matrices in chemoprevention trials for breast and prostate cancer // J CellBiochem. - 1995. - Vol. 22. - P. 181-187.

36.Bar-Sela G., Epelbaum R., Schaffer M. Curcumin as an anti-cancer agent: review of the gap between basic and clinical applications // Curr Med Chem. - 2010. - Vol. 17. - P. 190-197.

37.Basnet P., Skalko-Basnet N. Curcumin: an anti-inflammatory molecule-from a curry spice on the path to cancer treatment // Molecules. - 2011. -Vol. 16. - P. 4567-4598.

38.Bauer J.A., Sinclair D.A. Therapeutic potential of resveratrol: the in vivo evi-dence // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - Vol. 5. - P. 493-506.

39.Beil W., Birkholz C., Sewing K.F. Effects of flavonoids on parietal cell acid secretion, gastric mucosal prostaglandin production and Helicobacter pylori growth // Arzneimittelforschung. - 1995. - Vol. 45. - P. 697-700.

40.Beltz L.A., Bayer D.K., Moss A.L., Simet I.M. Mechanisms of cancer prevention by green and black tea polyphenols // Anticancer Agents Med Chem. -2006. - Vol. 6. - P. 389-406.

41.Bending D., De la Pena H., Veldhoen M. et al. Highly purified Th17 cells from BDC2.5NOD mice convert into Th1-like cells in NOD/SCID recipient mice // J. Clin. Invest. - 2009. - Vol. 119(3). - P. 565-572.

42.Bergamaschi G., Rosti V., Danova M., et al. Inhibitors of tyrosine phosphorylation induce apoptosis in human leukemic cell lines // Leukemia. -1993. - Vol. 7. - P. 2012- 2018.

43.Bhatia D., Thoppil R.J., Mandal A., et al. Pomegranate bioactive constituents suppress cell proliferation and induceapoptosis in an experimental model of hepatocellular carcinoma: role of Wnt-catenin signaling pathway // Evid Based Complement Alternat Med. - 2013. - Vol. - 2013. - P. 371-813.

44.Biasutto L., Marotta E., Garbisa S., et al. Determination of quercetin and resveratrol in whole blood - implications for bioavailability studies // Molecules 2010. - Vol. 15. - P. 6570-6579.

45.Biasutto L., Mattarei A., Sassi N., Azzolini M, Romio M., Paradisi C., Zoratti M. Improving the efficacy of plant polyphenols // Anticancer Agents Med Chem. - 2014. - Vol. 14(10). - P. 1332-1342.

46.Bieger J., Cermak R., Blank R., et al. in Tissue distribution of quercetin pigs after long-term dietary supplementation // J Nutr. - 2008. - Vol. 138. - p. 1417-1420.

47.Bishayee A. Cancer prevention and treatment with resveratrol: from ro-dentstudies to clinical trials // Cancer Prev Res (Phila). - 2009. - Vol. 2. -P. 409-418.

48.Bishayee A., Dhir N. Resveratrol-mediated chemoprevention ofdiethyl-nitrosamine-initiated hepatocarcinogenesis: inhibition of cell prolif-

eration and induction of apoptosis // Chem Biol Interact. - 2009. - Vol. 179. - P. 131-144.

49.Bishayee A., Thoppil R.J., Darvesh A.S., et al. Pomegranate phytocon-stituents blunt the inflammatory cascade in a chemically induced rodent model of hepatocellular carcinogenesis // J Nutr Biochem. - 2013. - Vol. 24. - P. 178-187.

50.Bishayee A., Waghray A., Barnes K.F., et al. Suppression of the inflammatory cascade is implicated in resver-atrol chemoprevention of experimental hepatocarcinogenesis // Pharm Res. - 2010. - Vol. 27. - P. 10801091.

51.Bishop J.M. The molecular genetics of cancer // Science. - 1987. - Vol. 235. - P. 305-311.

52.Bobe G., Weinstein S.J., Albanes D., et al. Flavonoid intake and risk of pancreatic cancer in male smokers (Finland) // Cancer Epidemiol Bi-omarkers Prev. - 2008. - Vol. 17. - P. 553-562.

53.Bolli A., Marino M. Current and future development of estrogen recep-torligands: applications in estrogen-related cancers // Recent Pat Endocr MetabImmune Drug Discov. - 2011. - Vol. 5. - P. 210-229.

54.Borska S., Drag-Zalesinska M., Wysocka T., et al. Antiproliferative and pro-apoptotic effects of quercetin on human pancreatic carcinoma cell lines EPP85-181P and EPP85-181RDB // Folia Histochem Cytobiol. -2010. - Vol. 48. - P. 222-229.

55.Borska S., Gebarowska E., Wysocka T., et al. The effects of quercetin vs cisplatin on proliferation and the apoptotic process in A549 and SW1271 cell lines in in vitro conditions // Folia Morphol (Warsz). - 2004. - Vol. 63. - P. 103-105.

56.Borska S., Sopel M., Chmielewska M., et al. Quercetin as a potential modulator of P-glycoprotein expression and function in cells of human

pancreatic carcinoma line resistant to daunorubicin // Molecules. - 2010.

- Vol. 15. - P. 857-870.

57.Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1968. - Vol. 21 (97). - P. 77-89.

58.Braganhol E., Zamin L.L., Canedo A.D., et al. Antiproliferative effect of quercetin in the human U138MG glioma cell line // Anticancer Drugs. -2006. - Vol. 17. - P. 663-671.

59.Bronner C., Landry Y. Kinetics of the inhibitory effect of flavonoids on histamine secretion from mast cells // Agents Actions. - 1985. - Vol. 16.

- P. 147-151.

60.Buchdunger E., Zimmermann J., Mett H., et al. Selective inhibition of the platelet-derived growth factor signaltransduction pathway by a protein-tyrosine kinase inhibitor of the 2-phenylaminopyrimidine class // Proc Natl Acad Sci USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 2558-2562.

61.Bulzomi P., Bolli A., Galluzzo P., et al. Naringenin and17 -estradiol coadministration prevents hormone-induced human cancercell growth // IUBMB Life. - 2010. - Vol. 62. - P. 51-60.

62.Bulzomi P., Galluzzo P., Bolli A., et al. The pro-apoptotic effect of quercetin in cancer cell lines requires ER-dependent signals // J Cell Physiol. -2012. - Vol. 227. - P. 1891-1898.

63.Burgess L.C., Rice E., Fischer T., et al. Lycopene has limited effect on cell proliferation in only two of sevenhuman cell lines (both cancerous and noncancerous) in an in vitro sys-tem with doses across the physiological range // Toxicol In Vitro. - 2008. - Vol. 22. - P. 1297-1300.

64.Burke T. R. Protein-tyrosine kinase inhibitors // Drugs Future. - 1992. -Vol. 17. - P. 119-131.

65.Butler M.S. Natural products to drugs: natural product-derived compounds inclinical trials // Nat Prod Rep. - 2008. - Vol. 25. - P. 475-516.

66.Cacalano N.A. Regulation of Natural Killer Cell Function by STAT3 // Front Immunol. - 2016. - Vol. 7. - P. 128.

67.Caltagirone S., Raneletti F.O., Rinelli A., et al. Interaction with type II estrogen binding sites and antiproliferative activity of tamoxifen and quer-cetin in human non-small-cell lung cancer // Am J Resp Cell Mol Biol. -1997. - Vol. 17. - P. 51-59.

68.Caltagirone S., Rossi C., Poggi A., et al. Flavonoids apigenin and querce-tin inhibit melanoma growth and metastatic potential // Int J Cancer. -2000. - Vol. 87(4). - P. 595-600.

69.Cambier J.C., Morrison D.C., Chien M.M., Lehmann K.R. Modeling of T cell contact-dependent B cell activation. IL-4 and antigen receptor ligation primes quiescent B cells to mobilize calcium in response to Ia cross-linking // J. Immunol. - 1991. - Vol. 146. - P. 2075-2082.

70.Cantley L.C., Auger K.R., Carpenter C., et al. Oncogenes and signal transduction // Cell. - 1991. - Vol. 64. - P. 281-302.

71.Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor // J Biol Chem. - 1990. -Vol. 265. - P. 7709-7712.

72.Castillo M.H., Perkins E., Campbell J.H., et al. The effects of the bioflavonoids quercetin on squamous cell carcinoma of head and neck origin // Am J Surgery. - 1989. - Vol. 158. - P. 351-355.

73.Cavani A. Immune regulatory mechanisms in allergic contact dermatitis and contact sensitization // Chem. Immunol. Allergy. - 2008. - Vol. 94. -P. 93-100.;

74.Cavani A., De Luca A. Allergic contact dermatitis: novel mechanisms and therapeutic perspectives // Curr. Drug. Metab. - 2010. - Vol. 11(3). - P. 228-233.

75.Celiz G., Daz M., Audisio M.C. Antibacterial activity of naringin derivatives against pathogenic strains // J Appl Microbiol. - 2011. - Vol. 111(3). - P. 731-738.

76.Cermak R., Landgraf S., Wolffram S. The bioavailability of quercetin in pigs depends on the glycoside moiety and on dietary factors // J Nutr. -2003. - Vol. 133. - P. 2802-2807.

77. Chang C.L., Zhang L.J., Chen R.Y. et al. Antioxidant and anti-inflammatory phenylpropanoid derivatives from Calamus quiquesetiner-vius // J. Nat. Prod. - 2010. - Vol. 73(9). - P. 1227-1231.

78.Chen A.Y, Chen Y.C. A review of the dietary flavonoid, kaempferol on human health and cancer chemoprevention // Food Chem. - 2013. - Vol. 138(4). - P. 2099-2107.

79.Chen C., Zhou J., Ji C. Quercetin: a potential drug to reverse multidrug resistance // Life Sci. - 2010. - Vol. 87. - P. 333-338.

80.Chen H., Mrazek A.A., Wang X., et al. Design, synthesis, and characterization of novel apigenin analogues that suppress pancreatic stellate cell proliferation in vitro and associated pancreatic fibrosis in vivo // Bioorg Med Chem. - 2014. - Vol. 22(13). - P. 3393-3404.

81.Chen M., Gu H., Ye Y. et al. Protective effects of hesperidin against oxidative stress of tert-butyl hydroperoxide in human hepatocytes // Food Chem. Toxicol. - 2010. - Vol. 48(10). - P. 2980-2987.

82.Chen S.R., Xu X.Z., Wang Y.H. et al. Icariin derivative inhibits inflammation through suppression of p38 mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB pathways // Biol. Pharm. Bull. - 2010. -Vol. 33(8). - P. 1307-1313.

83.Chen X., Yin O.Q., Zuo Z., Chow M.S. Pharmacokinetics and modeling of quercetin and metabolites // Pharm Res. - 2005. - Vol. 22. - P. 892901.

84.Chen Z.P., Schell J.B., Ho C.T., Chen K.Y. Green tea epigallocatechin gallate shows a pronounced growth inhibitory effect on cancerous cells but not on their normal counterparts // Cancer Lett. - 1998. - Vol. 129(2). - P. 173-179.

85.Choi E.J., Bae S.M., Ahn W.S. Antiproliferative effects of quercetin through cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer MDA-MB-453 cells // Arch Pharm Res. - 2008. - Vol. 31. - P. 1281-1285.

86.Choi E.J., Lee B.H., Lee K., Chee K.M. Long-term combined administration of quercetin and daidzein inhibits quercetin-induced suppression of glutathione antioxidant defenses // Food Chem Toxicol. - 2005. - Vol. 43.

- P. 793-798.

87.Choi J.A., Kim J.Y., Lee J.Y., et al. Induction of cell cycle arrest and apoptosis in human breast cancer cells by quercetin // Int J Oncol. - 2001.

- Vol. 19. - P. 837-844.

88.Choi J.S., Jo B.W., Kim Y.C. Enhanced paclitaxel bioavailability after oral adminis-tration of paclitaxel or prodrug to rats pretreated with quercetin // Eur J PharmBiopharm. - 2004. - Vol. 57. - P. 313-318.

89.Choi S.Y., Park J.H., Kim J.S., et al. Effects of quercetin and beta-carotene supplementation on azoxymethaneinduced colon carcinogenesis and inflammatory responses in rats fed with high-fat diet rich in omega-6 fatty acids // Biofactors. - 2006. - Vol. 27. - P. 137-146.

90.Chu Y.W., Gress R.E. Murine models of chronic graft-versus-host disease: insights and unresolved issues // Biol. Blood. Marrow Transplant. -2008. - Vol. 14(4). - P. 365-378.

91.Chuang C.C., Martinez K., Xie G., et al. Quercetin is equally or more effective than resveratrol in attenuating tumor necrosis factor-{alpha}-mediated inflammation and insulin resistance in primary human adipocytes // Am J Clin Nutr. - 2010. - Vol. 92. - P. 1511-1521.

92.Clarke J.D., Dashwood R.H., Ho E. Multi-targeted prevention of cancer by sul-foraphane // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 269. - P. 291-304.

93.Coates L.C., FitzGerald O., Helliwell P.S., Paul C. Psoriasis, psoriatic arthritis, and rheumatoid arthritis: Is all inflammation the same? // Semin

Arthritis Rheum. - 2016. Jun 2. pii: S0049-0172(16)30064-6;

218

94.Coligan J.E., Kruisbeek A.M., Margulies D.H. et al. Preparation and functional analysis of human nonlymphoid cells // In: Current Protocols in Immunology. New York, USA, John Wiley and Sons Inc. - 1995. - P. 7.23.5-7.23.6.

95.Conklin C.M., Bechberger J.F., MacFabe D., et al. Genistein and querce-tin increase connexin43 and suppress growth of breast cancer cells // Carcinogenesis. - 2007. - Vol. 28. - P. 93-100.

96. Crespy V., Morand C., Besson C., et al. Quercetin, but not its glycosides, is absorbed from the rat stomach // J Agric Food Chem. - 2002. - Vol. 50.

- P. 618-621.

97. Cruz-Correa M., Shoskes D.A., Sanchez P., et al. Combination treatment with curcumin and quercetin of adenomas in familial adenomatous poly-posis // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2006. - Vol. 4. - P. 1035-1038.

98. Cumella J.C., Faden H., Middleton E. Selective activity of plant flavo-noids on neutrophil chemiluminescence (CL) // J. Allergy Clin. Immunol.

- 1987. - Vol. 77. - P. 131.

99. Damsker J.M., Hansen A.M., Caspi R.R. Th1 and Th17 cells: adversaries and collaborators // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2010. - Vol. 1183. - P. 211-221.

100.Darzynkiewicz Z., Li X., Gong J. Assays of cell viability: discrimination of cells dying by apoptosis // Methods Cell. Biol. - 1994. - Vol. 41. - P. 15-38.

101.Das S., Mandal A.K., Ghosh A., et al. Nanoparticulated quercetin in combating age related cerebral oxidative injury // Curr Aging Sci. - 2008.

- Vol. 1. - P. 169-174.

102.Dávalos A., Castilla P., Gómez-Cordovés C., Bartolomé B. Quercetin is bioavailable from a single ingestion of grape juice // Int J Food Sci Nutr. -2006. - Vol. 57. - P. 391-298.

103.Dávalos A., de la Peña G., Sánchez-Martín C.C. et al. Effects of red grape juice polyphenols in NADPH oxidase subunit expression in human neutrophils and mononuclear blood cells // Br. J. Nutr. - 2009. - Vol. 102(8). - P. 1125-1135.

104.Davis J.M., Murphy E.A., McClellan J.L., et al. Quercetin reduces susceptibility to influenza infection following stressful exercise // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2008. - Vol. 295. - P. 505-509.

105.de Boer V.C., Dihal A.A., van der Woude H., et al. Tissue distribution of quercetin in rats and pigs // J Nutr. - 2005. - Vol. 135. - P. 1718-1725.

106.de Pablo R., Monserrat J., Prieto A., Alvarez-Mon M. Role of circulating lymphocytes in patients with sepsis // Biomed Res Int. - 2014. - Vol. 2014. - P. 671087.

107.Deschner E.E., Ruperto J., Wong G., Newmark H.L. Quercetin and rutin as inhibitors of azoxymethanol-induced colonic neoplasia // Carcinogenesis 1991. - Vol. 12. - P. 1193-1196.

108.DeWhalley C.V., Rankin J.F., Rankin S.M., et al. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low-density lipoproteins // Biochem Pharmacol. - 1990. - Vol. 39. - P. 1743-1749.

109.Dihal A.A., de Boer V.C., van der Woude H., et al. Quercetin, but not its glycosidated conjugate rutin, inhibits azoxymethaneinduced colorectal carcinogenesis in F344 rats // J Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 2862-2867.

110.Dihal A.A., Woutersen R.A., van Ommen B., et al. Modulatory effects of quercetin on proliferation and differentiation of the human colorectal cell line Caco-2 // Cancer Lett. - 2006. - Vol. 238. - P. 248-259.

111.Dijsselbloem N., Goriely S., Albarani V. et al. Critical role for p53 in the control of NF-kappaB-dependent gene expression in TLR4-stimulated dendritic cells exposed to Genistein // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178. -P. 5048-5057.

112.Donfack J.H., Simo C.C., Ngameni B. et al. Antihepatotoxic and antioxidant activities of methanol extract and isolated compounds from Ficus chlamydocarpa // Nat. Prod. Commun. - 2010. - Vol. 5(10). - P. 16071612.

113.Du G., Lin H., Yang Y., et al. Dietary quercetin combining intratumoral doxorubicin injection synergistically induces rejection of established breast cancer in mice // Int Immunopharmacol. - 2010. - Vol. 10. - P. 819-826.

114.Duan W., Kuo I.C., Selvarajan S. et al. Antiinflammatory effects of genistein, a tyrosine kinase inhibitor, on a guinea pig model of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167(2). - P. 185-192.

115.Edwards J.M., Raffauf R.F., Quesne W.L. Antineoplastic activity and cytotoxicity of flavones, isoflavones and flavanones // J Nat Prod. - 1979. - Vol. 42. - P. 85-91.

116.Edwards R.L., Lyon T., Litwin S.E., et al. Quercetin reduces blood pressure in hypertensive subjects // J Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 24052411.

117.Egert S., Boesch-Saadatmandi C., Wolffram S., et al. Serum lipid and blood pressure responses to quercetin vary in overweight patients by apolipoprotein E genotype // J Nutr. - 2010. - Vol. 140. - P. 278-284.

118. Egert S., Bosy-Westphal A., Seiberl J., et al. Quercetin reduces systolic blood pressure and plasma oxidised lowdensity lipoprotein concentrations in overweight subjects with a high-cardiovascular disease risk phenotype: a double-blinded, placebo-controlled cross-over study // Br J Nutr. -2009. - Vol. 102. - P. 1065-1074.

119.Egert S., Wolffram S., Bosy Westphal A., et al. Daily quercetin supplementation dose-dependently increases plasma quercetin concentrations in healthy humans // J Nutr. - 2008. - Vol. 138. - P. 1615-1621.

120.Egger M., Beer A.G., Theurl M. et al. Monocyte migration: a novel effect and signaling pathways of catestatin // Eur. J. Pharmacol. - 2008. -Vol. 598(1-3). - P. 104-111.

121.ElAttar T.M., Virji A.S. Modulating effect of resveratrol and quercetin on oral cancer cell growth and proliferation // Anticancer Drugs. - 1999. -Vol. 10. - P. 187-193.

122.End D.W, Look R.A, Shaffer N.L., et al. Non-selective inhibition of mammalian protein kinases by flavonoids in vitro // Res Commun Chem Pathol Pharm. - 1987. - Vol. 56. - P.75- 86.

123.Eramo A., Haas T.L., De Maria R. Lung cancer stem cells: tools and targets tofight lung cancer // Oncogene. - 2010. - Vol. 29. - P. 4625-4635.

124.Erlund I., Freese R., Marniemi J., et al. Bioavailability of quercetin from berries and the diet // Nutr Cancer. - 2006. - Vol. 54. - P. 13-17.

125.Erlund I., Kosonen T., Alfthan G., et al. Pharmacokinetics of quercetin from quercetin aglycone and rutin in healthy volunteers // Eur J Clin Pharmacol. - 2000. - Vol. 56. - P. 545-553.

126.Erlund I., Marniemi J., Hakala P., et al. Consumption of black currants, lingonberries and bilberries increases serum quercetin concentrations // Eur J Clin Nutr. - 2003. - Vol. 57. - P. 37-42.

127.Fanning M.J., Macander P., Drzewiecki G., Middleton E. Jr. Quercetin inhibits anaphylactic contraction of guinea pig ileum smooth muscle // Int Arch Allergy Appl Immunol. - 1983. - Vol. 71. - P. 371-373.

128.Felle H.H., Kondorosi E., Kondorosi A. How alfalfa root hairs discriminate between Nod factors and oligochitin elicitors // Plant Physiol. - 2000. - Vol. 124(3). - P. 1373-1380.

129.Ferrer P., Asensi M., Segarra R., et al. Association between pterostilbene and quercetin inhibits metastatic activity of B16 melanoma // Neoplasia. -2005. - Vol. 7. - P. 37-47.

130.Ferriola P.C., Cody V., Middleton E. Protein kinase C inhibition by plant flavonoids, kinetic mechanism and structureactivity relationships // Bio-chem Pharmacol. - 1989. - Vol. 38. - P. 1617-1624.

131.Ferry D.R., Smith A., Malkhandi J., et al. Phase I clinical trial of the fla-vonoid quercetin: pharmacokinetics and evidence for in vivo tyrosine kinase inhibition // Clin Cancer Res. - 1996. - Vol. 2. - P. 659-668.

132.Filho A.W., Filho V.C., Olinger L., de Souza M.M. Quercetin: further investigation of its antinociceptive properties and mechanisms of action // Arch Pharm Res. - 2008. - Vol. 31. - P. 713-721.

133.Fiorani M., Accorsi A., Cantoni O. Human red blood cells as a natural flavonoid reservoir // Free Radic Res. - 2003. - Vol. 37. - P. 1331-1338.

134.Fiorani M., Guidarelli A., Blasa M., et al. Mitochondria accumulate large amounts of quercetin: prevention of mitochondrial damage and release upon oxidation of the extramitochondrial fraction of the flavonoid // J Nutr Biochem. - 2010. - Vol. 21. - P. 397-404.

135.Fisher R.F., Long S.R. Rhizobium-plant signal exchange // Nature. -1992. - Vol. 357. - P. 655-660;

136.Fox C.C., Wolf E.J., Kagey-Sobotka A., Lichtenstein L.M. Comparison of human lung and intestinal mast cells // J Allergy Clin Immunol. - 1988. - Vol. 81. - P. 89-94.

137.Funakoshi-Tago M., Tago K., Nishizawa C., et al. Licovhalcone A is a potent inhibitir of TEL-Jac2-mediated transformation through the specific inhibition of Stat3 activation // Biochem. Pharmacol. - 2008. - Vol. 76(12). - P. 1681-1693;

138.Galluzzo P., Marino M. Nutritional flavonoids impact on nuclear and ex-tranu-clear estrogen receptor activities // Genes Nutr. - 2006. - Vol. 1. -P. 161-176.

139.Galluzzo P., Martini C., Bulzomi P., et al. Quercetin-induced apoptotic cascade in cancer cells: antioxidant versusestrogen receptor-dependent mechanisms // Mol Nutr Food Res. - 2009. - Vol. 53. - P. 699-708.

140.Gamet-Payrastre L., Manenti S., Gratacap M.P. et al. Flavonoids and the inhibition of PKC and PI 3-kinase // Gen. Pharmacol. - 1999. - Vol. 32(3). - P. 279-286.

141.Geoghegan F., Wong R.W., Rabie A.B. Inhibitory effect of quercetin on periodontal pathogens in vitro // Phytother Res. - 2010. - Vol. 24. - P. 817-820.

142.Giovannucci E. Does prostate-specific antigen screening influence the results of studies of tomatoes, lycopene, and prostate cancer risk? // J Natl Cancer Inst. - 2007. - Vol. 99. - P. 1060-1062.

143.Gober M.D., Gaspari A.A. Allergic contact dermatitis // Curr. Dir. Autoimmun. - 2008. - Vol. 10. - P. 1-26.

144.Goldberg D.M., Yan J., Soleas G.J. Absorption of three wine-related polyphenols in three different matrices by healthy subjects // Clin Bio-chem. - 2003. - Vol. 36. - P. 79-87.

145.Gonzalez O., Fontanes V., Raychaudhuri S., et al. The heat shock protein inhibitor Quercetin attenuates hepatitis C virus production // Hepatology.

- 2009. - Vol. 50. - P. 1756-1764.

146.Gonzalez-Segovia R., Quintanar J.L., Salinas E., et, al. Effect of the fla-vonoid quercetin on inflammation and lipid peroxidation induced by Heli-cobacter pylori in gastric mucosa of guinea pig // J Gastroenterol. - 2008.

- Vol. 43. - P. 441-447.

147.Gorbachev A.V., Fairchild R.L. Regulatory role of CD4+ T cells during the development of contact hypersensitivity responses // Immunol. Res. -2001. - Vol. 24. - P. 69-77.

148.Grabbe S., Schwarz T. Immunoregulatory mechanisms involved in elici-tation of allergic contact hypersensitivity // Immunol. Today. - 1998. -Vol. 19. - P. 37-44.

149.Graefe E.U., Wittig J., Mueller S., et al. Pharmacokinetics and bioavailability of quercetin glycosides in humans // J Clin Pharmacol. - 2001. -Vol. 41. - P. 492-499.

150.Graf B.A., Ameho C., Dolnikowski G.G., et al. Rat gastrointestinal tissues metabolize quercetin // J Nutr. - 2006. - Vol. 136. - P. 39-44.

151.Granado-Serrano A.B., Martin M.A., Bravo L., et al. Quercetin induces apoptosis via caspase activation, regulation of Bcl-2, and inhibition of PI-3-kinase/Akt and ERK pathways in a human hepatoma cell line (HepG2) // J Nutr 2006. - Vol. 136. - P. 2715-2721.

152.Granado-Serrano A.B., Martin M.A., Bravo L., et al. Quercetin modulates NF-kappa B and AP-1/JNK pathways to induce cell death in human hepatoma cells // Nutr Cancer. - 2010. - Vol. 62. - P. 390-401.

153.Graziani Y., Winikoff J., Chayoth R. Regulation of cyclic AMP level and lactic acid production in Ehrlich ascites tumor cells // Biochim Bio-phys Acta. - 1977. - Vol. 497. - P. 499-506.

154.Griffths K., Denis L., Turkes A., Morton M.S: Phytoestrogens and diseases of the prostate gland // Baillieres Clin Endocrinol Metab. - 1998. -Vol. 12. - P. 625-647.

155.Gross M., Pfeiffer M., Martini M., et al. The quantitation of metabolites of quercetin flavonols in human urine // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1996. - Vol 5. - P. 711-720.

156.Gschwendt M., Horn F., Kittstein W., Marks F. Inhibition of the calcium- and phospholipid-dependent protein kinase activity from mouse brain cytosol by quercetin // Biochem Biophys Res Commun. - 1983. - Vol. 117. - p. 444-447.

157.Gugler R., Leschik M., Dengler H.J. Disposition of quercetin in man after single oral and intravenous doses // Eur J Clin Pharmacol. - 1975. -Vol. 9. - P. 229-234.

158.Gulati N., Laudet B., Zohrabian V.M., et al. The antiproliferative effect of Quercetin in cancer cells is mediated via inhibition of the PI3K-Akt/PKB pathway // Anticancer Res. - 2006. - Vol. 26. - P. 1177-1181.

159.Haghiac M., Walle T. Quercetin induces necrosis and apoptosis in SCC-9 oral cancer cells // Nutr Cancer. - 2005. - Vol. 53. - P. 220-231.

160.Hagiwara M., Inoue S., Tanaka T., et al. Differential effects of flavo-noids as inhibitors of tyrosine protein kinases and serine/threonine protein kinases // Biochem Pharmacol. - 1988. - Vol. 37. - P. 2987-2992.

161.Hakim F., Fowier D.H., Shearer G.M., Gress R.E. Animal models of acute and chronic graft-versus-host-disease // In: Current Protocols in Immunology. New York, USA, John Wiley and Sons Inc. - 1998. -P.4.3.1-4.3.21.

162.Harada T., Arii M., Tsuji R.F. et al. Soy isoflavone aglycone modulates expression of cell surface antigens in vitro and in vivo // Biosci. Biotech-nol. Biochem. - 2007. - Vol. 71(7). - P. 1769-1772.

163. Hatano T., Shintani Y., Aga Y. et al. Phenolic constituents of licorice. VIII. Structures of glicophenone and glicoisoflavanone, and effects of licorice phenolics on methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Chem. Pharm. Bull. - 2000. - Vol. 48(9). - P. 1286-1292.

164.Hayashi A., Gillen A.C., Lott J.R. Effects of daily oral administration of quercetin chalcone and modified citrus pectin on implanted colon-25 tumor growth in Balb-c mice // Altern Med Rev. - 2000. - Vol. 5. - P. 546552.

165.Heber D. Multitargeted therapy of cancer by ellagitannins // Cancer Lett. - 2008. - Vol. 269. - P. 262-268.

166.Heinz S.A., Henson D.A., Austin M.D., et al. Quercetin supplementation and upper respiratory tract infection: a randomized community clinical trial // Pharmacol Res. - 2010. - Vol. 62. - P. 237-242.

167.Heinz S.A., Henson D.A., Nieman D.C., et al. A 12-week supplementation with quercetin does not affect natural killer cell activity, granulocyte oxidative burst activity or granulocyte phagocytosis in female human subjects // Br J Nutr. - 2010. - Vol. 104. - P. 849-857.

168.Henkels K.M., Frondorf K., Gonzalez-Mejia M.E. et al. IL-8-induced neutrophil chemotaxis is mediated by Janus kinase 3 (JAK3) // FEBS Lett. - 2011. - Vol. 585(1). - P. 159-166.

169.Henson D., Nieman D., Davis J.M., et al. Post-160-km race illness rates and decreases in granulocyte respiratory burst and salivary IgA output are not countered by quercetin ingestion // Int J Sports Med. - 2008. - Vol. 29. - P. 856-863.

170.Heusser C.H., Bews J., Brinkmann V. et al. New concepts of IgE regulation. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. - 1991. - Vol. 94(1-4). - P. 87-90.

171.Hirano T., Abe K., Gotoh M., Oka K. Citrus flavone tangeretin inhibits leukaemic HL-60 cell growth partially through induction of apoptosis with less cytotoxicity on normal lymphocytes // Br J Cancer. - 1995. -Vol. 72(6). - P. 1380-1388.

172.Hirano T., Kawai M., Arimitsu J., et al. Preventative effect of a flavo-noid, enzymatically modified isoquercitrin on ocular symptoms of Japanese cedar pollinosis // Allergol Int. - 2009. - Vol. 58. - P. 373-382.

173.Hollman P.C., Bijsman M.N., van Gameren Y., et al. The sugar moiety is a major determinant of the absorption of dietary flavonoid glycosides in man // Free Radic Res. - 1999. - Vol. 31. - P. 569-573.

174.Hollman P.C., de Vries J.H., van Leeuwen S.D., et al. Absorption of dietary quercetin glycosides and quercetin in healthy ileostomy volunteers // Am J Clin Nutr. - 1995. - Vol. 62. - P. 1276-1282.

175.Hollman P.C., Katan M.B. Absorption, metabolism and health effects of dietary flavonoids in man // Biomed Pharmacother. - 1997. - Vol. 51(8). - P. 305-310.

176.Hollman P.C., Van Het Hof K.H., Tijburg L.B., Katan M.B. Addition of milk does not affect the absorption of flavonols from tea in man // Free Radic Res. - 2001. - Vol. 34. - P. 297-300.

177.Hollman P.C., van Trijp J.M., Buysman M.N., et al. Relative bioavailability of the antioxidant flavonoid quercetin from various foods in man // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 418. - P. 152-156.

178.Hornung R.L., Young H.A., Urba W.J., Wiltrout R.N. Immunomodulation of natural killer cell activity by flavone acetic acid: occurrence via induction of interferon alpha/beta // J. Natl. Cancer Inst. -1988. - Vol. 80. - P. 1226-1231.

179.Hosokawa N., Hirayoshi K., Nakai A., et al. Flavonoids inhibit the expression of heat shock proteins // Cell Struct Funct. - 1990. - Vol. 15. -P. 393-401.

180.Hosokawa N., Hosokawa Y., Sakai T., et al. Inhibitory effect of quercetin on the synthesis of a possibly cell-cycle-related 17-kDa protein, in human colon cancer cells // Int J Cancer. - 1990. - Vol. 45. - P. 11191124.

181.Hu H., Liu S., Yang Y. et al. In Rhizobium leguminosarum, NodD represses its own transcription by competing with RNA polymerase for binding sites // Nucleic Acids Res. - 2000. - Vol. 28(14). - P. 2784-2793.

182.Huang Y.T., Hwang J.J., Lee P.P., et al. Effects of luteolin and quercetin, inhibitors of tyrosine kinase, on growth and metastasis-associated proper-

ties in A431 cells overexpressing epidermal growth factor receptor // Br J Pharmacol. - 1999. - Vol. 128. - P. 999-1010.

183.Huk I., Brovkovych V., Nanobash Vili J., et al. Bioflavonoid quercetin scavenges superoxide and increases nitric oxide concentration in ischae-mia-reperfusion injury: an experimental study // Br J Surg. - 1998. - Vol. 85. - P. 1080-1085.

184.Hung C.F., Huang T.F., Chen B.H., et al. Lycopene inhibits TNF-alpha-induced endothelial ICAM-1 expression and monocyte-endothelialadhesion // Eur J Pharmacol. - 2008. - Vol. 586. - P. 275-282.

185.Hung H. Dietary quercetin inhibits proliferation of lung carcinoma cells // Forum Nutr. - 2007. - Vol. 60. - P. 146-157.

186.Hunter T., Cooper J.A. Protein tyrosine kinase // Annu Rev Biochem. -1985. - Vol. 54. - P. 897-930.

187.Hwang I.K., Lee C.H., Yoo K.Y., et al. Neuroprotective effects of onion extract and quercetin against ischemic neuronal damage in the gerbil hippocampus // J Med Food. - 2009. - Vol. 12. - P. 990-995.

188.Hwang T.L., Li G.L., Lan Y.H. et al. Potent inhibition of superoxide anion production in activated human neutrophils by isopedicin, a bioactive component of the Chinese medicinal herb Fissistigma oldhamii // Free Radic. Biol. Med. - 2009. - Vol. 46(4). - P. 520-528.

189.Ikegawa T., Ushigome F., Koyabu N., et al. Inhibition of P-glycoprotein by orange juice components, polymethoxyflavones inadriamycin-resistant human myelogenous leukemia (K562/ADM) cells // Cancer Lett. - 2000. - Vol. 160. - P. 21-28.

190.Imamov O., Morani A., Shim G.J., et al. Estrogen receptor beta regulates epithelial cellular differentiation inthe mouse ventral prostate // Proc Natl Acad Sci USA. - 2004. - Vol. 101. - P. 9375-9380.

191.Inal M., Altimçik M., Bilgin M.D. The effect of quercetin on renal ischemia and reperfusion injury in the rat // Cell Biochem Funct. - 2002. -Vol. 20. -P. 291-296;

192.Iwamura C., Shinoda K., Yoshimura M. et al. Naringenin chalcone suppresses allergic asthma by inhibiting the type-2 function of CD4 T cells // Allergology international. - 2010. - Vol. 59. - P. 67-73.

193.Izutani Y., Yogosawa S., Sowa Y., Sakai T. Brassinin induces G1 phase arrestthrough increase of p21 and p27 by inhibition of the phosphatidyl-inosi-tol 3-kinase signaling pathway in human colon cancer cells // Int J Oncol. - 2012. - Vol. 40. - P. 816-824.

194.Jacobson M.D., Weil M., Raff M.C. Programmed cell death in animal development // Cell. - 1997. - Vol. 88(3). - P. 347-354.

195.Jagtap S., Meganathan K., Wagh V., et al. Chemoprotective mechanism of the natural compounds, epigallocatechin-3-O-gallate, quercetin and curcumin against cancer and cardiovascular diseases // Curr Med Chem. -2009. -Vol. 16. - P. 1451-1462.

196.Jakubowicz-Gil J., Paduch R., Piersiak T., et al. The effect of quercetin on pro-apoptotic activity of cisplatin in HeLa cells // Biochem Pharmacol.

- 2005. - Vol. 69. - P. 1343-1350.

197.Jayaprakasam B., Doddaga S., Wang R. Licorice flavonoids inhibit eo-taxin-1 secretion by human fetal lung fibroblasts in vitro // J. Agric. Food Chem. -2009. - Vol. 57(3). - P. 820-825.

198.Jeong E., Lee J.Y. Intrinsic and extrinsic regulation of innate immune receptors // Yonsei Med. J. - 2011. - Vol. 52(3). - P. 379-392.

199.Jeong J.H., An J.Y., Kwon Y.T., et al. Effects of low dose quercetin: cancer cellspecific inhibition of cell cycle progression // J Cell Biochem.

- 2009. - Vol. 106. - P. 73-82.

200.Jin F., Nieman D.C., Shanely R.A., et al. The variable plasma quercetin response to 12-week quercetin supplementation in humans // Eur J Clin Nutr. - 2010. - Vol. 64. - P. 692-697.

201.Jin N.Z., Zhu Y.P., Zhou J.W., et al. Preventive effects of quercetin against benzo[a]pyrene-induced DNA damages and pulmonary precancerous pathologic changes in mice // Basic Clin Pharmacol Toxicol. -2006. - Vol. 98. - P. 593-598.

202.Jin Y. 3,3-Diindolylmethane inhibits breast cancer cell growth via miR-21-mediated Cdc25A degradation // Mol Cell Biochem. - 2011. - Vol. 358. - P. 345-354.

203.Johnson S.M., Gulhati P., Arrieta I., et al. Curcumininhibits proliferation of colorectal carcinoma by modulating Akt/mTOR sig-naling // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29. - P. 3185-3190.

204.Joskova M., Franova S., Sadlonova V. Acute bronchodilator effect of quercetin in experimental allergic asthma // Bratisl Lek Listy. - 2011. -Vol. 112. - P. 9-12.

205.Jung C.H., Lee J.Y., Cho C.H., Kim C.J. Anti-asthmatic action of quer-cetin and rutin in conscious guinea pigs challenged with aerosolized oval-bumin // Arch Pharm Res. - 2007. - Vol. 30. - P. 1599-1607.

206.Jung J.H., Lee J.O., Kim J.H., et al. Quercetin suppresses HeLa cell viability via AMPK-induced HSP70 and EGFR down-regulation // J Cell Physiol. - 2010. - Vol. 223. - P. 408-414.

207.Jung Y.H., Heo J., Lee Y.J., et al. Quercetin enhances TRAIL-induced apoptosis in prostate cancer cells via increased protein stability of death receptor 5 // Life Sci. - 2010. - Vol. 86. - P.351-357.

208.Kahraman A., Erkasap N., Serteser M., Koken T. Protective effect of quercetin on renal ischemia/reperfusion injury in rats // J Nephrol. - 2003. - Vol. 16. - P. 219-224.

209.Kalogeromitros D., Makris M., Chliva C., et al. A quercetin containing supplement reduces niacin-induced flush in humans // Int J Immunopathol Pharmacol. - 2008. - Vol. 21. - P. 509-514.

210.Kanadzu M., Lu Y., Morimoto K. Dual function of epigallocatechin gallate (EGCG) in healthy human lymphocytes // Cancer Lett. - 2006. - Vol. 241. - P. 250-255.

211.Kandaswami C., Perkins E., Soloniuk D.S., et al. Antiproliferative effects of citrus flavonoids on a human squamous cell carcinoma in vitro // Cancer Lett. - 1991. - Vol. 56. - P. 147-152.

212. Kang H.E., Jung H.Y., Cho Y.K. et al. Pharmacokinetics of liquiriti-genin in mice, rats, rabbits, and dogs, and animal scale-up // J. Pharm. Sci.

- 2009. -Vol. 98(11). - P. 4327-4342.

213.Kang H.K., Ecklung D., Liu M., Datta S.K. Apigenin, a non-mutagenic dietary flavonoid, suppresses lupus by inhibiting autoantigen presentation for expansion of autoreactive Th1 and Th17 cells // Arthritis Res. Ther. -2009. - Vol. 11(2). - P. 59.

214.Kang T., Liang N. Studies on the inhibitory effects of quercetin on the growth of HL-60 leukemia cells // Biochem Pharmacol. - 1997. - Vol. 54.

- P. 1013-1018.

215.Kapsenberg M.L., Jansen H.M., Bos J.D., Wierenga E.A. Role of type 1 and type 2 T helper cells in allergic diseases // Curr. Opin. Immunol. -1992. - Vol. 4(6). - P. 788-793.

216.Karin M., Greten F.R. NF-kappaB: linking inflammation and immunity to cancerdevelopment and progression // Nat Rev Immunol. - 2005. -Vol. 5. - P. 749-759.

217.Karras A., Jayne D. New biologics for glomerular disease on the horizon // Nephron Clin Pract. - 2014. - Vol. 128(3-4). - P. 283-91.

218.Kaul T.N., Middleton E. Jr., Ogra P.L. Antiviral effect of flavonoids on human viruses // J Med Virol. - 1985. - Vol. 15. - P. 71-79.

232

219.Kawahara T., Kawaguchi-Ihara N., Okuhashi Y., et al. Cyclopamine and quercetin suppress the growth of leukemia and lymphoma cells // Anticancer Res. - 2009. - Vol. 29. - P. 4629-4632.

220.Kawai M., Hirano T., Arimitsu J., et al. Effect of enzymatically modified isoquercitrin, a flavonoid, on symptoms of Japanese cedar pollinosis: a randomized double-blind placebo-controlled trial // Int Arch Allergy Immunol. - 2009. - Vol. 149. - P. 359-368.

221.Kehren J., Desvignes C., Krasteva M., et al. Cytotoxicity is mandatory for CD8 (+) T cell-mediated contact hypersensitivity // J. Exp. Med. -1999. - Vol.1 89. - №5. - P. 779-786.

222.Khan N., Afaq F., Saleem M., et al. Targeting multiple signalingpath-ways by green tea polyphenol (-) -epigallocatechin-3-gallate // Cancer Res. - 2006. - Vol. 66. - P. 2500-2505.

223.Kidd V.J. Proteolytic activities that mediate apoptosis // Annu Rev Physiol. - 1998. - Vol. 60. - P. 533-573.

224.Kim E.Y., Durai M., Mia Y., et al. Modulation of Adjuvant Arthritis by Cellular and Humoral Immunity to Hsp65 // Front Immunol. - 2016. -Vol. 7. - P. 203.

225.Kim H.P., Mani I., Ziboh V.A. Effects of naturally-occurring flavonoids and bioflavonoids on epidermal cyclooxygenase from guinea pigs // Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. - 1998. - Vol. 58. - P.17-24.

226.Kim J.W., Lee J.H., Hwang B.Y. Morin inhibits Fyn kinase in mast cells and IgE-mediated type I hypersensitivity response in vivo // Biochem. Pharmacol. - 2009. - Vol. 77(9). P. 1506-1512.

227.Kim S.H., Yeo G.S., Lim Y.S., et al. Suppression of multidrug resistance via inhibition of heat shock factor by quercetin in MDR cells // Exp Mol Med. - 1998. - Vol. 30. - P. 87-92.

228.Kim T.Y., Kripke M.L., Ullrich S.E. Immunosuppression by factors released from UV-irradiated epidermal cells: selective effects on the genera-

233

tion of contact and delayed hypersensitivity after exposure to UVA or UVB radiation // J. Invest. Dermatol. - 1990. - Vol. 94. - P. 26-32.

229.Kim Y.J., Ko H., Park J.S. et al. Dimethyl cardamonin inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory factors through blocking NF-kappaB p65 activation // Int. Immunopharmacol. - 2010. - Vol. 10(9). -P. 1127-1134.

230.Kioka M., Hosokawa N., Komano T., et al. Quercetin, a bioflavonoid, inhibits the increase of human multidrug resistance gene (MDR1) expression caused by arsenite // FEBS Lett. - 1992. - Vol. 301. - P. 307-309.

231.Knekt P., Kumpulainen J., Järvinen R. et al. Flavonoid intake and risk of chronic diseases // Am J Clin Nutr. - 2002. - Vol. 76. - P.560-568.

232.Knutson M.D., Leeuwenburgh C. Resveratrol and novel potent activators of SIRT1: Effects on aging and age-related diseases // Nutr Rev. - 2008. -Vol. 66. - P. 591-596;

233.Koch C.A., Anderson D., Moran M.F., et al. SH2 and SH3 domains: elements that control interactions of cytoplasmic signaling proteins // Science. - 1991. - Vol. 252. - P. 668-674.

234.Koli R., Erlund I., Jula A., et al. Bioavailability of various polyphenols from a diet containing moderate amounts of berries // J Agric Food Chem. - 2010. - Vol. 58. - P. 3927-3932.

235.Kolibaba K.S., Drucker B.J. Protein kinase and inhibitor // Biochim et Biophy Acta. - 1997. - Vol. 1333. - P. 217-248.

236. Kroon P.A., Clifford M.N., Crozier A. et al. How should we assess the effects of exposure to dietary polyphenols in vitro? // Am. J. Clin. Nutr. -2004. - Vol. 80(1). - P. 15-21.

237.Kuhad A., Pilkhwal S., Sharma S., et al. Effect of curcumin oninflamma-tion and oxidative stress in cisplatin-induced experimental nephro-toxicity // J Agric Food Chem. - 2007. - Vol. 55. - P. 10150-10155.

238.Kumar N.B., Cantor A., Allen K., et al. The specific role of isoflavones in reducing prostate cancer risk // Prostate. - 2004. - Vol. 59(2). - P. 141147.

239.Kumar P., Sharma S., Khanna M., Raj H.G. Effect of Quercetin on lipid peroxidation and changes in lung morphology in experimental influenza virus infection // Int J Exp Pathol. - 2003. - Vol. 84. - P. 127-133.

240.Kumar S., Pandey A. K. Antioxidant, lipo-protective and antibacterial activities of phytoconstituents present in Solanumxanthocarpum root // International Review of Biophysical Chemistry. - 2012. - Vol. 3(3). - P. 42-47.

241.Kundu J.K., Shin Y.K., Surh Y.J. Resveratrol modulates phorbol ester-induced pro-inflammatory signal transduction pathways in mouse skin in vivo: NF-kappaBand AP-1 as prime targets // Biochem Pharmacol. -2006. - Vol. 72. - P. 1506-1515.

242.Kwon J.S., Joung H., Kim Y.S., et al. Sulforaphaneinhibits restenosis by suppressing inflammation and the proliferation of vas-cular smooth muscle cells // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 225. - P. 41-49.

243.Kyle J.A., Morrice P.C., McNeill G., Duthie G.G. Effects of infusion time and addition of milk on content and absorption of polyphenols from black tea // J Agric Food Chem. - 2007. - Vol. 55. - P. 4889-4894.

244.Kyle J.A., Sharp L., Little J., et al. Dietary flavonoid intake and colorectal cancer: a case-control study // Br J Nutr. - 2010. - Vol. 103. - P. 429436.

245.Lagouge M., Argmann C., Gerhart-Hines Z., et al. Resveratrol improves mitochondrial function and protects against metabolicdisease by activating SIRT1 and PGC-1alpha // Cell. - 2006. - Vol. 127. - P. 1109-1122.

246.Lang I., Deak G.Y., Nekam K. et al. Hepatoprotective and immunomodulatory effects of antioxidant therapy // Acta. Med. Hung. -1988. - Vol. 45. - P. 287-295.

247.Larocca L.M., Teofili L., Leone G., et al. Antiproliferative activity of quercetin on normal bone marrow and leukaemic progenitors // Br J Haematol. - 1991. - Vol. 79. - P. 562-566.

248.Larocca L.M., Teofili L., Sica S., et al. Quercetin inhibits the growth of leukemic progenitors and induces the expression of transforming growth factor-B1 in these cells // Blood. - 1995. - Vol. 85. - P. 3654-3661.

249.Lattrich C., Lubig J., Springwald A., et al. Additiveeffects of trastuzumab and genistein on human breast cancer cells // Anti-cancerDrugs. - 2011. - Vol. 22. - P. 253-261.

250.Lazebnik Y.A., Kaufmann S.H., Desnoyers S., et al. Cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase by a proteinase with properties like ICE // Nature. - 1994. - Vol. 371(6495). - P. 346-347.

251.Le Marchand L. Cancer preventive effects of flavonoids - a review // Biomed Pharmacother. - 2002. - Vol. 56(6). - P. 296-301.

252.Lee J.K., Kim S.Y., Kim Y.S. et al. Suppression of the TRIF-dependent signaling pathway of Toll-like receptors by luteolin // Biochem. Pharmacol. - 2009. - Vol. 77(8). - P. 1391-1400.

253.Lee J.Y., Lee J.H., Park J.H. et al. Liquiritigenin, a licorice flavonoid, helps mice resist disseminated candidiasis due to Candida albicans by Th1 immune response, whereas liquiritin, its glycoside form, does not // Int. Immunopharmacol. - 2009. - Vol. 9(5). - P. 632-638.

254.Lee K.H., Park E., Lee H.J., et al. Effects of daily quercetin-rich supplementation on cardiometabolic risks in male smokers // Nutr Res Pract. -2011. - Vol. 5. - P. 28-33.

255.Lee K.M., Hwang M.K., Lee D.E., et al. Protective effect of quercetin against arsenite-induced COX-2 expression by targeting PI3K in rat liver epithelial cells // J Agric Food Chem. - 2010. - Vol. 58. - P. 5815-5820.

256.Lee L.T., Huang Y.T., Hwang J.J., et al. Blockade of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase activity by quercetin and luteolin

236

leads to growth inhibition and apoptosis of pancreatic tumor cells // Anticancer Res. - 2002. - Vol. 22. - P. 1615-1628.

257.Lee L.T., Huang Y.T., Hwang J.J., et al. Transinactivation of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and focal adhesion kinase phosphorylation by dietary flavonoids: effect on invasive potential of human carcinoma cells // Biochem Pharmacol. - 2004. - Vol. 67. - P. 21032114.

258.Lee M.J., Maliakal P., Chen L. et al. Pharmacokinetics of tea catechins after ingestion of green tea and (-)-epigallocatechin- 3-gallate by humans: Formation of different metabolites and individual variability // Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention. - 2002. - Vol. 11(10 I). - P. 1025-1032.

259.Lee Y.K., Turner H., Maynard C.L. et al. Late developmental plasticity in the T helper 17 lineage // Immunity. - 2009. - Vol. 30(1). - P. 92-107.

260.Leone M., Zhai D., Sareth S., et al. Cancer prevention by tea polyphenols is linked to their direct inhibition of antiapoptotic Bcl-2-family proteins // Cancer Res. - 2003. - Vol. 63. - P. 8118-8121.

261.Lesser S., Cermak R., Wolffram S. Bioavailability of quercetin in pigs is influenced by the dietary fat content // J Nutr. - 2004 - Vol. 134. - P. 1508-1511.

262.Levitzki A., Gazit A. Tyrosine kinase inhibition: an approach to drug development // Science. - 1995. - Vol. 267. - P. 1782-1788.

263.Li H., Zhao X., Ma Y., et al. Enhancement of gastrointestinal absorption of quercetin by solid lipid nanoparticles // J Control Release. - 2009. -Vol. 133. - P. 238-244.

264.Li M., Xu Z. Quercetin in a lotus leaves extract may be responsible for antibacterial activity // Arch Pharm Res. - 2008. - Vol. 31. - P. 640-644.

265.Li R.R., Pang L.L., Du Q. et al. Apigenin inhibits allergen-induced airway inflammation and switches immune response in a murine model of

237

asthma. Immunopharmacol // Immunotoxicol. - 2010. - Vol. 32(3). - P. 364-370.

266.Li W., Shen F., Weber G. Ribavirin and quercetin synergistically down-regulate signal transduction and are cytotoxic in human ovarian carcinoma cells // Oncol Res. - 1999. - Vol. 11. - P. 243-247.

267.Li Y., Ahmed F., Ali S., et al. Inactivation of nuclearfactor kappaB by soy isoflavone genistein contributes to increased apopto-sis induced by chemotherapeutic agents in human cancer cells // Cancer Res. - 2005. -Vol. 65. - P. 6934-6942.

268.Li Y., Liu J., Liu X., et al. Resveratrol-induced cell inhibition ofgrowth and apoptosis in MCF7 human breast cancer cells are associated withmodulation of phosphorylated Akt and caspase-9 // Appl Biochem Biotechnol. - 2006. - Vol. 135. - P. 181-192.

269.Li Y., VandenBoom 2nd T.G., Kong D., et al. Upregulationof miR-200 and let-7 by natural agents leads to the reversal of epithelial-to-mesenchymal transition in gemcitabine-resistant pancreatic cancer cells // Cancer Res. - 2009. - Vol. 69. - P. 6704-6712.

270.Li Y., Zhang T., Korkaya H., et al. Sulforaphane, a dietarycomponent of broccoli/broccoli sprouts, inhibits breast cancer stem cells // ClinCancer Res. - 2010. - Vol. 16. - P. 2580-2590.

271.Linassie C., Pierre M., Peco J.R., Pierre J. Mechanism of action in NIH3T3 cells of genistein, an inhibitor of EGFR receptor tyrosine activity // Biochem Pharmacol. - 1990. - Vol. 39. - P. 187-193.

272.Linsalata M., Orlando A., Messa C., et al. Quercetin inhibits human DLD-1 colon cancer cell growth and polyamine biosynthesis // Anticancer Res. - 2010. - Vol. 30. - P. 3501-3507.

273.Linsalata M., Russo F., Notarnicola M., et al. Effects of genistein on the polyamine metabolism and cell growth in DLD-1human colon cancer cells // Nutr Cancer. - 2005. - Vol. 52. - P. 84-93.

238

274.Liu X., Allen J.D., Arnold J.T., Blackman M.R. Lycopene inhibits IGF-I signaltransduction and growth in normal prostate epithelial cells by de-creasingDHT-modulated IGF-I production in co-cultured reactive stromal cells // Car-cinogenesis. - 2008. - Vol. 29. - P. 816-823.

275.Lotito S.B., Zhang W.J., Yang C.S., et al. Metabolic conversion of dietary flavonoids alters their anti-inflammatory and antioxidant properties // Free Radic Biol Med. - 2011. - Vol. 51(2). - P. 454-63.

276.Lowe S.W., Lin A.W. Apoptosis in cancer // Carcinogenesis. - 2000. -Vol. 21(3). - P. 485-495.

277.Lu J., Wu D.M., Zheng Y.L., et al. Quercetin activates AMP-activated protein kinase by reducing PP2C expression protecting old mouse brain against high cholesterol- induced neurotoxicity // J Pathol. - 2010. - Vol. 222. - P. 199-212.

278.Maeda-Yamamoto M., Inagaki N., Kitaura J. et al. O-methylated cate-chins from tea leaves inhibit multiple protein kinases in mast cells // J. Immunol. - 2004. - Vol. 172(7). - P. 4486-4492.

279.Mahmoud N.N., Carothers A.M., Grunberger D., et al. Phenolic antioxidants decrease intestinal tumors in an animal model of familial adenomatous // Carcinogenesis. - 1999. - Vol. 20(2). - P. 101-105.

280.Mamani-Matsuda M., Kauss T., Al-Kharrat A., et al. Therapeutic and preventive properties of quercetin in experimental arthritis correlate with decreased macrophage inflammatory mediators // Biochem Pharmacol. -2006. - Vol. 72. - P. 1304-1310.

281.Manach C., Morand C., Crespy V., et al. Quercetin is recovered in human plasma as conjugated derivatives which retain antioxidant properties // FEBS Lett. - 1998. - Vol. 426. - P. 331-336.

282. Manach C., Morand C., Demigne C. et al. Bioavailability of rutin and quercetin in rats // FEBS Lett. - 1997. - Vol. 409. - P. 12-16.

283.Mani S., Guo W., Liao M., et al. Theepithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stemcells // Cell. - 2008. - Vol. 133. -P. 704-715.

284.Marconett C.N., Singhal A.K., Sundar S.N., Firestone G.L. Indole-3-carbinol disruptsestrogen receptor-alpha dependent expression of insulinlike growth factor-1 receptor and insulin receptor substrate-1 and proliferation of human breastcancer cells // Mol Cell Endocrinol. - 2012. - Vol. 363. - P. 74-84.

285.Matsukawa N., Matsumoto M., Shinoki A., et al. Nondigestible saccharides suppress the bacterial degradation of quercetin aglycone in the large intestine and enhance the bioavailability of quercetin glucoside in rats // J Agric Food Chem. - 2009. - Vol. 57. - P. 9462-9468.

286.Matsukawa Y., Nishino H., Okuyama Y., et al. Effects of quercetin and/or restraint stress on formation of aberrant crypt foci induced by azoxymethane in rat colons // Oncology. - 1997. - Vol. 54. - P. 118-121.

287.Matsuno H., Nakamura H., Katayama K., et al. Effects of an oral administration of glucosamine-chondroitin-quercetin glucoside on the synovial fluid properties in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis // Biosci Biotechnol Biochem. - 2009. - Vol. 73. - P. 288-292.

288.Matthias Peiser. Role of Th17 Cells in Skin Inflammation of Allergic Contact Dermatits // Clin Dev Immunol. - 2013. - Vol. 2013. - P. 261037.

289.Mazzanti G., Menniti-Ippolito F., Moro P.A., et al. Hepatotoxicity from green tea: A review of the literature and twounpublished cases // Eur J Clin Pharmacol. - 2009. - Vol. 65. - P. 331-341.

290.McAnlis G.T., McEneny J., Pearce J., Young I.S. Absorption and antioxidant effects of quercetin from onions, in man // Eur J Clin Nutr. - 1999. -Vol. 53. - P. 92-96.

291.McAnulty S.R., McAnulty L.S., Nieman D.C., et al. Chronic quercetin ingestion and exercise-induced oxidative damage and inflammation // Appl Physiol Nutr Metab. - 2008. - Vol. 33. - P. 254-262.

292.McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y., et al. TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology // Nat. Immunol. - 2007. - Vol. 8(12). - P. 13901397.

293.Medzhitov R., Janeway C. Jr. Innate immunity. // N. Engl. J. Med. -2000. - Vol. 343(5). - P. 338-344.

294.Melgarejo E., Medina M.A., Sanchez-Jimenez F., Urdiales J.L. Epigallo-catechin gallat reduces human monocyte mobility and adhesion in vitro // Br. J. Pharmacol. - 2009. - Vol. 158(7). - P. 1705-1712.

295.Menezes JC, Orlikova B, Morceau F, Diederich M. Natural and Synthetic Flavonoids: Structure Activity Relationship and Chemotherapeutic Potential for the Treatment of Leukemia // Crit Rev Food Sci Nutr. -2016. -Vol. 56(1). - P. 4-28.

296.Meng X., Maliakal P., Lu H., et al. Urinary and plasma levels of resvera-trol and quercetin in humans, mice, and rats after ingestion of pure compounds and grape juice // J Agric Food Chem. - 2004. - Vol. 52. - P. 935942.

297.Merlino G.T., Xu Y.H., Ishii S., et al. Amplification and enhanced expression of the epidermal growth factor receptor gene in A431 human carcinoma cells // Science. - 1994. - Vol. 224. - P. 417-419.

298.Messina M.J., Persky V., Setchell K.D., Barnes S. Soy intake and cancer risk: a review of the in vitro and in vivo data // Nutr Cancer. - 1994. -Vol. 21. - P. 114-131.

299.Meyers K.J., Rudolf J.L., Mitchell A.E. Influence of dietary quercetin on glutathione redox status in mice // J Agric Food Chem. - 2008. - Vol. 56. - P. 830-836.

300.Middleton E. J.r, Kandaswami C., Theoharidis T.C. The impact of plant flavonoids on mammalian biology: implications for inflammations, heart disease and cancer // Pharmacol Rev. - 2000. - Vol. 52. - P. 673-751.

301.Milenkovic M., Arsenovic-Ranin N., Stojic-Vukanic Z., et al. Quercetin ameliorates experimental autoimmune myocarditis in rats // J Pharm Pharm Sci. - 2010. - Vol. 13. - P. 311-319.

302.Mills P.K., Beeson W.L., Phillips R.L., Fraser G.E. Cohort study of diet, lifestyle, andprostate cancer in Adventist men // Cancer. - 1989. - Vol. 64. - P. 598-604.

303.Mo W., Xu X., Wang F., et al. Resveratrol inhibits proliferationand induces apoptosis through the Hedgehog signaling pathway in pancreat-iccancer cell // Pancreatology. - 2011. - Vol. 11. - P. 601-609.

304.Mojzis J., Hviscova K., Germanova D., et al. Protective effect of quercetin on ischemia/reperfusion-induced gastric mucosal injury in rats // Physiol Res. - 2001. - Vol. 50. - P. 501-506.

305.Molnar J., Beladi I., Domonkos K., et al. Antitumor activity of flavonoids on NK/Ly ascites tumor cells // Neoplasma. - 1981. - Vol. 28. - P. 11-18.

306.Monagas M., Urpi-Sarda M., Sanchez-Patan F. et al. Insights into themetabolism and microbial biotransformation of dietary flavan-3-ols and the bioactivity of their metabolites // Food and Function. - 2010. -Vol. 1(3). - P. 233-253.

307.Monroe D.G., Secreto F.J., Subramaniam M., et al. Estrogen receptor alpha and beta heterodimers exert unique effects on estrogenand tamoxifen-dependent gene expression in human U2OS osteosarcomacells // Mol Endocrinol. - 2005. - Vol. 19. - P. 1555-1568.

308.Moon H., Choi H.H., Lee J.Y., et al. Quercetin inhalation inhibits the asthmatic responses by exposure to aerosolized-ovalbumin in conscious guinea pigs // Arch Pharm Res. - 2008. - Vol. 31. - P. 771-778.

242

309.Mori A., Nishino C., Enoki N., Tawata S. Cytotoxicity of plant flavo-noids against Hela cells // Phytochemistry. - 1988. - Vol. 27. - P. 10171020.

310.Morikawa K., Nonaka M., Narahara M., et al. Inhibitory effect of quer-cetin on carrageenan-induced inflammation in rats // Life Sci. - 2003. -Vol. 74. - P. 709-721.

311.Morino K, Matsukara N, Kawachi T, et al. Carcinogenicity test of quer-cetin and rutin in golden hamsters by oral administration // Carcinogenesis. - 1982. - Vol. 3. - P. 93-97.

312.Morishima C., Shuhart M.C., Wang C.C. et al. Silymarin inhibits in vitro T-cell proliferation and cytokine production in hepatitis C virus infection // Gastroenterology. - 2010. - Vol. 138(2). - P. 671-681.

313.Moyer J.D., Barbacci E.G., Iwata K.K., et al. Induction of apoptosis and cell cycle arrest by CP-358,774, an inhibitorof epidermal growth factor receptor tyrosine kinase // Cancer Res. - 1997. - Vol. 57. - P. 4838-4848.

314.Mulholland P.J., Ferry D.R., Anderson D., et al. Pre-clinical and clinical study of QC12, a water-soluble, pro-drug of quercetin // Ann Oncol. -2001. - Vol. 12. - P. 245-248.

315.Mullen W., Edwards C.A., Crozier A. Absorption, excretion and metabolite profiling of methyl-, glucuronyl-, glucosyl- and sulpho-conjugates of quercetin in human plasma and urine after ingestion of onions // Br J Nutr. - 2006. - Vol. 96. - P. 107-116.

316.Muthian G., Bright J.J. Quercetin, a flavonoid phytoestrogen, ameliorates experimental allergic encephalomyelitis by blocking IL-12 signaling through JAK-STAT pathway in T lymphocyte // J Clin Immunol. - 2004. - Vol. 24. - P. 542-552.

317.Nagata S. Apoptosis by death factor // Cell. - 1997. - Vol. 88(3). - P. 355-365.

318.Nakae S., Komiyama Y., Nambu A. Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses // Immunity. - 2002. - Vol. 17(3). - P. 375387.

319.Nakamura H., Wang Y., Kurita T., et al. Genistein increases epidermal growth factor receptor signaling and promotes tumorprogression in advanced human prostate cancer // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6: e20034,

320.Namgoong S.Y., Son K.H., Chang H.W. et al. Effects of naturally occurring flavonoids on mitogen-induced lymphocyte proliferation and mixed lymphocyte culture // Life Sci. - 1993. - Vol. 54. - P. 313-320.

321.Nemeth K., Piskula M.K. Food content, processing, absorption and metabolism of onion flavonoids // Crit Rev Food Sci Nutr. - 2007. - Vol. 47. - P. 397-409.

322.Neuhouser M.L. Dietary flavonoids and cancer risk: evidence from human population studies // Nutr Cancer. - 2004. - Vol. 50. - P. 1-7.

323.Nguyen A.V., Martinez M., Stamos M.J., et al. Results of a phase I pilot clinical trial examining the effect of plant-derivedresveratrol and grape powder on Wnt pathway target gene expression incolonic mucosa and colon cancer // Cancer Manag Res. - 2009. - Vol. 1. - P. 25-37.

324.Nicholas C., Batra S., Vargo M.A. et al. Apigenin blocks lipopolysaccharide-induced lethality in vivo and proinflammatory cytokines expression by inactivating NF-kappaB through the suppression of p65 phosphorylation // J. Immunol. - 2007. - Vol. 179(10). - P. 71217127.

325.Nieman D.C., Henson D.A., Gross S.J., et al. Quercetin reduces illness but not immune perturbations after intensive exercise // Med Sci Sports Exerc. - 2007. - Vol. 39. - P. 1561-1569.

326.Nishijima T., Iwai K., Saito Y., et al. Chronic ingestion of apple pectin can enhance the absorption of quercetin // J Agric Food Chem. - 2009. -Vol. 57. - P. 2583-2587.

327.Nishizuka Y. Protein kinase and lipid signaling for sustained cellular responses // FASEB J. - 1995. - Vol.9. - P. 484-496.

328.Nishizuka Y. Studies and perspective of protein kinase C // Science (Wash DC). - 1986. - Vol. 233. - P. 305-312.

329.Nothlings U., Murphy S.P., Wilkens L.R., et al. A food pattern that is predictive of flavonol intake and risk of pancreatic cancer // Am J Clin Nutr. - 2008. - Vol. 88. - P. 1653-1662.

330.Nworu C.S., Esimone C.O., Tenbusch M. et al. Adjuvant properties of AcF1, an immunostimulant fraction of Alchornea cordifolia extract // Immunol. Invest. - 2010. - Vol. 39(2). - P. 132-158.

331.O'Hare T., Shakespeare W.C., Zhu X., et al. AP24534,a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibitsthe T315I mutant and overcomes mutation-based resistance // Cancer Cell. - 2009. - Vol. 16. - P. 401-412.

332.Oboki K., Ohno T., Saito H., Nakae S. Th17 and allergy. // Allergol. Int. - 2008. - Vol. 57(2). - P. 121-134.

333.O'Connor R.A., Prendergast C.T., Sabatos C.A. et al. Cutting edge: Th1 cells facilitate the entry of Th17 cells to the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Immunol. - 2008. -Vol. 181(6). - P. 3750-3754.

334.Oh S.J., Kim O., Lee J.S., et al. Inhibition of angiogenesis by quercetin in tamoxifen-resistant breast cancer cells // Food Chem Toxicol. - 2010. -Vol. 48. - P. 3227-3234.

335.Okamoto I., Iwaki K., Koya-Miyata S. he flavonoid Kaempferol suppresses the graft-versus-host reaction by inhibiting type 1 cytokine

production and CD8+ T cell engraftment // Clinical Immunol. - 2002. -Vol. 103(2). - P. 132-144.

336.Okamoto T. Safety of quercetin for clinical application (Review) // Int J Mol Med. - 2005. - Vol. 16. - P. 275-278.

337.Olson E.R., Melton T., Dickinson S.E., et al. Quercetin potentiates UVB-induced c-Fos expression: implications for its use as a chemopre-ventive agent // Cancer Prev Res (Phila). - 2010. - Vol. 3. - P. 876-884.

338.Ortega M.G., Saragusti A.C., Cabrera J.L., Chiabrando G.A. Quercetin tetraacetyl derivative inhibits LPS-induced nitric oxide synthase (iNOS) expression in J774A.1 cells // Arch Biochem Biophys. - 2010. - Vol. 498. - P. 105-110.

339.Paggliaci M.C., Smacchia M., Migliorati G., et al. Growth inhibitory effects of the natural phytoestrogen in MCF-7 humanbreast cancer cells // Eur J Cancer. - 1994. - Vol. 30A. - P. 1675-1682.

340.Pan H., Zhou W., He W., et al. Genistein inhibits MDA-MB-231 triple-negative breast cancer cell growth by inhibiting NF-kappaBactivity via the Notch-1 pathway // Int J Mol Med. - 2012. - Vol. 30. - P. 337-343.

341.Pan M. H., Lai C. S., Ho C. T. Anti-inflammatory activity of natural dietary flavonoids // Food and Function. - 2010. - Vol. 1(1). - P. 15-31.

342.Pandey A. K., Mishra A. K., Mishra A., et al. Therapeutic potential of C. zeylanicum extracts: an antifungal and antioxidant perspective // International Journal of Biological and Medical Research. - 2010. - Vol. 1. - P. 228-233.

343.Paran D., Naparstek Y. Is B Cell-Targeted Therapy Effective in Systemic Lupus Erythematosus? // Isr Med Assoc J. - 2015. - Vol. 17(2). - P. 98-103.

344.Parekh P., Motivale L., Naik N., Rao K.V. Downregulation of cyclin D1 is asso-ciated with decreased levels of p38 MAP kinases, AKT/PKB and

Pakl duringchemopreventive effects of resveratrol in liver cancer cells // Exp Toxicol Pathol. - 2011. - Vol. 63. - P. 167-173.

345.Park H.J., Lee C.M., Jung I.D. et al. Quercetin regulates Th1/Th2 balance in a murine model of asthma // Int. Immunopharmacol. - 2009. -Vol. 9(3). - P. 261-267.

346.Park H.K., Kim S.J., Kwon do Y., et al. Protective effect of quercetin against paraquat-induced lung injury in rats // Life Sci. - 2010. - Vol. 87.

- P. 181-186.

347.Park S.J., Kim M.J., Kim Y.K., et al. Combined cetuximaband genistein treatment shows additive anti-cancer effect on oral squamouscell carcinoma // Cancer Lett. - 2010. - Vol. 292. - P. 54-63.

348.Park S.J., Youn H.S. Suppression of homodimerization of toll-like receptor 4 by isoliquiritigenin // Phytochemistry. - 2010. - Vol. 71(14-15). - P. 1736-1740.

349.Parker L.P., Taylor D.D, Kesterson J., et al. Modulationof microRNA associated with ovarian cancer cells by genistein // Eur J GynaecolOncol.

- 2009. - Vol. 30. - P. 616-621.

350.Patel M.D., Samelson L.E., Klausner R.D. Multiple kinases and signal transduction: Phosphorylation of the T cell antigen receptor complex // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol. 262. - P. 5831-5838.

351.Paulke A., Nöldner M., Schubert-Zsilavecz M., Wurglics M. St. John's wort flavonoids and their metabolites show antidepressant activity and accumulate in brain after multiple oral doses // Pharmazie. - 2008. - Vol. 63. - P. 296-302.

352.Pedersen M.W., Pedersen N., Ottesen L.H., Poulsen H.S. Differential response togefitinib of cells expressing normal EGFR and the mutant EG-FRvIII // Br J Cancer. - 2005. - Vol. 93. - P. 915-923.

353.Pereira M.A., Grubbs C.J., Barnes L.H., et al. Effects of the phytochemi-cals, curcumin and quercetin, upon azoxymethaneinduced colon cancer

247

and 7,12 dimethylbenzy[a]anthraceneinduced mammary cancer in rats // Carcinogenesis. - 1996. - Vol. 17. - P. 1305-1311.

354.Perez-Pasten R., Martmez-Galero E., Chamorro-Cevallos G. Quercetin and naringenin reduce abnormal development of mouse embryos produced by hydroxyurea // J Pharm Pharmacol. - 2010. - Vol. 62. - P. 1003-1009.

355.Perret X., Staehelin C., Broughton W.J. Molecular basis of symbiotic promiscuity // Microbiol. Mol. Biol. Rev. - 2000. - Vol. 64. - P. 180-201;

356.Piantelli M., Tatone D., Castrilli G., et al. Quercetin and tamoxifen sensitize human melanoma cells to hyperthermia // Melanoma Res. - 2001. -Vol. 11. - P. 469-476.

357.Picq M., Dubois M., Munari-Silem Y., et al. Flavonoid modulation of protein kinase C activation // Life Sci. - 1989. - Vol. 44. - P. 1563-1571.

358.Pierce J.H., Ruggiero M., Fleming T.P., et al. Signal transduction through the EGF receptor transfected in IL-3-dependent hematopoietic cells // Science. - 1988. - Vol. 239. - P. 628-631.

359.Powis G. Signaling pathways as targets for anticancer drug development // Pharmacol Ther. - 1994. - Vol. 62. - P. 57-95.

360.Pratheeshkumar P., Budhraja A., Son Y.O., et al. Quercetin inhibits an-giogenesis mediated human prostate tumor growth bytargeting VEGFR-2 regulated AKT/mTOR/P70S6K signaling pathways // PLoSONE. - 2012.

- 7(10): e47516.

361.Qazi A., Pal J., Maitah M., et al. Anticanceractivity of a broccoli derivative, sulforaphane, in barrett adenocarcinoma: potential use in chemopre-vention and as adjuvant in chemotherapy // TranslOncol. - 2010. - Vol. 3.