Иммуносупрессивный тип саркомы капоши в России: особенности клиники и течения, ассоциация с герпесвирусом человека 8-го типа (ННУ-8). Разработка метода патогенетической терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.11, кандидат медицинских наук Чернова, Валентина Александровна

• Чернова, Валентина Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чернова, Валентина Александровна

ВВЕДЕНИЕ. 4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 7

1.1. Общая характеристика иммуносупрессивного типа СК. 7

1.2. Роль HHV-8. 11

1.3. Клинические аспекты иммуносупрессивного типа саркомы Капоши. 17

1.4. Проблемы лечения иммуносупрессивного типа СК. 22-

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 29

2.1. Клиническая характеристика больных. 30

2.2.0писание применяемых методов исследования. 35

2.2.1 .Методика постановки ПЦР. 35

2.2.2. Методика постановки реакции непрямой иммунофлюоресценции (нИФ). 36

2.2.3. Статистические методы исследования.

ГЛАВА 3. КЛИНИКА И ТЕЧЕНИЕ ИММУНОСУПРЕССИВНОГО ТИПА САРКОМЫ КАПОШИ. 40-

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ УРОВНЯ АССОЦИАЦИИ HHV-8 С ИММУНОСУПРССИВНЫМ ТИПОМ САРКОМЫ КАПОШИ. 62

4.1. Исследование биоптатов очагов поражения больных иммуносупрессивным типом саркомы Капоши в ПЦР на наличие ДНК-последовательностей HHV-8. 63

4.2. Непрямой иммунофлоресцентный анализ (нИФ) сывороток крови больных иммуносупрессивным типом саркомы Капоши на наличие специфических антител к HHV-8. 65-

ГЛАВА 5. НОВЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ИММУНОСУПРЕССИВНЫМ ТИПОМ САРКОМЫ КАПОШИ. 69-82 ЗАКЛЮЧЕНИЕ. 83-95 ВЫВОДЫ. 96 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ. 97

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ В ДИССЕРТАЦИИ:

СК - саркома Капоши

ПЦР - полимеразная цепная реакция нИФ - реакция непрямой иммунофлюоресценции

HHV 8 - human herpesvirus

ИФН - интерферон

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуносупрессивный тип саркомы капоши в России: особенности клиники и течения, ассоциация с герпесвирусом человека 8-го типа (ННУ-8). Разработка метода патогенетической терапии»

Саркома Капоши (СК) - многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения, поражающая кожу, лимфоузлы и практически все внутренние органы [31]. Хотя в настоящее время чаще всего встречаются СПИД-ассоциированный [65,86,151] и идиопатический (классический) типы заболевания [10,25], в литературе все чаще появляются сообщения об иммуносупресасивном (ятрогенном) типе СК, развивающимся у пациентов, длительно получающих иммуносупрессивную терапию (больные тяжелыми системными заболеваниями, реципиенты трансплантата внутренних органов) [23,34,56]. Интерес дерматологов, онкологов, патоморфологов, иммунологов, гематологов и специалистов других клинических дисциплин к этому типу СК нарастает по мере все более широкого применения в медицинской практике иммуносупрессивных препаратов (в том числе и после пересадки внутренних органов). В тоже время частота этого типа заболевания в общей структуре СК, сроки его развития после начала иммуносупрессивной терапии и пересадки органного трансплантата во многом остаются неопределенными. Это объясняется тем, что работы, посвященные этому типу заболевания, основывались главным образом на немногочисленных или единичных клинических наблюдениях. Тем не менее, в литературе имеются указания на следующие отличия иммуносупрессивного типа СК от идиопатического: более молодой возраст заболевших [158], не столь выраженное преобладание среди заболевших мужчин [123,179], более распространенный характер кожных поражений [100], более частое вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек и внутренних органов [174], сообщается также о случаях летальных исходов, несмотря на проводимую терапию [78,156].

Неясность многих аспектов клиники и течения иммуносупрессивного типа СК существенно затрудняет его диагностику, а недостаточная изученность иммунных нарушений при этом типе заболевания препятствует разработке адекватных методов его лечения [19].

Как известно, СК является иммунозависимым опухолевым процессом [1,26,30,65]. В настоящее время этиологическим агентом при СК считается HHV-8 [88,118]. В России этиологическая роль этого вируса была подтверждена при идиопатическом типе СК [4,18]. Что касается иммуносупрессивного типа СК, то связь его с HHV-8 пока удалось проследить на весьма ограниченном количестве больных [5,23]. Важной особенностью иммуносупрессивного типа СК является регресс клинических проявлений (даже висцеральных поражений) в 24-80% случаев после снижения дозы или полной отмены иммуносупрессивных препаратов [64,98,101,145,146], однако возобновление иммуносупрессивной терапии ведет к рецидиву патологического процесса [19,147]. В то же время, попытки лечения больных иммуносупрессивным типом СК цитостатиками пока не дали удовлетворительных результатов: несмотря на вполне удовлетворительный ближайший эффект, в дальнейшем у таких больных патологический процесс становился агрессивным, диссеминированным, сопровождался поражением внутренних органов [117,147,166]. С другой стороны, накопленный положительный опыт лечения больных идиопатическим и СПИД-ассоциированным типами СК с использованием иммунотропных препаратов (в первую очередь интерферона-альфа 2) при лечении иммуносупрессивного типа СК у реципиентов почечного трансплантата неприемлем ввиду угрозы нарушения функции трансплантата [57,116,130]. Сообщения же об использовании этих препаратов в лечении больных, у которых иммуносупрессивный тип СК развился после иммуносупрессивной терапии системных заболеваний (ревматоидного полиартрита, системной красной волчанки и др.), немногочисленны и основаны на единичных наблюдениях [42,178,179].

Таким образом, иммуносупрессивный тип СК является недостаточно изученной проблемой современной медицины. Вплоть до настоящего времени остаются не достаточно ясны причины его развития, особенности клиники и течения, не решена проблема терапии этого типа заболевания. Все это обуславливает актуальность изучения иммуносупрессивного типа СК и определяет следующую цель и задачи исследования:

Целью проводимого исследования явились: изучение клинических и вирусологических аспектов иммуносупрессивного типа СК, а также разработка эффективных методов лечения больных этим типом СК, развившимся как после иммуносупрессивной терапии больных с хроническими системными заболеваниями, так и у реципиентов почечного аллотрансплантата.

Задачи исследования:

1. Проанализировать особенности клинической картины и течения иммуносупрессивного типа СК по сравнению с идиопатическим типом.

2. Определить степень ассоциации иммуносупрессивного типа СК с маркерами HHV-8 путем выявления генетической информации вируса из очагов поражения СК и вирусспецифических антител в сыворотке крови пациентов.

3. Разработать на основе полученных данных патогенетически обоснованный метод терапии больных иммуносупрессивным типом СК.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Чернова, Валентина Александровна

Выводы:

1 Иммуносупрессивный тип СК по сравнению с идиопатическим типом СК в последние четыре года имеет тенденцию к развитию в более молодом возрасте, нарастанию числа женщин, более частой локализацией первичных очагов поражения вне области нижних конечностей, более агрессивное течение с бысирым распространением и генерализацией патологического процесса, вовлечение в патологический процесс слизистых оболочек полости рта, половых органов, а также внутренние органы, существенное снижение частоты развития лимфостаза нижних конечностей и высокую частоту диагностических ошибок.

2 Методами ПЦР и нИФ удалось установить достаточно высокую степень ассоциации маркеров HHV-8 с иммуносупрессивным типом СК в России, при этом зарегистрирован сравнительно низкий уровень (1,7%) персистенции инфекции HHV-8 в общей популяции жителей Москвы.

3 Разработан метод терапии больных иммуносупрессивным типом СК, включающий сочетание снижения доз иммуносупрессивных препаратов и внутримышечной проспидинотерапии, позволяющий достаточно эффективно контролировать опухолевый процесс. Необходимо отметить, что на фоне такого лечения угрозы отторжения трансплантата или отрицательной динамики течения сопутствующих системных заболеваний отмечено не было ни в одном случае.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ:

СК - многоочаговая злокачественная опухоль сосудистого происхождения поражающая кожу, лимфоузлы и практически все внутренние органы [31]. Интерес к изучению этого заболевания объясняется не только нарастанием частоты иммуносупрессивного типа СК, но и не изученностью аспектов этиологии и патогенеза, а также необходимостью повышения эффективности лечения. Клиника, течение и сроки развития иммуносупрессивного типа СК существенно отличаются от идиопатического (классического) типа СК. Иммуносупрессивный тип СК как правило возникает в более молодом возрасте, характеризуются большим количеством и распространенностью опухолевых очагов и значительно частой генерализацией процесса, а также имеет склонность к рецидивам после различных методов лечения.

Настоящая работа посвящена анализу результатов клинических, физикальных, инструментальных, гистологических и лабораторных исследований, выявленных среди наблюдавшихся 26 больных иммуносупрессивным и 27 больных идиопатическим типами СК, 28 больных Т- и В- клеточной лимфомой кожи, 10 - меланомой, 18 -пузырчаткой и 176 практически здоровых доноров крови. Наблюдавшиеся больные находились на лечении в клинике дерматовенерологии и дерматоонкологии, отделение трансплантологии и гемодиализа МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, Московском областном кожно-венерологическом диспансере, а также в Научно-исследовательском институте трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ и Московском городском нефрологическом Центре. Также, на базе лаборатории вирусного канцерогенеза ОМЦ РАМН проводилось молекулярно - биологическое исследование этих больных: ДНК из биоптатов очагов поражения, а также ДНК выделенная из лимфоцитов периферической крови исследовались в ПЦР с праймером KS330233 для выявления последовательностей HHV-8; образцы сывороток крови изучались в реакции непрямой иммунофлюоресценции на наличие вирус-специфических антител.

По показаниям больные консультировались врачами различных специальностей (терапевтами, ревматологами, хирургами, эндокринологами, невропатологами, инфекционистами и т.д.).

Сведения о сопутствующих заболеваниях выявленных у больных СК приведены в таблице 9.

У всех пациентов, находившихся под нашим наблюдением, была исключена ВИЧ - инфекция (антитела к ВИЧ определяли методом иммуноферментного анализа и иммуноблотингом).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чернова, Валентина Александровна, 2003 год

1. Абель Г.И. «Иммунопрофилактика и иммунология опухолей человека. Руководство для врачей. Под ред. Загаридзе М.2001 с. 136-137

2. Алексеев Л.П., Хаитов P.M. Молекулярная генетика системы HLA. / Intern. J. of immunorehabilitation,1996, №2, c.60-65,

3. Богомолов H.C., Горин А.И. Взаимодействие проспидина с хроматином // Противоопухолевые препараты. Сборник научных трудов ВНИХФИ. М., 1984, с.135-137.

4. Галецкий С.А., Сенюта Н.Б., Краснощекова Н.Ю. Обнаружение последовательностей ДНК нового герпесвируса (KSHV/HHV-8) у больных саркомой Капоши в России. 1 съезд онкологов стран СНГ, Москва,1996, с.75;

5. Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова A.M., Ершов И.Ф. Оценка ИФН статуса людей по пробам цельной крови.// Вопросы вирусологии. 1991. № 4, стр. 433-436.

6. Гурцевич В.Э. Вирус герпеса человека 8-го типа // Канцерогенез/ под ред. Д.Г.Заридзе. 2000, с.206-217.

7. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии М., Медицина, 1996 -240с

8. Ершов Ю.А, Минакова С.М., Чернов В.А. Влияние проспидина на митотическую активность опухолевой и нормальной тканей. // Сборник научных трудов ВНИХФИ. М, 1973, с.36-39.;

9. Зарецкая Ю.М. Клиническая иммуногенетика. / Москва, 1983,

10. Ильин И.И. Может ли саркома Капоши служить индикатором СПИДа в России // Вест, дерматол и венерол. 1995, №1, с.40-42.

11. Ильин И.И., Тряпичников П.Ф. К казуистике болезни Капоши. // Вестн. дерматол. венерол., 1973, №2, с.55-58.1973

12. Кагаридзе З.Г., Каламкарян А.А., Керимов С.Г., и др. Иммунологические и иммуногенетические исследования при саркоме Капоши // Вестн. дерматол. и венерол., 1987, №11, с.15-20.

13. Казанцева И.А. Саркома Капоши: этиология, патогенез, гистогенез, патоморфологическая диагностика // Росс, журнал кож. И вен. Бол., 1998, №1, с. 69.

14. Каламкарян А.А., Акимов В.Г., Казанцева И.А. Саркома Капоши- Новосибирск, Наука, 1986- 112стр.

15. Каламкарян А.А., Беззаботное А.С., Каламкарян А.А., Беззаботное А.С. Рентгеновские лучи в терапии некоторых форм гемодермии // Вестн. дерматол. венерол., 1975, №11., с.41-47.

16. Каламкарян А.А., Беренбейн Б.А., Потекаев Н.С. Современные проблемы клиники, диагностики, патогенеза, лечения злокачественных лимфом кожи и саркомы Капоши // Вестн. дерматол. 1991 - №7. - С. 18-26.

17. Королев Ю.Ф. Лечение некоторых форм гемодермий глюкокортикоидными и цитостатическими препаратами // Вестн. дерматол. венерол., 1975, №3, с.53-56.

18. Молочков А.В. Сенюта Н.Б., Новикова Е.В. и др. Иммуносупрессивная форма саркомы Капоши (СК) и ее связь с герпесвирусом 8-ого типа. Конференция, посвященная памяти член корреспондента РАЕН проф. А.Л, Машкелейсона, Москва, 1997, с.26;

19. Молочков В.А., Прокопенко Е.А., Лезвинская Е.М. и др. Особенности клиники и течения опухолей кожи при иммуносупрессии //Российский журнал кожных и венерических болезней 1999.-№6.-с.4-9

20. Молочков, А.В. Клинические особенности саркомы Капоши, ее связь сгерпесвирусом человека 8-го типа (HHV-8), патогенетическая терапия // Автореф. дисс. канд. мед. наук., М. 1999.

21. Наумов Ю.Н., Коненков В.И., Алексеев Л.П. Структура генов и антигенов главного комплекса гистосовместимости человека 1 и 2 класса. / Клин.иммунология, 1994, № 2, с.4-8,

22. Новиков Д.К. Противовирусный иммунитет. Иммунопатология. 2002 №1 стр. 5-15

23. Молочков, А.В., Казанцева И.А., Гурцевич В.Э. Саркома Капоши. «БИНОМ». М. 2002.

24. Резайкина А.В., Самсонов В.А., Маркушева П.И., Чистякова И.А., Тогоева J1.T. Содержание интерлейкина-1(3 и фактора некроза опухоли а в сыворотке крови больных саркомой Капоши // Вестн. дерматол. и венерол. 2000, №1, с. 16-19.

25. Самсонов В.А., Резайкина А.В., Чистякова И.А., Яшин М.М., Тогоева Т.А. Клинико-иммунологическая оценка эффективности применения лейкинферона в лечении больных саркомой Капоши // Вестн. дерматол и венерол 2000, №3, с.17-19.

26. Самсонов В.А., Мазина Н.М., Горшкова //Вестн,дерматол.-1991.-№8.-С.84

27. Серова Л.Д. Иммуногенетические маркеры клеток крови в норме и при некоторых видах патологии. / Дисс.д.м.н., Ленинград, 1980,

28. Стоянов В.Б. Лечение больных саркомой Капоши новым цитостатическим препаратом ронгероном в сочетании с преднизолоном и проспидином (Клинико-морфологическое исследование): Канд. дис. М., 1981

29. Сускова B.C., Серебряков Н.Г., Чернов В.А. и др. К вопросу о механизме действия проспидина // Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей. Черноголовка, 1980, т.1, с.145-148.

30. Фараджев З.Г., Бухова В.П., Авербах Е.В. Изучение взаимосвязи показателей интерферонового и иммунного статуса у больных злокачественными лимфомами кожи и саркомой Капоши и их коррекция реафероном // Вестн. дерматол. и венерол., 1991, №8, с.20-23.

31. Фицпатрик Т., Джонсон Р., Вульф К. и др. Дерматология. Атлас-справочник. / Пер с англ. Мак-Гроу-Хилл-«Практика», М. 1999.

32. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Генетика иммунного ответа./ Иммунология, 1998, №8, с.11-15,

33. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин А.В. Достижения иммуногенетики медицине. / Иммунология, 1999, №1,с9-14,

34. Хлебникова А.Н., Молочков А.В., Перлин Д.В., Казанцева И.А. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1998. № 1: 10-12.

35. Чернов В.А., Геодактян С.В. Механизм действия проспидина // Хим. фарм. журн., 1976., №12, с.7-13.

36. Чилингиров Р.Х. Лимфотропные и эндолимфатические методы лечения гнойной хирургической инфекции (экспериментально-клиническое исследование). // Дисс. докт. мед. наук М., 1992 - 304с.

37. Шабалин В.Н., Серова Л.Д. Клиническая иммуногематология. / Ленинград, Медицина, 1988

38. Эдельсон Р.Л., Финге Д.М. В мире науки, 1985, №8, с. 16-24, глава 1.4

39. Яздовский В.В. Система HLA. / Гематология и трансфузиология, 1993, №4, с.27-32,

40. Ambroziak J.A., Blackbourn D.J., Herndier B.G., et al. Herpes-like sequences in HIV infected and uninfected Kaposi's sarcoma patients // Scince 1995, v.226., p.582-583.

41. Antman K., Chang Y. /Kaposi's sarcoma//N.Engl.J.Med.-2000.-Vol.3423.-P.1027-1038

42. Azais I., Lambert de Cursay G., Deblais F., Deschamps 0.,Gandon P, Alcalay M.,Bontoux D., Association of rheumatoid arthritis and Kaposi disease. Apropos of a case arising after intraarticular corticotherapy. 1993 V.60 № 3 P.240-244;

43. Barr M.L., Meiser B.M., Eisen H.J. et al. Photopheresis for the prevention of rejection incardiac transplantation //N/Engl.J.Med.-1998.-Vol.339.-P.1744-1750

44. Barrison I.G., Foster S.,Harris J.W. et al. Upper gastrointestinal Kaposi's sarcoma in patients positive for HIV antibody without cutaneous disease //Br.Med.J.-1988.-Vol.296.-P.92

45. Beral V., Peterman T.A., Berkelman R., et al. Kaposi's sarcoma among persons with AIDS a sexually transmitted infection // Lancet, 1990, v.i, p. 123-128.

46. Besnard V. Euvrard, S.Kanitakis, J.Mion, F.Boillot, O.Frances, C.Faure, M.,Claudy, A.Kaposi's sarcoma after liver transplantation Dermatology 1996 V 193 N 2 P 100-4

47. Bigoni В., Dolcetti R., de Lellis L., Carbone A., Boiocchi M., Cassai E., Di Luca D. Human herpesvirus 8 is present in the lymphoid system of healthy persons and can reactivate in the course of AIDS. J. infect. Dis. 1996, p 542-549.

48. Bini E.D.,Micale P.L. Weinshal E.H. Risk factors for rebleeding and mortality from acute upper gastrointestinal hemorrhage in human immunodeficiency virus infection // Am. J. Gastroenterol. 1990, vol.94, p.358-363.

49. Birkeland S.A., Storm H.H., Lamm L.U., Barlow L., Blohme I., et al. Cancer risk after renal transplantation in the Nordic countries, 1964-1986. Int. J. Cancer. 1995, p. 183-189.

50. Bodmer J.G.,Marsh S.G., Albert E.D. Immunobiology of HLA./ Tissue Antigens., 1997,Vol 53, '3, p.297-321,

51. Bodmer W.F., Albert E.D., Bodmer J.G., Dupont В., Mach В., Mayr W.R., Sasazuki Т., Schreuder G.M., Svejgaard A., Terasaki P.I. Nomenclature for factors of the HLA system, 1987./Immunobiology, 1988,177, p.465-476

52. Boneschi V., Berti E., Brambilla L. et al. Antibodies against KSHV nuclear antigens and development of KS in Italian patients receving organ allograft transplantation // 19th World Congress of Dermatology, 1997, Sydney (abstr) p. 153

53. Boshoff C., Schulz T.F., Kennedy M.M., et al. Kaposi's sarcoma associated herpesvirus infects endothelial and spindle cells //Nature Medicine 1995, v.l., p.1274-1278.

54. Boudreaux A.A., Smith L.L., et al // J. Am. Acad. Dermatol. 1993. - Vol. 28.-P. 6165.

55. Braun-Falco O., Plewig Y., Wolff H.H., Winkelmann R.K. Dermatology 4th edition Springer Verlag Berlin, Heidebberg 1991 p.1059-1060., et al./1991

56. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf H.H., Burgdorf W.H.C. Dermatology -Springer-Verlag 2ed., Berlin 2000.

57. Brockmeyer N.H., Mertins L., Daecke C. et al. Regression of Kaposi's sarcoma and improverment in performance status by a combined interferon-beta and zidovidune therapy in AIDS patients //J.Invest.Derematol.-1989.-Vol.92.-P.776

58. Bujia J., Riederer A., Zietz C. et al. Clinical studies and treatment of Kaposi's sarcoma of the head and neck in AIDS patients. // An. Otorrinolaringologia Ibero Am., 1993., v.20., p.267-277.

59. Buonaguro F.M., Tornesello M.L., Beth-Giraldo E., et al. Herpesvirus-like DNA sequences detected in endemic, classic, iatrogenic and epidemic Kaposi's sarcoma (KS) biopsis \\ Int J. Cancer 1996 vol 65 p.25-28

60. Chang Y., Ctsarman E., Pessin C. et al. Identification of herpesvirus-like DNA sequensis in AIDS-associated Kaposi's sarcoma // Science., 1994., v.266., p. 1865-1869.

61. Chang J., Renne R., Dittmer D., Ganem D. Inflammatory cytokines the reactivation of KSHV lytic replication/ Virology 2000 v. 266# 1 P 17-25

62. Chang Y., Ziegler J., Wabinda H., et al // Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus and Kaposi's sarcoma in Africa. Uganda Kaposi's Sarcoma Study Group. // Arch. Intern. Med., 1996, v.l 56, p.202-204.

63. Cobb M.W. Skin cancer in the immunosuppresst host // Cutaneous Oncology / Ed. S.J. Miller, M.E. Maloney. Blackwell Science Inc., Maiden 1998, p.51-60.

64. Cockerell C.J., Friedman-Kien A.E. // Cutaneous Oncology, Pathophysiology, Diagnosis and Managment / Ed. S.I. Miller, M.E. Malony., Maiden 1998, p.51-60

65. Curtil A., Gascyn P., Schwartz R.A et al. Kaposi s sarcoma. New treatment modalities. / / Dermatol Clin. 2000 v.18#1 P. 169-175/. в 1997

66. Dausset J., Contu L. Is the MHC a general self-recognition system playing a major unifying role in an organism? / Human.Immunol., 1980, vol.1, p.5-17

67. Dausset J., Contu L., Logrand L., Rapoport E.J. The role of HLA-DR antigens in transplantation-survived of skin allografts in HLA-haploidentical donor-recipient combination / Transplant. Proc., 1979, vol.10, p.959-999

68. Davey R., Davey V., Metcalf J. et al. A phase I/II trial of zidovudine, interferon-alpha, and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in the treatment of human immunodificiency virus type 1 infection // J. Infect. Dis. 1991, vol.164, p.43/

69. Di Giovanna J.J., Safai B. Kaposi's sarcoma. Retrospective study of 90 cfses with particular emphasis on the familial occurrence, ethnic background and prevalence of other diseases // Am. J. Med., 1981, v.71 p.779

70. Dover J.S., Johnson R.A. Mucocutaneous Manifestation of HIV Disease //Dermatology /Ed. S.L.Moschella & H.J.Hurley, 3ed ed. -Vol.1.-W.C.Saunders Co., Philadelphia -1992.-p.315-377

71. Dubey D.R., Yunis I., Leslie C.A., Mehta C., Yunis E.J. Homozygosity in the major histocompatibility complex region influences natural killer cell activity in man. / Eur.J.Immunol., 1987, vol.17, p.61-66,

72. Dupin N., Grandadam M., Calvez V. et al. Herpesvirus-like DNA sequences in patients with Mediterranean Kaposi's sarcoma // Lancet, 1995, v.345, p.761-762.

73. Ecder, S.T. Sever, M.S.Yildiz, A.Turkmen, A. Kayacan, S.M. Kilicaslan, I. Kocak, T. Eldegez, U.Kaposi's sarcoma after renal transplantation in Turkey Clinical Transplantation 1998 V 12 N 5 P 472-5

74. Elford J., McDonald A., Kaldor J. Kaposi's sarcoma as a sexually transmissible infection: an analysis of Australian AIDS surveillance data. The National HIV Surveillance Committee. //AIDS, 1993, v.7, p.1667-1671

75. Epstein J.B. Treatment of oral Kaposi sarcoma with intralesional vinblastine. // Cancer. 1993., v.71., p.1722-1725.

76. Farge D. and the Collaborative Transplantation Research Group of lie de France. Kaposi's sarcoma in organ transplant recipients // Eur. J. Med., 1993, v.2., p.339.

77. Fay D.E., Nisbeth H. Massive gastrointestinal hemorrhage in an immunosuppressed man due to gastric Kaposi's sarcoma // Am. J. Gastroenterol 1990, vol.85, p.607-609.

78. Felman Y.M., Ostrow D.G., Sandholzer T.A. Kaposi's sarcoma and other rare malignancies in homosexual men // Sex. trnsm. dis. in homosexual men. (diagnosis,treatment and research) Plenum Medical Book Company., 1983., v.4., p. 197-212./

79. Fonseca, R.Witzig, T.E.Olson, L.J. Edwards, B.S. Khoor, A. Walker, R.C. Disseminated Kaposi's sarcoma after heart transplantation: association with Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus Journal of Heart and Lung Transplantation 1998 V 17 N 7 P 732-6

80. Friedman-Kein A.E.,Saltzman B.R. Clinical maniflstations of classical, endemic African and epidemic AIDS -associated Kaposi's sarcoma //J.Am.Acad.Dermatol.-1990.-Vol.22.-P.1237

81. Gaidano G., Pastor C., Gloghini A., Volpe G., Capello D., Polito P., Vaccher E., Bordes R., Tirelli U., Sagli G., Carbone A. Distribution of human herpesvirus 8 sequences throughout the spectrum of AIDS- related neoplasia. AIDS 1996, p. 941-949.

82. Gao S.J., Kingsley L., Hoover DR. et al. Seroconversion to antibodies against Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-related latent nuclear antigens before the development of Kaposi's sarcoma. //N. Engl. J. Med., 1997, v.335, p.233-241.

83. Gao S.J., Kingsley L., Li M. et al. KSHV antibodies among Americans, Italians and Ugandans with and without Kaposi's sarcoma // Nat. Med., 1996, v.2, p.925-928.

84. Gascyn P., Schwartz R.A Kaposi s sarcoma. New treatment modalities. / / Dermatol Clin. 2000 v,18#l P. 169-175/.

85. Gill PS, Akil B, Colletti P, et al. Pulmonary Kaposi's sarcoma: clinical findings and results of therapy // American Journal of Medicine 1989, vol.87(l) p.57-61.

86. Gill P.,Lunardi-Iskandar Y.,Louie S. et al. The effects of preparations of human chorionic gonadotropin on AIDS-related Kaposi;s sarcoma //N.Engl.J.Med.-1996.-Vol.335.-P.1261

87. Gyulai R., Keminy L., Adam E., Nagy F., Dobozy A. HHV 8 DNA in angiolymphoid hyperplasia of the skin. Lancet. 1996,p. 1837

88. Gyulai R., Keminy L., Kiss M., Adam E., Nagy F., Dobozy A. Herpesvirus-like DNA sequence in angiosarcoma ina patient without HIV infection. New Engl. J. Med. 1996, p. 540-541.

89. Habif T.P. Habif T.P. Clinical Dematology Mosby-Year Book, Inc. St Louis, Missoury Third edition, 1996, p.733-734

90. Hadjjane C., Lee Y.,Stein L. et al. Kaposi's sarcoma presenting as linitis plastica // Am. J. Gastroenterol. 1991, vol.86, p.1823-1925.

91. Hamed KA; Muller KE; Nawab RA Kaposi's sarcoma of the breast // AIDS Patient Care STDS 2000, vol. 14(2), p.85-88.

92. Hardy M.A., Goldfarb P., Levine S. et al. // Cancer (Philad.)., 1976., v.38., p.l44-148.et al,1976;

93. Harrington W.J., Bagasra O., Sosa C.E., et al. Human herpesvirus type 8 DNA sequences in ctll-free plasma and mononuclear cells of Kaposi's sarcoma patients // J. of Infect Diseases 1996, v. 174., p.l 101-1105, etal, 1996;

94. Hayasaka K., Ishihara K. Kaposi sarcoma. Gan to Kagaku Ryoho (Japanese Journal of Cancer and Chemotherapy) 1985, V.12, № 9, P.1749-1754

95. Hood A.F., Farmer E.R., Weiss R.A. Kaposi's sarcoma // John Hopkins Med. J., 1982., v.151., p.222-230.

96. Janier M., Moral P., Civatte J. The Koebner phenomenon in AIDS- related Kaposi's sarcoma// J. Am. Acad. Dermatol. 1990 vol 22 p. 125-126

97. Jeffrey R: Abdominal imaging in AIDS: Abdominal CT and ultrasound. // Gastroenterol. Clin. North Am. 1988, vol.17, p.507-518.

98. Jelic S., Vuletic L., Filipovic I. Therpeutic possibilities of recombinant interferon alpha2p (Intron A) in non-AIDS Kaposi sarcomas and angiosarcomas. // Glas. Srp. Akad. Nauka Med., 1994., v.44., p.l 17-125.

99. Karp J., Pluda J., Yarchoan R. AIDS-related Kaposi;s sarcoma:A template for the transketion of molecular pathogenesis into targetid therapeutic approaches // Hematol. Oncol. Clin. North Am. 1996, vol.10, p.1031.

100. Kalamkarian, A.A, Akimov V.G., Stoianov V.B.,Kerimov S.G.Clinical characteristics of the immunosuppressive (immunodependent) form of Kaposi's sarcoma. Vestnik Dermatologii I Venerologii. 1984 N 3 P 8-12

101. Kedes D.H., Canem D., Sensitivity of Kaposi's sarcoma associated herpesvirus replication to antiviral drugs: implications for potential therapy. // J. Clin. Invest.- 1997.-Vol. 99.-P. 2082-2086

102. Kempf W., Adams V., Pfaltz M. et al. Human herpesvirus type 6 and cytomegalovirus in AIDS-associated Kaposi's sarcoma: no evidence for an etiological association. // Hum. Pathol. 1995, vol.63, p.253-255.

103. Kempf W., Adams V., Hassam S. Detection of human herpesvirus type 6, human herpesvirus type 7, cytomegalovirus and human papillomavirus in cutaneous AIDS-associated Kaposi's sarcoma // Verh. Dtsch. Ges. Pathol., 1994, v.78, p.260-264

104. Kirova Y.M., Belembaogo E., Frikha H., Yu S.J., Le Bourgeois J.P. Kaposi sarcoma. Cancer Radiotherapie. 1997 V.l, № 4,P.277-282

105. Klein E., Schwartz R.A., Laor Y et al. // Cancer 1980. - Vol. 45.- P.427-431.

106. Kolios G, Kaloterakis A, Filiotou A, Gastroscopic findings in Mediterranean Kaposi's sarcoma (non-AIDS). // Gastrointest Endosc 1995, vol.42(4), p.336-339.

107. Koller B.H., Geraghty D.E.,DeMars R., Orr.H.T., Shimizu Y. Organization of the human class I mayor histocompatibility complex genes. / Immunological Research, 1987, Vol 169, p.469-480,

108. Koller B.H., Geraghty D.E.,Shimizu Y., De Mars.R., Orr.H.T. HLA-E: A novel HLA class I gen expressed in resting T-lymphocytes. / J.Immunol., 1988, Vol 141, p.897-904

109. Krown S, Metroka C, Wernz J: Kaposi's sarcoma in the acquired immunodeficiency syndrome: A proposal for uniform evaluation. // J. Clin. Oncol. 1989, vol.7, p.201-207.

110. Kyalwaz S.K., Bhana D., Master S.P. Actinomycin D in malignant Kaposi's sapcoma // East Afr. Med. J., 1971, v.48, p. 16-26.

111. Lee H., Veazey R., Williams K., et al. Deregulation of cell growth by the K1 gene of Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus. //Nat. Med. 1998, vol.4, p.435-440.

112. Lee W.A., Hutckins G.M. Cluster analysis of the metastatic patterns of human immunodeficitency vcirus-associated Kaposi's sarcoma //Hum.Pathol.-1992.-Vol.23.-P.306

113. Lennette E.T., Blackbourn D.J., Levy J.A. Antibodies to human herpesvirus type 8 in the general population and in Kaposi's sarcoma patients. Lancet. 1996 V.348 №9031, P.858-861

114. Leppard B.J. Clin. Exp.Derm- 1983- vol 8- p.603-612

115. Lesnoni La Parola, I. Masini, C. Nanni, G. Diociaiuti, A. Panocchia, N. Cerimele, D. Kaposi's sarcoma in renal-transplant recipients: experience at the Catholic University in Rome, 1988-1996 Dermatology 1997,V 194, N 3, P 229-33

116. MacKie R.M. Soft Tissue Tumors / Textbook of Dermatology / Ed. R.H.Chamion, J.L.Burton, F.J.G.Ebling Oxford, Blackwell Scientific Pablications - 1992, v.3, p.2073-2107.

117. MacKiney B. Kaposi's sarcoma and Burkitt's lymphoma// Bact.Afr.Med.-1967- vol 44-p.417-422.

118. Margolius, L. Stein, M. Spencer, D. Bezwoda, W.R. Kaposi's sarcoma in renal transplant recipients. Experience at Johannesburg Hospital, 1966-1989 South African Medical Journal 1994 V 84 N 1 P 16-7

119. Mauss S., Jablonowski H. Efficacy, safety, and tolerance of low-dose, long-terminterferon-alpha 2b and zidovidune in early stage AIDS-associated Kaposi,s sarcoma // J.Acquir Immune Defefic. Syndr. Hum. Retovirol. -1995.-Vol.l0.-P.157-162

120. Mazzaferri M., Penn G. Kaposi's sarcoma associated with multiple myeloma // Arch. Intern. Med., 1968., v.122., p.521-525.

121. Mc Kenzie R., Travis W.D., Dolan S.A. et al. The couses of death in patients with human immunodeficiency virus infection: a clinical and pathologic study with emphasis on the role of the pulmonary diseases // Medicine 1991, vol.70, p.326-343.

122. Modiano P., Mattei M.F., Reichert S. et al Bleomycin in Kaposi disease in a patient with heart transplantation // Ann. Dermatol. Venereol., 1996., v.123., p.174-176.

123. Monini P., Rotola A., de Lellis L. et al. Latent BK virus infection and Kaposi's sarcoma pathogenesis. // Int. J. Cancer, 1996, v.66, p.717-722.

124. Montagnino, G. Bencini, P.L. Tarantino, A. Caputo, R. Ponticelli, C. Clinical features and course of Kaposi's sarcoma in kidney transplant patients: report of 13 cases American Journal of Nephrology 1994 V 14 N 2 P 121-6

125. Moore P.S., Chang Y. Detection of Herpesvirus-like DNA sequenses in kaposi's sarcoma in patients with and those without HIV infection. // New. Engl. J. of Med., 1995., v.332., p.l 181-1185.

126. Moore P.S., Gao S.-J., Dominguez G., et al. Primary characterization of a herpesvirus agent associated with Kaposi's sarcoma. // J. Virol. 1996, vol.70, p.549-558.

127. Murphy M, Armstrong D, Sepkowitz K, et al: Regression of AIDS-related Kaposi's sarcoma following treatment with an HIV-1 protease inhibitor. // AIDS 1997, vol.11, p.261-262.

128. Newman S. Treatment of epidemic Kaposi's sarcoma with intralesional vinblastine injection//Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 1988 vol.7, p.19.;

129. Noel J.C., Hermans P., Andre J., Fayt I., Simonart Т., Verhest A., Haot J., Burny A. Herpesvirus-like DNA sequences and Kaposi's sarcoma/ Relationship with epidemiology, clinical spectrum, and histological features. Cancer. 1996, p.2132-2136.:

130. O'Brien A., Brasfield H. Sarcoma de Kaposi // Cancer, 1966, v.19., p.1497-1502.

131. Oliwce P.T., Friedman R.M. // Lab. Invest., 1983., v.49., p.4-18.

132. Pandollei F., Capobianchi M., Matricardi P. // Scand. J. Immunol., 1985., v.21., p.310-315.

133. Parravicini C., Olsen S.J., Capra M., et al. Risk of Kaposi's sarcoma-associated herpes virus transmission from donor allografts among Italian posttransplant Kaposi's sarcoma patients. // Blood 1997 vol 90 p.2826-9;

134. Penn I. Secondary neoplasms as a consequence of transplantation and cancer therapy.

135. Cancer Detect. Prev. 1988 p.39-57.

136. Penn I. Tumors of the immunocompromised patient. Ann. Rev. Med. 1988, p.63-73.

137. Penn I. Sarcomas in organ allograft recipients Transplantation 1995 V 60 N 12 P 148591

138. Penn, I.T Cancers in renal transplant recipients Advances in Renal Replacement Therapy 2000 V 7 N 2 P 147-56

139. Philit F., Mornex J.F., Dureau G., Chuzel M., Euvrard S., Ecochard D., Brune J. Cutaneous Kaposi's sarcoma with pulmonary carcinomatous lymphangitis in patient with heart transplantation. Revue Des Maladies Respiratoires. 1994 V 11 N 4 P 421-3

140. Qunibi W, Akhtar M., Sheth K., et al. Kaposi's sarcoma: the most common tumor after renal transplantation in Saudi Arabia // Am. J. Med. 1988, vol.84 p.225-232.

141. Rabkin C.S., Janz S., Lash A., Coleman A. E., Musaba E., Liotta L., Biggar R.J., Zhuang Z. Monoclonal origin of multicentric Kaposi's sarcoma lesion. New Engl. J. Med. 1997, p. 988-993.

142. Rady P.L., Yen A., Rollefson J.L., Orengo I., Bruce S., Hughes Т.К., Tyring S.K. . Herpesvirus-like DNA sequences in non-Kaposi's sarcoma skin lesion of transplant patients. Lancet. 1995, p. 1339-1340.

143. Reed W.B., Kamath M., Weiss L. Kaposi's sarcoma with emphasis on the internal manifestations // Arch. Dermatol., 1974 v. 110 p. 115.

144. Rendon M.I., Roberts L.J., Tharp M.D. Linear cutaneous lesions of Kaposi's sarcoma: a clinical clue to the diagnosis of AIDS // J. Am. Acad. Dermatol. 1988, vol.19, p.327-329

145. Sabeel, A. Qunibi, W. Alfurayh, O. al-Meshari, K. Simultaneous development of Kaposi's sarcoma and lymphoma in a renal transplant recipient American Journal of Kidney Diseases 1998 V 31N 4 P 706-9;

146. Safai В., Mike V., Giraldo G., et al Association of Kaposi's sarcoma with second primary malignancies: Possible etiopathogenic implicanions // Cancer, 1980, v.45, p. 1472.

147. Santucci M., Pimpinelli N., Moretti S., Giannotti В., Classic and immunodeficiency-associated Kaposi's sarcoma. Clinical, hic^logic, and immunologic correlations. Archives of Pathology and Laboratory Medicine. 1988, V.l 12, №12, P.1214-1220

148. Sarid R., Sato Т., Bohenzky R.A ,, Russo J.J., Chang Y. Kaposi's sarcoma-associatedherpesvirus encodes a functional Bcl-2 homologue // Nature Med. 1997, vol.3, p.293-298.

149. Schmid A.N. Kaposi's sarcoma a tumor of vascular origin? // Vasa, 1973, v.2, p.207-214.

150. Scholtz W. Multiples idiopathisches Hautsarkom (Kaposi) // Arch. Derm. Syph., 1899., v.51., p.309-312.

151. Schulz T.F. Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus (human herpesvirus-8). // J. Gen. Virology 1998, vol.79, p.1573-1591.

152. Schwartz R.A., Burgess G.H., Hosh R.A. // J. Am. Acad. Dermatol. 1980. - Vol. 2. -P. 509-512.

153. Scott W.P., Voight J.A. Kaposi's sarcoma Management // Cancer, 1966, v. 19, p.557-563

154. Serfing U., Hood A.F. Local therapies for cutaneous Kaposi's sarcoma in patients with AIDS//Arch. Dermatol. 1991 vol. 127 p. 1479-1481.

155. Shepherd F.A., Maher E., Cardella C., Cole E., Greig P., Wade J.A., Levy Treatment of Kaposi's sarcoma after solid organ transplantant. 1997. Clinical Oncology. #15(6) h. 2371-2377

156. Shuler J.D., Holland G.N., Miles S.A. et al. Kaposi sarcoma of the conjunctiva and eyelides associated with the acquired immunodeficiency syndrome //Arch.Ophtalmol.-1989.-Vol.107.-P.858-862

157. Sirianni M.C., Vincenzi L., Topino S., et al. Human herpesvirus 8 DNA sequences in CD8+ T-cells // J. of Infect Diseases 1997, v.176., p.541.

158. Sitz K.V., Keppen M., Jonson D.F. Metastatic basal cell carcinoma in acguired immunodeficiency syndrome- related complex./ J.Am.Med.Assoc., 1987, vol.257, p.340-343.

159. Slavin G., Cameron H., Forbes C. et al. Kaposi's sarcoma in East African children: A report of 51 cases //J.Pathol.-1970.-Vol.l00-P.187

160. Smart T. New Developments in Kaposi's Sarcoma // GMHC's Treatment Issues, vol. 9, № 7/8, August 1995

161. Spies Т., Morton S.S., Nedospasov S.A., Fiers W., Pious D., Strominger J.L. Genes for the tumor necrosis factors a and b are linced to the major histocompatibility complex. / Proc.Natl.Acad. Sci USA, 1986, vol.83, p.8699-8702

162. Staskus K.A., Zhong W., Gebhard A., et al // J. Virol. 1997 - vol.71.- P.715-719

163. Tappero J.W., Conant M.A., Wolfe S.F., Berger T.G. Kaposis's sarcoma. Epidemiology, pathogenesis, histology, clinical spectrum, staging criteria and therapy. J. Am. Acad. Dermatol. 1993, p. 371-395.1. A g)

164. Tappero J.W., Grekin R.C., Zanelli G.A., Berger T.G. Pulse-dye (laser therapy for cutaneous Kaposi's sarcoma associated with AIDS // J. Am. Acad. Dermatol 1992 vol 27 p.526-530

165. Tedesco M; Benevolo M; Frezza F; et al Colorectal Kaposi's sarcoma in an HIV-negative male in association with ulcerative rectocolitis: a case report // Anticancer Res. 1999, vol.l9(4B), p.3045-3048.

166. Templton A.C. Studies in Kaposi's sarcoma: Postmortem findings and disease patterns in women // Cancer, 1972 v.30, p.854.

167. Trattner A., Hodak E.,David M., Neeman A., Sandbank M. Kaposi's sarcoma with visceral involvement after intraarticular and epidural injections of corticosteroids. Journal of the American Academy of Dermatology, 1993 V. 29, №5 Pt 2,P.890-894

168. Trattner A., Hodak E.,David M., Sandbank M. The appearance of Kaposi sarcoma during corticosteroid therapy. Cancer 1993, V.72, №5, P. 1779-1783

169. Ulbright J.M., Santa Cruz D.J. Kaposi's sarcoma: Relationship with hevanologic, limphoid and thymic neoplasia // Cancer, 1981, v.47 p.963.

170. Westermann V.A., Muller R.P., Adler M. et al. The radiotherapy of epidemic Kaposi's sarcomas in AIDS patients // Strahlenther-Oncol., 1990., v.166., p.705-709.

171. Whitby D., Howard M.R., Tenant-Flowers M. et al. Detection of Kaposi sarcoma associated herpesvirus in peripheral blood of HIV-infected individuals and progression to Kaposi's sarcoma // Lancet., 1995 v. 346 p. 799-802

172. Wollina U., Looks A, Meyer J. et al. // J.EADV-2000.-Vol.l4.-P. 154