Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Протасов, Андрей Дмитриевич

• Протасов, Андрей Дмитриевич
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Протасов, Андрей Дмитриевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика и медико-социальные аспекты хронической. обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

1.2. Факторы риска и особенности иммунопатогенеза ХОБЛ.

1.3. Микробиологические аспекты ХОБЛ.

1.4. Общие вопросы вакцинопрофилактики больных ХОБЛ.

1.4.1. Вакцинация против пневмококковой инфекции.

1.4.2. Вакцинация против Н. influenzae типа b.

1.4.3. Вакцинация против гриппа.

1.5. Оценка качества жизни у больных с ХОБЛ на фоне вакцинации.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика исследуемых групп.

2.2. Материалы.

2.3. Методика проведения спирометрии.

2.4. Методика определения гуморальных факторов иммунитета.

2.5. Микробиологическое исследование мокроты.

2.6. Методика оценки системных и местных реакций при сочетанной вакцинации.

2.7. Методика оценки качества жизни больных ХОБЛ.

2.8. Тест с шестиминутной ходьбой.

2.9. Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Динамика показателей функциональных тестов и оценка клинического эффекта при сочетанном применении вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с ХОБЛ.

3.1.1. Частота обострений ХОБЛ и потребность в антимикробной терапии до и после вакцинации.

3.1.2. Динамика показателей ФВД в процессе вакцинации.

3.1.3 Показатели теста с 6-минутной ходьбой у пациентов с ХОБЛ в динамике на протяжении 12 месяцев наблюдения.

3.2. Влияние сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа на микробный пейзаж мокроты у больных с ХОБЛ.

3.3. Динамика уровней поствакцинальных IgG-антител у больных с ХОБЛ, вакцинированных против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

3.3.1. Формирование иммунного ответа к смеси полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо-23», у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.3.2. Формирование иммунного ответа к капсульному антигену Я. influenzae, входящему в состав вакцины «Хиберикс», у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.3.3 . Формирование иммунного ответа к вакцинным штаммам вируса гриппа A/H1N1, A/H3N2, В у больных ХОБЛ при сочетанной вакцинации.

3.4. Динамика иммунологических показателей у больных с ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа.

3.4.1. Динамика уровня фибронектина в процессе вакцинации против бактериальных и вирусной инфекций у больных ХОБЛ.

3.4.2. Динамика содержания цитокинов у больных ХОБЛ в процессе вакцинации против бактериальных и вирусной инфекций.

3.5. Характеристика течения поствакцинального периода у больных с ХОБЛ, привитых против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа и гриппа.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологический и клинический эффекты сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных с хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность проблемы

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека. В структуре заболеваемости данная патология входит в группу лидирующих по числу дней нетрудоспособности, причинам инвалидности и занимает четвертое место среди причин смерти. ХОБЛ наносит значительный экономический ущерб, связанный с временной и стойкой утратой трудоспособности самой активной части населения. При этом в развитых странах мира прогнозируется увеличение показателя смертности от ХОБЛ в недалеком будущем [89,125].

Основное место в развитии инфекционных обострений ХОБЛ занимают бактериальные возбудители, которые выделяются из мокроты по данным литературы у 40-50% пациентов с признаками обострения. Ключевое положение среди возбудителей ХОБЛ занимают Н. influenzae, S. pneumoniae и М. catarrhalis [1, 3, 23, 28, 43, 92, 98, 108, 109, 122, 125, 126, 129, 161]. Вирус гриппа вызывает обострение ХОБЛ как самостоятельно, так и способствуя присоединению бактериальной флоры [126, 132, 151].

У больных с легкой стадией ХОБЛ при обострении чаще всего выделяется S. pneumoniae. По мере снижения ОФВ1 у больных отмечаются более частые обострения и чаще выявляются Н. influenzae и М. catarrhalis. Патогенная флора обнаруживается в мокроте у больных ХОБЛ даже в межрецидивный период [2,26, 38, 154].

Согласно рекомендациям Российского Респираторного общества в стандарт ведения пациентов с ХОБЛ входит вакцинация против гриппа и пневмококковой инфекции [89]. Вакцинопрофилактика данных инфекций входит в стандарты лечения ХОБЛ разных стран - Британского, Американского, Канадского торакальных обществ, Европейского

Респираторного общества и др. Однако ни в одной стране мира не используется вакцинация против гемофильной инфекции типа Ь и её сочетание с вакцинами против гриппа и пневмококков, и не дана оценка влияния сочетанной вакцинации как на клиническую картину болезни, показатели активности воспалительного процесса, так и на качество жизни больных ХОБЛ [146].

С учетом вышеизложенного возникает необходимость оценить возможность расширения лечебно-профилактических мероприятий у больных ХОБЛ путем комбинированного введения бактериальных вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и вакцины против вируса гриппа.

Цель исследования

Оптимизация профилактики и лечения хронической обструктивной болезни легких на основе комплексного применения бактериальных и гриппозной вакцин с учетом функциональных, микробиологических, иммунологических показателей и параметров качества жизни больных.

Задачи исследования

1. Оценить безопасность и клинический эффект комбинированного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа у больных с ХОБЛ.

2. Определить влияние сочетанного введения бактериальных и вирусной вакцин на микробный пейзаж мокроты у больных ХОБЛ в сравнении с непривитыми пациентами.

3. Изучить динамику уровней поствакцинальных ^в-антител у больных ХОБЛ.

4. Исследовать динамику уровней сывороточных и индуцированных цитокинов ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-8 и фибронектина у больных ХОБЛ в процессе комбинированной вакцинации.

5. Оценить влияние вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных ХОБЛ на качество их жизни.

Научная новизна Результаты исследования доказывают безопасность комбинированного использования вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа у больных ХОБЛ. Клинический эффект такой вакцинации проявляется в снижении по сравнению с данными за предшествующий год частоты обострений в 3,7 раза и потребности в антимикробной терапии - в 4,3 раза. Через 12 месяцев от начала исследования у вакцинированных пациентов с ХОБЛ зафиксированы более низкие показатели частоты рецидивов и курсов антимикробной терапии по сравнению с непривитыми -0,69±0,16 против 2,2±0,15 и 0,54±0,15 против 1,83±0,15 случаев в год, соответственно (р < 0,001). В поствакцинальном периоде у больных ХОБЛ выявлено улучшение показателей функциональных тестов.

Комбинированное применение вышеуказанных вакцин приводит к уменьшению через 12 месяцев числа пациентов, выделяющих S. pneumoniae с мокротой, с 80,65±7,1% до 9,68±5,31% и предотвращает контаминацию мокроты гемофильной палочкой в случае её исходного отсутствия.

У больных с ХОБЛ выявлено увеличение уровня сывороточных IgG-антител к смеси полисахаридов S. pneumoniae в 1,71 раза через 12 мес. после вакцинации, к антигену Н. influenzae типа b - в 1,48 раза, к антигенам вируса гриппа штаммов A/H1N1 - в 2,0 раза, A/H3N2 - в 1,25 раза, В - в 1,34 раза.

Получены новые данные о снижении показателей базального, спонтанного и стимулированного уровней ИФН-у, ИЛ-2, ИЛ-8, увеличении содержания фибронектина в сыворотке крови у больных ХОБЛ на фоне сочетанного применения вакцин против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа, свидетельствующие об уменьшении интенсивности системного воспаления, но не процесса фиброзирования легких.

Практическая значимость работы

1. Установлено улучшение показателей качества жизни больных ХОБЛ на фоне комплексной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b и гриппозной инфекций с использованием анкеты госпиталя св. Георгия.

2. Для практического здравоохранения доказана необходимость внедрения комбинированной вакцинации против вирусной и бактериальных инфекций при ХОБЛ, т.к. она является одним из методов расширения комплекса лечебно-профилактических мероприятий.

3. По результатам диссертационного исследования оформлено 1 рационализаторское предложение (Протасов А.Д., Жестков A.B. Рационализаторское предложение № 144 от 04 мая 2011 г. «Способ профилактики обострений и лечения хронической обструктивной болезни легких путем сочетанной вакцинации против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа»).

Внедрение результатов исследования в практику Разработанная схема комплексной иммунизации больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа применяется в отделении пульмонологии и аллергологии клиник ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России, медицинском центре ООО «Призвание», консультативно-поликлиническом отделении Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова РАМН, а также включена в программу практических занятий и лекционного курса по клинической иммунологии для студентов лечебного, педиатрического, медико-профилактического факультетов в ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии.

Положения, выносимые на защиту

1. Доказаны терапевтический и профилактический эффекты комбинированной вакцинации больных с ХОБЛ против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа.

2. Сочетанная вакцинация больных с ХОБЛ против бактериальных и вирусной инфекций вызывает синтез антител к вакцинным антигенам, приводит к снижению уровней провоспалительных цитокинов, что положительно сказывается на клинической картине заболевания.

3. Вакцинация больных с ХОБЛ против респираторных инфекций приводит к достоверному улучшению показателей качества жизни пациентов.

Апробация материалов диссертации Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на заседании в формате областного дня аллерголога-иммунолога (Тольятти, 2009), V и VI Национальных Конгрессах терапевтов (Москва, 2010, 2011), 12 Международном конгрессе МАКМАХ/Е8СМГО (Москва, 2010), Межрегиональном форуме «Актуальные вопросы аллергологии и иммунологии - междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2010), 20 и 21 Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2010, Уфа, 2011), XVIII Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011), 8 Международном симпозиуме по антимикробным химиопрепаратам и резистентности (Сеул, 2011), 4 конгрессе Европейских микробиологов (Женева, 2011), Ежегодном конгрессе Европейского Респираторного общества (Амстердам, 2011), совместном научном заседании кафедр общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии, инфекционных болезней с эпидемиологией, профессиональных болезней и клинической фармакологии ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (Самара, 2011), научной конференции Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (Москва, 2011).

Публикации

По теме диссертации опубликованы 25 печатных работ, из них 7 в журналах, рецензируемых ВАК РФ; 1 рационализаторское предложение.

Объем и структура диссертации Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной материалам и методам исследования, шести глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, приложения, списка используемой литературы. Диссертация изложена на 127 страницах, иллюстрирована 29 таблицами, 1 рисунком. Список литературы содержит 161 источник (91 отечественный и 70 зарубежных).

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Протасов, Андрей Дмитриевич

ВЫВОДЫ

1. Комбинированная вакцинация больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) против пневмококковой, гемофильной типа b инфекций и гриппа безопасна и приводит к снижению частоты обострений заболевания в 3,7 раза (р < 0,001) и потребности в курсах антимикробной терапии в 4,3 раза (р < 0,001).

2. Через 1 год после комплексной вакцинации против респираторных инфекций у больных с ХОБЛ отмечены более высокие показатели ОФВ1 и теста с 6-минутной ходьбой по сравнению с таковыми у невакцинированных - 57,4±2,0% против 50,4±2,8% (р < 0,05) и 75,2±2,8% против 60,4±2,3% (р < 0,001), соответственно.

3. Сочетанная вакцинация через 12 мес. вызывает снижение числа пациентов, выделяющих S. pneumoniae с мокротой, с 80,65% до 9,68% (р < 0,001) и предотвращает контаминацию слизистой бронхиального дерева S.pneumoniae и Н. influenzae.

4. У больных с ХОБЛ в поствакцинальном периоде выявлен рост уровней антител к вакцинным антигенам, сохраняющийся на протяжении 12 мес., а также снижение содержания сывороточных и индуцированных цитокинов (ИЛ-2, ИЛ-8, ИФН-у), повышение уровня фибронектина в сыворотке крови (р < 0,05) по сравнению с исходными показателями.

5. Комплексная вакцинация против респираторных инфекций больных с ХОБЛ приводит к улучшению показателей качества жизни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сочетанное введение вакцин против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа пациентам с ХОБЛ вне периода обострения болезни независимо от ее стадии является безопасным.

2. Одномоментное введение вышеуказанных вакцин показано пациентам с ХОБЛ, в первую очередь, накануне сезона роста респираторных инфекций.

3. Вакцинация проводится на фоне базисной терапии ХОБЛ и не требует дополнительной медикаментозной подготовки.

4. Бустерная доза вакцины против гриппа вводится ежегодно, а вакцин против пневмококковой и гемофильной типа Ь инфекций не ранее чем через 3 года.

5. Комплексная вакцинация против пневмококковой, гемофильной типа Ь инфекций и гриппа должна быть включена в стандарты ведения больных ХОБЛ. Причем вакцинировать пациентов с ХОБЛ следует как можно раньше после установления диагноза. I

6. У больных с ХОБЛ с целью оценки эффективности проведенных лечебно-профилактических мероприятий рекомендуется использовать анкету госпиталя св. Георгия, отражающую показатели качества жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Протасов, Андрей Дмитриевич, 2012 год

1. Авдеев С.Н. Консервативная терапия обострения хронического обструктивного заболевания легких / С.Н. Авдеев, А.Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. 1997. - №5 (17). - С. 1105-1113.

2. Авдеев С.Н. Обострение ХОБЛ: значение инфекционного фактора и антибактериальная терапия / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. -2003. Т.11, №22. - С. 1205-1210.

3. Авдеев С.Н. Терапия обострения хронической обструктивной болезни легких / С.Н. Авдеев // Русский медицинский журнал. 2003. - Т. 11, № 4. - С. 182-188.

4. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких как системное заболевание / С.Н. Авдеев // Пульмонология. 2007. - № 2. - С. 104-116.

5. Айсанов З.Р. Результаты исследования TORCH: новая эпоха в терапии ХОБЛ / З.Р. Айсанов // Пульмонология. 2007. - № 5. - С. 88-93.

6. Айсанов З.Р. Стратегия ранней диагностики ХОБЛ / З.Р. Айсанов // Consilium medicum. 2003. - № 3. - С. 8-9.

7. Айсанов З.Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральная программа / З.Р. Айсанов и др. // Русский медицинский журнал. 2001. - № 2. -С. 9-34.

8. Антонов Н.С. Клинические примеры форадила во время отказа от курения / Н.С. Антонов, Г.М. Сахарова // Пульмонология. Consillium Medicum. Приложение. 2005. — С. 30-33.

9. Антонов Н.С. Хроническая обструктивная болезнь легких: эпидемиология, факторы риска, профилактика / Н.С. Антонов, О.Ю. Стулова, О.Ю. Зайцева // -М.: Бином, 1998; СПб.: Невский диалект. Гл. 5. - С. 66 - 82.

10. Антонов Н.С. Эпидемиология бронхолегочных заболеваний в России / Н.С. Антонов // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 83-88.

11. Бабанов С.А. Пожилой человек и табакокурение / С.А. Бабанов, Н.О. Захарова // Экология и здоровье человека. Тр. 8-го Международного конгресса. Самара, 2002. - С. 93-95.

12. Бабанов С.А. Табакокурение среди лиц старшего возраста / Бабанов С.А., Захарова Н.О. // Клиническая геронтология. 2006. - № 3. - С. 46-48.

13. Белевский А.С. К вопросу об оптимизации лекарственной терапии хронической обструктивной болезни лёгких / А.С. Белевский // Атмосфера: аллергология и пульмонология. 2004. - №1(12). - С. 44-45.

14. Белевский А.С. САТ-тест диалог на одном языке с пациентом / А.С. Белевский // Сборник трудов 19 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2009. - С. 25.

15. Биличенко Т.Н. Загрязнение атмосферного воздуха и болезни органов дыхания у населения / Т.Н. Биличенко, Э.И. Чигирева, Н.В. Ефименко // 12 Национальный конгресс по заболеваниям органов дыхания: сб. резюме. М., 2002. - С. 372.

16. Биличенко Т.Н. Методологические методы оценки влияния качества атмосферного воздуха на формирование болезней органов дыхания у населения / Т.Н. Биличенко // Пульмонология. 2006. - № 4. - С. 94-102.

17. Богданович Т.М. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Haemophilus influenzae / Т.М. Богданович и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2(2). - С. 93-109.

18. Бримкулов Н.Н. Особенности табачной зависимости с хронической обструктивной болезнью легких / Н.Н. Бримкулов, Д.В. Винников // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 20-24.

19. Васильева О.С. Воздействие факторов окружающей среды и хроническая обструктивная болезнь легких / О.С. Васильева // Пульмонология: избран, вопр. -2003.-№6.- С.1-4.

20. Величковский Б.Т. О путях "сбережения народа" и роли болезней органов дыхания в решении этой проблемы / Б.Т. Величковский // Пульмонология. -2007. -№3.- С. 5-9.

21. Визель А.А. Результаты длительного мониторинга состояния функции внешнего дыхания у больных хронической обструктивной болезнью лёгких и бронхиальной астмой / А.А. Визель и др. // Казанский медицинский журнал. -2003.- том 84, № 5. С. 349-351.

22. Вишнякова JI.A. Роль пневмококка и пневмококковой инфекции в этиологии и патогенезе острых и хронических заболеваний дыхательной системы / JI.A. Вишнякова // Пульмонология. 1993. - №2. - С. 17-20,,

23. Вишнякова JT.A. Этиология острой пневмонии / JI.A. Вишнякова, Н.В. Путов // Тер. Арх. 1990. - № 3. - С. 15-18.

24. Волкова Л.И. Высокая распространенность ХОБЛ миф или реальность? / Л.И. Волкова и др. // Consilium medicum. - 2003. - № 33. - С. 3-5.

25. Волчек И.В. Новые подходы к терапии бактериальных и вирусных инфекций / И.В. Волчек // Terra Medica nova. 1998. - № 4. - C.l 1-15.

26. Герасименко Н.Ф., Заридзе Д.Г., Сахарова Г.М. Здоровье или табак. М.: Форум «Здоровье или табак», 2007.

27. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких / Пер. с англ. под ред. Чучалина А.Г. М: «Атмосфера». - 2009. - 100 с.

28. Дворецкий Л.И. Инфекция и хроническая обструктивная болезнь легких / Л.И. Дворецкий // Consilium medicum. 2001. - Т.З, №12. - С. 587-594.

29. Дворецкий Л.И. Пожилой больной с хронической обструктивной болезнью легких/Л.И. Дворецкий//Пульмонология.-2001. -№1.-С. 105-118.

30. Дзюбайло A.B. Аспекты формирования хронической обструктивной болезни легких у курящих пациентов с разной степенью никотиновой зависимости / A.B. Дзюбайло. Самара.: «Универс групп», 2010. - 124 с.

31. Емельянов A.B. Диагностика и лечение обострений хронической обструктивной болезни легких / A.B. Емельянов // Русский медицинский журнал. 2005. - Т.13, №4. - С. 183-189.

32. Жаркова Д.Г. Оценка факторов риска развития хронического бронхита у юношей / Д.Г. Жаркова, Л.Г. Игнатова // Сборник резюме 12 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М. - 2002. - LII.29. - С. 346.

33. Зайцев В.М. Прикладная медицинская статистика: учеб. пособие / В.М. Зайцев, В.Г. Лифляндский, В.И. Маринкин. СПб.: Фолиант, 2003. - 429 с.

34. Заридзе Д.Г. Курение основная причина высокой смертности россиян / Д.Г. Заридзе и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2002. -№9.-С. 40-45.

35. Ивчик Т.В. Факторы риска хронической обструктивной болезни легких / Т.В. Ивчик и др. // Пульмонология. 2003. - № 3. - С. 6-15.

36. Ильницкий А.Н. Эффективность трёхэтапной реабилитации пациентов с хроническими обструктивными болезнями лёгких / А.Н. Ильницкий // Терапевтический архив. 2003. - № 3. - С. 50-53.

37. Инсарская Т.И. Медико-социальная характеристика больных обструктивными болезнями легких и система мониторинга управляемых факторов риска: автореф. дис. . канд. мед. наук / Т.И. Инсарская; Челябинск, 1999.-34 с.

38. Кароли H.A. Хроническое легочное сердце у больных хронической обструктивной болезнью легких: механизмы развития и прогрессирования / H.A. Кароли, А.П. Ребров. Саратов, 2010. - 248 с.

39. Качество жизни больных хроническими обструктивными болезнями легких / Е.И. Шмелев и др. // Пульмонология. 1998. - №2. - С. 79-81.

40. Козлов P.C. Пневмококки: прошлое, настоящее и будущее. / P.C. Козлов. -Смоленск, 2005. 127 с.

41. Козлов P.C. Пути оптимизации мониторинга, профилактики и фармакотерапии пневмококковых инфекций: автореф. дис. . д-ра мед. наук / P.C. Козлов; Смоленск, 2004.

42. Кокосов А.Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк / А.Н. Кокосов // Тер. арх. 2000. - № 3. - С. 75-77.

43. Косарев В.В. Снижение уровня и профилактика табакокурения среди работников бюджетной сферы: методическое пособие / В.В. Косарев, С.А. Бабанов. — Самара. 2008. - 128 с.

44. Косарев В.В. Социально-демографическая характеристика табакокурения среди лиц зрелого и старшего возраста / В.В. Косарев, И.О. Захарова, С.А. Бабанов // Старшее поколение. 2005. - № 2. - С. 31-34.

45. Косарев В.В. Хронический бронхит, хронические обструктивные болезни лёгких (проблемы терминологии, эпидемиологии, факторы риска) / В.В. Косарев, B.C. Лотков, С.А. Бабанов // Самарский медицинский журнал. 2004. -№3-4(19-20).- С. 46-50.

46. Костинов М.П. Вакцинопрофилактика пневмококковой инфекции и гриппа при аутоиммунных заболеваниях / М.П. Костинов, A.A. Тарасова // Руководство для врачей. М.: МДВ, 2009. - С. 252.

47. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией / М.П. Костинов // М.: 2007. 182 с.

48. Кречикова О.И. Выделение, идентификация и определение чувствительности к антибиотикам Streptococcus pneumoniae / О.И. Кречикова и др. // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2000. - Том 2(1). - С. 88-98.

49. Лакин Г.Ф. Биометрия / Г.Ф. Лакин М.: Высшая школа, 1990. - 343 с.

50. Ландышев Ю.С. Фармакоэкономическая оценка эффективности антибактериальной терапии при внебольничной пневмонии, ассоциированной с хронической обструктивной болезнью легких / Ю.С. Ландышев, М.В. Бабич // Пульмонология. -2010. №3. - С. 97-101.

51. Лусс Л.В. Результаты анализа реакций, отмеченных после вакцинации против гриппа у детей Пермского края / Л.В. Лусс, М.П. Костинов // Consilium Medicum. 2008. - №9 (10). - С. 106-111.

52. Медведев В.В. Клиническая лабораторная диагностика / В.В. Медведев, Ю.З. Волчек. СПб.: Гиппократ, 1997. - 208 с.

53. Мещерякова Н.Н. Качество жизни важнейший интегральный показатель состояния здоровья / Н.Н. Мещерякова // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2005. - №2. - С. 37-40.

54. Ноников В.Е. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ): диагностика и лечение / В.Е. Ноников // Consilium medicum. 2004.- Том 6, № 5. - С. 633-638.

55. Овчаренко С.И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких / С.И. Овчаренко, И.В. Лещенко // Русский медицинский журнал. 2003. - Т.11, №4. - С. 160-163.

56. Овчаренко С.И. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях / С.И. Овчаренко, И.В. Литвинова // Качество жизни. Медицина. 2004. - №1(4). с. 41-46.

57. Осипов А.Г. Распространенность и интенсивность табакокурения в зависимости от образовательного ценза / А.Г. Осипов, Е.А. Вострикова, О.В.

58. Животовская и др. //13 Национальный конгресс по болезням органов дыхания. -СПб., 2003.-С. 260.

59. Осипов Ю.А. Хронические обструктивные болезни легких: учеб.-метод. пособие / Ю.А. Осипов. МЗ РФ, Самар. гос. мед. ун-т, каф. внутр. болезней № 2. - Самара, 2002. - 37 с.

60. Петри А. Наглядная статистика в медицине / А. Петри, К. Сэбин. М.: ГЭОТАР-МЕДИЦИНА, 2003. - 143 с.

61. Реброва О.Ю. Описательная статистика для количественных признаков / О.Ю. Реброва // Российский Аллергологический Журнал. 2005. - №2. - С. 48-53.

62. Ройт А. Основы иммунологии / А Ройт М.: «Мир». - 2002. - 328 с.

63. Сабирова З.Ф. Оценка и прогноз пульмопатологии в связи с загрязнением окружающей среды / З.Ф. Сабирова // Тезисы 14 Национального конгресса по болезням органов дыхания. М., 2004. - С. 349.

64. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни предмет научных исследований в пульмонологии / Н.Ю. Сенкевич, A.C. Белевский // Терапевтический архив. -2000.-№3.-С. 36-41.

65. Сенкевич Н.Ю. Качество жизни при хронической обструктивной болезни легких / Н.Ю. Сенкевич // Хронические обструктивные болезни легких / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Бином; СПб.: Невский диалект, 1998. - С. 171-191.

66. Сенкевич Н.Ю. Четыре вопроса о качестве жизни / Н.Ю. Сенкевич, Ф.М. Ханова, К.В. Сафрыгин // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. -№4.-С. 26-28.

67. Синопальников А.И. Инфекционное обострение хронической обструктивной болезни легких / А.И. Синопальников, А.Г. Романовских // Пульмонология. 2006. - № 1.

68. Синопальников А.И. Кашель / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Consilium medicum. 2004. - Т.6, №10. - С. 720-728.

69. Синопальников А.И. Обострение ХОБЛ. Современные подходы к лечению / А.И. Синопальников, Э.З. Маев // Антибиотики и химиотерапия. 1999. - №44 (4).-С. 35-38.

70. Синопальников А.И. Пути оптимизации ингаляционной глюкокортикостероидной терапии: субстанция, система доставки, пропеллент / А.И. Синопальников, И.Л. Клячкина // Consilium medicum. 2003. - № 4. - С. 192-197.

71. Слепушкин А.Н. Профилактика гриппа и ОРВИ / А.Н. Слепушкин, Л.Н. Власова // Русский медицинский журнал. 2001. - Т.9, № 16-17 (135-136). - С. 717-719.

72. Степанищева Л.А. Анализ причин, влияющих на возникновение и развитие хронической обструктивной болезни легких у работников машиностроительного предприятия / Л.А. Степанищева, Г.Л. Игнатова // Пульмонология. 2004. - № 5. - С. 32-35.

73. Сухов В.М. Показатели цитограммы жидкости бронхоальвеолярного лаважа у больных с хроническим обструктивным бронхитом. / В.М. Сухов с соавт. // Казанский медицинский журнал. 2002. - № 2. - С. 91-94.

74. Татарский А.Р. Хроническая обструктивная болезнь легких / А.Р. Татарский, C.JI. Бабак, A.B. Кирюхин, A.B. Баскаков // Consilium medicum. -2004. Т.6, №4. - С. 259-263.

75. Теплова С.Н. Секреторный иммунитет / С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев -Челябинск, 2002. 200 с.

76. Учайкин В.Ф. Руководство по клинической вакцинологии / В.Ф. Учайкин, О.В. Шамшева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 592 с.

77. Флетчер Р. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ. / Р. Флетчер, С. Флетчер, Э. Вагнер; под ред. С.Е. Бащинского, С.Ю. Варшавского. М.: Медиа Сфера, 1998. - 347 с.

78. Хаитов P.M. Изучение факторов врожденного иммунного ответа при острых респираторных вирусных инфекциях / P.M. Хаитов, В. Лаза-Станца, М.Р. Эдварде // Российский Аллергологический журнал. № 2. - 2006. - С. 1524.

79. Хаитов P.M. Роль респираторных вирусов в течение хронических обструктивных заболеваний респираторного тракта. / P.M. Хаитов, B.C. Акимов // Российский респираторный журнал. 2005. - № 6. - С. 65-69.

80. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы / P.M. Хаитов — М., 2001. С. 128-134.

81. Черняев А.Л. Клинические рекомендации ХОБЛ: патогенез и патологическая анатомия легких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова; под ред. А.Г. Чучалина. — М.: Атмосфера, 2003. 168 с.

82. Чучалин А.Г. Белая книга / А.Г. Чучалин Пульмонология. М.: Медицина, 2004. - С. 7-34.

83. Чучалин А.Г. Качество жизни больных хронической обструктивной болезнью легких в России: результаты многоцентрового популяционного исследования «ИКАР-ХОБЛ» / А.Г. Чучалин, А.С. Белевский, Б.А. Черняк и др. // Пульмонология. 2005. - №1. - С. 93-103.

84. Чучалин А.Г. Клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни легких / А.Г. Чучалин. М., 2001. - 40 с.

85. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких. Монография. М.: Издательский дом "Атмосфера", 2008. 568 с.

86. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких / Е.И. Шмелев // Пульмонология. 2001. - №2. - С. 1-9.

87. Шмелев Е.И. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания / Е.И. Шмелев // Пульмонология. — 2007. № 2. — С. 5-10.

88. Airway microbial flora in COPD patients in stable clinical conditions and during exacerbations: a bronchoscopic investigation / R. Pela et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. 1998. - № 53(3). - P. 262-7.

89. American Thoracic Society / European Respiratory Society Task Force. Standartisation of the single-breath determination of carbon monoxide uptake in the lung. Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 720-735.

90. American Thoracic Society. Standards for the diagnosis and care of patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) // Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1995.-Vol. 152(5). - P. 120-177.

91. Antibody to capsular polysaccharides of Streptococcus pneumoniae: prevalence, persistence and response to revaccination / D.M. Musher et al. // Clin. Infect. Dis. -1993.-№ 17.-P. 67-73.

92. Anto J.M. Chronic obstructive pulmonary disease / J. M. Anto, P. Vermlire, J. Sunyer // Eur. Respir. Mon. 2000. - № 15. - P. 1-22.

93. Are patients with COPD psychologically distressed? / E.J. Wagena et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 242-248.

94. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. A study of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush / E. Monso et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 152 (4 Pt 1). - P. 1316-20.

95. Barnes P.J. Chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 2000. - Vol. 343. - P. 269-280.

96. Barnes P.J. Pulmonary biomarkers in chronic obstructive pulmonary disease / P.J. Barnes, B. Chowdhury, S.A. Kharitonov // Am. Respir. Crit. Care Med. 2006. -174(1).-P. 6-14.

97. Beutler B. Innate Immunity: an overview / B. Beutler // Mol. Immunol. 2004. - Vol. 40. - P. 845-859.

98. Brusasco V. Health outcomes following treatment for six months with once daily tiotropium compared with twice daily salmeterol in patients with COPD / V. Brusasco, R. Hodder et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(5). - P. 399-404.

99. Buist S. International variation in the prevalence of COPD (the BOLD Study): a population-based prevalence study / S. Buist et al. // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 741-750.

100. Calverley P.M.A. Flow limitation and dynamic hyperinflation: key concepts in modern respiratory physiology / P.M.A. Calverley, N.G. Koulouris // Eur. Respir. J. -2005.-№25.-P. 186-199.

101. Casaburi R. A long-term evaluation of once-daily inhaled tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease / R. Casaburi et al. // Eur. Respir. J. 2002. - № 19. -P. 217-224.

102. Cazzola M. Air pollution and inflammatory airway disease: therapeutic option. The impact of Air Pollution on Respiratory Health / Cazzola M. et al. // European Respiratory Monograph. 2002. - Vol. 7. - Mon. 21. - P. 262-269.

103. CD4+ and CD8+ T-lymphocytes display a Thl/Th2 cytokine profile in COPD / B. Barcelo et al. // 4th ERS Annual Congress. Glasgow, 2004. - P. 319.

104. Chlamidya pneumoniae and chronic bronchitis: association with severity and bacterial clearance following treatment / F. Blasi et al. // Thorax. 2002. - № 57(8). -P. 672-6.

105. Chlamidia pneumonia and COPD exacerbation / T.A. Seemungal et al. // Thorax. 2002. - № 57(12). - P. 1087-8.

106. Clinical efficiacy of anti-pneumococcal vaccination in patients with COPD / I. Alfageme et al. // Thorax. 2006. - Vol. 61. - P. 189-95.

107. Corbo G.M. Passive smoking and lung function in alpha (1) antitrypsin heterozygote school-children / G.M. Corbo et al. // Thorax. - 2003. - № 58 (3). - P. 237-241.

108. Culpitt S. V. Inhibition by red wine extract, resveratrol, of cytokine release by alveolar macrophages in COPD / S.V. Culpitt et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(11). -P. 942-946.

109. De Boer W. I. Cytokines and therapy in COPD / W.I. de Boer // Chest. 2002. - № 121(5).-P. 431-436.

110. Decramer M. Effects of rehabilitation and muscle training on quality of life in COPD patients / M. Decramer // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 7, № 42. - P. 92849295.

111. DeMeo D.L. Alfa 1-antitrypsin definiciecy: genetic aspects of alpha(l)-antitrypsin definiciecy: phenotypes and genetic modifiers of emphysema risk / D.L. DeMeo, E.K. Silferman // Thorax. 2004. - № 59(3). - P. 259-264.

112. Diagnostic value of negative expiratory pressure for airway hyperactivity. / Z. Wang et al. // Chest. 2003. - Vol. 124. - P. 1762-1767.

113. Diez M.J. Quality of life with chronic obstructive pulmonary disease: the influence of level of patient care / M.J. Diez, J.L. Izquierdo Alonso, J.M. Rodriguez Gonzalez-Moro // Arch. Bronconeumol. 2004. - V. 40. - P. 431-437.

114. Effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccine in older adults / L.A. Jackson et al. //N. Engl. J. Med. 2003. - Vol. 348(18). - P. 1747-55.

115. Effect of cilomilast (Ariflo) on TNF-a, IL-8, and GM-CSF release by airway cells of patients with COPD / M. Profita et al. // Thorax. 2003. - Vol. 58(7). - P. 573-579.

116. Effect of exacerbations on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a 2 year follow up study / M. Miravitlles et al. // Thorax. 2004. -V. 59.-P. 387-395.

117. Farkhutdinov U. The effect of tiotropium in the treatment of patients with COPD / U. Farkhutdinov, S. Farkhutdinov, L. Oleinic // 20th ERS Annual Congress. -Barcelona, Spain, 2010.

118. File T.M. Guidelines for empiric antimicrobial prescribing in community-acquired pneumonia / T.M. File et al. // Chest. 2004. - V. 125. - P. 1888-1901.

119. Ford M. Medical Microbiology / M. Ford // Medical Microbiology. Oxford University Press. - 2010. - P. 365.

120. Gilliand F.D. Effect of glutathione S-transferase Ml, maternal smoking during pregnancy and environmental tobacco smoke on asthma and wheezing in children / F.D. Gilliand et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - № 166. - P. 457-463.

121. Global initiative for chronic obstructive lung disease. National Institutes of Health. -2009.

122. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections / M. Woodhead et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26(6). - P. 1138-80.

123. Health status measured using 'CAT' in bronchiectasis relates to disease severity / L. Ozerovitch et al. // 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, 2010.

124. He J.Q. Antioxidant gene polymorphisms and susceptibility to a rapid decline in lung function in smokers / J.Q. He et al. // Am. J. Respir. Crit Care Med. 2002. -Vol. 166.-P. 323-328.

125. Hof H. Infektionen XXP pocket. / H. Hof, J. Bogner, A. Rub // Infektionen XXP pocket.-2011.-P. 145.

126. Hof H. Medizinische Mikrobiologie / H. Hof, R. Domes // Medizinische Mikrobiologie. Thieme. - 2009. - P. 733.

127. Hoidal J.R. Cellular and biochemical mechanisms in chronic obstructive pulmonary disease / J.R. Hoidal, P.K. Jeffeiy // Management of chronic obstructive pulmonary disease. Monograph. 1998. - Vol. 3. - P. 84-92.

128. Infective exacerbations of chronic bronchitis: relation between bacteriologic etiology and lung function / J. Eller et al. // Chest. 1998. - Vol. №113 (6). - P. 1542-8.

129. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease / V.l. Peinado et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1999.-Vol. 159.-P. 1605-1611.

130. Jarvis M.J. Smoking cessation / M.J. Jarvis // Eur. Respir. Rev. 1997. - Vol. 45 (7).-P. 230-234.

131. Jones P.W. St. George's Respiratory Questionnare: development, interpretation and use / P.W. Jones // Eur. Respir. Rev. 2002. - V. 12(83). - P. 63-64.

132. Keatings V.M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and normal subjects / V.M. Keatings, P.J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997. - Vol. 155. - P. 449453.

133. Mannino D.M. Global burden of COPD: risk factors, prevalence, and future trends / D.M. Mannino, A.S. Buist // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 765-773.

134. Mannino D.M. Obstructive lung disease and low lung function in adults in the United States: data from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1988-1994 / D.M. Mannino et al. // Arch. Intern. Med. 2000. - № 160. - P. 16831989.

135. Measurement of short-term changes in dyspnea and disease specific quality of life following an acute COPD exacerbation / S.D. Aaron et al. // Chest. 2002. - Vol. 121. -P. 688-696.

136. Miller D.P. Smoking and the risk of lung cancer susceptibility with GSTP1 polymorphism / D.P. Miller et al. // Epidemiology. 2003. - № 14. - P. 545-551.

137. Murray C.J.L. Alternative projections of mortality and disability by cause 19902020: Global Burden of Disease Study / C.J.L. Murray, A.D. Lopez // Lancet. -1997. № 349. - P. 1498-1504.

138. Muscarinic receptors, leukotriene B4 production and neutrophilic inflammation in COPD patients (abstract 264) / M. Proflta et al. // Eur. Respir. J. 2004. - Vol. 24 (suppl. 48).-P. 20.

139. Myeloid dendritic cells induce Th2 responses to inhaled antigen, leading to eosinophilic airway inflammation / B.N. Lambrecht et al. // J. Clin. Invest. 2000. -Vol. 106.-P. 551-559.

140. Nelms K. The IL-4 receptor: signaling mechanisms and biologic functions / K. Nelms, A.D. Keegan, J. Zamorano // Annual Rev. Immunol. -1999. Vol. 17.-P. 701-738.

141. Palange P. ERS Handbook. Respiratory Medicine / Palange P., Simonds A. -Hermes. UK, 2010. 482 p.

142. Pneumococcal antibody levels one decade after immunization of healthy adults / M.A. Mufson et al. // Am. J. Med. Sci. 1987. - Vol. 293. - P. 279-284.

143. Pneumococcal vaccine / D.S. Fedson, D.M. Musher, J. Eskola // Vaccines, 3-rd ed. -Philadelphia, 1999.-P. 553-607.

144. Prescott E. Tobacco-related diseases: the role of gender / E. Prescott // Dan. Med. Bull. 2000. - № 47. - P. 115-131.

145. Prignot J. Still very few smokers are prescribed smoking cessation medications / J. Prignot // Breathe. 2005. - Vol. 2, № 2. - P. 172.

146. Relationship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations of COPD. Study Group of Bacterial Infection in COPD / M. Miravitlles et al. // Chest. 1999. - Vol. №116 (1). - P. 40-6.

147. Respiratory viruses, symptoms and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease / T. Seemungal et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. - Vol. 164(9). - P. 1618-23.

148. Result at 1 year of outpatient multidisciplinary pulmonary rehabilitation: a randomized clinical trial / T.L. Griffiths et al. // Lancet. 2000. - Vol. 355. - P. 362368.

149. Risk factors for rehospitalisation in COPD: role of health status, anxiety and depression / G. Gudmundsson et al. // Eur. Respir. J. 2005. - № 26. - P. 414-419.

150. Stoller J.K. Alpha-1-antitripsin deficiency / J.K. Stoller, L.S. Aboussouan // Lancet. 2005. - V. 365, № 9478. - P. 2225-2236.

151. The COPD Assessment Test™ (CAT) detects changes in health status during recovery from acute exacerbations / P. Jones et al. // 20th ERS Annual Congress. -Barcelona, Spain, 2010.

152. The COPD Assessment Test™ (CAT) is responsive to pulmonary rehabilitation / P. Jones et al. // 20th ERS Annual Congress. Barcelona, Spain, 2010.

153. Viegi G. Lung diseases induced by indoor and outdoor pollutants / G. Viegi, I. Annesi-Maesano // Eur. Respir. Monograph. 1999. - № 4. - P. 214-241.

154. Walters J.A. Barriers to the use of spirometry in general practice / J.A. Walters., E. Hansen et al. // Aust. Fam. Physician. 2005. - № 34. - P. 201-203.

155. Ward M.M. Lost income and work limitations and persons with chronic respiratory disorders / M.M. Ward, H.S. Javitz, W.M. Smith // J. Clin. Epidemiol. -2002. Vol. 55, № 3. - P. 260-268.

156. Zhanel G.G. A review of new fluoroquinolones: focus on their use in respiratory tract infections / G.G. Zhanel et al. // Treat. Respir. Med. 2006. - №5 (6). - P. 437465.