Иммуногистохимическая характеристика лейкоплакии слизистой оболочки рта. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Катушкина, Анастасия Анатольевна

• Катушкина, Анастасия Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Катушкина, Анастасия Анатольевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Классификация лейкоплакии СОР.

1.2. Экспрессия белков опухолевого роста при ЛП и ПР СОР.

1.2.1. Маркер пролиферации Кл-67.

1.2.2. Экспрессия белка Р53.

1.3. Экспрессия белков цитоскелета при ЛП и ПР СОР.

1.4. Экспрессия белков межклеточной адгезии при ЛП и ПР СОР.

1.4.1. Белки плотных контактов - клаудины.

1.4.2. Белки прикрепляющих контактов.

1.4.2.1. Экспрессия Е-кадгерина.

1.4.2.2. Экспрессия бета-катенина.

1.5. Экспрессия белков, участвующих в опухолевой инвазии в СОР.

1.5.1. Коллаген IV типа.

1.5.2. Матриксные металлопротеиназы.

Глава 2. Материал и методика исследования.

2.1. Иммуногистохимический метод.

2.2. Статистический метод.

Глава 3. Собственные исследования.

3.1. Гистологическая характеристика неизмененного эпителия СОР.

3.2. Гистологическая характеристика ЛП СОР.

3.3. Гистологическая характеристика ПР СОР.

3.4. ИГХ характеристика ЛП и ПР СОР.

3.4.1. Экспрессия Кл-67.

3.4.2. Экспрессия Р53.

3.4.3. Экспрессия белка СК8.

3.4.4. Белки межклеточной адгезии.

3.4.4.1. Экспрессия белка клаудина-1.

3.4.4.2. Экспрессия белков Е-кадгерина и бета-катенина.

3.4.5. Экспрессия коллагена IV и ММР-9 при ЛП с акантозом и ПР СОР.

Глава 4. Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическая характеристика лейкоплакии слизистой оболочки рта.»

Лейкоплакия (ЛП) - заболевание, характеризующееся патологическим ороговением слизистой оболочки рта (СОР) или красной каймы губ, возникающее в ответ на хроническое экзо- и эндогенное раздражение (Рабинович И.М. и др., 2007). Наряду с эритроплакией, красным плоским лишаем, дискоидной красной волчанкой лейкоплакия СОР рассматривается как предраковое заболевание (Neville B.W. et al., 2002; Thomas G. et al., 2003; Santos-Garcia A. et al., 2005). Определенные виды ЛП могут трансформироваться в плоскоклеточный рак СОР (Rosin М.Р. et al., 2000). Злокачественная трансформация отмечается от 2% до 36% случаев в зависимости от гистологического строения ЛП СОР (Зиновьев А.С. и др., 1999; Lee J.J. et al., 2000; Kim J. et al., 2001; Santos-Garcia A. et al., 2005).

Существует несколько классификаций лейкоплакии СОР, в основе которых лежат клинико-морфологические особенности. Общепринятой является классификация А. Л. Машкилейсона (1970), согласно данной классификации выделяют простую, веррукозную (бляшковидную и бородавчатую) и эрозивно-язвенную формы (Зиновьев А.С. и др., 1999; Рабинович И.М. и др., 2007). В 2005 г. ВОЗ была принята новая классификация заболеваний головы и шеи, в которой вводится понятие «эпителиальный предрак» (Warnakulasuriya S. et al., 2007), к нему относится лейкоплакия и эритроплакия СОР. Гистологически ЛП СОР была разделена на следующие виды: плоскоклеточная гиперплазия (ЛП без атипии), низкая степень дисплазии, средняя степень дисплазии и высокая степень дисплазии. Для последних трех видов ЛП было введено понятие плоскоклеточная внутриэпителиальная неоплазия (Squamous Intraepithelial Neoplasia - SIN) от 1 до 3 в зависимости от тяжести дисплазии (Barnes L. et al., 2005).

В обеих классификациях достаточно четко отображены особенности каждого этапа злокачественной трансформации эпителия СОР. Однако даже при наличии клинических и гистологических данных оценить стадию малигнизации практически бывает сложно (Bouquot J. Е. et al., 2006). Поэтому необходимо найти дополнительные диагностические критерии, позволяющие более точно определить степень дисплазии эпителия при лейкоплакии СОР.

Для ранней диагностики предраковых состояний в настоящее время можно использовать иммуногистохимические маркеры. К их числу относятся: маркер пролиферации клеток Ki-67, белок Р53, белки клеточной адгезии и опорные белки клеток, однако диагностические критерии экспрессии подобных белков при лейкоплакии СОР мало изучены. Наиболее часто с этой целью используются белки Ki-67 и Р53. При увеличении степени дисплазии их количество в эпителии СОР возрастает (Kushner J. et al., 1997), однако данных для диагностики вида лейкоплакии бывает не достаточно. Особое внимание следует уделить белкам клеточной адгезии в опухолевом развитии и прогрессировании (Hirohashi S., Kanai Y., 2003). Имеются данные об изменении экспрессии этих белков при ПКР СОР (Thomas G.J., Speight P.M., 2001), но их значение в процессе неопластической трансформации СОР остается недостаточно изученным.

Одной из характеристик злокачественных эпителиальных опухолей СОР является инфильтрирующий рост (Takes R.P. et al., 2002), однако при лейкоплакии также отмечается инфильтрация эпителиальными тяжами под слизистой оболочки рта (Зиновьев А.С. и др., 1999), что существенно затрудняет диагностику. Изучение молекулярных механизмов этих процессов позволит более точно проводить подобную дифференциальную диагностику.

Таким образом, актуальность темы диссертации обусловлена высокой распространенностью лейкоплакии слизистой оболочки рта и сложностью диагностики различных ее видов.

Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования является поиск молекулярных критериев для дифференциальной диагностики различных видов лейкоплакии и плоскоклеточного рака СОР.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить особенности процессов пролиферации и апоптоза по показателям экспрессии белка Кь67 и белка Р53.

2. Изучить особенности строения промежуточных филаментов клетки по экспрессии белка СК8.

3. Исследовать белки межклеточных плотных контактов - клаудинов 1, 2, 3, 5.

4. Исследовать особенности экспрессии белков клеточной адгезии Е-кадгерина и бета-катенина.

5. Изучить распределение коллагена IV типа в базальной мембране эпителия СОР и экспрессию матриксной металлопротеиназы-9 при лейкоплакии с акантозом и при плоскоклеточном раке СОР.

6. Оценить корреляции между пролиферацией, апоптозом, экспрессией внутриклеточных промежуточных филаментов, белков плотных контактов, белков клеточной адгезии и степенью выраженности неопластической трансформации клеток.

Научная новизна исследования В работе впервые проведено комплексное иммуногистохимическое изучение процессов пролиферации, апоптоза, экспрессии белков промежуточных филаментов, плотных контактов и клеточной адгезии при лейкоплакии и плоскоклеточном раке СОР. Показано, что основным критерием определения вида лейкоплакии СОР является соотношение распределения Кл-67 иммунопозитивных клеток в базальном и парабазальном слоях эпителия. Установлено увеличение экспрессии СК8 по мере формирования неопластических процессов в эпителии СОР. Впервые установлено, что клаудин-1 может служить критерием опухолевой трансформации эпителия, при этом показана обратная взаимосвязь между его экспрессией и пролиферативной активностью клеток при лейкоплакии и плоскоклеточном раке СОР. Выявлен механизм инфильтрирующего роста эпителия при лейкоплакии с акантозом и плоскоклеточном раке СОР.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

В проведенном исследовании установлены особенности экспрессии белков пролиферации Кь67, Р53, СК8, белка плотных контактов клаудина-1 и белков клеточной адгезии Е-кадгерина и бета-катенина характерные для различных видов лейкоплакии и плоскоклеточного рака СОР. Определены ИГХ критерии, которые необходимо учитывать для дифференциальной диагностики между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР и для определения стадии злокачественной трансформации эпителия от 8Ш1 к ЭГКЗ. Изучен молекулярный механизм инфильтрирующего роста в СОР при лейкоплакии с акантозом и плоскоклеточном раке.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Иммуногистохимические методы позволяют провести более точную дифференциальную диагностику между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР, на основании исследования иммуногистохимических маркеров возможна также диагностика различных видов лейкоплакии СОР.

2. Основным критерием определения вида лейкоплакии СОР является соотношение распределения Кл-67 иммунопозитивных клеток в базальном и парабазальном слоях эпителия.

3. Увеличение экспрессии СК8 происходит по мере нарастания неопластических процессов в эпителии СОР, что может быть использовано для диагностики видов лейкоплакии.

4. Клаудин-1 может служить критерием опухолевой трансформации эпителия, особенности его экспрессии позволяют проводить дифференциальную диагностику между разными видами лейкоплакии СОР.

5. Значительное уменьшение экспрессии Е-кадгерина и бета-катенина на мембранах эпителиоцитов при плоскоклеточном раке СОР является критерием для дифференциальной диагностики между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР.

6. Основу инфильтрирующего роста эпителиоцитов при лейкоплакии и плоскоклеточном раке СОР составляет разрушение коллагена 4 типа в базальной мембране. Расплавление базальной мембраны происходит за счет синтеза ММР-9 клетками воспаления при лейкоплакии с акантозом и анапластическими эпителиальными клетками при плоскоклеточном раке СОР.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Катушкина, Анастасия Анатольевна

выводы

1. Иммуногистохимические методы позволяют на основании особенностей экспрессии маркера пролиферации Ki-67, маркера апоптотической активности Р53, белков клеточной адгезии и белков цитоскелета провести дифференциальную диагностику не только между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР, но и между разными видами лейкоплакии (без атипии, SIN1, SIN2 и SIN3).

2. Экспрессия белка Ki-67 в неизмененном эпителии СОР и при лейкоплакии без атипии выявлена в ядрах клеток преимущественно базального слоя. По мере увеличения злокачественной трансформации от SIN1 к SIN3 отмечается повышение ИП Ki-67 в парабазальном и уменьшение ИП Ki-67 в базальном слое. Для плоскоклеточного рака СОР характерно равномерное распределение пролиферирующих клеток от базальной мембраны до середины толщины эпителия. Это позволяет проводить дифференциальную диагностику как между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР, так и между разными видами лейкоплакии СОР.

3. Экспрессия белка Р53 отмечалась в ядрах клеток в неизмененном эпителии и при всех видах лейкоплакии во всех слоях эпителия СОР. По мере нарастания диспластических явлений количество иммунопозитивных клеток увеличивается равномерно во всех слоях эпителия. Максимальные значения ИИ Р53 отмечаются при плоскоклеточном раке СОР, что позволяет проводить дифференциальную диагностику между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР.

4. Экспрессия СК8 не характерна для неизмененного эпителия СОР и лейкоплакии без атипии. При развитии неопластических процессов в цитоплазме эпителиоцитов появляется экспрессия СК8, которая увеличивается от SIN1 до SIN3. При этом максимальная экспрессия отмечается в плоскоклеточном раке, что позволяет отдифференцировать лейкоплакию от плоскоклеточного рака СОР и различные виды SIN.

5. Выраженная экспрессия белка плотных контактов . клаудина-1 в неизмененном эпителии и при лейкоплакии без атипии отмечается на поверхности мембран клеток. Увеличение диспластических явлений по мере повышения от 8Ш1 до 81№ сопровождается снижением экспрессии белка клаудина-1 на наружной мембране эпителиоцитов. Плоскоклеточный рак СОР характеризуется практически полным отсутствием экспрессии клаудина-1 на мембране клеток. Это позволяет проводить дифференциальную диагностику между различными видами лейкоплакии, а также между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР.

6. Экспрессия белков клеточной адгезии Е-кадгерина и бета-катенина выявляется на мембранах эпителиоцитов в неизмененном эпителии и при разных видах лейкоплакии и существенно уменьшается при плоскоклеточном раке СОР, что позволяет проводить дифференциальную диагностику между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР.

7. Основу инфильтрирующего роста эпителиоцитов при лейкоплакии и плоскоклеточном раке СОР составляет разрушение коллагена IV типа в базальной мембране эпителия СОР. При лейкоплакии с акантозом расплавление базальной мембраны происходит за счет синтеза ММР-9 лейкоцитами воспалительных инфильтратов. При плоскоклеточном раке СОР инфильтративному росту опухоли способствует экспрессия ММР-9 анапластическими эпителиальными клетками.

8. Корреляционный анализ иммуногистохимических показателей и стадии опухолевой трансформации при лейкоплакии и раке показал, что максимальный положительный коэффициент корреляции установлен для Кл-67 и СК8, а максимальная отрицательная корреляция выявлена для клаудина-1. Белки Е-кадгерин и бета-катенин позволяют повести только дифференциальную диагностику между лейкоплакией и плоскоклеточным раком СОР.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Иммуногистохимические исследования могут служить дополнительным критерием дифференциальной диагностики различных видов лейкоплакии и плоскоклеточного рака СОР. При лейкоплакии без атипии экспрессия исследованных маркеров совпадает с их экспрессией в неизмененном эпителии. При лейкоплакии 8Ш1 наибольшее количество иммунопозитивных клеток по Кл-67 и Р53 расположено в базальном слое, также в кератиноцитах этого слоя отмечается экспрессия СК8. Экспрессии клаудина-1 на мембранах клеток базального ряда отсутствует. При лейкоплакии БГШ ИР Кл-67 увеличивается в парабазальном слое и его отношение к ИР Кл-67 базального слоя составляет от 1,06 до 1,2, также выявляется экспрессия СК8 в клетках базального и парабазального слоев эпителия, отсутствует экспрессия клаудина-1 в первом и втором рядах кератиноцитов. При лейкоплакии 8ГЫЗ снижается ИР Кл-67 в базальном слое и увеличивается в парабазальном, при этом отношение ИР Кь 67 парабазального слоя к ИР Кь67 базального составляет более 3, СК8 экспрессируется в цитоплазме клеток нижних четырех рядов. Не выявляется экспрессия клаудина-1 в нижних трех-четырех рядах эпителиоцитов.

Для плоскоклеточного рака характерны высокий более 50% ИП Кл-67 и высокий более 75% ИИ Р53 во всех клеточных зонах, диффузная экспрессия СК8 опухолевыми клетками, отсутствие экспрессии клаудина-1 и наличие клеток, на мембране которых не отмечается экспрессии Е-кадгерина и бета-катенина.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Катушкина, Анастасия Анатольевна, 2011 год

1. Бабиченко И. И., Ковязин В. А. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста. — М.: РУДН, 2008.- 109 с.

2. Барер Г. М. Терапевтическая стоматология. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005.-Ч. 3.-288 с.

3. Заридзе Д. Г. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004.

4. Зиновьев А. С., Кононов А. В., Костерина Л. Д. Клиническая патология орофациальной области и шеи. Омск, 1999. - 151 с.

5. Комарова Е. А., Гудков А. В. Супрессия р53: новый подход к преодолению побочных эффектов противоопухолевой терапии// Биохимия. -2000. Т. 65. - Вып. 1. - С. 48-56.

6. Копнин Б. П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза// Биохимия. 2000. -Т. 65.-Вып. 1.-С. 5-33.

7. Машкилейсон А. Л. Предрак красной каймы губ и слизистой оболочки рта. М.: Медицина, 1970. - 271 с.

8. Михалева Л. М., Шаповалов В. Д., Бархина Т. Г. Хронический пародонтит. Клиническая морфология и иммунология. — М.: Триада-Фарм, 2004. 126 с.

9. Пачес А. И. Опухоли головы и шеи. М.: Медицина, 1971. - 387 с.

10. Рабинович И. М., Рабинович О. Ф., Островский А. Д. Новые возможности диагностики лейкоплакии слизистой оболочки рта// Стоматология. 2007. - Спецвыпуск. - С. 37-40.

11. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека// Под редакцией Петрова С. В., Райхлина Н. Т. Казань, 2000. - 288 с.

12. Чумаков П. М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью// Биохимия. 2000. - Т. 65. - Вып. 1. - С. 34-47.

13. Шацева Т. А., Мухина М. С. Антиген Ki67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции// Вопросы онкологии. 2004. - Т. 50.- №2.-С. 157-164.

14. Явишева Т. М., Ягубов А. С. Эпителиальная ткань в норме и при раковом росте. Самара, 2000. - 155 с.

15. Aaltomaa S., Lipponen P., Ala-Opas M. et al. Alpha-catenin expression has prognostic value in local and locally advanced prostate cancer// Br J Cancer. -1999.-V. 80.-P. 477-482.

16. Aberle H., Butz S., Stappert J. et al. Assembly of the cadherin-catenin complex in vitro with recombinant proteins// J Cell Sci. 1994. - V. 107. - 365563.

17. Adams C. L., Chen Y. Т., Smith S. J. et al. Mechanisms of epithelial cell-cell adhesion and cell compaction revealed by high-resolution tracking of E-cadherin-green fluorescent protein// J Cell Biol. 1998. - V. 142. - P. 1105-19.

18. Agarwal R., D'Souza Т., Morin P. J. Claudin -3 and claudin-4 expression in ovarian epithelial cells enhances invasion and is associated with increased matrix metalloproteinase-2 activity// Cancer Res. 2005. - V. 65. - P. 7378-85.

19. Anderson J. M. Molekular structure of tight junction and their role in epithelial transport/ News Physiol Sci. 2001. - V. 16. - P. 126-130.

20. Angelow S., Ahlstrom R., Yu A. S. L. Biology of claudins// Am J Phisiol Renal Physiol. 2008. - V. 295. - P. 867-876.

21. Ара D.D., Aydin O., Polat A. et al. 34-J3E12 expression in benign and premalignant squamous lesions of skin: relation to cell proliferation (Ki-67)// J Exp Clin Cancer Res. 2003. - V. 22, № 3. - P. 441- 445.

22. Ataman O. U., Bentzen S. M., Wilson G. D. et al. Molecular biomarkers and site of first recurrence after radiotherapy for head and neck cancer// Eur J Cancer. -2004. V. 40, №18. - P. 2734-41.

23. Aznavoorian S., Murphy A. N., Stetler-Stevenson W. G. et al. Molecular aspects of tumor cell invasion and metastasis// Cancer. 1993. - V. 71. - P. 1368

24. Bankfalvi A., Krassort M., Buchwalow I. B. et al. Gains and losses of adhesion molecules (CD44, E-cadherin, and (3-catenin) during oral carcinogenesis and tumor progression// J Pathol. 2002. - V. 198. - P. 343-351.

25. Barnes L., Eveson J. W., Reichart P. et al. Pathology and Genetics of Head and Neck Tumours. -1 ARC, 2005. P. 430.

26. Battle E., Sancho E., Franci C. et al. The transcription factor Snail is a repressor for E-cadherin gene expression in epithelial tumor cells// Nat Cell Biol. -2000.-V. 2.-P. 84-89.

27. Bazarbachi A., Abou Merhi R., Gessain A. et al. Human T-cell lymphotropic virus type I-infected cells extravasate through the endothelial barrier by a local angiogenesis-like mechanism// Cancer Res. 2004. - V. 64. - P. 2039-46.

28. Behrens J. The role of cell adhesion molecules in cancer invasion and metastasis// Breast Cancer Res Treat. 1993. - V. 24. - P. 175-84.

29. Behrens J., Frixen U., Schipper J. et al. Cell adhesion in invasion and metastasis// Semin Cell Biol. 1992. - V. 3. - P. 169-78.

30. Bennett W. P., Hollstein M.C., He A. et al. Archival analysis of p53 genetic and protein alterations in Chinese esophageal cancer// Oncogene. 1991. - V. 6, № 10.-P. 1779-84.

31. Berx G., Van Roy F. The E-cadherin/catenin complex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression// Breast Cancer Res. 2001. - V. 3. - P. 289-93.

32. Birchmeier W., Behrens J. Cadherin expression in carcinomas: role in the formation of cell junction and the prevention of invasiveness// Biochim Biophyl Acta.-1994.-V. 1198.-P. 11-26.

33. Blanco M. J., Moreno-Bueno G., Sarrio D. et al. Correlation of Snail expression with histological grade and lymph node status in breast carcinomas// Oncogene. -2002. -V. 21. P. 3241-3246.

34. Borza D. B., Bondar O., Ninomiya Y. et al. The NCI domain of collagen IV encodes a novel network composed of the alpha 1, alpha 2, alpha 5 and alpha 6 chains in smooth muscle basement membranes// J Biol Chem. — 2001. V. 276. -P. 28532-28540.

35. Bosch F. X., Ouhayoun J. P., Bader B. L. et al Extensive changes in cytokeratin expression patterns in pathologically affected human gingival// Virchows Arch. 1989. - V. 58. - P. 59-77.

36. Bosman F. T., Havenith M. G., Visser R. et al. Basement membranes in neoplasia// Prog Histochem Cytochem. 1992. - V. 24. - P. 1-92.

37. Bouquot J. E., Speight P. M.5 Farthing P. M. Epithelial dysplasia of the oral mucosa: diagnostic problems and prognostic features// Curr Diag Pathol. 2006. -V. 12.-P. 11-21.

38. Bremnes R. M., Veve R., Hirsch F. R. et al. The E-cadherin cell-cell adhesion complex and lung cancer invasion, metastasis, and prognosis// Lung Cancer. 2002. - V. 36. - P. 115-124.

39. Cai Z., Shi X., Gao Y. et al. P-catenin expression pattern in primary oral squamous cell carcinoma// Chin Med J. 2008. - V. 121, № 19. - P. 1866-1870.

40. Cano A., Pérez-Moreno M. A., Rodrigo I. et al. The transcription factor Snail controls epithelial-mesenchymal transition by repressing E-cadherine expression// Nat Cell Biol. 2000. - V. 2. - P. 76-83.

41. Caulin C., Ware C. E., Magin T. M. et al. Keratin-dependent, epithelial resistance to tumor necrosis factor-induced apoptosis// The Journal of Cell Biology.-2000.-V. 149, № l.-P. 17-22.

42. Chen Y. T., Stewart D. B., Nelson W. J. Coupling assembly of the E-cadherin/beta-catenin complex to efficient endoplasmic reticulum exit and basal-lateral membrane targeting of E-cadherin in polarized MDCK cells// j Cell Biol.1999.-V. 144.-P. 687-99.

43. Cheung S. T., Leung K. P., Ip Y. C. et al. Claudin-10 expression level is associated with recurrence of primary hepatocellular carcinoma// Clin Cancer Res. -2005. V. 11.-P. 551-556.

44. Chiba H., Gotoh T., Kojima T. et al. Hepatocyte nuclear factor (HNF)-4a triggers of functional tight junctions and establishment of polarized epithelial morphology in F9 embryonal carcinoma cells// Exp Cell Res. — 2003. V. 286. — P. 288-297.

45. Cimpean A. M., Suciu C., Ceasu R. et al. Relevance of the immunohistochemical expression of cytokeratin 8/18 for the diagnosis and classification of breast cancer// Romanian Journal of Morphology and Embriology. 2008. - V. 49, № 4. - P. 479-483.

46. Conacci-Sorrell M., Zhurinsky J., Ben-Ze'ev A. The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer// J Clin Invest. 2002. - V. 109. - P. 98791.

47. Coulombe P. A., Omary M. B. "Hard" and "soft" principles defining the structure, function and regulation of keratin intermediate filaments// Curr Opin Cell Biol.-2002.-V. 14.-P. 110-122.

48. Coussens L. M., Fingleton B., Matrisian L. M. et al. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations// Science. 2002. -V. 295.-P. 2387-92.

49. Cowin P., Burke B. Cytoskeleton-membrane interactions// Curr Opin Cell Biol.- 1996.-V. 8.-P. 56-65.

50. Cowin P., Rowlands T. M., Hatsell S. J. Cadherins and catenins in breast cancer// Curr Opin Cell Biol. 2005. - V. 17. - P. 499-508.

51. Coyne C. B., Gambling T. M., Boucher R. C. et al. Role of claudin interactions in airway tight junctional permeability// Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2003. - V. 285. - P. LI 166-L1178.

52. D'Ardenne A. J. Use of basement membrane markers in tumor diagnosis// J Clin Pathol. 1989. - V. 42. - P. 449-457.

53. Daugherty B. L., Ward C., Smith T. et al. Regulation of heterotypic claudin compatibility// J Biol Chem. 2007. - V. 282. - P. 30005-30013.

54. Dhawan P., Singh A. B., Deane N. G. et al. Chlaudin-1 regulates cellular transformation and metastatic behavior in colon cancer// J Clin Invest. 2005. -V. 115.-P. 1765-76.

55. Duchrow M., Schmidt M. H., Zingler M. et al. Suppression of cell division by pKi-67 antisense-RNA and recombinant protein// Cell Physiol Biochem. -2001. Vol. 11, № 6. - P. 331-338.

56. Ehrlich J. S., Hansen M. D., Nelson W. J. Spatio-temporal regulation of Racl localization and lamellipodia dynamics during epithelial cell-cell adhesion// Dev Cell. 2002. - V. 3. - P. 259-70.

57. Ellerbroek S. M., Halbleib J. M., Benavidez M. et al. Phosphatidylinositol 3-kinase activity in epidermal growth factor-stimulated matrix metalloproteinase-9 production and cell surface association// Cancer Res. 2001. - V. 61. — P. 185561.

58. Ellis V., Murphy G. Cellular strategies for proteolytic targeting during migration and invasion// FEBS Lett. 2001. - V. 506, № 1. - P. 1-5.

59. Erickson A. C., Couchman J. R. Still more complexity in mammalian basement membranes// J Histochem Cytochem. 2000. - V. 48. - P. 1291-1306.

60. Fillies T., Jogschies M., Kleinheinz J. et al. Cytokeratin alteration in oral leukoplakia and oral squamous cell carcinoma// Oncology reports. — 2007. V. 18. -P. 639-643.

61. Fillies T., Werkmeister R., Packeisen J. et al. Cytokeratin 8/18 expression indicates a poor prognosis in squamous cell carcinomas of the oral cavity// BMC Cancer.-2006.-V. 6. :10.

62. Finlay C. A. Hinds P. W. Levine A. J. The p53 proto-oncogene can act as a suppressor of transformation// Cell. 1989. - V. 57. - P. 1083-1093.

63. Firth N. A., Reade P. C. The prognosis of oral mucosal squamous cell carcinoma: a comparison of clinical and histopathological grading and of laminin and type IV collagen staining // Aust Dent J. 1996. - V. 41. - P. 83-86.

64. Forster C. Tight junctions and the modulation of barrier function in disease// Histochem Cell Biol. 2008. - V. 130. - P. 55-70.

65. Freedman H. L., Listgarten M. A., Taichman N. S. Electron microscopic features of chronically inflamed human gingival// J Periodont Res. 1968. - V. 3. -P. 313-319.

66. Fuchs E., Cleveland D. W. A structural scaffolding of intermediate filaments in health and disease// Science. 1998. - V. 279. - P. 514-519.

67. Fujiya M., Watari J., Ashida T. et al. Reduced expression of syndecan-1 affects metastatic potential and clinical outcome in patients with colorectal cancer// Jpn J Cancer Res. 2001. -V. 92. - P. 1074-81.

68. Furihata M., Sonobe H., Ohtsuki Y. The aberrant p53 protein (review)// Int J Oncol. 1995. - V. 6. - P. 1209-26.

69. Furuse M. Molecular basis of the core structure of tight junctions// Cold Spring Harb Perspect Biol. 2010. - V. 2. - a002907.

70. Furuse M., Fujita K., Hiiragi T. et al. Claudin-1 and-2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin//J Cell Biol.-1998.-V. 141.-P. 1539-1550.

71. Furuse M., Hata M., Furuse K. et al. Claudin-based tight junctions are crucial for the mammalian epidermal barrier: a lesson from claudin-1-deficient mice//J Cell Biol. -2002. V. 156.-P. 1099-1111.

72. Furuse M., Sasaki H., Fujimoto K. et al. A single gene product, claudin-1 or -2, reconstitutes tight junction strands and recruits occluding in fibroblasts// J Cell Biol. 1998. - V. 143. - P. 391-401.

73. Gamallo C., Palacios J., Moreno G. et al. (3-catenin expression pattern in stage I and stage II ovarian carcinomas// Am J Pathol. 1999. - V. 155. - P. 527536.

74. Gannon J. V., Greaves R., Iggo R. et al. Activating mutations p53 produce a common conformational effect. A monoclonal antibody specific for the mutant formII EM BO J. 1990. - V. 9. - P. 1596-1602.

75. Garzino-Demo P., Carrozzo M., Trusolino L. et al. Altered expression of alpha 6 integrin subunits in oral squamous cell carcinoma and oral potentially malignant lesions// Oral Oncol. 1998. - V. 34. - P. 204-210.

76. Galvin S., Loomis C., Manabe M. et al. The major pathways of keratinocyte differentiation as defined by keratin expression: an overview// Adv Dermatol. -1989.-V. 4.-P. 277-300.

77. Gilbert S., Loranger A., Daigle N. et al. Simple epithelium keratin 8 and 18provide resistance to Fas-mediated apoptosis. The protection occurs through a receptor-targeting modulation// The Journal of Cell Biology. 2001. - V. 154. -№4.-P. 763-773.

78. Gooding J. M., Yap K. L., Ikura M. The cadherin-catenin complex as a focal point of cell adhesion and signaling: new insights from three-dimensional structures// Bioessays. 2004. - V. 26. - P. 497-511.

79. Gray S., Szymanski P., Levine M. Short-range repression permits multiple enhancers to function autonomously within a complex promoter// Genes Dev. -1994.-V. 8.-P. 1829-1838.

80. Greenblatt M. S., Bennett W. P., Hollstein M. et al. Mutations in the p53 tumor suppressor gene: clues to cancer etiology and molecular pathogenesis// Cancer Res. 1994. - V. 54, № 18.-P. 4855-78.

81. Gumbiner B. M. Cell adhesion: The molecular basis of tissue architecture and morphogenesis// Cell. 1996. - V. 84. - P. 345-357.

82. Gumbiner B. M. Regulation of cadherin-mediated adhesion in morphogenesis// Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. - V. - P. 622-34.

83. Haapasalmi K., Makela M., Oksals O. et al. Expression of epithelial adhesion proteins and integrins in chronic inflammation// American Journal of Pathology. V. 147, № 1. - P. 193-206.

84. Halbleib J. M., Nelson W. J. Cadherins in development: cell adhesion, sortng and tissue morphogenesis// Genes Dev. 2006. - V. 20. -P. 3199-214.

85. Harris C. C., Hollstein M. Clinical implications of the p53 tumor-suppressor gene// N Engl J Med. 1993. - V. 329. - P. 13-27.

86. Hartsock A., Nelson W. J. Adherens and tight junctions: structure, function and connections to the actin cytoskeleton// Biochim Biophys Acta. 2008. - V. 1778, №3.-P. 660-669.

87. Hayashida Y., Honda K., Idogawa M. et al. E-cadherin regulates the association between P-catenin and actinin-4// Cancer Res. 2005. - V. 65. - P. 8836-45.

88. Hazan R. B., Qiao R., Keren R. et al. Cadherin switch in tumor progression// Ann NY Acad Sci.-2004.-V. 1014.-P. 155-63.

89. Heidebrecht H. J., Buck F., Haas K. et al. Monoclonal antibodies Ki-S3 and Ki-S5 yield new data on the "Ki-67" proteins// Cell Prolif. 1996. - Vol. 29, № 7. -P. 413-425.

90. Hewitt K. J., Agarwal R., Morin P. J. The claudin gene family: expression in normal and neoplastic tissues// BMC Cancer, 2006. - V. 6:186.

91. Hirohashi S., Kanai Y. Cell adhesion system and human cancer morphogenesis 0// Cancer Sci. 2003. - V. 94. - P. 575-581.

92. Hofmann K., Bucher P. The FHA domain: a putative nuclear signaling domain found in protein kinases and transcription factors// Trends Biochem Sci. -1995. V. 20, № 9. - P. 347-349.

93. Huber A. H., Nelson W. J., Weis W. I. Three-dimensional structure of the armadillo repeat region of beta-catenin// Cell. 1997. - V. 90. - P. 871-82.

94. Huber A. H., Weis W. I. The structure of the beta-catenin/E-cadherin complex and the molecular basis of diverse ligand recognition by beta-catenin// Cell.-2001.-V. 105.-P. 391-402.

95. Impola U., Uitto V. J., Hietanen J. et al. Differential expression of matrylisin-1 (MMP-7), 92 kD gelatinase (MMP-9), and metalloelastase (MMP-12) in oral verrucous and squamous cell cancer// J Pathol. 2004. - V. 202. - P. 14-22.

96. Inada H., Izawa I., Nishizawa M. et al. Keratin attenuates tumor necrosis factor-induced cytotoxicity though association with TRADD// The Journal of Cell Biology. 2001. - V. 155, № 3. - P. 415-425.

97. Itoh T., Tanioka M., Matsuda M. et al. Experimental metastasis is suppressed in MMP-9-deticient mice// Clin Exp Metastasis. 1999. - V. 17. - P. 177-181.

98. Jackson B. W., Grand C., Schmid E. et al. Formation of cytoskeletal elements during mouse embryogenesis. Intermediate filaments of the cytokeratin type desmosomes in preimplantation embryos// Differentiation. 1980. - V. 17.1. P. 161-179.

99. Jawhari A., Jordan S., Poole S. et al. Abnormal immunoreactivity of the E-cadherin-catenin complex in gastric carcinoma: Relationship with patient survival// Gastroenterology. 1997. - V. 112. - P. 46-54.

100. Johann A., Silveira-Junior J., Souto G. R. et al. Metallotheonin immunoexpression in oral leukoplakia// Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2008. -V. 13, №3.-P. 156-60.

101. Joo Y. E., Rew J. S., Kim H. S. et al. Changes in the E-cadherin-catenin complex expression in early and advanced gastric cancers// Digestion. 2001. - V. 64.-P. 111-119.

102. Jordan R. C. K., Macabeo-Ong M., Shiboski C. H. et al. Overexpression of matrix metalloproteinase-1 and -9 mRNA is associated with progression of oral dysplasia to cancer// Clinical Center Research. 2004. - V. 10. - P. 6460-6465.

103. Kademani D. Oral cancer// Mayo Clin Proc. 2007. - V. 82, № 7. - P. 878887.

104. Kannan S., Balaram P., Chandran G. J. et al. Alterations in expression of basement membrane proteins during progression in oral mucosa// Histophatology. 1994. - V. 24, № 6. - P. 531-537.

105. Kannan S., Chandran G. J., Pillai K. R. et al. Expression of p53 in leukoplakia and squamous cell carcinoma of the oral mucosa: correlation with expression of Ki67// J Clin Pathol: Mol Pathol. 1996. - V. 49. - P. 170-175.

106. Katayama A., Bandoh N., Kishibe K. et al. Expression of matrix metalloproteinases in early-stage oral squamous cell carcinoma as predictive indicators for tumor metastases and prognosis// Clin Cancer Res. 2004. - V. 10. -P. 634-40.

107. Kaufmann W. K. Boyer L. C., Estabrooks L. L. et al. Inhibition of replicon initiation in human cells following stabilization of topoisomerase-DNA cleavable complexes//Mol Cell Biol. 1991.-V. 11.-P. 3711-3718.

108. Kim J., Shin D. M., El-Naggar A. et al. Chromosome polysomy andhistological characteristics in oral premalignant lesions// Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -2001. — V. 10.-P. 319-25.

109. Kominsky S. L., Argani P., Korz D. et al. Loss of the tight junction protein claudin-7 correlates with histological grade in both ductal carcinoma in situ and invasive ductal carcinoma of the breast// Oncogene. 2003. - V. 22. - P. 20212033.

110. Kovesi G., Szende B. Changes in apoptosis and mitotic index, p53 and Ki-67 expression in various types of oral leukoplakia// Oncology. 2003. - V. 65. -P. 331-336.

111. Krishnadath K. K., Tilanus H. W., Van Blankenstein M. et al. Reduced expression of the cadherin/catenin complex in oesophageal adenocarcinomas correlates with poor prognosis// J Pathol. 1997. - V. 182. - P. 331-338.

112. Ku N. O., Zhou X., Toivola D. M. et al. The cytoskeleton of digestive epithelia in health and disease// Am J. Phisiol. 1999. - V. 277. - P. 1108-1137.

113. Kushner J., Bradley G., Jordan R. C. K. Patterns of P53 and Ki-67 protein expression in epithelial dysplasia from the floor of the mouth// Journal of Pathology. 1997. - V. 183. - P. 418-423.

114. Lane E. B., Hogan B. L. M., Kurkinen M. et al. Coexpression of vimentin and cytokeratin in parietal endoderm cells of early mouse embryo// Nature. 1983. -V. 303.-P. 781-784.

115. Laurie G. W., Leblond C. P., Martin G. R. Localization of type IV collagen, laminin, heparan sulfate proteoglycan, and fibronectin to the basal lamina of basement membranes// The Journal of Cell Biology. 1982. - V. 95. - P. 340-344.

116. Lawall M. A., Crivelini M. M. PCNA and p53 expression in oral leukoplakia with different degrees of keratinization//J Appl Oral Sci. 2006. - V. 14, №4. - P.276.80.

117. Leblong C. P., Inoue S. Structure, composition, and assembly of basement membranes// Am J Anat. 1989. - V. 185. - P. 367-390.

118. Lee J. J., Hong W. K., Hittelman W. N. et al. Predicting cancer development in oral leukoplakia: ten years of translational research// Clin Cancer Res. 2000. -V. 6.-P. 1702-10.

119. Lehr H. A., Folpe A., Yazii H. et al. Cytokeratin 8 immunostaining pattern and E-cadherin expression distinguish lobular from ductal breast carcinoma// Am J Clin Pathol. 2000. - V. 114. - P. 190-196.

120. Levine A. J., Perry M. E., Chang A. et al. The 1993 Walter Hubert Lecture: the role of the p53 tumor-supressor gene in tumorigenesis// Br J Cancer. 1994. -V. 69.-P. 409-16.

121. Lickert H., Bauer A., Kemler R. et al. Casein kinase II phosphorylation of E-cadherin increases E-cadherin/beta-catenin interaction and strengthens cell-cell adhesion// J Biol Chem. 2000. - V. 275. - P. 5090-5.

122. Liotta L. A., Stetler-Stevenson W. G. Tumor invasion and metastasis: An imbalance of positive regulation// Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 5054-5059.

123. Liu S-C., Sauter E. R., Clapper M. L. et al. Markers of cell proliferation in normal epithelia and dysplastic leukoplakias of the oral cavity// Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1998. - V. 7. - P. 597-603.

124. Loro L. L., Vintermyr O. K., Johannessen A. C. Apoptosis in normal and diseased oral tissues// Oral Diseases. 2005. - V. 11. - P. 274-287.

125. Magin T. M., Vijayaraj P., Leube R. E. Structural and regulatory functions of keratins// Exp Cell Res. 2007. - V. 3, № 10. - P. 2021-2032.

126. Manzanares M., Locascio A., Nieto M. A. The increasing complexity of the

127. Snail gene superfamily in metazoan evalution// Trend Genet. 2001. - V. 17. - P. 178-181.

128. Massano J., Regateiro F. S., Januario G. et al. Oral squamous cell carcinoma: Review of prognostic and predictive factors// Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 2006. - V. 102. - P. 67-76.

129. Matthias C., Mack B., Berghaus A. et al. Keratin 8 expression in head and neck epithelia// BMC Cancer. 2008. - V. 8.:267.

130. McCrea P. D., Turck C. W., Gumbiner B. A homolog of the armadillo protein in Drosophila (plakoglobin) associated with E-cadherin// Science. 1991. -V. 254.-P. 1359-61.

131. Michl P., Barth C., Buchholz M. et al. Claudin-4 expression decreases invasiveness and metastatic potential of pancreatic cancer// Cancer Res. — 2003. -V. 63.-P. 6265-71.

132. Miwa N., Furuse M., Tsukita S. et al. Involvement of claudin-1 in the beta-catenin/Tcf signaling pathway and its frequent upregulation in human colorectal cancers// Oncol Res. 2000. - V. 12. - P. 469-476.

133. Miyamori H.s Takino T., Kobayashi Y. et al. Claudin promotes activation of pro-matrix metalloproteinase-2 mediated by membrane-type matrix metaIloproteinases//J Biol Chem. 2001. - V. 276. - P. 28204-11.

134. Moll R., Achtstatter T., Becht E. et al. Cytokeratins in normal and malignant transitional epithelium// Am J Pathol. 1988. - V. 132. - P. 123-144.

135. Moll R., Franke W. W., Schiller D. L. The catalog of human cytokeratins patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells// Cell. 1982. -V. 31, № l.-P. 11-24.

136. Moll R., Schiller D. L., Franke W. W. Identification of protein IT of theintestinal cytoskeleton as a novel type I cytokeratin with unusual properties and expression patterns// J Cell Biol. 1990. - V. 111. - P. 567-580.

137. Moll U. M., Schramm L. M. p53 an acrobat in tumorigenesis// Crit Rev Oral Biol Med. - 1998. - V. 9, №1. - P. 23-37.

138. Morin P. J. Claudin proteins in human cancer: promising new targets for diagnosis and therapy// Cancer Res. 2005. - V. 65. - P. 9603-9606.

139. Morita K., Furuse M., Fujimoto K. et al. Claudin multigene family encoding four-transmembrane domain protein components of tight junction strands// Proc Natl Acad Sci USA. 1999. -V. 96. - P. 511-516.

140. Morita K., Sasaki H., Fujimoto K. et al. Claudin II/OSP-based tight junctions in myelin sheaths in brain and Sertoli cells in testis// J Cell Biol. 1999. -V. 145.-P. 579-588.

141. Muijen van G. N. P., Ruiter D. J., Warnaar S. O. Coexpression of intermediate filament polypeptides in human fetal and adult tissue// Lab Invest. -1987.-V. 57.-P. 359-369.

142. Munshi H. G., Ghosh S., Mukhopadhyay S. et al. Proteinase suppression by E-cadherin-mediated cell-cell attachment in premalignant oral keratinocytes// The Journal of Biological Chemistry. 2002. -V. 277, № 41. - P. 38159-38167.

143. Murphy G., Gavrilovic J. Proteolysis and cell migration: creating a path?// Curr Opin Cell Biol. 1999.-V. 11, №5. -P. 614-621.

144. Nair R. R., Avila H., Ma X. et al. A novel high-throughput screening system identifies a small molecule repressive for matrix metalloproteinase-9 expression// Mol Pharmacol. 2008. - V. 73. - P. 919-929.

145. Neville B. W., Day T. A. Oral cancer and precancerous lesions// CA Cancer J Clin. 2002. - V. 52. - P. 195-215.

146. Nichols L. S., Ashfaq R., Iacobuzio-Donahue C. A. Claudin 4 protein expression in primary and metastatic pancreatic cancer: support for use as a therapeutic target// Am J Clin Pathol. 2004. - V. 121. - P. 226-230.

147. Noe V., Fingleton B., Jacobs K. et al. Release of an invasion promoter E-cadherin fragment by matrilysin and stromelysin-1// J Cell Sci. 2001. - V. 114, № l.-P. 111-118.

148. Numa F., Hirabayashi K., Kawasaki K. et al. Syndecan-1 expression in cancer of the uterine cervix: association with lymph node metastasis// Int J Oncol. -2002. V. 20.-P. 39-43.

149. O'Connor P. M., Ferris D. K., White G. A. et al. Relationship between cdc2 kinase, DNA cross-linking and cell cycle perturbations induced by nitrogen mustard// Cell Growth Differ. 1992. - V. 3. - P. 43-52.

150. Ohkubo T., Ozawa M. The transcription factor Snail downregulates the tight junction components independently of E-cadherin downregulation// Journal of Cell Science. 2003. - V. 117, № 9. - P. 1675-1685.

151. Omary M. B., Ku N-O., Strnad P. et al. Toward unraveling the complexity of simple epithelial keratins in human disease// The Journal of Clinical1.vestigations. 2009. - V. 119. - P. 1794-1805.

152. Parkin D. M. Laara E., Muir C. S. Estimates of the worldwide frequency of sixteen major cancers in 1980// Int J Cancer. 1988. - V. 41. - № 2. - P. 184-97.

153. Peinado H., Portillo F., Cano A. Transcriptional regulation of cadherins during development and carcinogenesis// Int J Dev Biol. 2004. - V. 48. - P. 365375.

154. Peng T. K., Nisengard R. J., Levine M. J. The alteration in gingival basement membrane antigens in chronic periodontitis// J Periodont. 1986. - V. 57. - P. 20-24.

155. Perez-Moreno M., Fuchs E. Catenins: keeping cells from getting their signals crossed// Dev Cell. 2006. - V. 11, № 5. - 601-12.

156. Pintor dos Reis P., Bharadwaj R. R., Machado J. et al. Claudinl overexpression increases invasion and is associated with aggressive histological features in oral squamous cell carcinoma// Cancer. 2008. - V. 113. - № 11. - P. 3169-3180.

157. Pokutta S., Herrenknecht K., Kenler R. et al. Conformational changes of the recombinant extracellular domain of E-cadherin upon calcium binding// Eur J Biochem. 1994. -V. 223. - 1019-26.

158. Purkis P. E., Steel J. B., Mackenzie I. C. et al. Antibody markers of basal cells in complex epithelia// J Cell Sci. 1990. - V. 97. - P. 39-50.

159. Rangel L. B., Agarwal R., D'Souza T. et al. Tight junction proteins claudin-3 and cIaudin-4 are frequently overexpressed in ovarian cancer but not in ovarian cystadenomas// Clin Cancer Res. 2003. - V. 9. - P. 2567-2575.

160. Regezi J. A., Zarbo R. J., Regev E. et al. p53 protein expression in sequencial biopsis of oral dysplasias and in situ carcinomas// J Oral Pathol Med. — 1995.-V. 24, № l.-P. 18-22.

161. Reihsaus E., Kohler M., Kraiss S. et al. Regulation of the level of the oncoprotein p53 in non-transformed and transformed cells// Oncogene. 1990. -V. 5.-P. 137-145.

162. Resnick M. B., Konkin T., Routhier J. et al. Claudin-1 is a strong prognostic indicator in stage II colonic cancer: a tissue microarray study// Mod Pathol. 2005. -V. 18. - P. 511-518.

163. Rosin M. P., Cheng X., Poh C. et al. Use of allelic loss to predict malignant risk for low-grade oral epithelial dysplasia// Clin Cancer Res. 2000. - V. 6. - P. 357-62.

164. Saito T., Nakajima T., Mogi K. Immunohistochemical analysis of cell cycle-associated proteins pi6, pRb, p53, p27 and Ki67 in oral cancer and precancer with special reference to verrucous carcinomas// J Oral Pathol Med. 1999. - V. 28, № 5.-P. 226-32.

165. Sanada Y., Oue N., Mitani Y. et al. Down-regulation of the claudin-18 gene, indentified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype// J Pathol. 2006. - V. 208. - P. 633-642.

166. Sankaranarayanan R. Screening for cervical and oral cancers in India is feasible and effective// Natl Med J India. 2005. - V. 18. - P. 281 -284.

167. Santos-Garcia A., Abad-Hernandez M. M., Fonseca-Sanchez E. et al. E-cadherin, laminin and collagen IV expression in the evolution from dysplasia to oral squamous cell carcinoma// Med Oral Patol Oral Cir Bucal. 2006. - V. 11.-P. 100-105.

168. Santos-Garcia A., Abad-Hernandez M. M., Fonseca-Sanchez E. et al. Proteic expression of P53 and cellular proliferation in oral leukoplakias// Med Oral Pathol Oral Cir Bucal.-2005.-V. 10.-P. 1-8.

169. Saranath D., Tandle A. T., Teni T. R. et al. P53 inactivation in chewing tobacco-induced oral cancers and leukoplakias from India// Oral Oncol. 1999. -V. 35, №3.-P. 242-50.

170. Sauter E. R., Cleveland D., Trock B. et al. p53 is overexpressed in fifty percent of pre-invasive lesions of head and neck epithelium// Carcinogenesis. -1994.-V. 15, № 10.-P. 2269-74.

171. Schneeberg E. E., Lynch R. D. The tight junction: a multifunctional complex // Am J Physiol Cell Physiol. 2004. - V. 286. - P. 1213-28.

172. Scholzen T., Gerdes J. The Ki-67 protein: from the known and the unknown // J Cell Physiol. 2000. - Vol. 182, № 3. - P. 311-322.

173. Scully C., Bagan J. V., Hopper C. et al. Oral cancer: Current and future diagnostic techniques// Am J Dent. 2008. - V. 21. - P. 199-209.

174. Shin D. M., Kim J., Ro J. Y. et al. Activation of p53 gene expression in premalignant lesions during head and neck tumorigenesis// Cancer Res. 1994. -V. 54.-P. 321-6.

175. Shinohara M., Hiraki A., Ikebe T. et al. Immunohistochemical study of desmosomas in oral squamous cell carcinoma: correlation with cytokeratin and E-cadherin staining and with tumour behavior// J Pathol. 1998. - V. 184. - P. 36981.

176. Smedts F., Remaekers F., Robben H. et al. Changing patterns of keratin expression during progression of cervical intraepithelial neoplasia// Am J Pathol. -1990.-V. 136.-P. 657-667.

177. Soussi T., Legros Y., Lubin R. et al. Multifactorial analysis of p53 alteration in human cancer (review)// Int J Cancer. 1994. - V. 57. - P. 1-9.

178. Stanley J. R., Woodley D. T., Katz S. I. et al. Structure and function of basement membrane// J Invest Dermatol. 1982. - V. 79. Suppl 1. - P. 69-72.

179. Steinhusen U., Weiske J., Badock V. et al. Cleavage and shedding of E-cadherin after induction of apoptosis// J Biol Chem. 2001. - V. 276, № 7. - P.4972-80.

180. Sternlicht M. D., Werb Z. How matrix metalloproteinase regulate cell behavior// Annu Rev Cell Dev Biol. 2001. - V. 17. - P. 463-516.

181. Sugimoto M., Inoko A. The keratin-binding protein Albatross regulates polarization of epithelial cells// J Cell Biol. 2008. - V. 183. - №1. - P. 19-28.

182. Taddei M. L., Chiarugi P., Cirri P. et al. (3-catenin interacts with Iow-molecular-weight protein tyrosine phosphatase leading to cadherin-mediated adhesion increase// Cancer Res. 2002. - V. 62. - P. 6489-99.

183. Takeichi M. Cadherin cell adhesion receptors as a morphogenetic regulator// Science.-1991.-V. 251.-P. 1451-5.

184. Takeichi M. Cadherins in cancer: implications for invasion and metastasis// Curr Opin Cell Biol. 1993. - V. 5. - P. 806-811.

185. Takes R.P., Baatenburg de Jong R.G., Alles M.J. et al. Markers for nodal metastasis in head and neck squamous cell cancer// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. -2002. V. 128.-P. 512-518.

186. Tamamura R., Nagatsuka H., Siar C. H. et al. Differential expression of basement membrane collagen-IV al to a6 chains during oral carcinogenesis// Virchows Arch. 2006. - V. 449. - P. 358-366.

187. Thiander H. Epithelial changes in gingivitis// J Periodont Res. 1968. - V. 3.-P. 303-312.

188. Thomas G., Hashibe M., Jacob B. J. et al. Risk factors for multiple oral premalignant lesions// Int J Cancer. 2003. - V. 107. - P. 285-91.

189. Thomas G. J., Speight PM. Cell adhesion molecules and oral cancer// Crit Rev Oral Biol Med. 2001. -V. 12, № 6. - P. 479-98.

190. Timpl L. Structure and biological activity of basement membrane proteins// Eyr J Biochem. 1989. -V. 180. - P. 487-502.

191. Tokes A-M., Kulka J., Paku S. et al. Claudin-1, -3 and -4 proteins and mRNA expression in benign and malignant breast lesions: a research study// Breast Cancer Res. - 2005. - V. 7. - P. 296-305.

192. Tosios K. I., Kapranos N., Papanicolaou S. I. Loss of basement membrane components laminin and type IV collagen parallels the progression of oral epithelial neoplasia// Histophatology. 1998. - V. 33. - P. 261-268.

193. Tsantoulis P. K., Kastrinakis N. G., Tourvas A. D. et al. Advances in the biology of oral cancer// Oral Oncology. 2007. - V. 43. - P. 523-534.

194. Tsukita S., Furuse M. Claudin-based barrier in simple and stratified cellular sheets// Curr Opin Cell Biol. 2002. - V. 14. - P. 531-536.

195. Tsukita S., Furuse M. Pores in the wall: Claudins constitute tight junctions' strands containing aqueous pores// J Cell Biol. 2000. -V. 149. - P. 13-16.

196. Uitto V-J., Larjava H. Extracellular matrix molecules and their receptors: an overview with special emphasis on periodontal tissues// Crit Rev Biol Med. — 1991.-V. 2.-P. 323-354.

197. Vaezi A., Bauer C., Vasioukhin V. et al. Actin cable dynamics and Rho/Rock orchestrate a polarized cytoskeletal architecture in the early steps of assembling a stratified epithelium// Dev Cell. 2002. - V. 3. - P. 367-81.

198. Van Aken E., De Wever O., Correia da Rocha A. S. et al. Defective E-cadherin/catenin complexes in human cancer// Virchows Arch. 2001. - V. 439. -P. 725-51.

199. Van den Hooff A. An essay in basement membranes and their involvement in cancer// Persp Biol Med. 1989. - V. 32. - P. 401-413.

200. Van der Velden L-A., Schaafsma H. E., Manni J. J. et al. Cytokeratin expression in normal and (pre)malignant head and neck epithelia: an overview// Head & Neck.-1993.-V. 15.-P. 133-146.

201. Van Itallie C. M., Anderson J. M. Claudins and epithelial paracellular transport// Annu Rev Physiol. 2006. - V. - 68. - P. 403-29.

202. Vennix P. P., Kuijpers W., Tonnaer E. L. et al. Cytokeratins in induced epidermoid formations and cholesteatoma lesions// Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1990. - V. 116. - P. 560-565.

203. Waldron C. A., Shafer W. G. Leukoplakia revisited. A clinicopathologicstudy 3256 oral leukoplakias// Cancer. 1975. - V. 36. - P. 1386 - 1892.

204. Warnakulasuriya S., Johnson N. W., Van der Waal I. Nomenclature and classification of potentially malignant disorders of the oral mucosa// J Oral Pathol Med. 2007. - V. 36. - P. 575-80.

205. Weinert T. A., Hartwell L. H. Characterization of RAD9 of Saccharomyces cerevisiae and evidence that its function acts posttranslationally in cell cycle arrest after DNA damage// Mol Cell Biol. 1990. - V. 10. - P. 6554-6564.

206. Weiss L., Ward P. M. Cell detachment and metastasis//Cancer Metastasis Rev.- 1983.-V. 2.-111-27.

207. Werb Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology// Cell. 1997. - V. 91, № 4. - P. 439-42.

208. Westermarck J., Kahari V. M. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion// FASEB J. 1999. - V. 13, № 8. - P. 781-792.

209. Will C., Fromm M., Muller D. Claudin tight junction proteins: novel aspects in paracellular transport// Peritoneal Dialysis International. 2008. - V. 28. - P. 577-584.

210. Wright J. M. Oral precancerous lesions and conditions// Semin Dermatol. -1994.-V. 13.-P. 125-131.

211. Xu X-C., Lee J. S., Scott M. et al. Increased expression of cytokeratins CK8 and CK19 is associated with head and neck carcinogenesis// Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. 1995. - V. 4. - P. 841-846.

212. Yurchenco P. D., O'Real J. J. Basal assembly// Curr Opin Cell Biol. 1994. -V. 6.-P. 674-681.

213. Zhao X. J., Li H., Chen H. et al. Expression of E-cadherin and P-catenin in human esophageal squamous cell carcinoma: relationship with prognosis// World J Gastroenterol. 2003. - V. 9. - P. 225-232.

214. Zheng J. Y., Yu D., Foroohar M. et al. Regulation of the expression of the prostate-specific antigen by claudin-7// J Member Biol. 2003. - V. 194. - P. 187197.1. Благодарности

215. Автор диссертации приносит слова искренней признательности и благодарности за помощь в осуществлении исследовательской работы:

216. Научному руководителю доктору медицинских наук, профессору, заведующему кафедрой патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов И.И. Бабиченко.

217. Доктору медицинских наук, профессору, заведующему лабораторией патологической анатомии ФГУ «ЦНИИС и ЧЛХ Росмедтехнологий» A.C. Григорьяну.

218. Доценту кафедры патологической анатомии медицинского факультета Российского университета дружбы народов кандидату медицинских наук В.А. Ковязину.г/