Повышение эффективности лечения и реабилитации больных псориазом в условиях курорта озера Саки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат наук Кузнецова Марина Юрьевна

• Кузнецова Марина Юрьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Кузнецова Марина Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПСОРИАЗА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

1.2 СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ИММУНОКОРРЕГИРУЮЩЕЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ. ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОТРОПНЫХ ПРЕПАРАТОВ В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ ПСОРИАЗА

1.3 СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЭФФЕКТИВНОСТИ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ НА ТЕРРИТОРИИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

1.4 ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИРОДНЫХ ФАКТОРОВ ОЗЕРА САКИ (КЛИМАТ, ЛЕЧЕБНАЯ ГРЯЗЬ, РАПА)

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1 ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЯ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ

2.2.2 ОПРЕДЕЛЕНИЕ УРОВНЕЙ ЦИТОКИНОВ В ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ

2.2.3 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КОЖИ (СВЕТОВАЯ МИКРОСКОПИЯ, ИММУНОГИСТОХИМИЯ)

2.3 МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ

2.3.1 МЕТОДИКА ПРОВЕДЕНИЯ ПРОЦЕДУР ЛЕЧЕБНОЙ ГРЯЗИ И РАПНЫХ ВАНН

2.3.2 КОМБИНИРОВАНА» ПЕЛОИДО-БАЛЬНЕОТЕРАПИЯ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА альфа-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ

2.4 МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

2.5. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ НА КУРОРТЕ ОЗЕРА САКИ

3.1 ОЦЕНКА ВЛИЯНИЯ ПРИРОДНЫХ ФАКТОРОВ ОЗЕРА САКИ НА ДИНАМИКУ КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ ПСОРИАЗА У БОЛЬНЫХ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

3.2 КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИРОДНЫМИ ФАКТОРАМИ ОЗЕРА САКИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ПРЕПАРАТА АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

ГЛАВА 4. ОСОБЕННОСТИ ИЗМЕНЕНИЙ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

4.1 СОДЕРЖАНИЕ СУБПОПУЛЯЦИЙ Т-ЛИМФОЦИТОВ КРОВИ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ДО ЛЕЧЕНИЯ

4.2 ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ДО ЛЕЧЕНИЯ

4.3 МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ И ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ИНФИЛЬТРАТА В ОЧАГЕ ПСОРИАТИЧЕСКОГО ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОВ С УЧЕТОМ ТЯЖЕСТИ ЗАБОЛЕВАНИЯ

ГЛАВА 5. ОСОБЕННОСТИ ДИНАМИКИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОГО И ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ ЛЕГКОЙ И СРЕДНЕЙ

СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ

5.1 ДИНАМИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ КЛЕТОЧНОГО ИММУНИТЕТА ПОД ВЛИЯНИЕМ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПРИРОДНЫМИ

ФАКТОРАМИ НА ОЗЕРЕ САКИ С ВКЛЮЧЕНИЕМ ПРЕПАРАТА АЛЬФА-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ

5.2 ОЦЕНКА ДИНАМИКИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ НА ОЗЕРЕ САКИ У БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

5.3 ИЗМЕНЕНИЕ ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИХ И МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КОЖИ В ОЧАГЕ ПОРАЖЕНИЯ В ПРОЦЕССЕ САНАТОРНО-КУРОРТНОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

PASI — Psoriasis Area and Severity Index

sPGA - static physician global assessment

ДИКЖ - дерматологический индекс качества жизни

CD3+HLA-DR+ - активированные Т-лимфоциты

CD16+ -натуральные килеры

CD19+-В-лимфоциты

CD3+ - Т-лимфоциты

CD4+ - Т-хелперы

CD8+ - Т-лимфоциты

CD4+/CD8+ - иммунорегуляторный индекс

Th1 - Т-лимфоцит-хелпер первого типа

Th2 - Т-лимфоцит-хелпер второго типа

Th17 - Т-лимфоцит-хелпер 17 типа

ИЛ - интерлейкин

TNF-a - фактор некроза опухоли альфа АЛК-альфа-липоевая кислота

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Повышение эффективности лечения и реабилитации больных псориазом в условиях курорта озера Саки»

Актуальность исследования

Псориаз является одним из распространенных, хронических, рецидивирующих дерматозов со стойкой тенденцией к увеличению тяжелых, торпидных к лечению форм заболевания, развитием коморбидных состояний, что является причинами снижения качества жизни и утраты трудоспособности больных.

По данным различных авторов, распространенность псориаза в мире продолжает увеличиваться, составляя от 0,51 до 11,43% населения планеты с продолжающимся ростом заболеваемости тяжелых и торпидно протекающих форм [Chandran V. 2010, Kopel E. 2013, Rachakonda T.D. 2015, Michalek I. M. 2017].

Заболеваемость псориазом в Российской Федерации составляет 65,8 случаев на 100 тыс., населения [Кубанова А. А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В., 2017].

Результаты современных популяционных исследований, подтверждают гипотезу о псориазе, как о системном иммуноассоциированном, высоко наследуемом заболевании мульфакториальной природы, обусловленном генетическими и средовыми факторами. Ведущая роль в иммунопатогенезе псориаза принадлежит белковым молекулам цитокиновой природы, избыточная экспрессия которых приводит к индукции пролиферативной цитотоксической активности Т-лимфоцитов, нарушению дифференцировки кератиноцитов, формированию воспаления в дерме и дисбалансу в системе регуляции иммунного и цитокинового профиля [Кубанова А.А. 2010, Кунгуров Н.В.2015, Хайрутдинов В. Р., 2016., BlauveltA., 2008., Chandran V.R., et al., 2010, Clark R.F., et al., 2015].

Известно, что две трети больных страдают легкими и умеренными по тяжести и течению формами заболевания, а одна треть - средне - и тяжелым псориазом [MrowietzU.et al., 2011].

Согласно клиническим рекомендациям больным с легким и умеренным течением псориаза показано назначение препаратов наружной терапии, с кератолитическим, противовоспалительными, иммуносупрессивными действиями.

Однако, наружная терапия не обладает достаточно выраженным системным эффектом, не влияет на патогенетические механизмы псориатической болезни, не приводит к своевременной модификации течения заболевания.

Одним из главных критериев современной терапии псориаза является ее безопасность [Олисова О.Ю., 2015, Кубанова А.А.2016., PappK.A.2012., Reich К., 2015]. Системная терапия, применяемая при среднетяжелых и тяжелых формах псориаза, основывается на применении препаратов иммуносупрессивного действия, имея определенный успех, к сожелению обладает побочными эффектами, суживающими «терапеветическое окно» возможности применения. Результатами исследований последних лет, определены риски развития канцерогенных осложнений при фототерапии [Кубанов А.А. 2014, Stern R.S., et al., 2012, Osmancevic A., Gillstedt M., et al., 2014].

Антицитокиновая терапии 21 века - расширяет горизонты возможности лечения псориатической болезни, однако и она имеет свои «болевые точки», что ограничивает ее длительное применение, особенно при наличии коморбидных состояний. [Соколовский Е.В., и др. 2015, Бакулев А. Л. 2016., Самцов А.В., и др., 2017, Papp K.A., 2012, Reich К., 2015, , Warren R.B.2015., Eissing L. et al., 2016].

На сегодняшний день, природные лечебные факторы, являются естественными, физиологическими, мощными средствами локального и системного воздействия на регуляторные системы организма и занимают приоритетное место в лечении больных псориазом [Верба О.И. 2005, Катханова О.А. 2008, Федотченко А.А.2010, Бадалов Н.С.2012., Куликов А.Г.2013., Донцова Е.В. 2018., Mirandola P.2007 Kopel E.2013 и др.].

Лечение больных псориазом на природных термальных водоемах максимально приближенных к месту проживания больного, позволяет минимизировать симптомы периода адаптации и реадаптации после возвращения с курорта, что является важным фактором в достижении терапевтического эффекта.

С позиций современных исследований, лечебная и реабилитационная патогенетической терапии направленная на уменьшение пролиферации, воспаления, коррекцию иммунных нарушений при псориазе, реализуется комплексным воздействием нескольких методов лечения, с прогнозируемым максимальным терапевтическим эффектом при минимальном риске развития токсических, что обусловливает актуальность и перспективность научного исследования [Бадалов Н.Г., 2012, Куликов А.Г., 2013, Котенко К.Е., 2013, Донцова Е.В., 2018, Kopel Е, 2013].

Использование природных термальных водоемов на территории Российской Федерации в комплексном лечении больных псориазом приобретает особую значимость и позволяет воздействовать на ведущие патогенетические механизмы при псориазе [Катханова О.А. 2008., ФедотченкоА.А., 2010, Куликов А.Г., 2013, Harari M., ^ э1., 2016].

Крымский полуостров является уникальным приморским курортом, имеющим высокие потенциальные возможности и перспективность использования комбинированных лечебных природных факторов (грязевых процедур, минеральных ванн, раполечения, аэро-гелио-талассотерапии) с применением коротких курсов пребывания в санатории и достижением максимального терапевтического эффекта.

Одной из основных рекреационных видов деятельности в Крыму является бальнео - грязелечение, исторически получившее развитие в Западном Крыму. Известным бальнеологическим центром является солеродное озеро Саки, морского происхождения расположенное на берегу Каламитского залива, юго-западной части Крыма.

Влияние грязевых аппликаций сульфидно-иловых пелоидов на морфологическую структуру и иммунный гомеостаз кожи и крови у больных псориазом остается малоисследованным. Немногочисленные работы посвящены научному обоснованию путей оптимизации пелоидо-бальнеотерапии при комплексном методе применения с учетом отдаленных результатов у больных псоризом с различной степенью тяжести, что обосновывает перспективность и актуальность научного исследования.

В современной литературе отсутствуют работы, посвященные изучению влияния пелоидов и рапы озера Саки на иммунный и цитокиновый профиль с учетом патоморфологических показателей воспаления кожи при псориазе.

В этой связи, особую важность приобретает изучение особенностей не только системной ответной реакции, но и локальной, со стороны кожи, как первично пораженного иммунного органа, и как первичного во взаимодействия с пелоидами и рапой озера, что позволит оценить и выявить возможности повышения саногенетического эффекта природных факторов озера для больных псориазом.

Таким образом, изучение и научное обоснование целесообразности использования природных факторов Сакского курорта в лечении и реабилитации больных псориазом, позволит повысить эффективность комплексного терапии, разработать алгоритм ее применения направленный на повышение качества жизни, удлинение периода ремиссии и профилактики рецидивов и тяжести течения заболевания.

Цель исследования

Оптимизация реабилитационных мероприятий больных псориазом в условиях санаторно-курортного лечения на озере Саки с учетом клинико-иммунологических показателей.

Задачи исследования 1. Изучить влияние иловых сульфатно-карбонатных пелоидов, высокоминерализованной рапы озера Саки и их комбинированное применение

в сочетании с препаратом альфа-липоевой кислоты на клиническое течение псориаза легкой и средней степени тяжести.

2. Определить характер изменений показателей системного иммунного ответа с оценкой фенотипических особенностей Т-лимфоцитов и цитокинового профиля (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-8, ТЫБ-а, ИЛ-10) крови до и после пелоидобальнеотерапии и ее сочетания с препаратом альфа-липоевой кислоты у больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

3. Выявить особенности локального иммунного ответа у больных псориазом в очаге поражения с помощью морфо-иммуногистохимических методов исследования в динамике под воздействием пелоидо-бальнеотерапии озера Саки и комбинированной методики ее применения.

4. Разработать и научно - обосновать индивидуально-ориентированный лечебно-реабилитационный алгоритм назначения пелоидо-бальнеотерапии с применением препарата альфа-липоевой кислоты на Сакском курорте с учетом ближайших и отдаленных результатов лечения.

Научная новизна

Впервые дано патогенетическое обоснование и доказана эффективность комплексной терапии псориаза, включающей иловые сульфатно-карбонатные пелоиды и высокоминерализованную рапу озера Саки в сочетании препаратом альфа-липоевой кислоты на основании клинических, иммунологических, морфо-иммуногистохимических исследований при лечении больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

Впервые доказана, клиническая эффективность комплексного лечения псориаза (пелоидо-бальнеотерапия с применением препарата АЛК). Установлено, что применение АЛК в сочетании с процедурами лечебной грязи и рапных ванн повышает эффективность терапии, обусловленную синергизмом и потенцированием действия нескольких лечебных факторов, что способствуют более интенсивной регрессии клинических показателей, особенно при псориазе средней степени тяжести. Индекс РАБ! и бРОА после лечения в группе с

включением АЛК уменьшился на 67,6 и 32,5% в сравнении с группой без ее применения - 53,7 и 18,3%, ДИКЖ уменьшился на 69,1 и 44,0% соответственно.

Впервые дано научное обоснование и доказан иммуномодулирующий, противовоспалительный, рассасывающий эффект пелоидов и рапы озера Саки, усиливающийся при комплексном методе лечения с включением препарата АЛК при лечении больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

Установлено, что до лечения, у больных псориазом легкой и средней степени тяжести отмечался дисбаланс иммунного и цитокинового профиля крови в виде дефицита Т-хелперно-индукторной и цитотоксической субпопуляции Т-лимфоцитов со снижением количества Т-лимфоцитов СЭ3+, СБ4+, СБ8+, (СВ3+ИЬА-ОК+), МК-клеток и уменьшением величины соотношения СВ4/СЭ8 на фоне повышенной экспрессии молекул цитокинов провоспалительного ряда ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-8 ТКБ-а и иммунорегуляторного ИЛ-10. В очаге воспаления зафиксированы явления гиперкератоза, акантоза эпидермиса с пролиферативной активностью базальных клеток увеличение экспрессии макрофагов СБ68, Т-лимфцитов СБ3+ с преобладанием СБ8+, уменьшением соотношения СВ4+/СБ8+ до 0,62±0,12 и экспрессией ИЛ-1а, ИЛ-6, ШБ-а.

Впервые установлено, что после проведенного комплексного лечения (лечебная грязь, рапные ванны, АЛК), отмечалась стабилизации параметров иммунного воспаления с оптимизацией локального иммунного ответа, подтвержденного более значительным достоверным снижением величины Т-хелперно-индукторов СЭ4+, цитотоксических СЭ8+ Т-лимфоцитов, с нормализацией соотношения СВ4+/СЭ8+, уменьшением продукции макрофагов СЭ68, молекул цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-6, ТЫБ-а в псориатическом очаге.

Полученные результаты свидетельствует о превалирующем раннем локальном иммунном ответе кожи обусловленной высокой трансэпидермальной резорбцией химических молекул пелоидов и рапы через кожу, приводящих к снижению пролиферации и лечебному патоморфозу

эпидермиса с уменьшением объёма воспалительного инфильтрата, паракератоза и акантоза.

Реакция системного иммунного ответа на комплексное лечение больных, проявлялась с достоверным увеличением количества Т-лимфоцитов СЭ3+, СЭ4+ СЭ8+ и установившейся тенденцией к уменьшению экспрессии провоспалительных цитокинов ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-8, ТЫБ-а и иммунорегуляторного ИЛ-10 крови у больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

С целью повышения эффективности терапии псориаза впервые разработан и научно обоснован терапевтический алгоритм дифференцированного подхода к назначению комплексной пелоидо-бальнеотерапии с применением препарата альфа-липоевой кислоты у больных псориазом легкой и средней степени тяжести в условиях Сакского курорта. Эффективность комплексного метода лечения обусловлена синергизмом и потенцированием противовоспалительного, иммуномодулирующего действия применяемых лечебных факторов (пелоидов, рапы, АЛК), что приводит к усилению саногенетического эффекта и улучшению клинико - иммуно-патоморфологических показателей, повышению качества жизни и удлинению периода ремиссии заболевания, при минимальном сроке лечения и отсутствии побочных эффектов (патент на изобретение РФ «Способ комплексного лечения больных бляшечным псориазом» № 161528).

Практическая значимость работы

Для практического здравоохранения разработан новый метод комплексного лечения псориаза, включающий природные лечебные факторы озера Саки - иловые сульфатно-карбонатные пелоиды, высокоминерализованную рапу и комбинированное их применение в сочетании с препаратом альфа-липоевой кислоты (патент на изобретение РФ «Способ комплексного лечения больных бляшечным псориазом» № 161528).

Предложен алгоритм дифференцированного подхода к назначению комплексной пелоидо-бальнеотерапии на озере Саки (по общему,

митигированному режиму) в комбинации с препаратом альфа-липоевой кислоты при псориазе легкой и средней степени тяжести, основанный на высокой клинической эффективности метода.

Комплексный метод (лечебная грязь, рапа, АЛК) интенсифицирует 14-дневный курс лечения, повышает терапевтическую эффективность больных псориазом в условиях курорта с удлинением периода ремиссии, улучшения качества жизни пациентов, что является важным социально-экономическим аспектом и может быть рекомендован и внедрен в широкую практику санаторно-курортного лечения больных псориазом в различных рекреационных регионах.

Положения, выносимые на защиту:

1. Лечение иловыми сульфатно-карбонатными пелоидами и высокоминерализованной рапой озера Саки является патогенетически обоснованным методом лечения больных псориазом, оказывающим эффективное воздействие на клиническое течение псориаза.

Комплексный метод пелоидо-бальнеотерапии в сочетании с альфа-липоевой кислотой приводит к усилению терапевтического эффекта природных лечебных факторов озера Саки и способствует достижению более быстрой и значительной клинической эффективности терапии с повышением качества жизни и удлинением сроков ремиссии.

2. У больных псориазом легкой и средней степени тяжести изменения иммунологических параметров свидетельствуют о дисбалансе иммунного и цитокинового профиля локального и системного воспаления.

3. Выявлены особенности изменения показателей иммунного цитокинового профиля крови и очаге псориатического воспаления под влиянием пелоидов и рапы озера Саки.

Установлены динамические различия иммунокоррегирующего эффекта природных факторов локального и системного воспаления с опережением локального иммунного ответа кожи, приводящих к снижению пролиферации и

лечебному патоморфозу эпидермиса с восстановлением цитотоксических механизмов иммунного воспаления и уменьшением продукции цитокинов.

4. Комплексный метод пелоидо-бальнеотерапия на озере Саки в сочетании с препаратом альфа-липоевой кислоты приводит к восстановлению Т-хелперно-индукторных и цитотоксических механизмов системного воспаления и тенденции к снижению экспрессии ряда молекул цитокинов у больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

Локальный иммунный ответ со стороны кожи характеризовался более значительным достоверным снижением величины Т-хелперно-индукторов СЭ4+, цитотоксических СЭ8+ Т-лимфоцитов с нормализацией соотношения СВ4+/СЭ8+, уменьшением продукции макрофагов СЭ68, молекул цитокинов ИЛ-1а, ИЛ-6, ТЫБ-а в псориатическом очаге.

5. Разработанный терапевтический алгоритм дифференцированного применения комплексного метода пелоидо-бальнеотерапии в сочетании с препаратом альфа-липоевой кислоты позволяет интенсифицировать короткий курс санаторно-курортного лечения с максимальным терапевтическим эффектом, удлинением ремиссии заболевания и улучшения качества жизни больных псориазом легкой и средней степени тяжести.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный метод комплексного применения аппликаций лечебной грязи и рапных ванн озера Саки в сочетании с препаратом альфа-липоевой кислоты у больных псориазом внедрен в практическую деятельность: ФГБУ «Сакский ВКС им. Н.И.Пирогова» Минобороны России, санаторий «Полтава» г.Саки, санаторий им.Н.Н. Бурденко г.Саки, ГБУЗ РК «Сакская районная больница», кафедра дерматовенерологии ФГБОУ ВО ФГБОУ ВО КубГМУ г.Краснодар, кафедра дерматовенерологии и косметологии Медицинской академии им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет им. В.И.Вернадского г.Симферополь.

Апробация результатов диссертации

Диссертация апробирована 16.01.2019 года на совместной научно-практической конференции кафедры дерматовенерологии и косметологии, Медицинская академия им. С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО «Крымский Федеральный Университет им. В.И.Вернадского» протокол №1.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на: Международном конгресе ЕААД - (Одесса, 2013), научно-практической конференции (Киев, 2013), (Киев 2014), (Запорожье 2014), на научно-практической конференция студентов и молодых ученых( Симферополь 2013), на научной конференции - «Дни науки КФУ им.В.И.Вернадского». (Симферополь 2015, 2016, 2017), научных конференций с международным участием (Владикавказ 2018), III конференции дерматовенерологов и косметологов Крыма (Севастополь 2017), VIII конференции дерматологов и косметологов Южного Федерального округа (Краснодар 2018),

Публикации

Основные положения диссертации опубликованы в 23 научных работах, из которых 8 - в изданиях, рекомендованных ВАК, - 15 - трудов опубликовано в сборниках материалов научных конференций, а также получен патент на изобретение РФ «Способ комплексного лечения больных бляшечным псориазом» № 161528 (зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации 05 апреля 2016 г).

Личный вклад автора в исследование

Автором самостоятельно проведён литературный поиск, патентно-информационный поиск и формирование основных мировых приоритетов в рамках цели диссертационной работы. Разработан дизайн исследования, проведен набор пациентов с псориазом с формированием групп, их обследованием и лечением. Полученные данные проанализированы и статистически обработаны. Сформулированы выводы, научная новизна и практическая значимость проведенных исследований.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 166страницах машинописного текста и состоит из вступления, обзора литературы, материалов и методов исследований, 4 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 219 источников, из них отечественных 143 и 76 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 32 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПСОРИАЗА. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ИММУНОПАТОГЕНЕЗE ПСОРИАТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ

Псориаз представляет одну из актуальных проблем дерматологии. Распространенность псориаза в мире продолжает увеличиваться, составляя от 0, 51 до 11,43% население планеты [200, 203, 207].

Результаты современных отечественных и зарубежных исследований, подтверждают гипотезу о псориазе, как о иммуноассоциированном, высоко наследуемом, распространенном, хроническом рецидивирующем заболевании мульфакториальной природы с полигенным типом наследования от 64 - до 91% случаев и множеством средовых факторов [33, 67, 68, 127, 131, 189, 190, 215].

На сегодняшний день, определены группы генов предрасположенности к псориазу у населения Российской Федерации. Полученные результаты позволяют рассматривать выявленные генотипы Kn-23R-G/G, TRAF3IP2-A/A, TNFAIP3-A/C, ZNF313-C/C, TYK2-T/T, TNIP1-A/G, как возможные факторы предрасположенности к развитию псориаза, а генотипы IL-23R-A/A, TRAF3IP2-G/G, TNFAIP3-A/A, REL-A/A, TYK2-T/G, TNIP1-G/G, ERAP1-G/G как -протективные [67, 112, 126].

Доказано, что генетические факторы регулируют иммунное воспаление в эпидермисе и дерме, влияют на тяжесть клинических проявлений [25, 129, 131]. По данным литературы, имеется связь псориаза с присутствием Arg/Pro гена р53 геном, ответственным за программируемую клеточную гибель. Присутствие пролинового аллеля этого гена снижает провоцирует торпидность течения псориаза и отсутствие периодов ремиссии в летнее время [131, 132, 170, 174, 193, 194].

Современный геномный анализ позволил идентифицировать 9 генных локусов на различных хромосомах, ассоциированных с развитием псориаза-PSORS1 - PSORS9. Идентифицирован локус PSORS1, отвечающий за генетическую предрасположенность к псориазу. Локус PSORS4, которые

располагается на Ц21 хромосоме человека, влияет на резистентность адаптивного иммунитета, индуциирующих иммунный ответ - аллели !Ь-12Б и ¡Ь-23Я. Гены, отвечающие за нарушение барьерной функции кожи- 8ЕКРШВ8 7№313, 7№816. Определены комбинации полиморфных генов, ассоциирующих псориаз- СаБр10, ¡Ъ12В, Т№А№3, ТМР1[31, 67, 131, 170]. Необходимым условием для индукции псориаза, является сочетание неблагоприятной аллельной комбинации генов и наличие пусковых триггерных факторов [115, 131, 132, 153, 154.193, 194].

Многочисленные результаты отечественных и зарубежных исследований подтверждают иммунологическую концепцию механизма возникновения псориаза и рассматривают ее как ведущую [3, 4, 18, 43, 44, 45, 69, 70, 131, 171, 172, 186, 191].

Морфологические изменения в дерме: гиперпролиферация эпидермальных клеток, нарушение кератинизации, развитие воспаления, обусловлены сложным интрацеллюлярным взаимодействием, приводящих к нарушению иммунного гомеостаза и дисбалансу иммунорегуляторных процессов [70, 115, 129, 130, 131, 171, 172, 177, 179, 191].

Результаты современных исследований указывают на ключевую роль лимфоцитов в формировании иммунного воспаления при псориазе [130, 131]. Установлено, повышенное количество элементов врожденного иммунитета (дендритные клетки, естественные киллеры (МК), Т-клетки, нейтрофильные гранулоциты, макрофаги) и адаптивного иммунитета (Т-лимфоциты, СЭ8+ и СЭ4+ (ТЫ, ТЫ7) обнаружено в дермальных воспалительных инфильтратах на фоне значительного дефицита в периферической кровипри псориазе [44, 45, 133, 171, 195].

Доказано, что ДК первыми появляются в местах формирования псориатических бляшек и активируют Т-лимфоциты [131, 126, 127].

Активированные кератиноциты, различными триггерными факторами продуцируют интерлейкины начинают экспрессировать антигены ИЬА-ВКТ и продуцируют цитокины, выделяют эпидермально-клеточный фактор,

активирующий тимоциты, ИЛ-lß, ИЛ-6, TNF-a, интерферон, простагландины, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор и др., которые активируют антигенпрезентирующие клетки Лангерганса.

По мнению многих авторов, иммунный ответ при обострении псориаза, начинается с появления большого количества CD11 и зрелых ДК в инфильтрате псориатической бляшки, которые экспрессируют ИЛ-12 и ИЛ-23, активируют Т-клеточный иммунный ответ, стимулируя продукцию провоспалительных цитокинов Th1- Т-хелперов 1 типа и Т-хелперов - Th17 типа.

Активность этих клеток модулируется регуляторными Т-лимфоцитами -(Treg-клетками), которые представляют подкласс CD4+ T-клеточных рецепторов (ТКР) aß+ и спосбны ингибировать иммунологические ответы, модулировать иммунологический гомеостаз, блокируя аутоиммунные реакции, угнетая активность Th-хелперов и цитотоксических Т-лимфоцитов [116, 131]. Специфическим маркером Т-регуляторных клеток является транскрипционный фактор FOXP3, посредством которого реализуется их супрессорная активность [116, 131]. Последние данные, указывают на возможность дифференцировки Treg-клетки in vivo в ^П-клетки при псориазе [131]. У больных псориазом зафиксировано снижение супрессорной активности T reg CD4+CD 25high лимфоцитов по отношению к CD4+T-лимфоцитов кожи, с преобладанием Th1-цитокинового профиля, подтверждает гипотезу аутоиммунного компоненета воспаления [131, 132, 195]. Околососудистые инфильтраты псориатических папул состоят из активированных Th17, CD4+ и CD8+, CD45RA, (CD3+KÍ67+), Т-лимфоцитов экспрессирующих различные медиаторы иммунного ответа и воспаления - ФНО-a, ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и др., которые играют ключевую роль в патогенезе псориаза, стимулируют ангиогенез и миграцию нейтрофилов [17, 18, 20, 22, 31, 47, 131, 132, 195]. В эпидермисе больных псориазом обнаружена повышенная экспрессия молекулы межклеточной адгезии ICAM-1, дерме - экспрессия молекулы E-селектина [44, 45]. Сведения о результатах иммуногистохимических исследований в ряде случаев противоречивы. В работах авторов установлено повышение содержания CD4+ и CD8+ Т-

лимфоцитов в дерме при псориазе по сравнению со здоровой кожей [102, 131, 137, 147, 148]. В тоже время, по данным авторов зафиксировано преобладание цитоксических Т-лимфоцитов СЭ8+ клеток над СЭ4+ лимфоцитами в коже вне зависимости от давности заболевания, его распространённости [43, 44, 45].

В результате исследований установлено, что дисбаланс Т-субпопуляций выражался в уменьшении общего количества Т-лимфоцитов и сдвиге соотношения популяций Т-хелперы/Т-цитотоксические лимфоциты в сторону преобладания Т-хелперов, коррелирующих с тяжестью клинических проявлений псориаза. Выявлено нарастание содержания СЭ3+, СЭ4+, и СЭ8+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих ранние (СБ25+) и поздние (ИЬА-ВШ) активационные антигены, снижение наивных СЭ4+, СЭ45+ЯА и СЭ31+(РЕСЛМ-1) лимфоцитов [43, 44, 45]. Авторами, определено увеличение в 3-5 раз количества цитотоксических Т-лимфоцитов в неизмененной коже, по сравнению с их количеством в очаге вспаления [153]. Отмечено достоверное повышение соотношения (СВ4+/СЭ8+) за счет преобладания Т-хелперов СЭ4+ и снижения уровня СЭ8+ на фоне снижения количества Т-лимфоцитов [131, 132, 176].

В настоящее время интенсивные исследования проводятся по изучению цитокиновой модели псориаза, механизмов цитокиновой регуляции иммунного ответа, позволяющей прогнозировать течение заболевания и определить стратегию терапевтических мероприятий у больных псориазом [3, 117, 187, 190]. Цитокины представляют собой молекулы биологически активных белков, влияющих на дифференциацию клеток, воспаления, апоптоза, адгезии [67, 90, 113, 123, 131, 144, 145].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кузнецова Марина Юрьевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Активность каталазы и протеазы в пелоидах Куяльницкого лимана и Сакского озера / А. А. Коберник, И. А. Кравченко, А. И. Сивко, Ю. М. Шкрябко // Медицинская наука, фармакология.- 2012. - №2. -С. 74- 79.

2. Альфа2-макроглобулин, лактоферрин и некоторые цитокины при псориазе / В. Н. Зорина [и др.] // Иммунология. - 2014. - Т. 35, № 1. - С. 2123.

3. Ассоциация полиморфизма гена IL12B с предрасположенностью к псориазу в популяции Северо-Западного региона России / В. Р. Хайрутдинов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - №6. - C.25- 28.

4. Ахлупкина М. В. Особенности нарушений липидного спектра крови и цитокинового статуса при псориазе различной степени тяжести и патогенетическое обоснование повышения эффективности комплексной терапии заболевания : автореф. дис. ... канд. мед. наук / М. В. Ахлупкина. -Саратов, 2012. - 25 с.

5. Бадалов Н. Г. Грязелечение: теория, практика, проблемы и перспективы / Н. Г. Бадалов, С.А. Крикокрова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2012. - T.89, № 3. - С. 50- 54.

6. Бадалов Н.Г. Обессмоленный нафталан и его комплексирование с другими физическими факторами в медицинской реабилитации больных псориатическим артритов : автореф. дис... канд. мед. наук / Н. Г. Бадалов. -Москва 2003.-28 с.

7. Бадокин В. В. Современная терапия псориатического артрита / В. В. Бадокин // Consilium medicum: Журнал доказательной медицины для практикующих врачей. -2005. -Т. 7, № 3. - С. 181- 188.

8. Бадретдинов P. P. К вопросу оценки эффективности санаторно-курортного лечения / Р. Р. Бадретдинов // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 2007. - № 1.- С.38- 39.

9. Байтяков, В. В. Характеристика иммунных нарушений у больных распространенным псориазом в периоде обострения / В. В. Байтяков, Л. В.

Новикова // Казанский медицинский журнал. - 2011. - Т. 92, №6. - С. 807813.

10. Бакулев А. Л. Стратегия « лечение до достижения цели» при псориазе. Актуальные вопросы устойчивости к биологической терапии /А.Л.Бакулев // Вестник дерматологии и венерологии - 2016 - № 5 - С. 32- 38.

11. Бальнеотерапия в комплексом лечении псориаза и атопического дерматита / О. Л. Иванов [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - №2. - С. 14- 21.

12. Белова О. В. Роль цитокинов в иммунологической функции кожи / О. В. Белова, В. Я. Арион, В. И. Сергиенко // Иммунопатология, аллергология, инфектология. - 2008. - №1. - С.41- 55.

13. Белых О.А. Исследование раздичных популяций лимфоцитов периферической крови у больных хроническими дерматозами / О. А. Белых, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест // Уральский медицинский журн. - 2011. -№8 (86). - С. 50- 53.

14. Боголюбов В. М. Физиотерапия и курортология / В. М. Боголюбов. -Москва : БИНОМ, 2017. - Кн. 3.-312 с.

15. Болотов П.Д. Псориатический артрит: особенности цитокинового статуса и терапия : автореф....дис...канд. мед. наук / П. Д. Болотов.-Екатеринбург, 2011. - 26 с.

16. Бурханова, Н. Р. Оптимизация терапии больных псориазом на основании оценки клинических, биохимических и иммунологических показателей : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н. Р. Бурханова. - Екатеринбург, 2014. - 25 с.

17. Бурчинский С. Г. Альфа-липоевая кислота и современные стратегии нейропротекции / С. Г. Бурчинский // Международный неврологический журнал. - 2009. -№ 1. - С. 23.

18. Вавилов Л. М. Иммунологические исследования т-лимфоцитов в коже больных псориазом / Л. М. Вавилов, В. А. Самсонов, Л. Е. Димант // Вестник дерматологии и венерологии. - 2000. - № 4.- С. 4-5.

19. Василевская Е. А. Изменения морфофункционального состояния кожи больных псориазом под воздействием эксимерного лазера / Е. А. Василевская // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. - 2009. - № 5. -С. 54-57.

20. Верба О. Ю. Особенности механизмов саногенетического влияния иловых сульфидных пелоидов при вертеброгенных дорсопатиях : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / О. Ю. Верба. - Новосибирск, 2005. - 32 с.

21. Верба Я. И. Сочетанное использование климатобальнео-терапевтических факторов Адыгеи и Черноморского побережья Кубани при системном восстановительном лечении монетовидной и бляшечной форм псориаза у детей : автореф. ... дис. канд. мед. наук / Я. И. Верба. - Сочи, 2005. -26 с.

22. Владимирова И. С. Влияние различных факторов на течение псориаза и качество жизни больных / И. С. Владимирова, К. Н. Монахов // "Доктор. Ру". Аллергология Дерматология. - 2012. - № 4. - С. 47- 51.

23. Владимирова И. С. Возможности повышения эффективности комплексной терапии псориаза / И. С. Владимирова, К. Н. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - №2. - С. 58- 63.

24. Возможности «оптической гистологии» в сопоставлении пато- и иммуноморфологическими параметрами в предбиопсийной диагностике Т-клеточных лимфом и рака кожи / Н. В. Кунгуров [и др.] // Приоритетные направления развития дерматовенерологической помощи : материалы межрегиональной конф. дерматовенерологов и косметологов Уральского Федерального округа. - Екатеринбург, 2014. - С. 29-35.

25. Генетические факторы этиологии и патогенеза псориаза / Н. В. Кунгуров, Н. Н. Филимонкова, В. И. Голубцов, С. А. Корхмазова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 1. - С. 23-27.

26. Гриднева Т. Д. Возможности повышения эффективности и внедрение новых медицинских технологий в санаторно-курортную практику / Т. Д. Гриднева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической

культуры. - 2001. - №6.- С. 534- 537.

27. Грязелечение / А. П. Холопов, В. А. Шашель, Ю. М. Перов, В. П. Настенко. - Краснодар : Периодика Кубани, 2003. - 283 с.

28. Гусев А. В. Сульфидные воды курорта Ключи в лечении кожных больных / А. В. Гусев, Л. А. Вшивков // Вопросы дермакурортотологии : материалы Всерос. конф. - Пятигорск, 2004. - С. 52- 54.

29. Гусова З. Р. Клинико-иммунологическая характеристика больных с различной степенью ожирения / З. Р. Гусова, Л. П. Сизяткина, А. А. Алексеева // Иммунология. - 2012. - № 3. - С. 155- 158.

30. Дацковский Я. С. Лечение псориаза высокоминерализованным бромйодным рассолом. Лечение псориаза высокоминерализованным бромйодным рассолом / Я. С. Дацковский // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2002. - № 2. - С.33-36.

31. Дмитрук В. С. Биоритмологические характеристики иммунитета у больных псориазом / В. С. Дмитрук, В. М. Солятова, Л. В. Стрига // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2008. - № 2. - С. 2427.

32. Дмитрук В. С. Влияние мелатонина на состояние иммунитета при псориазе / В. С. Дмитрук, Л. В. Стрига // Бюллетень Сибирской медицины. -2009.-№4. - С. 148-151.

33. .Донцова Е.В. Современные подходы к физиотерапии и профилактике псориаза (обзор литературы) /Донцова Е.В., Новикова Л.А., Бахметьева Т.М., Борзунова Л.Н. // Вестник новых медицинских технологий. - 2018.- №2.-С. 148-151.

34. Заболеваемость и распространенность псориаза в Российской Федерации / Л. Ф. Знаменская, Л. Е. Мелехина, Е. В. Богданова, А. А. Минеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - №5.- С. 20- 29.

35. Завадский В. Н. Клинические варианты атопического дерматита иособенности реабилитации больных / В. Н. Завадский // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - №5.- С.13- 17.

36. Закономерности формирования состава иловых грязей Мертвого моря и соляных озер Крыма / И. К. Котова [и др.] // Вестник СПБГУ. Сер.7. — 2015. — Вып. 2.- C. 85-87.

37. Зверева Е. Ю. Изучение противовоспалительных свойств липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения : автореф. дис. ... канд. фарм. наук / Е. Ю. Зверева. - Казань, 2006. - 22 с.

38. Золотарева Т. А. О роли теплового и химического факторов иловой сульфидной лечебной грязи в реализации её антиокислительного действия в эксперименте / Т. А. Золотарева // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2007. - № 2. - С. 25- 27.

39. Иманаева А. Я. Изучение влияния тиоктовой кислоты на течение адъювантного артрита : автореф. дис.... канд. мед. наук / А. Я. Иманаева. -Казань, 2013.-23 с.

40. Иманаева А. Я. Патогенетическое обоснование применения антиоксидантов в лечении ревматоидного артрита / А. Я. Иманаева, Л. Н. Залялютдинова // Современные проблемы науки и образования. - 2013. -№2.-P. 21-23.

41. Индекс PASI (Psoriasis Area and Severity Index) в оценке клинических проявлений псориаза / А. А. Кубанов [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016.- №4.- C. 33- 38.

42. Использование грязи «Тинакская» в медицине (обзор литературы) / О. Г. Черникина [и др.] // Исследование и практика в медицине. - 2015. - Т.2, №4. -C. 123- 127.

43. Камилов Ф.Х. Цитокиновый дисбаланс в имунопатогенезе псориаза /Камилов Ф.Х., Муфазалова Н.А., Капулер О.М., Разумная Ф.Г., Муфазалова Л.Ф.// Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1-5. - С. 1065-1071.

44. Карагулов Х.Г. Исследование химического состава продуктов комплексной переработки Тамбуканской грязи./ Х.Г.Караулов, Э.Ф., Степанова, С.Б., Евсеева // Фармация и фармакология.-2013.- №1.-С.56-58.

45. Катунина О. Р. Иммуногистохимический анализ молекулярно-

клеточных структур врожденного и адаптивного иммунитета у больных псориазом в процессе биологической терапии / О. Р. Катунина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - № 5. - С. 70- 77.

46. Катунина О. Р. Взаимодействие структур врожденного и адаптивного иммунитета в пораженной коже больных тяжелыми формами псориаза на фоне системной антицитокиновой терапии (иммуноморфологическое исследование) : автореф. дис.... канд. мед. наук / О. Р. Катунина. - Москва, 2011.-48 с.

47. .Катханова О. А. Немедикаментозная коррекция в здравницах Кубани показателей иммунного статуса детей, страдающих различными нозологическими формами псориаза / О. А. Катханова // Вестник восстановительной медицины.- 2008.- №1.- С. 52- 54.

48. Катханова О. А. Современная концепция и методологическая компаративность использования физических курортных факторов Кубани в восстановительном лечении детей с различными клиническими формами псориаза : автореф. дис... д-ра мед. наук / О. А. Катханова. - Сочи, 2008. - 27 с.

49. Кетлинский С. А. ТЫ7 — новая линия дифференцировки Т хелперов: обзор данных / С. А. Кетлинский // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 3- 15.

50. Кирсанова Е. В. Изучение иммуномодулирующих свойств альфа-липоевой кислоты на фоне общей анестезии при операциях на желчевыводящих путях (клиническое исследование) : автореф. дис.... канд. мед. наук / Е. В. Кирсанова. - Воронеж, 2005. - 22 с.

51. Колпакова А.Ф. Транскрипционный фактор МБ-кВ играет ключевую роль в регуляции генов, участвующих в воспалительных и иммунных реакциях /А.Ф.Колпакова, Р.Н.Шарипов, Колпаков Ф.А. //Сибирское медицинское обозрение. - 2009. -№3. - С.7-12.

52. Комплексная иммуномодулирующая терапия при псориазе / Н.Г. Короткий [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. -

2001.-№2.-С. 15-17.

53. Коненков В. И. Структурные основы и функциональная значимость аллельного полиморфизма генов цитокинов человека и их рецепторов / В. И. Коненков, М. В. Смольникова // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5, № 1-2.-С. 11-28.

54. Конопля А. И. Влияние препарата «Берлитион®300» на отдельные показатели цитокинового статуса в эксперименте / А. И. Конопля, Е. В. Кирсанова // Современные проблемы науки и образования. - 2006.- №2. -С.14- 16.

55. Короткий Н. Г. Современная наружная и физиотерапия дерматозов / Н. Г. Короткий. - Москва : Мед. лит., 2007. - 703 с.

56. Короткий Н.Г. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии) / Н. Г. Короткий, А. В. Таганов, А. А. Тихомиров. - Тверь: Губернская медицина, 2001. - 528 с.

57. Корсакова Ю. Л. Апремиласт: обновленные данные об эффективности и безопасности при длительном лечении больных псориатическим артритом / Ю. Л. Корсакова, Т. В. Коротаева // Научно-практическая ревматология. -2018. - Т. 56, №5. - С. 649-654.

58. Корсунская И. М. Роль иммунных нарушений псориаза / И. М. Корсунская, М. М. Резникова // Consilium Medicum.- 2004.- № 3.- С.176-179.

59. Корхмазова С. А. Роль генетических факторов в этиопатогенезе псориаза (по материалам Краснодарского края) : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.00.11 / С. А. Корхмазова. - Москва, 2007. - 23 с.

60. Котенко К. В. Выраженный противовоспалительный эффект электро- и ультрафонофореза фитокомплекса и сочетанного применения его с пелоидотерапией у больных остеоартрозом коленного сустава / К. В. Котенко, Д. В. Бабаскин // Вестник новых медицинских технологий : электронный журнал. - 2013. - № 1. 16 с.

61. Котова И.К. Закономерности формирования состава иловых грязей

Мертвого моря и соляных озер Крыма /И.К. Котова, Е.П.Каюкова, Л.В. Мордухай -Болтовская, Н.В. Платонова //Вестник СПбГУ.- 2015- Вып. 2.- С. 85-102.

62. Кохан Е. П. Характеристика особенностей системного воспаления у больных псориазом с нарушением липидного обмена, коморбидной патологией и методы комплексной терапии / Е. П. Кохан, Е.П. Топычканова// Приоритетные направления развития дерматовенерологической помощи : материалы межрегиональной конф. дерматовенерологов и косметологов Уральского Федерального округа. - Екатеринбург, 2014. - С. 29- 35.

63. Кочергин Н. Г. Дерматологическое качество жизни как психосоматический симптом дерматоза / Н. Г. Кочергин, Л. М. Смирнова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 4. - С.11-15.

64. Кочергин Н.Г. Последние тренды в лечении псориаза. /Кочергин Н.Г., Смирнова Л.М.//Лечащий врач.-2011.-№6

65. Круглова Л. С. Ультрафиолетовое облучение кожи в комплексе с бальнеотерапией при лечении больных атопическим дерматитом / Л. С. 66. Круглова // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2008. - № 2. - С.41.

66. Кубанов А.А. Распространенность генетических факторов риска псориаза среди населения Российской Федерации./ Кубанов А.А. Кубанова А.А., Карамова А.Э., МинееваА.А.// Вестник дерматологии и венерологии. 2014;(6):69-76.

67. Кубанова А.А. Анализ состояния заболеваемости болезнями кожи и подкожной клетчатки в Российиской Федерации за период 2003-2016гг. / Кубанова А.А., Кубанов А.А., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В. // Вестник дерматологии и венерологии. 2017;(6); С.22-33.

68. Кубанов А.А. К вопросу о потенциальных рисках канцерогенности фототерапии у больных псориазом./А.А. Кубанов, М.Б.Жилова //Вестник дерматологии и венерологии. 2014;(5):60-67.

69. Кубанова А. А. Иммунные механизмы псориаза. новые стратегии биологической терапии / А. А. Кубанова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - №1. - С. 35-47.

70. Кубанова А. А. Клинические рекомендации. Дерматовенерология. - 4-е изд. / А. А. Кубанова. - Москва, 2010. -42 с.

71. Кубанова А. А. Поиск мишеней для таргетной терапии аутоиммунных заболеваний в дерматологии / А. А. Кубанова, А. Э. Карамова, А. А. Кубанов // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2015. - №2. - С.159-164.

72. Куликов А.Г. Роль физических факторов в комплексной терапии псориаза / А.Г. Куликов, А.С.Шахова // Физиотерапия, бальнеология, и реабилитация.

- 2013. -№1.- С.45- 51.

73. Кулько И.Н. Изучение иммуномодулирующих и репаративных свойств эспалипона : автореф. дис... канд. мед. наук / И. Н. Кулько. - Курск, 2004. -25 с.

74. Кунгуров Н. В. Псориатическая болезнь и коморбидности / Н. В. Кунгуров, С. Л. Матусевич, Е. А. Бахлыкова. - Тюмень, 2015.- 232 с.

75. Лесная И. Н. Молекулярные маркеры в прогнозировании клинической эффективности инфликсимаба у больных псориазом / И. Н. Лесная, Н. В. Фриго, Н. Л. Каганова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2010. - № 1.

- С. 57- 66.

76. Лечение больных хроническими дерматозами в центре реабилитации «Тинаки» / Н. И. Рассказов [и др.] // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - №5. - С. 11- 12.

77. Маркеры эффективности инфликсимаба у больных псориазом / А. А. Кубанова [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011. - №5. -С.64- 69.

78. Марко Х. Мертвое море оказывает более благоприятное и более длительное воздействие при лечении псориаза. Научно-исследовательский центр Мертвого моря и долины Арава / Х. Марко, У. Шимон //

Международный журнал дерматологии. - 2007.- № 46.- С. 1087- 1091.

79. Маркушева Л. И. Оценка продукции различных цитокинов у больных псориазом / Л. И. Маркушева, В. А. Самсонов, А. Г. Саруханова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2004. - № 4. - С. 4- 6.

80. Маркушева Л. И. Ядерные белки крови в иммунопатогенезе псориаза / Л. И. Маркушева, М. И. Савина, А. И. Полетаев // Иммунология. - 2004. - №1.-С.39- 44.

81. Марьясис Е.Д. Иммунокорригирующее влияние лечебных факторов Пятигорска на неспецифическую реактивность больных псориазом и экземой / Е. Д. Марьясис, С. А. Милитенко, И. Е. Шалыгина // Сборник тезисов докладов VI Всероссийского съезда дерматологов и венеролологов. -Москва, 1989. - Ч. 2. - С. 455.

82. Менендес Уго. Лечение витилиго, псориаза и облысения на Кубе / Менендес Уго // Актуальные проблемы восстановительной медицины, курортологии и физиотерапии : материалы Всерос. форума «Здравница-2004». - Санкт- Петербург, 2004. - С. 167.

83. Меньшикова Л. В. Результаты изучения иммунного статуса у больных псориазом при климатотерапии на Мертвом море / Л. В. Меньшикова, В. В. Владимиров // Вестник дерматологии и венерологии. - 2001. -№2. - С. 1416.

84. Милявский А. И. Влияние разных процедур на функциональные показатели кожи у больных псориазом, экземой и нейродермитом / А. И. Милявский, В. Б. Лосев // Вестник дерматологии и венерологии. - 1993. - № 10.-С. 44-47.

85. Милявский А. И. Значение функциональных тестов для регистрации скрытой тенденции к обострению дерматозов при курортном лечении / А. И. Милявский // Вестник дерматологии и венерологии. - 1981. - №9. - С. 5658.

86. Монахов С. А. Термальные источники в дерматологии и косметологии / С. А. Монахов // Российский журнал кожных и венерических болезней. -

2004.-№1.-С. 17-20.

87. Мурадов С. В. Особенности формирования и экологического состояния биологических сульфидной лечебной грязи в условиях активного вулканизма на Камчатке : автореф. дис.... д-ра биол. наук / С. В. Мурадов -Перпопавловск-Камчатский, 2017. - 48 с.

88. Некоторые аспекты этиологии и патогенеза псориаза и поиск новых лекарственных соединений для его терапии / Н. Л. Шимановский, Т. В. Ухина, Е. В. Владимирова, А. Б. Лига // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - № 6. - С. 15-19.

89. Некипелова А.В. Влияние лечебных грязей на оздоровление больных хроническими дерматозами. // Журнал здоровье и образование - 2016. Т.18 -№ 7.-С. 31-32.

90. Николаев А.Н. О повышении инвестиционной привлекательности санаторно-курортного комплекса России.//Кто есть Кто в медицине -2017.-№2(85).- С.80-85.

91. Новицкая Н.Н. Некоторые аспекты комплесного лечения псориатичсекой болезни / Н. Н. Новицкая, А. И. Якубович // Сибирский журнал дерматологии и венерологии. - 2009. - № 2. - С. 53- 54.

92. Новые свойства тиоктовой кислоты : [Электронный ресурс] / Р. Р. Зверев [и др] // Фармакология — практическому здравоохранению : материалы III съезда фармакологов России (Санкт-Петербург, 23-27 сент. 2007 г.). - Санкт-Петербург, 2007.

93. Общая заболеваемость всего населения России в 2013 году / Министерство здравоохранения Российской Федерации Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава. - Москва, 2014. - Ч. 1 .-С.138.

94. Олисова О. Ю. Псориаз: эпидемиология, патогенез, лечение / О. Ю. Олисова // Consilium medicum. - 2010.- № 5.- С. 3-8.

95. Олисова О. Ю. Современные методы лечения псориаза / О. Ю. Олисова, Н. П. Теплюк, В. Б. Пинегин // РМЖ. - 2015.- №9. - С. 483.

96. Олисова О. Ю. Фототерапия псориаза / О. Ю. Олисова, К. В. Смирнов, И. Я. Пинсон // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. -№ 3. - С. 38-42.

97. Определение уровня 50 цитокинов в сыворотке крови больных псориазом / А. С. Бельтюкова [и др.] // Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. - 2011. - №2. - С.9-14.

98. Организация оказания медицинской помощи по профилю «дерматовенерология» в Российской Федерации. Динамика заболеваемости инфекциями, передаваемыми половым путем, болезнями кожи и подкожной клетчатки 2013—2015 гг. / А. А. Кубанова, А. А. Кубанов, Л. Е. Мелехина, Е. В. Богданова // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016.-№ 3. - С.16-32.

99. Оценка соматического, психологического и социального компонентов качества жизни больных псориазом / С. Л. Кашутин, М. В. Бондаренко, С. И. Данилов, С. В. Ключарова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2013. - №6 - С.28- 30.

100. Оценка состояния цитокинового профиля у больных псориазом на фоне иммуномодулирующей терапии / В. А. Охлопков [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии.- 2010. - №4. - С. 33- 39.

101. Перламутров, Ю. Н. Псориаз и современные методы его лечения / Ю. Н. Перламутров, А. М. Соловьев // Лечащий врач. - 2004. - №5. - С.38- 43.

102. Перминова О. М. Пролиферативная активность лимфоцитов при экспериментальной дислипидемии / О. М. Перминова, Н. Н. Вольский // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2012. - № 4. - С. 146.

103. Перспективы применения альфа-липоевой кислоты при оксидативном стрессе / В. В. Корнякова [и др.] // Международный журнал прикладных и

фундаментальных исследований. - 2017. - № 11- 12. - С. 63- 67.

104. Песляк М. Ю. Модель патогенеза псориаза. / М. Ю. Песляк. - Москва : МУРЕ, 2012. -Ч. 2 : Локальные процессы. - 116 с.

105. Пинегин Б. В. Роль клеток иммунной системы и цитокинов в развитии псориаза / Б. В. Пинегин, О. Л. Иванов, В. Б. Пинегин // Иммунология. -2012.-№ 4.-С. 213-219.

106. Пинсон И. Я. К вопросу о патогенезе псориаза / И. Я. Пинсон, С. И. Довжанский, А. М. Берщанская // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2006. - № 2. - С. 24- 27.

107. Попов Ю. В. О строении и составе толщи илов Сакского озера (Крым) / Ю. В. Попов, О. А. Гулов, В. И. Васенко // Отечественная геология. - 2015.-№ 3. - С. 45- 52.

108. Применение пелоидотерапии в лечебно-профилактических и реабилитационных программах. (Клинические рекомендации) Москва, - 2015 - (протокол №1).- С.31.

109. Псориаз и псориатический артрит / В. А. Молочков, В. В. Бадокин, В. И. Альбанова, В. А. Волнухин. - Москва : Т-во научных изданий КМК; Авторская академия, 2007. - 300

110. Разумов А. Н. Санаторно-курортное и восстановительное лечение / А. Н. Разумов, Л. В. Иванова. - Москва : МЦФЭР, 2004. - 720 с.

111. Распространенность генетических факторов риска псориаза среди населения Российской Федерации / А. А. Кубанов, А. А. Кубанова, А. Э. Карамова, А. А. Минеева // Вестник дерматологии и венерологии. - 2014.-№6.- С. 69-76.

112. Результаты изучения генетических факторов предрасположенности к псориазу среди населения Российской Федерации / А. А. Минеева [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2013. - №5. - С. 78-90.

113. Рябцев С. М. Влияние факторов талассотерапии на состояние микроциркуляции у здоровых лиц / С. М. Рябцев // Вопросы курортологии, физиотерапии и лечебной физической культуры. - 2007.- №1.- С. 39-40.

114. Самцов В. И. Эффективность и безопасность препарата БСБ-085 -оригинального моноклонального антитела против интерлейкина-17 у пациентов со средне-тяжелым и тяжелым вульгарным псориазом. Результаты II фазы международного многоцентрового сравнительного рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого клинического исследования / А. В. Самцов, В. Р. Хайрутдинов, А. Л. Бакулев,

A. А. Кубанов, А. Э. Карамова, Коротаева Т. В.// Вестник дерматологии и венерологии. 2017;(5):52-63.

115. Свищенко С. И. Персонализация антицитокиновой терапии больных среднетяжелыми и тяжелыми формами псориаза с учетом иммунологических показателей : автореф. дис... канд. мед. наук / С. И. Свищенко. - Москва, 2014.-24 с.

116. Сероводородные ванны в лечебно-реабилитационных и профилактических программах : клинические рекомендации. - Москва, 2015. - 31 с.

117. Скибицкий А. В. Основы курортологии : учебник / А. В. Скибицкий, В. И. Скобицкая. - Краснодар, 2007. - 527 с.

118. Смирнова С. В. Клинико-иммунологические особенности псориаза / С. В. Смирнова, М. В. Смольникова, В. Ю. Райкова // Цитокины и воспаление. -2010. - Т. 9, № 4. - С. 121-122.

119. Современные методы терапии больных псориазом / Л. Ф. Знаменская, С.

B. Яковлева, В. А. Волнухин., Е. В. Пирогова // Вестник дерматологии и венерологии. -2011. -№ 1. - С. 11-14.

120. Соколовский Е.В. «Болевые » точки системной терапии биологическими препаратами при псориазе./Е.В. Соколовский., Л.С.Круглова., Е.С.Понич.//Российский журнал кожных и венерических болезней.-2015.-№-

C.32-36.

121. Сосин И. Н. Физиотерапия кожных и венерических болезней / И. Н. Сосин, А. Г. Буявых. - Симферополь, 2001.- 334 с.

122. Сравнительная эффективность узкополосной УФБ-терапии 311 нм при

псориазе / О. Ю. Олисова, В. В. Владимиров, К. В. Смирнов, А. М. Талыбова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2011. - №1. - С. 36-40.

123. Сравнительный анализ эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения и ПУВА-терапии в лечении псориаза / А. С. Шахова [и др.] // Физиотерапия, бальнеология и реабилитация. - 2010. - № 4. - С. 16-20.

124. Ступин А. В. Природные факторы Приморского края в терапии и реабилитации больных псориазом / А. В. Ступин // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - № 1. - С.19-22.

125. Сульфидная бальнеотерапия / А. П. Холопов [и др.] / Грязелечение. -Краснодар : Периодика Кубани, 2002. - С. 24-86.

126. Талыбова А. М. Ближайшие и отдаленные результаты фототерапии средневолновым ультрафиолетовым излучением 311 НМ с учетом изучения иммунного статуса и морфофункционального состояния кожи больных псориазом : автореф. дис... канд. мед. наук /А. М. Талыбова. - Москва, 2011.36 с.

127. Тотолян А. А. Клетки иммунной системы / А. А. Тотолян, И. С. Фрейдлин. - Санкт-Петербург: Наука, 2000. - 231 с.

128. Уджуху В. Ю. Лечение псориаза: новые возможности. / В. Ю. УджухуА.А., Кубылинский А.А. //Лечащий врач.- 2007.№-5.-С.30 -32.

129. Федотченко А.А. Грязелечение (Пелоидотерапия) /А.А.Федотченко//Сибирский медицинский журнал.-2010.-№6.-С.273-275.

130. Хайрутдинов В. Р. Иммунный патогенез псориаза / В. Р. Хайрутдинов, И. Э. Белоусова А. В. Самцов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2016. -№4. - С. 20-26.

131. Хайрутдинов В. Р. Иммуногистохимический анализ кожи больных псориазом / В. Р. Хайрутдинов // Цитокины и воспаление. - 2012. - №3.- С. 26-29.

132. Хаитов Р. М. Иммунология. Норма и патология : учебник / Р. М. Хаитов, Г. А. Игнатьева, И. Г. Сидорович. - 3-е изд. перераб. и доп. - Москва : ОАО «

Медицина», 2010. - 752 с.

133. Черникина О.Г. Использование грязи «Тинакская» в медицине (обзор литературы)/ О.Г.Черникина, Л.В. Степанян. Исследование и практика в медицине.-2015.-№4. С.123-127.

134. Чикин В. В. Патогенетические аспекты лечения больных псориазом / В. В. Чикин, Л. Ф. Знаменская, А. А. Минеева // Вестник дерматологии и венерологии. -2014. - №5. - С.123-127.

135. Ширинский, В. С. Определение содержания цитокинов в решении основных клинических задач / В. С. Ширинский, И. В. Ширинский // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2012. - №3. - С. 355-357.

136. Школьникова Т. В. Клинико-иммунологические особенности течения и оптимизации лечения псориаза. : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Т. В. Школьникова - Новокузнецк, 2016. - 25 с.

137. Фундаментальные и прикладные аспекты экологической реабилитации / под ред. В. А. Шкурупий. - Новосибирск : Научный центр клинической и экспериментальной медицины СО РАМН, 2007 - 212 с.

138. Щепитовски Я. Психодерматологические аспекты псориаза / Я. Щепитовски, А. Райх // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2007. - № 4. - С. 17-21.

139. Щербаков Д. Б. Взаимосочетание природных лечебных минеральных вод, пелоидотерапии, нутрицевтиков и талассопроцедур в современной системе восстановительного лечения на курорте Анапа детей с различными формами атопического дерматита : автореф. дис.... канд. мед. наук /Д. Б. Щербакова. -Сочи, 2004. - 28 с.

140. Экзогенный гидроген сульфид тормозит работу цитотоксичных лимфоцитов и вызывает их уничтожение / Mirandola P. [et al.] // J Cell Physiol. -2007. -Vol.213(3). -P.826-33.

141. Экспериментальная оценка эффективности липоевой кислоты на моделях острого и хронического воспаления при пероральном и местном применении / Л. H. Залялютдинова [и др.] // Инновации в современной фармакологии :

материалы IV съезда фармакологов России (Казань, 18-21 сент. 2012 г.). -Казань, 2012.-С.68.

142. Экспрессия FOXP3 в коже при псориазе / А. С. Бельтюкова [и др.] // Иммунология. - 2010. - Т. 31, №6. - С. 318-321.

143. Эффективность лечения больных псориазом ПУВА-ваннами / В. А. Волнухин [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии. - 2006.- №5.-C.637-640.

144. A classification of psoriasis vulgaris according to phenotype / C. E. Griffiths [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2007. - Vol.156. - P. 258- 546.

145. A study about hepatitis C virus infection in patients with psoriasis in a Brazilian reference center / D. L. Andrade [et al.] // Acta. Gastroenterol. Latinoam. - 2012. - Vol.42, №4. - Р.285-290.

146. Alka, D. Nail Psoriasis: The Journey So Far / D. Alka, K. A. Amanjot // Indian J. Dermatol. - 2014. - Vol. 59, №4. - Р. 319-333.

147. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is associated with reduced Th17 responses / L. C. Zaba [et al.] // J. Exp. Med. - 2007. - Vol. 204. -P.3183-3194.

148. Anti-inflammatory effects of H2S during acute bacterial infection: a review / F. Benedetti, S. Curreli, S. Krishnan, S. Davinelli // Journal of Translational Medicine. -2017.-Vol.15.-P.100.

149. Antoniu S.A. Targeting the TNF-alpha pathway in sarcoidosis / S. A. Antoniu // Expert. Opin. Ther. Targets. - 2010. - Vol. 14, №1. - P.21- 29.

150. Anupam, M. Cytokine-based therapy in psoriasis / M. Anupam, R. S. Fallen, L. H. Cavalcante // Clinical Reviews in Allergy and Immunology. - 2013. - Vol.44, №2. -Р. 173-182.

151. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models / J. E. Gudjonsson [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2010. - Vol.130, №7. - P.1829-1840.

152. Baker B. S. Peptidoglycan and peptidoglycan-specific th1 cells in psoriatic skin lesions / B. S. Baker, J. D. Laman, A. Powles[et al.] // The Journal of

pathology. — 2006. — Vol. 209, No. 2. — P. 174-181.

153. Blauvelt A. Thelper 17 cells in psoriatic plaques and additional genetic links between IL-23 and psoriasis / A. Blauvelt // J. Invest. Dermatol. - 2008. - Vol.128. -P.1064-1067.

154. Chandran V. Geoepidemiology and environmental factors of psoriasis and psoriatic arthritis / V. Chandran, S. P. Raychaudhuri // J. Autoimmun. - 2010. -Vol.34. - P. J314-J321.

155. Christophers E. Psoriasis—epidemiology and clinical spectrum /E. Christophers // Clin. Exp. Dermatol. - 2001. - Vol.26. - P. 314-320.

156. Clark R. A. Resident memory T cells in humanhealth and disease / R. A. Clark // Sci Transl Med. - 2015.- Vol. 77 (269).- P. 269.

157. Climatotherapy of psoriasis and hypertension in elderly patients at the Dead-Pharmacol Res / A. P. Kushelevsky, M. Harari, E. Hristakieva, J. Shani // J Dermatol. -1996 - Vol.34(1-2). - P. 87-91.

158. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis / C. E. M. Griffiths [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol.362. - P.118- 128.

159. Costantino M.L. Psoriasis and mud bath therapy: clinical-experimental study / M. L. Costantino, E. Lampa // La Clinica terapeutica. - 2010.-Jul-Aug. - P. 12-13.

160. Cytokines and anticytokines in psoriasis / A. T. Pietzak [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2008. - Vol.394. - P.7-21.

161. Dead-Sea climatotherapy versus other modalities of treatment for psoriasis: comparative cost-effectiveness / J. Shani [et al.] // Int J Dermatol. - 1999. -Vol.38, №4. - P. 252- 62.

162. Decline in transcriptional activity of Nrf2 causes agerelated loss of glutathione synthesis, which is reversible with lipoic acid / J. H. Suh [et al.] // Proc Natl Acad Sc USA. -2004. -№101. -P.3381-3386.

163. Determinants of quality of life in patients with psoriasis: a study from the US population / J. M. Gelfand [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - Vol.51. -P.704-708.

164. Effects of a-lipoic acid and L-carnosine supplementation on antioxidant

activities and lipid profiles in rats / Mi Young Kim [et al.] // Nutr Res Pract. -2011. - Vol.5, №5.-P. 421-428.

165. Efficacy and safety of utekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a radomised, doubleblind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2) / K. A. Papp [et al.] // Lancet. - 2008. -Vol. 371 (9625). -P.1675- 1684.

166. 167. Eissing L. Psoriasis registries worldwide: systematic overview on registry publications/ Eissing L., Rustenbach S.J., Krensel M. // JEADV. 2016. Vol. 306. P. 1100-1106.

167. Etanercept improves quality of life outcomes and treatment satisfaction in patients with moderate to severe plaque psoriasis in clinical practice / R. Vender [et al.] // J Cutan Med Surg. - 2012. - Vol. 16(6).- P.407- 16.

168. Finlay A.Y. Dermatology Life Qual-ity Index (DLQI) - A simple practical measure for routine clinical use / A.Y. Finlay, G. K. Kahn // Clin Exp Dermatol. -1994.- Vol.19. - P. 210-216.

169. Feng Y.Y.Genetic variants of the genes encoding zinc finger protein 313 and interleukin -13 confer a risk for psoriasis in a Chinese Uygur population/ Feng Y.Y. SunL.D.Zhang// Clin Exp.Dermatol.2013 Oct;38(7):768-74.

170. Griffiths C. E. M. Pathogenesis and clinical features of psoriasis / C. E. M. Griffiths, J. N. Barker // Lancet. - 2007. - Vol.370. - P.263-271.

171. Gudjonsson J.E. et al. Assessment of the psoriatic transcriptome in a large sample: additional regulated genes and comparisons with in vitro models/ Gud Gudjonsson J.E., Ding J., Johnston A. // J. Invest. Dermatol. 2010. Vol.130(7). P.1829-1840

172. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 2. Psoriatic arthritis: overview and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics / A. Gottlieb [et al.] // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. -Vol.58. -P.851-864.

173. Harari M. Dead sea climatotherapy for psoriasis vulgaris: analysis of short-term results / M. Harari , Yaron Sela, Arieh Ingber and Daniel Vard // journal Glob

Dermatol, 2016. Volume 3(3): 295-301.

174. Henseler T. Psoriasis of early and late onset: characterization of two types of psoriasis vulgaris / T. Henseler, E. Christophers // J. Am. Acad. Dermatol. - 1985. -Vol.13. -P.450-456.

175. How stress gets under the skin: cortisol and stress reactivity in psoriasis / A.W. Evers [et al.] // Br J Dermatol. - 2010. - Vol.163. - P. 986-991.

176. IL-17 and Th17 cells / T. Korn, E. Bettelli, M. Oukka, V. K. Kuchroo //Annu. Rev. Immunol. - 2009. - Vol.27. - P.485-517.

177. IL-23 stimulates epidermal hyperplasia via TNF and IL-20R2- dependent mechanisms with implications for psoriasis pathogenesis / J. R. Chan [et al.] // J. Exp. Med. - 2006. - Vol.203. - P.2577-2587.

178. IL-23 upregulates IL-10 and induces IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human / S. Van den Eijnden [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2005. -Vol.35. -P.469-475.

179. Incidence of psoriasis and association with comorbidities in Italy: a 5-year observational study from a national primary care database / G. A. Vena [et al.] // Eur. J. Dermatol. -2010. - Vol.20. -P.593-598.

180. Increase in TNF-alpha and inducible nitric oxide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab (anti-CD11a) / M. A. Lowes [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2005. - Vol.102. -P.19057-19062.

181. Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris / E. Lee [et al.] // J. Exp. Med. - 2004. - Vol.199(1). -P.125-130.

182. Innate Immunity and Inflammation in NAFLD/NASH. / M. Arrese [et al.] // Dig. Dis. Sci. -2016. -PMID: 26841783.

183. Interleukin 10 treatment of psoriasis: clinical results of a phase 2 trial / K. Asadullah [et al.] // Arch. Dermatol. - 1999. - Vol.135. - P.187.

184. Interleukin-17 is produced by both Th1 and Th2 lymphocytes, and modulates interferon-gamma- and interleukin-4-induced activation of human keratinocytes / C. Albanesi [et al.] // J. Invest. Dermatol. - 2000. - Vol. 115. - P.81-87.

185. Interleukin-23 promotes a distinct CD4 T cell activation state characterized by the production of interleukin-17 / S. Aggarwal [et al.] // J. Biol. Chem. - 2003. -Vol. 278. -P.1910-1914.

186. Jacobson C.C. Latitude and psoriasis prevalence / C. C. Jacobson, S. Kumar, A. B. Kimball // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - Vol. 65. - P.870-873.

187. Jacobson C.C. Rethinking the Pso-riasis Area and Severity Index: the impact of areas hould be increased / C. C. Jacobson, A. B. Kimball // Br J Dermatol - 2004. - Vol.151(2). - P. 381-387.

188. Jochen Schmitt Gottfried Wozel. The Psoriasis Area and Severity Index Is the Adequate Criterion to Defi ne Severity in Chronic Plaque-Type / Jochen Schmitt Gottfried Wozel // German. Dermatology - 2005. - Vol.210.-P. 194-199.

189. Keratinocytes as targets for interleukin-10-related cytokines: a putative role in the pathogenesis of psoriasis / K. Boniface [et al.] // Eur. Cytokine. Netw. - 2005. -Vol.16.-P.309-319.

190. Keratinocytes in inflammatory skin diseases / C. Albanesi, C. Scarponi, M. L. Giustizieri, G. Girolomoni // Curr. Drug. Targets. Inflamm. Allergy. - 2005. -Vol.4. - P. 329-334.

191. Kopel E. Effect of the Dead Sea climatotherapy for psoriasis on quality of life / E. Kopel, A. Levi, M. Harari // Isr Med Assoc J. - 2013. - Vol.15(2).- P.99-100.

192. Krueger J.G. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis / J. G. Krueder, A. Bowcock // Ann. Rheum. Dis. - 2005. - Vol.64, (Suppl 2). - P. 3036.

193. Lee H. A. Alpha-lipoic acid modulates NF-kappa B activity in human monocytic cells by direct interaction with DNA / H. A. Lee, D. A. Hughes // Exp Gerontol. - 2002. - Vol.37(2-3). - P. 401- 410.

194. Lee W.Y. Molecular mechanisms of lipoic acid modulation of T-type calcium channels in pain pathway/W.Y.Lee., P. Orestes ., J.Latham et al. // J. Neurosci.-2009-. Vol. 29. № 30.- P. 9500-9509.

195. Lowes M. A. Immunology of Psoriasis. /Lowes M. A., Suarez-Farinas M. J. G. Kruger // Annu. Rev. Immunol. 2014;32:227.

196. Leonardi C. Anti-Interleukin-17Monoclonal Antibody Ixekizumab in Chronic Plaque Psoriasis. /Matheson R., Zachariae C. et al. // N. Engl. J.Med. 2012;366(13): 1190-1199

197. Metabolic abnormalities associated with initiation of systemic treatment for psoriasis: evidence from the Italian Psocare Registry / P. Gisondi [et al.] // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. -2013. - Vol. 27. -P. 30-41.

198. MrowietzU., Kragballe K., Nast A., Reich K.Strategies for improving the quality of care in psoriasis with the use of treatment goals -a report on an implementation meeting.J.Eur.Acad.Dermatol.Venerol.2011;25:1468-3083.

199. Michalek I. M. A systematic review of worldwide epidemiology of psoriasis./ Michalek I. M., Loring B., John S. J Eur Acad. Dermatol Venereol. 2017;31(2):205-212

200. Osmancevic A. The Risk of Skin Cancer in Psoriasis Patients Treated with UVB Therapy./ Gillstedt M., Wennberg A.M., Larko O.// Acta Derm Venereol. 2014 Jul; 94 (4): 425-30.

201. Palaniyappan A. Immunomodulatory effect of DL-a-lipoic acid in aged rats / A. Palaniyappan // Exp Gerontol. - 2011. - Vol.46(9).- P. 709- 71.

202. Papp K.A. PSOLAR: desighn, utility and preliminary results of a prospective, international, disease-based registry of patients with psoriasis who are receiving, or are candidates for, conventional systemic treatments or biologic agents/PapK.A. Strober B., AugustinM. // J. Drugs Dermatol. 2012. Vol. 11(10). P. 1210-1217.

203. Patients with early-onset psoriasis achieve better results following Dead Sea climatotherapy / M. Harari [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol. - 2012. -Vol.26 (5).P. 554- 559.

204. Prevalence and treatment of psoriasis in the United Kingdom—a population-based study / J. M. Gelfand [et al.] // Arch Dermatol. - 2005. - Vol. 141. - P.1537-1541.

205. Psoriasis is common, carries a substantial burden even when not extensive, and is associated with widespread treatment dissatisfaction / R. S. Stern [et al.] // J. Invest. Dermatol. Symp. Proc. - 2004. - Vol. 9. - P. 136-139.

206. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of Th1 and Th17 T cells / M. A. Lowes [et al.] // J. Invest. Dermatol. -2008. - Vol.128. -P.1207-1211.

207. Rachakonda T.D. Psoriasis prevalence among adults in the United States/ Rachakonda T.D., Schupp C.W., Armstrong A.W. // J Am Acad Dermatol. 2014. Vol. 70(3) - P.512-516.

208. Reich K. Drug safety of systemic treatments for psoriasis: results from The German Psoriasis Registry PsoBest / Reich K. Mrowietz U., Radtke M.A// Arch Dermatol Res. 2015. Vol. 307. P. 875-883.

209. Schon M. P. Psoriasis / M. P. Schon, W. H. Boehncke // N. Engl. J Med. -2005. - Vol.352. - P.1899-1912.

210. Simultaneous measurement of multiple Th1 and Th2 serum cytokines in psoriasis and correlation with disease severity / S. E. Jacob, M. Nassiri, F. A. Kerdel, V. Vincek // Mediators Inflamm. - 2003. - Vol.12. - P.309-313.

211. Stern R.S. PUVA Follow-Up Study. The risk of squamous cell and basal cell cancer associated with psoralen and ultraviolet A therapy: a 30-year prospective study.// J Am Acad Dermatol. 2012 Apr; 66 (4): 553-6

212. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-response pathways / K. E. Nograles [et al.] // Br. J. Dermatol. -2008. - Vol.159. - P.1092-1102.

213. The evaluation of psoriasis therapy with biologics leads to a revision of the current view of the pathogenesis of this disorder / S. Philipp [et al.] // Expert. Opin. Ther. Targets. -2006. - Vol.10. -P.817-831.

214. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses / M. A. Lowes [et al.] //Trends Immunol. - 2013. - Vol.34. -P. 174181.

215. The role of cells and cytokines in the pathogenesis of psoriasis / S. Coimbra [et al.] // Int. J. Dermatol. - 2012. - Vol.51. - P.389-398.

216. Theself-administered psoriasis area and severity index is valid and reliable / S. R. Feldman [et al.] //J Invest Dermatol - 1996.- Vol.106. -P. 183-186.

217. Warren R.B. Differential drug survival of biologic therapies for the treatment

of psoriasis: a prospective observational cohort study from the british association of dermatologists biologic interventions register (BADBIR)./ Warren R.B. Smith C.H., Yiu Z.Z.N. // Journal of Investigative Dermatology. 2015. Vol. 135. P. 2632-2640.

218. Wenzel U. Alpha-lipoic acid induces apoptosis in human colon cancer cells by increasing mitochondrial respiration with a concomitant 02-generation / U. Wenzel, A. Nickel, H. Daniel // Apoptosis. - 2005. - Vol. 10(2). - P. 359- 368.

219. Whatare the best outcome measures for assessing plaque psoriasis severity? A systematic reviewof the literature / E. Puzenat [et al.] // J Eur Acad Dermatol Venereol.2010.-p.216.