Иммунологические и биохимические факторы в формировании окислительного стресса при атерогенезе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Ложкин, Андрей Петрович

• Ложкин, Андрей Петрович
• кандидат биологических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ложкин, Андрей Петрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Атеросклероз как многофакторное заболевание.

1.2. Основные стадии атерогенеза.

1.2.1. Инициация атеросклеротического повреждения.

1.2.2. Инфильтрация моноцитов.

1.2.3. Прогрессия.

1.2.4. Разрыв бляшки.

1.3. Гипотезы происхождения атеросклероза.

1.3.1. Модификационная гипотеза.

1.3.2. Аутоиммунная гипотеза.

1.3.3. Гипотеза митохондриальной дисфункции.

1.3.4. Инфекционная гипотеза.

1.4. Аутоиммунная сторона атеросклероза.

1.4.1. Атеросклероз как аутоиммунное заболевание.

1.4.2. Аутоантигены, обнаруженные в атеросклеротических бляшках.

1.4.2.1. Липопротеины низкой плотности.

1.4.2.2. Белки теплового шока.

1.4.2.3. Фрагменты, экспрессируемые погибающими клетками.

1.4.3. Врожденный иммунитет в атерогенезе.

1.4.3.1. Скевинджер рецепторы.

1.4.3.2. Toll-like рецепторы.

1.4.4. Приобретенный иммунитет в развитии атеросклероза.

1.4.5. CD40-CD40L взаимодействие и его роль в атерогенезе.

1.5. Окислительный стресс в атерогенезе.

1.5.1. Основные типы активных форм кислорода и их функции в клетке.

1.5.2. Окислительный стресс в кардиологии.

1.5.3. Генерация АФК NAD(P)H оксидазами, ксантин оксидазами, NO-синтазами.

1.5.4. Продукция АФК митохондриальной ЭТЦ.

1.5.5. Сигнальные функции АФК в клетках эндотелия.

1.5.6. Факторы иммунной системы в формировании окислительного стресса.

1.5.7. Антиоксидантная система.

1.5.8. Супероскид дисмутазы в стенке сосуда.

1.6. Биомаркеры нестабильности и разрушения атеросклеротической бляшки.

1.6.1. Маркеры острой фазы воспаления.

1.6.1.1. С-реактивный белок.

1.6.1.2. Сывороточный амилоид А.

1.6.2. Цитокины и хемокины.

1.6.2.1. Интерлейкин-6.

1.6.2.2. Интерлейкин-18.

1.6.2.3. Моноцитарный хемоаттрактивный белок-1.

1.6.3. Плацентарный ростовой фактор.

1.6.4. Окисленные липопротеины низкой плотности:.

1.6.5. Факторы антиоксидантной системы.

1.6.5.1. Глутатион пероксидаза 2.

1.6.5.2. Супероксид дисмутаза.

1.6.6. Миелопероксидаза.

1.6.7. Матриксные металлопротеиназы.

1.6.8. Растворимый СБ40Ь.

1.7. Железо, медь, цинк в стенке сосуда, про- и антиатерогенные функции ионов металлов.

1.8. Физико-химические и молекулярные механизмы кальцификации стенки сосуда.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Биологические образцы.

2.1.1. Атеросклеротические бляшки.

2.1.2. Подопытные животные.

2.2. Физико-химические методы.

2.2.1. Приготовление базового раствора зонда ТМТН.

2.2.2. Определение активных форм кислорода в стенках аорты методом ЭПР.

2.2.3. Выявление участия в реакции Фентона металлов с переменной валентностью в составе атеросклеротической-бляшки.

2.2.4. Ксантиноксидазная реакция.

2.2.5. Количественное определение содержания элементов в атеросклеротической бляшке.

2.2.6. Обнаружение парамагнитных центров двухвалентного марганца в образцах атеросклеротических бляшек.

2.3. Физиолого-биохимические методы.

2.3.1. Стимуляция мышей фактором некроза опухолей ТНФ-альфа.

2.3.2. Получение образцов плазмы мышей.

2.3.3. Смыв перитонеальных макрофагов.•.

2.3.4. Цитометрия с использованием иммобилизованных на частицах антител (Cytometric bead array analysis, СВА).68-'

2.3.5. Анализ содержания цитокинов.

2.3.6. Определение концентрации хемокинов.

2.3.7. Количественный анализ фосфорилированных киназ.

2.3.8. Определение общего содержания белка в образцах лизатов клеток.

2.3.9. Анализ концентрации сывороточного амилоида А.

2.3.10. Определение концентрации лептина в плазме мышей.

2.3.11. Анализ концентрации инсулина в плазме крови мышей.

2.4. Методы работы с клетками и тканями мышей.

2.4.1. Выделение спленоцитов.

2.4.2. Негативная селекция Т-клеток.

2.4.3. Анализ чистоты и популяционной принадлежности Т-клеток.

2.4.4. Активация Т-клеток.

2.4.5. Активация клеток жировой ткани мышей:.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1. Содержание элементов в образцах стенок сосудов.

3.1.1. Содержание ряда элементов и корреляционный анализ1.

3.1.2. Обнаружение комплексов двухвалентного марганца методом высокочастотного ЭПР.78«

3.2. Продукция АФК в образцах стенок сосудов.:.

3.2.1. Анализ данных динамики накопления нитроксильного радикала.

3.2.2. Окислительный стресс в образцах стенок сосудов.

3.2.3. Протекание реакции Фентона в атеросклеротических бляшках.

3.3. Иммунологические аргументы участия CD40-CD40L в формировании окислительного стресса в атерогенезе.

3.3.1. Измерение синтеза цитокинов, в плазме мышей с дефицитом рецептора CD40.

3.3.2. Модуляция синтеза цитокинов введением анти-С активирующего антитела.

3.3.3. Провоспалительный ответ перитонеальных макрофагов.

3.3.3.1. Изменение уровня фосфорилирования киназ ERK и р38 перитонеальных макрофагов.

3.3.3.2. Концентрации цитокинов в супернатантах перитонеальных макрофагов.

3.3.4. Влияние дефицита рецептора CD40 на концентрацию инсулина в плазме мышей.

3.3.5. Определение зависимости синтеза лептина от состояния рецептора CD40.

3.3.5.1. Изменение концентрации лептина в плазме мышей при дефиците CD40.

3.3.5.2. Влияние введения мышам агониста CD40 на концентрацию лептина в плазме.

3.3.5.3. Модуляция продукции лептина жировой тканью при активации CD40.

3.3.6. Продукция цитокинов Т-клетками, выделенными из селезенок

C57BL/6 мышей.

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

4.1. Окислительный стресс в стенке сосуда.

4.2. Иммунологические аспекты возможных механизмов реализации окислительного стресса в атерогенезе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические и биохимические факторы в формировании окислительного стресса при атерогенезе»

Актуальность работы. Атеросклероз, представленный в форме цереброваскулярных и коронарно-артериальных заболеваний — лидирующая причина смертности взрослого населения в мире [Murray, Lopez, 1997, Okrainec et al, 2004]. Только в 2005 году от сердечнососудистых заболеваний в США погибло 864500 человек, что составило примерно 35,2% от общего количества смертей. К этому числу относятся 151000 смертей от инфаркта миокарда и 143000 смертей от ишемического инсульта. [Lloyd et al., 2009].

В связи с тем, что атеросклероз является основной причиной ишемической болезни сердца и цереброваскулярной болезни, не только профилактика и лечение, но и своевременная диагностика данного заболевания представляют собой актуальную проблему. Существует множество определений атеросклероза, но большинство из них сходятся в одном - атеросклероз связан с патологическими процессами, происходящими в стенке сосуда, в которых участвуют несколько типов клеток, неотъемлемой частью атерогенеза также является процесс воспаления. Именно на воспалительный ответ указал в своем определении автор наиболее современной гипотезы атеросклероза - Рассел Росс: "Атерогенез -повреждение эндотелия, приводящее к воспалительному и фибропролиферативному ответам, переходящим в патологический процесс" [Ross, 1993]. В свою очередь Шварц с соавторами в своем определении атеросклероза достаточно полно описали типы клеток, участвующих в атерогенезе: "Атеросклероз - хроническое заболевание, вызванное повреждением стенок артерий в процессе воспаления и отложениями, состоящими из жировой и фиброзной ткани. В развитие заболевания вовлечено несколько типов клеток, в частности клетки гладкой мускулатуры, макрофаги, Т-лимфоциты и тромбоциты" [Schwartz et al., 1993].

Повышенный уровень генерации активных форм кислорода в стенке сосуда признан тремя доминирующими гипотезами атерогенеза как один из I стартовых механизмов, запускающих цепь событий, приводящих к i формированию атеросклеротических повреждений сосудов.

Согласно модификационной гипотезе, перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот в составе липопротеинов низкой плотности, инициированное свободными радикалами кислорода, представляет собой отправную точку атерогенеза [Jialal, 1998]. Окислительно-модифицированные ЛПНП представляют собой один из типов аутоантигенов, обнаруженных в атеросклеротических бляшках [Nilsson, Hansson, 2008]. Модификации ЛПНП, вызванные окислением, приводят к высвобождению фосфолипидов и пероксидов липидов, которые вызывают иммунный ответ у окружающих клеток [Glass, Witztum, 2001]. Гипотеза о митохондриальной дисфункции базируется на утверждении, что увеличенная генерация активных форм кислорода митохондриями ответственна состояние эндотелиальной дисфункции, потерю способности релаксации [Wenzel et al., 2008] и развитие воспаления в стенке сосуда, ведущего к возникновению сердечнососудистых заболеваний [Ballinger, 2005].

В стенке сосуда присутствуют разнообразные ферментные системы, участвующие в генерации АФК, среди них NAD(P)H — оксидаза, ксантин оксидаза, мономерная форма эндотелиальной NO-синтазы, цитохром Р-450, липоксигеназа, циклооксигеназа, а также ферментные комплексы митохондриальной электрон-транспортной цепи [Li, Shah, 2004]. Внимание исследователей сконцентрировано на NAD(P)H оксидазе как основном регуляторе редокс состояния сосудов и миокарда [Griendling et al., 2000]. Наиболее активная NAD(P)H оксидаза обнаружена у клеток иммунной системы [Babior, 2004]: нейтрофилов [Batot et al., 1995], эозинофилов, моноцитов и макрофагов [Segal et al., 1981]. Показано, что повышенный уровень таких хемокинов, как МСР-1 и MIP-1, в сыворотке крови пациентов с нестабильной и стабильной стенокардией ассоциирован со сниженной концентрацией антиоксидантов и усиленным перекисным окислением липидов, предполагая наличие окислительного стресса [Aukrust et al., 2001]. 9

В свете данных о неоспоримой роли активированных клеток иммунной системы, в частности макрофагов, и окислительного стресса в развитии атеросклероза и сопутствующих ему осложнений, представляется весьма перспективным установление механизмов, лежащих в основе усиления экспрессии хемокинов, приводящих к активации и хемотаксису иммунных клеток, участвующих в генерации АФК.

Целью данной работы явился анализ вовлеченности биохимических и иммунологических процессов в формирование окислительного стресса при атерогенезе. Ставились следующие задачи:

1. Выявить генерацию АФК методом спинового зондирования образцов атеросклеротических бляшек, оценить в исследуемых клинических образцах вклад реакции Фентона в окислительный стресс.

2. Определить методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой количественное содержание Са, Р, Си, Бе, Ъп, Мп в образцах атеросклеротических бляшек, оценить степень кальцификации образцов и выявить корреляцию между данными параметрами.

3. Идентифицировать методом ЭПР наличие ионов Мп2+ в образцах атеросклеротических бляшек с органоминеральным агрегатом и в образцах, не содержащих кальцифицированного матрикса.

4. Установить зависимость синтеза-гормонов лептина и инсулина, а также хемокинов МСР-1, Б^АЫТЕБ, КС, М1Р-1 в плазме мышей линии С57ВЬ/6 от наличия и активации рецептора С040.

5. Определить влияние введения анти-СБ40 активирующего антитела мышам линии С57ВЪ/6 на продукцию хемокина МСР-1 и фосфорилирование провоспалительной р38 и антивоспалительной БЫК киназ в перитонеальных макрофагах.

6. Выявить изменение синтеза хемокина МСР-1 в Т-клетках, выделенных из селезенки мышей, после активации рецептора С040.

Научная новизна. Методом ЭПР-спектроскопии с применением методики спинового зондирования выявлена генерация АФК и протекание

10 реакции Фентона в образцах атеросклеротических бляшек. Методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой определено содержание ряда элементов, установлена статистически значимая корреляция между концентрацией ионов марганца и степенью кальцификации, также W-диапазоне ЭПР обнаружен сигнал комплексов двухвалентного марганца образцах атеросклеротических бляшек и зафиксировано заметное различие формы линии ЭПР сигналов этого элемента в кальцифицированных тканях и образцах без минеральных отложений.

В ходе работы показаны возможные механизмы формирования окислительного стресса при активации рецептора CD40. Полученные нами данные о снижении продукции лептина жировой тканью, активированной агонистом CD40, согласуются с современными представлениями об иммунологической основе метаболических заболеваний. Кроме того выявлены зависимости концентраций ряда цитокинов, в том числе МСР-1, одного из наиболее значимых проатерогенных факторов, от дефицита и активации рецептора CD40. Установлено, что активация этого рецептора приводит к провоспалительному ответу макрофагов и усилениюими синтеза МСР-1.

Практическая значимость. Показанная в работе обратная взаимосвязь между концентрацией ионов марганца и степенью кальцификации в образцах атеросклеротических бляшек может послужить основой для разработки методов диагностики минерализации стенки сосуда.

Примененная нами модель атерогенеза у мышей, индуцированная диетой без генетических модификаций путей метаболизма ЛПНП, наиболее близка современной статистике, согласно которой гипергликимия и гиперхолестеринемия представляют собой одни из самых распространенных факторов риска развития сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Это позволяет нам полагать, что закономерности, установленные в процессе наших in vivo исследований на мышах, могут быть значимы в отношении человека. Установленная нами взаимосвязь между активацией рецептора

11

CD40, усилением синтеза одного из наиболее перспективных предикторов нестабильности атеросклератических бляшек, MCP-1, и фосфорилированием провоспалительной киназы р38 может послужить основой- для разработки стратегии создания молекулярных лекарственных препаратов. Согласно новаторским работам блокада фосфорилирования ряда провоспалительных киназ на модели мышей уже зарекомендовала себя как действенное средство замедления развития атеросклероза.

Связь работы с научными программами и собственный вклад автора в. исследования; Работа выполнена в соответствии с тематическим планом КФУ 1.15.56 «Механизмы регуляции функциональной активности клеток» при поддержке АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы» (2Л .1/920), государственного контракта №02.740.11.0391, гранта РФФИ 09-02-97017,совместного гранта Министерства образования и- науки Российской Федерации- и Германской службы академических обменов «Михаил Ломоносов И».

Научные положения диссертации и выводы базируются на результатах собственных исследований автора. ЭПР-спектроскопию проводили в отделе ЭПР спектроскопии под руководством д.ф.-м.н, профессора Силкина Н:И., масс-спектрометрию — в лаборатории д.ф.-м.н, профессора Гильмутдинова А.Х. при участии к.ф.-м.н. Волошина A.B. отдела аналитической спектроскопии Федерального центра коллективного пользования физико-химических исследований веществ и материалов Приволжского федерального округа. Иммунологические исследования осуществляли в исследовательской группе доктора Андреаса Цирлика, отделение кардиологии клиники университета Альберта-Людвига, (Freiburg-im-Breisgau, Germany).

Положения, выносимые на защиту:

1. С применением метода электронного парамагнитного резонанса выявлено, что в образцах атеросклеротических бляшках протекает окислительный стресс, в который вносит вклад реакция Фентона.

12

1. Активация рецептора С040 в мышах линии С57В1У6 приводит к увеличению концентрации хемокина МСР-1 в плазме и перитонеальной жидкости, нокаут гена рецептора СБ40 вызывает снижение синтеза МСР-1 и не влияет на концентрацию инсулина в плазме.

3. Введение активирующего анти-С040 антитела мышам линии С57ВЬ/6 приводит к фосфорилированию провоспалительной киназы р38 перитонеальных макрофагов, но не к фосфорилированию киназы ЕМС.

4. Содержание общего марганца достоверно снижается с возрастанием степени кальцификации образцов атеросклеротических бляшек, спектр ЭПР двухвалентного марганца- наблюдается в образцах атеросклеротических бляшек, но не интактной аорты.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XIV международной конференции "Ферменты микроорганизмов в биотехнологии и медицине" (Казань, 2009), ежегодной научно-практической конференции и выставке "Инновации РАН 2010" (Казань, 2001), семинаре стипендиатов совместных программ Минобрнауки РФ и Германской службы академических обменов (ДААД) "Михаил Ломоносов" и "Иммануил Кант" (Москва, 2011), а также на итоговых конференциях КГУ (2008-2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендуемых ВАК.

Структура и объем диссертации Работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 4 таблицы и 17 рисунков. Диссертация состоит из следующих разделов: введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения результатов исследований, обсуждения результатов, заключения, выводов и списка использованных источников, включающего 270 источников; из них 264 на иностранном языке.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Ложкин, Андрей Петрович

выводы

1. Установлено протекание реакции Фентона и ее вклад в окислительный стресс в клинических образцах стенок сосудов человека с атеросклеротическими повреждениями.

2. Определено количественное содержание Са, Р, Си, Бе, Мп в образцах атеросклеротических бляшек, и показано, что из исследованных элементов только содержание марганца имеет обратную коррелирляцию со степенью кальцификации.

3. Спектры ЭПР двухвалентного марганца исследованных кальцифицированных образцов и образцов без минеральных отложений имеют выраженные различия, при этом в образцах интактной аорты спектр двухвалентного марганца не наблюдается.

4. Дефицит рецептора СБ40 не влияет на синтез инсулина, приводит к увеличению концентрации лептина в плазме животных, содержащихся на диете с высоким содержанием жиров, и снижению его концентрации у животных на стандартной диете; активация рецептора не влияла на продукцию лептина в плазме и снижала его синтез в жировой ткани.

5. Нокаут гена рецептора С040 приводит к снижению, а активация рецептора - к увеличению концентрации. МСР-1 в плазме мышей. Дефицит рецептора и его активация не изменяют синтез КС и увеличивают уровень ЯАКТЕ8.

6. Активация рецептора СЭ40 сопровождается фосфорилированием киназы р38 и усилением синтеза МСР-1 перитонеальными макрофагами и не влияет на синтез МСР-1 Т-клетками, выделенными из селезенки мышей.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор выражает глубокую признательность своему научному руководителю д.б.н., проф. Ильинской Ольге Николаевне за ценные идеи и советы в процессе выполнения диссертационной работы, а также д.ф.-м.н., проф. Силкину Николаю Ивановичу за проведение экспериментов по ЭПР-спектроскопии, обсуждение и интерпретацию результатов.

Благодарность выражается докторам Андреасу Цирлику и Деннису Вульфу (Universitats klinikum, Albert-Ludwig-Universitat Freiburg, Deutchland), за предоставление экспериментального оборудования для выполнения научно-исследовательской работы в рамках проекта «Михаил Ломоносов II». Автор выражает благодарность д.б.н, проф. Наумовой Римме Павловне за пробуждение интереса к науке; к.ф.-м.н. Волошину Александру Викторовичу за проведение масс-спекрометрических экспериментов, а также Биктагирову Тимуру Булатовичу, Тимониной Елене Владимировне и Родионову Александру Александровичу за помощь в работе над диссертацией.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Роль АФК в атерогенезе

Окислительный стресс пронизывает все этапы атерогенеза и хорошо согласуется с тремя доминирующими гипотезами атерогенеза. Нами получены результаты, которые не противоречат ни одной из гипотез.

Согласно гипотезе митохондриальной дисфункции, именно избыток активных форм кислорода, генерируемых митохондриями, являются причиной порочного круга, состоящего из усиливающих друг в друга состояний митохондриальной и эндотелиальной дисфункции, приводящих к увеличению проницаемости эндотелия для липопротеинов низкой плотности, проникновению последних в интиму сосуда, снижению способности сосуда к релаксации.

В модификационной гипотезе АФК также занимают центральное положение, поскольку участвуют в инициирующем атерогенез событии — окислительной модификации липопротеинов низкой плотности, способствующей накоплению макрофагов в интиме и формированию тучных клеток - ключевых признаков стадии "жировых полосок".

Аутоиммунная гипотеза тоже не обходится без обсуждения АФК, и это на наш взгляд закономерно, ведь активные формы кислорода это не только значимый фактор иммунитета, но и, в виду того, что ряд иммунных клеток обладает ферментными системами, генерирующими активные формы кислорода, неизбежное следствие активации иммунной системы.

Учитывая тот факт, что современный взгляд на атеросклероз представляет данное заболевание многофакторным, мы считаем, что три представленные взгляда на развитие атеросклероза не являются взаимоисключающими. Скорее, их нужно рассматривать как взаимодополняющие: в таком случае роль окислительного стресса в атерогенезе представляется комплексной и многогранной, включающей как биохимические, так и иммунологические механизмы. Действительно, до недавнего времени активным формам кислорода приписывалось

107 исключительно пагубное влияние на состояние стенки сосуда, сейчас же накапливается все больше доказательств, свидетельствующих, что АФК не как это полагалось раньше токсические субпродукты клеточного дыхания, но и сигнальные молекулы эндотелиальных клеток сосуда, имеющие большое значение. Известно, что низкие концентрации пероксида водорода способствуют выполнению функции расслабления стенки сосуда клеткам гладкой мускулатуры, в то время как избыток супероксид радикала нарушает функционирование ГМК, связывая признанный вазодилятирующий фактор ЭК — оксид азота. ЭТЦ митохондрий - ключевой источник АФК в эндотелиальных клетках, поэтому продукция АФК в митохондриях находится под строгим' контролем посредствам ряда механизмов. Функционирование митохондриальных АФК как сигнальных молекул вовлечено в регуляцию тонуса сосуда, адаптивные изменения в ответ на механические стимулы, ответ сосуда на гипоксию-реперфузию. Эксцессивная генерация АФК ведет к нарушению нормального выполнения ими сигнальной функции, в результате наблюдается митохондриальная дисфункция, вносящая вклад в патогенез, сердечнососудистых заболеваний. АФК выполняют важную, иммунную- функцию в- борьбе с инородными микро- и макроорганизмами. Взаимосвязь АФК с иммунитетом чрезвычайно сложна, поскольку АФК представляют собой причину и следствие активации иммунной системы. Так супероксид радикал генерируется как клетками иммунной системы, макрофагами, эозинофилами, нейтрофилами, так и другими типами клеток, ЭК, ГМК, в ответ на стимулы, экспрессируемые иммунными клетками. В то же время АФК активируют NF-kB, что ведет к усилению иммунного ответа, так образуется порочный круг.

В первой части данной работы мы показали, что генерация АФК в атеросклеротических бляшках значительно превышает таковую в стенке интактного сосуда и наглядно продемонстрировали, что формирование окислительного стресса, присутствующего в атеросклеротических бляшках, связано не только с ферментативными механизмами, но и со

108 свободнорадикальными реакциями с участием металлов с переменной валентностью.

Взаимосвязь процесса кальцификации стенки сосуда и содержания марганца

Проведенные нами исследования показали статистически значимое снижение содержания марганца, сопряженное с ростом степени кальцификации, при этом были выявлены косвенные свидетельства попадания ионов двухвалентного марганца в минерализованный матрикс. На основании представленных результатов можно выдвинуть гипотезу о наличии взаимосвязи между процессом кальцификации стенки сосуда и распределением марганца в тканях, подверженных атеросклеротическим повреждениям. Полученные данные также позволяют рассматривать ЭПР-детектируемый марганец как потенциальный маркер атерогенеза. Однако, необходимо обратить внимание на то, что стенка сосуда с атеросклеротическим повреждением отличается от здоровой низким содержанием общего марганца и наличием Мп , четко детектируемым методом ЭПР. Мы полагаем, что эти приоритетные данные, не имеющие на сегодняшний день аналогов в современной литературе; могут внести вклад в понимание механизмов кальцификации и найти практическое применение в медицине.

Вклад сигнального пути СВ40- СВ40Ь в окислительный стресс при атерогенезе

Вторая часть наших исследований посвящена взаимосвязи состояния метаболического синдрома с формированием окислительного стресса и участию рецептора СБ40 в данном процессе. Выбранная нами модель развития метаболического синдрома, индуцированного "диетой западного типа" хорошо согласуется с такими факторами риска развития ССЗ, как гипергликимия вследствие инсулиновой резистентности, которая тесно связана с диабетом второго типа, гиперхолестеринемия вследствие инсулиновой резистентности, связанная с ожирением. Гипергликимия и 1 109 высокий уровень лептина в крови считаются активаторами генерации активных форм кислорода клетками эндотелия, что ссылает нас к возможности развития эндотелиальной дисфункции — одного из стартовых механизмов атерогенеза. Мы показали, что концентрация инсулина в плазме подопытных животных не зависела от С040, в то время как активация этого рецептора у клеток жировой ткани приводила к благоприятному эффекту в виде снижения синтеза лептина.

Метаболический синдром также может влиять на развитие окислительного стресса в атерогенезе вследствие свойственного для МС приобретения жировой тканью иммунной функции и развитию хронического системного воспаления-с экспрессией цитокинов и хемокинов, что ведет к активации клеток иммунной системы, в том числе и моноцитов, нейтрофилов, эозинофилов, чья профессиональная функция - продукция АФК. В данной работе не обнаружено зависимости синтеза КС, М1Р-1 от состояния рецептора С040, неоднозначные данные получены относительно ЯАЫТЕ8. .Однако мы продемонстрировали, что концентрация* МСР-1, хемокина, которому наиболее часто приписывается проатерогенная функция, находится в зависимости от состояния рецептора СБ40. Так, в плазме генно-нокаутированных животных, не способных к экспрессии рецептора, мы обнаружили сниженную по сравнению с контрольной группой животных концентрацию данного хемокина. Активация же рецептора приводила к фосфорилированию провоспалительной киназы р38 макрофагов и увеличению концентрации МСР-1 в. плазме животных и супернатанте перетониальных макрфагов.

Таким образом, результаты наших исследований позволяют охарактеризовать формирование окислительного стресса в стенке сосуда, сопряженного с атерогенезом, как комплексный многостадийный процесс, включающий ряд как биохимических, так и иммунологических факторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ложкин, Андрей Петрович, 2011 год

1. Abumrad; N. Membrane proteins implicated in longchain fatty acid uptake by mammalian cells: CD36, FATP and FABPm Text. / N. Abumrad, C Coburn, A. Ibrahimi // Biochim. Biophys. Acta. 1999. - V. 1441. - P.4-13.

2. Aggarwal, A. Soluble CD40 ligand is an early initiator of inflammation after coronary intervention Text. / A. Aggarwal, A. Blum, D.J. Schneider, B.E. Sobel, H.L. Dauerman // Coron. Artery Dis. - 2004. - V.15. -P.471-475.

3. André, P. Platelet-derived CD40L: the switch-hitting player of cardiovascular disease Text. / L. Nannizzi-Alaimo, S.K. Prasad, D.R. Phillips // Circulation. 2002. - V. 106. - P.896-899.

4. Asea, A. Chaperokine-induced signal transduction pathways Text. / A. Asea // Exerc. Immunol. Rev. 2003. - Y.9. - P.25-33.

5. Babior, B.M. NADPH oxidase Text. / B.M. Babior // Curr. Opin. Immunol. 2004. - V. 16. - P.42-47.

6. Baggiolini, M. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines: CXC and CC chemokines Text. / M. Baggiolini, B. Dewald, B. Moser // Adv. Immunol. 1994. - V.55. - P.97-179.

7. Ballinger, SW. Mitochondrial dysfunction in cardiovascular disease Text. / S.W. Ballinger // Free. Radic. Biol. Med. 2005. - V.38. - P. 1278-1295.

8. Barczyk, M. Integrins Text. / M. Barczyk, S. Carracedo, D. Gullberg // Cell Tissue Res. 2010. - V.339. - P.269-280 *

9. Barwey, J.A. Active oxygen species and the functions of phagocytic leukocytes Text. / J.A. Badwey, M.L. Karnovsky // Annu. Rev. Biochem. 1980.- V.49. — P.695-726.

10. Bason, C. Interaction of antibodies against cytomegalovirus with heat shock protein 60 in pathogenesis of atherosclerosis Text. / C. Bason, R. Corrocher, C. Lunardi // Lancet. 2003. - V.362. - P.1971-1977.

11. Batot, G. Characterization of neutrophil NADPH oxidase activity reconstituted in a cell-free assay using specific monoclonal antibodies raised against cytochrome b558 Text. / G. Batot, C. Martel, N. Capdeville, F. Wientjes,

12. F. Morel // Eur. J. Biochem. 1995. - V.234 - P.208-215.

13. Beckman, J.S. Nitric oxide, superoxide, and peroxynitrite: the good, the bad, and ugly Text. / J.S. Beckman, W.H. Koppenol // Am. J. Physiol. 1996.- V.271. -P.C1424-C1437.

14. Benov, L. How superoxide radical damages cells Text. / L. Benov // Protoplasma. 2000. - V.217. - P.33-36.

15. Berger, M. A nuclear microscopy study of trace elements Ca, Fe, Zn and Cu in atherosclerosis Text. / M. Berger, E. Rubinraut, I. Barshack, A. Roth,

16. G. Keren, J. George // Atherosclerosis. 2004. - V. 175(2). - P.229-234.

17. Berliner, J.A. The role of oxidized lipoproteins in atherogenesis Text. / J.A. Berliner, J.W. Heinecke // Free. Radic. Biol. Med. 1996. - V.20. -P.707-727.

18. Bishop, G.M. Zinc stimulates the production of toxic Reactive Oxygen Species (ROS) and inhibits glutathione reductase in astrocytes Text. / G.M. Bishop, R. Dringen, S.R. Robinson // Free. Radic. Biol. Med. 2007. - V.42. -P. 1222-1230.

19. Blasi, F. Detection of Chlamydia pneumoniae but not Helicobacter pylori in atherosclerotic plaques of aortic aneurysms (abstract) Text. / F. Blasi, F. Denti, M. Erba // J. Clin. Microb. 1996. - V.34. - P.2766-2769.

20. Bouloumie, A. Leptin induces oxidative stress in human endothelial cells Text. / A. Bouloumie, T. Marumo, M. Lafontan, R. Busse // FASEB J. -1999. V.13. - P.1231-1238.

21. Beutler, B. Inferences, questions and possibilities in Toll-like receptorsignaling Text. / B. Beutler // Nature. 2004. - V.430 - P.257-63.116

22. Brewer, G. J. Iron and Copper Toxicity in Diseases of Aging, Particularly Atherosclerosis and Alzheimer's Disease Text. / G. J. Brewer // Exper. Biol, and Med. 2007. - V.232. - P.323-335.

23. Brookes, P.S. Calcium, ATP, and ROS: a mitochondrial love-hate triangle Text. I P.S. Brookes, Y.Yoon, J.L. Robotham, M.W. Anders, S.S. Sheu // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. -2004. -V.287. -P.C817-C833.

24. Brown, MS. Lipoprotein metabolism in the macrophage -implications for cholesterol deposition in atherosclerosis Text. / M.S. Brown, J.L. Goldstein // Annu. Rev. Biochem. 1983. - V.52. - P.223-261.

25. Brownlee, M. The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism Text. / M. Brownlee // Diabetes. 2005. - V.54. - P. 1615-1625.

26. Cadenas, E. Mitochondrial free radical generation, oxidative stress, and aging Text. / E. Cadenas, K.J. Davies // Free Radic. Biol. Med. 2000. -V.29 - P.222—230.

27. Chang, M.K. Apoptotic cells with oxidation-specific epitopes are immunogenic and proinflammatory Text. / M.K. Chang, C.J. Binder, Y.I. Miller, G. Subbanagounder, G.J. Silverman, J.A. Berliner, J.L. Witztum // J. Exp. Med. -2004. V.200. - P. 1359-1370.

28. Chakrabarti, S. CD40 ligand influences platelet' release of reactive oxygen intermediates Text. / S. Chakrabarti, S. Varghese, O. Vitseva, K. Tanriverdi, J.E. Freedman // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2005. - V.25. -P.2428-2434

29. Chakrabarti, S. CD40-40L signaling in vascular inflammation Text. / S. Chakrabarti, P. Blair, J.E. Freedman // J. Biol. Chem. 2007. - V.282. -P.18307-18317.

30. Chandel, N.S., Cellular oxygen sensing by mitochondria: old questions, new insight V / N.S. Chandel, P.T. Schumacker // J. Appl. Physiol. -2000. V.88. — P.1880-1889.

31. Cheng, G. Homologs of gp91phox: cloning and tissue expression of Nox 3, Nox4, and Nox5 Text. / G. Cheng, Z. Cao, X. Xu, E.G. van Meir, J.D. Lambeth // Gene. 2001. - V.269. - P. 131-140.

32. Clinton, S.K. Cytokines and growth factors in atherogenesis Text. / S.K. Clinton, P. Libby // Arch. Path. Lab. Med. 1992. - V.l 16. - P.1292-1300:

33. Coffman, R.L. Antibody to interleukin-5 inhibits helminth-induced eosinophilia in mice Text. / R.L. Coffman, B.W.P. Seymour, S. Hudak, J. Jackson, D. Rennick // Science. 1989. - V.245. -P.308-310.

34. Culotta, V. C. Activation of superoxide dismutases: Putting the metal to the pedal Text. / V. C. Culotta, M. Yang, T. V. O'Halloran // Biochimica et Biophysica Acta. 2006. - V.1763. - P.747-758.

35. Davenport, P. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice Text. / P. Davenport, P.G. Tipping // Am. J. Pathol. 2003. - V.l 63. - P. 1117-1125.

36. Demer, L.L. Nanoscale Architecture in Atherosclerotic Calcification Text. / L.L. Demer, A.P. Sage, Y. Tintut // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2008. — V.28. -P.1882-1884

37. Eckart, R.E. Matrix metalloproteinases in patients with* myocardial infarction and percutaneous revascularization Text. / R.E. Eckart, C.F. Uyehara, E.A. Shry, J.L. Furgerson, R.A. Krasuski // J. Interv. Cardiol; 2004 - V.17. -P.27-31.

38. Edféldt, K. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation Text. / K. Edfeldt, J; Swedenborg, O.K. Hansson, Z.Q. Yan // Circulation: 2002. - V.105. - P.l 1581161.

39. Egashira, K. Molecular mechanisms mediating inflammation in vascular disease: special reference to monocyte chemoattractant protein-1 Text. / K. Egashira// Hypertensiom 2003; - V.41î. - P;834-84K

40. Elhage, R. Reduced atherosclerosis m interleukin-18 deficient apolipoprotein E-knockout mice Text. / R. Elhage, J. Jawien, M. Rudling, H.G. Ljunggren, K. Takeda, S. Akira, F. Bayard, G.K. Hansson // Cardiovasc. Res. -2003. V.59. - P.234-240.

41. Esterbauer, H. The role of lipid peroxidation and antioxidants in the oxidative-modification of LDL Text. / H. Esterbauer, J. Gebicki, H. Puhl, G. Jurgens // Free Radie. Biol. Med. 1992. - V. 13. - P.341-390.

42. Ewence, A. Calcium Phosphate Crystals Induce Cell Death in Human Vascular Smooth Muscle Cells: A Potential Mechanism in Atherosclerotic Plaque Destabilization Text. / A. E. Ewence, M. Bootman, H. L. Roderick, J. N. Skepper,

43. G. McCarthy, M. Epple, M. Neumann, C. M. Shanahan, D. Proudfoot // Circ. Res — 2008. V.103. - P.e28-e34

44. Falk, E. Coronary plaque disruption Text. / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation. 1992. - V.95. - P.657-671.

45. Faraci, F.M. Vascular protection: superoxide dismutase isoforms in the vessel wall Text. / F.M. Faraci, S.P. Didion // Atherioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - V.24. - P.1367-1373.

46. Felty, Q. Estrogen-induced mitochondrial reactive oxygen species as signal-transducing messengers Text. / Q. Felty, W.C. Xiong, D. Sun, S. Sarkar, K.P. Singh, J. Parkash, D. Roy // Biochemistry. 2005. - V.44. - P.6900-6909.

47. Fong, I.W. Rabbit model for Chlamydia pneumoniae infection Text. /1. W. Fong, B. Chiu, E. Viira // J. Clin. Microb. 1997. - V.35. - P.48-52.

48. Frostegard, J. Induction,of T cell activation by oxidized low density lipoprotein Text. / J. Frostegard, R. Wu, R. Giscombe, G. Holm, A.K. Lefvert, J. Nilsson // Arterioscler. Thromb. 1992. - V. 12. - P.461-467.

49. Gabay, C. Acute-phase proteins and other systemic response to inflammation Text. / C. Gabay, I. Kushner // N. Engl. J. Med. 1999. - V.340. -P.448-454.

50. Galis, Z.S. Increased expression- of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques Text. / Z.S. Galis, G.K. Sukhova, M.W. Lark, P. Libby // J. Clin. Invest. 1994. -V.94.-P:2493-2503.

51. Glass, C.K. Atherosclerosis: the road ahead Text. / C.K. Glass, J.L. Witztum // Cell. -2001. -V. 104. -P.503-516.

52. Gracie, J.A. Interleukin-18 Text. / J.A. Gracie, S.E. Robertson, I.B.

53. Mclnnes // J. Leukoc. Biol. 2003. - V.73. - P.213-224.122

54. Gray, M. Apoptotic cells protect mice from autoimmune inflammation by the induction of regulatory B cells Text. / M. Gray, K. Miles, D. Salter, D. Gray, J. Savill // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2007. - V.104. -P. 14080-14085.

55. Greaves, D.R. Thematic review series: the immune system and atherogenesis. Recent insights into the biology of macrophage scavenger receptors Text. / D.R. Greaves, S. Gordon // J. Lipid. Res. 2005. - V.46. - P. 11-20.

56. Griendling, K.K. Redox control of vascular smooth muscle proliferation Text. / K.K. Griendling, M. Ushio-Fukai // J. Lab. Clin. Med. -1998.-V.132.-P.9-15.

57. Griendling, K.K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease Text. / K.K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai // Circ. Res. -2000. V.86. - P.494-501

58. Guido, S. Inflammation- and Atherosclerosis Novel Insights Into Plaque Formation and Destabilization Text. / S. Guido, M. Bendszus // Stroke. -2006. V. 37. - P.1923-1932.

59. Halliwell, B. Free radicals in biology and medicine Text. / B. Halliwell, J. M. C. Gutteridge // Oxford University Press. 2006. - P.272.

60. Han, D. Voltage-dependent anion channels control the release of the superoxide anion from mitochondria to cytosol Text. / D. Han, F. Antunes, R. Canali, D. Rettori, F. Cadenas // J. Biol. Chem. 2003. - V.278. - P.5557-5563.

61. Hansson, G.K. Inflammation, atherosclerosis, and coronary artery disease Text. / G.K. Hansson //N. Engl. J. Med. -2005. V.352. -P.1685-1695.

62. Hansson, G.K. The immune response in atherosclerosis: a double-edged sword Text. / G.K. Hansson, P. Libby // Nat. Rev. Immunol. 2006. — V.6. -P.508-519.

63. Hawkins, C.L. Oxidative damage to collagen and related substrates by metal ion / hydrogen peroxide systems: random attack or site-specific damage? Text. / C.L. Hawkins, MJ. Davies // Biochim. Biophys. Acta. 1997. - V.1360. -P.84 -96.

64. Heeschen, C. CAPTURE Study Investigators. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes Text. / C. Heeschen, S. Dimmeier, C.W. Hamm, MJ'. van den Brand, E. Boersma, A.M. Zeiher, M.L. Simoons // N. Engl. J. Med. -2003. V.348. - P. 1104-1 111.

65. Heistad, R. Oxidative Stress and Vascular Disease Text. / R. Heistad // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - V.26. - P.689-695.

66. Heitzer, T. Endothelial dysfunction, oxidative stress and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease Text. / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, T. Meinertz, T. Miinzel // Circulation. 2001. - V.104. -P.2673-2678.

67. Henn, V. CD40 ligand on activated platelets triggers an inflammatory reaction of endothelial cells Text. / V. Henn, J.R. Slupsky, M. Gräfe, I. Anagnostopoulos, R. Förster, G. Müller-Berghaus, R.A. Kroczek // Nature. 1998. - V.391. -P.591-594.

68. Hennig, B. Antiatherogenic properties of zinc: Implications in endothelial cell metabolism Text. / B. Hennig, M. Toborek and C.J. Mcclain // Nutrition. 1996. -V. 12. - P.711-717.

69. Hennig, B. Zinc nutrition and apoptosis of vascular endothelial cells: implications in atherosclerosis Text. / B. Henneg, P. Meerarani, P. Ramadass, M. Toborek, A. Malecki, R. Slim, C.J. McClain // Nutrition. 1999. - V.15. - P.744-748.

70. Heumüller, S. Apocynin is not an inhibitor of vascular NADPH oxidases but an antioxidant Text. / S. Heumuller, S. Wind, E. Barbosa-Sicard, H.H.H.W. Schmidt, R. Busse, K. Schröder, R.P. Brandes // Hypertension. 2008. — V.51. -P.211-217

71. Hoebe, K. The interface between innate and adaptive immunity Text. / K. Hoebe, E. Janssen, B. Beutler // Nat. Immunol. 2004. - V.5. - P.971-974.

72. Huber, S.A. Interleukin-6 exacerbates early atherosclerosis in mice Text. / S.A. Huber, P. Sakkinen, D. Conze, N. Hardin, R. Tracy // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - V.19. - P.2364 -2367.

73. Hughes, S. The effect of zinc supplementation in humans on plasma lipids, antioxidant status and thrombogenesis Text. / S.Hughes, S. Samman // J. Am. Coll. Nutr. 2006. - V.25. - P.285-291.

74. Iyer, S. Role of placenta growth factor in cardiovascular health Text. / S. Iyer, K.R. Acharya // Trends Cardiovasc. Med. 2002. - V.12. - P.128 -134.

75. Jessup, W. Lipid oxidation in atherogenesis: an overview Text. / W. Jessup, L. Kritharides, R. Stacker // Biochem. Soc. Trans. 2004. - V.32. - P. 134 -138

76. Jialal, I. Evolving lipoprotein risk factors: lipoprotein(a) and oxidized low-density lipoprotein Text. / I. Jialal // Clin. Chem 1998. - V. 44. - P. 18271832.

77. Johnson, R.C. Vascular Calcification: Pathobiological Mechanisms and Clinical Implications Text. / R. C. Johnson, J. A. Leopold, J. Loscalzo // Circ. Res. 2006. -V.99 - P. 1044-1059.

78. Jonasson, L. Regional accumulations of T cells, macrophages, and smooth muscle cells in the human atherosclerotic plaque Text. / L. Jonasson, J. Holm, O. Skalli, G. Bondjers, G.K. Hansson // Arteriosclerosis. 1986. — V.6. -P.131-138.

79. Jones, C.B. Matrix metalloproteinases: a review of their structure and role in acute coronary syndrome Text. / C.B. Jones, D.C. Sane, D.M. Herrington // Cardiovasc. Res. 2003. - V.59 - P.812- 823.

80. Kawaguchi, H. Band neutrophil count and the presence and severity of coronary atherosclerosis Text. / H. Kawaguchi, T. Mori, T. Kawano, S. Kono // Am. Heart. J. 1996. - V. 132. - P.9-12.

81. Koenig, W. Biomarkers of atherosclerotic plaque instability and rupture Text. / W. Koenig, N. Khuseyinova // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2007.-V.27. -P.T5-26.

82. Lackner, K.J. Atherosclerosis, oxidative- stress and- glutathione peroxidase-1: a new kid on the block Text. / K.J. Lackner, S. Blankenberg // Ital. Heart. J: 2004. - V.5. - P: 169-172.

83. Lamb, D.J. Molecular mimicry in atherosclerosis: a role for heat shock proteins in immunization Text. / D.J. Lamb, W. El-Sankary, G.A. Ferns // Atherosclerosis. 2003. - V. 167. - P; 177-185:

84. Lee, J.S. Modulation of monocyte chemokine production and; nuclear factor kappa B activity by oxidants Text. / J.S. Lee, S.S. Kahlon, R. Culbreth, A.D. Cooper Jr. // J. Interferon. Cytokine Res. 1999. - V.19; - P.761-767.

85. Lee, Y.J. Sorption mechanisms of zinc on hydroxy apatite: systematic uptake studies and EXAFS spectroscopy analysis Text. / Y.J. Lee, E.J. Elzinga, R.J. Reeder // Environ. Sei. Technol. 2005. - V.39. - P.4042-4048.

86. Leitinger, N. Oxidized phospholipids as modulators of inflammation in atherosclerosis Text. / N. Leitinger // Curr. Opin. Lipidol. 2003. - V.14 -P.421-430.

87. Li, D. LOX-1, an oxidized LDL endothelial receptor, induces CD40/CD40L signaling in human coronary artery endothelial cells Text. / D. Li, L. Liu, H. Chen, T. Sawamura, J.L. Mehta // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2003 -V.23.-P.816-821.

88. Li, J.M. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology Text. / J.M. Li, A.M. Shah // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2004. - V.287. - P.R1014-R1030.

89. Liu, Y. Mitochondrial sources of H202 generation play a key role in flow mediated dilation in human coronary resistance arteries Text. / Y. Liu, H. Zhao, H. Li, B. Kalyanaraman, A.C. Nicolosi, D.D. Gutterman // Circ. Res. -2003. V.93. - P.573-580.

90. Lucas, A. D. Atherosclerosis: role of chemokines and macrophages Text. / A.D. Lucas, D. R. Greaves // Expert Rev. Mol. Med. 2001. - P. 1-18.

91. Luster, A.D. Chemokines: chemotactic cytokines that mediate inflammation Text. / A.D. Luster // N. Engl. J. Med. 1998. - V.338. - P.436-445.

92. Mach, F. CD40 signaling in vascular cells: a key role in atherosclerosis? Text. / F. Mach, U. Schonbeck, P. Libby // Atherosclerosis. -1998a. V. 137. - P.S89-S95

93. Mach, F. The role of chemokines in atherosclerosis Text. / F. Mach // Curr. Atheroscler. Rep. 2001. - V.3. - P.243-251.

94. Mach, F. Reduction of atherosclerosis in mice by inhibition of CD40 signalling Text. / F. Mach, U. Schonbeck, G.K. Sukhova, E. Atkinson, P. Libby / Nature. 1998b. - V.394. - P.200 -203.

95. Mahmoudi, M. DNA damage and repair in atherosclerosis Text. / M. Mahmoudi, J. Mercer, M. Bennett // Cardiovasc. Res. 2006 - V.71. - P.259-68.

96. Maier, W. Inflammatory markers at the site of ruptured plaque in acute myocardial infarction: locally increased interleukin-6 and serum amyloid A but decreased C-reactive protein Text. / W. Maier, L.A. Altwegg, R. Corti, S.129

97. Gay, M. Hersberger, F.E. Maly, G. Sutsch, M. Roffi, M. Neidhart, F.R. Eberli, F.C. Tanner, S. Gobbi, A. von Eckardstein, T.F. Luscher // Circulation. 2005. -V.l 11. —P.1355-1361.

98. Marian, A. Biomarkers of cardiac disease/Text. / A. Marian, V. Nambi'// Expert Rev. Mol. Diagn. — 2004. — V.4. P; 1-11.

99. Mathur, R.K. Reciprocal GD40 signals through p38MAPK and ERK-1/2 induce counteracting .immune responses Text. // R.K. Mathur, A. Awasthi, P. Wadhone, B. Ramanamurthy, B. Saha // Nat. Med. 2004. V. 10. -P.540-544.

100. Matsunaga, K. Theoretical? trend- of ion-v exchange, ability with divalent cations in hydroxyapatite Text. / K. Matsunaga, H. Iriamori, H. Murata // Phys Rev B. 2008. - V.78 -094101

101. McCord, J.M. Oxygen-derived free radicals in post -ischaemic tissue injury Text.:/ JiM^ McCord// N. Eng: Ji Med: 1985. - V.312. - Prl;59-163:

102. Melov, S.A. novel neurological phenotype in mice lacking mitochondrial manganese superoxide dismutase Text. / S.A. Melov, J.A.

103. Schneider, BJ. Day, D. Hinerfeld, P. Coskun, S.S. Mirra // Nat. Genet. 1998. V.18. - P.159-163.

104. Metzler, B. Activation of heat shock transcription factor 1 in atherosclerosis Text. / B. Metzler, R. Abia, M. Ahmad // J. Pathol. 2003. -V.162. — P.1669-1676.

105. Miura, H. Role for hydrogen peroxide in flow-induced dilation of human coronary arterioles Text. / H. Miura, JJ. Bosnjak, G. Ning, T. Saito, M. Miura, D.D. Gutterman // Circ. Res. 2003. - V.92. - P.e3 l-e40.

106. Mody, N. Oxidative stress modulates osteoblastic differentiation of vascular and bone cells Text. / N. Mody, F. Parhami, T. A. Sarafian, L. L. Demer // Free Radie Biol Med. 2001. - V.31. -P.509-519.

107. Morre, S.A. Microorganisms in the aetiology of atherosclerosis Text. / S.A. Morre, W. Stooker, W.K. Lagrand, A.J.C. van den Brule, H.W.M. Niessen // J. Clin. Pathol. 2000. - V.53. - P.647-654.

108. Muhlestein, J. Infection with Chlamydia pneumoniae accelerates the development of atherosclerosis and treatment with azithromycin prevents it in a rabbit model Text. / J. Muhlestein, J.L. Anderson, E.H. Hammond // Circulation -1998. V.97. — P.633-636.

109. Mullick, A.E. Modulation of atherosclerosis in mice by Toll-like receptor 2 Text. / A.E. Mullick, P.S. Tobias, L.K. Curtiss // J. Clin. Invest. -2005. V.115. - P.3149-3156.

110. Murray, C.J. Global mortality, disability, and the contribution of risk factors: Global Burden of Disease Study Text. / C.J. Murray, A.D. Lopez // Lancet. 1997. - V.349. - P. 1436-1442.

111. Madamanchi, N. R. Mytochondrial disfunction in atherosclerosis Text. / N. R. Madamanchi, M. S. Runge // Circulation. 2007. - V.1'00. - P.460-473.

112. Nagy, L. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARgamma Text. / L. Nagy, P. Tontonoz, J.G. Alvarez, H. Chen, R.M-. Evans // Cell. 1998. - V.93. - P.229-240.

113. Nicholls, S.J. Myeloperoxidase and cardiovascular disease Text. / S.J. Nicholls, S.L. Hazen // Arterioscler. Thromb: Vase. Biol. 2005. - V.25. -P.l 102-1 111.

114. Nilsson, J. Immunomodulation of atherosclerosis: implications for vaccine development Text. / J. Nilsson, G.K. Hansson, P.K. Shah // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2005. V.25. - P. 18-28

115. Nilsson, J. Autoimmunity in atherosclerosis: a protective response losing control? Text. / J. Nilsson, G. K. Hansson // J. Int. Med. 2008. - V.263. -P.464^478

116. Ohara, Y. Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production Text. / Y. Ohara, T.E. Peterson, D.G. Harrison // J. Glin. Invest. -1993. V.91. - P.2546-2551.

117. Ohashi, M:. MnSOD deficiency increases endothelial dysfunction in ApoE-deficient mice Text. / M. Ohashi, M.S. Rurige, P.M. Faraci, D.D. 1 leistad // Arterioscler. Thromb. Vase; Biol. 2006; - V.26. - P.2331-2336.

118. Okrainec, K. Coronary artery disease in the developing world Text. / K. Okrainec, D;K. Baneijee, M.J.: Eisenberg // Am: Heart J; 2004. - V.148. -P.7-15.

119. Oury, T. D. Extracellular superoxide dismutase: A regulator-of nitric oxide bioavailability Text. / T.D. Oury, B.J. Day, J.D. Crapo. // Lab Invest. -1996. V.75. -P.617-636.

120. Padilla, G. Periodontal; pathogens in atheromatous plaques isolated from patients with chronic periodontitis Text. / C. Padilla, O. Lobos, E. Hubert, C. Gonzales, S: Matus, Mi Pereira // J; Periodont; Res. 2006. - V.41. - P.350-353;

121. Palinski, W. Immune responses to oxidative neoepitopes on LDL and phospholipids modulate, the development of atherosclerosis Text. / W. Palinski, J.L. Witztum // J. Intern. Med. 2000; - V.247. - P.371-380.

122. Parissis, J.T. Serum profiles of C-C chemokines in acute myocardialinfarction: possible implication in postinfarction left ventricular remodeling Text.133

123. J.T. Parissis, S. Adamopoulos, K.F. Venetsanou, D.G. Mentzikof, S.M. Karas, D.T. Kremastinos // J. Interferon Cytokine Res. 2002. - V.22. - P.223-229.

124. Patrono, C. Isoprostanes. Potential markers of oxidant stress in atherothrombotic disease Text. / C. Patrono, G. Fitzgerald // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - V. 17. - P.2309-15.

125. Pearlstein, D.P. Schumacker PT. Role of mitochondrial oxidant generation in endothelial cell responses to hypoxia Text. / D.P. Pearlstein, M.H. Ali, P.T. Mungai, K.L. Hynes, B.L. Gewertz // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2002. -V.22. -P.566-573.

126. Peiser, L. Scavenger receptors in innate immunity Text. / L. Peiser, S. Mukhopadhyay, S. Gordon // Curr. Opin. Immunol. 2002. - V.14. - P. 123128.

127. Peltomaa, M. ■ Proton-induced x-ray emission analysis of atherosclerotic plaques of the carotid bifurcation Text. / M. Peltomaa, K. Mattila, J. Wolf, M Hyvonen-Dabek // Biol. Trace. Elem. Res. 1991. - V.34. - P.249-255.

128. Perschinka, H. Cross-reactive B-cell epitopes of microbial and human heat shock protein 60/65 in atherosclerosis Text. / H. Perschinka, M. Mayr, G. Millonig // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V. 23. - P. 10601065.

129. Perry, J.J.P. The structural biochemistry of the superoxide dismutases Text. / J. J. P. Perry, D.S. Shin, E.D. Getzoff, J.A. Tainer // Biochim. Biophys. Acta. 2010. - V. 1804 -P.245-262.

130. Peters, W. Involvement of chemokine receptor 2 and its ligand,monocyte chemoattractant protein-1, in the development of atherosclerosis: lessons134from knockout mice Text. / W. Peters, I.F. Charo // Curr. Opin. Lipidol. 2001. -V. 12.-P. 175-180.

131. Pentaku, A. Role of superoxide dismutase in modification of radiation injury Text. / A. Pentaku // Br. J. Cancer. 1987. - V.55. - P.87-95.

132. Pignatelli, P. gp91phox-dependent expression of platelet CD40 ligand Text. / P. Pignaletti, V. Sanguigni, L. Lenti, D. Ferro, A. Finocchi, P. Rossi, F. Violi // Circulation. 2004. - V.l 10. - P. 1326-1329.

133. Pignatelli, P. Vitamin C inhibits platelet expression of CD40 ligand Text. / P. Pignatelli, V. Sanguignib, S. Giordano, P.E. Lo Cocoa, L. Lentia, F. Violia // Free. Radic. Biol. Med. 2005. - V.38. - V. 1662-1666.

134. Phipps, R.P. Atherosclerosis: The emerging role of inflammation and the CD40-CD40 ligand system Text. / R.P. Phipps // PNAS. 2000. - V.97 -P.6930-6932.

135. Prakken, B. Heat shock protein 60 and adjuvant arthritis: a model for Tregulation in human arthritis Text. / B. Prakken, A. Roord, A. Ronaghy // Sprinter Semin. Immunopathol. 2003. - V.25. - P.47-63.

136. Pflster, G. Detection of HSP60 on the membrane surface of stressed human endothelial cells by atomic force and cofocal microscopy Text. / G. Pfister, C.M. Stroh, H. Perchinka // J. Cell Sei. 2005. - V.l 18. - P. 1587-1594

137. Quintero, M. Mitochondria as signaling organelles in the vascular endothelium Text. / M. Quintero, S.L. Colombo, A. Godfrey, S. Moncada // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 2006. - V. 103. - P.5379-5384.

138. Ramachandran, A. Mitochondria, nitric oxide, and cardiovascular dysfunction Text. / A. Ramachandran, A.L. Levonen, P.S. Brookes, E. Ceaser, S. Shiva, M.C. Barone, V. Darley-Usmar // Free Radic Biol Med 2002. - V.33. -P. 1465-1474.

139. Rattazzi, M. C-reactive protein and interleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? Text. / M. Rattazzi, M. Puato, E. Faggin, B. Bertipaglia, A. Zambon, P. Pauletto // J. Hypertens. 2003. - V.21. - P. 17871803.

140. Ren, M. Zinc supplementation decreases the development of atherosclerosis in rabbits Text. / M. Ren, R. Rajendran, P. Ning, B. Tan Kwong Huat. O. Choon Nam, F. Watt, A. Jenner, B. Halliwell // Free Radic. Biol. Med. -2006. — V.41. -P.222—225

141. Ritchie, M.E. Nuclear factor-kB is selectively and markedly activated in humans with unstable angina pectoris Text.' / M.E. Ritchie // Circulation. — 1998. — V.98. — P. 1707—13.

142. Rollins, B.J. Recombinant human MCP-l/JE induces Chemotaxis, calcium flux, and the respiratory burst in human monocytes Text. / B.J. Rollins, A. Walz, M: Baggiolini // Blood. 1991. - V.78. - P. 1112-1116.

143. Ross, R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s Text. / R. Ross //Nature. 1993. - V.362. - P.801-809.

144. Ross, R. Atherosclerosis an inflammatory decease Text. / R. Ross // The New Eng. J. of Med. - 1999. - V.340. - P. 115-126.

145. Rubbo, H. Peroxynitrite-mediated lipid oxidation and nitration: mechanisms and consequences Text. / H. Rubbo, A. Trostchansky, V.B. O'Donnell // Arch. Biochem. Biophys. 2009. - V.484. - P. 167-72.

146. Rus, H.G. Interleukin-6 and interleukin-8 protein and gene expression in human arterial atherosclerotic wall Text. / H.G. Rus, R. Vlaicu, F. Niculescu // Atherosclerosis. 1996. - V.127 - P.263-271.

147. Sahoo, D. The Role of Scavenger Receptors in Signaling, Inflammation, and Atherosclerosis Text. / D. Sahoo, V.A. Drover // ed. S.K. Cheema; Biochemistry of Atherosclerosis Springer: N.Y. - 2006. - P.70-91.

148. Schonbeck, U. CD40 signaling and plaque instability Text. / U. Schonbeck, P. Libby// Circ. Res. -2001. -V.89. -P.1092-1103.

149. Schwartz, C.J. A modern view of atherogenesis Text. / C.J. Schwartz, A J. Valente, E.A. Sprague // The Amer. J. of Cardiol. 1993. - V.71 -P.B9-B14.

150. Segal, A.W. Cytochrome b-245 of neutrophils is also present in human monocytes, macrophages and eosinophils Text. / A.W. Segal, R. Garcia, A.H. Goldstone, A.R. Cross, O.T.G. Jones // Biochem. J. 1981. - V.196. -P.363-367.

151. Shaw, P.X. Natural antibodies with the T15 idiotype may act in atherosclerosis, apoptotic clearance, and protective immunity Text. / P.X. Shaw, S. Horkko, M.K. Chang // J. Clin. Invest. 2000. - V. 105. - P. 1731-1740.

152. Sherer, Y. Mechanisms of disease: atherosclerosis in autoimmune diseases Text. / Y. Sherer, Y. Shoenfeld // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. 2006. -V.2.-P. 99-106

153. Shimizu, S. Bradykinin induces generation of reactive oxygen species in bovine aortic endothelial cells Text. / S. Shimizu, M. Ishii, T. Yamamoto, T. Kawanishi, K. Momose, Y. Kuroiwa // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. -1994. V.84. -P.301—314.

154. Spagnoli, L.G. Role of inflammation in atherosclerosis Text. / L.G. Spagnoli, E. Bonanno, G. Sangiorgi, A. Mauriello // J. Nucl. Med. 2007. - V.48. -P.1800-1815.

155. Speer, M; Y. Regulation of cardiovascular calcification Text. / MiY. Speer, C.M. Giachelli // Cardiovascular Pathology — 2004. V.13. - P.63- 70.

156. Stamler, J. Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial Text. / J. Stamler, O. Vaccaro, J.D. Neaton, D. Wentworth // Diabetes Care. 1993. - V. 16 - P.434-444.

157. Steinberg, D Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance Text. / D. Steinberg // J. Biol. Chem. 1997. -V.272 - P.20963-20966.

158. Stemme, S. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein Text. / S. Stemme, B. Faber, J. Holm, O. Wiklund, J.L. Witztum, G.K. Hansson // Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1995. -V.92. -P.3893-3897.

159. Stocker, R. Role of oxidative modifications in atherosclerosis Text. / R. Stocker, J.F. Keaney Jr. // Physiol. Rev. 2004. - V.84. - P. 1381-1478.

160. Stokes, K.Y. Hypercholesterolemia promotes inflammation and microvascular dysfunction: role of nitric oxide and superoxide Text. / K.Y. Stokes, D. Cooper, A. Tailor, D.N. Granger // Free. Radie. Biol. Med. 2002. -V.33. -P.1026-1036.

161. Swain, J.A. Prooxidant iron and* copper, with ferroxidase and xanthine oxidase activities in human atherosclerotic material Text. / J.A. Swain, J.M.C. Gutteridge // FEB S Lett. 1995. - V.368. -P.513-515.

162. Tedgui, A. Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory pathways Text. A. Tedgui, Z. Mallat // Physiol. Rev. 2006. - V.86. - P.515-581.

163. Tomazic, B.B. Physicochemical principles of cardiovascular calcification Text. /B.B. Tomazic // Z. Kardiol. 2001. - V.90. - P.68-80.

164. Tournilhac, O. Mast cells in Waldenstrom's macroglobulinemia support lymphoplasmacytic cell growth through CD154/CD40 signaling Text. / O. Tournihac, D.D. Santos, L. Xu, J. Kutok, Y.-T. Tai, S. Le Gouill, L. Catley, Z.139

165. Hunter, A.R. Branagan, J.A. Boyce , N. Munshi, K.C. Anderson, S.P. Treon // Ann. Oncol. 2006. - V.17. - P. 1275-1282.

166. Trillo, A.A. The cell population of aortic fatty streaks in african green monkeys with special reference to granulocytic cells an ultrastructural study Text. / A.A. Trillo // Atherosclerosis 1982. - V.43. - P.259-275.

167. Tsan, M.F. Endogenous ligands of Toll-like receptors Text. / M.F. Tsan, B. Gao // J. Leukoc. Biol. 2004. - V.76. - P.514-519.

168. Tuomainen, T-P. Association between body iron stores and the risk of acute myocardial infarction in 4.men Text. / T-P. Tuomainen, K. Punnonen, K. Nyyssönen, J.T. Salonen// Circulation. 1998. - V.97. -P.1461-1466.

169. Uhlar, C.M. Serum amyloid A, the major vertebrate acute-phase reactant Text. / C.M. Uhlar, A.S. Whitehead // Eur. J. Biochem. 1999. - V.265. - P.501—523.

170. Urbich, C. CD40 ligand inhibits endothelial cell migration by increasing production of endothelial reactive oxygen species Text. / C. Urbich, E. Dernbach, A. Aicher, A.Ml Zeiher, S. Dimmeler // Circulation. 2002. - V.106. -P.981-986.

171. Uriu- Adams, J.Y. Copper, oxidative stress, and human health Text. / J.Y. Uriu-Adams, C.L. Keena // Mol. Asp. Med. 2005. - V.26. - P.4-5.

172. Ursini, F. Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase (PHGPx): more than an antioxidant enzyme? Text. / F. Ursini, M. Maiorino, A. Roveri // Biomed. Environ. Sei. 1997. - V.10 - P.327-332.

173. Vanichakarn, P. Neutrophil CD40 enhances platelet mediated inflammation Text. / P. Vanichakarn, P. Blair, C. Wu, J.E. Freedman, S. Chakrabarti // Thromb. Res. 2008. - V.122. - P.346-358.

174. Vanhoutte, P.M. Ageing and endothelial dysfunction Text. / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart. J. Suppl. 2002. - V.49. - P.A8-A17.

175. Van Eden, W. Heat shock proteins indüce T-cell regulation of chronic inflammation Text. / W. van Eden, R. van der Zee, B. Prakken // Nat. Rev. 2005. - V.5. - P.318-330.

176. Van Eden, W. Immunoregulation of autoimmune diseases Text. / W. van Eden// Hum. Immunol. 2006. - V.67. - P.446^153.

177. Van der Loo, B. Enhanced pcroxynitrite formation is associated with vascular aging Text. / B. van der 1 -oo, R. Labugger, J.N. Skepper, Mi Bachschmid, J. Kilo, J.M. Powell // J. Exp. Med. 2000. - V.192 - P. 1731-1744.

178. Van Kooten, C. Immune regulation by CD40 -CD40-1 interactions -2; Y2K update Text. / C. van Kooten // Front. Biosci. 2000. - V.5. - P.D880-D893.

179. Verma* S. Is C-reactive protein an innocent bystander or proatherogenic culprit? C-reactive protein promotes atherothrombosis Text. / S. Verma, S. Devaraj, I. Jialal // Circulation. 2006. - V.l 13. - P.2135-2150.

180. Viorritto, I.C. Autoimmunity versus tolerance: can dying cells tip the balance? Text. / I.C. Viorritto, N.P. Nikolov, R.M. Siegel // Clin. Immunol. -2007. V.122. - P;125-134.

181. Von Herrath, M.G. Antigen-induced regulatory T cells in autoimmunity Text. / M.G. Von Herrath, E.C. Harrison // Nat; Rev. Immunol: 2003. Y.3. P.223 232.

182. Walton, K.A. Specific phospholipid oxidation products inhibit ligand activation of toll-like receptors 4 and 2 Text. / K.A. Walton, A.L. Cole, M. Yeh, G. Subbanagounder, S.R. Krutzik, R.L. Modlin, R.M. Lucas, J. Nakai, E.J. Smart,

183. D.K. Vora, J.A. Berliner // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - V.23. -P. 1197-1203.

184. Watson, K.E. TGF-bl and 25-hydroxycholesterol stimulate osteoblast-like vascular cells to calcify Text. / K.E. Watson, K. Bostrom, R. Ravindranath, T. Lam, L.L. Demer // J. Clin. Invest. 1994. - V.93. - P.2106-2113.

185. Watt, F. A nuclear microscopy study of trace elements Ca, Fe, Zn and Cu in atherosclerosis Text. / F. Watt, R. Rajendran, M. Q. Ren, B. K. H. Tan, B. Halliwell // Nucl. Instr. And Meth. In Phys. Res. 2006. - V.249. - P.646-652.

186. Waypa, G.B. Mitochondrial reactive oxygen species trigger calcium increases during hypoxia in pulmonary arterial myocytes Text. / G.B. Waypa, J.P. Marks, M.M. Mack, C. Boriboun, P.T. Mungai, P.T. Schumacker // Circ. Res. -2002. V.91. - P.719-726.

187. Weiss, S. Failure to detect Chlamydia pneumoniae in coronary atheromas of patients undergoing atherectomy Text. / S.M. Weiss, P.M. Roblin, C.A. Gaydos // J. Infect. Dis. 1996. - V. 173. -P.957-962.

188. Wick, G. Autoimmune and inflammatory mechanisms in atherosclerosis Text. / G. Wick, M. Knoflach, Q. Xu // Annu. Rev. Immunol. -2004.-V.22.-P.361-403.

189. Widlansky, M. The clinical implications of endothelial dysfunction Text. / M. Widlansky, N. Gokce, J. Keaney, J. Vita // J. Am. Coll. Cardiol. -V.42.-2003.-P. 1149-1160.t>

190. Wilcox, J.N. Local expression of inflammatory cytokines in human atherosclerotic plaques Text. / J.N. Wilcox, N.A. Nelken, S.R. Coughlin, D. Gordon, T.J. Schall // J. Arterioscler. Thromb. 1994. - V.l -P.S3-S10.

191. Witztum, J.L. Role of oxidized: low density . lipoprotein in atherogenesis V / J.L. Witztum, D: Steinberg // J. Clin. Investig. 1991. - V.88. -P. 1785-1792.

192. Whitman, S.G. Interleukin-18: enhances , atherosclerosis in Apolipoprotein E-/- mice through release of Interferon-y Text. / S.G. Whitman, P. Ravisankar, A. Daugherty // Girc. Res. 2002. - V.90. - P.e34-c38.

193. Yan, Z.Q. Innate immunity, macrophage activation, and, atherosclerosis Text. / Z.Q. Yan, G.K. Hansson // Immunol. Rev. — 2007. -V.219.-P. 187-203.

194. Yang, Y. CD40 ligand-dependent T cell activation: requirement of B7-CD28 signaling through CD40 Text. / Y. Yang, J.M. Wilson // Science -1996. V.273. - P. 1862-1864.

195. Yang, Hi Retardation of atherosclerosis by overexpression of catalase or both Cu/Zn-superoxide dismutase and catalase in mice lacking apolipoprotein E

196. Text. / H. Yang, L.J. Roberts, MJ. Shi, L.C. Zhou, B.R. Ballard, A. Richardson, Z.M. Guo // Circ. Res. -2004. -V.95. -P.l075-1081.

197. Yucel, D. Oxidative / nitrosative stress in chronic heart failure: a critical review Text. / D. Yucel, M. Senes, B.C. Topkaya, Z. Oguzhan // Turkish J. ofBioch. — 2006. V.31. — P.86-95.

198. Zago, M.P. The antioxidant properties of zink: interactions with iron and antioxidants Text. / M.P. Zago, P.I. Oteiza // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V.31.-P. 266-274.

199. Zhang, D.X. Mitochondrial reactive oxygen species-mediated signaling in endothelial cells Text. / D.X. Zhang, D.D. Gutterman // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - V.292. - P.H2023-H2031.

200. Zhou, X. Lesion development and response to immunization reveal a complex role for CD4 in atherosclerosis Text. / D.X. Zhang, A.K. Robertson, M. Rudling, P. Parini, G.K. Hansson // Circ. Res. 2005. - V.96. - P.427-34.

201. Зенков, Н.К. Окислительный стресс: биохимический и патофизиологический аспекты Текст. / Н.К. Зенков, В.З. Ланкин, Е.Б. Меныцикова // М. 2001. - 343с.

202. Ланкин В.З. Свободнорадикальные процессы при заболеваниях сердечно-сосудистой системы Текст. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология. 2000. - №7. - С.48-62.

203. Ланкин, В.З. Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: Pro et contra Текст. / В.З. Ланкин, А.К. Тихазе, Ю.Н. Беленков // Кардиология 2004. - №2. - С72-81.

204. Кобзарь А.И. Прикладная математическая статистика. Для инженеров и научных работников. Текст. / А.И. Козбань // М.: Физматлит. — 2006.-816с.