Иммуногистохимическое исследование эпителия и показателей иммунной защиты при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат медицинских наук Шамаракова, Марина Викторовна

• Шамаракова, Марина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шамаракова, Марина Викторовна

Введение.

Глава I Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки как предраковые состояния (Обзор литературы).

1.1 Классификация предраковых состояний шейки матки.

1.2 Факторы риска развития плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки.

1.3 Эпидемиология ВПЧ инфекции.

1.4 Влияние интеграции ВПЧ на канцерогенез шейки матки.

1.5 Механизм злокачественной трансформации эпителия шейки матки.

1.6 Клинические особенности плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки.

1.7 Морфологические особенности плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки.

1.7.1 Морфологические особенности Ь81Ь.

1.7.2 Морфологические особенности Н81Ь.

1.8 Использование иммуногистохимического метода в диагностике предраковых состояний шейки матки.

Глава II Материалы и методы исследования.

2.1 Характеристика материала исследования.

2.2 Морфологический метод исследования.

2.3 Иммуногистохимический метод исследования.

2.4 Статистические методы исследования.

Глава III Результаты собственных исследований.

3.1 Статистический анализ диагностических биопсий, произведенных в 2005-2009 гг.

3.2 Особенности пролиферации эпителия при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки.

3.3 Результаты иммуногистохимического исследования.

3.4 Сопоставление экспрессии всех используемых биомаркеров и ВПЧ Digene теста.

Глава IV Обсуждение собственных результатов.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногистохимическое исследование эпителия и показателей иммунной защиты при плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки»

Актуальность темы. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения (англ. Squamous intraepithelial lesion - SIL) или цервикальная интраэпителиальная неоплазия (англ. cervical intraepithelial neoplasia - CIN) предшествуют плоскоклеточному раку шейки матки, составляющему 12% всех злокачественных опухолей женщин и занимающему второе место в мире среди наиболее частых гинекологических поражений [234]. Как известно, возникновение инвазивных плоскоклеточных карцином, аденокарцином шейки матки и предшествующих им поражений обусловлено наличием специфических типов вируса папилломы человека (ВПЧ) [161] [199] [201]. Изучение патогенеза SIL/CIN, которые принято рассматривать в качестве предраковых состояний позволило выделить два различных патологических процесса, один из которых представляет собой продуктивную вирусную инфекцию, другой - истинное неопластическое изменение эпителия шейки матки [298]. В слизистой половой системы женщины определяется более 85 типов ВПЧ, но у большинства инфицированных пациенток вирус элиминируется. В элиминации ВПЧ имеет значение состояние иммунологической системы и тип вируса [36] [178]. Роль иммунологической системы подтверждена персистенцией ВПЧ инфекции чаще у ВИЧ-инфицированных женщин, уровень персистенции возрастает с усилением иммуносупрессии. Женщины, имеющие персистирующую инфекцию высокоонкогенными типами ВПЧ более подвержены развитию плоскоклеточных интраэпителиальных поражений по сравнению с женщинами с транзиторным инфицированием высокоонкогенными типами ВПЧ [96] [225]. Вместе с тем, вопросы дифференциальной диагностики поражений шейки матки остаются предметом дискуссии. Нередко при гистологическом исследовании биоптированной ткани шейки матки возникают сложности в определении сущности и тяжести патологического процесса [287]. В связи с этим наблюдается сверхдиагностика CIN и, вследствие этого, неоправданное лечение здоровых женщин [18]. Кроме того, в последнее время многие исследователи указывают на самопроизвольную регрессию CIN2-3 в некоторых случаях [34] [280]. Лечение предраковых поражений шейки матки осуществляется различными методами, начиная от ножевой конизации до менее радикальных процедур, таких как диатермоэксцизия и цервикальная конизация с помощью С02 лазера [6] [11]. Ножевая конизация осложняется развитием истмикоцервикапьной недостаточности при наступлении беременности в будущем и, как следствие, преждевременными родами [257]. Последнее особенно важно, поскольку средний возраст женщин с SIL высокой степени составляет около 29 лет, пациентки с (микро-)инвазивным раком на 8-9 лет старше и большинство из них желает выполнить свою репродуктивную функцию после окончания лечения [1] [19]. Установлено, предраковые поражения шейки матки преимущественно возникают и ограничиваются зоной трансформации, расположенной у большинства молодых женщин на влагалищной части шейки матки. Такое расположение зоны трансформации позволяет оценивать состояние экзоцервикса при кольпоскоспическом исследовании и в случае необходимости производить биопсию шейки матки, достаточную для верификации клинического диагноза [21] [97]. Щадящие методы лечения SIL (диатермоэксцизия, цервикальная конизация с помощью С02 лазера) стимулируют процессы плоскоклеточной метаплазии, приводящие к перемещению зоны трансформации в цервикальный канал и вследствие этого невозможность ее оценки при кольпоскопическом исследовании [28]. В настоящее время как для повышения качества диагностической работы и определения индивидуального прогноза течения поражения шейки матки, так и проведения обосновано необходимых лечебных мероприятий большое внимание уделяется иммуногистохимическому исследованию экспрессии биомаркеров в тканях пораженной шейки матки. Наибольшее распространение получило использование биомаркеров ингибитора циклин-зависимой киназы

16INK4a, экспрессия которого усиливается при инактивации протеина, регулирующего клеточный цикл Rb онкопротеином Е7 ВПЧ, и показателя пролиферации Ki-67. Вместе с тем, воспроизводимость диагнозов SIL ограничена из-за отсутствия стандартов оценки иммуногистохимического окрашивания р16шк4а [281]. Определение экспрессии Ki-67 хотя и способствует более полноценному определению степени тяжести поражения, она не является специфической для цервикальной неоплазии или ВПЧ инфекции [163]. Сочетанное использование биомаркеров pl6INK4a и Ki-67 при определении степени тяжести поражения позволяет компенсировать недостатки, возникающие при их изолированном применении. Однако, для определения прогноза SIL/CIN этого недостаточно. Установлено, что в элиминации ВПЧ большое значение имеет состояние иммунной системы. Значение последней подтверждается персистенцией ВПЧ чаще у ВИЧ-инфицированных женщин, частота персистенции возрастает с увеличением иммуносупрессии. Сведения об изменениях экспрессии биомаркеров, характеризующих состояние иммунологической системы ограничены. Сообщается об усилении экспрессии макрофагов, Т-хелперов и Т-супрессоров по мере увеличения тяжести патологического процесса [138] [214]. Появились данные о стимулирующем влиянии онкопротеина Е6 ВПЧ на экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) [245], а также о нарушении экспрессии Е-кадгерина при инактивации Rb онкопротеином Е7 [89]. Исследований, посвященных изучению функционального состояния ткани патологически измененной шейки матки, с использованием широкого комплекса биомаркеров нами не обнаружено. Учитывая вышесказанное, не вызывает сомнения необходимость уточнения морфологических критериев SIL и выявление биомаркеров, определяющих их прогноз.

Цель исследования — изучение иммуногистохимических особенностей плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки и выделение диагностических биомаркеров, позволяющих прогнозировать течение предраковых процессов шейки матки Задачи исследования

1. Провести статистический анализ диагностических биопсийных исследований шейки матки, проведенных в 2005-2009 гг.

2. Изучить варианты дифференцировки и пролиферативной активности эпителия при плоскоколеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки с помощью биомаркера клеточной пролиферации Ki-67, молекул клеточной адгезии Е-кадгерина и ß-катенина.

3. Изучить изменения экспрессии биомаркеров pl6INK4a, VEGF, Е-кадгерина в плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки, обусловленных ВПЧ.

4. Сопоставить результаты экспрессии биомаркеров, характеризующих состояние эпителия и показателей иммунной защиты для определения индивидуального прогноза плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки

Научнаяновизна. Впервые проведено комплексное иммуногистохимическое исследование экспрессии биомаркеров pl6INK4a, Ki-67, VEGF, Е-кадгерина, ß-катенина, Т-хелперов (CD4+), Т-супрессоров (CD8+), макрофагов (CD68+), которое позволило охарактеризовать изменения эпителия, содержания и распределения лимфоцитов и макрофагов при SIL/CIN. На основании исследования установлено, что с увеличением тяжести SIL/CIN изменяется экспрессия ряда биомаркеров, что позволяет прогнозировать течение заболевания.

Впервые было выявлено, что патологические изменения эпителия шейки матки с морфологическими признаками CESil/SIL низкой степени тяжести отличаются у разных пациенток по уровню экспрессии биомаркеров, что свидетельствует о склонности к регрессии поражений у одной части женщин и к прогрессии — у другой.

CIN2-3/SIL высокой. степени тяжести характеризуются разным злокачественным потенциалом, что имеет важное значение в определении последующих лечебных мероприятий. Вместе с тем, в поражениях со структурными особенностями CIN2 экспрессия изученных биомаркеров отличается вариабельностью и нередко не соответствует морфологическим критериям тяжести процесса.

Практическая значимость. Выявление диффузной или очаговой экспрессии pl6INK4a в клетках базального слоя эпителия, экспрессии Ki-67 в нижней трети или более эпителия, очаговой или диффузной экспрессии VEGF у женщин, инфицированных высоонкогенными типами ВПЧ с морфологическими признаками SIL низкой степени тяжести, свидетельствует о дальнейшем развитии патологического процесса. Определение в плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях высокой степени тяжести диффузной экспрессии pl61N1C4a, Ki-67 позитивных клеток и патологического распределения Е-кадгерина более чем в 2/3 эпителия, а также преобладания Т-супрессоров (CD8+) над Т-хелперами (CD4+) указывают на прогрессирование в инвазивную карциному, в то время как диффузная или очаговая экспрессия pl61NK4a, визуализация Ki-67 позитивных клеток и патологическое распределение Е-кадгерина в менее 2/3 эпителия, повышенная экспрессия CD4+ по сравнению с CD8+ не исключают возможности регрессии заболевания. Выявленные иммуногистохимические особенности SIL/CIN следует учитывать в практической деятельности патологоанатомов для ориентации клиницистов в выборе целенаправленного лечения пациенток с предраковыми процессами шейки матки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки выявлены у 9,3% женщин репродуктивного возраста, причем за анализируемый период (2005-2009гт.) показатель заболеваемости увеличился на 3,5%. Диагностирование SIL высокой степени тяжести у женщин, которые на 10 лет старше пациенток с SIL низкой степени тяжести указывает на возникновение поражения в молодом возрасте и медленном его прогрессировании.

2. По мере прогрессирования плоскоклеточного интраэпителиального поражения происходит усиление пролиферации клеток, о чем свидетельствует увеличение числа Ki-67 позитивных клеток в парабазальном и промежуточном слоях эпителия, а также снижение дифференцировки клеток, проявляющееся уменьшением иммунореактивности клеточных оболочек и прогрессивным увеличением ядерной и цитоплазматической экспрессии Е-кадгерина и ß-катенина.

3. Инфицирование высокоонкогенными типами ВПЧ и их интеграция в геном пролиферирующих клеток сопровождается диффузной и очаговой экспрессией р 16INIC4a в базальном слое, экспрессия VEGF и Е-кадгерина наблюдается в цитоплазме атипических клеток. Инфицирование ВПЧ, находящимся в эписомальной форме отличается слабой очаговой экспрессией pl6INK4a, отсутствием экспрессии VEGF и иммунореактивностью Е-кадгерина в клеточных оболочках.

4. Иммуногистохимическое исследование позволяет дифференцировать поражения со структурными особенностями CINl/SIL-низкой степени тяжести со склонностью к регрессированию или прогрессированию и выявить злокачественный потенциал поражений высокой степени, который во многом определяет дальнейшие лечебные мероприятия.

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена в традиционном виде, состоит из 4 глав, которые включают введение, обзор литературы, характеристику материала и методов исследования, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации. Список литературы состоит из 309 источников (28 — на русском и 281 - на английском языках). Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, иллюстрирована 11 таблицами, 41 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Патологическая анатомия», Шамаракова, Марина Викторовна

выводы

1. На материале 4068 биопсий шейки матки проведенных в 2005-2009гг. в НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии показано, что плоскоклеточные интраэпителиальные поражения встречаются у 9,3% женщин, средний возраст которых составляет 26,8±4,7 лет. Среди них поражения низкой степени тяжести диагностируются у 5,4% женщин 22,0±2,4 лет, высокой степени - у 3,9% женщин 34,0±3,5 лет. Отмечена тенденция к росту заболеваемости предраковыми поражениями шейки матки, показатель заболеваемости увеличился на 3,5%, а средний возраст пациенток снизился с 27,3±3,9 (2005г.) до 25,4±3,2 (2009г.) лет.

2. При плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях отмечается усиление пролиферативной активности и снижение дифференцировки клеток, судя по экспрессии Кл-67, Е-кадгерина и (3-катенина.

3. Экспрессия р161МС4а усиливается по мере увеличения тяжести плоскоклеточного интраэпителиального поражения. Поражения низкой степени тяжести характеризуются слабым очаговым, а высокой степени - интенсивным диффузным окрашиванием эпителия. Иммунореактивность р16™К4а в клетках базального слоя эпителия указывает на интеграцию ВПЧ в геном пролиферирующих клеток и возможность прогрессирования заболевания.

4. Прогрессирование плоскоклеточного интраэпителиального поражения сопровождается достоверным увеличением экспрессии УЕСБ, которая отмечается у женщин, инфицированных высокоонкогенными типами ВПЧ, интегрированными в ДНК клеток эпителия, что приводит к их злокачественной трансформации. У женщин с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями низкой степени тяжести очаговая и диффузная экспрессия УЕСБ свидетельствует о прогрессировать заболевания. Отсутствие или очаговая экспрессия УЕОБ в поражениях высокой степени может служить дополнительным признаком благоприятного течения патологического процесса.

5. Плоскоклеточные ннтраэпителиальные поражения характеризуются увеличением популяции Т-лимфоцитов и макрофагов. Поражениям, имеющим благоприятное течение свойственно преобладание Т-хелперов (CD4+) и высокое соотношение CD4+/CD8+, в то время как поражения с тенденцией к прогрессированию отличаются увеличенным содержанием макрофагов (CD68+), Т-супрессоров (CD8+) и низким соотношением CD4+/CD8+.

6. Плоскоклеточные ннтраэпителиальные поражения характеризуются различным индивидуальным злокачественным потенциалом, непосредственно определяющим тактику лечения. Для прогнозирования течения патологического процесса необходимо использовать иммуногистохимическое исследование определения экспрессии pl6INK4a, Ki-67, VEGF, соотношения CD4+/CD8+.

Практические рекомендации

Иммуногистохимическое исследование экспрессии биомаркеров в ткани пораженной шейки матки способствует дифференциальной диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой и высокой степени тяжести, выявлению поражений склонных к прогрессированию и развитию инвазивной карциномы. Иммуногистохимическое исследование экспрессии р16ШК4а и Ki-67 в патологически измененной шейке матки целесообразно проводить у женщин, инфицированных высоонкогенными типами ВПЧ с морфологическими признаками SIL низкой степени тяжести. Выявление диффузной или очаговой экспрессии р16шк4а в клетках базального слоя эпителия, экспрессии Ki-67 в нижней трети или более эпителия, очаговой или диффузной экспрессии VEGF свидетельствует о дальнейшем развитии патологического процесса.

При диагностировании плоскоклеточных интраэпителиальных поражений высокой степени тяжести целесообразно определение экспрессии р16ШК4а, Ki-67, Е-кадгерина, соотношения CD4+/CD8+. Диффузная экспрессия pl6INK4a, наличие Кл-67 позитивных клеток и патологического распределения Е-кадгерина более чем в 2/3 эпителия, а также преобладание Т-супрессоров (СВ8+) над Т-хелперами (С04+) указывает на возможность прогрессирования в инвазивную карциному и необходимость оперативного лечения. При диффузной или очаговой экспрессии р^43, визуализацией Кл-67 позитивных клеток и патологическим распределением Е-кадгерина в менее 2/3 эпителия, повышенной экспрессией СЭ4+ по сравнению с С08+ можно рекомендовать щадящие методы деструкции шейки матки в сочетании с консервативной терапией лекарственными средствами.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шамаракова, Марина Викторовна, 2011 год

1. Аветисян Т.Г. Репродуктивная функция женщин после лечения заболеваний шейки матки. Автореф. Дисс. канд. мед. наук М. - 2008 - с. 32

2. Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований женских половых органов// В кн. Клиническая онкология под редакцией Козаченко В.П. -М.-2005- с. 9-17

3. Андреев. А.И. Возможности методов цитологического в и гистологического исследования диагностике плоских кондилом шейки матки. //Акушерство и гинекология// -1990 №2 - с.35-38

4. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки//Гинекология: Журнал для практических врачей 2001 — Том 3 -№3 —с. 77-81

5. Волгарева Г.М., Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю. и соавт. Экспрессия белка р16 в клетках некоторых распространенных форм рака//Архив патологии 2004 - №5 - с. 3-5

6. Гланц С. Медико-биологическая статистика (пер. с англ.) М.: Практика — 1999-459 с

7. Голованова В.А., Новик В.И., Гуркин Ю.А. Папилломовирусная инфекция и патология шейки матки//Вопр. онкол. 1999 - № 45 (6) - 623-626

8. Гусейнова М.Г. Пролиферативная активность эпителиального пласта экзо-и эндоцервикса при фоновых заболеваниях шейки матки у больных репродуктивного периода. Автореф. дисс. канд. мед. наук. М. - 2005 - с. 27

9. Далленбах-Хеллвег Г., Трунк М.Й., Кнебель Дебериц М. Традиционные и новые молекулярные методы для ранней детекции рака шейки матки//Архив патологии 2004 - №5 - с. 35-39

10. Дамиров М.М. Лазерные, криогенные и радиоволновые технологии в гинекологии // Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний: научное издание.— М.: Пантори — 2004 — с. 273-274

11. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление, 2003 т.2. - №4. - с. 31-38

12. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ, 2002 - 100 с

13. Кондриков Н.И. Современные классификации заболеваний шейки матки // В кн.: Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. М.: Медпресс, 1999 — с.21-24

14. Кондриков Н.И. Патология матки//Иллюстрированное руководство М.: Практическая медицина - 2008 — 334 с

15. Козаченко A.B. Микрокарцинома шейки матки: клиника, диагностика, лечение. Автореф. Дис. . .докт. Мед. Наук. М., 2006 - с. 32

16. Козуб Н.И., Козуб М.Н. Тіервьтй опыт использования радиоволновой энергии при лечении гинекологических больных//Международный медицинский журнал 2010 - № 2 — с. 41-43

17. Кравинская Т.А. Результаты лечения доброкачественных заболеваний шейки матки в условиях высокой нагрузки ВПЧ // Современные технологии вдиагностике и лечении гинекологических заболеваний: научное издание.— М.: Пантори, 2009.— с. 106

18. Минкина Г.Н. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения шейки матки: Автореф. дисс. док. мед. наук. — М.: 1999. 46 с

19. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с

20. Минкина Г.Н. Предраковые заболевания шейки матки: диагностика и лечение // Качество жизни. Медицина, 2004. №3(6) — с. 32-34

21. Могиревская О.А., Ежова JI.C., Асатурова А.В., Семенова Т.Б. Трудности интерпретации незрелой плоскоклеточной метаплазии при исследовании шеечных мазков. Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя» 28-30 июня Екатеринбург, с. 200-201

22. Прилепская В.Н. Генитальные инфекции и патология шейки матки. Клинические лекции / В.Н. Прилепская, Е.Б. Рудакова. — Омск: ИПЦ ОмГМА,2004.-212 с

23. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы / В.Н. Прилепская. М.: МЕД пресс-информ, 2005. - 432 с

24. Прилепская В.Н. Вирус папилломы человека: современный взгляд на проблему / В.Н. Прилепская // Медицинский вестник. — 2007. № 29 (414). - с. 9-10

25. Роговская С.И., Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: руководство для практикующего врача. — М.: ГЭОТАР-Медиа,2005.- 144 с

26. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д. Клиническая кольпоскопия. М.: Медицина, 2002. - 91 с

27. Aberle H., Schwartz H., Kemler R. Cadherin-catenin complex: protein interactions and their implications for cadherin function//J. Cell Biochem. 1996 -Vol. 61-p. 514-523

28. ACOG Cervical cytologyrevaluation and management of abnormalities. ACOG Technical Bulletin, Washington DC, 1993

29. Allen M., Kalantari M., Ylitalo N., et al. HLA DQ-DR haplotype and susceptibility to cervical carcinoma: indications of increased risk for development of cervical carcinoma in individuals infected with HPV18//Tissue Antigens 1996 -Vol. 48-p. 32-37

30. Andersson J., Behbahani H., Lieberman J., et al. Perforin is not co-expressed with granzyme A within cytotoxic granules in CD8 T lymphocytes present in lymphoid tissue during chronic HIV infection//AIDS 1999 - Vol. 13 - p. 129513030

31. Apple R.J., Becker T.M., Wheeler C.M., et al. Comparison of human leukocyte antigen DR-DQ1 disease associations found with cervical dysplasia and invasive cervical carcinoma//J. Natl. Cancer Inst. 1995 - Vol. 87 - p. 427-436

32. Baak J.P.A., Kruse A.J., Garland S.M., et al. Combined p53 and retinoblastoma protein detection identify persistent and regressive cervical high-grade squamous intraepithelial lesions//Am. J. Surg. Pathol. 2005 - Vol. 29 - p. 1062-1066

33. Baak J.P.A., Kruse A.J., Robboy S.J. Dynamic behavioural interpretation of cervical biomarkers intraepithelial neoplasia (CIN) by molecular biomarkers// J. Clin. Pathol.-2006-Vol. 59-p. 1017-1028

34. Ballas Z.K., Turner J.M., Turner D.A., et al. A patient with simultaneous absence of "classical" natural killer cells (CD3-, CD16+, and NKH1+) and expansion of CD3+, CD4-, CD8-, NKH1+ subset//! Allergy Clin. Immunol. 1990 -Vol. 85-p. 453-459

35. Barbosa M.S., Edwards C., Fisher C., et al The region of the HPV E7 oncoprotein homologous to adenovirus El A and SV40 large T antigen contains separate domains for Rb binding and casein kinase IIphosphorylation//EMBO 1990 -Vol. J9 - p. 153-160

36. Bauer H.M., Ting Y., Greer C.E., et al Genital human papillomavirus infection in female university students as determined by a PCR-based method//JAMA — 1991 — Vol. 265-p. 471-477

37. Bechtold V., Beard P., Raj K. Human papillomavirus type 16 E2 protein has no effect on transcription from episomal viral DNA//J. Virol. — 2003 Vol. 77 — p. 2021-2028

38. Bedell M.A., Hudson J.B., Golub T.R., et al. Amplification of human papillomavirus genomes in vitro is dependent on epithelial differentiation//.!. Virol. — 1991 Vol. 65 - p. 2254-2260

39. Bedell M.A., Jones K.H., Laimins L.A. The E6-E7 region of human papillomavirus type 18 is sufficient for transformation of NIH 3T3 and rat-1 cells//J. Virol.-1987-Vol. 61 p. 3635-3640

40. Bell M.C., Edwards R.P., Partridge E.E., et al. CD8+ T lymphocytes are recruited to neoplastic cervix//J. Clin. Immunol. — 1995 Vol. 15(3) - p. 130-136

41. Bell M.C., Schmidt-Grimminger D., Turbat-Herrera E., et al. HIV+ patients have increased lymphocyte infiltrates in CIN lesions//Gynecol. Oncol. — 2000 — Vol. 76-p. 315-319

42. Bequet-Romero M., Lopez-Ocejo O. Angiogenesis modulator expression in culture cell lines positive for HPV-16 oncoproteins/ZBiochem. Biophys. Res. Commun. 2000 - Vol. 277 - p. 55-61

43. Bergers G., Brekken R., McMahon G., et al. Matrix metalloproteinase-9 triggers the angiongenic switch during carcionogenesis//Nature Cell Biol. 2000 — Vol. 2 - p. 737-744

44. Bernard B.A., Bailly C., Lenoir M.C., et al. The human papillomavirus type 18 (HPV18) E2 gene product is a repressor of the HPV18 regulatory region in human keratinocytes//J. Virol. 1989 - Vol. 63 - p. 4317-4324

45. Bibbo M., Dytch H.E., Alenghat E., et al. DNA ploidy profiles as prognostic indicators in CIN lesions// Am. J. Clin. Pathol. 1989 - Vol. 92 - p. 261-265

46. Bingle L., Brown N.J., Lewis C.E. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies//! Pathol. 2002 -Vol. 196(3)-p. 254-265

47. Birchmeier W., Behrens J. Cadherin expression in carcinomas: role in the formation of cell junctions and the prevention of invasiveness/ZBiochim. Biophys. Acta-1994-Vol. 1198-p. 11-26

48. Bontkes H.J., Van Duin M., deGruijl T.D., et al. HPV 16 infection and progression of cervical intraepithelial neopla- sia: analysis of HLA polymorphism and HPV 16 E6 sequences variants//Int. J. Cancer 1998 - Vol. 78 - p. 166-171

49. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N., et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer// J. Clin. Pathol. — 2002 — Vol. 55 p. 244-265

50. Branca M., Ciotti M., Santini D., et al. pl6INK4A expression is related to grade of CIN and high-risk human papillomavirus but does not predict virus clearance after conization or disease outcome//Int. J. Gynecol. Pathol. 2004 - Vol. 23 - p. 354-365

51. Braun L., Durst M., Mikumo R., et al. Differential response of nontumorigenic and tumorigenic human papillomavirus type 16-positive epithelial cells to transforming growth factor beta 1//Cancer Res. 1990 - Vol. 50 - p. 7324-7332

52. Brinchmann J.E., Rosok B.I., Spurkland A. Activation and proliferation of CD8 T cells in lymphoid tissues of HIV-1-infected individuals in the absence of the high-affinity IL-2 receptor//! Acquir. Immune Defic. Syndr. 1998 - Vol. 19 - p. 332-338

53. Broders A.C. Carcinoma in situ contrasted with benign penetrating epithelium//JAMA 1932 - Vol. 99 - p. 1670-1674

54. Broker T.R. Human papillomavirus type 16 and 18 gene expression in cervical neoplasias//Hum. Pathol. 1992 - Vol. 23 - p. 117-128

55. Buckley C.H., Butler E.B., Fox H. Cervical intraepithelial neoplasia//.!. Clin. Pathol. 1982 - Vol. 35 - p. 1-13

56. Burd E.M. Human papillomavirus and cervical cancer//Clin. Microbiol. Rew. -2003-Vol. 16-p. 1-17

57. Burghardt E. Colposcopy-cervical pathology. Thieme Medical Publishers, New York 1991

58. Caberg J.H., Hubert M., Begon D.Y., et al. Silencing of E7 oncogene restores functional E-cadherin expression in human papillomavirus 16-transformed keratinocytes//Carcinogenesis 2008 - Vol. 29 -p. 1441-1447

59. Carter J.J., Koutsky L.A., Wipf G.C., et al The natural history of human papillomavirus type 16 capsid antibodies aming a cohort of university women//J. Infect. Dis. 1996 - Vol. 174 - p. 927-936

60. Chan W.K., Chong T., Bernard H.U., Klock G. Transcription of the transforming genes of the oncogenic human papillomavirus-16 is stimulated by tumor promotors through API binding sites//Nucleic Acids Res. 1990 - Vol. 18 - p. 763769

61. Chen J.J., Reid C.E., Band V., et al. Interaction of papillomavirus E6 oncoproteins with a putative calcium-binding protein// Science 1995 - Vol. 269 — p. 529-531

62. Cheng S., Schmidt-Grimminger D.C., Murant T., et al. Differentiation-dependent up-regulation of the human papillomavirus E7 gene reactivates cellular DNA replication in suprabasal differentiated keratinocytes//Genes Dev. 1995 - Vol. 9 - p. 2335-2349

63. Cheng W.F., Chen C.A., Lee C.N., et al. Vascular endothelial growth factor and prognosis of cervical carcinoma//Obstet. Gynecol. 2000 - Vol. 96 — p. 721-726

64. Chung T.K., Cheung T.H., Lo W.K., et al. Loss of heterozygosity at the short arm of chromosome 3 in microdissected cervical intraepithelial neoplasia//Cancer Lett. 2000 - Vol. 154-p. 189-194

65. Clarke B., Chetty R. Postmodern cancer: the role of human immunodeficiency virus in uterine cervical cancer//J. Clin. Pathol: Mol. Pathol. 2002 - Vol. 55 - p.19-24

66. Clement P.B., Young R.H. Atlas of gynecologic surgical pathology, 2008 Elsevier

67. Cobrinik D., Dowdy S.F., Hinds P.W. The retinoblastoma protein and the regulation of cell cycling//Trends Biol. Sci. 1992 - Vol. 17 - p. 312-317

68. Conacci-Sorrell M., Zhurinsky J., Ben-Ze'ev A. The cadherin-catenin adhesion system in signaling and cancer// J. Clin. Invest. 2002 - 109 - p. 987-991

69. Condeelis J., Pollard J.W. Macrophages: obligate partners for tumor cell migration, invasion, and metastasis// Cell 2006 - Vol. 124(2) - p. 263-266

70. Conrad-Stoppler M.C., Ching K., Stoppler H., et al. Natural variants of the human papillomavirus type 16 E6 protein differ in their abilities to alter keratinocyte differentiation and to induce p53 degradation//! Virol. 1996 - Vol. 70 - p. 69876993

71. Coppleson M. The origin and nature of premalignant lesions of the cervix uteri//lnt. J. Gynecol. Obstet. 1970- Vol. 8 - p. 539-545

72. Coussens L., Tinkle C., Hanahan D., et al. MMP-9 supplied by bone marrow-derived cells contributes to skin carcinogenesis//Cell — 2000 — Vol. 103 p. 481-490

73. Crook T., Morgenstern J.P., Crawford L., et al Continued expression of HPV 16 E7 protein is required for maintenance of the transformed phenotype of cells co-transformed by HPV 16 plus EJ-ras//EMBO J. 1989 - Vol. 8 - p. 513-518

74. Cullen T.S. Cancer of the uterus//Appleton, New York 1900

75. Dalstein V., Riethmuller D., Pretet J.L., et al. Persistence and load of high-risk HPV are predictors for development of high-grade cervical lesions: a longitudinal French cohort study//Int. J. Cancer 2003 - Vol. 106 - p. 396-403

76. Davidson B., Goldberg I., Kopolovic J. Inflammatory response in cervical intraepithelial neoplasia and squamous cell carcinoma of the uterine cervix//Pathol. Res. Pract. 1997 - Vol. 193(7) - p. 491-^95

77. Dobbs S.P., Hewett P.W., Johnson I.R. et al Angiogenesis is associated with vascular endothelial growth factor expression in cervical intraepithelial neoplasia// Br. J. Cancer 1997-Vol. 76(11)-p. 1410-1415

78. Dong X.P., Stubenrauch F., Beyer-Finkler E., et al. 1994. Prevalence of deletions of YY1-binding sites in episomal HPV 16 DNA from cervical cancers//Int. J. Cancer Vol. 58 - p. 803-808

79. Dowhanick J.J., McBride A.A., Howley P.M. Suppression of cellular proliferation by the papillomavirus E2 protein//J. Virol. 1995 - Vol. 69 - p. 77917799

80. Duensing S., Munger K. The human papillomavirus type 16 E6 and E7 oncoproteins independently induce numerical and structural chromosome instability//Cancer Res. 2002 - Vol. 62 - p. 7075-7082

81. Durst M., Glitz D., Schneider A., et al. Human papillomavirus type 16 (HPV16) gene expression and DNA replication in cervical neoplasia: analysis by in situ hybridization//Virology 1992 - Vol. 189 - p. 132-140

82. Dyson N., Howley P.M., Munger K., et al The human papillomavirus 16 E7 oncoprotein is able to bind to the retinoblastoma gene product// Science — 1989 — Vol. 66-p. 1515-1522

83. Edwards R.P., Kuykendall K., Crowley-Nowick P., et al. T lymphocytes infiltrating advanced grades of cervical neoplasia. CD8-positive cells are recruited to invasion//Cancer- 1995 Vol. 76(8)-p. 1411-1415

84. Ellerbrock T.V., Chiasson M.A., Bush T.J., et al Incidence of cervical squamous intraepithelial lesions in HIV-infected women//JAMA 2000 - Vol. 283 -p. 1031-1037

85. Evander M.I.H., Frazer E., Payne Y.M., et al. -Identification of the alpha 6 integrin as a candidate receptor for papillomaviruses//!.Virol. 1997 - Vol. 71 - p. 2449-2456

86. Evans M., Borysiewicz L.K., Evans A.S., et al. Antigen processing defects in cervical carcinomas limit the presentation of a CTL epitope from human papillomavirus 16 E6//J. Immunol. 2001 - Vol. 167 - p. 5420-5428

87. Fadare O., Reddy H., Wang J., et al. E-cadherin and p-catenin expression in early stage cervical carcinoma: a tissue microarray study of 147 cases// World J. Surg. Oncol. 2005 - Vol. 3 - p. 38-46

88. Faleiro-Rodrigues C., Lopes C. E-cadherin, CD44 and CD44v6 in squamous intraepithelial lesions and invasive carcinomas of the uterine cervix: an immunohistochemical study//Pathobiology 2004 - Vol. 71(6) - p. 329-336

89. Felix J.C., Loiiky N.M., Tamura K., et al. Aberrant expression of E-cadherin in cervical intraepithelial neoplasia correlates with a false-negative Papanicolaou smear//Am. J. Obstet. Gynecol. 2002 - Vol. 186(6) - p. 1308-1314

90. Fletcher S. Histopathology of papillomavirus infection of the cervix uteri: the history, taxonomy, nomenclature and reporting of koilocytic dysplasias//!. Clin. Pathol. 1983 - Vol. 36 - p. 616-624

91. Follen M., Atkinson E.N., Schottenfeld D. A randomized clinical trial of 4-hydroxyphenylretinamide for high-grade squamous intraepithelial lesions of the cervix//Clin. Cancer Res. 2001 - Vol. 7 - p. 3356-3365

92. Foote F.W., Stewart F.W. The anatomical distribution of intraepithelial epidermoid carcinomas of cervix//Cancer (Phila) 1948 - Vol. 1 - p. 431-440

93. Fosslien E. Review: molecular pathology of cyclooxygenase-2 in cancerinduced angiogenesis//Ann. Clin. Lab. Sci. 2001 - Vol. 31 - p. 325-348

94. Franquemont D.W., Ward B.E., Anderson W.A., et al. Prediction of "high-risk" cervical papillomavirus infection by biopsy morphology//Am. J. Clin. Pathol. 1989- Vol. 92 p. 577-582

95. Friend S.H., Dryja T., Weinberg R.A. Oncogenes and tumor-suppressing genes//N. Engl. J. Med. 1988 - Vol. 318 - p. 618-622

96. Fu Y.S., Braun L., Shah K.V., et al. Histologic nuclear DNA, and human papillomavirus studies of cervical condylomas//Cancer (Phila) 1983 - Vol. 52 — p. 1705-1711

97. Fu Y.S., Huang I., Beaudenon S., et al. Correlative study of human papillomavirus DNA, histopathology and morphometry in cervical condyloma and intraepithelial neoplasia//Int. J. Gynecol. Pathol. 1988 - Vol. 7 - p. 297-307

98. Fu Y.S., Reagan J.W., Richart R.M. Precursors of cervical cancer//Cancer Surv.- 1983-Vol. 2-p. 359-382

99. Fujimoto J., Sakaguchi H., Aoki I., et al. Clinical implications of expression of interleukin 8 related to angiogenesis in uterine cervical cancers//Cancer Res. 2000 -Vol. 60(10) - p. 2632-2635

100. Fujimoto J., Sakaguchi HI, Hirose R., et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and its mRNA in uterine cervical cancers//Br. J. Cancer 1999 -Vol. 80-p. 827-833

101. Giannoudis A., Herrington C.S. Human papillomavirus variants and squamous neoplasia of the cervix//J. Pathol. 2001 - Vol. 193 - p. 295-302

102. Giroglu T.L., Florin F., Schafer R.E., et al. Human papillomavirus infection requires cell surface heparin sulfate//J. Virol. 2001 - Vol. 75 - p. 1565-1570

103. Gooding J.M., Yap K.L., Ikura M. The cadherin-catenin complex as a focal point of cell adhesion and signaling: new insights from three-dimensional structures//BioEssays 2004 - Vol. 26 p. 497-511

104. Grieder C.W. Telomerase activation: one step on th road to cancer?//Trends Genet. 1999 - Vol. 15 - p. 109-112

105. Hagen B., Skjeldestad F.E. A guide in gynecological oncology 2002

106. Hajra K.M., Fearon E.R. Cadherin and Catenin alterations in human cancer//Genes, Chromosomes Cancer 2002 - Vol. 34 - p. 255-268

107. Hammes L., Tekmal R., Naud P. et al. Macrophages, inflammation and risk of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) progression—Clinicopathological correlation// Gynecol. Oncol. 2007 - Vol. 105 - p. 157-165

108. Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer//Cell 2000 - Vol. 100 -p. 57-70

109. Hashimoto I., Kodama J., Seki N., et al. Vascular endothelial growth factor-C expression and its relationship to pelvic lymph node status in invasive cervical cancer//Br. J. Cancer-2001 Vol. 85 p. 93-97

110. Heatly M.K. How should we grade CIN?// Histopathology 2002 -Vol. 40 - p. 377-390

111. Heller D.S., Hameed M., Cracchiolo B., et al. Presence and quantification of macrophages in squamous cell carcinoma of the cervix//Int. J. Gynecol. Cancer — 2003-Vol. 13(1)-p. 67-70

112. Hering B., Horn L.C., Nenning H., et al. Predictive value of DNA cytometry in CIN1 and CIN2. Image analysis of 193 cases//Anal. Quant. Cytol. Hystol. 2000 -Vol. 22-p. 333-337

113. Herman J.G., Merio A., Mao L., et al. Inactivation of the CDKN2/pl6MTSL gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers//Cancer Res. -1995 Vol. 55 - p. 4525-4530

114. Hernandez P., Merino N., Lopez-Ocejo O., et al. A mouse fibroblast cell model to study human papillomavirus associated tumorigenesis/ZBiochem. Biophys. Res. Commun. 2000 - Vol. 270 - p. 119-124

115. Hildesheim A., Schiffman M., Bromley C., et al. Human papillomavirus type 16 variants and risk of cervical cancer//J. Natl. Cancer Inst. — 2001 — Vol. 93 — p. 315-318.

116. Ho G.Y., Bierman R., Beardsley S., et al Natural history of cervicovaginal papillomavirus infrction in young women//N. Engl. J. Med. 1998 - Vol. 338 - p. 423-428

117. Hwang E.S., Riese D.J. 2nd, Settleman J., et al. Inhibition of cervical carcinoma cell line proliferation by the introduction of a bovine papillomavirus regulatory gene//J. Virol. 1993 - Vol. 67 - p. 3720-3729

118. Iglesias M., Yen K., Gaiotti D., et al Human papillomavirus type 16 E7 protein sensitizes cervical kerationcytes to apoptosis and release of interleukin-1 alpha//Oncogene 1998 - Vol. 17 - p. 1195-1205

119. Ismail S.M., Colelough A.B., Dinnen J.S., et al. Observer variation in histopathological diagnosis and grading of cervical intraepithelial neoplasia//Br. Med. J. 1989 - Vol. 298 - p. 707-710

120. Jakobsen A., Kristensen P.B., Poulsen H.K. Flow cytometric classification of biopsy speciemens from cervical intraepithelial neoplasia//Cytometry 1983 - Vol. 4 -p. 166-169

121. Jeon S., Allen-Hoffmann B.L., Lambert P.F. Integration of human papillomavirus type 16 into the human genome correlates with a selective growth advantage of cells//J. Virol. 1995 - Vol. 69 - p. 2989-2997

122. Johnson L.D. The histopathological approach to early cervical neoplasia//Obstet. Gynecol. Surv. 1969 - Vol. 24 - p. 735-767

123. Josefsson A.M., Nagnusson P.K., Yitalo N., et al Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study//Lancet 2000 -Vol. 355 - p. 2189-2193

124. Kalantari M., Blennow E., Hagmar B., et al. Physical state of HPV 16 and chromosomal mapping of the integrated form in cervical carcinomas//Diagn. Mol. Pathol. 2001 - Vol. 10 - p. 46-54

125. Kalantari M., Karisen F., Johansson B., et al Human papillomavirus findings in relation to cervical intraepithelial neoplasia grade: a study on 476 Stockholm women, using per for detection and typing of HPV//Hum. Pathol. 1997 - Vol. 28 - p. 899904

126. Kaplanis K., Kiziridou A., Liberis V., et al E-cadherin expression during progression of squamous intraepithelial lesions in the uterine cervix//Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2005 - Vol. 26(6) - p. 608-610

127. Keating J.T., Cviko A., Reithdorf S., et al. Ki-67, cyclin E, and pl6INK4 are complimentary surrogate biomarkers for human papilloma virus-related cervical neoplasia//Am. J. Surg. Pathol. 2001 - Vol. 25 - p. 884-891

128. Kessis T.D., Connolly D.C., Hedrick L., et al. Expression of HPV16 E6 or E7 increases integration of foreign DNA//Oncogene 1996 — Vol. 13 - p. 427-431

129. Kieser A., Weich H.A., Brandner G., et al. Mutant p53 potentiates protein kinase C induction of vascular endothelial growth factor expression//Oncogene -1994-Vol. 9-p. 963-969

130. Klaes R., Benner A., Friedrich T., et al. pl6INK4a immunohistochemistiyimproves interobserver agreement in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia//Am. J. Surg. Pathol. 2002 - Vol. 26 - p. 1389-1399

131. Klaes R., Fridrich T., Spitkovsky D., et al Overexpression of pl6(INK4a) as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri//Int. J. Cancer 2001 - Vol. 92 - p. 276-284

132. Klaes R., Woerner S.M., Ridder R., et al. Detection of high-risk cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer by amplification of transcripts derived from integrated papillomavirus oncogenes//Cancer Res. 1999 - Vol. 59 - p. 61326136

133. Kleine-Lowinski K., Gillitzer R., Kuhne-Heid R., et al. Monocytechemo-attractant-protein-1 (MCP-l)-gene expression in cervical intraepithelial neoplasias and cervical carcinomas//Int. J. Cancer 1999 - 82(1) - p. 6-11

134. Klingelhutz A.J., Foster S.A., McDougall J.K. Telomerase activation by the E6 gene product of human papillomavirus type 16//Nature 1996 - Vol. 380 - p. 79-82

135. Kobayashi A., Darragh T., Herndier B;, et al; Lymphoid'follicles are generated in high-grade cervical dysplasia and have differing characteristics; depending on HIV staW/Am. J; Pathol.-2002-160(1)- p. 151-164 •

136. Kobayashi A., Greenblatt R.M., Anastos K., et al. Functional attributes of mucosal; immunity in cervical intraepithelial neoplasia and? effects of HIV infection//Cancer Res.-2004-Vol. 64-p. 6766-6774

137. Kodama J., Seki N. Tokumo K., et al. Vascular endothelial; growth; factor is implicated in early invasion in cervical cancer//Eur. J. Cancer 1999 - Vol. 35 - p. 485-489

138. Kolstad P., Klem V. Long-term follow-up. of 1121 cases of carcinoma in situ//Obstet. Gynecol. 1979 - Vol. 48 - p. 125-133.

139. Koss L.G. Diagnostic cytology and its histopathologic basis//4th ed. Lippincott, Philadelphia 1978 - p. 383-387

140. Koss L.G;, Stewart F.W., Foote F.W., et al. Some histological aspects of behavior of epidermoid carcinoma in situ and related lesions of the uterine cervix//Cancer (Phila) 1963 - Vol. 16 - p. 1160-1211

141. Kruse A.J., Baak J.P., de Bruin P.C., et al. Ki-67 immunoquantitation in cervical intraepithelial neoplasia (CIN): a sensitive marker for grading//J. Pathol. -2001 -Vol. 193-p. 48-54

142. Kruse A J., Baak J.P., Helliesen T., et al. Evaluation of KI-67-positive cell clusters as a diagnostic marker for cervical intraepithelial neoplasia//Am. J. Surg. Pathol. 2002 - Vol. 26 - p. 1501-1507

143. Kuo K.T., Chang H.C., Hsiao C.H. et al. Increased ki-67 proliferative index and absence of pl6INK4a in CIN-HPV related pathogenic pathways different from cervical squamous intraepithelial lesion//Br. J. Ophthalmol. 2006 - Vol. 90 - p. 894-899

144. Kuss I., Donnenberg A.D., Gooding W., et al. Effector CD8+ CD45RO+CD27+ T cells have signalling defects in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck//Br. J. Cancer 2003 - Vol. 88 (2) - p. 223-230

145. Kyo S., Inoue M., Hayasaka N., et al. Regulation of early gene expression of human papillomavirus type 16 by inflammatory cytokines//Virology 1994 - Vol. 200-p. 130-139

146. Larson A.A., Kern S., Cutriss S., et al High resolution analysis of chromosome 3p alterations in cervical carcinoma//Cancer Res. 1997 - Vol. 57 - p. 4082-4090

147. Lee B.N., Folien M., Tortolero-Luna G., et al. Synthesis of IFN-gamma by CD8(+) T cells is preserved in HIV-infected women with HPV-related cervical squamous intraepithelial lesions//Gynecol. Oncol. 1999 - Vol. 75 - p. 379-386

148. Lee D., Kim H.Z., Jeong K.W., et al. Human papillomavirus E2 down-regulates the human telomerase reverse transcriptase promoter//J. Biol. Chem. 2002 - Vol. 277 - p. 27748-27756

149. Lee I.J., Park K.R., Lee K.K., et al. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in stage IB carcinoma of the uterine cervix//Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002 - Vol. 54 - p. 768-679

150. Lee J.S., Kim H.S., Jung J.J., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in adenocarcinomas of the uterine cervix and its relation to angiogenesis and p53 and c-erbB-2 protein expression//Gynecol. Oncol. 2002 - Vol. 85 - p. 469-675

151. Lee J.S., Kim H.S., Park J.T., et al. Expression of vascular endothelial growth factor in the progression of cervical neoplasia and its relation to angiogenesis and p53 status//Anal. Quant. Cytol. Histol. 2003 - Vol. 25 - p. 303-311

152. Lehn H., Villa L.L., Marziona F., et al. Physical state and biological activity of human papillomavirus genomes in precancerous lesions of the female genital tract//J. Gen. Virol. 1988 - Vol. 69 - p. 187-196

153. Lewis C.E., Pollard J.W. Distinct role of macrophages in different tumor microenvironments//Cancer Res. 2006 - Vol. 66(2) - p. 605-612

154. Li Y., Nicolas M.A., Shay J.W. et al. Transriptional repression of the D-type cyclin dependent kinase inhibitor pl6 by retinoblastoma susceptibility gene product pRb//Canere Res. 1994 - Vol. 54 - p. 6078-6082

155. Luff R.D. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda Workshop//Hum. Pathol. 1992 - Vol. 23 -p. 719-721

156. Lungy O., Sun X.W., Felix J., et al. Relationship of human papillomavirus type to grade of cervical intraepithelial neoplasia//JAMA 1992 - Vol. 267 - p. 24932493

157. Magal S.S., Jackman A., Pei X.F., et al. Induction of apoptosis in human kerationcytes containing mutated p53 alleles'and its inhibition by both the E6 and E7 oncoproteins//Int. J. Cancer 1998 - Vol. 75 - p. 96-104

158. Matzner I., Savelyeva L., Schwab M. Preferential integration of a transfected marker gene into spontaneously expressed fragile sites of a breast cancer cell line//Cancer Lett. 2003 - Vol. 189 - p. 207-219

159. May M., Dong X.P., Beyer-Finkler E., et al. The E6/E7 promoter of extrachromosomal HPV16 DNA in cervical cancers escapes from cellular repression by mutation of target sequences for YY1//EMBO J. 1994 - Vol. 13 - p. 1460-1466

160. Mazibrada J., Rittá I., Mondini M., et al. Interaction between inflammation and angiogenesis during different stages of cervical carcinogenesis//Gynecologic Oncology 2008 - Vol. 108 - p. 112-120

161. Mazure N.M., Chen E.Y., Yeh P., et al. Oncogenic Transformation and Hypoxia Synergistically Act to Modulate Vascular Endothelial Growth Factor Expression//Cancer Res. 1996 - Vol. 56 - p. 3436-3440

162. Meisels A., Fortin R. Condylomatous lesions of the cervix and vagina. I. Cytologic patterns//Acta Cytol. 1976 - Vol. 20 - p. 505-509

163. Meisels A., Morin C., Casas-Cordero M. Humanpapillomavirus infection of the uterine cervix//Int. J. Gynecol. Pathol. 1982 - Vol. 1 - p. 75-94

164. Meisels A., Roy M., Fortier M., et al. Condylomatous lesions of the cervix: morphologic and colposcopic diagnosis//Am. J. Diagn. Gynecol. Obstet. — 1979 -Vol. 1-p. 75-94

165. Meyskens F.L., Surwit E., Moon T.E. Enhancement of regression of cervical intraepithelial neoplasia II (moderate dysplasia) with- topically applied all-transretinoic acid: a randomized trial//J. Natl. Cancer Inst. — 1994 Vol. 86 - p. 539543

166. Moscicki A.B., Shiboski S., Broering J., et al The natural history of human papillomavirus infection as measured by repeated DNA testing in adolescent and young women//! Pediatr. 1998 - Vol. 132 - p. 277-284

167. Mourits M.J.E., Pieters W.J., Hollema H., et al Three-group metaphase as a morphologic criterion of progressive cervical intraepithelial neoplasia//Am. J. Obstet. Gynecol. -1992-Vol. 167-p. 591-595

168. Munger K., Baldwin A., Edwards K.M., et al. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis//!. Virol. 2004 - Vol. 78 - p.l 1451-11460

169. Murdoch C., Lewis C.E. Macrophage migration and gene expression in response to tumor hypoxia//Int. J. Cancer 2005 - Vol. 117(5) - p. 701-708

170. Nagafuchi A. Molecular architecture of adherens junctions//Curr. Opin. Cell Biol. 2001 - Vol. 13 - p. 600-603

171. NCI Nationao Cancer Instiute Workshop: the 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses//JAMA 1989 - Vol. 262 — p. 931-934

172. Nedergaard B.S., Ladekarl M., Thomsen H.F., et al. Low density of CD3+, CD4+ and CD8+ cells is associated with increased risk of relapse in squamous cell cervical cancer //Brit. J. Cancer 2007 - Vol. 97 - p.l 135-1138

173. Negri G., Vittadello F., Romano F., et al. pl6INK4a overexpression and progression risk of low-grade intraepithelial neoplasia of the cervix uteri// Virchows Arch. 2004 - Vol. 445 - p; 616-620

174. Nelson W.J., Nüsse R: Convergence of Wnt, ß-Catenin, and Cadherin pathways//Science 2004 - Vol. 303 - p. 1483-1487

175. Obermair A., Bancher-Todesca D., Bilgi S., et al. Correlation of vascular endothelial growth factor expression and microvessel density in cervical intraepithelial neoplasia//! Natl. Cancer Inst. 1997 - Vol. 89 - p.1212-1217

176. O'Brien P.M., Saveria C.M. Evasion of host immunity directed by papillomavirus-encoded proteins//Virus Res. 2002 - Vol. 88 - p. 103-117

177. O'Connor M.J., Stunkel W., Koh C.H., et al. The differentiation-specific factor CDP/Cut represses transcription and replication of human papillomaviruses through a conserved silencing element//J. Virol. 2000 - Vol. 74 - p. 401^410

178. Oda H., Kumar S., Howley P.M. Regulation of the Src family tyrosine kinase Blk through E6AP-mediated ubiquitination//Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1999 - Vol. 96 - p. 9557-9562

179. Omori M., Nakazawa A., Yuminamichi T., et al. Estimation of prognoses for cervical intraepithelial neplasia 2 by pl6INK4a immunoexpression and high-risk HPV in situ hybrbidization signal types// Am. J. Clin.-Pathol. 2007 - Vol. 128 - p. 208-217

180. Ordi J., Garcia S., del Pino M., et al. pl6INK4a Immunostaining Identifies Occult CIN Lesions in HPV-positive Women// Int. J. Gynecol. Pathol. -2009 Vol. 28, No. 1-p. 90-97

181. Ostor A.G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review// Int. J. Gynecol. Pathol. 1993 - Vol. 12 - p. 186-192

182. Park T.J., Richart R.M., Sun X.W., et al Association between HPV type and clonal status of cervical squanous intraepithelial lesions (SIL)//J. Natl. Cancer Inst. -1996-Vol. 88-p. 355-358

183. Parker J.N., Zhao W., Askins K.J., et al.Mutational analyses of differentiation-dependent human papillomavirus type 18 enhancer elements in epithelial raft cultures of neonatal foreskin keratinocytes//Cell Growth Differ. 1997 Vol. 8 - p. 751—762

184. Parker M.F., Zahn C.M., Vogel K.M., et al. Discrepancy in the interpretation of cervical histology by gynecologic pathologists//Obstet. Gynecol. 2002 — Vol. 100 -p. 277-280

185. Parkin D.M., Bray F. Chapter 2: the burden of HPV-related cancers//Vaccine -2006 Vol. 24 - Suppl 3 - S11-S25

186. Peitsaro P., Johansson B., Syrjanen S. Integrated human papillomavirus type 16 is frequently found in cervical cancer precursors as demonstrated by a novel quantitative real-time PCR technique//J. Clin. Microbiol. 2002 - Vol. 40 - p. 886891

187. Pemberton F.A., Smith G.V. The early diagnosis and prevention of carcinoma of the cervix: a clinical pathologic study of borderline cases treated at the Free Hospital for women//Am. J. Obstet. Gynecol. 1929 - Vol. 17 - p. 165-167

188. Pett M.R., Alazawi W.O., Roberts I., et al. Acquisition of high-level chromosomal instability is associated with integration of human papillomavirus type 16 in cervical keratinocytes//Cancer Res. 2004 - Vol. 64 - p. 1359-1368

189. Pett M.R., Coleman N. Integration of high-risk human papillomavirus: a key event in cervical carcinogenesis?/^. Pathol. 2007 - Vol. 212 - p. 356-367

190. Pett M.R., Herdman M.T., Palmer R.D., et al. Selection of cervical keratinocytes containing integrated HPVI6 associates with episome loss and an endogenous antiviral response/ZProc. Natl. Acad. Sci. USA 2006 - Vol. 103 - p. 3822-3827

191. Phelps W.C., Yee C.L., Mynger K., et al. The human papillomavirus type 16 E7 gene encodes transactivation and transforming functions similar to those of adenovirus El A//Cell 1988 - Vol. 58 - p. 539-547

192. Pieters W.J., Koudstaal J., Ploem-Zaajer J.J., et al The three group metaphase as morphologic indicator of high ploidy cells in cervical intraepithelial neoplasia//Anal. Quant. Cytol. Histol. 1992 - Vol. 14 - p. 227-232

193. Przybora L.A., Plutowa A. Histological topography of carcinoma in situ of cervix uteri//Cancer (Phila) 1959 - Vol. 12 - p. 263-277

194. Quint W.G.V., Scholte G., Van Doom L.J., et al. Comparative analysis of human papillomavirus infections in cervical scrapes and biopsy specimens by general SPF10 PGR and HPV genotyping//J. Pathol. 2001 - Vol. 194 - p. 51-58

195. Ravi R, Mookerjee B., Bhujwalla Z.M., et al. Regulation of tumor angiogenesis by p53-induced degradation of hypoxia-inducible factor la// Genes Dev -2000-Vol. 14-p. 34-44

196. Reagan J.W., Hamonic M.J. Dysplasia of the uterine'cervix//Ann. NY Acad. Sci. 1956 - Vol. 63 - p. 662-682

197. Reagan J.W., Ng A.B.P., Wentz W.B. Concepts of genesis and development in early cervical neoplasia//Obstet. Gynecol. Surv. 1969- Vol.' 24 - p. 860-874

198. Richart M. Colpomicroscopic studies of the distribution of dysplasia and carcimoma in situ 'on the exposed portion of the human uterine cervix//Cancer (Phila)- 1965-Vol. 18-p. 950^957

199. Richart R.M. Cervical intraepithelial neoplasia: a review//In: Sommers SC (ed) Pathology annual. Appleton-Century-Crofts, East Norwalk, 1973 - p. 301-328

200. Richart R.M. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia//Obstet. Gynecol. 1990 - Vol. 75 - p. 131-133

201. Richart R.M., Lerch V., Baron B. A time-lapse cinematographic study in vitro of mitosis in mormal human cervical epithelium, dysplasia and carcinoma in situ//J. Natl. Cancer Inst. 1967 - Vol. 39 - p. 571-586

202. Richart R.M., Wright T.C. Controversies in the management of low grade cervical intraepithelial neoplasia//Cancer (Phila) 1993 - Vol. 71 - p. 1413-1421

203. Riethdorf S., Riethdorf L., Richter N., et al. Expression of the MCP-1 gene and the HPV 16 E6/E7 oncogenes in squamous cell carcinomas of the cervix uteri and metastases/ZPathobiology 1998 - Vol. 66(6) - p. 260-267

204. Robertson A.J., Anderson J.M., Beck J.S., et al. Observer variability inhistopathological reporting of cervical biopsy specimens//.!. Clin. Pathol. 1989 -Vol. 42-p. 231-238

205. Romanczuk H., Thierry F., Howley P.M. Mutational analysis of cis elements involved in E2 modulation of human papillomavirus type 16 P97 and type 18 PI05 promoters//.!. Virol. 1990 - Vol. 64 - p. 2849-2859

206. Rosl F., Lengert M., Albrecht J., et al. Differential regulation of the JE gene encoding the monocyte chemoattractant protein (MCP-1) in cervical carcinoma cells and derived hybrids//! Virol. 1994 - Vol. 68 - p. 2142-2150

207. Sadlar L., Saftlas A., Wang W., et al. Treatment for cervical intraepithelial neoplasia and risk of preterm delivery//JAMA 2004 - Vol. 291 - p. 2100-2106

208. Sano T., Oyama T., Kashiwabara K., et al. Expression status of pi 6 protein is associated with human papillomavirus oncogenic potential in cervical and genital lesions// Am. J. Pathol. 1998 - Vol. 153 - p. 1741-1748

209. Schwartz S. Regulation of human papillomavirus late gene expression//Ups. J. Med. Sci.-2000-Vol. 105-p. 171-192

210. Sheu B.C., Hsu S.M., Ho H.N., et al. Reversed CD4/CD8 Ratios of Tumor-Infiltrating Lymphocytes Are Correlated with the Progression of Human Cervical Carcinoma // Cancer 1999 - Vol. 86 - № 8 - p. 1537-1543

211. Shingleton H.M., Richart R.M., Wiener J., et al Human cervical intraepithelial neoplasia. Fine structure of dysplasia and carcinoma in situ//Cancer Res. 1968 -Vol: 28-p. 695-706

212. Smith J.W., Townsend D.E., Spark R.S. Genetic variants of glucoses-phosphate dehydrogenase in th study of carcinoma of the cervix//Cancer (Phila) — 1971-Vol. 28-p. 529-532

213. Soufla G., Sifakis S., Baritaki S., et al. VEGF, FGF2, TGF.l and TGF.R1 mRNA expression levels correlate with the malignant transformation of the uterine cervix//Cancer Lett. 2005 - Vol. 221 - p. 105-118

214. Southern S.A., Herrington C.S. Disruption of cell cycle control by human papillomaviruses with special reference to cervical carcinoma//Int. J. Gynecol. Cancer 2000 - Vol. 10 - p. 263-274

215. Spriggs A.I., Bowey C.E., Cowdell R.H. Chromosomes of precancerous lesions of the cervix uteri//Cancer (Phila) 1971 - Vol. 27 - p. 1239-1243

216. Stanley M.A., Browne H.M., Appleby M., et al. Properties of a non-tumorigenic human cervical keratinocyte cell line//Int. J. Cancer 1989 - Vol. 43 - p. 672-676

217. Stoler M.H., Rhodes C.R., Whitbeck A., et al. Human papillomavirus type 16 and 18 gene expression in cervical neoplasias//Hum. Pathol. 1992 - Vol. 23 - p. 117-128

218. Sun X.W., Kuhn L., Ellerbrock T.V., et al Human papillomavirus infection in HIV-seropositive women; natural history and variability of detection//N. Engl. J. Med.-1997-Vol. 337-p. 1343-1349

219. Swan D.C., Tucker R.A., Tortolero-Luna G., et al. Human papilloma (HPV) DNA copy number is dependent on grade of cervical disease and HPV type//J. Clin. Microbiol. 1999 - Vol. 37 - p. 1030-1034

220. Takeichi M. Morphogenetic roles of classic cadherins//Curr. Opin. Cell Biol. -1995-Vol. 7-p. 619-627

221. Talmage D.A., Freund R., Dubensky T., et al. Heterogeneity in state and expression of viral DNA in polyoma virus-induced tumors of the mouse//Virology -1992 Vol. 187 - p. 734-747

222. Tay S.K., Jenkins D., Maddox P., et al. Lymphocyte phenotypes in cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus infection//Br. J. Obstet. Gynaecol.- 1987 Vol. 94(1) - p. 16 - 21

223. Thomas M., Banks L. Inhibition of Bak-induced apoptosis by HPV-18 E6//Oncogene 1998 - Vol. 17 - p. 2943-2954

224. Thorland E.C., Myers S.L., Gostout B.S., et al. Common fragile sites are preferential targets for HPV16 integrations in cervical tumors//Oncogene 2003 -Vol. 22-p. 1225-1237

225. Thorland E.C., Myers S.L., Persing D.H., et al. Human papillomavirus type 16 integrations in cervical tumors frequently occur in common fragile sites//Cancer Res.- 2000 Vol. 60 - p. 5916-5921

226. Tjalma W., Weyler J., Weyn B., et al. The association between vascular endothelial growth factor, microvessel density and clinicopathological features in invasive cervical cancer//Eur. J. Obstet. Gynecol.-Reprod. Biol. 2000 - Vol. 92 - p. 251-257

227. Tong X., Howley P.M. The bovine papillomavirus E6 oncoprotein interacts with paxillin and disrupts the actin cytoskeleton//Proc. Natl. Acad. Sei. USA 1997 -Vol. 94-p. 4412-4417'

228. Tonon S.A., Picconi M.A., Bos P.D., et al. Physical status of the E2 human papilloma virus 16 viral gene in cervical preneoplastic and neoplastic lesions//J. Clin. Virol. 2001 - Vol. 21 - p. 129-134

229. Trimble C.L., Piantadosi S., Gravitt P., et al. Spontaneous regression of highgrade cervical dysplasia: effects of human papillomavirus type and HLA phenotype//Clin. Cancer Res. 2005 - Vol. 11 - p. 4717-4723

230. Tsoumpou I., Arbyn M., Kyrgiou M., et al. P16INK4a immunostaining in cytological and histological speciemens from the uterine cervix: A systematic review and meta-analysis //Cancer Treatment Rev. 2009 - Vol. 35 - p. 210-220

231. Ueda M., Terai Y., Yamashita Y., et al. Correlation between vascular endothelial growth factor-C expression and invasion phenotype in cervical carcinomas//Int. J. Cancer 2002- Vol. 98 - p. 335-343

232. Van Tine B.A., Kappes J.C., Banerjee N.S., et al. Clonal selection for transcriptionally active viral oncogenes during progression to cancer//J. Virol. 2004 -Vol. 78-p. 11172-11186

233. Van Tine B.A., Knops J., Broker T.R., et al. In situ analysis of the transcriptional activity of integrated viral DNA using tyramide-FISH//Dev. Biol. -2001-Vol. 106-p. 381-385

234. Van Trappen P.O., Steele D., Lowe D.G., et al. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF)-C and VEGF-D, and their receptor VEGFR-3, during different stages of cervical carcinogenesis//!. Pathol. 2003 - Vol. 201 - p. 544-554

235. Veldman T., Horikawa I., Barrett J.C., et al. Transcriptional activation of the telomerase hTERT gene by human papillomavirus type 16 E6 oncoprotein//!. Virol. -2001 Vol. 75 - p. 4467-4472

236. Verdü M., Roman R., Pubill C. Ki-67 and P16INK4a immunoexpression strongly correlates with increasing grade of CIN and HPV infection// Virchows Archiv 2008 - Vol. 452 - suppl. 1 - S82

237. Veress G., Szarka K., Dong X.P., et al. Functional significance of sequence variation in the E2 gene and the long control region of human papillomavirus type 16//J. Gen. Virol. 1999 - Vol. 80 - p. 1053-1043

238. Volpert O.V., Dameron K.M., JBouck N. Sequential development of an angiogenic phenotype by human fibroblasts progressing to tumorigenicity//Oncogene -1997-Vol. 14-p. 1495-1502

239. Wallin K.L., Wiklund F., Angstrom T., et al Type-specific persistence of human papillomavirus DNA before the development of invasive cervical cancer//N. Engl. J. Med. 1999- Vol. 341 - p. 1633-1638

240. Weid G.L. Proceedings of the First International Congress on Exfoliative Cytology-1961

241. Wentzensen N., von Knebel Doeberitz M. Biomarders in cervical cancer screening.// Dis. Markers 2007 - Vol. 23 - p. 315-320

242. Willett G.D., Kurman R.J., Reid R., et al. Correlation of the histological appearance of intraepithelial neoplasia of the cervix with human papillomavirus types/Ant. J. Gynecol. Pathol. 1989 - Vol. 8 - p. 18-25

243. Williams J. Cancer of the uterus/ZHarveian lectures for 1886 1888

244. Wright T.C., Kurman R.J. A critical review of the morapologic classificationsystems of preinvasive lesions of the cervix: the scientific basis of theparadign//Papillomavirus Rep. 1994 - Vol. 5 - p. 175-181 і

245. Wright T.C., Kurman R.J. Precanceruos lesions of the cervix. In Blaustein'sfHpathology of the female genital tract — 5 ed. New York Berlin Heidelberg 2002 -p. 253-322

246. Yee C., Krishnan-Hewlett I., Baker C.C., et al. Presence and'expression of human papillomavirus sequences in human cervical carcinoma cell lines//Am. J. Pathol. 1985 - Vol. 119 - p. 361-366

247. Ylitalo N.,'Sorensen P., Josefsson A.M., et al Consistent high viral load of human papillomavirus 16 and risk of cervical carciomna in situ: a nested case-control study//Lancet 2000 - Vol. 355 - p. 2194-2198

248. Zerbini M., Venturoli S., Cricca M., et al. Distribution and viral load of type specific HPVs in different cervical lesions as detected by PCR-ELISA//J. 'Clin. Pathol. 2001 - Vol. 54 - p. 377-380

249. Zha S., Yegnasubramanian V., Nelson W.G., et al. Cyclooxygenases in cancer: progress and perspective—Role of COX-2 inhibitors in cancer therapy//Cancer Lett -2004-Vol. 215(1)-p. 1-20

250. Zhao W., Chow L.T., Broker T.R. A distal element in the HPV-11 upstream regylatory region contributes to promoter repression in basal keratinocytes in squamous epithelium//Virology 1999 - Vol. 253 - p. 219-229

251. Zhao W., Chow L.T., Broker T.R. Transcription activities of human papillomavirus type 11 E6 promoter-proximal elements in raft and submerged cultures of foreskin keratinocytes//J. Virol. 1997 Vol. 71 - p. 8832-8840

252. Zhao W., Noya F., Chen W.Y., et al Trichostatin A up-regylatory region-E6 promoter activity in undifferentiated primary human keratinocytes//J. Virol. 1999 -Vol. 73-p. 5026-5033

253. Zhou J., Liu W.J., Peng S.W., et al. Papillomavirus capsid protein expression level depends on the match between codon usage and tRNA availability//! Virol. — 1999 Vol. 73 - p. 4972-4982