Эффективность комбинированной терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза с учетом цитокинового профиля и патоморфологических изменений в коже тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Свистунова Дарья Андреевна

• Свистунова Дарья Андреевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Свистунова Дарья Андреевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиологические исследования при псориазе

1.2. Иммунологические изменения при псориазе

1.3. Коморбидность при псориазе

1.4. Псориаз, психоэмоциональные нарушения и качество жизни

1.5. Современные методы лечения псориаза

1.5.1. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 апремиласт

1.5.2. Фототерапия псориаза

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика пациентов

2.2. Критерии включения, невключения и исключения из исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1. Оценка тяжести кожного процесса

2.3.2. Оценка выраженности психоэмоциональных нарушений

2.3.3. Дерматологический индекс качества жизни

2.3.4. Иммуноферментный анализ определения циркулирующих цитокинов

2.3.5. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование биоптатов пораженной кожи

2.4. Методы лечения

2.4.1. Методика проведения фототерапии УФБ-311 нм

2.4.2. Методика применения апремиласта - ингибитора фосфодиэстеразы -4 и метотрексата

2.4.3. Определение оценки терапевтической эффективности проводимого лечения

2.5. Методы статистической обработки данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Клиническая характеристика исследуемых больных

3.2. Оценка результатов лечения больных псориазом

3.2.1. Оценка безопасности лечения

2

3.2.2. Отдаленные результаты проводимой терапии

3.3. Динамика лабораторных показателей крови в процессе лечения

3.4. Динамика уровня циркулирующих цитокинов в процессе лечения

3.5. Результаты гистологического, морфометрического и ммуногистохимиеского метода исследования

3.6. Оценка качества жизни и уровня депрессии у больных псориазом

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Эффективность комбинированной терапии среднетяжелого и тяжелого псориаза с учетом цитокинового профиля и патоморфологических изменений в коже»

Актуальность проблемы

Псориаз - хроническое генетически детерминированное заболевание мультифакториальной природы с рецидивирующим течением, обусловленное иммуноопосредованным воспалением, а также с частым поражением других органов и систем, в связи с чем в последнее время все большее распространение получает термин "псориатическая болезнь" (Олисова О.Ю. и соавт., 2017; Boehncke W. et al., 2015).

В последние годы во всем мире наблюдается очевидный рост заболеваемости псориазом, что может быть связано с увеличением распространенности факторов риска. По данным Всемирной организации здравоохранения заболеваемость псориазом в мире составляет 0.5-5.5% от общей численности населения и находится в прямой зависимости от климатогеографического региона (Parisi R. et al., 2013). В России ежегодно регистрируется около 100000 новых случаев заболевания (Знаменская Л.Ф. и соавт., 2012; Кожанов А.С. и соавт., 2016; Кубанова А.А., 2017; Бакулев А.Л. и соавт. 2018; Гудинова Ж.В. и соавт., 2018).

Актуальность проблемы обусловлена не только значительным ростом заболеваемости псориазом среди населения, но и влиянием дерматоза на психологический статус и кaчeство жизни пацданта, а также наличием резистентных к проводимой терапии форм (Бакулев А.Л. и соавт. 2018, Кочергин Н.Г. и соавт. 2017, Vena G.A. et al., 2010).

В настоящее время особое внимание исследователями уделяется изучению цитокинов у больных псориазом. Важная роль в развитии псориатического поражения отводится ФНО-а (Prinz J.C., 2009). Также многие исследователи говорят о том, что ИЛ-23 в ассоциации с ИЛ-6 и трансформирующим фактором роста 1ß регулируют трансформацию CD4+ наивных клеток в Th17, которые в последующем продуцируют ИЛ-17, ИЛ-22 и ФНО-а. ИЛ-23 в ассоциации с ФНО-а также приводят к продукции Th22-клеток, которые секретируют ИЛ-22 и ФНО-а. Все эти медиаторы в

4

дальнейшем поддерживают активацию кератиноцитов, продуцируя так называемый аутоантиген LL-37, провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6), хемокины и белки S100, способствующие развитию хронического воспаления (Карапетян Ш.В. и соавт., 2018; Eberle F. et al., 2016).

Генетические механизмы, системное воспаление и неправильный образ жизни пациентов с псориазом способствуют повышенному риску развития коморбидностей в сравнении с общей популяцией, утяжеляющих течение дерматоза (Олисова О.Ю. и соавт., 2017; Feldman S.R et al., 2015). Псориаз часто сочетается с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), метаболическим синдромом, псориатическим артритом, сахарным диабетом, ожирением, депрессией и др. (Кочергин Н.Г. и соавт., 2009; Li K., Armstrong A.W., 2012).

В настоящее время предложены новые эффективные и патогенетически обоснованные методы терапии псориаза, однако лечение пациентов до сих пор является сложной задачей. При распространенных формах и среднетяжелой/тяжелой степени дерматоза назначают фототерапию и системные препараты (неотигазон, метотрексат, циклоспорин А), но данные методы лечения нередко оказываются или малоэффективными и вызывают кратковременную ремиссию, или вызывают серьезные побочные эффекты.

Исходя из вышесказанного, разработка нового метода лечения вульгарного псориаза является особенно актуальной. Недавнее появление в практике дерматолога ингибитора фосфодиэстеразы-4 («малые молекулы») -апремиласта для лечения бляшечного псориаза среднетяжелой и тяжелой степени, псориатического артрита расширило список совеременных возможностей в терапии дерматоза (Garcet S. et al., 2018. Afra T.P. et al., 2019, Ghoreschi K. et al., 2015). Для усиления эффективности апремиласта его можно комбинировать с системными базисными препаратами и фототтерапией.

Фототерапия, по-прежнему, остается очень востребованным методом лечения псориаза. Американская академия дерматологии и Европейские руководства S-3 рекомендуют узкополосную УФБ-311 нм в качестве терапии

5

первой линии при псориазе (Pathiriana D. et al., 2009; Menter A. et al., 2010). Существует только одно зарубежное исследование, свидетельствующее о положительном терапевтическом эффекте апремиласта в сочетании с узкополосной УФБ-терапией 311 нм у больных вульгарным псориазом (Bagel J. et al., 2017).

Анализируя данные литературы, можно сделать вывод, что клинический потенциал апремиласта, а также его комбинация с другими методами терапии псориаза остается слабо освещенным и в России, и за рубежом. Учитывая уникальное действие препарата на основные звенья патогенеза псориаза, неизученными остаются вопросы влияния апремиласта и его комбинации с фототерапией УФБ-лучами 311 нм на цитокиновый профиль больных и морфологические изменения в процессе лечения. Все вышесказанное свидетельствует об актуальности изучаемой проблемы.

Цель и задачи исследования Цель исследования: изучение эффективности ингибитора фосфодиэстеразы-4 (апремиласта) и УФБ-терапии 311 нм с учетом цитокинового профиля, гистологических, иммуногистохимических изменений в коже и качества жизни у больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести.

В соответствии с целью исследования были определены следующие задачи:

1. Изучить анамнестические данные и клиническую характеристику с помощью индексов PASI, BSA, sPGA больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести.

2. Оценить эффективность и переносимость комбинированного метода с использованием ингибитора фосфодиэстеразы-4 (апремиласта) и УФБ-терапии 311 нм больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести.

3. Оценить динамику уровней циркулирующих про- и противовоспалительных цитокинов (ИЯ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ИЛ-23, ФНО-а) в процессе комбинированной терапии больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести.

4. Изучить гистологические, морфометрические и иммуногистохтитческие изменения в пораженной коже больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени до и после лечения ингибитором фосфодиэстеразы-4 (апремиластом) в сочетании с УФБ-терапей 311 нм.

5. Определить качество жизни, а также уровень выраженности депрессии и тревоги у больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени тяжести с помощью Дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ) и шкалы HADS на фоне лечения.

Научная новизна

Впервые в России для терапии больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени использована комбинация ингибитора фосфодиэстеразы-4 (апремиласта) и УФБ-терапии 311 нм с обоснованием эффективности и хорошей переносимости разработанного метода, позволяющего сохранить полную клиническую ремиссию (PASI>90 и более) у 83,3% больных на протяжении года.

Впервые при изучении цитокинового профиля больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени выявлена прямая выраженная взаимосвязь между ИЛ-17 (г=0,43), ФНО-а (г=0,51) и тяжестью кожного процесса: чем выше был показатель корреляции, тем выраженнее отмечалось влияние уровней экспрессии цитокинов на показатель индекса PASI.

Впервые изучена динамика уровня цитокинов (ИЯ-1Р, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ФНО-а) ф<0,01) у больных вульгарным псориазом в процессе лечения апремиластом в сочетании с УФБ-терапией 311 нм и доказан иммуносупрессивнй эффект комбинированной терапии в виде нормализации

(ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а, ИЛ-4, ИЛ-10) (p<0,01) и тенденции к нормализации (ИЛ-17, ИЛ-23) (р>0,05) уровня исследуемых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, которые коррелировали с положительной кожной динамикой.

Впервые гистологическим, морфометрическим и

иммуногисстохимическим методами выявлена выраженная

цитоплазматическая реакция в лимфоцитах провоспалительного цитокина ИЛ-17, способтвующая усилению пролиферативной активности, о чем свидетельствует экспрессия маркера пролиферации Ю67 до 70% клеток базального слоя эпидермиса.

Впервые показано, что комбинированная терапия апремиластом и УФБ-лучами 311 нм вызывает подавление иммунопатологической реакции и пролиферативной активности в коже в виде исчезновения паракератоза, акантоза, восстановления зернистого слоя эпидермиса, уплощения сосочков дермы, снижения экспрессии CD3+лимфоцитов, восстановления цитотоксического звена иммунитета с нормализацией соотношения СD4/СD8, а снижения цитоплазматической экспрессии ИЛ-17 и маркера пролиферации Ю67 (с 60-70% до 15-20%) .

Впервые доказано, что применение апремиласта в сочетании с УФБ-311 нм имеет выраженный антидепрессивый эффект (71,5%) и значительно улучшает качество жизни пациентов с вульгарным псориазом средней и тяжелой степени (86,4%).

Практическая значимость исследования

1. С учетом клинико-лабораторных показателей и динамики уровня цитокинов разработан и внедрен в практическое здравоохранение новый патогенетически обоснованный метод комбинированного лечения больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени с применением апремиласта и УФБ-терапии 311 нм, позволяющий достичь клиническую

ремиссию при достижении (PASI 100 - у 43,3 % больных и PASI 90 - у 46,7%), в том числе при «проблемной» локализации на волосистой части головы, ладонях и в складках кожных покровов.

2. В ходе исследования установлено преимущество комбинации апремиласта и УФБ-311 нм по сравнению с комбинацией метотрексата и УФБ-311 нм, которая позволяет быстрее достичь клинического эффекта и, соответственно, уменьшить количество процедур с минимальным количеством побочных эффектов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Комбинированный метод с использованием ингибитора фосфодиэстеразы-4 (апремиласта) и УФБ-лучей 311 нм для лечения больных вульгарным псориазом средней и тяжелой степени, в том числе «проблемных локализаций», является высокоэффективным и безопасным, о чем свидетельствует снижение средних значений индексов PASI, BSA, sPGA и ДИКЖ.

2. Апремиласт в сочетании с УФБ-терапией 311 нм оказывает системное иммунокорригирующее действие, способствующее нормализации или тенденции к нормализации уровня исследуемых циркулирующих цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-17, ФНО-альфа), что является важным патогенетическим обоснованием применения этого метода.

3. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 (апремиласт) в сочетании с УФБ-терапией 311 нм приводит к подавлению иммуного воспаления в коже и уменьшению пролиферативной активности, что подтверждается снижением экспрессии CD3, ИЛ17 и Ki67.

4. В процессе комбинированного метода лечения вульгарного псориаза отмечен выраженный антидперессивный эффект данной терапии и повышение качества жизни пациентов.

Внедрение в практику результатов исследования

Полученные результаты и рекомендации успешно используются в лечебной и учебной работе кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет).

Результаты исследования применяются в педагогическом процессе как на додипломном, так и последипломном уровне на кафедре кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский университет).

Апробация результатов

Результаты исследования были доложены и обсуждены на:

- XIX Всероссийском съезде дерматовенерологов и косметологов (г. Москва, 18-21 июня 2019 г.)

- Межвузовской научно-практической конференции, посвященной Дню псориаза (г. Москва, 29 октября 2019 г.)

- Осенней сессии XXV междисциплинарного симпозиума «Новое в дерматовенерологии, косметологии, андрологии и гинекологии: наука и практика» в рамках научно-практической конференции «Медицинская и образовательная неделя: Наука и практика РУДН 2019» (г. Москва, 26 ноября 2019 г.)

- XXXVII Научно-практической конференции с международным участием «Рахмановские чтения: современная дерматовенерология и междисциплинарные связи» (г. Москва, 30-31 января 2020 г.),

Апробация диссертационной работы состоялась на научно-практической конференции кафедры и клиники кожных и венерических болезней им. В.А. Рахманова лечебного факультета Института клинической медицины им. Н.В.Склифосовского ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) 11июня 2020 года.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 2 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК, и 2 статьи в базе Scopus.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 275 источников (95 - на русском и 180 - на иностранных языках). Работа иллюстрирована 31 рисунком, 12 таблицами.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Псориаз - хроническое генетически детерминированное заболевание мультифакториальной природы, связанное с иммуноопосредованным воспалением и характеризующееся рецидивирующим течением с частым ассоциативным поражением других органов и систем, в связи с чем в последнее время все большее распространение получает термин "псориатическая болезнь" (Олисова О.Ю. и соавт., 2017; Boehncke W. et al., 2015).

1.1. Эпидемиологические исследования при псориазе

Мировая заболеваемость псориазом составляет 0.5-5.5% и находится в прямой зависимости от климатогеографического региона. Многочисленными исследованиями доказано влияние генетических и географических факторов на распространение псориаза. Так, замечено, что заболеваемость псориазом зависит от степени удаленности от экватора, при этом не отмечается гендерных различий: чем ближе (Египет, Танзания, Шри-Ланка, Тайвань), тем меньше его встречаемость в популяции по сравнению с удаленными от экватора регионами (Европа). Сообщается о влиянии климато-географического фактора и внутри европейского региона. Так, более высокие показатели заболеваемости выявлены в северо-восточных (Норвегия и Дания) по сравнению с Великобританией (Parisi R. et al., 2013).

В последние годы во всем мире наблюдается очевидный рост

заболеваемости псориазом, что может быть связано как с увеличением

распространенности факторов риска (ожирение, стресс, психоэмоциональные

нарушения), так и с разработкой новых диагностических методов,

качественного сбора анамнеза и более частой обращаемостью пациентов к

врачам. Так, распространенность псориаза в Китае в 1984 году составляла

0.17% (Shao C.G. et al., 1987), в 2009 - уже 0.59% (Ding X. et al., 2012); в

Испании в 1998 году - 1.43% (Ferrandiz C. et al., 2001), в 2013 - уже 2.31%

(Ferrandiz C. et al., 2014). В Соединенных Штатах Америки заболеваемость

12

псориазом выросла с 1.62% в 2004 году (Kurd S.K. et al., 2009) до 3.10% в 2010 (Rachakonda T.D. et al., 2014). Самыми репрезентативными можно считать данные норвежских ученых, проводивших анализ трендов распространенности псориаза за 30-летний период (1979-2008 гг.), согласно которому показатели заболеваемости населения Норвегии значительно увеличились: с 4.8% до 11.4% (Danielsen K. et al., 2013). В Израиле ежегодно регистрируется 280 новых случаев на 100000 пациенто-лет. При этом 49% больных моложе 40 лет, кроме того, замечено более частое поражение среди лиц мужского пола (Shalom G. et al., 2018). На Тайване отмечается 38 новых случаев на 100000 пациенто-лет (Wei J.C.C. et al., 2018), в то время как в Канаде - 90 (Eder L et al., 2018), в Дании - 139 (Egeberg A. et al., 2017), а в Великобритании - 156 (Springate D.A. et al., 2017).

В России ежегодно регистрируется около 100000 новых случаев заболевания (Знаменская Л.Ф. и соавт., 2012; Кожанов А.С. и соавт., 2016; Кубанова А.А., 2017; Бакулев А.Л. и соавт. 2018; Гудинова Ж.В. и соавт., 2018).

Согласно официальным данным Министерства здравоохранения РФ, в 2017 году 94800 жителям нашей страны впервые был выставлен диагноз "псориаз". При этом наибольший рост заболеваемости по сравнению с 2016 годом зафиксирован в Дальневосточном федеральном округе - 39.5%. Менее значительные показатели выявлены в Южном, Сибирском и Центральном федеральных округах: +8.4%, +2.3%, +0.05% соответственно (Статистические материалы, 2018).

Псориаз может возникать в любом возрасте, однако выделяют два пика начала заболевания: первый - между 20 и 30 годами, второй - между 50 и 60 годами (Mitran M., 2017). Есть данные о том, что до 18 лет псориазом чаще болеют лица женского пола, а после 18 лет - мужского (Icen et al., 2009; Tollefson et al., 2010). В целом, псориаз одинаково часто поражает как мужчин, так и женщин (Дьячкова Э.Э. и соавт., 2017; Кубанов А.А. и соавт., 2014).

1.2. Иммунологические изменения при псориазе

Псориаз - один из самых изучаемых дерматозов. Механизм его развития представляет собой достаточно сложную последовательность внутриклеточных событий, тщательное изучение и понимание которых позволяет создавать новейшие высокоэффективные лекарственные средства (Бахлыкова Е.А. и соавт., 2016; Дубенский В.В. и соавт., 2017; Боткина А.С. и соавт., 2018; Бакулев А.Л. и соавт., 2018; Кирьянова В.В. и соавт. 2019).

В настоящее время мировым дерматологическим сообществом псориаз расценивается как иммуноопосредованное заболевание кожи. По мнению A. Chiricozzi концептуально в патогенезе псориаза можно выделить две фазы: начальную, вызванную провоцирующими факторами (травма, инфекция, лекарственные средства и др.) и фазу хронического клинического прогрессирования (Chiricozzi A. et al., 2018). В начале заболевания основную роль играют антигенпрезентирующие дендритные клетки, которые активируются секретируемыми в ответ на триггерное воздействие антимикробными пептидами (кателицидин, Р-дефензин, S100 протеин) (Бабаев О.Р. и соавт., 2017; Morizane S. et al., 2012). Считается, что кателицидин (LL37) высвобождается поврежденными кератиноцитами и образует комплексные структуры с генетическим материалом других поврежденных клеток. Он также связывается с ДНК и стимулирует Toll-like рецептор 9 (TLR-9) в плазмацитоидных дендритных клетках, и последующую продукцию ИФН-а и ИФН-Р, что является ключевым моментом в начале развития псориатической бляшки (Бахлыкова Е.А. и соавт., 2016; Morizane S. et al., 2012). Кроме того, LL37 связывается с РНК и через TLR-8 стимулирует процесс трансформации миелоидных дендритных клеток в зрелое состояние. Зрелые дендритные клетки мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, где секретируют важнейшие для развития псориаза цитокины: ФНО-а, ИЛ-23 и ИЛ-12 (Hansel A. et al., 2011).

Активация адаптивного иммунного ответа посредством определенных

популяций Т-клеток обуславливает поддерживающую фазу псориатического

14

воспаления. Th17 цитокины ИЛ-17, ИЛ-21 и ИЛ-22 активируют пролиферацию кератиноцитов в эпидермисе. Цитокины и хемокины, активированные Т-лимфоцитами, стимулируют синтез медиаторов, влияющих на репликацию кератиноцитов, что способствует увеличению их пролиферации и приводит к их неполной дифференцировке (Кочергин Н.Г. и соавт., 2017; Morizane S. et al., 2012).

Важная роль в развитии псориатического поражения отводится ФНО-а. Он не только участвует в развитии воспаления посредством активации эндотелиальных клеток сосудов и иммунных клеток, но и является регулятором развития лимфоидной ткани, контролируя апоптоз; активирует гранулоциты, моноциты, лимфоциты; усиливает продукцию провоспалительных молекул, в частности ИЛ-1, ИНФ-у, вазоактивного интестинального пептида и молекул адгезии. Кроме того, ФНО-а усиливает продукцию кератиноцитами ИЛ-6, который, в свою очередь, еще больше увеличивает пролиферацию кератиноцитов, и ИЛ-8, способствующего аккумуляции гранулоцитов (Prinz J.C., 2009). Гиперпролиферация кератиноцитов при псориазе во многом обусловлена повышенной продукцией ФНО-а и эпидермального фактора роста и коррелирует с тяжестью псориатической болезни. ФНО-а продуцируется такими вовлеченными в патогенез псориаза клетками, как кератиноциты, дендритные клетки, NKT, Th1, Th17, Th22, что подразумевает его непосредственное участие и в начальной, и в хронической стадии развитии псориаза (Пинегин Б.В. и соавт., 2012; Primo M. et al., 2012).

Многие исследователи говорят о том, что ИЛ-23 в ассоциации с ИЛ-6 и трансформирующим фактором роста 1ß регулируют трансформацию CD4+ наивных клеток в Th17, которые в последующем продуцируют ИЛ-17, ИЛ-22 и ФНО-а. ИЛ-23 в ассоциации с ФНО-а также приводят к продукции Th22-клеток, которые секретируют ИЛ-22 и ФНО-а. Все эти медиаторы в дальнейшем поддерживают активацию кератиноцитов, продуцируя так называемый аутоантиген LL-37, провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-

15

1Р, ИЛ-6), хемокины и белки S100, способствующие развитию хронического воспаления (Карапетян Ш.В. и соавт., 2018; Eberle F. et al., 2016).

Лидирующую роль в развитии псориаза, по мнению Chan T. и соавт., играет ИЛ-17. Он продуцируется не только ^П-клетками, NK-клетками, уа Т-клетками, но и миелоидными клетками, B-клетками, тучными клетками, нейтрофилами и макрофагами. ИЛ-17 в синергизме с ФНО-а способен повышать экспрессию генов воспаления и активировать псориаз -ассоциированные гены в эпидермальных кератиноцитах путем связывания с рецепторами KH-17R (Chan T. et al., 2018). В семейство ИЛ-17 входят ИЛ-17А B, C, D, E и F. Однако особая роль в развитии псориаза отводится ИЛ17А, который напрямую действует на кератиноциты, вызывая продукцию ИЛ-19 и ИЛ-22, способствующих гиперпролиферации и нарушению дифференцировки эпидермальных кератиноцитов (Blauvelt A. et al., 2018). Bressan A. с соавт. продемонстрировали, что избыточное количество ИЛ-17 приводит к продукции антимикробных пептидов в кератиноцитах, ИЛ-6 и ICAM-1 в эндотелиальных клетках, что приводит к воспалению и образованию провоспалительного цитокина ИЛ-6 в антигенпрезентирующих клетках. ICAM-1 - молекула сосудистой адгезии, экспрессируемая эндотелиальными клетками, лимфоцитами и кератиноцитами; она необходима для миграции Т-клеток в кожу (Bressan A. et al., 2018). ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-19, ИЛ-22 влияют на пролиферацию кератиноцитов (Stenderup K. et al., 2007). Кроме того, было доказано, что ИЛ-17 способен влиять на экспрессию ИЛ-23 и STAT3 (Chiricozzi A. et al., 2018). Таким образом, наблюдается механизм положительной обратной связи, приводящий к увеличению выработки и ИЛ-23, и ИЛ-17, что способствует усилению воспаления и ускорению развития псориаза.

Blauvelt A. с соавт. (2018) при изучении иммунологических механизмов

псориаза показали, что ИЛ-23, секретируемый кератиноцитами и

антигенпрезентирующими клетками (клетками Лангерганса и дендритными

клетками), вызывает значимое увеличение уровня патогенных CD8+ и CD4+,

16

в большом количестве секретирующих ИЛ-17. ИЛ-23 считается фундаментально важным цитокином в патогенезе псориаза и является основным триггером экспрессии ИЛ-17 в коже, который, в свою очередь, стимулирует воспаление и акантоз (Cai Y. et al., 2011).

Другие типы клеток, такие, как aß Т-клетки, дермальные yG Т-клетки, нейтрофилы и тучные клетки, также влияют на образование ИЛ-17 в ответ на стимуляцию ИЛ-23 (Луценко А.В. и соавт., 2019; Лопандина А.А. и соавт., 2018; Blauvelt A. et al., 2018).

Witte E. и соавт. в своей работе продемонстрировали, что в развитии псориаза также участвует ИЛ-19, вызывая продукцию антимикробных пептидов, ИЛ-23 и привлекающих Th17 хемокинов. ИЛ-19 продуцируется кератиноцитами в ответ на действие ИЛ-17 (Witte E. et al., 2014).

Интересны исследования, по результатам которых выявлена определенная закономерность между клиническим вариантом псориаза и патомеханизмом его развития. Так, ФНО-а-ИЛ^-^П играют центральную роль в развитии бляшечного псориаза (Liang Y. et al., 2017), а повышенные уровни KH-1ß, ИЛ-36а и ИЛ-36у были обнаружены при пустулезном псориазе (Johnston A. et al., 2017), однако в этом процессе также задействован и ИЛ-17, о чем свидетельствует полученный положительный эффект от антиИЛ-17 терапии у таких пациентов (Bissonnette R. et al., 2017). При псориатическом поражении ногтей и псориатическом артрите выявлена повышенная экспрессия ФНО-a, NFkB, ИЛ-6 и ИЛ-8 (Goldminz A.M. et al., 2013). При псориатическом артрите в разрушении суставов, помимо провоспалительных цитокинов KH-1ß и ФНО-a, участвует ИЛ-17, который возбуждает рецепторный активатор NFkB лиганда, что приводит к активации остеокластов (Mensah, K.A. et al., 2008).

1.3. Коморбидность при псориазе

Нарушения функционирования иммунной системы при псориазе вызывает формирование системного воспаления, что может привести к развитию коморбидных состояний. Коморбидность - это сочетание у одного больного двух и/или более хронических заболеваний, патогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени у одного пациента вне зависимости от активности каждого из них. Другими словами, псориаз и его коморбидности имеют общее звено в цепи патогенеза (Олисова О.Ю. и соавт., 2016). Высокая распространенность коморбидностей отмечается именно среди пациентов с псориазом по сравнению с общей популяцией (Дьячкова Э.Э. и соавт., 2017; Reich K. et al., 2012). В то же время пациенты с такими коморбидностями, как ожирение, имеют предрасположенность к развитию псориаза (Gulliver W. et al., 2008). По причине генетики ли, воспаления или неправильного образа жизни, но пациенты с псориазом подвержены повышенному риску развития коморбидностей в сравнении с общей популяцией (Олисова О.Ю. и соавт., 2017; Feldman S.R et al., 2015). Наиболее часто встречается сочетание псориаза с псориатическим артритом, метаболическим синдромом, сердечнососудистыми заболеваниями (ССЗ), ожирением, сахарным диабетом, хронической обструктивной болезнью легких, злокачественными новообразованиями, депрессией (Кочергин Н.Г. и соавт., 2009; Li K., Armstrong A.W., 2012). Отмечается разнообразие механизмов коморбидности, часто являющихся результатом синергического действия общих факторов риска (Коротаева Т.В. и соавт., 2016).

Псориатический артрит (ПсА) является самой известной и самой

распространенной коморбидностью при псориазе. Так, встречаемость ПсА у

таких пациентов достигает 30% (Баткаева Н.В. и соавт., 2017; Villani A. et al.,

2015). Ежегодная заболеваемость ПсА в проспективном исследовании

составила 2-3% среди пациентов с псориазом (Eder L. et al., 2016). Как правило,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Свистунова Дарья Андреевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Асхаков М.С. Псориаз - современное представление о дерматозе / М.С. Асхаков, В.В. Чеботарев // Медицинский вестник Северного Кавказа 2017. - №2. - С. 225-229.

2. Бабаев О.Р. Современный взгляд на этиологию и патогенез псориаза / О.Р. Бабаев, О.О. Мельниченко // Вестник последипломного медицинского образования. - 2017. - №2. - С. 136-140.

3. Бакулев А.Л. Псориаз: клинико-эпидемиологические особенности и вопросы терапии / А.Л. Бакулев, Т.В. Фитилева, Е.А. Новодережкина, И. Гиллотю, Х. Тиан, Т. Ховэ, Г. Петри // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - №3. - С.67-76.

4. Бакулев А.Л. Эволюция представлений о псориазе и терапевтических подходах по ведению пациентов. BCD-085 - первый отечественный генно-инженерный биологический препарат для лечения больных псориазом / АЛ Бакулев// Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - №5. - C. - 26-32.

5. Барило А.А. Иммунологические особенности псориаза и псориатического артрита в зависимости от степени тяжести заболевания / А.А. Барило, С.В. Смирнова, М.В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2017. - №S. - С.148.

6. Баткаева Н.В. Распространенность псориатического артрита и коморбидных заболеваний у больных тяжелым псориазом: данные ретроспективного анализа госпитальной когорты / Н.В. Баткаева, Т.В. Коротаева, Э.А. Баткаев // Современная ревматология. - 2017. - №1. - С. 19-22.

7. Бахлыкова Е.А. Роль эндогенного антимикробного пептида кателицидина LL-37 в развитии воспалительного процесса при псориазе / Е.А. Бахлыкова, С.Л. Матусевич, Н.Н. Филимонкова, Ю.С. Спирина // Российский иммунологический журнал. - 2016. - №2. - С. 255-257.

8. Беловол А.Н. Проблематика терапии псориаза, ассоциированного с артериальной гипертензией / А.Н. Беловол, С.Г. Ткаченко, Е.Г. Татузян // Дерматолопя та венеролопя. - 2017. - №2. - С. 12-15.

9. Боткина А.С. Таргетная терапия псориатической болезни / А.С. Боткина, Н.Г. Короткий, В.Н. Короткий// Клиническая дерматология и венерология. - 2018. - №4. - С.18-29.

10. Владимиров В.В. Влияние узкополосной фототерапии на пролиферативную активность при псориазе /В.В. Владимиров, О.Ю. Олисова, А.М. Талыбова// Экспериментальная и клиническая дерматркосметология. - 2011. - №6. - С.42.

11.Владимиров В.В. Лечение больных псориазом ультрафиолетовой средневолновой фототерапией узкого спектра 311 нм / Владимиров В.В., Меньшикова Л.В., Черемухина И.Г., Владимирова В.В., Курьянова О.Н. // Вестник Дерматологии и Венерологии, Москва, "МедиаСфера", 2004 г., №4, стр. 29-32.

12. Гаранян Л.Г. Оптимизация ведения больных вульгарным псориазом с учетом коморбидности, психичнеского статуса и соцтально-экономического фактора// Диссер. канд. мед. наук, 2019.

13. Горланов И.А. Заболевания кожи, ассоциированные с ожирением / И.А. Горланов// Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - № 6. - С. 2026.

14.Гудинова Ж.В. Заболеваемость псориазом в зависимости от региона Российской Федерации / Ж.В. Гудинова, В.А. Охлопков, Е.И. Полещук, Г.Н. Жернакова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2018. - №2. - С.85-89.

15. Дворянкова Е. Метаболический синдром и псориаз / Е. Дворянкова, И. Корсунская, И. Соркина // Врач. - 2018. - №7. - С. 30-32.

16. Дикова О.В. Комплексная метаболическая терапия больных псориазом / О.В. Дикова, Т.А. Тюкина // Клиническая дерматология и венерология 2018. - №5. - С. 59-65.

17. Донцова Е.В. Комплексная терапия псориаза, протекающего на фоне метаболического синдрома / Е.В. Донцова, О.Ю. Олисова, Л.С. Круглова // Кремлевская медицина. - 2018. - №4. - С 164-167.

18.Дубенский В.В. Псориаз у больной витилиго / В.В. Дубенский, Е.Г. Некрасова, Е.С. Муравьева, О.А. Александрова, Е.Ю. Гутянская// Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - №4. - С. 232-233.

19.Дьячкова Э.Э. Межполовые различия экологического и нозогенного компонентов коморбидности у жителей северного региона, страдающих псориазом / Э.Э. Дьячкова, Ю.Э. Русак, Р.О. Рагозин, М.Н. Каримова // Вестник новых медицинских технологий. - 2017. - №2. - С. 136-140.

20.Дьячкова Э.Э. Особенности сочетанной патологии пациентов с псориазом в условиях севера под воздействием мультифакториальных составляющих / Э.Э. Дьячкова, Р.О. Рагозин, Ю.В. Малахов, Т.Л. Кот // Научный медицинский вестник Югры. - 2017. - №1. - С. 57-58.

21. Дядык Е.А. Особенности лечебного патоморфоза кожи больных псориазом после ультрафиолетовой средневолновой терапии узкого спектра (311 нм) / Е.А. Дядык, И.О. Жданова, К.В. Романенко, Л.Г. Некрасова, О.О. Боровая // Морфолопя. - 2016. - №3. - С.150-156.

22.Знаменская Л.Ф. Заболеваемость и распространенность псориаза в Российской Федерации / Л.Ф. Знаменская, Л.Е. Мелехина, Е.В. Богданова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012.- № 5. - С. 20-29.

23.Карапетян Ш.В. Патогенетическая роль цитокинов при псориазе /Ш.В. Карапетян, Х.М. Хачикян // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2018. - №2. - С. 90-93.

24.Кешилева Р.К. Характер липидно-фосфолипидных нарушений у больных псориазом / Р.К. Кешилева, А.Б. Рахматов // Украшський журнал дерматологи, венерологи, косметологи. - 2010. - № 2 (37). - С. 51-56.

25. Кирьянова В.В. Псориаз: значение физиотерапевтических факторов в комплексной терапии хронического дерматоза / В.В. Кирьянова, Ю.С. Егорова, Е.В. Петрова // Вестник Авиценны. - 2019. - №1. - С.154-164.

26.Ковтунова В.А. Опыт длительного применения антицитокиновой терапии при псориазе / В.А. Ковтунова, В.В. Думченко, Э.Г. Бахмутова, Т.А. Ткаченко, Е.Ю. Янчевская, О.А. Меснянкина // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - №3. - С. 163-166.

27.Кожанов А.С. Оптимизация лечения распространенного вульгарного псориаза / А.С. Кожанов, М.Б. Усубалиев, А.И. Кадырова, А.Д. Ибраимова, А.Ш. Шабданбекова // Вестник КГМА им. И.К. Ахунбаева.

- 2018. - №1. - С. 37-40.

28.Кожанов А.С. Эпидемиологические и клинические особенности псориаза /А.С. Кожанов // Здравоохранение Кыргызстана. 2016. -№1. -С.16-20.

29.Кондратьева Ю.С. Оценка факторов риска заболеваний сердечнососудистой системы у пациентов с псориазом / Ю.С. Кондратьева, С.Н. Шаньшин, А.А. Ведлер // Клиническая дерматология и венерология. -2016. - Т. 15, № 4. - С. 36-41.

30.Коротаева Т.В. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных псориатическим артритом / Т.В. Коротаева, Д.С. Новикова, Е.Ю. Логинова // Терапевтический архив. - 2016, Т. 88, № 5. - С. 102106.

31.Корсакова Ю.Л. Эффективность и безопасность нового препарата для лечения псориаза и псориатического артрита - апремиласта / Ю.Л. Корсакова, Л.Н. Денисов // Научно-практическая ревматология. - 2016.

- Т. 54, № 5. - С. 572-577.

32.Корсунская И.М. Оценка содержания интерлейкина-31 в сыворотке крови больных тяжелыми формами псориаза / И.М. Корсунская, О.О. Мельниченко // Медицинский алфавит. - 2018. - №31. - С. 9-11.

33.Кохан М.М. Анализ методов наружной терапии распространенных дерматозов в оказании специализированной медицинской помощи по профилю "Дерматовенерология" / М.М. Кохан, А.В. Самцов, Ю.Н. Перламутров, Е.В. Соколовский // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - №6. - С. 79-93.

34.Кочергин Н.Г., Потекаев Н.Н., Смирнова Л.М., Билалова У.Г., Псориаз: коморбидности и комедикации. Врач, 2009. 5: р. 15-20.

35.Кочергин Н.Г. Особенности репертуара Т-клеточных рецепторов при псориазе / Н.Г. Кочергин, А.А. Парамонов // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - №2. - С.97.

36.Круглова Л.С. Оценка эффективности применения циклоспорина при псориазе / Л.С. Круглова, Е.С. Понич, А.В. Осина, Н.В. Грязева // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2017. - №3. - С. 673-678.

37.Круглова Л.С. Применение метотрексата и УФВ 311 нм фототерапии у пациентов с тяжелыми формами псориаза, получающих биологическую терапию // Л.С. Круглова, Е.С. Понич, А.А. Михайлова // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2016. - №4. - С. 55-61.

38.Кубанов А.А. Методы фототерапии в лечении дерматозов / А.А. Кубанов, Т.В. Абрамова, Е.К. Мураховская// Фарматека. - 2017. - №S1. -С. 12-17.

39. Кубанов А.А. Новые возможности в лечении псориаза и псориатического артрита / А.А. Кубанов, А.Э. Карамова, О.Г. Артамонова // Научно-практическая ревматология. - 2018. - №6. - С. 722726.

40.Кубанов А.А. Распространенность генетических факторов риска псориаза среди населения Российской Федерации / А.А. Кубанов// Вестник дерматологии и венерологии. - 2014. - № 6. - С. 69-76.

41.Кубанов А.А. Резолюция совета российских экспертов: апремиласт

ингибитор фосфодиэстеразы 4 как представитель нового класса малых

молекул место в лечении среднетяжелого тяжелого псориаза и

псориатического артрита /А.А. Кубанов// Современная ревматология. -2017. - №1. - С.87-89.

42.Кубанов А.А. Эффективность селективного ингибитора ФДЭ-4 у больных псориазом: клинические наблюдения / А.А. Кубанов, А.Э. Карамова, О.Г. Артамонова // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2018. - №2. - С. 81-87.

43.Кубанова А.А. Анализ состояния заболеваемости болезнями кожи и подкожной клетчатки в Российской Федерации за период 2003-2016 гг. / А.А. Кубанова// Вестник дерматологии и венерологии. - 2017. - № 6. -С. 22-33.

44.Кубанова А.А. Иммунные механизмы псориаза. Новые стратегии биологической терапии / А.А. Кубанова// Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1. - С. 35-47.

45.Кузнецова М.Ю. Возможности повышения эффективности лечения больных псориазом средней степени тяжести на курорте озера Саки / М.Ю. Кузнецова // Хирургическая практика. - 2018. - №3 (35). - С. 30-37.

46.Кульбий Д.С. Системная терапия и фототерапия псориаза -потенциальные риски онкологических заболеваний / Д.С. Кульбий, Е.С. Понич, Л.С. Круглова // Физиотерапия бальнеология и реабилитация 2017. - №4. - С. 172-176.

47.Кунгуров Н.В. Опыт терапии больных псориазом с использованием селективного ингибитора сигнальных путей - препарата апремиласт / Н.В. Кунгуров, Н.В. Зильберберг, М.М. Кохан, Ю.В. Кеникфест, Е.В. Гришаева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. - №6. - С. 6776.

48.Кутасевич Я.Ф. Современные возможности наружной терапии больных псориазом / Я.Ф. Кутасевич, И.А. Олейник, И.А. Маштакова // Дерматолопя та венеролопя. - 2017. - №2. - С. 42-45.

49. Куц Л.В. Иммуноадъювантная терапия псориаза / Л.В. Куц // Журнал фундаментальной медицины и биологии - 2013. - № 4. - С. 26-30.

50.Летова В.Е. Современные аспекты и лечение псориаза / В.Е. Летова, Х.А. Абдулкаримова, С.С. Щукина// Современная наука: c актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. - 2018. - №11. - C. 154-157.

51.Летяева О.И. Качество жизни больных псориазом при коморбидных состояниях / О.И. Летяева, К.В. Чванова // Южно-Уральский медицинский журнал. - 2017. - №1. - С. 17-26.

52.Лопандина А.А. Клиническое значение провоспалительных иммунных медиаторов при псориазе / А.А. Лопандина, Л.А. Болотная // Дерматолопя та венеролопя. - 2018. - №3. - С.13-16.

53.Луценко А.В. Выявление особенностей развития психических расстройств у больных псориазом / А.В. Луценко // Синергия наук. -2019. - №33. - С. 540-549.

54. Луценко А.В. Оценка иммунологического статуса больных псориазом в прогрессирующем периоде / А.В. Луценко // Синергия наук. - 2019. -№33. - С. 408-436.

55.Лыкова С.Г. Метаболический синдром и псориаз как коморбидные состояния / С.Г. Лыкова, А.В. Спицына, М.А. Моржанаева // Дальневосточный медицинский журнал. - 2017. - № 1. - С. 93-99.

56.Марусенко И.М. Трудности выбора генно-инженерного биологического препарата для лечения псориаза и псориатического артрита / И.М. Марусенко, Н.Н. Везикова, С.Н. Кондричина, Н.Д. Сильвестрова // Научно-практическая ревматология. - 2019. - №1. С. 111-115.

57.Микрюков А.В. Особенности течения псориаза у больных с избыточной массой тела и ожирением / А.В. Микрюков // Клиническая дерматология и венерология. - 2013. - № 6. - С. 52-56.

58. Министерство здравоохранения Российской Федерации Заболеваемость всего населения России в 2017 году статистические материалы, Часть 1. - 2018. - C. 111-112.

59.Музыченко А.П. Современные подходы к терапии тяжелых форм псориаза / А.П. Музыченко, Т.А. Сикорская, М.В. Каучук // Медицинский журнал. - 2017. - №3. - С. 119-123.

60.Мурашкин Н.Н. Сравнительная оценка эффективности и безопасности ингибиторов TNFA и IL 12/23 в терапии псориаза у детей / Н.Н. Мурашкин, Э.Т. Амбарчян // Педиатрическая фармакология. - 2018. -№6. - С. 455-463.

61.Олисова О.Ю. Возможности применения аутологичных регуляторных Т-клеток при вульгарном псориазе / О.Ю. Олисова, С.Н. Быковская, В.В. Гудова // В сборнике: Инновации в науке и практике Сборник статей по материалом VII уеждународной научно-практической конференции. -2018. - №5. - С. 55-59. 62.Олисова О.Ю. Коморбидности при псориазе / О.Ю. Олисова, Л.Г. Гаранян // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2016. - №6. - С. 346-348.

63. Олисова О.Ю. Лечение псориаза УФБ лучами (311 нм) в комбинации с дайвобетом / Олисова О.Ю., Владимиров В.В., Смирнов К.В., Верхотурова Е.Г.// Альманах клинической медицины. Актуальные вопросы дерматовенерологии и дерматоонкологии. - 2007. - №10. - С. 258-260.

64. Олисова О.Ю. Современные методы лечения псориаза /О.Ю. Олисова, Н.П. Теплюк, В.Б. Пинегин// РМЖ. - 2017. - №9. - С.483.

65.Олисова О.Ю. Сравнительная эффективность узкополосной УФБ-терапии 311 нм при псориазе /О.Ю. Олисова, В.В. Владимиров, К.В. Смирнов, А.М. Талыбова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2011. - №1. - С. 36-40. 66.Олисова О.Ю. УФА-лучи 370 нм в лечении заболеваний кожи /О.Ю. Олисова, В.В. Владимиров, Е.К. Мураховская// Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2013. - №5. - С.28-30.

67.Олисова О.Ю. Эпидемиология, этиопатогенез и коморбидность при псориазе. Новые факты / О.Ю. Олисова, Л.Г. Гаранян // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2017. - Т. 20, № 4. - С. 214219.

68. Олисова О. Ю., Свистунова Д. А., Чернявская Л. М., Анпилогова Е. М. Ингибитор фосфодиэстеразы-4 в лечении псориаза и псориатического артрита. Вестник дерматологии и венерологии. 2019;95(2):74-80.

69.Охлопков В.А. Влияние узкополосной терапии 311 нм на уровень поврежденности ДНК мононуклеарных клеток крови у больных псориазом / В.А. Охлопков, Е.И. Полещук, Т.В. Репина, А.А. Чермошенцев // Российский журнал кожных и венерических болезней. -2017. - №2. - С. 129-134.

70. Охлопков В.А. Клиническая оценка комбинированной иммуносупрессивной терапии псориаза / В.А. Охлопков, О.В. Правдина, Д.С. Мельниченко, Е.И. Полещук, Т.В. Репина // Клиническая дерматология и венерология. - 2017. - №3. - С. 64-69.

71.Павлова Т.Г. Опыт применения секукинумаба у пациента с ладонно-подошвенным псориазом тяжелого течения / Т.Г. Павлова, И.Г. Егошина // Клиническая дерматология и венерология. - 2018. - №5. - С. 128-133.

72. Перламутров Ю.Н. Опыт применения ингибитора фосфодиэстеразы 4-го типа у больных псориазом / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская, А.М. Соловьев, Т.В. Айвазова // Дерматология. Приложение к журналу Consilium Medicum. - 2018. - №4. С. 24-29.

73.Петрова Е.В. Обзор физиотерапевтических методов лечения в комплексной терапии псориаза. особенности применения фототерапии и фотохромотерапии в прогрессирующей стадии псориаза / Е.В. Петрова // Электронный научный журнал. - 2016. - № 5 (8). - С. 82-93.

74.Пинегин Б.В. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза / Б.В. Пинегин, О.Л. Иванов, В.Б. Пинегин // Иммунология. -2012. - № 4. - С. 213-219.

75.Разумная Ф.Г. Психоэмоциональные факторы в этиологии и патогенезе псориаза / Ф.Г. Разумная, Ф.С. Зарудий, О.М. Капулер// Медицина актуальные вопросы и тенденции развития. - 2016. - №7. - С. 9.

76.Расин М.С. Хроническое воспаление, инсулинорезистентность, псориаз - что общего? / М.С. Расин // Вестник дерматологии и венерологии. -2016. - № 5. - С. 20-24.

77.Решетникова Е.М. Фототерапия в комплексном лечении больных красным плоским лишаем/ Е.М. Решетникова, С.Р. Утц, Н.А. Слесаренко// Саратовский научно-медицинский журнал. -2013. -№3. - С. 530-533.

78.Салихова А.Ф. Иммунологические особенности при ожирении и их взаимосвязь с нарушением углеводного обмена / А.Ф. Салихова, Л.М. Фархутдинова // Российский иммунологический журнал. - 2013. - Т. 7 (16), № 1. - С. 83-86.

79.Серафимова Д. Качество жизни у больных с псориазом / Д. Серафимова, Т. Черкезов, Л. Стоянова-Митева // Вестник Восточно-Сибирской Открытой Академии. - 2018. - №29. - С.15.

80.Сидорчик Т.Г. Энтезит и псориатическая онихопатия как предрасполагающие факторы псориатического артрита у пациентов, больных псориазом / Т.Г. Сидорчик, В.А. Линев, М.А. Радзыня, А.Я. Рубинс, С.А. Рубинс // Вестник дерматологии и венерологии. - 2018. -№1. - С.38-50.

81.Сикорская Т.А. Современные представления о патогенезе и медикаментозной терапии псориаза (литературные и собственные данные) / Т.А. Сикорская, А.П. Музыченко, М.В. Каучук // Медицинский журнал. - 2017. - №2. - С.42-52.

82. Смольникова М.В. Полиморфизм генов цитокинов (ГЬ17А IL17F) при псориазе и псориатическом артрите / М.В. Смольникова, А.А. Барило, С.В. Смирнова // Сибирское медицинское обозрение. - 2018. - №5. - С. 48-53.

83. Соболев В.В. Психодерматология: молекулярная общность псориаза и тревожного расстройства /В.В. Соболев// Эффективная фармакотерапия. - 2017. - № 15. - С. 10-15.

84. Соколовский Е.В. Стойкий гнойный акродерматит Аллопо в сочетании с ограниченным вульгарным псориазом / Е.В. Соколовский, Г.Н. Михеев, А.А. Гордеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2017. -№3. - С. 63-67.

85.Старинец О.Н. Анализ современного ассортимента лекарственных средств для лечения псориаза / О.Н. Старинец, М.А. Ситникова, Н.А. Шарыпова // Вестник научных конференций. - 2018. - №11-3 (39). - С. 105-107.

86.Тарасенко Г.Н. Из коллекции доцента Тарасенко Г.Н. клинические формы псориаза / Г.Н. Тарасенко // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2016. - №1. - С. 69-71.

87.Топычканова Е.П. Особенности иммунного статуса и липидного спектра при псориазе у больных с избыточной массой тела / Е.П. Топычканова, Н.Н. Филимонкова. Н.В. Киселева // Вестник Уральской мед. акад. науки. - 2012. - № 4. - С. 169-170.

88.Устян А.А. Взаимосвязь наследственности и возраста дебюта кожного процесса у больных псориазом / А.А. Устян, Н.В. Баткаева, Э.А. Баткаев, Е.Н. Маляренко // Вестник последипломного медицинского образования. - 2017. - №1. - С. 57.

89.Утц С.Р. Современные подходы к терапии псориаза / С.Р. Утц // Ремедиум Приволжье. - 2016. - № 1. - С. 28-31.

90. Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. - Москва, 2015. - 65 с.

91.Хаитов А.Н. Болаларда псориаз касаллиги клиник кечишининг узига хос хусусиятлари / А.Н. Хаитов, Б.Б.У.Ли. Тураев, Ю.Ш.И. Тураева // Научная дискуссия: вопросы медицины. - 2016. - №7. - С.85-88.

92.Хайрутдинов В.Р., Белоусова И.Э., Самцов А.В. Иммунный патогенез псориаза // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. - № 4. - С. 2026.

93.Хайрутдинов В.Р. Особенности больных псориазом с метаболическим синдромом / В.Р. Хайрутдинов, А.В. Самцов // Вестник неврологии, психиатрии и нейрохирургии. - 2018. - № 4. - С. 68-72.

94.Хобейш М.М. Роль адипокинов и цитокинов в патогенезе псориаза у пациентов с сопутствующими метаболическими нарушениями / М.М. Хобейш, К.А. Сысоев, Е.В. Соколовский, С.В. Лапин // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 2018. - №1. - С. 26-35.

95.Хотко А.А. Эффективность применения ингибитора фосфодиэстеразы 4 у пациентов со среднетяжелым псориазом / А.А. Хотко, М.И. Глузмин // Кремлевская медицина. - 2018. - № 1. - С. 119-122.

96.Abboud J.J., Whittington A., Ahmed M., Himebaugh J.T., Wiley L.A., Haffar A., Nguyen J. Apremilast Use in a Case of Cicatricial Ectropion Secondary to Severe Lamellar Ichthyosis. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2018 May/Jun;34(3): 76-77.

97.Abrouk M., Farahnik B., Zhu T.H., Nakamura M., Singh R., Lee K., et al. (2017). Apremilast treatment of atopic dermatitis and other chronic eczematous dermatoses. J Am Acad Dermatol. 2017;77:177-180.

98.AbuHilal M., Walsh S2, Shear N2. Use of Apremilast in Combination With Other Therapies for Treatment of Chronic Plaque Psoriasis: A Retrospective Study. J Cutan Med Surg. 2016 Jul;20(4):313-6.

99.Adamo, S., Nilsson, J., Krebs, A., Steiner, U., Cozzio, A., French, L. E., & Kolios, A. G. A. (2018). Successful treatment of SAPHO syndrome with apremilast. British Journal of Dermatology. doi:10.1111/bjd. 16071.

100. Afra Т.Р., Muhammed Razmi, Sunil Dogra. Apremilast in Psoriasis and Beyond: Big Hopes on a Small Molecule Indian Dermatol Online J. 2019 Jan-Feb; 10(1): 1-12.

101. Alamanos Y, Voulgari PV, Drosos AA. Incidence and prevalence of psoriatic arthritis: a systematic review. J Rheumatol. 2008;35(7):1354-8.

102. Almutawa F, Thalib L, Hekman D, Sun Q, Hamzavi I, Lim HW. Efficacy of localized phototherapy and photodynamic therapy for psoriasis: a systematic review and meta-analysis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(1):5-14.

103. Archier E., Devaux S., Castela E., Gallini A. et al. Carcinogenic risks of Psoralen UV-A therapy and Narrowband UV-B therapy in chronic plaque psoriasis: a systematic literature review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012; 26 (3): 22-31.

104. Armstrong, E.J.; Harskamp, C.T.; Armstrong, A.W. Psoriasis and major adverse cardiovascular events: A systematic review and meta-analysis of observational studies. J. Am. Heart Assoc. 2013, 2.

105. Asawanonda P, Nateetongrungsak Y. Methotrexate plus nar- rowband UVB phototherapy versus narrowband UVB pho- totherapy alone in the treatment of plaque-type psoriasis: a randomized, placebo-controlled study. J Am Acad Dermatol. 2006;54(6): 1013-8.

106. Assarsson M., Soderman J., Duvertorp A., Mrowietz U., Skarstedt M., Seifert O. Narrowband UVB treatment induces expression of WNT7B, WNT10B and TCF7L2 in psoriasis skin. Arch Dermatol Res. 2019 May 14. doi: 10.1007/s00403-019-01931-y.

107. Asztalos ML, Heller MM, Lee ES, Koo J. The impact of emollients on phototherapy: a review. J Am Acad Dermatol. 2013;68(5):817-24.

108. Bagel J, Nelson E, Keegan B. Apremilast and Narrowband Ultraviolet-B Combination Therapy for Treating Moderate-to Severe Plaque Psoriasis J Drugs Dermatol. 2017 Oct 1;16(10):957-962.

109. Bellinato F., Maurelli M., Gisondi P., Girolomoni G. A systemic review of treatments for pityriasis lichenoides. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019. doi: 10.1111/jdv.15813.

110. Benson, M.M.; Frishman, W.H. The heartbreak of psoriasis: A review of cardiovascular risk in patients with psoriasis. Cardiol. Rev. 2015, 23, 312— 316

111. Bhutani T, Wong JW, Bebo BF, Armstrong AW. Access to health care in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: data from National Psoriasis Foundation survey panels. JAMA Dermatol. 2013;149(6):717-21.

112. Bissonnette, R.; Fuentes-Duculan, J.; Mashiko, S.; Li, X.; Bonifacio, K.M.; Cueto, I.; Suarez-Farinas, M.; Maari, C.; Bolduc, C.; Nigen, S.; et al. Palmoplantar pustular psoriasis (PPPP) is characterized by activation of the IL-17A pathway. J. Dermatol. Sci. 2017, 85, 20-26.

113. Blauvelt, A., and Chiricozzi, A. (2018). The immunologic role of IL-17 in psoriasis and psoriatic arthritis pathogenesis. Clin. Rev. Allergy Immunol. 55, 379-390.

114. Blome C, Augustin M, Behechtnejad J, Rustenbach SJ. Dimensions of patient needs in dermatology: subscales of the patient benefit index. Arch Dermatol Res. 2011;303(1):11-17.

115. Boehncke W-H, Schon MP. Psoriasis. Lancet. 2015;386(9997):983-94.

116. Boztepe G, Karaduman A, Sahin S, Hayran M, Ko lemen F. The effect of maintenance narrow-band ultraviolet B therapy on the duration of remission for psoriasis: a prospective randomized clinical trial. Int J Dermatol. 2006;45(3):245-50.

117. Bressan, A. L., Picciani, B. L. S., Azulay-Abulafia, L., Fausto-Silva, A. K., Almeida, P. N., Cunha, K. S. G., et al. (2018). Evaluation of ICAM-1 expression and vascular changes in the skin of patients with plaque, pustular, and erythrodermic psoriasis. Int. J. Dermatol. 57, 209-216.

118. Breuckmann F, von Kobyletzki G, Avermaete A, Radenhausen M, Hoxtermann S, Pieck C, Schoneborn P, Gambichler T, Freitag M, Hoffmann K, Altmeyer P. Mechanisms of apoptosis: UVA1-induced immediate and UVB-induced delayed apoptosis in human T cells in vitro. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2003 Jul;17(4):418-29.

119. Cai Y, Shen X, Ding C., Qi C., Li K., Li X., et al. Pivotal Role of Dermal IL-17-Producing y5 T Cells in Skin Inflammation. Immunity. 2011;35(4):596—610.

120. Calleja Algarra, A., Aragón Miguel, R., Velasco Tamariz, V., Prieto Barrios, M., Andrés Lencina, J. J., Vico Alonso, C., ... Rivera Díaz, R. (2019). Apremilast as a new treatment option for Acrodermatitis continua of Hallopeau. Australasian Journal of Dermatology. doi: 10.1111/ajd.12990

121. Calonje EJ, Brenn T, Lazar A. Spongiotic, Psoriasiform and Pustular Dermatoses. McKee's Pathology of the Skin. 4th ed. Philadelphia, PA: Saunders, 2011 - 201-210 p.

122. Calzavara-Pinton PG, Sala R, Arisi M, Rossi MT, Venturini M, Ortel B. Synergism between narrowband ultraviolet B pho- totherapy and etanercept for the treatment of plaque-type psori- asis. Br J Dermatol. 2013;169(1): 130-6.

123. Calzavara-Pinton PG1, Sala R, Arisi M, Rossi MT, Venturini M, Ortel B. Synergism between narrowband ultraviolet B phototherapy and etanercept for the treatment of plaque-type psoriasis. Br J Dermatol. 2013 Jul;169(1):130-6.

124. Canavese M, Altruda F, Ruzicka T, Schauber J. Vascular endothelial growth factor (VEGF) in the pathogenesis of psoriasis - a possible target for novel therapies? J Dermatol Sci. 2010; 58:171-176.

125. Castela E., Tulic M.K., Rozieres A., Bourrat E., Nicolas J.F., Kanitakis J., Vabres P., Bessis D., Mazereeuw J., Morice-Picard F., Baty D., Berard F., Lacour J.P., Passeron T., Chiaverini C. (2019). Epidermolysis bullosa simplex generalized severe induces a T helper 17 response and is improved by apremilast treatment. Br J Dermatol. 2019 Feb;180(2):357-364.

126. Chan, T. C., Hawkes, J. E., and Krueger, J. G. (2018). Interleukin 23 in the skin: role in psoriasis pathogenesis and selective interleukin 23 blockade as treatment. Ther. Adv. Chronic Dis. 9, 111-119.

127. Chau T., Parsi K.K., Ogawa T. Psoriasis or not? Review of 51 clinically confirmed cases reveals an expanded histopathologic spectrum of psoriasis // J Cutan Pathol. - 2017 - №44 - 1018-1026 p.

128. Chen W., Wang J., Xu Z., Huang F., Qian W., Ma J., Wee H.B., Lewis G.S., June R.R., Schafer P.H., Lin J., Zheng S.G. (2018). Apremilast Ameliorates Experimental Arthritis via Suppression of Th1 and Th17 Cells and Enhancement of CD4+Foxp3+ Regulatory T Cells Differentiation. Send to Front Immunol. 2018 Jul 18;9:1662.

129. Chen, Y., Jiang, T., Chen, P., Ouyang, J., Xu, G., Zeng, Z., & Sun, Y. (2011). Emerging tendency towards autoimmune process in major depressive patients: a novel insight from Th17 cells. Psychiatry Res, 188, 224-230.

130. Chiricozzi, A., Nograles, K. E., Johnson-Huang, L. M., Fuentes-Duculan, J., Cardinale, I., Bonifacio, K. M., et al. (2014). IL-17 induces an expanded range of downstream genes in reconstituted human epidermis model. PLoS One 9:e90284.

131. Cho M1, Honda T, Ueshima C, Kataoka T, Otsuka A, Kabashima K.A Case of Pityriasis Rubra Pilaris Treated Successfully with the Phosphodiesterase-4 Inhibitor Apremilast. Acta Derm Venereol. 2018 Nov 5;98(10):975-976.

132. Ciurtin C, Roussou E. Cross-sectional study assessing family members of psoriatic arthritis patients affected by the same disease: differences between Caucasian, South Asian and Afro-Caribbean populations living in the same geographic region. Int J Rheum Dis. 2013; 16(4):418- 24.

133. Coumbe, A.G.; Pritzker, M.R.; Duprez, D.A. Cardiovascular risk and psoriasis: Beyond the traditional risk factors. Am. J. Med. 2014, 127, 12-18

134. Dalgard, F. J., Gieler, U., Tomas-Aragones, L., Lien, L., Poot, F., Jemec, G. B., Kupfer, J. (2015). The psychological burden of skin diseases: a cross-sectional multicenter study among dermatological out-patients in 13 European countries. J Invest Dermatol, 135, 984-991.

135. Danesh MJ1, Beroukhim K, Nguyen C, Levin E, Koo J. Apremilast and adalimumab: a novel combination therapy for recalcitrant psoriasis. Dermatol Online J. 2015 Jun 16;21(6).

136. Dang Van E, Pham Diem T, Bui Thi V, Thi Xuan TH, Ly Tuan K, Quynh TN, Vu Thu T, Van TN, Nguyen Huu S et al. Successful Psoriasis Treatment Using Nb-Uvb with Methotrexate: The Vietnamese Experience. Open Access Maced J Med Sci. 2019 Jan 30; 7(2):253- 255.

137. Danielsen K, Olsen AO, Wilsgaard T, Furberg AS. Is the prevalence of psoriasis increasing? A 30-year follow-up of a population-based cohort. Br J Dermatol. 2013;168:1303-10.

138. De Souza A, Strober BE, Merola JF, Oliver S, Franks AG Jr. Apremilast for discoid lupus erythematosus: results of a phase 2, open-label, single-arm, pilot study. J Drugs Dermatol 2012; 11: 1224-1226.

139. Ding X, Wang T, Shen Y, Wang X, Zhou C, Tian S et al. Prevalence of psoriasis in China: a population-based study in six cities. Eur J Dermatol. 2012;22(5):663-7.

140. Dorokhov, V. S., Golovanov, I. S., Tartakovsky, V. A., Sukhorukov, A. Y., & Ioffe, S. L. (2018). Diastereoselective synthesis and profiling of bicyclic imidazolidinone derivatives bearing a difluoromethylated catechol unit as potent phosphodiesterase 4 inhibitors. Organic & Biomolecular Chemistry. doi:10.1039/c8ob01039k

141. Dowlatshahi EA, Wakkee M, Arends LR, et al. The prevalence and odds of depressive symptoms and clinical depression in psoriasis patients: a systematic review and meta-analysis. J Invest Dermatol. 2014; 134(6):1542-1551

142. Dubertret L, Mrowietz U, Ranki A, van de Kerkhof PC, Chimenti S Lotti T et al. European patient perspectives on the impact of psoriasis: the EUROPSO patient membership survey. Br J Dermatol. 155(4):729-36.

143. Eberle, F.C.; Brück, J.; Holstein, J.; Hirahara, K.; Ghoreschi, K. Recent advances in understanding psoriasis. F1000 Res. 2016, 5, 5.

144. Eder L, Gladman DD. Psoriatic arthritis: phenotypic variance and nosology. Curr Rheumatol Rep. 2013; 15:316.

145. Eder L, Haddad A, Rosen CF, et al. The incidence and risk factors for psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a prospective cohort study. Arthritis Rheu- matol 2016;68:915-23.

146. Eder L, Law T, Chandran V, et al. Association between environmental factors and onset of psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Arthritis Care Res (Hoboken). Aug; 2011 63(8): 1091-1097.

147. Eder L, Law T, Chandran V, et al. Association between environmental factors and onset of psoriatic arthritis in patients with psoriasis. Arthritis Care Res (Hoboken). Aug; 2011 63(8): 1091-1097.

148. Eder L, Shanmugarajah S, Thavaneswaran A, et al. The association between smoking and the development of psoriatic arthritis among psoriasis patients. Ann Rheum Dis. Feb; 2012 71(2): 219-224.

149. Eder L, Widdifield J, Rosen CF, Cook R, Lee K-A, Alhusayen R, et al. Trends in the prevalence and incidence of psoriasis and psoriatic arthritis in Ontario, Canada: A population-based study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2018 Sep 1;

150. Egeberg A, Skov L, Gislason G, Thyssen J, Mallbris L. Incidence and Prevalence of Psoriasis in Denmark. Acta Derm Venereol. 2017;97(7):808-12.

151. Egeberg, A., Hansen, P. R., Gislason, G. H., Skov, L., & Mallbris, L. (2016). Risk of self-harm and nonfatal suicide attempts, and completed suicide in patients with psoriasis: a population-based cohort study. Br J Dermatol, 175, 493-500.

152. Egeberg, A.; Thyssen, J.P.; Jensen, P.; Gislason, G.H.; Skov, L. Risk of myocardial infarction in patients with psoriasis and psoriatic arthritis: A nationwide cohort study. Acta Derm. Venereol. 2017, 97, 819-824.

153. Feldman S.R., Zhao Y., Shi L., Tran M.H. Economic and comorbidity burden among patients with moderate-to-severe psoriasis. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(10):874-88.

154. Ferrándiz C, Bordas X, García-Patos V, Puig S, Pujol R, Smandía A. Prevalence of psoriasis in Spain (Epiderma Project: phase I). J Eur Acad Dermatol Venereol. 2001;15(1):20-3.

155. Ferrándiz C, Carrascosa JM, Toro M. Prevalence of psoriasis in Spain in the age of biologics. Actas Dermo- Sifiliográficas. 2014;105(5):504-9.

156. Ferreira BI, Abreu JL, Reis JP, Figueiredo AM. Psoriasis and associated psychiatric disorders: a systematic review on etiopathogenesis and clinical correlation. J Clin Aesthet Dermatol 2016; 9: 36-43.

157. Fonseka TM, McIntyre RS, Soczynska JK, Kennedy SH. Novel investigational drugs targeting IL-6 signaling for the treatment of depression. Expert Opin Investig Drugs 2015; 24: 459-475.

158. Galluzzo, M., D'Adamio, S., Campione, E., Bianchi, L., & Talamonti, M. (2018). Treating a Multidrug-Resistant Psoriatic HLA-C*18:01 Allele Carrier with Combination Ustekinumab Apremilast Therapy. Molecular Diagnosis & Therapy.

159. Ghoreschi, K., & Forchhammer, S. (2015). Update on the treatment of psoriasis and psoriatic arthritis - role of apremilast. Psoriasis: Targets and Therapy, 117. doi:10.2147/ptt.s69476

160. Gisondi P, Dalle Vedove C, Girolomoni G. Patients with psoriasis have a higher prevalence of parental cardiovascular disease. Dermatology. 2011; 222:330- 335.

161. Gladman D.D., Kavanaugh A., Gómez-Reino J.J., Wollenhaupt J., Cutolo M., Schett G., Lespessailles E., Guerette B., Delev N., Teng L., Edwards C., Birbara C.A.0, Mease PJ11. (2018). Therapeutic benefit of apremilast on enthesitis and dactylitis in patients with psoriatic arthritis: a pooled analysis of the PALACE 1-3 studies. RMD Open. 2018 Jun 27;4(1)

162. Goldminz, A.M.; Au, S.C.; Kim, N.; Gottlieb, A.B.; Lizzul, P.F. Nf-kappab: An essential transcription factor in psoriasis. J. Dermatol. Sci. 2013, 69, 89-94.

163. Grundy SM. Metabolic syndrome update. Trends Cardiovasc Med. 2016; 26:364-373.

164. Gulaj E, Pawlak K, Bien B, Pawlak D. Kynurenine and its metabolites in Alzheimer's disease patients. Adv Med Sci 2010; 55: 204-211.

165. Gulliver W. Long-term prognosis in patients with psoriasis. Br J Dermatol. 2008;159:2-9.

166. Hajar T., Gontijo J.R.V., Hanifin J.M. (2018). New and developing therapies for atopic dermatitis. An Bras Dermatol. 2018 Jan-Feb;93(1):104-107.

167. Halioua B., Cribier B., Frey M., Tan J.: Feelings of stigmatization in patients with rosacea. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 2017; 31: 163-168

168. Hansel, A.; Gunther, C.; Ingwersen, J.; Starke, J.; Schmitz, M.; Bachmann, M.; Meurer, M.; Rieber, E.P.; Schakel, K. Human slan (6-sulfo LacNAc) dendritic cells are inflammatory dermal dendritic cells in psoriasis and drive strong TH17/TH1 T-cell responses. J. Allergy Clin. Immunol. 2011, 127, 787-794.

169. Hearn RM, Kerr AC, Rahim KF, Ferguson J, Dawe RS. Incidence of skin cancers in 3867 patients treated with narrow-band ultraviolet B phototherapy. Br J Dermatol. 2008;159:931-5.

170. Hönigsmann H, Schwarz T. Ultraviolet therapy. In: Bolognia 12. JL, Jorizzo JL, Schaffer JV (editors). Dermatology. 3rd ed. Amsterdam, the Netherlands: Elsevier; 2012. pp. 2219-2235.

171. Hrehorow E, Salomon J, Matusiak L, Reich A, Szepietowski JC. Patients with psoriasis feel stigmatized. Acta Derm Venereol 2012; 92: 6772.

172. Hrehorow E., Salomon J., Matusiak L., Reich A., Szepietowski J.C.: Patients with psoriasis feel stigmatized. Acta Derm. Venereol., 2012; 92: 6772

173. Hussar, D. A., & Yenner, S. (2014). Apremilast, albiglutide, and empagliflozin. Journal of the American Pharmacists Association, 54(5), 562567. 174. Liu Y1, Zhou S, Wan Y, Wu A, Palmisano M. The impact of coadministration of ketoconazole and rifampicin on the pharmacokinetics of apremilast in healthy volunteers. Br J Clin Pharmacol. 2014 Nov;78(5): 10507.

174. Icen M, Crowson CS, McEvoy MT et al. (2009) Trends in incidence of adult- onset psoriasis over three decades: a population-based study. J Am Acad Dermatol 60:394-401.

175. Ighani A., Georgakopoulos J.R., Shear N.H., Walsh S., Yeung J. (2018). Maintenance of therapeutic response after 1 year of apremilast combination therapy compared with monotherapy for the treatment of plaque psoriasis: A multicenter, retrospective study. J Am Acad Dermatol. 2018 Nov;79(5):953-956.

176. Ighani A., Yu A.M., Sandhu V.K., Barankin B., Manolson M.F. (2019). Satisfaction and Awareness of Systemic Psoriasis Treatments: A National Survey Comparing Biologic and Nonbiologic Users. J Cutan Med Surg. 2019 Mar/Apr;23(2): 148-156.

177. Ighani, A., Georgakopoulos, J. R., Zhou, L. L., Walsh, S., Shear, N., & Yeung, J. (2018). Efficacy and Safety of Apremilast Monotherapy for Moderate to Severe Psoriasis: Retrospective Study . Journal of Cutaneous Medicine and Surgery, 22(3), 290-296.

178. Iragorri, N., Hofmeister, M., Spackman, E., & Hazlewood, G. S. (2018). The Effect of Biologic and Targeted Synthetic Drugs on Work- and Productivity-related Outcomes for Patients with Psoriatic Arthritis: A Systematic Review. The Journal of Rheumatology, 45(8), 1124-1130.

179. Jamnitski A, Symmons D, Peters MJL, et al. Cardiovascular comorbidities in patients with psoriatic arthritis: a systematic review. Ann Rheum Dis. 2013; 72(2):211-6.

180. Jodie L. Sasaki, M.S.,Tian H. Zhu, B.A.,Annemieke Austin, Mio Nakamura, John Koo. Apremilast and Cyclosporine Combination Therapy for a Patient with Both Psoriasis and Psoriatic Arthritis: A Case Report. Journal of Psoriasis and Psoriatic Arthritis, 2017 VOL. 1, NO. 2

181. Johnston, A.; Xing, X.; Wolterink, L.; Barnes, D.H.; Yin, Z.; Reingold, L.; Kahlenberg, J.M.; Harms, P.W.; Gudjonsson, J.E. IL-1 and IL-36 are dominant cytokines in generalized pustular psoriasis. J. Allergy Clin. Immunol. 2017, 140, 109-120.

182. Khan A, Bai H, Liu E, Chen M, Yu C, Wang R, Khan A, Bai Z. Protective effect of neferine against UV-B-mediated oxidative damage in human epidermal keratinocytes. J Dermatolog Treat. 2018 Nov;29(7):733-741.

183. Kieffer, J., Le Duff, F., Montaudie, H., Chiaverini, C., Lacour, J.-P., & Passeron, T. (2018). Treatment of Severe Hailey-Hailey Disease With Apremilast. JAMA Dermatology. doi:10.1001/jamadermatol.2018.2191

184. Knuckles M.L.F., Levi E., Soung J. (2018). Treating moderate plaque psoriasis: prospective 6-month chart review of patients treated with apremilast. J Dermatolog Treat. 2018 Nov 26:1-5.

185. Koo JY, Lowe NJ, Lew-Kaya DA, Vasilopoulos AI, Lue JC, Sefton J, et al. Tazarotene plus UVB phototherapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol. 2000;43(5 Pt 1):821-8.

186. Kurd SK, Gelfand JM. The prevalence of previously diagnosed and undiagnosed psoriasis in US adults: results from NHANES 2003-2004. J Am Acad Dermatol. 2009;60(2):218-24.

187. Kurd, S. K., Troxel, A. B., Crits-Christoph, P., & Gelfand, J. M. (2010). The risk of depression, anxiety, and suicidality in patients with psoriasis: a population-based cohort study. Arch Dermatol, 146, 891-895.

188. Lacour, J.-P. (2017). L'atuel et le futur du traitement de la dermatite atipique de l'adulte. Annales de Dermatologie et de Vénéréologie, 144,VS29-VS37.doi:10.1016/s0151-9638(18)30089-9.

189. Lai, Y.C.; Yew, Y.W. Psoriasis as an Independent Risk Factor for Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Analysis Using a National Database. J. Cutan. Med. Surg. 2016, 20, 327-333.

190. Landeck L, Jakasa I, Dapic I, Lutter R, Thyssen J, Skov L, Braun A, Schön M, John S, Kezic S, Brans R. The effect of epidermal levels of urocanic acid on 25-hydroxyvitamin D synthesis and inflammatory mediators upon narrowband UVB irradiation. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2016 Jul;32(4):214-23.

191. Lapolla W, Yentzer BA, Bagel J, Halvorson CR, Feldman SR. A review of phototherapy protocols for psoriasis treatment. J Am Acad Dermatol. 2011;64(5):936-49.

192. LegatFJ,HoferA,WackernagelA,etal.NarrowbandUV-B phototherapy, alefacept, and clearance of psoriasis. Arch Dermatol. 2007;143(8):1016-1022.

193. Leijten EF, van Kempen TS, Boes M, et al. Brief report: enrichment of activated group 3 innate lymphoid cells in psoriatic arthritis synovial fluid. Arthritis Rheuma- tol 2015;67:2673-8.

194. Li K., Armstrong A.W. A review of health outcomes in patients with psoriasis. Dermatol Clin, 2012. 30(1): p. 61-72, viii.

195. Li W, Han J, Qureshi A. Obesity and risk of incident psoriatic arthritis in US women. Ann Rheum Dis. Aug; 2012 71(8): 1267-1772.

196. Li W, Han J, Qureshi A. Smoking and risk of incident psoriatic arthritis in US women. Ann Rheum Dis. Jun; 2012 71(6):804-808.

197. Li, H., Zuo, J., & Tang, W. (2018). Phosphodiesterase-4 Inhibitors for the Treatment of Inflammatory Diseases. Frontiers in Pharmacology, 9. doi:10.3389/fphar.2018.01048

198. Liang, Y.; Sarkar, M.K.; Tsoi, L.C.; Gudjonsson, J.E. Psoriasis: A mixed autoimmune and autoinflammatory disease. Curr. Opin. Immunol. 2017, 49, 1-8.

199. Lindelof B., Sigurgeirsson B., Tegner E., et al. PUVA and cancer: a large-scale epidemiological study. Lancet, 1991;13:91-93.

200. Liu, Y., Zhou, S., Nissel, J., Wu, A., Lau, H., & Palmisano, M. (2014). The pharmacokinetic effect of coadministration of apremilast and methotrexate in individuals with rheumatoid arthritis and psoriatic arthritis. Clinical Pharmacology in Drug Development, 3(6), 456-465.

201. Love T, Zhu Y, Zhang Y, et al. Obesity and the risk of psoriatic arthritis: a population-based study. Ann Rheum Dis. Aug; 2012 71(8):1273-1277.

202. Lowe N, Prystowsky JH, Bourget T, Edelstein J, Nychay S, Armstrong R. Acitretin plus UVB therapy for psoriasis: compar- isons with placebo plus UVB and acitretin alone. J Am Acad Dermatol 1991;24:591-4.

203. Luan L, Han S, Wang H, Liu X. Down-regulation of the Th1, Th17, and Th22 pathways due to anti-TNF-a treatment in psoriasis. Int Immunopharmacol. 2015; 29:278-284.

204. Lynde CW, Poulin Y, Vender R, Bourcier M, Khalil S. Interleukin 17A: toward a new understanding of psoriasis pathogenesis. J Am Acad Dermatol. 2014; 71:141-150.

205. Maddison DC, Giorgini F. The kynurenine pathway and neurodegenera- tive disease. Semin Cell Dev Biol 2015; 40: 134-141.

206. Magdaleno-Tapial J, Ortiz-Salvador JM, Valenzuela-Onate C et al. Comparison of phototherapy in pediatric and adult patients. Actas Dermosifiliogr. 2019. doi: 10.1016/j.ad.2019.03.012.

207. Mahajan R, Kaur I, Kanwar AJ. Methotrexate/narrowband UVB phototherapy combination vs. narrowband UVB phototherapy in the treatment of chronic plaque-type psoriasis-a randomized single-blinded placebo-controlled study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010;24(5):595-600.

208. Maiorono A., Simone C., Perino F., Melanoma and non-melanoma skin cancer in psoriatic patients treated with high-dose phototherapy. Journal of Dermatological Treatment. 2016;27(5):443-7.

209. Mattei PL, Corey KC, Kimball AB. Psoriasis Area Severity Index (PASI) and the Dermatology Life Quality Index (DLQI): the correlation between disease severity and psychological burden in patients treated with biological therapies. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(3): 333-7.

210. McClanahan DR1, English JC 3rd2. Therapeutics for Adult Nail Psoriasis and Nail Lichen Planus: A Guide for Clinicians. Am J Clin Dermatol. 2018 Aug;19(4):559-584.

211. Menon B, Gullick NJ, Walter GJ, Rajasekhar M, Garrood T, Evans HG, et al. Interleukin-17+CD8+ T Cells Are Enriched in the Joints of Patients With Psoriatic Arthritis and Correlate With Disease Activity and Joint Damage Progression. Arthritis Rheumatol. 2014;66(5):1272-81.

212. Menon K, Van Voorhees AS, Bebo BF Jr, Gladman DD, Hsu S, Kalb RE, et al. National Psoriasis Foundation. Psoriasis in patients with HIV infection: from the medical board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol. 2010;62(2):291-9.

213. Mensah, K.A.; Schwarz, E.M.; Ritchlin, C.T. Altered bone remodeling in psoriatic arthritis. Curr. Rheumatol. Rep. 2008, 10, 311-317.

214. Metyas S., Tomassian C., Messiah R., Gettas T., Chen C., Quismorio A. (2018). Combination Therapy of Apremilast and Biologic Agent as a Safe Option of Psoriatic Arthritis and Psoriasis. Curr Rheumatol Rev. 2018 Nov 29. doi: 10.2174/1573397115666181130094455.

215. Mitran, M.I.; Mitran, C.I.; Sarbu, M.I.; Benea, V.; Tampa, M.; Georgescu, S.R. Therapeutic challenges in a case of psoriasis with nail onset. J. Mind Med. Sci. 2017, 4, 186-192.

216. Morizane, S.; Gallo, R.L. Antimicrobial peptides in the pathogenesis of psoriasis. J. Dermatol. 2012, 39, 225-230.

217. Morizane, S.; Yamasaki, K.; Muhleisen, B.; Kotol, P.F.; Murakami, M.; Aoyama, Y.; Iwatsuki, K.; Hata, T.; Gallo, R.L. Cathelicidin antimicrobial peptide ll-37 in psoriasis enables keratinocyte reactivity against TLR9 ligands. J. Investig. Dermatol. 2012, 132, 135-143.

218. Muller N, Schwarz MJ. The immune-mediated alteration of serotonin and glutamate: towards an integrated view of depression. Mol Psychiatry 2007; 12: 988-1000.

219. Muñoz-Santos, C., Sola-Ortigosa, J., & Guilabert, A. (2018). Rapid improvement of nail matrix psoriasis with apremilast: clinical and ultrasonographic assessment. Clinical and Experimental Dermatology, 43(5), 606-607.

220. Nadeem, A., Ahmad, S. F., Al-Harbi, N. O., Fardan, A. S., El-Sherbeeny, A. M., Ibrahim, K. E., Attia, S. M. (2017). IL-17A causes depression-like symptoms via NFkappaB and p38MAPK signaling pathways in mice: Implications for psoriasis associated depression. Cytokine, 97, 1424.

221. Naldi L, Griffiths CE. Traditional therapies in the management of moderate to severe chronic plaque psoriasis: an assessment of the benefits and risks. Br J Dermatol. 2005;152(4):597-615.

222. Ogdie A, Schwartzman S, Husni ME. Recognizing and managing comorbidities in psoriatic arthritis. CurrOpin Rheumatol. 2015;27(2):118-26.

223. Ogdie A, Weiss P. The epidemiology of psoriatic arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:545-68.

224. Ogdie, A.; Yu, Y.; Haynes, K.; Love, T.J.; Maliha, S.; Jiang, Y.; Troxel, A.B.; Hennessy, S.; Kimmel, S.E.; Margolis, D.J.; et al. Risk of major cardiovascular events in patients with psoriatic arthritis, psoriasis and rheumatoid arthritis: A population-based cohort study. Ann. Rheum. Dis. 2015, 74, 326-332.

225. Ortiz Salvador J.M., Perez-Ferriols A., Alegre de Miquel V., Saneleuterio Temporal M., Vilata Corell J.J. Incidence of non-melanoma skin

151

cancer in patients treated with psoralen and ultraviolet A therapy. Med Clin (Bare). 2019;152(12):488-492.

226. Papp K, Reich K, Leonardi CL, et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis: results of a phase III, randomized, con- trolled trial (Efficacy and Safety Trial Evaluating the Effects of Apremilast in Psoriasis [ESTEEM] 1). J Am Acad Dermatol. 2015;73(1):37-49.

227. Pariante CM, Lightman SL. The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci 2008; 31: 464468.

228. Pariser D, Schenkel B, Carter C, Farahi K, Brown TM, Ellis CN, and Psoriasis Patient Interview Study Group. A multicenter, non-interventional study to evaluate patient-reported experiences of living with psoriasis. J Dermatol Treat. 2015;1-8.

229. Parisi R., Symmons D., Griffiths C., Ashcroft D. Global Epidemiology of Psoriasis: A Systemic Review of Incidence and Prevalence. Journal of Investigative Dermatology (2013) 133, 377-385; doi:10.1038/jid.2012.339;

230. Pattison E, Harrison B, Griffiths C, et al. Environmental risk factors for the development of psoriatic arthritis: results from a case-control study. Ann Rheum Dis. May; 2008 67(5):627-626.

231. Paul C, Cather J, Gooderham M, et al. Efficacy and safety of apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis over 52 weeks: a phase III, randomized, controlled trial (ESTEEM 2). Br J Dermatol. 2015;173(6):1387-1399.

232. Pincelli C, Schafer PH, French LE, Augustin M, Krueger JG. Mechanisms Underlying the Clinical Effects of Apremilast for Psoriasis. J Drugs Dermatol. 2018 Aug 1;17(8):835-840.

233. Piscopo, K., Lipari, R.N., Cooney, J., Glasheen, C. (2016). Suicidal thoughts and behavior among adults: Results from the 2015 National Survey on Drug Use and Health. NSDUH Data Review. Retrieved August 23, 2018

152

234. Prasad R., Katiyar S. Prostaglandin E2 Promotes UV radiation-induced immune suppression through DNA hypermethylation. Neoplasia. 2013 Jul;15(7):795-804.

235. Primo,M.N.;Bak,R.O.;Schibler,B.;Mikkelsen,J.G.Regulationofpro-inflammatorycytokinesTNF^and IL24 by microRNA-203 in primary keratinocytes. Cytokine 2012, 60, 741-748.

236. Rachakonda TD, Schupp CW, Armstrong AW. Psoriasis prevalence among adults in the United States. J Am Acad Dermatol. 2014;70(3):512-6.

237. Racz E., Prens E. Phototherapy of psoriasis, a chronic inflammatory skin disease. Adv Exp Med Biol. 2017;996:287-294.

238. Radi G., Campanati A., Diotallevi F., Molinelli E., Offidani A. (2018). Skin involvement in patients with psoriatic arthritis: preliminary results of treatment with apremilast in real world setting. G Ital Dermatol Venereol. 2019 Apr; 154(2): 166-169.

239. Reich K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2012;26:3-11.

240. Reich K., Gooderham M., Bewley A., Green L., Soung J., Petric R., Marcsisin J., Cirulli J., Chen R., Piguet V. (2018). Safety and efficacy of apremilast through 104 weeks in patients with moderate to severe psoriasis who continued on apremilast or switched from etanercept treatment: findings from the LIBERATE study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2018 Mar;32(3):397-402.

241. Rothstein BE, McQuade B, Greb JE, Goldminz AM, Gottlieb AB. Apremilast and Secukinumab Combined Therapy in a Patient With Recalcitrant Plaque Psoriasis. J Drugs Dermatol. 2016 May 1;15(5):648-9.

242. Schafer P. (2012). Apremilast mechanism of action and application to psoriasis and psoriatic arthritis. Biochem Pharmacol. 2012. Jun15; 83(12);1583-1590.

243. Schwarz MJ, Guillemin GJ, Teipel SJ, Buerger K, Hampel H. Increased 3-hydroxykynurenine serum concentrations differentiate Alzheimer's disease patients from controls. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2013; 263: 345352.

244. Schulman JM, Fisher DE. Indoor ultraviolet tanning and skin cancer: health risks and opportunities. Curr Opin Oncol. 2009;21:144-9.

245. Shaker, O. G., Moustafa, W., Essmat, S., Abdel-Halim, M., and El-Komy, M. (2006). The role of interleukin-12 in the pathogenesis of psoriasis. Clin. Biochem. 39,119-125.

246. Shao CG, Zhang GW, Wang GC. Distribution of psoriasis in China: a nationwide screening. Proc Chin Acad Med Sci Peking Union Med Coll. 1987;2(2):59-65.

247. Situm M, Bulat V, Majcen K, Dzapo A, Jezovita J. Benefits of controlled ultraviolet radiation in the treatment of dermatological diseases. Coll Antropol. 2014 Dec;38(4):1249-53.

248. Soltani-Arabshahi R, Wong B, Feng B, et al. Obesity in early adulthood as a risk factor for psoriatic arthritis. Arch Dermatol. Jul; 2010 146(7):721-726.

249. Song G.G., Lee Y.H. (2019). Comparison of the Efficacy and Safety of Tofacitinib and Apremilast in Patients with Active Psoriatic Arthritis: A Bayesian Network Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin Drug Investig. 2019 Feb 26. doi: 10.1007/s40261-019-00765-w

250. Spadaccini, M., D'Alessio, S., Peyrin-Biroulet, L., & Danese, S. PDE4 Inhibition and Inflammatory Bowel Disease: A Novel Therapeutic Avenue. International Journal of Molecular Sciences. 2017. 18(6), 1276. doi: 10.3390/ijms 18061276

251. Springate D.A., Parisi R, Kontopantelis E, Reeves D, Griffiths CEM, Ashcroft DM. Incidence, prevalence and mortality of patients with psoriasis: a U.K. population-based cohort study. Br J Dermatol. 2017;176(3):650-8.

252. Stenderup, K., Rosada, C., Worsaae, A., Clausen, J. T., and Dam, T. N. (2007). Interleukin-20 as a target in psoriasis treatment. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1110, 368-381.

253. Stern R.S., Laird N., Melski J., et al. Cutaneous squamous-cell carcinoma in patient streated with PUVA. NEng J Med.,1984,310(18): 11561161.

254. Stern R.S., Lange R. Cardiovascular disease, cancer, and cause of death in patients with psoriasis: 10 years prospective experience in a cohort of 1380 patients. J Unvest Dermatol., 1988,91 (3): 197-201.

255. Suarez-Farinas M, Li K, Fuentes-Duculan J, Hayden K, Brodmerkel C, et al. Expanding the psoriasis disease profile: interrogation of the skin and serum of patients with moderate-to-severe psoriasis. J Invest Dermatol. 2012; 132: 2552- 2564.

256. Sublette ME, Galfalvy HC, Fuchs D et al. Plasma kynurenine levels are elevated in suicide attempters with major depressive disorder. Brain Behav Immun 2011; 25: 1272-1278.

257. Svedbom, A., Dalen, J., Mamolo, C., Cappelleri, J. C., Mallbris, L., Petersson, I. F., & Stahle, M. (2015). Increased cause-specific mortality in patients with mild and severe psoriasis: a population-based Swedish register study. Acta Derm Venereol, 95, 809-815.

258. Tey H, Ee H, Tan A, et al. Risk factors associated with having psoriatic arthritis in patients with cutaneous psoriasis. J Dermatol. May; 2010 37(5):426-430.

259. Tollefson MM, Crowson CS, McEvoy MT et al. (2010) Incidence of psoriasis in children: a population-based study. J Am Acad Dermatol 62:97987.

260. Vena GA, Altomare G, Ayala F, Berardesca E, Calzavara-Pinton P, Chimenti S, et al. Incidence of psoriasis and association with comorbidities in Italy: a 5-year observational study from a national primary care database. Eur J Dermatol. 20(5):593-8.

261. Villani AP, Rouzaud M, Sevrain M, et al. Prevalence of undiagnosed psoriatic ar- thritis among psoriasis patients: system- atic review and metaanalysis. J Am Acad Dermatol 2015;73:242-8.

262. Waki Y., Kamiya K., Komine M., Maekawa T., Murata S., Ishii N., Hashimoto T., Ohtsuki M. (2018). A case of anti-laminin y1 (p200) pemphigoid with psoriasis vulgaris successfully treated with apremilast. Eur J Dermatol. 2018 Jun 1;28(3):413-414.

263. Wei JCC, Shi LH, Huang JY, Wu XF, Wu R, Chiou JY. Epidemiology and medication pattern change of psoriatic diseases in Taiwan from 2000 to 2013: A nationwide, population-based cohort study. Journal of Rheumatology. 2018

264. Weedon ED. The Psoriasiform Reaction Pattern. Weedon's Skin Pathology. 3rd ed. London, United Kingdom: Churchill Livingstone, 2009 -71- 80 p.

265. Wilson F, Icen M, Crowson C, et al. Incidence and clinical predictors of psoriatic arthritis in patients with psoriasis: a population-based study. Arthritis Rheum. Feb; 2009 61(2):233-239.

266. Witte, E., Kokolakis, G., Witte, K., Philipp, S., Doecke, W. D., Babel, N., et al. (2014). IL-19 is a component of the pathogenetic IL-23/IL-17 cascade in psoriasis. J. Investig. Dermatol. 134, 2757-2767.

267. Wolf P, Hofer A, Weger W, Posch-Fabian T, Gruber-Wacker- nagel A, Legat FJ. 311 nm ultraviolet B-accelerated response of psoriatic lesions in adalimumab-treated patients. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2011;27(4):186-9.

268. Wolf P, Weger W, Legat FJ, Posch-Fabian T, Gruber-Wacker- nagel A, Inzinger M, et al. Treatment with 311-nm ultraviolet B enhanced response of psoriatic lesions in ustekinumab-treated patients: a randomized intraindividual trial. Br J Dermatol. 2012;166(1):147-53.

269. Wu S, Li WQ, Han J, et al. Hypercholesterolemia and risk of incident psoriasis and psoriatic arthritis in US women. Arthritis Rheumatol. 2014; 66(2):304-10.

270. Wu, J.J.; Choi, Y.M.; Bebchuk, J.D. Risk of myocardial infarction in psoriasis patients: A retrospective cohort study. J. Dermatol. Treat. 2015, 26, 230-234

271. Young JJ, Bruno D, Pomara N. A review of the relationship between proinflammatory cytokines and major depressive disorder. J Affect Dis- ord 2014; 169: 15-20.

272. Zane C, Capezzera R, Venturini M et al. A short cycle of narrow- band UVB phototherapy in the early phase of long-term efalizumab can provide a quicker remission of moderate and severe psoriasis: a pilot study. Dermatology 2009; 218:321-6.

273. Zhuang Y, Han C, Li B, Jin L, Dang E, Fang H. NB-UVB irradiation downregulates keratin-17 expression in keratinocytes by inhibiting the ERK1/2 and STAT3 signaling pathways. Arch Dermatol Res. 2018 Mar;310(2):147-156.

274. Zhang Z., Fan W., Yang G., Xu Z., Wang J., Cheng Q., Yu M. Risk of tuberculosis in patients treated with TNF-a antagonists' a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ Open 2017.Mar22$7(3):e012567.

275. Garcet, S., Nograles, K., Correa da Rosa, J., Schafer, P. H., & Krueger, J. G. (2018). Synergistic cytokine effects as apremilast response predictors in patients with psoriasis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. doi:10.1016/j.jaci.2018.05.039