Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Цицуашвили, Майя

• Цицуашвили, Майя
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Цицуашвили, Майя

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные направления противоопухолевой терапии

1.2. Молекулярные мишени и механизмы, лежащие в основе действия таргетных препаратов

1.3. Флавоноиды, как основа для создания новых противоопухолевых лекарственных средств

1.3.1. Ингибирование протеинтирозинкиназ, как механизм противоопухолевого действия флавоноидов

1.3.2. Флавоноиды в регуляции клеточного цикла

1.3.3. Флавоноиды как индукторы апоптоза

1.3.4. Флавоноиды - ингибиторы ангиогенеза

1.3.5. Использование флавоноидов для повышения эффективности химиотерапии и преодоления резистентности опухоли к цито-статикам

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Поэтапная схема постановки экспериментов 3

2.2. Лабораторные животные

2.3. Опухолевые клеточные линии и штаммы

2.3.1. Характеристика используемых опухолевых клеточных линий

и условия их культивирования in vitro

2.3.2. Характетистика опухолевого штамма и условия его поддержания in vivo

2.4. Тестируемые агенты

2.4.1. Стандартизация ФКС

2.5. Оценка пролиферации

2.6. МТТ-тест (изучение прямой цитотоксичности ФКС)

2.7. Оценка апоптоза

2.8. Модель перевиваемой опухоли

2.8.1. Оценка противоопухолевой эффективности ФКС на модели перевиваемой опухоли

2.8.2. Использование модели перевиваемой опухоли для оценки влияния ФКС на противоопухолевый эффект ЦФ

2.9. Статистическая обработка результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение влияния флавоноидов корня солодки на ростовые характеристики различных опухолевых клеточных линий in vitro

3.1.1. Изучение влияния ФКС на пролиферацию

опухолевых клеток in vitro

3.1.2. Изучение влияния ФКС на жизнеспособность

опухолевых клеток in vitro

3.1.3. Изучение влияния ФКС на апоптоз опухолевых клеток in vitro

3.2. Изучение влияния флавоноидов корня солодки на ростовые характеристики резистентной к доксорубицину клеточной опухолевой линии K-562/DOX in vitro

3.2.1. Изучение влияния ФКС и доксорубицина на пролиферацию опухолевой линии K-562/DOX in vitro

3.2.2. Изучение влияния ФКС и доксорубицина на апоптоз клеток опухолевой линии K-562/DOX in vitro

3.3. Изучение противоопухолевой эффективности флавоноидов корня солодки в модели in vivo

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ГТФ - гуанозинтрифосфат

ДМСО - диметилсульфоксид

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИК50 - ингибирующая концентрация, соответствующая 50% эффекту

МАТ - моноклональные антитела

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

СТ - сигнальная трансдукция

ФКС - флавоноиды корня солодки

ФСБ - фосфатно-солевой буфер

ЦФ - циклофосфамид

Сёк - циютанзависисмые киназы

МАРК - митоген активируемая протеинкиназа

Р-§р - Р-гликопротеин, мембранный транспортер

РОРОР - 2,5-дифенилоксазол

РРО- 1-4-ди(5-фенил)-2-оксазолил бензол

ЮГК - рецепторные тирозинкиназы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование на доклиническом уровне противоопухолевых эффектов флавоноидов корня солодки»

ВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

За последние десятилетия значительно расширился арсенал противоопухолевых препаратов. Однако в схемах противоопухолевой химиотерапии на сегодняшний день еще широко применяются, занимая лидирующие позиции, цитотоксические средства (цитостатики). Цитостатики имеют ряд недостатков, среди которых самый существенный - низкая избирательность действия по отношению к мишени (высокая токсичность не только для злокачественных, но и для нормальных клеток).

Бурное развитие молекулярной биологии и генетики опухолей во второй половине XX века открыло огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Идентификация молекулярных механизмов, принимающих участие в возникновении злокачественных новообразований, изменила стратегию поиска противоопухолевых препаратов. Если раньше в этой области превалировал эмпирический компонент, то в настоящее время изыскание новых противоопухолевых средств стало принимать целенапрвленный, патогенетически обоснованный характер [1, 19, 23, 26, 32, 36, 85].

Внедрение в клиническую практику противоопухолевых монокло-нальных антител (МАТ) и низкомолекулярных ингибиторов тирозинкиназ, явилось важным шагом в направлении создания мишень-направленных (таргетных) средств [11, 18, 29, 30, 38, 41, 66]. Применение «таргетных» средств в клинической онкологии явилось прорывом в лечении определенных опухолей (например, в онкогематологии), но во многих случаях их эффективность оказывается ниже ожидаемой. Внедрение новых препаратов не решило и проблему формирования лекарственной резистентности опухолей.

На сегодняшний день остаются актуальными исследования в области разработки менее токсичных, высокоспецифичных и при этом относительно «простых» для производства противоопухолевых лекарственных средств. С этой точки зрения представляют огромный интерес низкомолекулярные полифенольные соединения растительного происхождения (фла-воноиды). Современные исследования демонстрируют широкий спектр фармакологической активности этих соединений. Изучение механизмов действия флавоноидов на молекулярном уровне показывает, что некоторые их классы (изофлавоны, халконы) способны ингибировать фосфорилиро-вание, а, как следствие, и активацию, ключевых молекул сигнальных путей в клетках [50, 57, 63, 82, 86, 95, 98, 102, 113, 126, 141, 144, 146], что может лежать в основе противоопухолевого эффекта. Уже накоплен ряд экспери-ментальныех данных, которые демонстрируют как антиканцерогенные, так и противоопухолевые эффекты отдельных представителей этого класса соединений. Кроме того, есть доказательства, что некоторые флавоноиды способны снижать токсичность цитостатиков, а также повышать чувствительность опухолевых клеток к ним [10, 89, 104, 112, 114, 117, 119, 138, 140, 148, 151, 160].

Все эти факты обосновывают перспективность флавоноидов как основы для создания новых противоопухолевых лекарственных препаратов. В связи с этим актуальным является изучение механизмов противоопухолевой активности флавоноидов и экспериментальное обоснование их фармакологической эффективности в моделях на животных.

Цель работы

Изучить на доклиническом уровне противоопухолевые эффекты флавоноидов корня солодки (ФКС).

Задачи исследования

1. Изучить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз), а также оценить их прямую цитотоксичность по отношению к различным опухолевым клеткам in vitro.

2. Оценить влияние ФКС на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) опухолевых клеток, резистентных к доксорубицину in vitro.

3. Исследовать влияние комбинации ФКС+доксорубицин на ростовые характеристики (пролиферация, апоптоз) опухолевых клеток, резистентных к доксорубицину in vitro.

4. Оценить противоопухолевый эффект ФКС in vivo на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей.

5. Сравнить противоопухолевый эффект комбинации циклофосфа-мид+ФКС на модели лимфолейкоза Р388.

Научная новизна

Впервые было проведено исследование фармакодинамических эффектов флавоноидной фракции экстракта корня солодки в моделях, рекомендованных для доклинического изучения новых фармакологических веществ с противоопухолевой активностью.

Впервые был продемонстрирован дозозависимый антипролифера-тивный эффект препарата ФКС in vitro в отношении человеческих и мышиных опухолевых линий с различной гистологической характеристикой (лейкозы, раки, саркомы). Было показано, что возможный механизм анти-пролиферативного действия обусловлен остановкой опухолевых клеток в вг/М-фазе клеточного цикла с последующей индукцией их апоптоза.

Показано, что комбинированное использование ФКС и доксоруби-цина в культуре опухолевой линии K-562/DOX, резистентной к данному цитостатику, дозозависимо подавляет пролиферацию опухолевых клеток

за счет индукции апоптоза. Эффект комбинированного использования ФКС+доксорубицин характеризуется суммацией эффектов цитостатика и препарата ФКС.

Впервые экспериментально доказано, что введение препарата ФКС в комбинации с алкилирующим цитостатиком циклофосфамидом на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388 у мышей потенцирует противоопухолевый эффект используемого цитостатика.

Практическая значимость

Совокупность полученных в работе данных о влиянии ФКС на опухолевую прогрессию углубляет фундаментальные представления о механизмах фармакологического действия ФКС.

Выявленные механизмы действия ФКС открывают перспективу их дальнейшего изучения в качестве новых противоопухолевых лекарственных препаратов.

Потенцирование противоопухолевого эффекта алкилирующего цитостатика циклофосфамида ФКС позволяет рекомендовать их дальнейшее изучение в качестве средств для повышения эффективности химиотерапии.

Публикация и апробация работы

Материалы диссертации были представлены на VIII Съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, Россия, 2011), V World Congress of Immunopathology and Respiratory Allergy (Тель-Авив, Израиль, 2009), VI Georgian Congress of Allergology and Immunology, VI International Congress "Health and Drug" (Тбилиси-Цхалтубо, Грузия, 2010), III World Asthma & COPD Forum, World Forum of Pediatrics (Дубай, ОАЭ, 2010), IV World Asthma & COPD Forum, XVI International Congress on Rehabilitation in medicine and Immunorehabilitation (Париж, Франция, 2011).

Работа апробирована на расширенном заседании кафедры фармакологии ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития РФ (ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова). По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертации внедрены в учебный процесс на кафедре фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Разработанные в диссертации модели и методы используются в экспериментальной работе кафедры и отдела иммунологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова и отдела молекулярной и экспериментальной медицины ФГБУ Федерального Научного Клинического Центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздравсоцразвития РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 104 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, раздела собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и списка литературы, включающего 160 работ отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 27 рисунками и содержит 10 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Цицуашвили, Майя

выводы

1. Флавоноиды корня солодки дозозависимо угнетают пролиферацию опухолевых клеток in vitro. Антипролиферативный противоопухолевый эффект не имеет значимой видовой (человек/мышь) или гистологической специфичности (лейкозы/раки/саркомы).

2. Флавоноиды корня солодки не обладая прямой цитотоксичностью, вызывают апоптоз опухолевых клеток in vitro. Индукция апоптоза может быть связана с остановкой опухолевых клеток в С2/М-фазе клеточного цикла.

3. Флавоноиды корня солодки дозозависимо умеренно подавляют пролиферацию резистентной к доксорубицину клеточной линии K-562/DOX.

4. Комбинация флавоноидов корня солодки с доксорубицином приводит к усилению противоопухолевого эффекта in vitro. Противоопухолевый антипролиферативный и проапоптогеный эффекты комбинации ФКС с доксорубицином равны сумме эффектов доксорубицина и ФКС по отдельности (эффект суммации).

5. Флавоноиды корня солодки не увеличивают среднюю продолжительность жизни экспериментальных животных на модели перевиваемого лимфолейкоза Р388, но потенцируют противоопухолевый эффект ал-килирующего цитостатика циклофосфамида.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Цицуашвили, Майя, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдрахманов И.Б., Зарудий Ф.С. Новые лекарственные средства: успехи и перспективы // Изд. «Гилем», Уфа. - 2005 - С.7-13

2. Алехин Е.К. Как действуют антибиотики // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т.6. - №4 - С. 19-23

3. Амосова E.H., Зуева Е.П., Разина Т.Г. Препараты из растений, как антиметастатические средства при хирургическом удалении опухоли // Российский биотерапевтический журнал: Химиотерапия, - 2008. -Т.7. - С.34-35

4. Артамонова Е.В. Основные достижения в биологии, скрининге, диагностике и лечении НМРЛ // Практическая онкология. - 2011. -

Т.12. -№1. - С.26-35

5. Богуш Т.А., Равчеева А.Б., Барышников А.Ю. Дифференцированная оценка функциональной активности АВС-транспотреров, контролирующих внутриклеточное распределение противоопухолевых препаратов, методом проточной цитофлуориметрии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т.5. - №1. - С.11-12

6. Васильев А.Г., Хайцев Н.В., Трагков А.П. Влияние пола животного и количества трансплантируемых опухолевых клеток на развитие лимфосаркомы Плисса // Вестник СП. Университета. - 2009. -Т.11. -№2. - С.71-76

7. Вершинина С.Ф., Стуков А.Н. Антиэметическая фармакотерапия в онкологической клинике // Психофармакол. биол. наркол. - 2006. -

Т.6.-№4.-С.1391-1396

8. Владимиров Ю.А., Проскурнина Е.В., Демин Е.М. Дигидрокверце-тин (Таксифолин) и другие флавоноиды как ингибиторы образования свободных радикалов на ключевых стадиях апоптоза // Биохимия. -2009. - Т.74. - №3. - С.372-379

9. Гельфонд Н. Е., Старкова Е. В., Шуваева О. В., Мичурин И. Е. Элементарный состав опухолевой ткани и сыворотки крови в условиях экспериментального канцерогенеза и его коррекции // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - Т. 115. - №1. - С.28-32

10. Горбачева A.B., Аксиненко С.Г., Нашинский В.Г. Стрессиндуци-рующее действие циклофосфана и его коррекция настойкой лабазника вязолистного // Сибирский онкологический журнал. - 2003. - №1. - С.26-29

11. Демидов J1.B. Биологические терапевтические агенты // Сборник тезисов и статей: Всероссийская научная школа для молодежи «Современные достижения в онкологии». - Москва - 2009. - С.21-27

12. Денисова С.Б., Карачурина Л.Т., Муринов Ю.И., Хайруллина В.Р. Антиоксидантное и гепатозащитное действие флавоноидов корня солодки. II Всероссийская конференция Химия и технология растительных веществ: Сборник материалов. - 2002. - С.67-68.

13. Дерягина В.П., Рыжова H.H. Влияние флавоноидов и индолов на рост аденокарциномы Эрлиха у мышей // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. - 2009. - №1.- С.10-15

14. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: Основы онкогенети-ки // Сибирское университетское изд., Новосибирск. - 2007. - 480 с.

15. Захаров О.Д., Рыбалкина Е.Ю., Волкова, М.А., Ставровская A.A. Маркеры множественной лекарственной устойчивости при острых миелоидных лейкозах // Онкогематология. - 2006. - № 1. - С.76 -82.

16. Зеленин К.Н. Возникновение и развитие химиотерапии // Соросов-ский образовательный журнал. - 2001. - Т.7. - №5. - С.23-28

17. Зинченко В.П., Долгачева Л.П. Внутриклеточная сигнализация: учебное пособие // Электр. Изд. «Аналитическая микроскопия», Пущино. - 2003. - С.74-84

18. Имянитов E.H. Общие представления о таргетной терапии // Практическая онкология. - 2010. - Т.П. - №3. - С.123-128

19. Имянитов E.H., Хансон К.П. Молекулярная генетика в клинической онкологии // Сибирский онкологический журнал .- 2004. - №2 -С.1-8

20. Кабилова Т.О., Черноловская E.JI. Онкогены семейства туе, как терапевтические агенты // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. -№3. - С.11-26

21. Кондакова И.В., Какурина Г.В., Чойнзонов E.JI. Влияние доноров оксида азота на противоопухолевый эффект доксорубицина // Бюл-летеь СО РАМН. - 2005. - Т.2. - №116. - С.92-95

22. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрес-соров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза (обзор) // Биохимия. - 2000. - С. 5-33.

23. Корман Б.Д. Основы противоопухолевой химиотерапии // Изд. «Практическая медицина», Москва. - 2006. - С.9-359

24. Луценко С.В., Фельман Н.Б., Туманов С.Г., Северин С.Е. Молекулярные механизмы противоопухолевой активности антибиотиков // Вопр. биол. мед. фарм. хим. - 2001.- № 2. - С.3-9.

25. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Бакулина A.A., Сорокина Ю.А. Пространственная реорганизация гепатоцитов при действии цикло-фосфамида // Мед. Науки: Фундаментальные исследования. — 2011. — №10. - С.324-328

26. Новик А. А., Камилова Т. А., Цыган В. Н.; под ред. Ю.Л. Шевченко. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: учебное пособие // Изд. «Гэотар-Мед», Москва. - 2004. - С.11-212

27. Новик A.B. Таргетная терапия при лимфопролиферативных заболеваниях // Практическая онкология. - 2010. - Т.П. - №3. - С.131-140

28. Павлова С.И. Использование экстракта корня солодки для повышения эффективности терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): дис. канд. мед. наук. - М: 2005 -126с.

29. Переводчикова Н.И. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний. 3-е изд. // Изд. «Практическая медицина», Москва. -2011.-512с.

30. Переводчикова Н.И., Феденко A.A. Особенности методики клинических испытаний таргетных препаратов // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т.8. - №2. - С.75-78

31. Попова Н. А. Модели экспериментальной онкологии // Соросовский образовательный журнал. - 2000. - Т. 8. - № 6. - С.33-38.

32. Проценко С.А. Поиски путей индивидуализации противоопухолевой терапии // Практическая онкология. - 2007. - Т.8. - №4. - С.173-181

33. Разина Т.Г. Фитопрепараты и биологически активные вещества лекарственных растений в комплексе терапии злокачественных новообразований (экспериментальное исследование): автореф. дис. д-ра биол. наук. Томск. - 2006. - 51с.

34. Рулина A.B., Спирин П.В., Прасолов B.C. Активированные лейкоз-ные онкогены AML1-ETO и C-Kit: роль в развитии острого миело-идного лейкоза и современные подходы к их ингибированию // Успехи биологической химии. - 2010. -Т.50. - С.349-386

35. Рыжов C.B., Новиков В.В. Молекулярные механизмы апоптотиче-ских процессов // Российский биотерапевтический журнал: Биомаркеры. - 2002. - Т. 1. - №3 - С.27-33

36. Северин Е.С., Родина A.B. Проблемы и перспективы современной противоопухолевой терапии // Успехи биологической химии. - 2006. -Т.46. - С.43-64

37. Сенькова A.B., Шкляева O.A., Агеева Т.А., Зенкова М.А. Моделирование синдрома множественной лекарственной устойчивости в эксперименте на мышах с перевиваемой лимфосаркомой RLS40 // Бюллетень сибирской медицины. - 2008. - С. 113-119

38. Тимофеев И.В. Низкомолекулярные терапевтические агенты // Сборник тезисов и статей: Всероссийская научная школа для молодежи «Современные достижения в онкологии» - Москва. - 2009. - С.28-32

39. Толмачева Е.А. Лекарственные препараты в России. - М.: Астра-

ФармСервис - 2008.

40. Тутельян В.А., Батурин А.К., Мартинчик Э.А. Флавоноиды: содержание в пищевых продуктах, уровень потребления, биодоступность // Вопросы питания. - 2004. - Т. 73. - № 6. - С.43-48.

41. Унгер К., Муш А., Залуцкий И.В. Рецепторы эпидермального фактора роста - мишень таргетной терапии рака молочной железы // Онкологический журнал. - 2009. - Т.З. - №9. - С.51-64

42. Хаитов P.M., Гущин И.С., Пинегин Б.В., Зебров А.И. Методические указания по изучению иммунотропной активности фармакологических веществ // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ под ред. Хаб-риева Р.У. - М.: ОАО «Издательство «Медицина». - 2005. - 832 с.

43. Цыдендамбаев П.Б., Хышиктуев Б.С., Николаев С.М. Биологические эффекты флавоноидов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - №6. - С.229-231

44. Чубенко В.А. Осложнения таргетной терапии // Практическая онкология. - 2010. -Т.П. - №3. - С. 192-200

45. Шепелева В.В. Фармакологическое исследование ряда гистопротек-торов растительного происхождения для профилактики и лечения осложнений химиотерапии: автореф. дис. канд-та биол. наук. Москва -2009.-50 с.

46. Штиль А.А. Множественная лекарственная устойчивость опухоли и механизм специфическая химиотерапия: противоречие? // Фундаментальные исследования в клинической практике. Противоопухолевая терапия: мишени и механизмы. - 2006. -№ 1. - С.77-80.

47. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США // Под ред. Софьиной З.П. - М.: Медицина. - 1980.

48. Aggarwal В.В. Signalling pathways of the TNF super family: a double-edged sword // Nat. Rev. Immunol. - 2003. -№.3. - P.745-756

49. Ahmad N., Gali H., Javed S., Agarwal R. Skin cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin are mediated via impairment of receptor tyrosine kinase signaling and perturbation in cell cycle progression // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.247. - №2. -P.294-301.

50. Akiyama Т., Ishida J., Nakagawa S., Ogawara H., Watanabe S., et.al. Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinase // J. Biol. Chem. - 1987. - Vol.262.- P.5592-5595

51. Albini A., Noonan D. M., Ferrari N. Molecular pathways for cancer angioprevention // Clin. Cancer. Res. - 2007. - №.13- P.4320-4325

52. Alshatwi A.A., Ahmeda K., Kondoa T. Catechin hydrate suppresses MCF-7 proliferation through TP53/Caspase-mediated apoptosis // J. Exp. Clin. Cancer. Res. -2010. -Vol.29-№1. - P. 167

53. Anderson D., Bishop J.B., Garner R.C. Cyclophosphamide: review of its mutagenicity for an assessment of potential germ cell risks // Mutat. Res. - 1995.-Vol. 2.-P. 115-181

54. Arguello F, Alexander M, Sterry J.A., et al. Flavopiridol induces apoptosis of normal lymphoid cells, causes immunosuppression, and has potent antitumor activity in vivo against human leukemia and lymphoma xenografts // Blood. -1998.- №91. - P.2482-2490

55. Bauer S.R., Holmes K.L., Morse H.C., Potter M. Clonal relationship of the lymphoblastic cell line P388 to the macrophage cell line P388D1 as evidenced by immunoglobulin gene rearrangements and expression of cell surface antigen// J. Immunol. - 1986. - Vol. 136. - № 12. - P. 4695-4699.

56. Beecher G. R. Overview of Dietary Flavonoids: Nomenclature, Occurrence and Intake // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133 - № 10. - P. 3248-3254.

57. Bharrhan S., Koul A., Chopra K. Catechin Suppresses an Array of Signalling Molecules and Modulates Alcohol-Induced Endotoxin Mediated Liver Injury in a Rat Model // PLOS One - 2011 - Vol.6 - №6. - P.635

58. Bhatia N., Agarwal R. Detrimental effect of cancer preventive phyto-chemicals silymarin, genistein and epigallocatechin 3-gallate on epigenet-ic events in human prostate carcinoma DU145 cells // Prostate. - 2001. -Vol.46.-№2. -P.98-107.

59. Bigelow R.L., Cardelli J.A. The green tea catechins, (-)-epigallocatechin-3-gallate (EGCG) and (-)-epicatechin-3-gallate (ECG), inhibit HGF/Met signaling in immortalized and tumorigenic breast epithelial cells // Oncogene. - 2006. - Vol.25. - № 13. - P. 1922-1930.

60. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. - 2005.

- №.438 - P.932-936

61. Chang Т.К., Weber G.F., Crespi C.L. Differential activation of cyclophosphamide and ifosphamide by cytochromes P-450 2B and ЗА in human liver microsomes // Cancer Res. - 1993. - Vol. 23. - P. 29-37

62. Choi C.H. ABC transporters as multidrug resistance mechanisms and the development of chemosensitizers for their reversal // Cancer Cell Int. -

2005. - №4. - P.30-38

63. Clere N, Faure S, Martinez M.C. Anticancer properties of flavonoids: roles in various stages of carcinogenesis // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. - 2011. - Vol.9 - №2. - P.62-77

64. Cole S.P., Bhardwaj G., Gerlach J.H. et al. Overexpression of a transporter gene in a multidrug-resistant human lung cancer cell line // Science. -1992. - Vol. 258-P. 1650-1654.

65. Crozier A., Indu B. Dietary phenolics: chemistry, bioavailability and effects on health // J. Nat. Prod. Rep. - 2009. - №26. - P.1001-1043

66. Dancey J., Sausville E. A. Issues and progress with protein kinase inhibitors for the treatment of cancer // Nature Rev. Drug Disc. - 2003. - Vol. 2. -P.296-313.

67. Davis J. N., Kucuk O., Sarkar F. H. Genistein inhibits NF-k(3 activation in prostate cancer cells // Nutr. Cancer. - 1999. - Vol.35.- P.167-174

68. Davis R.J. Signal transduction by the JNK Group of MAP kinases // Cell.

- 2000. - Vol. 109. - P.239-252.

69. De Falco S., Gigante B., Pérsico M. G. Structure and function of placental growth factor // Trends Cardiovasc. Med. - 2002. - №12. - P.241-246

70. Dong H., Lin W., Wu J., Chen T. Flavonoids activate pregnane x receptor-mediated CYP3A4 gene expression by inhibiting cyclin-dependent kinases in HepG2 liver carcinoma cells // BMC Biochem. - 2010. -Vol. 11. -P.23-29.

71. Doyle L.A., Ross D.D. Multidrug resistance mediated by the breast cancer resistance protein BCRP (ABCG2) // Oncogene. - 2002. - Vol. 22. -P.7340-7358.

72. Fang J., Zhou Q, Shi X.L. et al. Luteolin inhibits insulin-like growth factor 1 receptor signaling in prostate cancer cells // Carcinogenesis.- 2007.

- Vol.28.-№3.-P.713-723.

73. Farabegoli F., Papi A., Bartolini G„ Ostan R., Orlandi M. (-)-Epigallocatechin-3-gallatedownregulates Pg-P and BCRP in a tamoxifen resistant MCF-7cellline // Phytomedicine. - 2010 - Vol.17 -P.356-362

74. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // J. Nat. Med. - 2003. - Vol.6. - P.669-676

75. Ferrara N., Hillan K. J., Novotny W. Bevacizumab (Avastin), a humanized anti-VEGF monoclonal antibody for cancer therapy // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2005. - №.333. - P.328-335

76. Fotsis T., Pepper M., Adlercreut, H., Fleischman G. Genistein, a dietary-derived inhibitor of in vitro angiogenesis // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1993. - Vol.90.-P.2690-2694

77. Freitas S, Costa S, Azevedo C, Carvalho G, Freire S, et al. Flavonoids inhibit angiogenic cytokine production by human glioma cells // Phytother. Res. - 2011. - Vol.25. - №6. - P.916-921

78. Funakoshi-Tago M., Tago K., Nishizawa C., et al. Licovhalcone A is a potent inhibitir of TEL-Jac2-mediated transformation through the specific inhibition of Stat3 activation // Biochem. Pharmacol. - 2008. - Vol.12. -P. 1681-1693.

79. Galati G., O'Brian P.G. Potential toxicity of flavonoids and other dietary phenolics: significance for their chemopreventive and anticancer properties // Free Radic. Biol. Med. - 2004. - Vol.3 - P. 287-303

80. Galati G., Teng S., et al. Cancer chemoprevention and apoptosis mechanisms induced by dietary polyphenols // Drug Metabol. Drug Interact. -2000.-Vol. 17.-№ 14.-P.311-349.

81. Ganapathy S., Chen Q., Singh K.P., et al. Resveratrol enhances antitumor activity of TRAIL in prostate cancer xenografts through activation of FOXO transcription factor // PLoS One. - 2010. - №12. - P.1527-1537

82. Gonzalez-Mejia M.E., Voss O.H., Murnan E.G., Doseff A.E. Apigenin-induced apoptosis of leukemia cells is mediated by a bimodal and differentially regulated residue-specific phosphorylation of heat-shock protein-27 // Cell Death Dis. - 2010. - Vol.1. - №8. - P.64-71.

83. Gottesman M.M., Fojo T., Bates S.E. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters // Nat. Rev. Cancer. - 2002. - Vol. 2. -P.48-58.

84. Guo Y., Zhang X., Meng J., Wang Z.Y. An anticancer agent icaritin induces sustained activation of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) pathway and inhibits growth of breast cancer cells // Eur. J. Pharmacol. - 2011. - Vol. 658. - №3. - P.l 14-122.

85. Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. - 2011. - №5. - P.646-674

86. He L, Wu Y, Lin L, Wang J., et al. Hispidulin, a small flavonoid molecule, suppresses the angiogenesis and growth of human pancreatic cancer by targeting vascular endothelial growth factor receptor 2-mediated PI3K/Akt/mTOR signaling pathway // Cancer Sci. - 2011. - Vol.102 -№1.-P.219-225

87. Henmi K., Hiwatashi Y., Hikita E. et al. Methoxy- and fluoro-chalcone derivatives arrest cell cycle progression and induce apoptosis in human melanoma cell A375 // Biol. Pharm. Bull. - 2009. - Vol. 6. - P. 11091113

88. Hertog M., Feskens E., Hollman P. et al. Dietary antioxidant flavonoids and the risk of coronary heart disease // Lancet. - 1993. - Vol. 342. -P.1007-1011.

89. Hirofumi T., Hiroki S., Satoko H. et al. Inhibitory Effects of Herbal Extracts on Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) and Structure-Inhibitory Potency Relationship of Isoflavonoids // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2010. - Vol.25. - №2. - P.170-179.

90. Hoffman R. Potent inhibition of breast cancer cell lines by the isoflavonoid kievitone: Comparison with genistein // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1995. - Vol.211. - №2. - P.600-606.

91. Huang Y.T., Hwang J .J., Lee P.P., et al. Effects of luteolin and quercetin, inhibitors of tyrosine kinase, on cell growth and metastasis-associated properties in A431 cells overexpressing epidermal growth factor receptor // Br. J. Pharmacol. - 1999. - Vol.128. - №5. - P.999-1010.

92. Iwashita K., Kobori M., Yamaki K., Tsushida T. Flavonoids inhibit cell growth and induce apoptosis in B16 melanoma 4A5 cells // Biosci. Biotechnol. Biochem. - 2000. - №9. - P. 1813-1820

93. Jatoi A., Ellison N., Burch P.A. et al. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma// Cancer. -2003. - Vol. 6. - P. 1442-1446.

94. Jong M. H., Yue-Y.J., Hoi Y.K., et al. Lavandulyl Flavonoids from Sophora flavescens Suppress Lipopolysaccharide-Induced Activation of Nuclear Factor-icB and Mitogen-Activated Protein Kinases in RAW264.7 Cells // Biological & Pharmaceutical Bulletin. - 2010. - Vol.33 - №6. -P.1019-1025

95. Jung-Suk C., Yean-Jung C., Sung-Yong S. Dietary Flavonoids Differentially Reduce Oxidized LDL-Induced Apoptosis in Human Endothelial Cells: Role of MAPK- and JAK/STAT-Signaling // J. Nutr. - 2008. -Vol.138-№6.-P.983-990

96. Kanazawa M., Satomi Y., Mizutani Y., et al. Isoliquiritigenin inhibits the growth of prostate cancer // Eur. Urol. - 2003. - Vol. 43(5). - P. 580-586.

97. Kang H.G., Jenabi J.M., Liu X.F. et al. Inhibition of the insulin-like growth factor I receptor by epigallocatechin gallate blocks proliferation and induces the death of Ewing tumor cells // Mol. Cancer. Ther. - 2010. - №5. - P.1396-1407

98. Kim B.R, Jeon Y.K, Nam M.J. A mechanism of apigenin-induced apoptosis is potentially related to anti-angiogenesis and anti-migration in human

hepatocellular carcinoma cells // Food Chem, Toxicol. - 2011. - Vol.49 -№7. - P.1626-1632

99. Kong A., Yu R., Chen C. et al. Signal transduction events elicited by natural products, role of MAPK and caspase pathways in homeostatic response and induction of apoptosis // Arch. Pharm. Res. - 2000. - Vol. 23. -P.l-16.

100. Le Marchand L. Cancer preventive effects of flavonoids - a review // Bi-omed. Pharmacother. - 2002. - №6. - P.296-301

101. Lee D.E., Lee K.W., Jung S.K et al. 6,7,4'-trihydroxyisoflavone inhibits HCT-116 human colon cancer cell proliferation by targeting CDK1 and CDK2// Carcinogenesis. - 2011. - Vol. 32. - №4. - P.629-635.

102. Lee K.W., Kang N.J., Heo Y.S. Raf and MEK protein kinases are direct molecular targets for the chemopreventive effect of quercetin, a major flavonol in red wine // Cancer Res. - 2008. - №3. - P.946-955

103. Li Y., Sarkar F.H. Inhibition of NF kB activation in PC-3 cells by genistein is mediated via Akt signaling pathway // Clin. Cancer Res . -2002.-Vol.8.-P.2369-2377.

104. Liang G., Tang A., Lin X. Li. Green tea catechins augment the antitumor activity of doxorubicin in an in vivo mouse model for chemoresistant liver cancer // Int. J. Oncol.- 2010. - Vol.37. - №1. - P. 111-123.

105. Ling Y., Chen Y., Chen P., Hui H., et al. Baicalein potently suppresses angiogenesis induced by vascular endothelial growth factor through the p53/Rb signaling pathway leading to Gl/S cell cycle arrest // Exp. Biol. Med. - 2011. - Vol.236. - №8. - P.851-857

106. Lu J., Zhang K., Nam S., et al. Novel angiogenesis inhibitory activity in cinnamon extract blocks VEGFR2 kinase and downstream signaling // Carcinogenesis. - 2010. - Vol. 3. - P.481-488

107. Luo H., Rankin G.O., Liu L. et al. Kaempferol inhibits angiogenesis and VEGF expression through both HIF dependent and independent pathways

in human ovarian cancer cells // Nutr. Cancer. - 2009. - Vol. 4. - P.554-563

108. Maggiolini M., Statti G., Vivacqua A., et al. Estrogenic and antiproliferative activities of isoliquiritigenin in MCF7 breast cancer cells // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 82. - P.315-322.

109. Meeran S.M., Katiyar S.K. Cell cycle control as a basis for cancer chem-oprevention through dietary agents // Front. Biosci. - 2008. - Vol.1. -P.2191-21202.

110. Middleton E.Jr., Kandaswami C., Theoharides T.C. The effects of plant flavonoids on mammalian cells: implications for inflammation, heart disease and cancer // Pharmacol. Rev. - 2000. - Vol.4. - P. 673-751.

111. Mielke K., Herdegen T. JNK and p38 stress kinases-degenerative effectors of signal transduction-cascades in the nervous system // Prog. Neurobiol. - 2000. - Vol. 61. - P.45-60.

112. Mohammad R.M, Al-Katib A, Aboukameel A. Genistein sensitizes diffuse large cell lymphoma to CHOP (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone) chemotherapy // Mol .Cancer Ther. - 2003. - Vol.2. - №12. - P. 1361-1368.

113. Nagaprashantha L.D, Vatsyayan R, Singhal J. et al. 2'-hydroxyflavanone inhibits proliferation, tumor vascularization and promotes normal differentiation in VHL-mutant renal cell carcinoma // Carcinogenesis. - 2011. -Vol.32-№4.-P.568-575

114. Nahta R.,Trent S.,Yang C., et al. Epidermal growth factor receptor expression is a candidate target of the synergistic combination of trastuzumab and flavopiridol in breast cancer // Cancer Res - 2003. -Vol.63. - №13. - P.3629-3631.

115. Neet K., Hunter T. Vertebrate non-receptor protein-tyrosin kinase families // Genes cells. - 1996. - Vol.1. - P. 147-169.

116. Nishiumi S., Miyamoto S., Kawabata K., et al. Dietary flavonoids as cancer-preventive and therapeutic biofactors // Front. Biosci. - 2011. - Vol.1 -№3. - P.1332-1362

117. Okura A., Arakawa H., Oka H. Effect of genistein on topoisomerase activity and on the growth of Ha-ras transformed NIH 3T3 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.157. - P.183-189

118. Pan M.H., Lai C.S., Wu J.C., Ho C.T. Molecular mechanisms for chemo-prevention of colorectal cancer by natural dietary compounds // Mol. Nutr. Food Res. - 2011. - Vol.55 - №1. - P.32-45

119. Park D., Jeon J.H., Shin S. Green tea extract increases cyclophospha-mide-induced teratogenesis by modulating the expression of cytochrome P-450 mRNA. Reprod // Toxicol. - 2009. - Vol.1. - P. 79-84

120. Park J.H., Lim H.J., Lee K.S., et al. Anti-proliferative effect of licochalcone A on vascular smooth muscle cells // Biol. Pharm. Bull. -2008.-Vol.11.-P. 1996-2000.

121. Phillips P.A, Sangwan V, Borja-Cacho D. et al. Myricetin induces pancreatic cancer cell death via the induction of apoptosis and inhibition of the phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) signaling pathway // Cancer Lett. - 2011. - Vol.308. - №2. - P.l 81

122. Phromnoi K, Reuter S, Sung B, Limtrakul P, Aggarwal B.B. A Dihydroxy-pentamethoxyflavone from Gardenia obtusifolia suppresses proliferation and promotes apoptosis of tumor cells through modulation of multiple cell signaling pathways. // Anticancer Res. - 2010. - Vol.30. -№9. - P.599-610

123. Pianetti S., Guo S, Kavanagh K.T., Sonenshein GE. Green tea polyphenol epigallocatechin-3 gallate inhibits Her-2/neu signaling, proliferation, and transformed phenotype of breast cancer cells // Cancer Res - 2002. -Vol.62.-№3.-P.652-655.

124. Qi W., Weber C.R, Wasland K., et al. Genistein inhibits proliferation of colon cancer cells by attenuating a negative effect of epidermal growth factor on tumor suppressor F0X03 activity // BMC Cancer. - 2011 -Vol.11-P.219-223

125. Rahden-Staron I., Czeczot H., Szumilo M. Induction of rat liver cytochrome P450 isoenzymes CYP 1A and CYP 2B by different fungicides, nitrofurans, and quercetin // Mutat. Res. - 2001. - Vol.2. - P. 57-66

126. Ramos S. Cancer chemoprevention and chemotherapy: dietary polyphenols and signalling pathways // Mol. Nutr. Food Res. - 2008. - №52. -P.507-526

127. Romero I., Paez A., Ferruelo A. et al. Polyphenols in red wine inhibit the proliferation and induce apoptosis of LNCaP cells // B J.U. Int. - 2002. -Vol. 89 (9).-P. 950-954.

128. Ruiz-Larrea M., Mohan A., Paganga G., Miller, et al. Antioxidant activity of phytoestrogenic isoflavones // Free Radic. Res. - 1997. - Vol.26. -P.63-70

129. Russo G.L. Ins and outs of dietary phytochemicals in cancer chemoprevention // Biochem. Pharmacol. -2007. - Vol.74 - №533. - P.544.

130. Russo M., Spagnuolo C., Tedesco I. et al. Phytochemicals in cancer prevention and therapy: truth or dare? // Toxines. - 2010. - Vol.2. -P.517-551.

131. Sah J.F, Balasubramanian S., Eckert R.L., Rorke E.A. Epigallocatechin-3-gallate inhibits epidermal growth factor receptor signaling pathway. Evidence for direct inhibition of ERK1/2 and AKT kinases // J. Biol. Chem. -2004. - Vol.279. - №13. - P.12755-12762.

132. Senderowicz A.M. Small molecule modulators of cyclindependent kinases for cancer therapy // Oncogene. - 2000. - Vol.19. - №56. - P.606.

133. Seobo S., Jae-Ran Yu., Young A. L., Myeong H.S. Involvement of Src Family Tyrosine Kinase in Apoptosis of Human Neutrophils Induced by

Protozoan Parasite Entamoeba histolytica // Korean J. Parasitol. - 2010. -Vol.48. - №4. - P.285-290.

134. Sharma Y., Agarwal C., Singh A.K., Agarwal R. Inhibitory effect of silibinin on ligand binding to erbBl and associated mitogenic signaling, growth, and DNA synthesis in advanced human prostate carcinoma cells // Mol. Carcinog. - 2001. - Vol.30. - №4. - P.224-236.

135. Shawer L.K., Srawn L.M., Ullrich A. Membrane boun receptor tyrosine kinases and chemical carcinogenesis // Mutat. Res. - 1995. - Vol. 2. -P.23-28.

136. Shimizu M., Deguchi A., Lim J.T. et al. (-)-Epigallocatechin gallate and polyphenon E inhibit growth and activation of the epidermal growth factor receptor and human epidermal growth factor receptor-2 signaling pathways in human colon cancer cells // Clin. Cancer Res. - 2005. -Vol. 11. - №7. - P.2735-2746.

137. Shukla S., Gupta S. Apigenin-induced cell cycle arrest is mediated by modulation of МАРК, PI3K-Akt, and loss of cyclin D1 associated retinoblastoma dephosphorylation in human prostate cancer cells // Cell Cycle.-2007.-Vol. 6.-P.l 102-1114.

138. Siddique Y.H, Beg Т., Afzal M. Antigenotoxic effect of apigenin against anti-cancerous drugs // Toxicol, in Vitro - 2008. - Vol.3. - P. 625-631

139. Spencer J.R. The interactions of flavonoids within neuronal signalling pathways // Genes Nutr. - 2007. - Vol.2. - №3. - P.257-273.

140. Suttana W, Mankhetkorn S, Poompimon W. Differential chemosensitization of P-glycoprotein overexpressing K562/Adr cells by withaferin A and Siamois polyphenols // Mol. Cancer - 2010. - Vol.3. -№9. - P.99.

141. Takada Y., Sethi G., Sung В., Aggarwal B.B. Flavopiridol suppresses tumor necrosis factor-induced activation of activator protein-1, c-Jun N-terminal kinase, p38 mitogen-activated protein kinase (МАРК), p44/p42

MAPK, and Akt, inhibits expression of antiapoptotic gene products, and enhances apoptosis through cytochrome c release and caspase activation in human myeloid cells // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol.73 - №.5 -P.1549-1557

142. Tamir S., Eizenberg M., Somjen D., et al. Estrogenic and antiproliferative properties of glabridin from licorice in human breast cancer cells // Cancer Res. - 2000. - Vol.20. - P. 5704-5709.

143. Tarallo V., Lepore L., Marcellini M. The biflavonoid Amentoflavone inhibits neovascularization preventing the activity of proangiogenic vascular endothelial growth factors // J. Biol. Chem. - 2011. - Vol.286 - №22 -P.19641-19651

144. Teillet F., Ahcene B. et al. Flavonoids as RTK inhibitors and potential anticancer agents // Medicinal Research Reviews. - 2007. - Vol.10. -P.715-745.

145. Theodorescu D., Laderoute K.R., Calaoagan J.M., Guilding K.M. Inhibition of human bladder cancer cell motility by genistein is dependent on epidermal growth factor receptor but not p21ras gene expression // Int. J. Cancer - 1998. - Vol.78. - №6. - P.775-782.

146. Tong J.S., Qing H.Z., Huang X., et al. Icaritin Causes Sustained ERK1/2 Activation and Induces Apoptosis in Human Endometrial Cancer Cells // PLOS One. - 2011. - Vol. 6. - №3. - P.167-181.

147. Touil Y.S, Seguin J, Scherman D. Improved antiangiogenic and antitumour activity of the combination of the natural flavonoid fisetin and cyclophosphamide in Lewis lung carcinoma-bearing mice // Cancer Chemother Pharmacol. - 2011. - Vol.68. - №2. - P.445-455.

148. Velasco C., Smith M., Zhikai Z., et al. Potent inhibition of rhabdoid tumor cells by combination of flavopiridol and 40H-tamoxifen // BMC Cancer-2010.-Vol. 10. -P.634-640.

149. Vermerris W., Nicholson R. Isolation and identification of phenolic compounds // Phenolic Compound Biochemistry. Springer, the Netherlands. -2006. -P.152-153.

150. Wang I.K., Lin-Shiau S.Y., Lin J.K. Induction of apoptosis by apigenin and related flavonoids through cytochrome c release and activation of caspase-9 and caspase-3 in leukaemia HL-60 cells // Eur. J. Cancer.

1999 -Vol.35 -№10 -P.1517-1525

151. Wietrzyk J., Mazurkiewicz M., Madej. Genistein alone or combined with cyclophosphamide may stimulate 16/C transplantable mouse mammary cancer growth // J. Med. Sci. Monit. - 2004 - Vol. 11. - P.414-419

152. Yang E.B, Wang D.F., Mack P. et al. Genistein, a tyrosine kinase inhibitor, reduces EGF-induced EGF receptor internalization and degradation in human hepatoma HepG2 cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. -1996. - Vol.224. - №2. - P.309-317.

153. Yang E.B., Guo Y.J., Zhang K. et al. Butein, a specific protein tyrosine kinase inhibitor // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.245. -№2. - P.435-438.

154. Yang E.B., Guo Y.J., Zhang K. et al. Inhibition of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase by chalcone derivatives // Biochem. Biophys. Acta. - 2001. - Vol. 1550. - №2. - P. 144-152.

155. Yang H, Landis P.K, H Chan T, P Dou Q. Green tea polyphenols as pro-teasome inhibitors: implication in chemoprevention // Curr. Cancer Drug Targets. - 2011. - Vol.11 - №3. - P.296-306

156. Yao H, Xu W, Shi X, Zhang Z. Dietary flavonoids as cancer prevention agent // J. Environ Sci. Health C. Environ Carcinog. Ecotoxicol. Rev. -2011. - Vol.29-№1-P.1-31

157. Zeng L.H., Wu J., Fung B. et al. Comparative protection against oxyradicals by three flavonoids on cultured endothelial cells // Biochem. Cell Biol. - 1997. - Vol. 75. - P.717-720.

158. Zhiyan J., Zhen S.,Yuhui Z., et al. Grape seed proanthocyanidin extract protects human lens epithelial cells from oxidative stress via reducing NF-kB and MAPK protein expression // Mol. Vis. - 2011. - №17. - P.210-217

159. Zhu B.H, Chen H.Y, Zhan W.H. (-)-Epigallocatechin-3-gallate inhibits VEGF expression induced by IL-6 via Stat3 in gastric cancer // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol. 17 - №18. - P.2315-2325

160. Zsonenshein G.E., Eddy S.F., Kane S.E. Trastuzumab-Resistant HER2-Driven Breast Cancer Cells are Sensitive to Epigallocatechin-3 Gallate // Cancer Res. - 2007. - №67. - P.9018-9025