Антиоксидантная и противовоспалительная активность новых производных дигидрокверцетина и их водорастворимых форм тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Роговский, Владимир Станиславович

• Роговский, Владимир Станиславович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Роговский, Владимир Станиславович

Оглавление

Список сокращений

Введение

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Производные дигидрокверцетина. Их структура и биологическая роль

1.1.1. Химическая структура дигидрокверцетина и его производных

1.1.2. Фармакокинетика дигидрокверцетина и его производных

1.1.3. Комплексы включения производных дигидрокверцетина в циклодекстрин

1.2. Фармакологические эффекты дигидрокверцетина и его производных

1.2.1. Механизмы действия ПДГК

1.2.2. Противовоспалительная активность ПДГК

1.2.3. Антигипертензивное действие дигидрокверцетина и его производных

1.2.4. Производные дигидрокверцетина и окисление белков

1.2.5. Антиатеросклеротическое действие производных дигидрокверцетина

1.2.6. Нейротропная активность дигидрокверцетина и его производных

1.2.7. Противоопухолевая активность дигидрокверцетина и его производных

1.3. Клиническое применение дигидрокверцетина и его производных

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Исследуемые соединения

2.2. Используемые методы исследования

2.2.1. Хемилюминесцентный метод

2.2.2. АБТС-тест

2.2.3. Исследование влияния ПДГК на жизнеспособность культивируемых клеток

J !

2.2.4. Оценка влияния дигидрокверцетина и его производных на окисление фибриногена озоном

2.2.5. Изучение противовоспалительной активности

2.3. Статистический анализ полученных результатов

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение антиоксидантной активности новых производных дигидрокверцетина

3.1.1. Оценка антиоксидантных свойств с помощью

хемилюминесцентного метода

3.1.2. Оценка антиоксидантных свойств с помощью АБТС-теста

3.1.3. Взаимосвязь между химическим строением и антиоксидантной активностью

3.2. Влияние производных дигидрокверцетина на жизнеспособность культивируемых клеток

3.3. Оценка влияния дигидрокверцетина и его производных на окисление фибриногена озоном

3.4. Изучение противовоспалительной активности исследуемых соединений

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Перспективы применения антиоксидантов

4.2. Перспективы применения дигидрокверцетина и его производных

4.3. Расширение применения производных дигидрокверцетина на примере терапии метаболического синдрома

4.4. Применение производных дигидрокверцетина для устранения негативного эффекта дисбаланса ПНЖК в современном рационе питания

4.5. Заключение

5. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

У

Список сокращений

АБТС — 2,2'-азино-бис-(3-этил-бензтиазолин-6-сульфонат) АОА — антиоксидантная активность АФК — активные формы кислорода ДГК — дигидрокверцетин

ДГК-ЦД - комплекс включения дигидрокверцетина в циклодекстрин

зФЛА2 — змеиная фосфолипаза А2

ИБС — ишемическая болезнь сердца

К-З-Г — кверцетин-3-глюкуронид

КН-14 — 6-[(дивторбутиламино)метил]-ДГК

КН-14-ЦЦ- комплекс включения КН-14 в циклодекстрин

ЛНП — липопротеиды низкой плотности

НПВС — нестероидные противовоспалительные средства

ПВА — противовоспалительная активность

ПДГК — производные дигидрокверцетина

ПЗФ - пространственно-затрудненные фенолы

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

ПОЛ - перекисное окисление липидов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Антиоксидантная и противовоспалительная активность новых производных дигидрокверцетина и их водорастворимых форм»

Введение

Актуальность. Производные дигидрокверцетина (ПДГК) — флавоноиды, обладающие выраженной антиоксидантной активностью и по химическому строению близкие к дигидрокверцетину. ПДГК представляют значительный научный интерес благодаря своей низкой токсичности [35] и ряду ценных фармакологических свойств, обладая противовоспалительным [76], антиатеросклеротическим, антигипертензивным и другими фармакологическими эффектами [119].

Помимо протективного действия антиоксидантов в отношении перекисного окисления липидов, внимание заслуживает возможность антиоксидантов, в том числе дигидрокверцетина, предотвращать окисление белков. Белки, подвергнутые окислительной модификации, накапливаются в организме с возрастом, а также при различных заболеваниях, в частности, при сахарном диабете и метаболическом синдроме [12]. Так, многие патологические состояния сопровождаются усиленным окислением фибриногена, существенно нарушающим его функциональную активность (способность полимеризовываться в фибрин) [2]. Однако до настоящего времени способность дигидрокверцетина и его производных оказывать влияние на окисление белков не была изучена. В то же время такие исследования могут расширить обоснования применения ПДГК для терапии широкого спектра заболеваний, в патогенезе которых значительную роль играет повышенное окисление липидов и белков. ПДГК являются

липидорастворимыми соединениями, что ограничивает их биодоступность, делая непригодными для внутривенного введения, зачастую более эффективного. В настоящее время синтезируются новые производные ДГК с целью создания соединений с большей сбалансированностью свойств, т.е. обладающих высокой антиоксидантной активностью при достаточной водорастворимости [14]. При создании водорастворимых ПДГК путем их инкапсулирования в циклодекстриновую оболочку наибольшие

водорастворимые свойства наблюдаются при использовании наиболее гидрофобных соединений, образующих более устойчивые комплексы с циклодекстрином [41]. Таким образом, актуален синтез ПДГК, обладающих более гидрофобными свойствами при сохранении высокой АОА.

Исходя из изученных механизмов действия, таких как антиоксидантная активность и ингибирование ферментов, ответственных за синтез медиаторов воспаления, производные дигидрокверцетина имеют значительный терапевтический потенциал как противовоспалительные средства [152].

Таким образом, вышесказанное свидетельствует об актуальности скрининга новых производных дигидрокверцетина, в том числе водорастворимых форм, и изучения их антиоксидантнОй и противовоспалительной активности.

Целью настоящей работы является изучение антиоксидантной и противовоспалительной активности новых производных дигидрокверцетина и их водорастворимых форм.

В диссертационной работе были поставлены следующие задачи.

1. Провести исследование антиоксидантной активности новых производных дигидрокверцетина методом Ре2+-индуцированной хемилюминесценции и методом АБТС-теста. Отобрать наиболее перспективные соединения для дальнейшего изучения.

2. Оценить сохранность антиоксидантных свойств ПДГК при образовании их водорастворимых форм (формировании комплексов включения в циклодекстрин).

3. Оценить цитотоксичность исследуемых ПДГК на культуре клеток с помощью МТТ-теста.

4. Провести исследование влияния дигидрокверцетина и его перспективных производных на окисление белков плазмы крови на модели озон-индуцированного окисления фибриногена.

5. Провести исследование противовоспалительной активности дигидрокверцетина и его перспективных производных на модели каррагенан-индуцированного отека лапки мыши.

Научная новизна. Впервые проведено исследование антиоксидантной активности новых производных дигидрокверцетина, в том числе новых водорастворимых форм, которые были получены путем включения молекулы дигидроквецетина и его производных в циклодекстрин (циклический олигомер глюкозы). Установлено, что производное дигидрокверцетина КН-14 (6-[(дивторбутиламино)метил]-ДГК) обладает антиоксидантной активностью, большей, чем у нативного дигидрокверцетина. Выявлено, что образование водорастворимых форм дигидрокверцетина и его производных путем синтеза комплекса включения данных соединений в циклодекстриновую оболочку не оказывает значительного влияния на их антиоксидантную активность. Впервые проведена оценка влияния дигидрокверцетина и его производных на окисление фибриногена озоном. Показано, что нативный дигидрокверцетин и водорастворимые формы ДГК и КН-14 (комплексы включения в циклодекстрин) обладают протективной активностью в отношении окисления озона фибриногеном, в значительной степени сохраняя нативные свойства фибриногена после окисления озоном. Также на модели каррагенан-индуцированного отека лапки мыши впервые выявлена выраженная противовоспалительная активность

дигидрокверцетина и его нового производного КН-14, сопоставимая с противовоспалительной активностью нестероидных противовоспалительных средств.

Практическая значимость работы. Выявленные фармакологические эффекты дигидрокверцетина и его новых производных открывают перспективы для их более эффективного клинического применения. Установление факта, что образование водорастворимых форм дигидрокверцетина и его производного КН-14 не уменьшает их

антиоксидантную активность и не ослабляет другие фармакологические эффекты, создает основу для дальнейшего доклинического изучения данных соединений и создания инъекционных лекарственных форм. Также выявленная способность дигидрокверцетина и его производного КН-14 блокировать окисление фибриногена открывает перспективы использования данных соединений для профилактики и лечения нарушений свертывающей системы крови, возникающих вследствие оксидантного стресса. Наличие выраженной противовоспалительной активности дигидрокверцетина и водорастворимой формы его нового производного КН-14 открывает перспективы для дальнейшего доклинического изучения фармакологических эффектов данных соединений с целью их возможного применения как альтернативы НПВС в ряде случаев, что является актуальным ввиду наличия большого количества побочных эффектов НПВС.

Личный вклад. Автор самостоятельно проводил работы по исследованию антиоксидантной и противовоспалительной активности изучаемых соединений, принимал непосредственное участие в экспериментах по изучению влияния исследуемых соединений на окисление фибриногена и на пролиферацию культивируемых клеток. Также автор самостоятельно проводил обработку и статистический анализ полученных данных. Публикации по теме настоящей работы подготовлены непосредственно автором диссертации.

Положения, выносимые на защиту.

1. К наиболее перспективным для дальнейшего изучения ПДГК, помимо нативного дигидрокверцетина, относятся КН-14, КН-14-ЦД и ДГК-ЦД, обладающие выраженной антиоксидантной активностью (АОА) в различных моделях. АОА соединения КН-14 превышает АОА ДГК. При включении ПДГК в циклодекстриновую оболочку, придающую им гидрофильные свойства, антиоксидантные свойства данных соединений сохраняются.

2. Дигидрокверцетин и его производные, КН-14 и КН-14-ЦД, препятствуют окислительному повреждению фибриногена in vitro, сохраняя его нативные свойства.

3. Дигидрокверцетин и его производное КН-14 в нативной и водорастворимой форме обладают выраженной противовоспалительной активностью на модели каррагенан-индуцированного отека лапки мыши.

Апробация работы.

Основные результаты работы были представлены в виде докладов и публикации тезисов на научных конгрессах и конференциях, среди которых Российский национальный конгресс «Человек и лекарство» 2011, XII международная молодежная конференция ИБХФ РАН «Биохимическая физика» 2012, VIII Международная Пироговская научная медицинская конференция студентов и молодых ученых, 2013. Диссертационная работа апробирована 15 мая 2013 г. на совместном заседании кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика РАМН П.В. Сергеева, кафедры фармакологии, кафедры физики и медицинской электроники РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Производные дигидрокверцетина. Их структура и биологическая роль

1.1.1. Химическая структура дигидрокверцетина и его производных

Дигидрокверцетин и его производные, как и другие флавоноиды, представляют собой полифенольные соединения, основным структурным элементом которых является два ароматических кольца А и В, соединенные трехуглеродным мостиком, образующим пирановый или пироновый (при наличии двойных связей) цикл [16]. Данные соединения обладают антирадикальной активностью в отношении супероксидного радикала (О2 "), гидроксильного радикала (ОН) и липидного пероксид радикала (LOO), выступая в роли донаторов электронов или атома водорода [125]. Гидроксильная группа фенола, ответственная за антирадикальную активность, диссоциирует в свою анионную форму в зависимости от Ph среды. Таким образом, антирадикальная активность производных дигидрокверцетина возрастает с увеличением Ph среды.

По результатам экспериментальных исследований, выявлены наиболее важные для антирадикальной активности структурные элементы молекул ПДГК: 1) две ОН-группы в положениях СЗ' и С4', 2) двойная связь между 2 и 3 атомами углерода, желательно совместно с карбонильной группой в положении С4, необходимой для делокализации неспаренного электрона от В-кольца, 3) ОН-группы в положениях СЗ и С5 совместно с карбонильной группой (Рис.1) [46].

К основным ПДГК, изучаемым в настоящее время, относится непосредственно дигидрокверцетин (упоминаемый в зарубежной литературе в основном как таксифолин), а также кверцетин, обладающие во многом сходными фармакологическими эффектами. По химической структуре ДКГ отличается от кверцетина отсутствием двойной связи между 2 и 3 атомами углерода.

В последнее время синтезированы новые производные дигидрокверцетина также обладающие значительной антиоксидантной

активностью. Так, соединение КН-14 (6-[(дивторбутиламино)метил]-ДГК) обладает высокой антиоксидантной активностью. В отличие от молекулы ДГК, в молекуле КН-14 имеется дополнительно две изобутильные группировки, благодаря которым КН-14 обладает большими липофильными свойствами, и, следовательно, более выраженной способностью к проникновению через биологические мембраны.

О-дигидроксильная структура | (катехольнаягруппа)

2,3-двойная связь, сопряженная с *

карбонильнойгруппой

гидроксильная группа в положении

СЗ иС5

Рис. 1. Структура кверцетина. Выделены участки молекулы, ответственные за антирадикальную активность [138].

1.1.2. Фармакокинетика дигидрокверцетина и его производных

Фармакокинетика и метаболизм флавоноидов интенсивно изучались

на протяжении последних 15 лет. Флавоноиды, в том числе дигидрокверцетин, содержатся в растениях в основном в виде гликозидов, а не аглюконов. Всасывание гликозидов происходит в тонком кишечнике. При пероральном введении различные флавоноиды характеризуются различной степенью всасывания (от 0% до 60%). Период полувыведения для флавоноидов составляет от 2 до 28 часов. Показано, что в случае

производных дигидрокверцетина, именно гликозидная форма характеризуется наибольшей степенью всасывания из тонкого кишечника [102]. Всасывание ПДГК может происходить двумя разными путями. С одной стороны, возможно их дегликозилирование и последующее всасывание путем диффузии [60]. С другой стороны, есть данные о связывании гликозида кверцетина с переносчиком глюкозы, что облегчает его перенос через мембрану эпителиоцитов кишечника [149].

Всасывание ПДГК во многом зависит и от типа сопровождающей диеты. Всасывание как аглюконов, так и гликозидов кверцетина существенно повышается при диете, содержащей 17% жиров, по сравнению с диетой, содержащей только 3% жиров [99].

Период полувыведения кверцетина при внутривенном введении составляет 2,4 и 0,7 часов. Объем распределения в стационарном состоянии при внутривенном введении составляет 92 и 6,2 литра, биодоступность при пероральном введении достигает 50% [80].

После всасывания в тонком кишечнике кверцетин через портальную систему транспортируется в печень, где подвергается первой фазе метаболизма [94]. Во вторую фазу метаболизма флавоноиды подвергаются глюкуронидной и сульфатной конъюгации с образованием глюкуронидов и эфиров серной кислоты, а в ряде случаев и О-метилированию. ПДГК и их метаболиты распространяются по различным тканям организма. Показано, что основным плазменным метаболитом кверцетина является кверцетин-3-глюкоронид (К-З-Г). В плазме кверцетин устойчиво связывается с альбумином [95].

В свете антиоксидантной активности ПДГК актуальным является вопрос об их эндогенных концентрациях, достаточны ли они для проявления антиоксидантных свойств в условиях in vivo. Имеются данные, что после приема ПДГК, их концентрация в плазме крови может достигать 10 мкМ [95], что является вполне достаточным для проявления антиоксидантных свойств.

По результатам исследований на здоровых добровольцах, получавших кверцетин перорально, в течение двух недель, в дозе 150 мг/день, концентрация кверцетина в плазме крови достигала значений в 1,2 мкМ [68]. В том же исследовании показано, что период полувыведения кверцетина составил 16,8 часов для дозы в 150 мг, и 16,5 часов для дозы в 50 мг. Стоит отметить, что, как было отмечено выше, ПДГК избирательно накапливаются в пенистых клетках в атеросклеротических бляшках, где их концентрация значительно превышает общую концентрацию в плазме крови. Данная повышенная концентрация также обеспечивает реализацию антиоксидантных свойств in vivo.

Многочисленные исследования указывают на то, что бромелаин, протеолитический фермент, содержащийся в ананасе и других тропических растениях, усиливает абсорбцию ПДГК. Эффекты бромелаина во многом сходны с эффектами кверцетина. Так, бромелаин, также как и кверцетин, обладает антигистаминным и противовоспалительным эффектом. Указанные факты обусловливают существенный синергизм в действии кверцетина и бромелаина, нашедший свое клиническое применение [95].

1.1.3. Комплексы включения производных дигидрокверцетина в циклодекстрин

Как было отмечено выше, дигидрокверцетин и его производные являются липофильными соединениями, что затрудняет их клиническое использование, делая невозможным внутривенное введение. Для преодоления данной проблемы синтезируются водорастворимые производные, в том числе водорастворимые комплексы включения дигидрокверцетина в циклодекстрин (2-гидроксипропил-р-циклодекстрин) (рис. 2). Данное соединение обладает общей формулой С57Н82042'9Н20. Структурная единица ДГК-ЦД представлена на рисунке 3.

Циклодекстрины являются семейством циклических олигосахаридов. Самые распространенные из них, a-, Р-, у-циклодекстрины, классифицируются в зависимости от количества глюкопиранозных структур

в молекуле (6, 7 и 8 соответственно). Циклодекстрнны находят широкое применение в фармацевтике, косметологии, пищевой промышленности. Каждый год выходит более тысячи научных работ, посвященным изучению циклодекстринов. Данные соединения увеличивают биодоступность нерастворимых лекарственных средств путем увеличения их водорастворимости и проникающей способности [41]. Циклодекстрины обладают свойством захватывать в гидрофобную полость своей молекулы гидрофобные соединения, при этом поверхность образовавшегося комплекса гость-хозян остается гидрофильной. Стоит отметить, что циклодекстрины не проникают через биологические мембраны. За проникновение через биологические мембраны отвечают молекулы, вышедшие из циклодекстриновой оболочки, концентрация которых находится в равновесии с концентрацией молекул, включенных в полость циклодекстрина. Лучшая биодоступность гидрофобных соединений, инкапсулированных в циклодекстрин, по сравнению с нативными соединениями, достигается созданием более высоких концентраций гидрофобных молекул вблизи липофильных биологических барьеров.

Связь молекулы-гостя с молекулой-хозяином в основном происходит посредством гидрофобных и ван-дер-ваальсовых взаимодействий [61].

Рис. 2. Схематическое изображение молекулы Р-циклодекстрина в виде тора. Диаметр гидрофобной полости внутри 0,7 нм.

Рис. 3. Структура комплекса включения дигидрокверцетина в циклодекстрин, полученная методом рентгеноструктурного анализа.

Растворимость в воде ДГК-ЦД составляет 53,2 г/л, в то время как для нативного ДГК водорастворимость составляет 0,3 г/л, а для свободного циклодекстрина 18,5 г/л [14].

Помимо возможности внутривенного введения, инкапсулирование дигидрокверцетина в циклодекстрин облегчает и всасывание дигидрокверцетина из желудочно-кишечного тракта при пероральном введении.

Показано, что при пероральном введении комплекса ДГК-ЦЦ обеспечивается длительное повышенное содержание дигидрокверцетина в плазме крови крыс [11]. В то же время, данный вариант введения удобен и тем, что циклодекстрины практически не всасываются при энтеральном введении. Комплексы включения в циклодекстрин отличаются низкой стабильностью в водных растворах, что выражается в динамическом равновесии между свободной и инкапсулированной формой соединений. Из плазмы крови ДГК переходит в межклеточное пространство, захватывается макрофагами, связывается с глюкуроновой кислотой, что приводит к постепенному уменьшению концентрации свободного дигидрокверцетина. В случае введения комплекса ДГК-ЦД происходит более медленное, постепенное снижение концентрации дигидрокверцетина, по сравнению с введением нативного дигидрокверцетина [11].

Для комплексов включения в циклодекстрин (комплексы гость-хозяин) характерна закономерность формирования более устойчивых комплексов из более гидрофобных молекул-гостей. Таким образом, стоит ожидать большей клинической эффективности комплексов включения производных дигидрокверцетина, обладающих большей гидрофобностью, по сравнению с нативным дигидрокверцетином. В частности, соединение КН-14, согласно нашим исследованиям, более гидрофобное, чем ДГК, формирует более устойчивые комплексы включения в циклодекстрин.

Ввиду широкого применения циклодекстринов в литературе большое внимание уделяется исследованиям их токсичности. Согласно данным

большинства работ, циклодекстрины являются малотоксичными соединениями. Так, в одной из работ оценивается состояние пациентов, получавших внутривенное введение гидроксипропил-|3-циклодекстрина в дозе 1,5 г/кг. В данном исследовании отмечается преимущественное отсутствие неблагоприятных эффектов. Многие другие авторы отмечают нефротоксичность при парентеральном введении циклодекстринов, проявляющуюся в различной степени, в зависимости от типа используемого циклодекстрина. Доза, не вызывающая эффекта в экспериментах на крысах для 2-гидроксипропил-Р-циклодекстрина составляет как минимум 50 мг/кг при внутривенном введении 4 раза в день в течение трех месяцев [140] [134]. Отмечается, что 2-гидроксипропил-{3-циклодекстрин, использующийся в данной работе, можно считать безопасным, в том числе для внутривенного введения [61] [79].

1.2. Фармакологические эффекты дигидрокверцетина и его производных

1.2.1. Механизмы действия ПДГК

Как и другие флавоноиды, дигидрокверцетин легко и необратимо

окисляется до о-гидрохиноновой формы, которая далее может обратимо окисляться до о-хинона [16]. Последний легко полимеризуется в нерастворимое соединение. Таким образом, дигидрокверцетин обладает способностью нейтрализовывать свободные радикалы, переводя их в более стабильные соединения.

Окисление флавоноидов катализируется ионами тяжелых металлов и под действием света. Промежуточные формы окисления флавоноидов могут являться токсичными для клеток, и в процессе их взаимопревращения в ряде случаев образуются АФК. Тем не менее, флавоноиды считаются одними из наиболее важных антиоксидантов.

Помимо прямого взаимодействия со свободными радикалами, ПДГК также проявляют способность связываться с ионами металлов, в том числе они являются хелаторами ионов железа. Ионы металлов способны

инициировать процессы ПОЛ, поэтому, связывая их, производные дигидрокверцетина проявляют опосредованную антиоксидантную активность [72].

Относительная гибкость молекулы дигидрокверцетина (возможность вращения одного ароматического кольца вокруг сопряженных двух фенольных колец) и наличие 5 гидроксильных групп, способных образовывать водородные связи, позволяют ей довольно прочно связываться с белковыми макромолекулами и ингибировать ряд ферментов.

Кверцетин ингибирует ксантин-оксидазу, уменьшая оксидантное повреждение органов и тканей. Концентрация кверцетина, при которой наблюдается 50%-е уменьшение активности ксантин-оксидазы, составляет 7,23 микромоль [51]. Ксантин-оксидаза осуществляет превращение ксантина в мочевую кислоту. Известно, что ксантин-оксидазный путь играет важную роль в окислительном повреждении тканей, так как в процессе работы этого фермента образуется значительное количество активных форм кислорода. Данный процесс особенно важен после ишемии-реперфузии, когда в тканях накапливаются продукты распада пуринов [95].

Кверцетин ингибирует работу кальмодулин-зависимых ферментов, в том числе участвующих в дегрануляции тучных клеток [95], [91]. Согласно недавно полученным результатам, дигидрокверцетин индуцирует экспрессию детоксицирующих ферментов второй фазы метаболизма ксенобиотиков [100].

Являясь антагонистом протеинкиназы С, кверцетин ингибирует дегрануляцию нейтрофильных гранулоцитов, не влияя на их жизнеспособность, а также подавляет образование супероксида и фосфорилирование специфических белков нейтрофильных гранулоцитов.

Кроме того, в экспериментах отмечено ингибирующее действие кверцетина на синтез простагландинов в микросомах, активность ксантиноксидазы и ксантиндегидрогеназы печени крыс, миелопероксидаз

нейтрофильных гранулоцитов человека. Выявлена также способность кверцетина угнетать пролиферацию лимфоцитов [15].

Показано, что кверцетин ингибирует фосфолипазы, катализирующие образование арахидоновой кислоты из мембранных фосфолипидов. Помимо этого кверцетин ингибирует ферменты циклооксигеназу и липооксигеназу, блокируя образование метаболитов арахидоновой кислоты [95].

Также из последних работ, представляющих интерес, стоит отметить результаты исследования, согласно которому кверцетин блокирует многие эффекты фосфолипазы А2, содержащейся в яде змеи Южно-Американский гремучник (Сго1а1из с1ип8811Б 1егпйсш). Показано, что кверцетин химически модифицирует змеиную фосфолипазу А2 (зФЛА2), изменяя вторичную структуру данного белка, предположительно связываясь с двумя сайтами связывания с помощью водородных, гидрофобных и полярных взаимодействий. Кверцетин ингибирует ферментативную активность зФЛА2, в том числе антибактериальную активность, способность вызывать агрегацию тромбоцитов, и миотоксичность на 40%. Однако, нейротоксичность зФЛА2 не блокируется кверцетином [55].

Кверцетин обладает способностью значительно ингибировать образование ФНО-альфа [36], [142]. Как известно, ФНО-альфа является одним из основных провоспалительных цитокинов, вовлеченных в патогенез хронических воспалительных заболеваний. Известно также, что количество данного медиатора модулируется окислительным стрессом.

Также имеются данные об ингибирующем действии кверцетина на моноаминооксигеназу типа А, вызывающем небольшое снижение распада катехоламинов [64]. Кверцетин предотвращает макрофаг-опосредованное воспаление и инсулинорезистентность адипоцитов человека, о чем свидетельствует уменьшение: экспрессии генов воспаления, фосфорилирования ЖК (киназы с-1ип) и фактора транскрипции с-1ип, экспрессии протеин тирозин фосфатазы-1В, супрессии инсулин-опосредованного захвата глюкозы [116].

1.2.2. Противовоспалительная активность ПДГК

Широко известно, что присутствие большого количества овощей и фруктов в рационе питания является фактором, снижающим риск развития хронических заболеваний. Обычно под термином «здоровое питание» понимается именно потребление большого количества растительной пищи. По результатам исследований, значительный вклад в благотворное действие растительной пищи несут ее флавоноидные компоненты [19]. Среди широкого спектра биологических эффектов флавоноидов одним из основных является их противовоспалительная активность. К механизмам данного эффекта относятся, очевидно, антиоксидантные свойства, выраженные у большинства соединений флавоноидной природы. Как известно, во время процессов воспаления происходит усиленная выработка активных форм кислорода и азота, предназначенных для разрушения потнциальных болезнетворных агентов (бактерий, поврежденных клеток). Данные реакционноспособные соединения, помимо защитного эффекта, обладают и повреждающим действием в отношении собственных клеток и тканей, реализуя негативные последствия воспалительной реакции. Таким образом, соединения, обладающие способностью связывать свободные радикалы с образованием менее реационноспособных соединений будут с высокой вероятностью обладать противовоспалительными свойствами. Также в экспериментах in vitro и на клеточных моделях показано ингибирующее влияние флавоноидов на синтез и активность медиаторов воспаления, ингибирование факторов транскрипции, таких как NF-kB и активирующий протеин [82].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Роговский, Владимир Станиславович, 2014 год

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авер Ж.К., Лискович В.А., Мандрик К.А. Перекисное окисление белков плазмы крови при позднем гестозе беременных как симптом эндогенной интоксикации // Здравоохранение. 2010. - Т. 2. — С. 5659.

2. Влияние окисленного фибриногена на агрегацию активированных тромбоцитов с нейтрофилами / O.A. Азизова [и др.] // Бюл. Экспер. Биол. Мед. 2009. - Т. 3. — С. 284-290.

3. Окислительная модификация фибриногена замедляет его превращение в фибрин под влиянием тромбина / O.A. Азизова [и др.] // Бюл. Экспер. Биол. Мед. 2009. - Т. 147., № 2. — С. 160-164.

4. Механизм ингибирующего действия дигидрокверцетина на процесс пероксидного окисления фосфолипидов мембран / И.В. Бабенкова [и др.] // Биомехан. технол. и радиоэлектрон. 2003. - Т. 6. — С. 37-43.

5. Бритов А.И., Апарина - Т. В. Роль «Капилара» (дигидрокверцетина) в коррекции гемодинамических и метаболических нарушений у больных с атеросклерозом и артериальной гипертонией // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2006. - Т. 2. — С. 46-53.

6. Вихляева Е.М. Постменопаузальная терапия. — Москва : МЕДпресс-информ, 2008.

7. Владимиров Ю.А. Биологические мембраны и незапрограммированная смерть клетки // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. - Т. 6., № 9. _ с. 2-9.

8. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в биологических системах // Соросовский Образовательный Журнал. 2000. - Т. 6., № 12. — С. 13-19.

9. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. — Москва : Наука, 1972.

10. Владимиров Ю.А., Проскурина Е.В. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция // Успехи биологической химии. 2009. - Т. 49. — С. 341-388.

11. Зинченко В.П., Ким Ю.А., Тараховский Ю.С., Бронников Г.Е. Биологическая активность водорастворимых наноструктур дигидрокверцетина с циклодекстринами // Биофизика. 2011. - Т. 56., № 3. —С. 433-438.

12. Окисление липидов и белков в хрусталике и плазме крови крыс в процессе старения / И.П.Иванова [ и др.] // Современные технологии в медицине. 2011. - Т. 3. — С. 16-20.

13. Казаков В.П. Хемилюминесценция уранила, лантаноидов и других элементов. — Москва : Наука, 1980.

14. Водорастворимое комплексное соединение включения дигидрокверцетино-р-циклодекстрин и способ его получения / Коротеев A.M. [и др.] // Россия, 2009.

15. Використання нових лкарських форм кверцетину пршшем1чних та рад!ацшних ушкодженнях: Метод, рек. / Максютина Н.П. [и др.] // Киев, 2000. — 13.

16. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты / Меныцикова Е.Б. [и др.] // Москва : Фирма «Слово», 2006.

17. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / Миронов А.Н. [и др.] // Москва : Гриф и К, 2012.

18. Наставшева О. Комплексная терапия облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей // Врач. 2008. - Т. 7. — С. 61-66.

19. Окисленный фибриноген и его связь с нарушениями гемостаза и функции эндотелия при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда / Рагино Ю.И. [и др.] // Кардиология. 2009. - Т. 9. — С. 7-8.

20. Перспективы применения препаратов кверцетина для профилактики и лечения атеросклероза / Роговский B.C. [и др.] // Международный медицинский журнал. 2011., № 3. — С. 114-118.

21. Оценка способности дигидрокверцетина ингибировать окисление фибриногена озоном / Роговский B.C. [и др.] // Эксп. и клин. фарм. 2013. - Т. 76., № 3. — С. 23-26.

22. Антипролиферативная и антиоксидантная активность новых производных дигидрокверцетина / Роговский B.C. [и др.] // Эксп. и клин. фарм. 2010. - Т. 73., № 9. — С. 39-42.

23. Роговский B.C., Шимановский H.JL, Матюшин А.И. Антигипертензивная и нейропротекторная активность кверцетина и его производных // Эксп. и клин. фарм. 2012. - Т. 75., № 9.

24. Влияние комплекса включения аминометилированного производного дигидрокверцетина в циклодекстрин на окисление фибриногена озоном / Роговский B.C. [и др.] // Хим.-фарм. журн. 2013. - Т. 47., № 5. — С. 121-124.

25. Розенфельд М.А., Леонова В.Б., Щеголихин А.Н. Окислительная модификация фрагментов D и Е фибриногена под действием озона // Биохимия. 2010. - Т. 75., № 10. — С. 1451-1461

26. Механизм ферментативного перекрестного сшивания фибриногена / Розенфельд М.А. [и др.] // Известия РАН, сер. биол. 2008. - Т. 6. — С. 671-679.

27. Самосборка растворимых несшитых и перекрестносшитых олигомеров фибрина / Розенфельд М.А. [и др.] // Биохимия. 2011. - Т. 76., № 10. — С. 1416-1427.

28. Нарушение функциональных свойств фибриногена при окислении озоном / Розенфельд М.А. [и др.] // Доклады АН. 2008. - Т. 422., № 6. — С. 831-834.

29. Противовоспалительный эффект панавира в экспериментах и клинической практике / Сафронов Д.Ю. [и др.] // Вестник МГОУ. Серия «Естественные науки». 2011. - Т. 3. — С. 82-85.

30. Сергеев П.В. Стероидные гормоны. —Москва : Наука, 1984.

31. Скулачев В.П. Попытка биохимиков атаковать проблему старения: «Мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы. Обзор. И Биохимия. 2007. - Т. 72., № 12. — С. 1572-1586.

32. Дигидрокверцетин в комплексном лечении ожирения у детей / Строкова Т.В. [и др.] // Лечащий врач. 2012. - №. 6. — С. 92-95.

33. Применение дигидрокверцетина в комплексной медицинской реабилитации больных ишемической болезнью сердца на госпитальном и амбулаторно-поликлинических этапах / Шакула А.В. [и др.] // CONSILIUM MEDICUM. 2008. - Т.Ю., № 12.

34. Применение дигидрокверцетина в комплексном лечении при гипертонической болезни / Шакула А.В. [и др.] // Врач. 2008. - Т. 4. — С. 42-46.

35. Доклиническое токсикологическое изучение диквертина / Шкаренков А.А. [и др.] // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 1998. - N 3. — С. 36-39.

36. Aggarwal В. Tumour necrosis factor receptor associated signaling molecules and their role in activation of apoptosis. // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59.

— P. 6-16.

37. Amalesh S., Das G., Das S. Roles of flavonoids in plants // Int J Pharm Sci Tech. 2011. - Vol. 6., N 1. — P. 12-35.

38. Matrix metalloproteinases involvement in pathologic conditions/ Amalinei P.[et al] // Rom J Morphol Embryol. 2010. - Vol. 51., N 2. — P. 215-28.

39. Amareshwara M. Study of protein oxidation products and antioxidants status in primary brain tumor patients // Int. J. of Pharm BioS. 2011. - Vol. 2., N 1.

— P. 256-261.

40. Elevated plasma fibrinogen and diabetes mellitus are associated with lower inhibition of platelet reactivity with clopidogrel / Ang L.[et al] // J Am Coll Cardiol. 2008. - Vol. 52., N 13. — P. 1052-9. *

41. Cyclodextrins as Drug Carrier Molecule: A Review / Arun R.[et al] // Sci.Pharm. 2008. - Vol. 76. —P. 567-598

42. Bannenberg G., Serhan P. Specialized pro-resolving lipid mediators in the in flammatory response: An update. // Biochim. Biophys. Acta. 2010. - Vol. 1801. —P. 1260-1273.

43. Ameliorative effect of quercetin on memory dysfunction in streptozotocin-induced diabetic rats/ Bhutada P.[et al] // Neurobiol Learn Mem. . 2010. -Vol. 94., N3. —P. 293-302.

44. Blomback B. Fibrinogen and fibrin — proteins with complex roles in hemostasis and thrombosis // Thromb.Res. 1996. - Vol. 83. —P. 1-75.

45. Quercetin inhibits a large panel of kinases implicated in cancer cell biology / Boly R. [et al] // Int J Oncol. 2011. - Vol. 38., N 3. — P. 833-42.

46. Flavonoids as antioxidants: determination of radical-scavenging efficiencies / Bors W.[et al] // Methods in Enzymology. - Vol. 186. Packer L G.A. — San Diego : Academic Press, 1990. —P. 343-355.

47. A quercetin supplemented diet does not prevent cardiovascular complications in spontaneously hypertensive rats / Carlstrom J. [et al] // J Nutr. 2007. - Vol. 137. —P. 628-633.

48. Vascular Inflammation and Endothelial Dysfunction in Experimental Hypertension / Carmine S.[et al] // International Journal of Hypertension. 2011.-Vol. 2011., N281240.

49. Ceriello A., Testa R. Antioxidant Anti-Inflammatory Treatment in Type 2 Diabetes // DIABETES CARE. 2009. - Vol. 32. — P. 232-236.

50. Oxidative stress in hypertension / Champlain J. [et al] // Clin Exp Hypertens. 2004. - Vol. 26., N 7-8. — P. 593-601.

51. Inhibitory effects of flavonoids on xanthine oxidase / Chang W.S. [et al] // Anticancer Res. 1993.-Vol. 13. —P. 2165-2170.

52. Novel Anti-Inflammatory Pro-Resolving Mediators and Their Receptors/ Charles N.S.[et al] // Curr Top Med Chem. 2011. - Vol. 11., N 6. — P. 629647.

53. Nonalcoholic red wine extract and quercetin inhibit LDL oxidation without affecting plasma antioxidant vitamin and carotenoid concentrations/ Chopra M.[et al] // Clin Chem. 2000. -Vol. 46. —P. 1162-70.

54. Christopher J.M. Inflammation protocols. // Methods in Molecular Biology. 2003. - Vol. 225. —P. 115-121.

55. Quercetin as an inhibitor of snake venom secretory phospholipase A2 / Cotrim P. [et al] // Chem Biol Interac- Vol. 2011. - Vol. 189., N 1-2. — P. 916.

56. Cushnie V.L., Lamb A.J. Antimicrobial activity of flavonoids // Int J Antimicrob Agents. 2005. - Vol. 26. — P. 343 - 356.

57. Davies M. The oxidative environment and protein damage // Biochim Biophys Acta. 2005. - Vol. 1703., N 2. — P. 93-109.

58. Davies M. Protein oxidation: concepts, mechanisms and new insights, 2003. URL: sfrbm.org/frs/Davies2003.pp- Vol.

59. Antioxidants and Cancer III: Quercetin / Davis W.L. [et al] // Altern Med Rev 2000. - Vol. 5., N 3. — P. 196-208.

60. Dietary flavonoid and isoflavonoid glucosides are hydrolyzed by the lactase siteof lactase phlorizine hydrolase / Day A. [et al] // FEBS Lett 2010. - Vol. 168. —P.: 166-70.

61. Del Valle M.E. Cyclodextrins and their uses: a review // Process Biochemistry. 2004. - Vol. 39., N 9. — P. 1033-1046.

62. Di Rosa M., Giroud P.J., Willoughby D.A. Studies of the mediators of the acute inflammatory response induced in rats in different sites by carrageenan and turpentine//J. Pathol. 1971. - Vol. 104., N 1. —P. 15-29.

63. Dihydroquercetin. Дигидрокверцетин (Dihydroquercetin): инструкция, применение и формула: Rlsne- Vol. URL: http://rlsne-Vol.ru/mnn_index_id_2487.htm.

64. Dixon P.S., Ramsay R.R. Dietary inhibitors of monoamine oxidase A // J Neural Transm. .2011.-Vol. 118., N 7.— P. 1031-41.

65. Protective effects of the flavonoid quercetin in chronic nitric oxide deficient rats / Duarte J. [et al] // Hypertens. 2002. - Vol. 20. — P. 1843-1854.

66. Protein oxidation in Type 2 diabetic patients on hemodialysis / Dursun E. [et al] // Journal of Diabetes and its Complications. 2005. - Vol. 19., N 3. — P. 142-146.

67. Serum lipid and blood pressure responses to quercetin vary in overweight patients by apolipoprotein E genotype / Egert S. [et al] // J Nutr. 2010. -Vol. 140., N2. —P. 278-84.

68. Daily Quercetin Supplementation Dose-Dependently Increases Plasma Quercetin Concentrations in Healthy Humans / Egert S. [et al] //J., Nutr. . 2008.-Vol. 138., N9. —P. 1615-1621

69. Dietary quercetin intake and risk of gastric cancer: results from a population-based study in Sweden / Ekstrom A. [et al] // Ann Oncol. 2010. -Vol. 22., N 2. — P. 438-443.

70. Esposito K., Giugliano D. The metabolic syndrome and inflammation: association or causation? // Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2004. - Vol. 14., N 5. —P. 228-32.

71. Inflammation as a Link between Obesity and Metabolic Syndrome / Faloia E. [et al] // Journal of Nutrition and Metabolism. 2012. - Vol. 2012:47638.

72. Protection against oxidative damage of erythrocyte membrane by the flavonoid quercetin and its relation to iron chelating activity / Ferrali M. [et al] // FEBS Let- Vol. 1997.-Vol. 416., N2. —P. 123-9

73. Phase Iclinical trial of the flavonoid quercetin: pharmacokinetics and evidence for in vivo tyrosine kinase inhibition / Ferry D. [et al] // Clin Cancer Res 1996. - Vol. 2. —P. 659-668.

74. Quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse, rat, guinea pig, rabbit, cat, dog, monkey and man / Freireich E.J. [et al] // CancerChemother. Res. 1966. - Vol. 50.

75. Effects of quercetin treatment on vascular function in deoxycorticosterone acetate-salt hypertensive rats. Comparative study with verapamil / Galisteo M. [et al] // Planta Med. 2004. - Vol. 70. —P. 334-341.

76. Flavonoids as anti-inflammatory agents: implications in cancer and cardiovascular disease/ Garcia-Lafuente A. [et al] // Inflamm Res. 2009. -Vol. 58., N 9. — P. 537 - 552.

77. Effects of chronic quercetin treatment in experimental renovascular hypertension/ Garcia-Saura M.[et al] // Mol Cell Biochem. 2005. - Vol. 270.

— P. 147-155.

78. Glass P., Witztum J. Atherosclerosis: the road ahead // Cell 2001. - Vol. 104.

— P. 503-516.

79. Gould S., Scott R. 2-Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin (HP-beta-CD): a toxicology review // Food Chem Toxicol. 2005. - Vol. 43., N 10. —P. 14519.

80. Graefe E., Derendorf H., Veit M. Pharmacokinetics and bioavailability of the flavonol quercetin in humans. // Int J Clin Pharmacol Ther. 1999. - Vol. 37., N5. — P. 219-33.

81. Anti-inflammatory activity of taxifolin / Gupta MB [et al] // Jpn J Pharmacol. 1971. - Vol. 21., N 3. — P. 377-82.

82. Anti-inflammatory effects of flavonoids: genistein, kaempferol, quercetin, and daidzein inhibit STAT-1 and NF-kappaB activations, whereas flavone, isorhamnetin, naringenin, and pelargonidin inhibit only NF-kappaB activation along with their inhibitory effect on iNOS expression and NO production in activated macrophages/ Hámáláinen M.[et al] // Mediators Inflamm. 2007. - Vol. 2007., N 45673. — P. 10.

83. Hamdy A., Ibrahem M. Management of aphthous ulceration with topical quercetin: a randomized clinical trial. // J Contemp Dent Prac- Vol. 2010. -Vol. 11., N4. —P. 009-16.

84. A critical review of the data related to the safety of quercetin and lack of evidence of in vivo toxicity, including lack of genotoxic/carcinogenic

properties/ Harwood M.[et al] // Food Chem Toxicol. 2007. - Vol. 45., N11.

— P. 2179-205.

85. An Ankyrin-like Protein with Transmembrane Domains Is Specifically Lost after Oncogenic Transformation of Human Fibroblasts / Jaquemar D. [et al] // Journal of Biological Chemistry. 1999. - Vol. 274. —P. 7325-7333.

86. Effects of low dose quercetin: Cancer cell-specific inhibition of cell cycle progression / Jeong J. [et al] // Cell Biochem. 2009. - Vol. 106., N 1. — P. 73-82.

87. Screening of flavonoids as candidate antibiotics against Enterococcus faecalis/ Jeong K.[et al] // J., Na- Vol. Prod. 2009. - Vol. 72. — P. 719 -724.

88. Quercetin impairs learning and memory in normal mice via suppression of hippocampal phosphorylated cyclic AMP response element-binding protein expression / Jung W. [et al] // Toxicol Let- Vol. . 2010. - Vol. 197., N 2. — P. 97-105.

89. Quercetin enhances TRAIL-induced apoptosis in prostate cancer cells via increased protein stability of death receptor 5 / Jung Y. [et al] // Life Sei. 2010. - Vol. 86., N 9-10. — P. 351-7.

90. Attenuation of lipid peroxidation and hyperlipidemia by quercetin glucoside in the aorta of high cholesterol-fed rabbit / Kamada P. [et al] // Free Radic Res 2005. - Vol. 39. —P. 185-194.

91. Regulation of IL-1-induced selective IL-6 release from human mast cells and inhibition by quercetin / Kandere-Grzybowska K. [et al] // Br J Pharmacol. 2006. - Vol. 148., N 2. — P. 208-215.

92. Flavonoids and related compounds as anti-allergic substances / Kawai M. [et al] // Allergol In- Vol. 2007. - Vol. 56. —P. 113 - 123.

93. Macrophage as a Target of Quercetin Glucuronides in Human Atherosclerotic Arteries / Kawai Y. [et al] // JBP. 2008. - Vol. 283., N 14.

— P. 9424-9434.

94. Kwon J., Kim SB, Park KH, Lee MW. Antioxidative and anti-inflammatory effects of phenolic compounds from the roots of Ulmus macrocarpa // Arch Pharm Res. 2011. - Vol. 9., N 34. — P. 1459-66.

95. Lakhanpal P., Deepak K. Quercetin: a versatile flavonoid // IJMU. 2007. -Vol. 2., N2.

96. Study of skin anti-ageing and anti-inflammatory effects of dihydroquercetin, natural triterpenoids, and their synthetic derivatives / Lee P. [et al] // Bioorg Khim.. 2012. - Vol. 38., N 3. — P. 374-81

97. Quercetin reduces the elevated matrix metalloproteinases-9 level and improves functional outcome after cerebral focal ischemia in rats / Lee J.K. [et al] // Acta Neurochir (Wien). 2011.-Vol. 153.,N6. —P. 1321-9.

98. Serum protein oxidation in patients with rheumatoid arthritis and effects of infliximab therapy / Lemarechal H. [et al] // Clin Chim Acta. 2006. - Vol. 372., N 1-2. — P. 147-53.

99. Lesser S., Cermak R., Wolffram S. Bioavailability of quercetin in pigs is influenced by the dietary fat content // J Nutr. 2004. - Vol. 134., N 6. — P. 1508-11.

100. Dihydroquercetin (DHQ) Induced HO-1 and NQOl Expression against Oxidative Stress through the Nrf2-Dependent Antioxidant Pathway / Liang L. [et al] // AgriP. Food Chem. 2013. - Vol. 61., N 11. — P. 2755-2761.

101. Machha A., Mustafa M. Chronic treatment with flavonoids prevents endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rat aorta // J Cardiovasc Pharmacol. 2005. - Vol. 46. —P. 36-40.

102. Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies / Manach P. [et al] // Am J Clin Nutr. 2005. - Vol. 81., N1. —P. 230-242.

103. Marlon E.P. Beta Cell Dysfunction and Insulin Resistance // Front Endocrinol (Lausanne). 2013. - Vol. 4(37).

104. Milet P.E. Cell death or survival: The complex choice of the retinoblastoma tumor suppressor protein. // Cell Cycle 2010. - Vol. 9. — P. 97-103.

105. Effect of quercetin conjugates on vascular permeability and expression of adhesion molecules / Mochizuki M. [et al] // Biofactors. 2004. - Vol. 22.

— P. 201-204.

106. TRPA1 Contributes to the Acute Inflammatory Response and Mediates Carrageenan-Induced Paw Edema in the Mouse / Moilanen L.J. [et al] // Sci. Rep. 2012. - Vol. 2., N 2. — P. 380.

107. Quercetin restores plasma nitrite and nitroso species levels in renovascular hypertension / M. Montenegro [et al] // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2010. - Vol. 382., N 4. — P. 293-301.

108. Accumulation of quercetin conjugates in blood plasma after the short-term ingestion of onion by women / J.-H. Moon [et al] // Am J Physiol 2000. -Vol.279. —P. 461-467.

109. Morris P. Carrageenan-induced paw edema in the rat and mouse // Methods Mol Biol. 2003. - Vol. 225. —P. 115-21.

110. Mosesson M.V. Fibrinogen and fibrin structure and functions // J. Thromb. Haemos. 2005. - Vol. 3.

111. Antioxidant capacity of albumin-bound quercetin metabolites after onion consumption in humans / K. Murota [et al] // J Med Invest 2007. - Vol. 54.

— P. 370-374.

112. Chronic treatment with quercetin does not inhibit angiotensin-converting enzyme in vivo or in vitro / E., Neto-Neves [et al] // Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2010. - Vol. 107., N 4. — P. 825-9.

113. Nishimura S., Manabe I., Nagai R. Adipose tissue inflammation in obesity and metabolic syndrome. // Discov Med. 2009. - Vol. 8., N 41. — P. 55-60.

114. Inhibition of angiogenesis by quercetin in tamoxifen-resistant breast cancer cells / S. Oh [et al] // Food Chem Toxicol. 2010. - Vol. 48., N 11. — P. 3227-34.

115. Otsuka H. Histochemical and functional characteristics of metachromatic cells in the nasal epithelium in allergic rhinitis. Studies of nasal scrapings

and their dispersed cells // J Allergy Clin Immunol. 1995. - Vol. 96. — P. 528-536.

116. Overman A., Chuang CC, Mcintosh M. Quercetin attenuates inflammation in human macrophages and adipocytes exposed to macrophage-conditioned media // Int J Obes (Lond). 2011. - Vol. 35., N 9. — P. 1165-72.

117. Pandey K.B., Mishra N., Rizvi S.I. Protein oxidation biomarkers in plasma of type 2 diabetic patients // Clinical Biochemistry. 2010. - Vol. 43., N 4-5. — P. 508-511.

118. Perez-Vizcaino F., Duarte J. Flavonols and cardiovascular disease // Mol Aspects Med. 2010. - Vol. 31., N 6. — P. 478-94.

119. Antihypertensive effects of the flavonoid quercetin / F. Perez-Vizcaino [et al] // Pharmacol Rep. 2009. - Vol. 61. —P. 67-75.

120. Celosia argentea Linn, leaf extract improves wound healing in a rat burn wound model / K. Priya [et al] // Wound Repair Regen. 2004. - Vol. 12., N 6. —P. 618-25.

121. The flavonoid quercetin induces cell cycle arrest and mitochondria-mediated apoptosis in human cervical cancer (HeLa) cells through p53 induction and NF-kB inhibition / R. Priyadarsini [et al] // Eur J Pharmacol. . 2010. - Vol. 649., N 1-3. — P. 84-91.

122. Neuroprotective Effects of Quercetin and Rutin on Spatial Memory Impairment in an 8-Arm Radial Maze Task and Neuronal Death Induced by Repeated Cerebral Ischemia in Rats / F. Pu [et al] // J Pharmacol Sci 2007. -Vol. 104. —P. 329-334.

123. Protective effect of buckwheat polyphenols against long-lasting impairment of spatial memory associated with hippocampal neuronal damage in rats subjected to repeated cerebral ischemia / F. Pu [et al] // J Pharmacol Sci. 2004. - Vol. 94. —P. 393—402.

124. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay / R. Re [et al] // Free Radical Biology & Medicine. 1999.-Vol. 26. —P. 1231-1237.

125. Rice-Evans P., Miller NJ, Paganga G. Structureantioxidant activity relationships of flavonoids and phenolic acids // Free Radie Biol Med. 1996. -Vol.20. —P. 933-956.

126. Quercetin and rutin prevent scopolamine-induced memory impairment in zebrafish / S. Richetti [et al] // Behav Brain Res. 2011. - Vol. 217., N 1. — P. 10-5.

127. New Steps in Physical Chemistry, Chemical Physics and Biochemical Physics / V.S. Rogovsky [et al] — USA: Nova Science Pub, 2013. — 329.

128. Short-term anti-ischemic effect of 17beta-estradiol in postmenopausal women with coronary artery disease / G. Rosano [et al] // Circulation. 1997. -Vol. 96.,N9. —P. 2837-41.

129. Anti-inflammatory activity of an isolated flavonoid fraction from Celosia argentea Linn / S.B. Santosh [et al]// Journal of Medicinal Plants Research. 2008. - Vol. 2., N 3. — P. 052-054.

130. Definition of Metabolic Syndrome / M.G. Scott // Circulation. 2004. - Vol. 109. —P. 433-438.

131. Role of quercetin (a natural herbal compound) in allergy and inflammation / Y. Shaik // J Biol Regul Homeost Agents. 2006. - Vol. 20., N 3-4. — P. 4752.

132. Anticoagulant activity, paw edema and pleurisy induced carrageenan: Action of major types of commercial carrageenans / F.R.F. Silva [et al] // Carbohydrate Polymers. 2009. - Vol. 79. — P. 26-33.

133. Simopoulos A. The importance of the ratio of omega-6/omega-3 essential fatty acids // Biomed Pharmacother. 2002. - Vol. 56., N 8. — P. 365-79.

134. Stella V., He Q. Cyclodextrins // Toxicol Pathol 2008. - Vol. 36., N 1. — P. 30-42

135. PPARs, Obesity, and Inflammation / R. Stienstra [et al] // PPAR Res. 2007. -Vol. 95974.

136. Tapas A., Sakarkar DM., Kakde RB. Flavonoids as Nutraceuticals: A Review // Tropical Journal of Pharmaceutical Research. 2008. - Vol. 7., N 3. — P. 1089-1099.

137. Stimulation of neurogenesis and synaptogenesis by bilobalide and quercetin via common final pathway in hippocampal neurons / F. Tchantchou [et al] // J Alzheimers Dis. 2009. - Vol. 18. N 4. — P. 787-98.

138. Terao J. Dietary Flavonoids as Antioxidants. // Food Factors for Health Promotion. 2009. - Vol. 61. —P. 87-94.

139. Quercetin abrogates chemoresistance in melanoma cells by modulating ANp73 / V. Thilakavathy [et al] // BMC Cancer. 2010. - Vol. 10., N 1. — P. 282.

140. Thompson D. Cyclodextrins—enabling excipients: their present and future use in pharmaceuticals. // Crit Rev Ther Drug Carrier Sys- Vol. 1997. - Vol. 14. —P. 1-104.

141. Vargas A., Burd R. Hormesis and synergy: pathways and mechanisms of quercetin in cancer prevention and management // Nutr Rev. 2010. - Vol. 68., N7, —P. 418-28.

142. Pathway to carrageenan-induced inflammation in the hind limb of the rat / R. Vinegar [et al]//Fed ProP. 1987. - Vol. 46., N 1.— P. 118-26.

143. Wajant H., Henkler F, Scheurich P. The TNF-receptor-associated factor family: scaffold molecules for cytokine receptors, kinases and their regulators. // Cell. Signal. 2001. - Vol. 13. —P. 389-400.

144. Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women / L. Wang [et al] // Am J Clin Nutr. 2009. - Vol. 89. — P. 905-912.

145. Weidmann AE. Dihydroquercetin: More than just an impurity? // Eur J Pharmacol. 2012. - Vol. 684. - P. 19-26.

146. Fibrin Clot Structure and Mechanics Associated with Specific Oxidation of Methionine Residues in Fibrinogen / K. Weigandt [et al] // Biophysical Journal. 2012. - Vol. 103., N 11. —P. 2399-2407.

147. Omega-3 fatty acids and their lipid mediators: towards an understanding of resolvin and protectin formation / K. Weylandt [et al] // Prostaglandins Other Lipid Médiat. 2012. - Vol. 97., N 3-4. — P. 73-82.

148. Winter C., Risley EA, Nuss GW. Carrageenin-induced oedema in hind paw of the rat as an assay for anti-inflammatory drugs // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962. - Vol. 111. — P. 544-7.

149. Quercetin-3-glucoside is transported by the glucose carrier SGLT1 across the brush border membrane of the small intestine / S. Wolffram [et al] // J Nutr 2002. - Vol. 132. —P. 630-35.

150. Pharmacokinetics of estradiol, progesterone, testosterone and dehydroepiandrosterone after transbuccal administration to postmenopausal women / B. Wren [et al] // Climacteric. 2003. - Vol. 6., N 2. —P. 104-11.

151. Free and protein-bound plasma estradiol-17 beta during the menstrual cycle / C. Wu [et al] // J Clin Endocrinol Metab. 1976. - Vol. 43., N 2. — P. 436-45.

152. Quercetin Suppresses Cyclooxygenase-2 Expression and Angiogenesis through Inactivation of P300 Signaling / X. Xiao [et al] // PLOS ONE. 2011.

- Vol. 6., N 8.

153. Quercetin improves cognitive deficits in rats with chronic cerebral ischemia and inhibits voltage-dependent sodium channels in hippocampal CA1 pyramidal neurons / Y. Yao [et al] // Phytother Res. 2010. - Vol. 24., N 1.

— P. 136-40.

154. Opinion on a taxifolin-rich extract from Dahurian Larch /1. Yegorova [et al] // Ametis JSC. Application for the approval as novel food. 2010.

155. Zava D., Duwe G. Estrogenic and antiproliferative properties of genistein and other flavonoids in human breast cancer cells in vitro // Nutr. Cancer. 1997.-Vol. 27. —P. 31-40.

156. Taxifolin Enhances Andrographolide-Induced Mitotic Arrest and Apoptosis in Human Prostate Cancer Cells via Spindle Assembly Checkpoint Activation / Zhang Z.R. [et al] // PLOS ONE. 2013. - Vol. 8., N 1.