ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Орнер, Ирина Юрьевна

• Орнер, Ирина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Орнер, Ирина Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ДИСПЛАЗИИ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Современные представления об эпидемиологии, этиологии и патогенезе дисплазии и рака шейки матки.

1.2. Методы диагностики дисплазии и рака шейки матки.

1.3. Состояние местного и системного иммунитета у женщин с дисплазией и раком шейки матки.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы исследования.

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования.

2.3. Молекулярно-биологические методы исследования.

2.4. Морфологические методы исследования.

2.5. Иммунологические методы исследования.

2.6.Методы статистической обработки материала.

Глава 3. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ЖЕНЩИН С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ III СТЕПЕНИ И РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ

ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

Глава 4. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ СЛИЗИ У ПАЦИЕНТОК С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ III СТЕПЕНИ И РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА.

Глава 5. КОРРЕЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ЖЕНЩИН С ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИЕЙ III СТЕПЕНИ И РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С ВИРУСОМ

5.1. Анализ взаимосвязей между иммунологическими показателями периферической крови у женщин с ЦИН III и раком шейки матки

5.2. Анализ взаимосвязей между иммунологическими показателями цервикальной слизи у пациенток с ЦИН III и раком шейки матки.

5.3. Анализ взаимосвязей между иммунологическими показателями периферической крови и цервикальной слизи у женщин с ЦИН III и раком шейки матки.

Глава 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ В ДИАГНОСТИКЕ ЦЕРВИКАЛЬНОЙ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНОЙ НЕОПЛАЗИИ III СТЕПЕНИ И РАКА ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННЫХ С

ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ ПРОГРЕССИРОВАНИИ ОПУХОЛЕВОЙ ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ВИРУСОМ ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА»

Актуальность проблемы

Диагностика и лечение заболеваний, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), привлекают внимание различных специалистов в связи с резким ростом инфицированности населения данным возбудителем, значительной его контагиозностью и способностью вызывать злокачественную патологию. Ежегодно диагностируется около 500 ООО новых случаев рака шейки матки (PLIIM), из них почти половина (234 ООО) заканчивается летально (ВОЗ, 2005). Считают, что доля рака шейки матки среди всей злокачественной патологии у женщин трудоспособного возраста составляет 12% (Евстигнеева Н.П., Кубанов A.A., Гомберг М.А., 2006).

В общей структуре заболеваемости органов репродуктивной системы у женщин России рак шейки матки (РШМ) занимает 3-е место после рака молочной железы и рака тела матки. Ежегодно регистрируется около 12000 вновь заболевших и умирает около 6000 женщин. Оценивая современное состояние и перспективы онкологической заболеваемости в России, многие онкологи отмечают существенный рост показателей запущенности РШМ (Максимов С .Я., Гусейнов К.А., 2004). Удельный вес больных РШМ III-IV стадиями в 2008г. составлял 48,3%.Кроме того, в последнее десятилетие четко прослеживается увеличение заболеваемости у молодых женщин до 40 лет. Особенно заметно повышение заболеваемости РШМ у женщин до 29 лет - ежегодный прирост составляет 2,1% (Давыдов И.И., Аксель Е. М., 2002; Чиссов В.И, 2008, 2009; Шакирова Э.Ж., 2007).

Несмотря на существование в настоящее время четкой концепции о фоновых, предраковых процессах и РШМ, достаточно надежного тестового контроля (цитологический, кольпоскопический), РШМ до настоящего времени остается одной из важнейших проблем онкогинекологии (Харитонова Т.В., 2002).

На сегодняшний момент ВПЧ считается инициирующим фактором в генезе РШМ. ПВИ (папилломавирусная инфекция) чрезвычайно сложна для диагностики и терапищ так как требует длительного обследования и лечения половых, партнеров. Особенно сложна для диагностики латентная форма 11ВИ, при которой морфологических изменений в, ткани не выявляют. (Кузнецова Ю.Н., 2006; Минкина Т.Н. и др., 1982, 2001). Более чем у 15% женщин ВПН обнаруживается в эпителии шейки матки, хотя клиническая симптоматика заболевания-отсутствует (Bosch F.X. et al., 1994).,

Известно, что только? у незначительной/ части женщин, инфицированных ВГТЧ, развивается рак шейки матки, поэтому существуют факторы или кофакторы, способствующие злокачественному прогрессированию опухоли (Аполихина И. А., 2002). К кофакторам, относят генетические факторы, способные* модулировать эффект ВПЧ, иммуносупрессию^ эндогенные гормональные'факторы (Bosch F. et al., 1994, 1995, 1997; Syrjänen К., 2008): У женщин с нормальной работой механизмов контроля, над пролиферацией; происходят дегенерация и последующее отторжение поврежденных клеток. При нарушении механизмов контроля, тесно связанных с/ иммуносупрессией, инфекция прогрессирует, и развиваются субклиническая, а затем и- клиническая стадии заболевания (Sillman F., Stanek А., Sedlis F. et al., 1984); При: восстановлении нарушенных механизмов .регрессия неопластического процесса может, произойти на любом этапе канцерогенеза (Роговская С. И:, 2005). Большое значение в противостоянии организма вирусным инфекциям придается иммунекомпетентным клеткам и гуморальным факторам, действующим на системном и локальном уровнях. Поскольку ВГТЧ эпителиотропен^ важное значение имеет состояние системы местной защиты органов-репродуктивной системы (Роговская С.И., Кулаков В. И. 2003).

Местная' защита. половой сферы женщины- обусловлена ее анатомическими и физиологическими особенностями, наличием нормальной микрофлоры, гуморальных и клеточных факторов иммунитета (Долгушина

В.Ф., 1991; Медведев Б.И., Коваленко B.JI и др., 2001).

Секреты слизистых репродуктивного тракта женщин играют важную роль в функционировании локального иммунного комплекса (Долгушин И.И., Долгушина В.Ф. и др., 1997; Дергачева Т.И., Юкляева Н.В. и др., 1999). Состав секретов представлен достаточно широким спектром иммунологических факторов, которые представляют собой уникальную иммунологическую среду со своими количественными и качественными характеристиками (Медведев Б.И., Долгушина В.Ф., 1993).

Сведения об изменениях показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета при ПВИ и отдельных стадиях канцерогенеза прослеживаются в работах многих авторов (Аполихина И. А., 2002; Кулаков В. И., 2004; Прилепская В.Н., 2007; Роговская С.И., 2008; Сухих Г.Т., 1997; Bais A.G., 2005; Manickam А., 2007; Patel S., 2009 и др.). Предпринимаются попытки установить влияние этиологического агента на иммунопатогенез неопластического процесса. Несмотря на это, особенности иммунологического статуса при различных стадиях РШМ остаются неизученными. Существующие по этому вопросу данные разрозненны и противоречивы. Поэтому процесс изучения закономерностей и механизмов взаимодействия иммунной системы с вирусами и пораженными ими клетками продолжается. С пониманием роли различных иммунных факторов в процессе канцерогенеза, ассоциированного с ВПЧ, связывают разработку в будущем принципов его регуляции и оптимизации диагностики РШМ.

Цель исследования

Установление особенностей показателей системного, местного иммунитета, сравнение уровней антигена плоскоклеточной карциномы (SCCA) в зависимости от стадии неопластического процесса шейки матки, ассоциированного с вирусом папилломы человека и обоснование возможности использования иммунологических показателей для уточняющей диагностики тяжелой дисплазии и рака шейки матки.

Задачи исследования

1. Оценить состояние системного иммунитета и сравнить уровни антигена плоскоклеточной карциномы у женщин с ЦИН III и различными стадиями рака шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска.

2. Изучить иммунологические показатели цервикального секрета у женщин с ЦИН III и различными стадиями рака шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска.

3. Определить взаимосвязи между иммунологическими показателями системного, местного иммунитета и уровнями антигена плоскоклеточной карциномы у женщин с ЦИН III и различными стадиями рака шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска.

4. Разработать иммунологические критерии для уточняющей диагностики ЦИН III и рака шейки матки, ЦИН III и различными стадиями рака шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска.

Научная новизна

Согласно поставленным задачам, в результате проведенного комплексного исследования системного и местного иммунитета у больных тяжелой дисплазией и РШМ выявлены изменения иммунного статуса, связанные с прогрессией опухолевой патологии.

Независимо от стадии неопластического процесса шейки матки выявлены однонаправленные изменения факторов системного иммунитета: приток лимфопоэтических клеток-предшественников (CD 10+), снижение общего числа Т-лимфоцитов, CD4+ и NK-клеток крови и изменения цитокинового профиля периферической крови. Обнаружены выраженные изменения в системе локальной иммунной защиты: повышение общего количества лейкоцитов, угнетение внутриклеточного кислородозависимого метаболизма и резерва бактерицидной функции нейтрофилов, усиление лизосомальной активности, а также снижение активности и интенсивности фагоцитоза, изменение показателей гуморального иммунитета и цитокинового профиля цервикальной слизи.

Подтверждено, что уровни SCCA до начала лечения зависят от стадии заболевания, и установлено, что уровень SCCA значительно возрастает у больных PLLIM I стадии относительно показателя группы больных Cr. in situ. Обнаружены корреляционные взаимосвязи между уровнями SCCA у обследуемых женщин и показателями системного и местного иммунитета, подтверждающие сопричастность данного гликопротеина к иммунологическим процессам и, следовательно, значимость онкомаркера для диагностики РШМ.

Выявлены особенности иммунного статуса, характерные для определенной стадии заболевания:

1. У больных ЦИНIII выявлено увеличение относительного количества лимфоцитов при относительном уменьшении нейтрофильной составляющей лейкоцитов крови, наблюдается приток CD56+ клеток и увеличение CD25+ лимфоцитов, повышение общего количества лейкоцитов и лизосомальной активности нейтрофилов, снижение показателей НСТ-теста, активности и интенсивности фагоцитоза, повышение уровня slgA, изменение цитокинового профиля периферической крови и цервикальной слизи.

2. У женщин с Cr. in situ выявлено сокращение субпопуляций CD3+, CD4+, CD25+ лимфоцитов, снижение CD95+, CD 16+, CD56+ клеток и соотношения CD4+/ CD8+ и повышение уровня ИЛ-10 в сыворотке крови. В системе локальной защиты обнаружено снижение количества жизнеспособных нейтрофилов и повышение уровней ИНФ-а и ИЛ-4 цервикальной слизи.

3. У больных РШМ I стадии выявлено увеличение относительного числа HLA-DR+ лимфоцитов и снижение продукции ИНФ-а и IgM крови, со стороны местного иммунитета - снижение уровня IgM, повышение уровня IgG и рост концентрации ИЛ-2 цервикальной слизи.

4. У женщин с РШМ II-III стадий обнаружено снижение количества HLA-DR+ и CDllb+ лимфоцитов, рост уровней ИНФ-у, ИЛ-2 и ИЛ-10 периферической крови, также выявлено повышение общего количества лейкоцитов, уровней IgM, IgG и рост концентраций ИЛ-4 и ИЛ-10 цервикальной слизи.

Выявлено изменение числа и характера корреляционных взаимосвязей между показателями системного и местного иммунитета при тяжелой дисплазии и РШМ, отражающее нарушение регуляции механизмов противовирусной и противоопухолевой защиты и доказывающее перенапряженность функционирования иммунной системы в ответ на прогрессирование опухолевой патологии.

На основании особенностей проведенного иммунологического исследования и анализа взаимосвязей внутригрупповых иммунологических показателей с помощью дискриминантного метода математического анализа разработан способ дифференциальной диагностики тяжелой дисплазии и PUIM, ассоциированных с ВПЧ ВКР.

Практическая и теоретическая значимость

Полученные сведения об изменении и взаимосвязях иммунологических существенно расширяют представление об особенностях иммунного статуса больных при прогрессировании опухолевой патологии шейки матки. Разработанная математическая модель, построенная на основании иммунологических показателей системного и местного иммунитета, позволяет использовать её как дополнительный метод, применяемый для дифференциальной диагностики ранних стадий рака шейки матки, ассоциированных с ВПЧ ВКР, с достаточно высокой точностью.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При НИН III и раке шейки матки регистрируются изменения всех звеньев системного иммунитета, характер которых зависит от стадии неопластического процесса. Уровень SCCA до начала лечения рака шейки матки зависит от стадии заболевания.

2. Выявлены выраженные изменения иммунологических показателей цервикальной слизи у женщин с ЦИН III и различными стадиями рака шейки матки, ассоциированными с вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска.

3. Прогрессировать опухолевой патологии шейки матки сопровождается не только изменением показателей системного и местного иммунитета, но и изменением взаимосвязей между ними.

4. Выявленные изменения иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи позволяют сформулировать иммунологические дифференциально-диагностические критерии ранних стадий неопластического процесса шейки матки.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследований внедрены в клиническую практику ГЛПУ ЧОКОД, в лабораторную диагностику НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава и в педагогическую практику кафедры микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.

Апробация работы и публикации

Основные положения диссертации доложены, обсуждены и опубликованы на 1-ом Российско-Чешском медицинском форуме (Челябинск, 2006), на научно-практической конференции «Репродуктивное женское здоровье. ВПЧ инфекция» (Челябинск, 2007), на X Международном конгрессе «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» (Казань, 2009), на Российской научно-практической конференции «Стратегия развития онкорадиологической службы в регионах РФ» (Челябинск, 2010). По теме диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 8 в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего работы 129 отечественных и 88 иностранных авторов. Диссертация изложена на 165 страницах компьютерного текста и включает 28 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Орнер, Ирина Юрьевна

ВЫВОДЫ

1, У больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией III и, раком шейки5 матки преобладает 16 генотип; вируса папилломы человека в составе моно- и микст инфекции. На всех стадиях прогрессии^ опухолевой патологии шейки, матки доминирует моноинфекция вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска.

2. Независимо- от стадии неопластического процесса5 шейки» матки, ассоциированного с ВПЧ. наблюдаются однонаправленные изменения факторов системного иммунитета:, приток лимфопоэтических клеток-предшественников (СШ0+), снижение общего числа Т-лимфоцитов, CD4+ и NK-клеток крови, повышение уровней ИНФ-а, ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и снижение уровня ФНО-а в сыворотке крови. 3. Для. всех стадий опухолевой прогрессии шейки матки характерны однонаправленные изменения в системе локальной иммунной защиты: повышение общего количества лейкоцитов, угнетение внутриклеточного кислородозависимого метаболизма и резерва бактерицидной функции-нейтрофилов, усиление лизосомальной активности, снижение активности, и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов цервикальной" слизи,г повышение уровня slg А- и выраженное снижение уровней ИНФ-а. и ФНО-а при росте концентраций ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-10 цервикальной слизи.

4. У больных цервикальной интраэпителиальной неоплазией III в отличии от пациенток с латентной папилломавирусной инфекцией отмечается увеличение относительного количества ' лимфоцитов при снижении процентного содержания нейтрофилов периферической крови. Наблюдается увеличение числа CD56+ и CD25+ клеток. Изменения цитокинового профиля сыворотки крови характеризуются повышением содержания ИНФ-а, ИЛ-10 и снижением ФНО-а. Показатели местного иммунитета отличает повышение общего количества лейкоцитов и лизосомальной активности нейтрофилов, снижение показателей НСТ-теста, активности и интенсивности фагоцитоза; повышается уровень slg А и снижаются уровни ИНФ-а и ФНО-а при росте концентраций ИНФ-у, ИЛ-2, ИЛ-10 в цервикальной слизи.

5. При Cancer in situ в отличии от цервикальной интраэпителиальной неоплазии III наблюдается сокращение субпопуляций CD3+, CD4+, CD25+ лимфоцитов, снижение CD95+, CD16+, CD56+ клеток и соотношения CD4+/ CD8+, и повышается уровень ИЛ-10 в сыворотке крови. В системе локальной защиты происходит снижение количества жизнеспособных нейтрофилов и повышение уровней ИНФ-а и ИЛ-4 цервикальной слизи.

6. У больных РШМ I стадии по сравнению с пациентками с Cancer in situ выявлены увеличение относительного числа HLA-DR+ лимфоцитов и снижение концентраций ИНФ-а и IgM крови. Показатели местного иммунитета отличает снижение уровня IgM, повышение уровня IgG и рост концентрации ИЛ-2 цервикальной слизи.

7. Отличительной особенностью, „рака шейки матки П-Щ стадий относительно I стадии являются снижение количества HLA-DR+ и CDllb+ лимфоцитов, рост уровней ИНФ-у, ИЛ-2 и ИЛ-10 крови. Показатели цервикальной слизи характеризуются повышением общего количества лейкоцитов, уровней Ig М, Ig G и ростом концентраций ИЛ-4 и ИЛ-10.

8. Концентрация SCCA до начала лечения зависит от стадии заболевания. Выраженное повышение уровней онкомаркера наблюдается при раке шейки матки I-III стадий. Выявленные взаимосвязи между уровнями SCCA pi иммунологическими показателями характеризуются при цервикальной интраэпителиальной неоплазии III — прямой связью между уровнем онкомаркера и относительным числом CD11+ лимфоцитов крови, при Cancer in situ - обратной связью между уровнем SCCA и уровнем ИЛ-2 крови, при раке шейки матки I стадии - прямой связью с процентным содержанием HLA-DR+ лимфоцитов.

9. Математическая модель, разработанная на основании дискриминантного анализа иммунологических показателей периферической крови и цервикальной слизи, позволяет проводить дифференциальную диагностику между ЦИН III и Cr. in situ с точностью 87,5%, между Cr. in situ и РШМ I стадии с точностью до 90 %.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном обследовании женщин с ЦИН и РШМ рекомендуется определять наличие ДНК вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска в соскобах из цервикального канала с помощью метода ПЦР.

2. При обследовании женщин с установленным диагнозом ЦИН III и Cr. in situ, ассоциированных с ВПЧ ВКР, целесообразно применять иммунологическое исследование цервикальной слизи и периферической крови с использованием показателей, входящих в математическую модель, для дополнительной дифференциальной диагностики ЦИН III, Cr. in situ и РШМ I стадии.

Для дифференциального диагноза между ЦИН III и Cr. in situ: содержание CD10, CD 20, CD25, лимфоцитов и уровень ИЛ-10 периферической крови; функциональный резерв нейтрофилов, уровни ИНФ-у, и ФНО-а, цервикальной слизи:

F(xl) = - 15,671 x CD10 + 13,993 x CD20 - 15,035 x CD25 + 0,488 x ФРНС + 0,

633 x ИЛ-10К + 0,1 x ИНФ-у С - 0,081 x ФНО-аС - 4,786 Если значение дискриминатнтной функции F(xl) больше 0, то больную необходимо отнести к группе с Cr. in situ, если меньше, то к группе с ЦИН III.

Для дифференциального диагноза между Cr. in situ и РШМ I стадии: уровни SCCA, IgG, ИНФ-а, и ФНО-а, периферической крови. F(x2) = 0,620 х SCCA - 0,285 х IgGK - 0,372 х ИНФ-аК + 1,854 х фНО-аК + 5,653

Если значение дискриминатнтной функции F(x2) больше 0, то больную необходимо отнести к группе с РШМ I, если меньше, то к группе с Cr. in situ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Орнер, Ирина Юрьевна, 2010 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики: руководство / Г.Г. Автандилов; РМАПО. М., 1994. - 512с.

2. Алексеев, H.A. Клинические аспекты лейкопении, нейтропении и функциональных нарушений нейтрофилов / H.A. Алексеев. СПб.: Фолиант, 2002.-416с.

3. Аполихина, И.А. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин / H.A. Аполихина. М.: изд. дом ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 111 с.

4. Ашрафян, JI.A. Принципы лечения пре- и микроинвазивного рака шейки матки / JT.A. Ашрафян, Н.В. Харченко, B.JI. Огрызкова и др. // Практ. онкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой СПб., 2008.-С. 136-141.

5. Ашрафян, JI.A. Патогенетическая профилактика рака репродуктивных органов / JI.A. Ашрафян, В.И. Киселев, E.JI. Муйнежек. М.: «Дмитрейд График Групп», 2009. - 175с.

6. Бережной, А.Е. Молекулярные механизмы взаимодействия опухоли ииммунной системы / А.Е. Бережной, Н.В. Гнучев, Г.П. Георгиев и др. // onpocbi онкологии. 2008. - Т. 54, №6. - С.669-683. -

7. Бережная, Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз / Н.М. Бережная. Киев: Наук, думка, 1988,- 189с.

8. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста / Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. Киев: Наук, думка, 2005.- 791с.

9. Бехтерева, С.А. К вопросу об эпидемиологии рака шейки матки в Челябинской области / С.А. Бехтерева, А.В. Важенин, Т.А. Васильева // Иероглиф. 2004. - Т. 7, №24. - С.871.

10. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков СПб:Питер, 2001.- 656 с.

11. Бохман, Я.В. Лекции по онкогинекологии / Я. В. Бохман. М., 2007. -302 с.

12. Бурмистрова, А.Л. Иммунный гомеостаз и микросимбиоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника / А.Л. Бурмистрова.- Челябинск: Челяб. Дом печати, 1997. 20с.

13. Важенин, А.В. Актуальные вопросы клинической онкогинекологии /

14. A.В. Важенин, А.В. Жаров, И.Г. Шимоткина. М: ООО Фирма «Стром», 2010.- 128 с.

15. Вакцины для профилактики рака шейки матки / Под ред. П.Л. Стерна, Г.С. Китченера; пер. с англ.; под общ. Ред. Акад. РАМН Г.Т. Сухих, проф.

16. B.Н. Прилепской. М.: МЕДпресс-информ. - 2009. - 192 с.

17. Ванько Л.В. Факторы некроза опухоли в иммунологии репродукции / Л.В. Ванько, Г.Т. Сухих Г.Т. // Акушерство и гинекология 1993. - №4.1. C.9-14.

18. Вишневская, Е.Е. Справочник по онкогинекологии / Е.Е. Вишневская. — Минск: Беларусь, 1994.- 432 с.

19. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину / В.В. Власов. М.: Медиа Сфера, 2001.- 392 с.

20. Воробьев, A.A. Иммунология и аллергология / A.A. Воробьев, A.C. Быков, A.B. Караулов М.: Практическая медицина, 2006. - 287с.

21. Гадецкая, H.A. Специфические показатели гуморального иммунитета у больных раком молочной железы: дис. . канд. мед. наук / H.A. Гадецкая. — Москва, 2007.-135 с.

22. Гашкова, В., Циркулирующие иммунные комплексы антиген-антитело у больных с иммунокомплексными заболеваниями и при трансплантации почек / В. Гашкова, И. Мате, И. Кашлик и др. // Чехословацкая медицина.-1978 №2.-С.117-122.

23. Гланц, С. Медико-биологическая статистика: пер с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 259 с.

24. Глухова, Т.Н. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе рака эндометрия / Т.Н. Глухова, И.А. Салов, Т.И. Турлупова и др. // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя» М., 2010. -С.76-77.

25. Григорян, O.P. Роль эндогенных половых стероидов в генезе предраковых заболеваний и рака шейки матки при эндокринопатиях / O.P. Григорян, Ж.А. Ужегова, E.H. Андреева // Пробл. эндокринологии. 2007. -№2.-С. 15-19.

26. Давыдов И.И. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 году / И.И. Давыдов, Е.М. Аксель. М, 2002.- 52 с.

27. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер,А.А. Гешсин. JL: Медицина, 1973. - 141 ст

28. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз / И.И. Долгушин, О.В.Бухарин; УрОРАН. Екатеринбург, 2001. - 288с.

29. Евстигнеева, Н.П. Организация специализированной помощи пациенткам с генитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, A.A. Кубанов, М.А. Гомберг и др. // Вестн. дерматологии и венерологии. 2006. - №1. - С.24-27

30. Злокачественные новообразования в России в 2007 году (заболеваемость и смертность) / под ред. В.И. Чиссова и др.-М.,2009.-241с.

31. Карнищенко, А.И. Справочник: Медицинские лабораторные технологии / А.И. Карнищенко. СПб: Интермедика, 1999. - Т.2. -290с.

32. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / под ред. В.Н. Прилепской. М., 2003. - 432 с.

33. Кетлинский, С.А. Эндогенные иммуномодляторы / С.А. Кетлинский, A.C. Симбирцев, A.A. Воробьев. СПб.: Гиппократ, 1992.- 256с.

34. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский // 2-й съезд иммунологов России: вводные лекции, тез. докл.-Сочи, 1999.- С. 46-52.

35. Кетлинский, С.С. Симбирцев A.C. Цитокины / С.С. Кетлинский, A.C. Симбирцев. СПб.: Фолиант, 2008.- 552с.

36. Киселев, В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки / В, И, Киселев М: «Дмитрейд График Групп».,2004. - 180 с.

37. Киселев, Ф.Л. Гены стабилизации ДНК и канцерогенез / Ф.Л. Киселев // Молекулярная биология. 1998. - Т.32, № 2 - С. 197 - 205.

38. Киселев, Ф.Л. Виру с-ассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и вирусы папиллом / Ф.Л. Киселев // Биохимия. 2000 — Т. 65, №1 -С.79-91.

39. Киселев, Ф.Л. Канцерогенез / Ф.Л. Киселев, Н.Ф.Киселева. -JVL: Научный мир, 2001. — 245с. ~ ~

40. Киселев, Ф.Л. Молекулярные маркеры рака шейки матки / Ф.Л. Киселев, H.H. Мазуренко, Н.П. Киселева и др.// Вестн. РАМН 2002. - № 1 - С. 4-8.

41. Киселев, Ф.Л. Взаимодействие вирусных и клеточных генов в опухолях шейки матки / Ф.П. Киселев, H.H. Мазуренко, Г.М. Волгарева и др. // Молекулярная биология. 2004. - Т. 38, № 2 - С. 1 - 9.

42. Кисина, В.И. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека / В.И. Кисина, A.A. Кубанов // Вестн. Дерматологии и венерологии. 2005. - №4. - С.29-32.

43. Классификация злокачественных опухолей TNM: 6-е изд. // М.: Иероглиф. 2002. - С. 243.

44. Ковальчук, JI.B. Анализ молекулярного взаимодействия в системе ИЛ-1а ИЛ-IRA - ИЛ -lß / Л.В. Ковальчук, Б.Н. Соболев, ЛйН.Ганковская, A.A. Юдин // Иммунология. - 2001. -№1. -С.6-10.

45. Козаченко, В.П. Рак шейки матки / В.П. Козаченко // Современная онкология. 2000. - Т.2, №2 - С.40-44.

46. Козаченко, A.B. Микрокарцинома шейки матки: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. . д-ра мед. наук/ A.B. Козаченко. М., 2006. - 45 с.

47. Косенко, И.А. Практическая онкология: Учеб. пособие / И.А. Косенко. -Минск: Новое издание, 2003. — 157 с.

48. Кубанов, A.A. Характеристика интерферонового и иммунного статуса у больных с папилломавирусной инфекцией / A.A. Кубанов // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - № 1. - С. 9-14.

49. Кузнецова, Ю.Н. Латентная инфекция мочеполовых органов женщин, обусловленная вирусом папилломы человека 16-го и 18-го типов / Ю.Н. Кузнецова, Н.М. Герасимова, Н.П. Евстигнеева и др. // Акушерство и гинекология. 2006. - №4 - С.61-63

50. Кузник, Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность „организма / Б.И. Кузник, Н.В. Васильев, H.H. Цибиков. -М.: Медицина, 1989.-319с. - - - -

51. Куперт, А.Ф. Иммуноглобулины в цервикальной слизи при эндоцервикозах / А.Ф. Куперт // Акушерство и гинекология.-1983.-№ 11.-С.65-67.

52. Лаасри, М. Клонирование трансформирующих вирусов папилломы человека / М.Ласри, Л.Б. Гулько, В.П. Вейко и др.// Вопросы вирусологии. — 1998. №6-С. 261-265.

53. Лапач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях / С.Н. Лапач, М.Ф. Пасечник, A.B. Чубенко. Киев: "Морион Лтд", 2000. - 320 с.

54. Ларсен, Б. Микрофлора половых путей в норме / Б. Ларсен // Репродуктивное здоровье. В 2 т. Т.1. Общие инфекции: пер. с англ.- М.: Медицина, 1988,-С. 17-45.

55. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина.- Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2003. 115с.

56. Лекции. Российские научные школы / Рак шейки матки // Пробл. клинич. медицины. 2006. - № 4. - С. 19-22.

57. Лихтенштейн, A.B. Метилирование ДНК и канцерогенез / A.B. Лихтенштейн, Н.П. Киселева // Биохимия. 2001. - Т.66, №1 - С.657-669.

58. Мазуренко, H.H. Потеря гетерозиготности на хромосоме 6 как маркер ранних генетических нарушений при дисплазиях и микроинвазивном раке шейки матки / H.H. Мазуренко, Ю. Блиев, Б. Биджиева и др.// Молекулярная биология, 2006. Т.40- С.436-447.

59. Максимов, С. Я. Комбинированное лечение рака шейки матки / С. Я. Максимов, Т-С.А. Гусейнов // Практич. Онкология, избранные лекции под ред. С.А. Тюляндина и В.П. Моисеенко. СПб: Центр ТОММ, 2004 - С. 676-686.

60. Мальцева, В.Н. Наблюдение в динамике функциональной активности периферических нейтрофилов и ее регуляции при росте опухоли in vivo / В.Н. Мальцева, Н.В. Авхачева, Б.Ф. Санталов и др.// Цитология, 2006. Т.48, №12 -С. 1000-1009.

61. Минкина, Г.Н., Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б.Манухин, Г.А.Франк М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

62. Манухин,- И. Б. Проблемы и перспективы цервикального скрининга / И. Б. Манухин, Г.Н. Минкина // Акушерство и Гинекология, 2006. — Прил. -С.51-56.

63. Маянский, А.Н. Способ оценки функциональной активности нейтрофилов человека по реакции восстановления нитросинего тетрозоля: метод, рекомендации / А.Н. Маянский, М.К. Виксман.- Казань, 1979.- 11с.

64. Маянский, А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н Маянский, Д.Н Маянский. Новосибирск: Наука, 1989. - 254с.

65. Медведев, Б.И. Местный противоинфекционный иммунитет репродуктивной системы женщин / Б.И. Медведев, В.Ф.Долгушина // Акушерство и гинекология. 1993. -№4. -С.7-9.

66. Медведев, Б.И. Воспалительные заболевания матки и придатков: патогенез, клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение / Б.И. Медведев, В.Л. Коваленко, Э.А. Казачкова, Е.Л. Казачков.- Челябинск: Изд-во ЧелГМА, 2001.- 280 с.

67. Мейл, Д. Иммунология / Д. Мейл, Дж. Брострофф, Д.Б. Рот, А. Ройтт. -Mj Логосфера, 2007. 555с.

68. Мелехова, Н.Ю. Папилломавирусные поражения шейки матки у пациенток различного возраста: дис. . канд. мед. наук / Н.Ю.Мелехова. -М., 2005.-297с.

69. Меркулов, Г.А. Курс патогистологической техники / Г.А. Меркулов.- 4-е изд. Л.: Медгиз, 1961.-340с.

70. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки / Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, Г.А. Франк. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

71. Минкина, Г.Н. Вакцины для профилактики рака шейки матки / Г.Н. Минкина // XI Российский, онкологический конгресс: матер, конгр. М., 2007. -С.88-90.

72. Михайленко, A.A. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке корреляционных возможностей иммунной системы / A.A. Михайленко, Т.А. Федотова // Иммунология. 2000. - №6. -С. 59-61.

73. Назаров, В.Г. Факторы неспецифической резистентности репродуктивной системы женщины / В.Г. Назаров // Акушерство и гинекология.- 1987.- №3.- С. 6-9.

74. Нестерова, И.В. Особенности функционирования противовирусного иммунитета / И.В. Нестерова // Цитокины и воспаление. 2005. - Т.4 №3. -С.89-94.

75. Новик, В.И. Факторы эффективности цитологического скрининга рака шейки матки / В.И. Новик // Рос. онкол. журн. 2006. - № 4. - С. 47-49.

76. Новик, В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг / В.И. Новик // Практическая онкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой СПб., 2008. - С. 115-126.

77. Номенклатура антигенов СД (кластеров дифференцировки лейкоцитов) на ноябрь 1994 года // Гематология и трансфузиология.- 1994.- Т.39, №6.- С. 45-48.

78. Пальцев, М.А. Межклеточные взаимодействия /М.А. Пальцев, А.Н Иванов. М.: Медицина, 1995. - 224с.

79. Пауков, B.C. Иммунопатология и морфология хронического воспаления / B.C. Пауков, В.К. Гостищев, Н.Г. Ермакова, JI.O. Шкроб // Арх. патологии. 1996. - Т.58, №1. -С.28-33.

80. Пирс, Э. Гистохимия: пер. с англ. / Э. Пирс. М., 1962. - 964с.

81. Прилепская, В.Н. Кольпоскопия: Практическое руководство / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Е.А. Межеветинова. М., 1997. - 108 с.

82. Прилепская, В.Н. Патология шейки матки: диагностические возможности цитологического метода исследования / В.Н. Прилепская, Н.И. Кондриков, Т.Н. Бебнева // Акушерство и гинекология.- 1999.- №6.- С. 45-49.

83. Прилепская, В.Н. Профилактика рака шейки матки. Методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии: клиническая лекция,/ В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. 2007. - № 5. - С. 73-76.

84. Райхлин, Н.Т. Некоторые аспекты прогрессии опухолей в свете гистохимических и электроно-микроскопических исследований / Н.Т. Райхлин // Вопр. Онкол. 1973. - №4. - С.95.

85. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении / С.И. Роговская // — Гинекология -2003. T'.05,j№5- С. 24-26. - "" ~ ~ "

86. Роговская, С.И. Дифференцированная терапия папилломавируснойинфекции гениталий / С.И. Роговская, В.Н. Прилепская // Роговская С.И.

87. Генитальные инфекции и патология шейки матки: клинические лекции / С.И.i

88. Роговская, В.Н. Прилепская; под ред. В.Н. Прилепской, Е.Б. Рудаковой.

89. Омск: Изд-во ОмГМА, 2004.- С. 58-69.

90. Роговская, С.И. Апоптоз при патологии.шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека / С.И. Роговская // Гинеколог — 2005.- №4. С. 48-51.

91. Сапин, М.Р. Иммунная система человека / М.Р. Сапин, Л.Е. Этинген. -М.: Медицина; 1996. 200с.

92. Оельков, С.А. Ранняя диагностика и лечение предраковых состояний шейки матки / С.А. Селысов, C.B. Рищук, Д;Ф. Костючек // Акушерство и гинекология. 2005. - №3.-С. 17-20.

93. Сидорова, И.С. Фоновые и предраковые процессы шейки маткш/ И.С. Сидорова, С.А. Леваков.- М: «МИА», 2006. 96 с.

94. Сергеева,- И.С. Антиген плоскоклеточного рака в норме, при РИТМ и других патологических состояниях / И.С. Сергеева, Е.Г. Новикова, В.Г. Верещагин и-др. // Рос. опкол. Журн. 2004.- № 5 - С.50-54.

95. Сибиряк, C.B. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике (краткое практ. руководство)/ C.B., Сибиряк, Р.Ш. Юсупова, H.H. Курчатова. Уфа, 1997. - 24с.

96. Симбирцев, A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма / A.C. Симбирцев // 11,итокпиы и воспаление. - 2002, № 1 -С. 125-126.

97. Состояние онкологической помощи населению России в 2008году / под: ред. В.И. Чиссова и др. М., 2009. - 192 с,

98. Столярова, И.В. Проблемы больных после лечения рака шейки матки (профилактика и лечение постлучевых осложнений), / И.В. Столярова, В.Л.

99. Винокуров // Практическая онкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой СПб., 2008. - С. 192-200.

100. Сухин, B.C. Опухольассоциированный маркер SCCA в мониторинге лечения при раке шейки матки / B.C. Сухин // Онкология 2009. - Т.11,№1 — С. 50-54.

101. Сухих, Г.Т. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, И.А. Аполихина и др. // Акушерство и гинекология. 2002. -№2 - С. 20-25.

102. Сухих, Г.Т. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических инфекциях органов репродуктивной системы / Г.Т. Сухих, JI.B. Ванько // Акушерство и гинекология, прил. — 2006. — С. 17-23.

103. Сычугов, Г.В. Структурно-функциональная характеристика иммунно-эндокринных взаимодействий и процессов клеточного обновления при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки дис. . канд. мед. наук / Г.В. Сычугов. Челябинск, 2006. - 217 с.

104. Телешева, Л.Ф. Иммунологические факторы секретов репродуктивного тракта женщины: дис. . д-ра мед. наук / Л.Ф. Телешева.- Челябинск, 2000.324 с.

105. И4.Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, ДА. Алексеев. -Челябинск, 2002. 200с.

106. Тотолян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000. - 231с.

107. Третьякова, И.Е. Регуляторная функция нейтрофилрв в норме и в условиях механической травмы: дис. . канд. мед. наук / И.Е. Третьякова. -Челябинск, 1991.- 147с.

108. Уразова, Л.Н. Рак шейки матки и вирусы папилломы: этиопатогенетические аспекты /Л.Н. Уразова, И.Г. Видяева // Сибирский онкологический журнал. 2009. - №1. - С.64-71.

109. Урманчеева, А.Ф. Рак шейки матки и беременность / А.Ф. Урманчеева // Практическая онкогинекология: избранные лекции / под ред. А.Ф. Урманчеевой СПб., 2008. - С. 148-160.

110. Фрейдлин, И.С. Ключевая позиция макрофагов в цитокиновой регуляции сети / И.С. Фрейдлин // Иммунология. 1995. - №2. -С.44-47.

111. Фрейдлин, И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова.//Мед.радиология.-1999.-№ 1-2.-С.27-36.

112. Фрейдлин, И.С. Регуляторные функции провоспалительных цитокинов и острофазных белков / И.С. Фрейдлин, П.Г. Назаров // Вестн. РАМН. 1999. -№5 -С.28-32.

113. Хаитов, P.M. Иммунология: учебник / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432с.

114. Харитонова, Т.В. Рак шейки матки: актуальность проблемы, принципы лечения / Т.В. Харитонова // Современная онкология.- 2004. Т.6, №2 - С.51-54.

115. Чиссов, В.И. Онкология: национальное руководство / В. И. Чиссов — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. — 1060с.

116. Шакирова, Э.Ж. Местнораспространенный рак шейки матки: проблемы-диагностики и лечения / Э.Ж. Шакирова, A.M. Муллагалиева, Р.Ш. Хасанов и др. //Казанский, мед. журн. 2007. - № 6. - С. 627-630.

117. Шахова, Н.М. Заболевания шейки матки современные методы диагностики и лечения: Учебное пособие / Н.М. Шахова, JI.B. Боровикова, Г.О. Гречканев и др. Ниж. Новгород: Изд. Нижегородской государственной мед. академии, 2006. — 96с.

118. Щипицына, Е.В. Определение вирусной нагрузки статуса ДНК вируса папилломы человека 16 типа методом ПЦР в реальном времени / Е.В. Шипицына, Е.А. Оржесковская, К.А. Бабкина и др. // Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - Т. LII1 -№4. - С. 26-32.

119. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования / А.А. Ярилин // Иммунология. 1997. -№5.- С.7-14.

120. Arany, I. Systemic immunosuppression by HIV infection influences HPV transcription and thus local immune responses in condyloma acuminatum / I. Arany, S. Tyring // Int. J. STD AIDS. 1998. - Vol. 3, N 9. - P. 268-271.

121. Bainton, D.F. Morphology of neutrophils, eosinophils and basophils / D.F.Bainton // Williams Hematology. 5 th ed. - 1995. - Vol 298. - P. 753-765.

122. Bais, A.G. A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN III lesions / A.G. Bais, I. Beckmann, J. Lindemans // J. Clin Pathol. 2005. - Vol. 58, №10 - 1096-1100.

123. Banchereau, J. Dendritic cells and the control of immunity / J. Banchereau, R.M. Stainman // Nature. 1998т- Vol.392. - 245-252.

124. Barker, J.N. Kertinocytes as initiators of inflammation / J.N. Barker, R.S. Mira, C.T. Criffiths //Lancet 1999. - Vol.331.- P. 211-214.

125. Bauer, S. Activation of NK cells and T-cells by NCG2D, a receptor for stress-inducible MICA / S. Bauer // Science. 1999. - Vol.285. - P.727-729.

126. Behbahani, H. Proinflammatory and type 1 cytokine expression in cervical mucosa during HIV-1 and human papillomavius infection / H. Behbahani, L. Walther-Jallow, E. Klareskog et al. // Acquire Immune Deific Syndr. 2007. -Vol.45, № 1. -P.9-19.

127. Bendelac, A. Mouse CD1-specific NK1 T cells: development, specificity, and function / A.Bendelac, M.N-Rivera., S.H.Park et al. // Ann. Rev. Immunol.—1997.1. Vol. 15. —P. 535-562.

128. Bosch, F.X. Geographical and social patterns of cervical cancer incidence / F.X. Bosch, de Sanjose, X. Castellsague, N. Munoz, S. // New Developments in Cervical Cancer Screening and Prevention/ ed by E Franco, J. Monsonego. -Oxford, 1997.-P.23-33.

129. Bosch, F.X. Prevalence of the human papillomavirus in cervical cancer / F.X. Bosch, M.M. Manos, N. Munoz et al. // J. Natl. Cancer inst. 1995. - Vol. 87, № 11. -P.796-802.

130. Botha, A.J. Postinjuri neutrophil priming polymorphonuclear therapeutic challenges editorial. / A.J. Botha, F.A Moore, E.E. Moore et al. // Shock. 1995.- Vol. 3, № 3. P. 157-166.

131. Borregaard, N. Granules of the human neutrophils polymorphonuclear leukocyte /N. Borregaard, J.Cowland // Blood. 1997.- Vol. 89, № 10. -^P.3503.

132. Brewer, N.T. Predictors of HPV vaccine acceptability: a theory-informed, systematic review / N.T. Brewer, K.I. Fazekas // Prev. Med. 2007. - Vol. 45, № 2-3.-P. 107-114.

133. Braga, E. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3P in major human epithelial malignancies: allelotyping and quantitative real-time PCR. / E. Braga, V. Chernenco, I. Bazov et al. // Cancer. 2002. - Vol. 100. -P.534-551.

134. Castellsague, X. Natural history and epidemiology of HPV infections and cervical cancer / X. Castellsague // Ginecol. Oncol. -2008.-11093-P.4-7. Supl.2.

135. Castle, P.E. Human papillomavirus genotypes in cervical intraepithelial neoplasia grade 3 / Castle P.E., Schiffman M., Wheeler C.M. et al. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010. - Vol. 19, № 7. - P. 1675-1681.

136. Chan, P.K. Profile of viral load, integration, and E2 gene disruption of HPV58 in normal cervix and cervical neoplasia / P.K. Chan, J.L. Cheung, T.H. Cheung et al. // Infect. Dis. 2007. - Vol. 196, № 6. - P. 868-875.

137. Cho, H. Pre-treatment neutrophil to lymphocyte ratio is elevated in epithelial ovarian cancer and predicts survival after treatment / H. Cho, H.W. Hur, S. W. Kim et al. // Cancer Immunol Immunother. 2009. -Vol. 58, № 1. - P. 15-23.

138. Clerici, M. Cytokine production patterns in cervical intraepithelial neoplasia: association with human papillomavirus infection / M. Clerici, M. Merola, E. Ferrario et al. // J Natl. Cancer Inst. 1997. - Vol. 89. - P.245-250.

139. Doorbar, J. Molecular biology of human papillomavirus infection and cervical cancer. / J. Doorbar // Clin. Sci (London). 2006. - Vol. 110(5).-P:525-541.

140. Dreder, S.J. Interleukin-1 immunoreactive inervation of the human hypotalamus / S.J. Dreder, C.A. Dinareello // Science. 1998. - Vol. 240. -P.321.

141. Fahey, M.T., Irwing L., Macaskill P. Meta-analysis of Pap test accuracy/ M.T. Fahey, L. Irwing, P. Macaskill // Am.J.Epidemiol.- 1995.- V.141.- P. 680-689.

142. Feldman J.D. Immunological enhancement: a study of blocking antibodies//Adv. Immunol.—1972.—Vol. 15.—P. 167-214.

143. Foulds, I. Neoplastic development. New York: Academic Press, 1976.

144. Guo, Z. Analysis intratumoral heterogeneity of chromosome 3p deletions and genetic evidence of polyclonal origin of cervical squamous carcinoma / Z.Guo, F. Wu, A. Asplund et al. // Mod. Pathology. 2001- Vol. 14, №3. - P. 54-61.

145. IARC Monographs on the Evaluation of cancerogenic Risks to Humans // Human Papillomaviruses. Lyon: IARC, 1995. - Vol.61 - P. 278.

146. Khan, M.A. Inhibition of growth, transformation, and expression of human papillomavirus type 16 E7 in human keratinocytes by alpha interferons / M.A. Khan, W.H. Tolleson, J.D. Gangemi etal. //J. Virol.-- 1993. Vol.67 - P. 33963403.

147. Kishi, Y. Blood neutrophil-to-lymphocyte ratio predicts survival in patients with colorectal liver metastases treated with systemic chemotherapy / Y. Kishi, S. Kopetz, Y.S. Chun et al. // Ann. Surg. Oncol. 2009. - Vol. 16 № 3 - P. 614-622.

148. Klebanoff, S.J. Oxgen-dependent cytoxic mechanism of phagocytes / S.J. Klebanoff//Adv. Host Defense Mech. 1982. Vol.1. -P. 111.

149. Koch, T. Relevance of the new tumor marker SCCor the diagnosis and follow-up control of sguamous epithelial carcinoma of the head and neck / Koch T., Eiffert H., Spindler M. // HNO. 1999. - Vol.37, №11. - P. 454-459.

150. Koutsky, L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection / L. Koutsky // Am. J. Med. 1997. - Vol. 8 № 102.-P.-3-8.

151. Kondi-Paphitis, A. Expression of a local immune defense system in the female genital tract. An immunohistochemical study / A. Kondi-Paphitis, H. Carvounis, E. Kairi et al. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1999. - Vol. 20, № 2.- P. 141-143.

152. Koopman, L. Multiple genetic alterations cause frequent and heterogeneous human histocompatibility leukocyte antigen class I loss in cervical cancer / L. Koopman, W. Korver, A. van der Slik et al. // J. Exp. Med. 2000. - Vol. 191. -P.961-975.

153. Kraus, I. Presence of E6 and E7 mRNA from human papillomavirus types 16, 18, 31, 33, and 45 in the majority of cervical carcinomas / I. Kraus, T. Molden, R. Holm // J. Clin Microbiol. 2006. - Vol. 44 №4. -P.1310-1317.

154. Kulmala, S.M. Early integration of high copy HPV 16 detectable in women with normal and low grade cervical cytology and histology / S.M. Kulmala, S.M. Syrjänen, U.B. Gyllensten et al. // J. Clin. Pathol. 2006. - Vol. 59, № 5. - P. 513517.

155. Levine, A. The p53 tumor suppressor gene / A. Lvine, J. Momand, C. Finley// Nature. 1991. - Vol. 352 - P.453-456.

156. Lehner, T. GenitaJ-associated lymphoid tissue in female non-human primates / T. Lehner, C. Panagiotidi, L.A. Bergmeier et al. If Adv. Exp. Med. Biol7- 1995.-Vol. 375A.-P. 357-365.

157. Lehrer, R.I. Neuthrophils and host defense / I.R. Lehrer, T. Ganz, M.E. Selsted et.al// Ann. Intern.Med. 1988. - Vol.109. -P127-142.

158. Manickam, A. Immunological role of dendritic cells in cervical cancer / A. Manickam, M. Sivanandham, I.L. Tourkova // Adv Exp Med Biol. 2007 -Vol.601 -P.155-162.

159. Memar, O.M. Skin-associated lymphoid tissue in human immunodeficiency virus, human papillomavirus, and herpes simplex virus infections / O.M. Memar, I. Arany, S.K. Tyring // J. Investing Dermatol. 1995. - Vol.105. - 99-104.

160. Mosmann, T. Cytokines and immune regulation / T. Mosmann // Clinical immunology: Principles and practice / ed. by R. Rich. St. Louis: Mosby. 1996. -Vol. 119.-P. 217-230.

161. Mosmann, T.R. The expending universe of T-cell subsets: Thl, Th2 and more / T.R. Mosmann, S. Sad // Immunol. Today. 1996. - Vol. 17 - P. 138-146.

162. Mota, F. The antigen-presenting environment in normal and HPV-related premalignant cervical epithelium / F. Mota, N. Rayment, S. Chong // Clin. Exp. Immunol. 1999. - Vol.116 - 33-40.

163. Mueller, M.M. Friends or foes bipolar effects of the tumor stroma in cancer / M.M. Mueller // Nature Rev.Cancer. - 2004. - Vol. 4(11)- P.839-849.

164. Munoz, N. Human papillomavirus and cervical cancer: epidemiological evidence / N. Munoz //Eds. E. Franco, J. Monsonego. Oxford: Blackwell Science.-1997.-Vol. 112-P.3-13.

165. Nakagawa, M. Persistence of human papillomavirus type 16 infection is associated with lack of cytotoxic T lymphocyte response to the E6 antigens / M. Nakagawa, D. P. Stites, S. Patel et al. // J Infect. Dis. 2000. - Vol. 182. - P.595-598.

166. Nawa, A. Selective suppression of human papillomavirus type 18 m RNA level in HeLa cells by interferon / A. Nawa, Y. Nishiyama, N. Yamamoto et al. // Biochem Biophys Res Commun. 1990. - Vol. 170. - P. 793-799.

167. Nelson, J.H. A novel and rapid PCR-based method / J.H. Nelson, G.A. Hawkins, K. Edlund et al. // T. Clin. Microbiol. 2000/ - Vol. 38. - P. 688- 95.

168. Ota K., Interferon-alpha2b induces p21cipl/wafl degradation and cell proliferation in HeLa cells / K. Ota, T. Matsumiya, H. Sakuraba et al. // Cell Cycle.- 2010. Vol.9, № 1 - P. 131-9.

169. Park, D. An essential role for Aktl in dendritic cell function and tumor immunotherapy / D. Park, N. Lapteva, M. Seethammagari et al. // Nat. Biotechnol.- 2006. Vol. 24. - P. 1581-1590.

170. Patel, S. Host immune responses to cervical cancer / S. Patel, S. Chiplunkar // Curr Opin Obstet Gynecol. 2009 - Vol. 21 - 54-59.

171. Passmore, JA Comparison or cervical and blood T-cell responses to human papillomavirus-16 in women with human papillomavirus-associated cervical intraepithelial neoplasia / M. Milner, L.Denny, C. Sampson et al. // Immunology. — 2006-Vol.119-P/507-514.

172. Reilly R.T., Machiels J.P., Emens L.A. et al. The collaboration of both humoral and cellular HER-2/neu-tar-geted immune responses is required for thecomplete eradication of HER-2/neu-expressing tumors// Cancer Research.-2001.-Vol. 61.-P. 880-883.

173. Picker, L.J. direct demonstration of cytokine synthesis heterogeneity among human memory / effector T cells by flow cytometry / L.J. Picker, M.K. Singh, Z. Zdraveski et al. // Blood. 1995. - Vol. 86. - P. 1408-1419.

174. Roijer E., de Bruijn H.W., Dahlen U., et al. Squamous cell carcinoma antigen isoforms in serum from cervical cancer patients / E. Roijer , de H.W. Bruijn , U. Dahlen et al. // Tumor Biology 2006. - Vol.27№3 - P. 142-52.

175. Saito, H. Effect of human interferon on different functions of human neutrophils and eusinophils / H. Saito, T. Hayakawa, Y. Yui, T. Shida // Int. Arch. Allergy. 1987. - Vol. 82. - P. 133-140.

176. Scott, M. The cytokine patterns in cervical human papillomavirus infection / M. Scott, D.P. Stites, A.B. Moscicki // Clin. Diagn. Lab. Immunol. 1999. -Vol.6.-P. 751- 755.

177. Sillman, F. The relationship between human papillomavirus and lower genital intraepithelial neoplasia in immunosuppressed women / F. Sillman, A. Stanek, F. Sedlis et al. // Am. J. Obstet Gynecol. 1984. - Vol. 150. - P.300-308.

178. Stanley, M. Chapter 12: Prophylactic HPV vaccines: Underlying mechanisms / M. Stanley et al. // Vaccine. 2006. -Vol. 24 Suppl 3 - P. 106-113.

179. Syrjanen, K. New concepts on risk factors of HPV and novel screening strategies for cervical cancer precursors / K. Syrjanen // Eur J Gynaecol Oncol. — 2008 Vol. 29, № 3 - P.205-221.

180. Tjiong, M. Epidemiologic and mucosal immunologic aspects of HPV infection and HPV-related cervical neoplasia in the lower female genital tract: a review / M. Tjiong, T.Out, J. Ter Schegget et al. //Int. Gynecol. Cancer. 2001. -Vol. 11, №6. -P.9-17.

181. Tsung K., DolanJ.P., TsungYL., NortonJ.A. Macrophages as effector ceils in interleukin 12-induced T cell-dependent tumor rejection // Cancer Res.—2002.— Vol. 62, —P. 5069-5075.

182. Vince, A. Molecular detection of human papillomavirus in women with minor-grade cervical cytology abnormalities / A.Vince, M.L. Ivanisevic V. Harni et al. // J Clin Virol, 2001. vol.20. - №1-2. - P.91-95.

183. Walsh, S.R. Neutrophillymphocyte ratio as a prognostic factor in colorectal cancer / S.R.Walsh, E.J. Cook, F. Goulder, T.A. Justin et al. // Oncol.- 2005.-Vol. 91.- P.181-184.

184. Wang, B. Role of cytokines in epidermal Langerhans cell migration / B. Wang, P. Amerio, D.N. Sauder// J Leukoc Biol. 1999. - Vol. 66, №3. - P.33-39.

185. Wheeler, J.G. Microbal and pharmacological induction of neutrophil dysfunction / J.G. Wheeler, J.S. Abramson // The Neutrophil (eds. Abramson J.S., Wheeler J.G.) Oxford, 1993.-P. 139-181.

186. Woodman, C.B. Natural history of cervical Human papillomavirus infection infection in young women: a longitudinal cohort study / C.B. Woodman, S. Collins, H. Winter // Lancet 2007 - Vol. 357 - 1831-1836.

187. Woodworth, C.D. HPV innate immunity / C.D. Woodworth // Front Biosci. -2002.-Vol. 7.-2058-2071.

188. Yonekura, M.L. Treatment of postcesarean endomyometritis / M.L. Yonekura // Clin. Obstetr. Gynecol. 1988 - Vol. 31, №2.- P. 488-500.

189. Yuan, S.H. Molecular diagnosis of sentinel lymph node metastases in cervical cancer using squamous cell carcinoma antigen / S.H. Yuan, X. F. Liang, W.H. Jia et al. //Clin. Cancer Res. 2008. - Vol. 14, №17.-P. 55-71.