Иммуносупрессивные и противоопухолевые фармакодинамические эффекты флавоноидов корней солодки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна

• Павлова, Светлана Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. Материалы и методы исследования

1.1. Препарат флавоноидов корней солодки

1.2. Лабораторные животные

1.3. Клетки периферической крови человека

1.4. Клетки лимфоидных органов мышей

1.5. Клетки бронхоальвеолярной лаважной жидкости мышей

1.6. Клетки опухолевых культур и штаммов

1.7. Бактериальные штаммы

1.8. Методы оценки ростовых характеристик клеток in vitro

1.9. Методы оценки функциональной активности иммунокомпе-тентных клеток in vitro

1.10. Моделирование иммунопатологических процессов Т- и В-клеточной направленности на экспериментальных животных

1.11. Модели для оценки функциональной активности клеток-эффекторов врожденного иммунитета in vivo

1.12. Моделирование злокачественного новообразования на экспериментальных животных

1.13. Статистическая обработка результатов

Глава 2. ВЛИЯНИЕ ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ СОЛОДКИ

НА АКТИВНОСТЬ ЛИМФОЦИТОВ ПРИ ИНДУКЦИИ

АДАПТИВНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА IN VITRO

2.1. Флавоноиды - полифенолы растительного происхождения, обладающие фармакологической активностью

2.2. Современные представления об адаптивном иммунном ответе и влиянии на него полифенольных соединений

2.3. Изучение влияния ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) митоген-активированных мононуклеарных клеток in vitro

2.4. Влияния ФКС на секрецию цитокинов митоген-активирован-ными мононуклеарами как показатель функциональной активности и популяционной дифференцировки лимфоцитов

Глава 3. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМОВ ИММУНОСУПРЕССИВ-НОГО ДЕЙСТВИЯ ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ СОЛОДКИ В МОДЕЛИ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА IN VIVO

3.1. Реакция контактной чувствительности - модель иммунопатологического процесса Т-клеточной направленности

3.2. Влияние ФКС на развитие отека уха у мышей в модели контактной чувствительности, индуцированной ДНФБ

3.3. Изучение механизмов ингибирования ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности препаратом ФКС

Глава 4. ИЗУЧЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ СОЛОДКИ В МОДЕЛЯХ ИММУНОПАТОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ Т- И В-КЛЕТОЧНОЙ НАПРАВЛЕННОСТИ IN VIVO

4.1. Изучение эффективности ФКС в экспериментальной терапии реакции трансплантат против хозяина у мышей

4.2. Изучение эффективности ФКС в модели респираторной аллергии, индуцированной овальбумином у мышей

Глава 5. ИЗУЧЕНИЕ ВЛИЯНИЯ ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ СОЛОДКИ НА НЕКОТОРЫЕ ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ КЛЕТОК-ЭФФЕКТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В МОДЕЛЯХ IN VITRO И IN VIVO

5.1. Влияние ФКС на способность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов к активации и хемотаксису

5.2. Влияние ФКС на поглотительную способность нейтрофилов и моноцитов/макрофагов

5.3. Влияние ФКС на продукцию активных форм кислорода фагоцитами и их бактерицидную функцию

5.4. Влияние ФКС на течение экспериментального острого бактериального воспаления органов брюшной полости

Глава 6. ИЗУЧЕНИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ЭФФЕКТОВ ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ СОЛОДКИ

6.1. Влияние ФКС на пролиферацию опухолевых клеток различной видовой и гистологической принадлежности in vitro

6.2. Исследование механизмов антипролиферативного противоопухолевого эффекта ФКС

6.3. Изучение противоопухолевого эффекта ФКС в модели in vivo

Глава 7. ХРОМАТОГРАФИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ И СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ ФРАКЦИЙ ПРЕПАРАТА ФЛАВОНОИДОВ КОРНЕЙ

СОЛОДКИ

7.1. Хроматографический анализ и фракционирование ФКС

7.2. Сравнительная оценка фармакологических эффектов фракций суммы флавоноидов корней солодки

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуносупрессивные и противоопухолевые фармакодинамические эффекты флавоноидов корней солодки»

За последние десятилетия в медицине произошел переход исследований на молекулярный уровень, и появились более детальные сведения о патогенезе многих заболеваний, существенно изменившие представления о фармакотерапевтических подходах к их лечению [9]. Важнейшим достижением этого этапа исследований стало выявление молекул, которые играют ведущую роль в возникновении или прогрессировании патологического процесса. Это сформировало концепцию мишень-направленной терапии и обосновало актуальность разработки инновационных «таргетных» препаратов, способных селективно корригировать ключевые звенья патогенеза.

В связи с завершением интенсивных исследований в биотехнологии и иммунологии, а также молекулярной биологии и генетике рака, во второй половине XX века были разработаны и внедрены принципиально новые иммуносупрессанты и противоопухолевые препараты. Примерами таковых лекарственных средств являются моноклональных антитела и низкомолекулярные ингибиторы сигнальных молекул (циклоспорин, макро-лидные антибиотики, «тинибы») [13]. Механизмы действия таких лекарственных средств основаны не на неспецифическом уничтожении активно пролиферирующих клеток, а целенаправленной элиминации/угнетении опухолевых или иммунекомпетентных клеток идентичной природы.

Перспективы развития данных областей фармакотерапии тесно связаны с открытием более специфичных мишеней. Так, несомненно, актуальным является изыскание высоко избирательных иммуносупрессантов, не оказывающих влияния на клетки, которые не участвуют в иммунном ответе в момент терапевтического использования препаратов. Мишенью для этой подгруппы может являться запущенный в активированных лимфоцитах конкретный регуляторный или эффекторный механизм [9]. Идеальный иммуносупрессант должен обладать избирательным действием на отдельные субпопуляции лимфоцитов, не вызывая повреждения как других клеток организма, так и клонов лимфоцитов, осуществляющих реакции противоинфекционного и противоопухолевого иммунитета. На место подобных иммуносупрессантов на сегодняшний день претендуют так называемые «регуляторы/переключатели» иммунного ответа.

Безусловно, «таргетные» лекарственные средства кардинально изменили стратегию фармакотерапии, продемонстрировав высочайшую эффективность в отношении отдельных заболеваний (например, некоторых он-когематологических). Однако довольно часто эффект такого препарата оказывается ниже ожидаемого, а резистентность к нему развивается так же, как и при стандартной терапии [13]. Таким образом, в большинстве случаев современные средства служат лишь дополнением к стандартным схемам лечения, в которых классические «нетаргетные» противоопухолевые и иммуносупрессивные препараты все еще занимают лидирующее положение.

С точки зрения разработки новых лекарственных препаратов, большой интерес представляет класс полифенольных соединений растительного происхождения, поскольку многие флавоноиды демонстрируют разнообразные биологические эффекты на организменном уровне [29, 78, 60, 70, 86, 165, 181, 211, 244. 256, 258, 265, 295]. Изучение их механизмов действия на клеточном и молекулярном уровнях показывает, что некоторые флавоноиды способны селективно влиять на активность протеинкиназ [40. 107], а как следствие и на активацию сигнальных путей в клетках млекопитающих [61, 62, 63, 93, 118, 166, 297, 313]. На наш взгляд, на этом механизме действия может базироваться не только противоопухолевый, но и селективный иммуносупрессивный фармакодинамический эффект флаво-ноидов. Это требует экспериментального обоснования возможности применения полифенольных соединений в клинической иммунологии и онкологии. В связи с чем представляется актуальным исследования иммуно-тропной и противоопухолевой эффективности веществ флавоноидной структуры, а также прицельное изучение селективности их влияния на различные звенья (адаптивное и врожденное) иммунной системы.

Цель и задачи

Целью данного диссертационного исследования стало экспериментальное обоснование перспективы создания новых иммуносупрессивных и противоопухолевых лекарственных средств на основе соединений флавоноидной структуры, выделенных из экстракта корней солодки.

В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1. Отработать технологию выделения и стандартизации биологически активной фракции флавоноидов корней солодки (ФКС).

2. Оценить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) и функциональную активность (продукция цитокинов) клеток адаптивного иммунитета в моделях активации Т- и В-лимфоцитов in vitro.

3. Исследовать фармакологическую эффективность ФКС в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов Т- и В-клеточной направленности (контактной чувствительности, индуцированной 2,4-динитрофторбензолом (ДНФБ); реакции трансплантат против хозяина; овальбумин-индуцированной респираторной аллергии).

4. Изучить молекулярные и клеточные механизмы иммунотропных эффектов ФКС, используя модель ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности у мышей.

5. Оценить влияние ФКС на некоторые функциональные показатели клеток-эффекторов врожденного иммунитета in vitro: экспрессию поверхностных маркеров активации, продукцию активных форм кислорода, а также поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов.

6. Провести оценку влияния ФКС на некоторые показатели врожденного иммунитета in vivo в экспериментальных моделях пептон-индуциро-ванной миграции фагоцитов в брюшную полость и острой стафилококковой инфекции у мышей.

7. Изучить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) клеток различных опухолевых линий и оценить прямую цито-токсичность флавоноидов солодки по отношению к опухолевым клеткам in vitro.

8. Провести оценку эффективности ФКС в моно- и комбинированной с циклофосфамидом экспериментальной терапии в модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей.

9. Наметить пути выделения фармакологически активных соединений суммарной фракции ФКС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. ФКС подавляют пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов in vitro. Возможными механизмами отмены активации лимфоцитов являются как прямое антипролиферативное действие, так и изменение баланса Т-хелперных цитокинов, но не индукция апоптоза.

2. ФКС проявляют иммуносупрессивные эффекты в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов Т- и В-клеточной направленности у мышей: ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности, реакции трансплантат против хозяина и овальбумин-индуциро-ванной респираторной аллергии.

3. Механизмами иммуносупрессорного действия ФКС in vivo являются: ингибирование пролиферации лимфоцитов; изменение цитокинового баланса, свидетельствующее о «переключении» дифференцировки субпопуляций Т-лимфоцитов-хелперов при индукции иммунного ответа; а также непрямая отрицательная регуляция функций зрелых Т-лимфоцитов-эффекторов.

4. ФКС практически полностью отменяя активацию клеток адаптивного иммунного ответа, незначимо изменяют функциональные показатели клеток-эффекторов врожденного иммунитета: экспрессию активацион-ных маркеров, миграционную, поглотительную и микробицидную функцию фагоцитов.

5. ФКС подавляют пролиферацию и индуцируют апоптоз в культуре опухолевых клеток различного гистогенеза, а также повышают эффективность циклофосфамида в экспериментальной противоопухолевой терапии.

Научная новизна исследования

В работе был отработан и модифицирован метод выделения фармакологически активных полифенольных соединений из экстракта корней солодки. Для повышения репрезентативности исследований многокомпонентного препарата каждую новую серию выделенных флавоноидов в дополнение к общеизвестному фотохимическому методу (цветная реакция с галловой кислотой) предложено стандартизовать в биологической системе (по выраженности угнетения пролиферации опухолевой линии).

Используя стандартизированный препарат флавоноидов корней солодки, впервые было проведено исследование его фармакодинамических эффектов в моделях, рекомендованных для доклинического изучения новых фармакологических веществ с иммунотропной и противоопухолевой активностью.

Впервые был продемонстрирован антипролиферативный эффект ФКС in vitro в отношении митоген-активированных человеческих и мышиных Т- и В-лимфоцитов. Было доказано, что антипролиферативный эффект ФКС не связан с индукцией апоптоза. Одним из механизмов анти-пролиферативного эффекта является модулирующее влияние ФКС на продукцию цитокинов: подавление секреции ИЛ-2 и ИФНу, и повышение уровня ИЛ-6 и ИЛ-17.

Впервые было показано, что ФКС при парентеральном введении проявляют фармакологическую эффективность в экспериментальных моделях иммунопатологических процессов Т- и В-клеточной направленности у мышей: подавляют характерные проявления ДНФБ-индуцированной контактной чувствительности, реакции трансплантат против хозяина и овальбумин-индуцированной респираторной аллергии.

Впервые было продемонстрировано, что внутривенное введение ФКС на ранних сроках после ДНФБ-сенсибилизации приводит как к подавлению пролиферативного ответа, так и к снижению абсолютного числа клеток регионарных лимфоузлов. Это коррелирует с изменением цитоки-нового баланса: наблюдается уменьшение секреции ИЛ-2, ИФНу и ИЛ-4 и увеличение продукции ИЛ-10 и ИЛ-17 клетками регионарных лимфоузлов, что может свидетельствовать о способности флавоноидов солодки переключать ТЫ/Т112 иммунные ответы в процессе развития контактной чувствительности на формирование ТЬ17-лимфоцитов.

Впервые показано, что на поздних сроках после ДНФБ-сенсибилизации, обработка флавоноидами солодки суммарной фракции сплено-цитов, а также выделенных из нее с помощью иммуномагнитной сепарации Т-клеток, приводит к блокаде адоптивного переноса реакции контактной чувствительности несенсибилизированным сингенным мышам-реципиентам. Впервые установлено, что блокирующий эффект ФКС не наблюдается в случае обработки СБ8+ лимфоцитов-эффекторов, выделенных из спленоцитов сенсибилизированных животных. Воспроизведение блокирующего эффекта ФКС, происходит только после обработки СВ4+-попу-ляции (не проявляют свойств эффекторов контактной чувствительности) и последующего ее адоптивного переноса совместно с СБ8+-эффекторами несенсибилизированным мышам-реципиентам.

Впервые показано, что внутривенное введение флавоноидов солодки мышам с овальбумин-индуцированной респираторной аллергией на стадиях сенсибилизации снижает уровень сывороточных антиген-специфических ^Е и ^01, а также изменяет спектр синтезируемых спленоцитами цитокинов (уменьшение секреции ИЛ-2, и увеличение продукции ИФНу и ИЛ-17). Это может свидетельствовать о способности ФКС переключать ТЬ2 иммунный ответ в процессе сенсибилизации к овальбумину на формирование антагонистичных популяций ТЫ/ТЫ7-лимфоцитов.

Кроме того, продемонстрировано, что введение препарата ФКС на стадии провокации респираторной аллергии интрафарингеальным введением овальбумина мышам, приводит к значимому уменьшению общего количества клеток и эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

Комплексная оценка влияния ФКС на функции фагоцитов показала, что при использовании их в концентрации (20,0 мкг/мл), практически отменяющей пролиферацию активированных Т- и В-лимфоцитов, не происходит подавления активации, а также миграционной, поглотительной и бактерицидной активности нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. Наряду с этим внутрибрюшинное введение ФКС повышает резистентность мышей к острой стафилококковой инфекции. Это позволяет говорить о возможности селективного иммуносупрессивного эффекта ФКС: ингибировании адаптивного звена иммунной системы, без выраженного подавления функций клеток-эффекторов врожденного иммунитета.

С использованием различных опухолевых клеточных культур продемонстрировано, что ФКС подавляют пролиферацию и индуцируют апоптоз в опухолевых клетках различного видового и гистологического происхождения, а также повышают эффективность алкилирующего цитостатика циклофосфамида в экспериментальной противоопухолевой терапии перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей.

На основании сравнительного химического и фармакологического анализа в ходе разделения суммарного препарата ФКС определена наиболее активная фракция флавоноидов солодки.

Практическая значимость работы

В процессе работы был отработан и модифицирован метод, позволяющий без значительных трудовых затрат, получать биологически активные полифенольные соединения из экстракта корней солодки, а также подобран комплекс моделей и методов, позволяющих оценивать иммуно-тропную и противоопухолевую активность и эффективность новых фармакологических агентов.

Совокупность полученных в работе данных углубляет фундаментальные представления о механизмах развития иммунного ответа и патогенезе иммунопатологических процессов, а также дополняют сведения о механизмах фармакологического действия биологически активных веществ флавоноидной структуры.

Доказанное в ходе выполнения работы отсутствие прямой цитоток-сичности, возможность регуляции иммунного ответа, а также различное влияние препарата ФКС на функции иммунокомпетентных клеток, участвующих в механизмах врожденного и адаптивного звеньев иммунитета открывает возможность селективной фармакологической иммуносупрессии.

Выявленные в исследованиях принципиально новые механизмы им-мунотропного и противоопухолевого действия ФКС, низкомолекулярная структура флавоноидов (что определяет возможность их химического синтеза и направленной модификации), а также данные, полученные в ходе анализа отдельных фракций, являются достаточным основанием для рассмотрения флавоноидов корней солодки как перспективной основы для разработки новых иммуносупрессивных и противоопухолевых лекарственных средств.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ. Разработанные в диссертации модели и методы используются в экспериментальной работе кафедры и отдела иммунологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ, а также отдела молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогаче-ва» Минздравсоцразвития РФ.

Публикации и апробация работы

Материалы диссертации были представлены на III Съезде фармакологов России «Фармакология - практическому здравоохранению» (Санкт-Петербург, 2007); VII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2008); Объединенном Иммунологическом Форуме (Санкт-Петербург, 2008); Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии (Казань, 2009); 2nd European Congress of Immunology «Immunity for Life, Immunology for Health» (Берлин, Германия, 2009); III World Asthma and COPD Forum and the World Forum of Pediatrics (Дубай, ОАЭ, 2010); IV World Asthma and COPD Forum, XVI International Congress on Rehabilitation in Medicine and Immunorehabilitation (Париж, Франция, 2011); 30th Congress of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology (Стамбул, Турция, 2011); 11th Annual Meeting of the Federation of Clinical Immunology Societies (Вашингтон, США, 2011); III Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых «Достижения молекулярной медицины как основа разработки инновационных лекарственных средств» (Волгоград, 2011).

Работа апробирована на совместном заседании кафедры фармакологии педиатрического факультета, кафедры иммунологии МВФ и отдела иммунологии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития РФ. По материалам диссертации опубликовано 57 печатных работы, в том числе статей в изданиях рекомендованных ВАК РФ - 22.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 244 страницах машинописного текста в виде монографии и состоит из введения, главы, посвященной материалам и методам исследований, а также 6 глав, каждая из которых включает обзор литературы, результаты собственных исследований и их обсуждение. В конце диссертации представлены заключение, выводы и библиографический указатель, включающий 314 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 56 рисунками и содержит 16 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Павлова, Светлана Ивановна

выводы

1. Флавоноиды корней солодки дозозависимо угнетают активацию стимулированных in vitro митогенами человеческих и мышиных Т- и В-лимфоцитов как за счет прямого антипролиферативного действия, так и изменения баланса Т-хелперных цитокинов, которое выражается в снижении уровней ИЛ-2 и ИФНу и увеличении ИЛ-6 и ИЛ-17.

2. Флавоноиды корней солодки не индуцируют апоптоза активированных человеческих и мышиных Т- и В-лимфоцитов in vitro, а также на фоне длительного их введения мышам не вызывают патоморфологи-ческих признаков цитотоксичности в лимфоидных органах.

3. Флавоноиды корней солодки при парентеральном введении на ранних сроках после сенсибилизации 2,4-динитрофторбензолом, подавляют развитие реакции контактной чувствительности у мышей, что сопровождается дозозависимым уменьшением абсолютного количества клеток регионарных лимфоузлов за счет снижения их пролифе-ративного ответа.

4. Снижение пролиферативного ответа клеток регионарных лимфоузлов, как и в случае митоген-стимулированной пролиферации in vitro, сопровождается изменением цитокинового баланса: наблюдается уменьшение секреции ИЛ-2, ИФНу и ИЛ-4 и увеличение продукции ИЛ-10 и ИЛ-17, что может свидетельствовать об изменении Т-хелперной регуляции иммунного ответа под влиянием флавонои-дов корней солодки.

5. На поздних сроках после сенсибилизации 2,4-динитрофторбензолом (после завершения пролиферации и эмиграции зрелых клеток-эффекторов из регионарных лимфоузлов в селезенку) обработка флавоноидами корней солодки суммарной фракции спленоцитов, а также выделенных из нее Т-лимфоцитов, приводит к блокаде адоптивного переноса реакции контактной чувствительности несенсиби-лизированным мышам-реципиентам.

6. Мишенью для препарата флавоноидов корней солодки является полученная из спленоцитов на поздних сроках после сенсибилизации 2,4-динитрофторбензолом CD4+ субпопуляция, которая при взаимодействии с CD8+ клетками-эффекторами приводит к блокаде адоптивного переноса контактной чувствительности.

7. На стадии сенсибилизации мышей в модели овальбумин-индуцированной респираторной аллергии внутривенное введение флавоноидов корней солодки изменяет спектр синтезируемых спле-ноцитами цитокинов (уменьшение секреции ИЛ-2, но увеличение ИФНу и ИЛ-17), а также снижает уровень сывороточных антиген-специфических IgE и IgGl, что еще раз подтверждает способность препарата флавоноидов солодки изменять Т-хелперную регуляцию иммунного ответа.

8. На стадии провокации овальбумином респираторной аллергии у мышей внутривенное введение флавоноидов корней солодки приводит к уменьшению, как общего количества клеток, так и эозинофи-лов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости.

9. Курсовое парентеральное введение флавоноидов корней солодки увеличивает выживаемость мышей в экспериментальной модели реакции трансплантат против хозяина, что сопровождается снижением выраженности характерных гистопатологических изменений в печени и почках.

10. Флавоноиды корней солодки значимо не подавляют функциональную активность клеток-эффекторов врожденного иммунитета in vitro: не ингибируют поглотительную и бактерицидную активность фагоцитов периферической крови человека, не влияют на изменение экспрессии молекул адгезии (CD62L и CD lib) в процессе ЛПСактивации, умеренно снижая интенсивность ФМА-индуцированного окислительного «взрыва». In vivo флавоноиды корней солодки не подавляют индуцированную пептоном миграцию нейтрофилов и макрофагов в брюшную полость и повышают резистентность мышей к острой стафилококковой инфекции.

11. Флавоноиды корней солодки подавляют пролиферацию и индуцируют апоптоз в опухолевых клетках различного видового и гистологического происхождения in vitro, а также могут повышать эффективность циклофосфамида в экспериментальной противоопухолевой терапии лимфолейкоза у мышей.

12. При хроматографическом разделении препарата флавоноидов корней солодки получена фармакологически активная фракция, которая обладает антипролиферативной активностью и подавляет способность клеток-эффекторов адоптивно переносить контактную чувствительность.

Глава 8 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Значительную нишу среди современных разработок как противоопухолевых, так и иммуносупрессивных лекарственных средств к настоящему времени заняли моноклональные антитела. Опыт по разработке и клиническому использованию антител позволяет назвать их «препаратами будущего». Однако даже при всех успехах биотехнологии и генной инженерии расходы на производство терапевтических моноклональных антител и химически синтезируемых лекарственных препаратов несравнимы.

Также к числу современных лекарственных препаратов, которые целенаправленно элиминируют опухолевые клетки (но не используются в качестве иммуносупрессантов), относят селективные ингибиторы тирозин-киназ (так называемые «тинибы»). Клинический опыт применения «тини-бов» свидетельствует о хорошей их переносимости при длительном приеме. Однако успех терапии ингибиторами тирозинкиназ во многом зависит от сложной системы цитогенетического и молекулярного мониторинга, позволяющего выбирать тактику терапии в каждом конкретном случае, следовательно, впечатляющие терапевтические результаты наблюдаются лишь при определенных новообразованиях. Существует и проблема резистентности к терапии «тинибами»: отсутствие ответа на лечение, когда «дефектная» тирозинкиназа определяется в относительно небольшом количестве опухолевых клеток. Кроме того, возможны и механизмы приобретенной резистентности, как результат клональной эволюции, включающей появление дополнительных мутаций в опухолевых клетках и, вследствие этого, активации нечувствительных к данному «тинибу» других семейств сигнальных молекул. Все эти факты свидетельствует о том, что область разработки менее токсичных, высокоспецифичных и при этом относительно «простых» для производства иммуносупрессивных и противоопухолевых лекарственных средств требует дальнейшего развития.

В рамках данного диссертационного исследования проведено экспериментальное обоснование перспективы создания новых иммуносупрес-сивных и противоопухолевых лекарственных препаратов на основе соединений флавоноидной структуры из корней солодки. В табл. 8.1 и 8.2 обобщены полученные в исследованиях иммунотропные и противоопухолевые фармакодинамические эффекты ФКС, а также механизмы их реализации. На наш взгляд фармакологические эффекты ФКС, в основе действия которых нет прямой цитотоксичности по отношению к клетке-мишени, представляются особенно перспективным с точки зрения «воплощения в жизнь» концепции регуляторов/переключателей иммунного ответа и селективной иммуносупрессии.

Полученные в работе результаты демонстрируют способность фла-воноидов солодки подавлять адаптивный иммунный ответ, ингибируя активацию Т- и В-лимфоцитов, но, не индуцируя их апоптоза. Особенное внимание хочется обратить на то, что механизм отмены активации базируется не только на прямом антипролиферативном эффекте, но и способности ФКС подавлять формирование характерного антигенспецифического клона лимфоцитов-эффекторов, «переключая» иммунный ответ на уровне хелперных и/или регуляторных клеток. Кроме того, ФКС могут негативно регулировать и функцию уже сформированных зрелых Т-лимфоцитов-эффекторов. Результаты исследования позволяют также предполагать возможность селективного иммуносупрессивного эффекта препарата ФКС: ингибирование адаптивного звена иммунной системы, без выраженного подавления функций клеток-эффекторов врожденного иммунитета, участвующих в элиминации бактериальных патогенов. Об этом свидетельствует то, что ФКС в концентрации, практически полностью отменяющей активацию и пролиферативный ответ лимфоцитов (клеток-эффекторов адаптивного иммунитета), незначимо влияют на активацию фагоцитов (клеток-эффекторов врожденного иммунитета), а также их миграционную, поглотительную и микробицидную функцию, что позволяет осуществлять первую линию антимикробной защиты организма на фоне фармакологической отмены «нежелательного» адаптивного иммунного ответа.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Павлова, Светлана Ивановна, 2012 год

1. Батурин А.К., Тутельян В А., Мартинчик Э.А. Флавоноиды: содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность. // Вопросы питания. 2004, 4, 43-48.

2. Большаков Г.Ф., Ватаго B.C., Агрест Ф.Б. Ультрафиолетовые спектры гетероароматических соединений. Ленинград: «Химия», 1969, 504 с.

3. Емельянов А.Ю. Влияние низкомолекулярных продуктов биодеградации коллагена на функции клеток, участвующих в воспалении. // Дисс. . канд. мед. наук. М. 1997.

4. Запрометов М.Н. Основы биохимии фенольных соединений. Москва: «Высшая школа», 1974, 305 с.

5. Зенков К.Н., Меныцикова Е.Б., Ткачев В.О. Некоторые принципы и механизмы редокс-регуляции. // Кислород и антиоксид анты. 2009, 1, 3-64.

6. Карелин A.A., Глоба А.Г., Демидова B.C. АТФ как передатчик и усилитель сигналов ростовых факторов и цитокинов. // Успехи биологической химии. 2000, 40, 267-308.

7. Карташова Г.С., Судос Л.В. Количественное определение флаво-ноидов в надземной части репешка волосистого. // Хим.-фарм. журнал. 1997, 9, 41-44.

8. Козлов И.Г. Моноклональные антитела новая эра в фармакологии и терапии. // Лечебное дело. 2006, 1, 26-31.

9. Корулькин Д.Ю., Абилов Ж.А., Музычкина P.A., Толстяков Г.А. Природные флавоноиды. Новосибирск: Академическое изд-во «Гео», 2007, 232 с.

10. Кравченко JI.B., Морозов C.B., Авреньева Л.И. и др. Оценка анти-оксидантной и антитоксической эффективности природного фла-воноида дигидрокверцетина. //Токсикол. вестн. 2005, 1, 14-20.

11. Кренски А., Штром Т., Блюстоун Дж. Иммуномодуляторы: имму-нодепрессанты, иммуностимуляторы и средства, вызывающие иммунологическую толерантность. // В кн.: Клиническая фармакология по Гудману и Гилману. Москва: «Практика», 2006, 1126-1143.

12. Лазарева Д.Н., Плечев В.В., Моругова Т.В., Самигуллина Л.И. Растения, стимулирующие иммунитет. Уфа: «Башкортостан», 2005, 96 с.

13. Левданский В.А., Бутылкина А.И., Кузнецов Б.Н. Выделение и изучение антоцианидинов коры лиственницы. // Химия растительного сырья. 2006, 4, 17-20.

14. Медведева E.H., Остроухова Л.А., Неверова H.A. и др. Фенольные примеси в арабиногалактане из древесины лиственницы. // Химия растительного сырья. 2011, 1, 45-48.

15. Меджитов Р., Джаневей Ч. Врожденный иммунитет. // Казанский медицинский журнал. 2004, 85(3), 161-167.

16. Наканиси К. Инфракрасные спектры и строение органических соединений. // Перевод с англ. под ред. Мальцева A.A. Москва: «Мир», 1965, 216 с.

17. Оболенцева Г.В., Литвиненко В.И., Аммосов A.C. и др. Фармакологические и терапевтические свойства препаратов солодки. // Хим.-фарм. журн. 1999, 29(8), 24-31.

18. Пинегин Б.В., Ярилин A.A., Симонова A.B. и др. Оценка фагоцитоза. // В кн.: Применение проточной цитометрии для оценки функциональной активности иммунной системы человека. Москва: ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, 2001, 31-47.

19. Сальникова E.H., Калинкина Г.И., Дмитрук С.Е. Химическое исследование полыни горькой {Artemisia Absintum L.), п. Сиверса (А. Sieversiana Willd.) и п. якутской (А. Jacutica Drob.). II Химия растительного сырья. 2001, 3, 71-78.

20. Соломко Э.Ш., Степанова Е.В., Абрамов М.Е. и др. Ингибиторы ангиогенеза растительного происхождения: перспективы использования в клинической онкологии. // Российский биотерапевтический журнал. 2010, 9(4), 3-10.

21. Сычев К.С. Практическое руководство по жидкостной хроматографии. Под ред. Курганова A.A., Москва: «Техносфера», 2010, 38226.

22. Хайдуков C.B., Зурочка A.B., Черешнев В.А. Цитометрический анализ в клинической иммунологии. // Екатеринбург: Уральское отделение РАН, 2011, 220 с.

23. Шульпекова Ю.О. Флавоноиды расторопши пятнистой в лечении заболеваний печени. // Рус. мед. журн. 2004, 12 (5), 248-250.

24. Agace W.W., Patarroyo M., Svensson M. et al. Escherichia coli induces transuroepithelial neutrophil migration by an intercellular adhesion molecule-1-dependent mechanism. // Infect. Immun. 1995, 63(10), 4054-4062.

25. Akiyama T., Ishida J., Nakawaga S. et al. Genistein, a specific inhibitir of tyrosine-specific protein kinases. // J. Biol. Chem. 1987, 262, 55925595.

26. Aktas O., Prozorovski T., Smorodchenko A. et al. Green tea epigallocatechin-3-gallate mediates T cellular NF-kB inhibition and exerts neuroprotection in autoimmune encephalomyelitis. // J. Immunol. 2004, 173(9), 5794-5800.

27. Akuthota P., Wang H., Weller P.F. Eosinophils as antigen-presenting cells in allergic upper airway disease. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2010, 10(1), 14-19.

28. Akuthota P., Xenakis J .J., Weller P.F. Eosinophils: offenders or general bystanders in allergic airway disease and pulmonary immunity? // J. Innate Immun. 2011, 3(2), 113-119.

29. Alshatwi A.A. Catechin hydrate suppresses MCF-7 proliferation through TP53/Caspase-mediated apoptosis. // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2010, 29, 167.

30. Anderson D., Bishop J.B., Garner R.C. et al. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks.//Mutat. Res. 1995, 330(1-2), 115-181.

31. Andy O.J. Jr., Grogan J.B., Griswold J.A., Scott-Conner C.E. Peritoneal neutrophil chemotaxis is impaired in biliary obstruction. // Am. Surg. 1992, 58(1), 28-31.

32. Atluru D., Jackson T.M., Atluru S. Genistein, a selective protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits interleukin-2 and leukotriene B4 production from human mononuclear cells. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1991, 59, 379-387.

33. Atluru S., Atluru D. Evidence that genistein, a protein-tyrosine kinase inhibitor, inhibits CD 28 monoclonal-antibody-stimulated human T cell proliferation. // Transplantation. 1991, 51, 448-450.

34. Barczyk M., Carracedo S., Gullberg D. Integrins. // Cell. Tissue Res. 2010, 1, 269-280.

35. Beecher G.R. Overview of dietary flavonoids: nomenclature, occurrence and intake. // J. Nutr. 2003, 133, 3248-3254.

36. Bending D., De la Pena H., Veldhoen M. et al. Highly purified Thl7 cells from BDC2.5NOD mice convert into Thl-like cells in NOD/SCID recipient mice. // J. Clin. Invest. 2009, 119(3), 565-572.

37. Bergstrom M.A., Ott H., Carlsson A. et al. A skin-like cytochrome P450 cocktail activates prohaptens to contact allergenic metabolites. // J. Invest. Dermatol. 2007, 127(5), 1145-1153.

38. Berletch J.B., Liu C., Love W.K. et al. Epigenetic and genetic mechanisms contribute to telomerase inhibition by EGCG. // J. Cell. Biochem. 2008, 103(2), 509-519.

39. Blagosklonny M.V. Flavopiridol, an inhibitor of transcription: implications, problems and solutions. // Cell Cycle. 2004, 3(12), 15371542.

40. Boege F., Straub T., Kehr A. et al. Selected novel flavones inhibit the DNA binding or the DNA religation step of eukaryotic topoisomerase I. // J. Biol. Chem. 1996, 271(4), 2262-2270.

41. Bokemeyer C., Fels L.M., Dunn T. et al. Silibinin protects against cisplatin-induced nephrotoxicity without compromising cisplatin or ifosfamide anti-tumour activity. // Br. J. Cancer. 1996, 74(12), 20362041.

42. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow. // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1968, 21 (Suppl. 97), 77-89.

43. Bryan T.M., Cech T.R. Telomerase and the maintenance of chromosome ends. // Curr. Opin. Cell. Biol. 1999, 11(3), 318-324.

44. Campbell M-A., Sefton C.M. Protein tyrosine phosphorylation is induced in murine B lymphocytes in response to stimulation with antiimmunoglobulin. // EMBO J. 1990, 9, 2125-2131.

45. Cavani A. Immune regulatory mechanisms in allergic contact dermatitis and contact sensitization // Chem. Immunol. Allergy. 2008, 94, 93-100.

46. Cavani A., De Luca A. Allergic contact dermatitis: novel mechanisms and therapeutic perspectives. // Curr. Drug. Metab. 2010, 11(3), 228233.

47. Chang C.L., Zhang L.J., Chen R.Y. et al. Antioxidant and antiinflammatory phenylpropanoid derivatives from Calamus quiquesetinervius. II J. Nat. Prod. 2010, 73(9), 1227-1231.

48. Chang T.K., Weber G.F., Crespi C.L. and Waxman D.J. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and 3A in human liver microsomes. // Cancer Res. 1993, 53(23), 5629-5637.

49. Chauhan P.S., Satti N.K., Suri K.A. et al. Stimulatory effects of Cuminum cyminum and flavonoid glycoside on Cyclosporine-A and restraint stress induced immune-suppression in Swiss albino mice. // Chem. Biol. Interact. 2010, 185(1), 66-72.

50. Chen M., Gu H., Ye Y. et al. Protective effects of hesperidin against oxidative stress of tert-butyl hydroperoxide in human hepatocytes. // Food Chem. Toxicol. 2010,48(10), 2980-2987.

51. Chen S.R., Xu X.Z., Wang Y.H. et al. Icariin derivative inhibits inflammation through suppression of p38 mitogen-activated protein kinase and nuclear factor-kappaB pathways. // Biol. Pharm. Bull. 2010, 33(8), 1307-1313.

52. Ching L.M., Young H.A., Eberly K, Yu C.R. Induction of STAT and NFkappaB activation by the antitumor agents 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid and flavone acetic acid in a murine macrophage cell line. //Biochem. Pharmacol. 1999. 58(7), 1173-1181.

53. Choi C.H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal. // Cancer Cell Int. 2005, 5, 30.

54. Chu Y.W., Gress R.E. Murine models of chronic graft-versus-host disease: insights and unresolved issues // Biol. Blood. Marrow Transplant. 2008, 14(4), 365-378.

55. Coligan J.E., Kruisbeek A.M., Margulies D.H. et al. eds. Preparation and functional analysis of human nonlymphoid cells. // In: Current Protocols in Immunology. New York, USA, John Wiley and Sons Inc, 1995, 7.23.5-7.23.6.

56. Corthay A. A three-cell model for activation of na'ive T helper cells. // Scand. J. Immunol. 2006, 64(2), 93-96.

57. Cuccioloni M., Mozzicafreddo M., Spina M. et al. Epigallocatechin-3-gallate potently inhibits the in vitro activity of hydroxy-3-methyl -glutaryl-CoA reductase. // J Lipid Res. 2011, 52(5), 897-907.

58. Dagne A., Melkamu T., Schutten M.M. et al. Enhanced inhibition of lung adenocarcinoma by combinatorial treatment with indole-3-carbinol and silibinin in A/J mice. // Carcinogenesis. 2011, 32(4), 561-567.

59. Damsker J.M., Hansen A.M., Caspi R.R. Thl and Thl7 cells: adversaries and collaborators. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010, 1183, 211-221.

60. Dangles O., Dufour C. Flavonoid-protein binging processes and their potential impact on human health. // In: Recent advances in polyphenol research. Daayf F., Lattanzio V. eds., Wiley-Blackwell. 2008, 67-83.

61. Danielsson G., Norgren L., Truedsson L. et al. Flavonoid treatment in patients with healed venous ulcer: flow cytometry analysis suggests increased CDllb expression on neutrophil granulocytes in the circulation. // Vase. Med. 2003, 8(2), 83-88.

62. Darzynkiewicz Z., Li X., Gong J. Assays of cell viability: discrimination of cells dying by apoptosis. // Methods Cell. Biol. 1994, 41, 15-38.

63. Dávalos A., de la Peña G., Sánchez-Martín C.C. et al. Effects of red grape juice polyphenols in NADPH oxidase subunit expression in human neutrophils and mononuclear blood cells. // Br. J. Nutr. 2009, 102(8), 1125-1135.

64. De Whalley C.V., Rankin S.M. Flavonoids inhibit the oxidative modification of low density lipoproteins by macrophages. // Biochem. Pharmacol. 1990,39(11), 1743-1750.

65. Dijsselbloem N, Goriely S, Albarani V. et al. A critical role for p-53 in the control of NF-KB-dependent gene expression in TNF-a-stimulated dendritic cells exposed to genistein. // J. Immunol. 2007, 178, 50485057.

66. Donfack J.H., Simo C.C., Ngameni B. et al. Antihepatotoxic and antioxidant activities of methanol extract and isolated compounds from Ficus chlamydocarpa. //Nat. Prod. Commun. 2010, 5(10), 1607-1612.

67. Duan W., Kuo I.C., Selvarajan S. et al. Antiinflammatory effects of genistein, a tyrosine kinase inhibitor, on a guinea pig model of asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167(2), 185-912.

68. Eriksson E.E., Xie X., Werr J. et al. Importance of primary capture and L-selectin-dependent secondary capture in leukocyte accumulation in inflammation and atherosclerosis in vivo. II J. Exp. Med. 2001, 194(2), 205-218.

69. Fang F., Tang Y., Gao Z., Xu Q. A novel regulatory mechanism of naringenin through inhibition of T lymphocyte function in contact hypersensitivity suppression. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010,397(2), 163-169.

70. Fekrazad H.M., Verschraegen C.F., Royce M. et al. A phase I study of flavopiridol in combination with gemcitabine and irinotecan in patients with metastatic cancer. // Am. J. Clin. Oncol. 2010, 33(4), 393-397.

71. Felle H.H., Kondorosi E., Kondorosi A., Schultze M. How alfalfa root hairs discriminate between Nod factors and oligochitin elicitors. // Plant Physiol. 2000, 124(3), 1373-1380.

72. Feng Y.H., Zhou W.L., Wu Q.L. et al. Low dose of resveratrol enhanced immune response of mice. // Acta. Pharmacol. Sin. 2002, 23(10), 893-897.

73. Ferrandiz M.L., Alcaraz M.J. Anti-inflammatory activity and inhibition of arachidonic acid metabolism by flavonoids. // Agents Actions 1991, 32, 283-288.

74. Ferrandiz M.L., Nair A.G., Alcaraz MJ. Inhibition of sheep platelet arachidonate metabolism by flavonoids from Spanish and Indian medicinal herbs. // Pharmazie. 1990, 45, 206-208.

75. Fisher R.F., Long S.R. Rhizobium-plant signal exchange. // Nature. 1992, 357, 655-660.

76. Formica J.V., Regelson W. Review of the biology of quercetin and related bioflavonoids. // Food Chem. Toxicol. 1995, 33, 1061-1080.

77. Fuleihan R., Spertini R., Geha R.S., Chatila T. Role of protein kinase activation in the induction of B cell adhesion by MHC class II ligands. //J. Immunol. 1992, 149, 1853-1858.

78. Funakoshi-Tago M., Tago K., Nishizawa C. et al. Licovhalcone A is a potent inhibitir of TEL-Jac2-mediated transformation through the specific inhibition of Stat3 activation. // Biochem. Pharmacol. 2008, 76(12), 1681-1693.

79. Gamet-Payrastre L., Manenti S., Gratacap M.P. et al. Flavonoids and the inhibition of PKC and PI 3-kinase. // Gen. Pharmacol. 1999. 32(3), 279-286.

80. Ganapathy S., Chen Q., Singh K.P. et al. Resveratrol enhances antitumor activity of TRAIL in prostate cancer xenografts through activation of FOXO transcription factor. // PLoS One. 2010, 5(12), el5627.

81. Gao X., Deeb D., Liu Y. et al. Immunomodulatory activity of xanthohumol: inhibition of T cell proliferation, cell-mediated cytotoxicity and Thl cytokine production through suppression of NF-kB // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2009, 31(3), 477-484.

82. Gilfillan A.M., Rivera J. The tyrosine kinase network regulating mast cell activation. // Immunol. Rev. 2009, 228(1), 149-169.

83. Gober M.D., Gaspari A.A. Allergic contact dermatitis. // Curr. Dir. Autoimmun. 2008, 10, 1-26.

84. Gold M.R., Law D.A., DeFranco A.L. Stimulation of protein tyrosine phosphorylation by the B-lymphocyte antigen receptor. // Nature (London). 1990, 345, 810-813.

85. Gomez E.V., Perez Y.M., Sanchez H.V. et al. Antioxidant and immunomodulatory effects of Viusid in patients with chronic hepatitis C. // World J. Gastroenterol. 2010, 16(21), 2638-2647.

86. Gorbachev A.V., Fairchild R.L. Regulatory role of CD4+ T cells during the development of contact hypersensitivity responses. // Immunol. Res. 2001, 24, 69-77.

87. Grabbe S., Schwarz T. Immunoregulatory mechanisms involved in elicitation of allergic contact hypersensitivity. // Immunol. Today. 1998, 19, 37-44.

88. Grailer J J., Kodera M., Steeber D.A. L-selectin: role in regulating homeostasis and cutaneous inflammation. // J. Dermatol. Sci. 2009, 56(3), 141-147.

89. Greenberg S., Chang P., Silverstein S.C. Tyrosine phosphorylation of the gamma subunit of Fc gamma receptors, p72syk, and paxillin during Fc receptor-mediated phagocytosis in macrophages. // J. Biol. Chem. 1994, 269, 3897-3902.

90. Gschwendt M., Horn F., Kittstein W., Marks F. Inhibition of the calcium- and phospholipid-dependent protein kinase activity frommouse brain cytosol by quercetin. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, 117, 444-447.

91. Hakim F., Fowier D.H., Shearer G.M., Gress R.E. Animal models of acute and chronic graft-versus-host-disease. // In: Current Protocols in Immunology. New York, USA, John Wiley and Sons Inc, 1998. P.4.3.1-4.3.21.

92. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. //Cell. 2011, 144(5), 646-674.

93. Harada T., Arii M., Tsuji R.F. et al. Soy isoflavone aglycone modulates expression of cell surface antigens in vitro and in vivo. II Biosci. Biotechnol. Biochem. 2007, 71(7), 1769-1772.

94. Harper J.W., Elledge S.J. Cdk inhibitors in development and cancer. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1996, 6(1), 56-64.

95. Hayashi F., Means T.K., Luster A.D. Toll-like receptors stimulate human neutrophil function. // Blood. 2003, 102(7), 2660-2669.

96. Henkels K.M., Frondorf K., Gonzalez-Mejia M.E. et al. IL-8-induced neutrophil chemotaxis is mediated by Janus kinase 3 (JAK3). // FEBS Lett. 2011,585(1), 159-166.

97. Henmi K., Hiwatashi Y., Hikita E. et al. Methoxy- and fluoro-chalcone derivatives arrest cell cycle progression and induce apoptosis in human melanoma cell A375. //Biol. Pharm. Bull. 2009, 32(6), 1109-1113.

98. Heusser C.H., Bews J., Brinkmann V. et al. New concepts of IgE regulation. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1991, 94(1-4), 87-90.

99. Hirao K., Yumoto H., Nakanishi T. et al. Tea catechins reduce inflammatory reactions via mitogen-activated protein kinase pathways in toll-like receptor 2 ligand-stimulated dental pulp cells. // Life Sci. 2010, 86(17-18), 654-660.

100. Hirota K., Martin B., Veldhoen M. Development, regulation and functional capacities of Thl7 cells. // Semin. Immunopathol. 2010, 32(1), 3-16.

101. Hollman P.C., Katan M.B. Absorption, metabolism and health effects of dietary flavonoids in man. // Biomed. Pharmother. 1997, 51, 305310.

102. Hollstein M., Sidransky D., Vogelstein B., Harris C.C. p53 mutations in human cancers. // Science. 1991, 253(5015), 49-53

103. Hornung R.L., Young H.A., Urba W.J., Wiltrout R.N. Immunomodulation of natural killer cell activity by flavone acetic acid: Occurrence via induction of interferon alpha/beta. // J. Natl. Cancer Inst. 1988b, 80, 1226-1231.

104. Hsu S.D., Dickinson D.P., Qin H. et al. Green tea polyphenols reduce autoimmune symptoms in a murine model for human Sjogren's syndrome and protect human salivary acinar cells from TNF-alpha-induced cytotoxicity. // Autoimmunity. 2007, 40(2), 138-147.

105. Hu H, Liu S, Yang Y, et al. In Rhizobium leguminosarum NodD represses its own transcription by competing with RNA polymerase for binding sites. // Nucleic Acids Res. 2000, 28(14), 2784-2793.

106. Hu X., Wohler J.E., Dugger K.J., Barnum S.R. Beta2-integrins in demyelinating disease: not adhering to the paradigm. // J. Leukoc. Biol. 2010, 87(3), 397-403.

107. Hung S.L., Cheng Y.Y., Peng J.L. et al. Inhibitory effects of areca nut extracts on phagocytosis of Actinobacillus actinomycetemcomitans ATCC 33384 by neutrophils. // J. Periodontol. 2005, 76(3), 373-379.

108. Iwamura C., Shinoda K., Yoshimura M. et al. Naringenin chalcone suppresses allergic asthma by inhibiting the type-2 function of CD4 T cells. // Allergol. Int. 2010, 59(1), 67-73.

109. Jagadeesh S., Kyo S., Banerjee P.P. Genistein represses telomerase activity via both transcriptional and posttranslational mechanisms in human prostate cancer cells. // Cancer Res. 2006, 66(4), 2107-2115.

110. Jatoi A., Ellison N., Burch P. A. et al. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. // Cancer. 2003, 97(6), 1442-1446.

111. Jayaprakasam B., Doddaga S., Wang R. Licorice flavonoids inhibit eotaxin-1 secretion by human fetal lung fibroblasts in vitro. II J. Agric. Food Chem. 2009, 57(3), 820-825.

112. Jeong E., Lee J.Y. Intrinsic and extrinsic regulation of innate immune receptors. // Yonsei Med. J. 2011, 52(3), 379-392.

113. Jin S., Zhang Q.Y., Kang X.M. et al. Daidzein induces MCF-7 breast cancer cell apoptosis via the mitochondrial pathway. // Ann. Oncol. 2010,21(2), 263-268.

114. Jones S.M., Kazlauskas A. Connecting signaling and cell cycle progression in growth factor-stimulated cells. // Oncogene. 2000, 19(49), 5558-5567.

115. Jozsef L., Khreiss T., Fournier A. et al. Extracellular signal-regulated kinase plays an essential role in endothelin-1-induced homotypic adhesion of human neutrophil granulocytes. // Br. J. Pharmacol. 2002, 135(5), 1167-1174.

116. Kanazawa M., Satomi Y., Mizutani Y. et al. Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer. // Eur. Urol. 2003, 43(5), 580-586.

117. Kang H.E., Jung H.Y., Cho Y.K. et al. Pharmacokinetics of liquiritigenin in mice, rats, rabbits, and dogs, and animal scale-up. // J. Pharm. Sci. 2009, 98(11), 4327-4342.

118. Kang H.G., Jenabi J.M., Liu X.F. et al. Inhibition of the insulin-like growth factor 1 receptor by epigallocatechin gallate blocks proliferationand induces the death of Ewing tumor cells. // Mol. Cancer. Ther. 2010, 9(5), 1396-1407.

119. Kang H.K., Ecklung D., Liu M., Datta S.K. Apigenin, a non-mutagenic dietary flavonoid, suppresses lupus by inhibiting autoantigen presentation for expansion of autoreactive Thl and Thl7 cells. // Arthritis Res. Ther. 2009, 11(2), 59.

120. Kapsenberg M.L., Jansen H.M., Bos J.D., Wierenga E.A. Role of type 1 and type 2 T helper cells in allergic diseases. // Curr. Opin. Immunol. 1992, 4(6), 788-793.

121. Kaur M., Velmurugan B., Tyagi A. et al. Silibinin suppresses growth of human colorectal carcinoma SW480 cells in culture and xenograft through down-regulation of beta-catenin-dependent signaling. // Neoplasia. 2010, 12(5), 415-424.

122. Kehren J., Desvignes C., Krasteva M. et al. Cytotoxicity is mandatory for CD8(+) T cell-mediated contact hypersensitivity. // J. Exp. Med. 1999, 189(5), 779-786.

123. Kim J.W., Lee J.H., Hwang B.Y. Morin inhibits Fyn kinase in mast cells and IgE-mediated type I hypersensitivity response in vivo. II Biochem. Pharmacol. 2009, 77(9), 1506-1512.

124. Kim S.O., Ha S.D., Lee S. et al. Mutagenesis by retroviral insertion in chemical mutagen-generated quasi-haploid mammalian cells. // Biotechniques. 2007, 42(4), 493-501.

125. Kim Y., Narayanan S., Chang K.O. Inhibition of influenza virus replication by plant-derived isoquercetin. // Antiviral Res. 2010, 88(2), 227-235.

126. Kim Y.J., Ko H., Park J.S. et al. Dimethyl cardamonin inhibits lipopolysaccharide-induced inflammatory factors through blocking NF-kappaB p65 activation. // Int. Immunopharmacol. 2010, 10(9), 11271134.

127. Kinzler K.W., Vogelstein B. Lessons from hereditary colorectal cancer. //Cell. 1996, 87(2), 159-170.

128. Kiss R., Camby I., Salmon I. et al. Relationship between DNA ploidy level and tumor sociology behavior in 12 nervous cell lines. // Cytometry. 1995,20(2), 118-126.

129. Knights V., Cook S.J. De-regulated FGF receptors as therapeutic targets in cancer. // Pharmacol. Ther. 2010, 125(1), 105-117.

130. Koretzky G.A., Picus I., Thomas M.L., Weiss A. Tyrosine phosphatase CD45 is essential for coupling T-cell antigen receptor to the phosphatidyl inositol pathway. //Nature (London). 1990, 346, 63-66.

131. Kroon P.A., Clifford M.N., Crozier A. et al. How should we assess the effects of exposure to dietary polyphenols in vitro? II Am. J. Clin. Nutr. 2004, 80(1), 15-21.

132. Krystof V., Uldrijan S. Cyclin-dependent kinase inhibitors as anticancer drugs. // Curr. Drug. Targets. 2010, 11(3), 291-302.

133. Kwon H.J., Kim H.H., Ryu Y.B. et al. In vitro anti-rotavirus activity of polyphenol compounds isolated from the roots of Glycyrrhiza uralensis. //Bioorg. Med. Chem. 2010, 18(21), 7668-7674.

134. Lamoke F., Labazi M., Montemari A. Trans-Chalcone prevents VEGF expression and retinal neovascularization in the ischemic retina. // Exp. Eye Res. 2011.

135. Landolfi R., Nower R.L., Steiner M. Modification of platelet function and arachidonic acid metabolism by bioflavonoids. Structure-activity relationships. //Biochem. Pharmacol. 1984, 33, 1525-1530.

136. Lang D.R., Racker E. Effects of quercetin on F1 inhibitor or mitochondrial ATPase and energy-linked reactions in submitochondrial particles. //Biochim. Biophys. Acta. 1974, 333, 180-186.

137. Lang I., Deak G.Y., Nekam K. et al. Hepatoprotective and immunomodulatory effects of antioxidant therapy. // Acta. Med. Hung. 1988, 45, 287-295.

138. Lanni C., Becker E.L. Inhibition of neutrophil phospholipase A2 by p-bromophenylacyl bromide, nordihydroguaiaretic acid, 5, 8, 11, 14eicosatetrayenoic acid and quercetin. // Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 1985, 76, 214-217.

139. Ledbetter J.A., Schieven G.L., Uckun G.M., Imboden J.B. CD45 cross-linking regulates phospholipase C activation and tyrosine phosphorylation of specific substrates in CD3/Ti stimulated T cells. // J. Immunol. 1991, 146, 1577-1583.

140. Lee J.K., Kim S.Y., Kim Y.S. et al. Suppression of the TRIF-dependent signaling pathway of Toll-like receptors by luteolin // Biochem. Pharmacol. 2009, 77(8), 1391-1400.

141. Lee K.M., Lee K.W., Jung S.K. et al. Kaempferol inhibits UVB-induced COX-2 expression by suppressing Src kinase activity. // Biochem. Pharmacol. 2010, 80(12), 2042-2049.

142. Lee K.W., Kang N.J., Heo Y.S. et al. Raf and MEK protein kinases are direct molecular targets for the chemopreventive effect of quercetin, a major flavonol in red wine. // Cancer Res. 2008, 68(3), 946-955.

143. Lee T-P., Matteliano M.L., Middleton E. Effect of quercetin on human polymorphonuclear leucocyte lysosomal enzyme release and phospholipids metabolism. //Life Sci. 1982, 31, 2765-2774.

144. Lee Y.K., Turner H., Maynard C.L. et al. Late developmental plasticity in the T helper 17 lineage. // Immunity. 2009, 30(1), 92-107.

145. Levine A.J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division. // Cell. 1997, 88(3), 323-331.

146. Li R.R., Pang L.L., Du Q. et al. Apigenin inhibits allergen-induced airway inflammation and switches immune response in a murine model of asthma. // Immunopharmacol. Immunotoxicol. 2010, 32(3), 364-370.

147. Li Y., Liu L., Andrews L.G., Tollefsbol T.O. Genistein depletes telomerase activity through cross-talk between genetic and epigenetic mechanisms. // Int. J. Cancer. 2009, 125(2), 286-296.

148. Limb G.A., Hamblin A.S., Wolstencroft R.A., Dumonde D.C. Rapid cytokine up-regulation of integrins, complement receptor 1 and HLA-DR on monocytes but not on lymphocytes. // Immunology. 1992, 77(1), 88-94.

149. Lin T.S., Blum K.A., Fischer D.B. et al. Flavopiridol, fludarabine, and rituximab in mantle cell lymphoma and indolent B-cell lymphoproliferative disorders. // J. Clin. Oncol. 2010, 28(3), 418-423.

150. Lingwood D., Simons K. Lipid rafts as a membrane-organizing principle. // Science. 2010, 327(5961), 46-50.

151. Liu J.J., Song C.W., Yue Y. et al. Quercetin inhibits LPS-induced delay in spontaneous apoptosis and activation of neutrophils. // Inflamm. Res. 2005, 54(12), 500-507.

152. Liu Y.J. Thymic stromal lymphopoietin and 0X40 ligand pathway in the initiation of dendritic cell-mediated allergic inflammation. // J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 120(2), 238-244.

153. Long G.D., DeChatelet L.R., O'Flaherty J.T. et al. Effects of quercetin on magnesium-dependent adenosine triphosphatase and the metabolism of human polymorphonuckear leucocytes. // Blood. 1981, 57, 561-566.

154. Lotem J., Sachs L. Control of apoptosis in hematopoiesis and leukemia by cytokines, tumor suppressor and oncogenes. // Leukemia. 1996, 10(6), 925-931.

155. Louten J., Boniface K., de Waal Maleiyt R. Development and function of TH17 cells in health and disease. // J. Allergy Clin. Immunol. 2009, 123(5), 1004-1011.

156. Lu J., Wang J.S., Kong L.Y. Anti-inflammatory effects of Huang-Lian-Jie-Du decoction, its two fractions and four typical compounds. // J. Ethnopharmacol. 2011, 134(3), 911-918.

157. Lu J., Zhang K., Nam S. et al. Novel angiogenesis inhibitory activity in cinnamon extract blocks VEGFR2 kinase and downstream signaling. // Carcinogenesis. 2010, 31(3), 481-488.

158. Luo H., Rankin G.O., Liu L. et al. Kaempferol inhibits angiogenesis and VEGF expression through both HIF dependent and independentpathways in human ovarian cancer cells. // Nutr. Cancer. 2009, 61(4), 554-563.

159. Luo Y., Pollard J.W., Casadevall A. Fcgamma receptor cross-linking stimulates cell proliferation of macrophages via the ERK pathway. // J. Biol. Chem. 2010, 285(6), 4232-4242.

160. Maeda-Yamamoto M., Inagaki N., Kitaura J. et al. O-methylated catechins from tea leaves inhibit multiple protein kinases in mast cells. // J. Immunol. 2004, 172(7), 4486-4492.

161. Maggiolini M., Statti G., Vivacqua A. et al. Estrogenic and antiproliferative activities of isoliquiritigenin in MCF7 breast cancer cells. // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002, 82(4-5), 315-322.

162. Maldonado M.E., Bousserouel S., Gosse F. et al. Implication of NF-kB and p53 in the expression of TRAIL-death receptors and apoptosis by apple procyanidins in human metastatic SW620 cells. // Biomedica. 2010,30(4), 577-586.

163. Manach C., Morand C., Demigne C. et al. Bioavailability of rutin and quercetin in rats. // FEBS Lett. 1997, 409, 12-16.

164. Martin S.F., Dudda J.C., Bachtanian E. et al. Toll-like receptor and IL-12 signaling control susceptibility to contact hypersensitivity. // J. Exp. Med. 2008, 205(9), 2151-2162.

165. Martin S.F., Esser P.R., Weber F.C. et al. Mechanisms of chemical-induced innate immunity in allergic contact dermatitis. // Allergy. 2011, 1-12.

166. Masoodi T.A, Alhamdanz A.H. Inhibitory effect of flavonoids on9 1mutant H-Ras p protein. // Bioinformation. 2010, 5(1), 11-15.

167. Mateen S., Tyagi A., Agarwal C. et al. Silibinin inhibits human nonsmall cell lung cancer cell growth through cell-cycle arrest by modulating expression and function of key cell-cycle regulators. // Mol. Carcinog. 2010, 49(3), 247-258.

168. McGeachy M.J., Bak-Jensen K.S., Chen Y., Tato C.M. et al. TGF-beta and IL-6 drive the production of IL-17 and IL-10 by T cells and restrain T(H)-17 cell-mediated pathology. // Nat. Immunol. 2007, 8(12), 13901397.

169. McKeage MJ. Clinical trials of vascular disrupting agents in advanced non-small-cell lung cancer. // Clin. Lung Cancer. 2011, 12(3), 143-147.

170. McKeage M.J., Baguley B.C. Disrupting established tumor blood vessels: an emerging therapeutic strategy for cancer. // Cancer. 2010, 116(8), 1859-1871.

171. Medema R.H., Bos J.L. The role of p21ras in receptor tyrosine kinase signaling. // Crit. Rev. Oncog. 1993, 4(6), 615-661.

172. Medzhitov R., Janeway C. Jr. Innate immunity. // N. Engl. J. Med. 2000, 343(5), 338-344.

173. Melgarejo E., Medina M.A., Sanchez-Jimenez F., Urdiales J.L. Epigallocatechin gallat reduces human monocyte mobility and adhesion in vitro. // Br. J. Pharmacol. 2009, 158(7), 1705-1712.

174. Mescher M.F., Curtsinger J.M., Agarwal P. et al. Signals required for programming effector and memory development by CD8+ T cells. // Immunol. Rev. 2006, 211, 81-92.

175. Milencovich M., Arsenovic-Ranin N., Stojic-Vukanic Z. et al. Quercetin ameliorates experimental autoimmune myocarditis in rats. // J. Pharm. Pharmaceut. Sci. 2010, 13(3), 311-319.

176. Mittnacht S. Control of pRb phosphorylation. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8(1), 21-27.

177. Morishima C., Shuhart M.C., Wang C.C. et al. Silymarin inhibits in vitro T-cell proliferation and cytokine production in hepatitis C virus infection. // Gastroenterology, 138(2), 671-681.

178. Naito Y., Yoshikawa T. Green tea and heart health. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2009, 54(5), 385-390.

179. Nakae S, Komiyama Y, Nambu A Antigen-specific T cell sensitization is impaired in IL-17-deficient mice, causing suppression of allergic cellular and humoral responses. // Immunity. 2002, 17(3), 375-387.

180. Namgoong S.Y., Son K.H., Chang H.W. et al. Effects of naturally occurring flavonoids on mitogen-induced lymphocyte proliferation and mixed lymphocyte culture. //Life Sci. 1993, 54, 313-320.

181. Niks M., Otto M. Towards an optimized MTT assay. // J. Immunol. Meth. 1990, 130(1), 149-151.

182. Nishikawa H., Wakano K., Kitani S. Inhibition of NADPH oxidase subunits translocation by tea catechin EGCG in mast cell. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007, 362(2), 504-509.

183. Nishizuka T., Fujita Y., Sato Y. et al. Procyanidins are potent inhibitors of LOX-1: a new player in the French Paradox. // Proc. Jpn. Acad. Ser. B Phys. Biol. Sci. 2011, 87(3), 104-113.

184. Notoya M., Tsukamoto Y., Nishimura H. et al. Quercetin, a flavopoid, inhibits the proliferation, differentiation, and mineralization of osteoblasts in vitro. II Eur. J. Pharmacol. 2004, 485(1-3), 89-96.

185. Nworu C.S., Esimone C.O., Tenbusch M. et al. Adjuvant properties of AcFl, an immunostimulant fraction of Alchornea cordifolia extract. // Immunol. Invest. 2010, 39(2), 132-158.

186. Oboki K., Ohno T., Saito H., Nakae S. Thl7 and allergy. // Allergol. Int. 2008, 57(2), 121-134.

187. O'Connor R.A., Prendergast C.T., Sabatos C.A. et al. Cutting edge: Thl cells facilitate the entry of Thl7 cells to the central nervous system during experimental autoimmune encephalomyelitis. // J. Immunol. 2008, 181(6), 3750-3754.

188. Okamoto I, Iwaki K, Koya-Miyata S. The flavonoid Kaempferol suppresses the graft-versus-host reaction by inhibiting type 1 cytokine production and CD8+ T cell engraftment. // Clinical Immunol. 2002, 103(2), 132-144.

189. Oliveira R.A., Narciso C.D., Bisinotto R.S. et al. Effects of feeding polyphenols from pomegranate extract on health, growth, nutrient digestion, and immunocompetence of calves. // J. Dairy Sci. 2010, 93(9), 4280-4291.

190. Ono K., Nakane H. Mechanisms of inhibition of various cellular DNA and RNA polymerases by several flavonoids. // J. Biochem. 1990, 108, 609-613.

191. Ott H., Bergstrom M.A., Heise R. et al. Cutaneous metabolic activation of carvoxime, a self-activating, skin-sensitizing prohapten. // Chem. Res. Toxicol. 2009, 22(2), 399-405.

192. Park D., Jeon J.H., Shin S. et al. Green tea extract increases cyclophosphamide-induced teratogenesis by modulating the expression of cytochrome P-450 mRNA. // Reprod. Toxicol. 2009, 27(1), 79-84.

193. Park H.J., Lee C.M., Jung I.D. et al. Quercetin regulates Thl/Th2 balance in a murine model of asthma. // Int. Immunopharmacol. 2009, 9(3), 261-267.

194. Park J.H., Lim H.J., Lee K.S. et al. Anti-proliferative effect of licochalcone A on vascular smooth muscle cells. // Biol. Pharm. Bull. 2008,31(11), 1996-2000.

195. Park M.K., Park J.S., Cho M.L. et al. Grape seed proanthocyanidin extract (GSPE) differentially regulates Foxp3(+) regulatory and IL-17(+) pathogenic T cell in autoimmune arthritis. // Immunol. Lett. 2011, 135(1-2), 50-58.

196. Park S.J., Youn H.S. Suppression of homodimerization of toll-like receptor 4 by isoliquiritigenin. // Phytochemistry. 2010, 71(14-15), 1736-1740.

197. Patel M.D., Samelson L.E., Klausner R.D. Multiple kinases and signal transduction: Phosphorylation of the T cell antigen receptor complex. // J. Biol. Chem. 1987, 262, 5831-5838.

198. Patra S.K., Rizzi F., Silva A. et al. Molecular targets of (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG): specificity and interaction with membrane lipid rafts. // J. Physiol. Pharmacol. 2008, 59, Suppl. 9, 217235.

199. Paust S., Lu L., McCarty N., Cantor H. Engagement of B7 on effector T cells by regulatory T cells prevents autoimmune disease. // Proc. Nat. Acad. Sci. 2004, 101(28), 10398-10403.

200. Perret X., Staehelin C., Broughton W.J. Molecular basis of symbiotic promiscuity. // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2000, 64, 180-201.

201. Phillips P.A., Sangwan V., Borja-Cacho D. et al. Myricetin induces pancreatic cancer cell death via the induction of apoptosis and inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway. // Cancer Lett. 2011, 308(2), 181-188.

202. Polster J., Dithmar H., Walter F. Are histones the targets for flavan-3-ols (catechins) in nuclei? // Biol. Chem. 2003, 384(7), 997-1006.

203. Poulsen L.K., Hummelshoj L. Triggers of IgE class switching and allergy development. // Ann. Med. 2007, 39(6), 440-456.

204. Radhakrishnan S., Cabrera R., Schenk E.L. et al. Reprogrammed FoxP3+ T regulatory cells become IL-17+ antigen-specific autoimmune effectors in vitro and in vivo. II J. Immunol. 2008, 181(5), 3137-3147.

205. Rahden-Staron I., Czeczot H., Szumilo M. Induction of rat liver cytochrome P450 isoenzymes CYP 1A and CYP 2B by different fungicides, nitrofurans, and quercetin. // Mutat. Res. 2001, 498(1-2), 57-66.

206. Rao Y.K., Fang S.H., Tzeng J.M. Inhibitory effects of the flavonoids isolated from Waltheria indica on the production of NO, TNF-a and IL-12 in activated macrophages. // Biol. Pharm. Bull. 2005, 28(5), 912— 915.

207. Reaves T.A., Chin A.C., Parkos C.A. Neutrophil transepithelial migration: role of toll-like receptors in mucosal inflammation. // Mem. Inst. Oswaldo Cruz. 2005, 100, Suppl. 1, 191-198.

208. Reddy P., Ferrara J.L.M. Mouse models of graft-versus-host disease. // In: StemBook. 2009, P. 1-23. http://stembook.org.

209. Reiners J.J. Jr, Kessel D. Susceptibility of myelomonocytic leukemia U937 cells to the induction of apoptosis by the non-peptidic Bcl-2 ligand HA14-1 is cell cycle phase-dependent. // Cancer Lett. 2005, 221(2), 153-163.

210. Rogers J.C., Williams D.L. Kaempferol inhibits myosin light chain kinase. //Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 164, 419-425.

211. Rommel C., Hafen E. Ras a versatile cellular switch. // Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8(4), 412-418.

212. Roy C.K., Das A.K. Comparative evaluation of different extracts of leaves of Psidium guajava Linn, for hepatoprotective activity. 11 Pak. J. Pharm. Sci. 2010, 23(1), 15-20.

213. Ruckstuhl M., Landry Y. Inhibition of lung cyclic AMP- and cyclic GMP-phosphodiesterases by flavonoids and other chromone-like compounds. // Biochem. Pharmacol. 1981, 30, 697-702.

214. Sakagami H, Takeda M., Sugaya K. et al. Stimulation by epigallocatechin gallate of interleukin-1 production by human peripheral blood mononuclear cells. // Anticancer Res. 1995, 15, 971974.

215. Sakai T., Furoku S., Nakamoto M. et al. The soy isoflavone equol enhances antigen-specific IgE production in ovalbumin-immunized BALB/c mice. // J. Nutr. Sci. Vitaminol. 2010, 56, 72-76.

216. Samelson L.E., Patel M.D., Weissman A.M. et al. Antigen activation of murine T cells Induces tyrosine phosphorylation of a polypeptide associated with the ceil antigen receptor. // Cell. 1986,46, 1083-1090.

217. Saslowsky D.E., Warek U., Winkel B.S. Nuclear localization of flavonoid enzymes in Arabidopsis. // J. Biol. Chem. 2005, 280(25), 23735-23740.

218. Scalbert A., Williamson G. Dietary intake and bioavailability of polyphenols. // J. Nutr. 2000, 130(8S Suppl), 2073S-2085S.

219. Schlutze M., Kondorosi A. Regulation of symbiotic root nodule development. // Ann. Rev. Genet. 1998, 32, 33-57.

220. Schmidt M., Raghavan B., Miiller V. et al. Crucial role for human Tolllike receptor 4 in the development of contact allergy to nickel. // Nat. Immunol. 2010, 11(9), 814-819.

221. Schnyder-Candrian S., Togbe D., Couillin I. et al. Interleukin-17 is a negative regulator of established allergic asthma. // J. Exp. Med. 2006, 203(12), 2715-2725.

222. Schroeter H., Boyd C., Spencer J.P., Williams R.J. et al. MAPK signaling in neurodegeneration: influences of flavonoids and of nitric oxide. // Neurobiol. Aging. 2002, 23(5), 861-880.

223. Shi C., Velazquez P., Hohl T.M. Monocyte trafficking to hepatic sites of bacterial infection is chemokine independent and directed by focal intercellular adhesion molecule-1 expression. // J. Immunol. 2010, 184(11), 6266-6274.

224. Shukla S., Gupta S. Molecular mechanisms for apigenin-induced cell-cycle arrest and apoptosis of hormone refractory human prostate carcinoma DU145 cells. // Mol. Carcinog. 2004, 39(2), 114-126.

225. Siddique Y.H., Beg T., Afzal M. Antigenotoxic effect of apigenin against anti-cancerous drugs. // Toxicol. In Vitro. 2008, 22(3), 625-631.

226. Singh R.P., Deep G., Chittezhath M. et al. Effect of silibinin on the growth and progression of primary lung tumors in mice. // J. Natl. Cancer Inst. 2006, 98 (12), 846-855.

227. Sookkongwaree K., Geitmann M., Roengsumran S. et al. Inhibition of viral proteases by Zingiberaceae extracts and flavones isolated from Kaempferia parviflora. II Pharmazie. 2006, 61(8), 717-721.

228. Sugiyama T., Kawaguchi K., Dobashi H. et al. Quercetin but not luteolin suppresses the induction of lethal shock upon infection of mice with Salmonella typhimurium. II FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008, 53(3), 306-313.

229. Sundstrom C., Nilsson K. Establishment and characterization of a human histiocytic lymphoma cell line (U-937). // Int. J. Cancer. 1976, 17(5), 565-577.

230. Suri S., Taylor M.A., Verity A. et al. A comparative study of the effects of quercetin and its glucuronide and sulfate metabolites on human neutrophil function in vitro. // Biochem. Pharmacol. 2008, 76(5), 645653.

231. Takami M., Herrera R., Petruzzelli L. Mac-1-dependent tyrosine phosphorylation during neutrophil adhesion. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2001, 280(5), C1045-1056.

232. Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity. // Int. Immunol. 2005,17(1), 1-14.

233. Tamir S., Eizenberg M., Somjen D. et al. Estrogenic and antiproliferative properties of glabrigin from licorice in human breast cancer cells. // Cancer Res. 2000, 60(20), 5704-5709.

234. Taylor A., Verhagen J., Blaser K. et al. Mechanisms of immune suppression by interleukin-10 and transforming growth factor-(3: the role of T regulatory cells. // Immunology. 2006, 117(4), 443-442.

235. Trevillyan J.M., Lu Y., Atluru D. et al. Differential inhibition of T cell receptor signal transduction and early activation events by a selective inhibitor of protein-tyrosine kinase. // J. Immunol. 1990, 145, 32233230.

236. Tsang Y.T., Neelamegham S., Hu Y. et al. Synergy between L-selectin signaling and chemotactic activation during neutrophil adhesion and transmigration. // J. Immunol. 1997, 159(9), 4566-4577.

237. Tsolmon S., Nakazaki E., Han J., Isoda H. Apigetrin induces erythroid differentiation of human leukemia cells K562: proteomics approach. // Mol. Nutr. Food Res. 2011, 55, Suppl 1, S93-S102.

238. Tzellos T.G., Sardeli C., Lallas A. et al. Efficacy, safety and tolerability of green tea catechins in the treatment of external anogenital warts: a systematic review and meta-analysis. // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2011, 25(3), 345-353.

239. Uchida Y., Kurasawa K., Nakajima H. et al. Increase of dendritic cells of type 2 (DC2) by altered response to IL-4 in atopic patients. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001, 108(6), 1005-1011.

240. Ulanowska K., Majchrzyk A., Moskot M. et al. Assessment of antibacterial effects of flavonoids by estimation of generation times in liquid bacterial cultures. // Biologia. 2007, 62(2), 132-135.

241. Ullrich A., Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. // Cell. 1990, 61(2), 203-212.

242. Underhill D.M., Ozinsky A. Phagocytosis of microbes: complexity in action. // Annu. Rev. Immunol. 2002, 20, 825-852.

243. Van den Brink M.R., Burakoff SJ. Cytolytic pathways in haematopoietic stem-cell transplantation. // Nat. Rev. Immunol. 2002, 2(4), 273-281.

244. Van Dien M., Takahashi K., Mu M.M. Protective effect of wogonin on endotoxin-induced lethal shock in D-galactosamine-sensitized mice. // Microbiol. Immunol. 2001, 45(11), 751-756.

245. Van Oosterhout A.J., Bloksma N. Regulatory T-lymphocytes in asthma. // Eur. Respir. J. 2005, 26(5), 918-932.

246. Veikkola T., Alitalo K. VEGFs, receptors and angiogenesis. // Semin. Cancer Biol. 1999, 9(3), 211-220.

247. Venturi G.M., Tu L., Kadono T. et al. Leukocyte migration is regulated by L-selectin endoproteolytic release. // Immunity. 2003, 19(5), 713724.

248. Vermerris W., Nicholson R. Isolation and identification of phenolic compounds. In: Phenolic Compound Biochemistry. The Netherlands: Springer. 2006, 152-153.

249. Vicentini F.T., He T., Shao Y. et al. Quercetin inhibits UV irradiation-induced inflammatory cytokine production in primary human keratinocytes by supressing NF-kB pathway. // J. Dermatol. Sci. 2011, 61(3), 162-168.

250. Vieira P.L., de Jong E.C., Wierenga E.A. et al. Development of Thl-inducing capacity in myeloid dendritic cells requires environmental instruction . // J. Immunol. 2000, 164, 4507-4512.

251. Vocanson M, Hennino A., Rozieres A. et al. Effector and regulatory mechanisms in allergic contact dermatitis. // Allergy. 2009, 64(12), 1699-1714.

252. Wang M.F., Liao Y.F., Hung Y.C. et al. Hydroxydibenzoylmethane induces apoptosis through repressing ornithine decarboxylase in human promyelocytic leukemia HL-60 cells. // Exp. Mol. Med. 2011, 43(4), 189-196.

253. Wang J., Zhang Q., Jin S. et al. Genistein modulates immune responses in collagen-induced rheumatoid arthritis model. // Maturitas. 2008, 59(4), 405-412.

254. Wang J.F., Yin G.F., Zhou X.J. et al. Anti-inflammatory flavonolignans from Hydrocarpus anthelminthica seeds. // J. Asian Nat. Prod. Res. 2011, 13(1), 80-83.

255. Wang Y., Raffoul J.J., Che M. et al. Prostate cancer treatment is enhanced by genistein in vitro and in vivo in a syngeneic orthotopic tumor model. // Radiat. Res. 2006, 89(9), 950-954.

256. Watanabe H., Unger M., Tuvel B. et al. Contact hypersensitivity: The mechanism of immune responses and T cell balance. // J. Interferon Cytokine Res. 2002, 22,407-412.

257. Weber F.C., Esser P.R., Müller T. et al. Lack of the purinergic receptor P2X(7) results in resistance to contact hypersensitivity. // J. Exp. Med. 2010,207(12), 2609-2619.

258. Weinberg R.A. The retinoblastoma protein and cell cycle control. // Cell. 1995, 81(3), 323-330.

259. Wenisch C., Biffignandi P.M. Effect of bioflavonoids (trihydroxyethylrutin and disodium flavodate) in vitro on neutrophil reactive oxygen production and phagocytic ability assessed by flow cytometry. // Curr. Med. Res. Opin. 2001, 17(2), 123-127.

260. Wewer C., Seibt A., Wolburg H. et al. Transcellular migration of neutrophil granulocytes through the blood-cerebrospinal fluid barrier after infection with Streptococcus suis. // J. Neuroinflammation. 2011, 8,51.

261. Wietrzyk J., Mazurkiewicz M., Madej J. et al. Genistein alone or combined with cyclophosphamide may stimulate 16/C transplantable mouse mammary cancer growth. // Med. Sei. Monit. 2004, 10(11), BR414-419.

262. Wu J-H, Wang Y-R, Huang W-Y, Tan R-X. Anti-priliferative and pro-apoptotic effects of tectorigenin on hepatic stellate cells. // World J. Gastroenterol. 2010, 16(31), 3911-3918.

263. Xavier C.R., Silva A.C., Schwingel L.C. Improvement of genistein content in solid genistein/ß-cyclodextrin complexes. // Quirn. Nova. 2010, 33(3), 587-590.

264. Xie Y.C., Dong X.W., Wu X.M., et al. Inhibitory effects of flavonoids extracted from licorice on lipopolysaccharide-induced acute pulmonary inflammation in mice. // Int. Immunopharmacol. 2009, 9(2), 194-200.

265. Xue X., Qu X.J., Yang Y. et al. Baicalin attenuates focal cerebral ischemic reperfusion injury through inhibition of nuclear factor кВ p65 activation. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 403(3-4), 398404.

266. Yamanashi Y., Kakiuchi Т., Milizuguchi J. et al. Association of В cell antigen receptor with protein tyrosine kinase Lyn. // Science (Wash. DC). 1991,251, 192-194.

267. Yang E.B., Zhang K., Cheng L.Y., Mack P. Butein, a specific protein tyrosine kinase inhibitor. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 245(2), 435-438.

268. Yang F., Villiers W.J., McClain C.J., Varilek G.W. Green tea polyphenols block endotoxin-induced tumor necrosis factor -production and lethality in a murine model. // J. Nutr. 1998, 128, 23342340.

269. Yang X., Zhao X., Phelps M.A. et al. A novel liposomal formulation of flavopiridol. // Int. J. Pharm. 2009, 365(1-2), 170-174.

270. Yang X.O., Pappu B.P., Nurieva R. et al. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors ROR alpha and ROR gamma // Immunity. 2008, 28(1), 29-39.

271. Ye R, Goodarzi A.A., Kurz E.U. et al. The isoflavonoids genistein and quercetin activate different stress signaling pathways as shown by analysis of site-specific phosphorylation of ATM, p53 and histone H2AX. // DNA Repair (Amst). 2004, 3(3), 235-244.

272. Yin Y., Sun Y., Gu L. et al. Jaceosidin inhibits contact hypersensitivity in mice via down-regulating IFN-y/STATl/T-bet signaling in T cells. // Eur. J. Pharmacol. 2011, 651(1-3), 205-211.

273. Yoshizumi M., Kogame Т., Suzaki Y. et al. Ebselen attenuates oxidative stress-induced apoptosis via the inhibition of the c-Jun N-terminal kinase and activator protein-1 signaling pathway in PC 12 cells. // Br. J. Pharmacol. 2002, 136(7), 1023-1032.

274. Yu C.S., Lai K.C., Yang J.S. Quercetin inhibited murine leukemia WEHI-3 cells in vivo and promoted immune response. // Phytother. Res. 2010, 24(2), 163-168.

275. Yu X.Q., Xue C.C., Zhou Z.W., Li C.G., Du Y.M. et al. In vitro and in vivo neuroprotective effect and mechanisms of glabridin, a major active isoflavan from Glycyrrhiza glabra (licorice). 11 Life Sei. 2008, 82(1-2), 68-78.

276. Yun M.Y., Yang J.H., Kim D.K. et al. Therapeutic effects of Baicalein on atopic dermatitis-like skin lesions of NC/Nga mice induced by Dermatophagoides pteronyssinus. // Int. Immunopharmacol. 2010, 10(9), 1142-1148.

277. Zen K., Reaves T.A., Soto I., Liu Y. Response to genistein: assaying the activation status and Chemotaxis efficacy of isolated neutrophils. // J. Immunol. Methods. 2006, 309(1-2), 86-98.

278. Zeng S., Luo G.Q., Liu D.Y. The Chemotaxis effect of ampelopsin on the immunocytes. // Zhong Yao Cai. 2006, 29(3), 260-262.

279. Zhao R., Xiang N., Domann F.E., Zhong W. Effects of selenite and genistein on G2/M cell cycle arrest and apoptosis in human prostate cancer cells. // Nutr. Cancer. 2009, 61(3), 397-407.

280. Zheng P.W., Chiang L.C., Lin C.C. Apigenin induced apoptosis through p53-dependent pathway in human cervical carcinoma cells. // Life Sei. 2005, 76(12), 1367-1379.

281. Zhou P., Gross S., Liu J.H. et al. Flavokawain B, the hepatotoxic constituent from kava root, induces GSH-sensitive oxidative stress through modulation of IKK/NF-kappaB and MAPK signaling pathways. // FASEB J. 2010, 24(12), 4722-4732.

282. Zunino S.J., Storms D.H. Resveratrol alters proliferative responses and apoptosis in human activated B lymphocytes in vitro. II J. Nutr. 2009, 139, 1603-1608.