Предикторы сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Снигирь Ольга Анатольевна

• Снигирь Ольга Анатольевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Снигирь Ольга Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1 Обзор литературы

1. 1 Понятие тромбофилии и факторы тромбогенного риска

1.2 Гипергомоцистеинемия - предиктор развития сосудистых

событий

1.3 Ген-генные ассоциации протромботических полиморфизмов и их роль в развитии сосудистых осложнений

1.4 Интенсивные физические нагрузки как фактор физического перенапряжения спортсмена и изменения показателей крови

1.5 Психоэмоциональные перегрузки в спорте

1.6 Профилактические медицинские центры 36 Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика исследуемых групп подростков

2.2 Материал исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Лабораторные методы исследования

2.3.2 Определение показателей качества жизни

2.4 Методы статистического анализа результатов 46 Глава 3 Встречаемость аллельных полиморфизмов генов факторов

свертывания крови у спортсменов-подростков

и школьников-подростков

3. 1 Клиническая характеристика исследуемых групп

3.2 Встречаемость аллельных полиморфизмов генов факторов свертывания крови

3.3 Встречаемость аллельных полиморфизмов генов фолатного

цикла

3.4 Сочетание генетических полиморфизмов 66 Глава 4 Качество жизни спортсменов-подростков и школьников-

подростков с учетом уровня гомоцистеина и носительства

полиморфизмов генов фолатного обмена

4. 1 Показатели качества жизни спортсменов-подростков

и школьников-подростков

4.2 Показатели качества жизни спортсменов-подростков

с учетом полиморфизмов генов фолатного обмена

4.3 Показатели качества жизни спортсменов-подростков

и уровня гомоцистеина в крови

Глава 5 Формирование группы высокого тромбогенного риска среди

спортсменов-подростков

5.1 Формирование прогностической таблицы для выявления среди спортсменов-подростков группы высокого риска

по сосудистым осложнениям

5.2 Формирование группы высокого риска по сосудистым осложнениям среди спортсменов-подростков 94 Заключение 104 Выводы 109 Практические рекомендации 111 Список сокращений 112 Приложение А 113 Приложение Б 118 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Предикторы сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), одной из главных причин инвалидизации и смертности во всем мире являются сердечнососудистые заболевания (ССЗ), заболевания системы кровообращения. В категорию таких заболеваний включен инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), тромбоз глубоких вен, легочная тромбоэмболия, патология сосудов головного мозга и периферических артерий [51].

В РФ осложнения ССЗ, как причина смертности, имеют высокий удельный вес - 52-56% [60]. По статистике частота острого инфаркта миокарда (ОИМ) у лиц, моложе 40 лет составляет 0,1-0,6 на 1000 мужчин и 0,03-0,40 на 1000 женщин. Отмечается рост заболеваемости и смертности от ИБС, по сравнению с предыдущими годами, за счет учащения случаев в молодом возрасте [35, 36].

Частота венозных тромбозов в РФ составляет примерно 2 случая на 1000 человек ежегодно [78]. Венозные и артериальные тромбозы в детском возрасте встречаются с частотой 0,7 случаев на 100 000 [107].

Важно отметить, что в своем начале развитие ССЗ нередко имеет бессимптомное течение, и единственным проявлением является случившееся сосудистое событие (инфаркт), в единичных случаях - с фатальным исходом.

Факторы риска развития ССЗ, такие как мужской пол, ожирение, курение, липидный состав крови, гипергликемия широко известны [14, 97, 98]. Однако, изучая проблему «омоложения» ИБС, венозных тромбозов, в настоящее время исследователями уделяется большое внимание системе гемостаза, а именно - тром-бофилиям [88, 191].

Успешное развитие науки генетики привело ученых к возможности определять молекулярную структуру белков, участвующих в физиологических механизмах, в том числе в фолатном обмене, в системе свертывания крови. Во многих литературных источниках, научных публикациях описана роль мутаций факторов

гемокоагуляции: протромбина, фактора V Лейден; участников фолатного обмена (метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR)); компонентов фибринолитической системы, в том числе ингибитора активатора плазминогена в склонности к формированию и рецидивированию тромбозов [113, 163]. Все большее внимание уделяется роли повышенного уровня гомоцистеина плазмы крови в патогенезе атеросклероза [122, 151, 172]. В последние десятилетия растет интерес к корреляции между сосудистыми осложнениями и распространенностью носительства тромбо-генных мутаций, полиморфизмов генов системы гемостаза среди населения.

Регулярные занятия физическими нагрузками оказывают положительное влияние на организм: замедляют процессы старения, препятствуют развитию таких заболеваний как: атеросклероз, ожирение, ИБС и др. [90, 111, 129, 166]. В то же время интенсивная физическая нагрузка, физические и психоэмоциональные перегрузки во время занятий профессиональным спортом могут быть пусковым фактором в проявлении скрытых, недиагностированных сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих в отдельных случаях к внезапной смерти (ВС) спортсмена, тромбозам [105, 171]. К таким заболеваниям относятся кардиомиопатия, арит-могенная дисплазия правого желудочка, аномалии отхождения коронарных артерий, болезни ионных каналов, ИБС [47, 57, 59, 73].

Сотрясение сердца (commotio cordis) и инфаркт миокарда, возникающие при физическом перенапряжении, являются причиной 36% ВС среди спортсменов [74, 82].

По статистике в целом 10-25% случаев скоропостижной смерти населения связаны с физическим напряжением. Интенсивная и продолжительная физическая нагрузка увеличивает риск ВС в 7-10 раз [59, 93].

Основные случаи фатальных исходов у спортсменов зафиксированы во время или сразу после тренировки [154]. Средний возраст умерших спортсменов составляет 27-28 лет. Рассматривая гендерные особенности среди умерших спортсменов 91-97% - это лица мужского пола [176], что частично можно объяснить большим интересом мужского населения к тяжелым видам спорта. Данные по статистке ВС среди спортсменов представлены преимущественно зарубежными

авторами (Европа, США), по Российской федерации и Алтайскому краю таких данных нет.

Исследование факторов риска сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом, как категории населения, подвергающейся физическим перегрузкам, повышенному риску травматизма, обезвоживанию, позволит провести анализ риска развития тромботических эпизодов, сформировать новое направление в профилактике сосудистых осложнений у спортсменов и не допустить случаев возникновения тромботических эпизодов (инфарктов, инсультов).

Цель исследования

Определить предикторы развития сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом, для своевременного проведения мер первичной профилактики.

Задачи исследования

1. Изучить распределение аллельных протромботических полиморфизмов ДНК и мутаций у подростков, занимающихся спортом.

2. Выявить особенности ген-генных ассоциаций, связанных с риском развития сосудистых осложнений у подростков, занимающихся спортом.

3. Определить качество жизни спортсменов-подростков с учетом носитель-ства полиморфизмов генов фолатного обмена и гипергомоцистеинемии (ГГЦ).

4. Разработать прогностические критерии факторов риска для отбора подростков, занимающихся спортом в группу высокого риска по развитию сосудистых осложнений.

Дизайн исследования

В проспективное контролируемое сравнительное исследование включались дети, отвечающие определенным критериям.

1. Критерии включения:

- мальчики возраста 14-17 лет;

- занимающиеся спортом в течение 8-9 лет до 5-6 раз в неделю, по 2-2,5 часа в день;

- отсутствие хронических заболеваний у детей, в том числе ожирения, артериальной гипертензии, сахарного диабета (I группы здоровья);

- не имеющие вредных привычек, таких как курение;

- имеющие генетическое обследование;

- наличие информированного согласия родителей на участие в исследовании.

2. Критерии исключения:

- возраст до 14 лет;

- дети, не занимающиеся спортом;

- имеющие хронические заболевания (III-IV группы здоровья);

- сомнительные результаты генетического обследования;

- отказ ребенка или родителей от участия в исследовании.

В основную группу включены 259 мальчиков-подростков в возрасте от 14 до 17 лет (средний возраст 15,83±0,86) длительно занимающиеся спортом. Согласно Олимпийской классификации видов спорта, спортсмены-подростки распределились по группам следующим образом: занимающиеся единоборствами -34 (13,1%) спортсмена-подростка; циклическими видами спорта - 157 (60,6%); спортивными играми - 68 (26,3%) спортсмена-подростка. В группу сравнения включены школьники-подростки в возрасте от 14 до 16 лет (средний возраст 15,46±0,54) I-II группы здоровья, не занимающиеся спортом.

Дизайн исследования включал 5 этапов (рисунок 1):

1 этап - клинический: сбор анамнестических данных, объективный осмотр.

2 этап - генетический: исследование 11 протромботических полиморфизмов с помощью аллель-специфической полимеразной цепной реакции (ПЦР) (RealTime PCR) c использованием TagMan зондов;

3 этап - оценка качества жизни (КЖ): анкетирования по опроснику РеёБрЬ -4.0 возрастной диапазон от 13 до 18 лет (самооценка), процедура перекодирования данных в баллы КЖ была выполнена в лаборатории социальной педиатрии и качества жизни ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский Центр Здоровья Детей» Министерства здравоохранения РФ г. Москва.

4 этап - аналитический: результаты собственных исследований;

5 этап - разработка прогностической таблицы и компьютерной программы для отбора пациентов в группу высокого риска по сосудистым осложнениям.

2 ЭТАП

Генетический ПЦР (Real-Time PCR) c использованием TagMan

зондов исследование 11 про-тромботических полиморфизмов (n=487)

1 ЭТАП Клинический (исследование детей-подростков на амбулаторном приеме) (п=487)

3 ЭТАП Оценка качества жизни (перекодировка в баллы в НЦЗД РАМН) (п=340)

5 ЭТАП

Разработка прогностической таблицы и компьютерной программы для отбора детей в ГВР СО

4 ЭТАП Аналитический (выявление факторов риска сосудистых осложнений)

Рисунок 1 - Дизайн исследования

Научная новизна

Впервые среди спортсменов-подростков выделена группа высокого риска по сосудистым осложнениям на основании исследованных тробогенных ДНК-полиморфизмов и мутаций компонентов системы гемостаза, генов фолатного обмена.

Установлено, что частота минорного аллеля С1565 гена ОРШа значимо чаще встречается в группе спортсменов-подростков. Вместе с тем, определено, что в группе спортсменов гетерозиготный генотип 1565 ТС гена ОРШа выявляется с большей частотой (р=0,001).

Нами зафиксировано, что ассоциации из четырех (17,4%), пяти (28,6%), шести (25,9%), семи (10,8%) и восьми (5,4%) генетических полиморфизмов достигают уровня статистической значимости в группе спортсменов-подростков.

Качество жизни спортсменов-подростков достоверно выше, чем школьников-подростков по всем показателям (р<0,001). Наибольшая разница в баллах при сравнении показателей качества жизни двух групп отмечена по показателю школьного функционирования (12,6), далее эмоциональному функционированию (10,9) и психосоциальному здоровью (8,5).

Выявлено, что после терапии фолатами, показатели качества жизни имеют статистически значимое повышение баллов у подростков по эмоциональному (83,1 балл, против 88,6 балла, р=0,019), школьному функционированию (82,6 балла, против 89,2 балла, р=0,010), психосоциальному здоровью (86,1 балла, против 90,9 балла, р=0,009) и общему баллу (89,4 балла, против 93,1 балл, р=0,001).

Разработана и внедрена в практическое здравоохранение компьютерная программа скрининга тромбогенного риска у спортсменов.

Теоретическая и практическая значимость работы

Определение тромбогенных аллельных ДНК-полиморфизмов и мутаций у спортсменов-подростков позволит выявить детей с высоким риском сосудистых

осложнений с целью предотвращения сосудистых катастроф (тромбозов, инфарктов).

Данные о спортсменах-подростках с высоким риском сосудистых осложнений вносятся в региональный регистр (регистр по спортсменам) для дальнейшего наблюдения и формирования мер по первичной профилактике. Выявление спортсменов-подростков с высоким риском сосудистых осложнений важно для рационального определения вида физической культуры, спорта с целью снижения риска реализации сосудистых событий.

Определение ГГЦ у спортсменов-подростков позволит своевременно провести меры по нормализации уровня гомоцистеина в плазме крови, что в свою очередь явится профилактикой развития атеросклероза и атеротромбоза, особенно в период профессионального занятия спортом.

Внедрение результатов исследования

В ходе исследования разработана «Компьютерная программа скрининга тромбогенного риска» (свидетельство о государственной регистрации № 2016615396 от 23.05.2016 г.), которая установлена на базе «Детского консультативно-диагностического центра» в составе КГБУЗ «Алтайского краевого клинического центра охраны материнства и детства» и в КГБУЗ «Алтайский врачеб-но-физкультурный диспансер». Программа предназначена для практического пользования врачами-педиатрами, врачами спортивной медицины, кардиологами, гематологами.

Положения, выносимые на защиту

1. У подростков, занимающихся спортом, значимо чаще определяется частота редкого аллеля С1565 гена ОРШа, гетерозиготного полиморфного варианта гена тромбоцитарного рецептора фибриногена (1565 ТС ОРШа), гетерозиготного полиморфного варианта гена метилен-тетрагидрофолат-редуктазы (1298 АС

МТИБЯ) и гетерозиготного генотипа гена метионин-синтазы-редуктазы (66 АО МТЩ).

2. Ген-генные ассоциации четырех, пяти, шести, семи и восьми генетических полиморфизмов значимо чаще регистрируются в группе спортсменов. Компаунды полиморфизмов С677Т гена МТОТЯ, 4О(-675)5О гена РА1-1, О(-455)А гена БОБ определяются с большей частотой в группе спортсменов-подростков.

3. Показатели качества жизни спортсменов-подростков значительно выше показателей качества жизни школьников-подростков по всем параметрам. Прием фолиевой кислоты в группе спортсменов-подростков с ГГЦ снижает уровень го-моцистеина плазмы крови и повышает показатели качества жизни по параметрам школьного, эмоционального функционирования, психосоциальному здоровью.

4. Разработанные критерии отбора спортсменов-подростков в группу риска по развитию сосудистых осложнении позволяют включить их в региональный регистр по развитию сосудистых осложнений.

Методология и методы исследования

Настоящее исследование проведено в рамках Протокола ведения Всероссийского регистра «Генетические факторы риска тромбозов у жителей, проживающих на территории РФ, клиническое фенотипирование и тромбопрофилактика тромбоэмболических осложнений в онтогенезе».

Для исследования в основную группу отобраны 259 мальчиков в возрасте от 14 до 17 лет (средний возраст 15,83±0,86), длительно занимающихся спортом (различные виды борьбы, футбол), в последующем - именуемые спортсменами-подростками. Все родители участников подписали письменное согласие. Для группы сравнения взяты 228 мальчиков школьников-подростков, не занимающихся в спортивных секциях в возрасте от 14 до 17 лет (средний возраст 15,46±0,54) III групп здоровья. Исследование проводилось на базе КГБУЗ «Алтайский краевой

клинический центр охраны материнства и детства» и КГБУЗ «Алтайский врачеб-но-физкультурный диспансер».

Материалом для исследования послужила цельная кровь, взятая утром натощак. Молекулярно-генетический анализ проводился в генетической лаборатории КГБУЗ «Диагностического центр Алтайского края» г. Барнаула. Исследованы гены системы гемостаза шести протромботических полиморфных вариантов:

мутация фактора V Лейден (R506QG>A, rs6025), мутация фактора II протромбина (G20210AG>A,rs1799963), ДНК-полиморфизм гена фактора I свертывания крови (фибриногена-FGB) (G(-455)A, rs1800790), ДНК - полиморфизм гена ингибитора активатора плазминогена PAI-I типа (5G(-675)4G, rs1799889); ДНК-полиморфизм тромбоцитарного рецептора фибриногена - ITGB3-b интегрин, (Т1565С, rs5918) GPIIIa;

двух протективных генов системы гемостаза: ДНК-полиморфизм фактора VII свертывания крови (G10976AG>A, rs6046), ДНК-полиморфизм фактора XIII свертывания крови (G9TG>T, rs5985);

и исследованы гены четырех полиморфных вариантов фолатного метаболизма: ДНК-полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR (E429A, А1298С, rs1801131), ДНК-полиморфизм гена метилентетрагидрофолатре-дуктазы MTHFR (Ala223Val,C677T, rs1801133), ДНК-полиморфизм гена В12-зависимой метионинсинтазы MTR (Asp919Gly, A2756G, rs1805087), ДНК-полиморфизм гена метионинсинтазы редуктазы MTRR (Ile22Met, A66G, rs1801394). В основе анализа лежит метод аллель-специфичной полимеразной цепной реакции в реальном времени.

Сбор анамнеза и осмотр детей проводился согласно клиническим рекомендациям по ведению больных [41]. Дополнительно проводилась оценка системы гемостаза: скрининговые коагуляционные тесты и определялся уровень гомоци-стеина в крови с помощью тест-системы ARCHITECT Homocysteine методом им-мунохемилюминисценции.

Статистическая обработка результатов проводилась посредством программы STATISTICA 10.0 (StatSoftInc., США). Для оценки нормальности эмпириче-

ских распределений использовали критерий Шапиро-Уилка. Статистически значимыми (р) принимались различия при р<0,05. Двусторонний точный критерий Фишера (ТКФ), критерий Пирсона применялись для расчета распространенности аллелей и генотипов. По критерию ъ - %2 определяли значимость различий в распространенности генотипов в исследуемых группах. Использовали непараметрический критерий - и (Манна-Уитни) для оценки различий между двумя группами. Определение доверительных границ долей (процентов) проводили с помощью ф - углового преобразования Фишера. Для исследуемых показателей - относительный риск (ЯЯ), отношение шансов (ОЯ) рассчитывали 95% доверительный интервал (95% ДИ).

Степень достоверности и апробация результатов

В ходе исследования проведено генотипирование 487 мальчикам-подросткам с использованием метода высокочувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР) в реальном времени, а также дополнительно использовались методы иммуноферментного анализа, гемостазиологические автоматизированные исследования. Расчеты проведены с применением адекватных статистических методов обработки полученных данных, что свидетельствует о высокой степени достоверности результатов.

Утверждение (апробация) научной работы состоялась 22.05.2019 г. на научно-практической межкафедральной конференции сотрудников кафедр педиатрического, гематологического, терапевтического профиля ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России. Основные материалы работы обсуждены и доложены на XXI Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ: «140 лет со дня рождения М.П. Кончалов-ского» (Барнаул, 2015 г.); научно-практической конференции «День Российской науки АГМУ» (Барнаул, 2016 г.); XVIII городской научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (г. Барнаул, 2016 г.); научно-практической конференции «Современная медицинская наука: достижения и пер-

спективы» в рамках Недели науки АГМУ (г. Барнаул, 2018 г.); образовательной краевой научно-практической конференции «Профилактика хронических неинфекционных заболеваний с использованием природных и преформированных физических факторов, методов физической культуры. Пропаганда здорового образа жизни» (г. Барнаул, 2019).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 научных статей, из них - 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 139 страницах печатного текста, структура исследования состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Список литературных источников содержит 195 наименований, из них - 101 отечественных авторов и 94 зарубежных. В работу дополнительно включено 39 таблиц и 12 рисунков.

Личный вклад автора

Автором разработан индивидуальный план работы, определена цель, сформированы задачи исследования, выбраны соответствующие методологические подходы, проведен поиск и анализ материалов по исследуемой актуальной проблеме. Самостоятельно проведен осмотр, анализ амбулаторных карт, клиническое обследование участников исследования. Полученные результаты статистически обработаны, проанализированы и по итогам изложены в научных статьях, тексте диссертации, автореферате диссертации.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Понятие тромбофилии и факторы тромбогенного риска

Проблема тромбозов разной локализации, чаще как внезапно случившегося события, беспокоило и беспокоит ученых всего мира в разные времена. Тромбозы в детском возрасте представляют собой достаточно редкое явление, но в последние десятилетия имеется тенденция к росту их случаев у детей. Статистика венозных тромбозов у детей показывает, что в среднем на 100 000 детского населения приходится 0,7-1,9 случаев венозных тромбозов, а у новорожденных - 5,1 на 100000 [107]. Случаи тромбозов в педиатрии чаще отмечаются в раннем детском возрасте и подростковом периоде, что связано с особенностями системы гемостаза, гормональными изменениями у детей в разные периоды роста [28].

В основе патогенеза тромбозов лежит неизменная триада Р. Вирхова: повреждение сосудистой стенки, нарушение кровотока и изменения в свертывающей системе крови. С развитием генетики изучение факторов риска тромбозов, связанных с изменениями гемостаза, привело ученых к поиску новых причин формирования сердечно-сосудистых заболеваний, тромбозов [106, 132].

Понятие тромбофилии появилось сравнительно недавно. Еще в конце XX века самое полное определение тромбофилии ввёл З.С. Баркаган: «Под гематогенной тромбофилией можно понимать все наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и реци-дивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов» [10]. С точки зрения нозологии, тромбофилия не является болезнью в общепринятом значении понятия и не имеет клинических проявлений до эпизода тромбообразо-вания [134, 135]. С изучением тромбозов и тромбофилии стали выделять факторы риска тромбозов. Их принято разделять на временные (вторичные, действующие в определенный промежуток времени) и постоянные (генетически обусловленные).

Наличие постоянных (генетических) и временных (приобретенных) факторов риска не всегда предполагает обязательным развитие тромбоза, но повышает риск его реализации и ранней реализации [55, 148].

В настоящее время определены постоянные факторы тромбогенного риска:

- личный и семейный тромботический анамнез;

- дефицит физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, витамин К-зависимых протеинов С, 8, ингибитора внешнего пути свертывания-ТБР^;

- мутации и полиморфизмы генов тромбофилии (БП-протромбина, FV Лейден, РАЫ), фолатного обмена;

- стойкое увеличение концентрации фибриногена, факторов свертывания II, VIII, IX или XI;

- некоторые гематологические заболевания, сопровождающиеся патологией эритроцитов и тромбоцитов (синдром «липких» тромбоцитов, врожденные поли-глобулии);

- сосудистые аномалии (повышенная извитость сонных артерий, мальфор-мации);

Факторы риска временные:

- синдромы повышенной вязкости крови;

- повышение активности факторов свертывания: гиперфибриногенемия;

- метаболические формы с вторичными нарушениями в системе гемостаза -гипергомоцистеинемия;

- наличие инородных тел в сосудах (катетеры, протезы клапанов); тяжелые травмы, операции и как следствие гиподинамия;

- злокачественные новообразования;

- эндогенные факторы заболевания: изменение состава и свойства крови -полиглобулия (эритроцитоз); патология сосудов и сердца; сосудистые дисплазии [55].

Из выше представленных факторов тромбогенного риска в настоящее время большое внимание обращают на себя и вызывают противоречивые заключения генетические факторы.

- Мутация протромбина 20210A - одна из частых причин повышенного риска тромбообразования и является независимым фактором риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), обусловленной генетическими нарушениями [80, 125]. Протромбин является предшественником тромбина, под действием которого происходит образование фибрин-мономера из фибриногена. По литературным данным, встречаемость мутации фактора протромбина в популяции достаточно редкая, от 1 до 4% населения, в то же время среди больных с венозными тромбозами частота достигает 20% [130, 164, 165]. Смена нуклеотида G на A в 20210 позиции в гене фактора II приводит к повышению уровня протромбина в плазме крови. В свою очередь повышенный протромбин плазмы крови увеличивает вероятность тромбозов как в периферических венах и венах головного мозга, так и в артериях с развитием ишемических инсультов (ИИ), особенно в молодом возрасте [103, 168].

Тромбин, являясь участником коагуляционного каскада, превращает фибриноген в фибрин и активирует факторы V, VIII, XI, XIII и тромбоциты. У гетерозиготных носителей гена протромбина G20210A отмечено повышение уровня протромбина на 30-50%, что в пять раз увеличивает риск развития инсульта [102, 169]. Риск тромбоза возрастает при сочетании данного полиморфизма гена с мутацией гена FV Лейден, в свою очередь сочетание мутации гена FV Лейден и MTHFR приводит к двукратному повышению риска развития тромбоза [80]. Также повышается риск развития тромбозов глубоких вен и артерий при сочетании полиморфизма G20210A с гипергомоцистеинемией [25].

- Мутация гена FV Лейден. По данным многочисленных исследований, полиморфизм в данном гене повышает риск развития венозных тромбозов в 3 раза, и, как правило, идиопатических, спонтанных и повторных случаев венозных тромбозов [21, 24, 153]. Фактор V свертывания является кофактором при образовании тромбина из протромбина. Распространенность носительства мутации Лейден в европейской популяции составляет от 1% до 13% [173]. Исследование Bentley P. в 2010г. показало, что мутация FV Лейден является независимым фактором риска ишемических инсультов (ОШ=1,31) и инфаркта миокарда (ОШ=1,17). В то

же время ряд исследований, проводимых в группах пациентов, перенесших тромбозы, не показывает достоверной значимости наличия А-аллеля мутации FV, а в некоторых аналогичных исследованиях и отсутствие мутации данного гена [101].

- Полиморфизм FGB-фибриногена. В системе гемостаза фибриноген играет одну из важных ролей, так как является белковым субстратом тромбина. В литературе описано около 329 полиморфизмов гена FGB, наиболее клинически значимым и изученным является полиморфизм-455G>A (rs1800790). Замена азотистых оснований гуанина (G) на аденин (A) в положении-455 промоторной области гена приводит к увеличению уровня транскрипции гена фибриногена и как следствие повышению уровня фибриногена в плазме крови [1]. Встречаемость гомозиготного варианта данного полиморфизма среди европеоидной расы составляет 3-20% [187, 195]. В исследованиях выявлена ассоциативная связь А аллеля с повышенным риском ИМ и инсульта. У носителей гомозиготного аллеля А чаще наблюдалось поражение крупных сосудов [61, 114, 182]. Также в исследованиях показано достоверное преобладание встречаемости гетерозиготного генотипа G/A среди больных, перенесших ИИ [68]. Существует связь повышенного уровня фибриногена плазмы крови (повышение на 1 г/л и более) с ростом риска ИМ, ИИ и сосудистой смертности [158, 188].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Снигирь Ольга Анатольевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агапкина, Ю. В. Полиморфные маркеры генов кандидатов и генетическая предрасположенность к неблагоприятному исходу у больных, перенесших острый коронарный синдром: автореф. дис. ... канд. биол. наук / Ю. В. Агапкина. - М., 2010. - С. 13-15.

2. Агаркова, С. А. Влияние возраста и пола на вязкость крови человека / С. А. Агаркова // Труды молодых ученых Алтайского гос. ун-та: вып. 9. - 2012. -№ 9. - С.158-159.

3. Алёшичева, А. В. Влияние специфики и экстремальности спортивной деятельности на психологическое здоровье спортсменов / А. В. Алёшичева // Вестн. Тверского гос. ун-та. Серия: Педагогика и психология. - 2016. - № 4. -С.6-14.

4. Алёшичева, А. В. Зависимость состояния психического здоровья спортсменов от уровня их квалификации / А. В. Алёшичева // Вестн. Брянского гос. ун-та. - 2015. - № 2. - С.112-115.

5. Алёшичева, А. В. Психологическое здоровье спортсменов-профессионалов, занимающихся экстремальными видами спорта / А. В. Алёшичева // Вестн. Кемеровского гос. ун-та. - 2016. - № 3. - С.38-44.

6. Анализ полиморфизмов генов гемостаза и фибринолиза у детей с ишемиче-ским инсультом / О. Е. Громыко, Е. Н. Арсеньева, Н. Л. Нечаева и др. // Рос. педиатрич. журн. - 2014. - № 6. - С. 4-10.

7. Баранов, А. А. Изучение качества жизни в педиатрии / А. А. Баранов, В. Ю. Альбицкий, И. В. Винярская. - М., 2010. -272 с.

8. Баркаган, З. С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З. С. Баркаган, Г. И. Кос-тюченко, Е. Ф. Котовщикова // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. -№ 1. - С. 65-71.

9. Баркаган, З. С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З. С. Баркаган, А. П. Момот. - М., 2008. - 292. - с.

10. Баркаган, З. С. Учение о тромбофилиях на современном этапе / З. С. Баркаган // Консилиум. - 2000. - № 6. - С. 61-65.

11. Беглов, В. Психологические критерии дезадаптационных изменений сердца у спортсменов / В. Беглов // Ученые записки университета им. П.Ф. Лесгафта. -2018. - № 5. - С. 346-349.

12. Биохимия мышечной деятельности: учеб. / Н. И. Волков, Э. Н. Несен, А. А. Осипенко и др. - Киев, 2000. - 503 с.

13. Биохимия человека: пер с англ. / Р. Марри, П. Мейес, В. Родуэлл и др. - Т. 1. - М., 1993. - 384 с.

14. Бокерия, Л.А. Ишемическая болезнь сердца и факторы риска (сравнение показателей в странах Европы, США и России) / Л. А. Бокерия // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2007. - №4 - С. 6 - 10.

15. Ваземиллер, О.А. Трудный диагноз: острый миокардит или ишемия миокарда у младенца с тромбофилией? Клинический случай / О.А. Ваземиллер, Н.С. Понамарёва, Д.М. Чубко, И.Ю. Ушаков и др.// Вопросы современной педиатрии. - 2017. -№1. - С. 54 - 58.

16. Вайнер, А.С. Система фолатного обмена и врожденные пороки развития: эффект материнского генотипа [Текст] /А.С. Вайнер, Д.А. Жечев, А.Н. Ширшова, Е.А. Кудрявцева и др.//Мать и Дитя в Кузбассе. - 2012. - №4 (51). - С. 712.

17. Вальд А. Последовательный анализ [Текст]: Пер. с англ. - М.: Физматлит, 1960. - 328 с.

18. Вашукова Е.С. Современные подходы к диагностике наследственных форм тромбофилии [Текст] /Е.С. Вашукова, А.С. Глотов, Т.Э. Иващенко, М.С. Зай-нулина и др. //Российский педиатрический журнал. - 2008. - № 5. - С.49-53.

19. Викулов, А. Д. Диаметр эритроцитов как надежный маркер текущего функционального состояния организма и физической работоспособности спортсменов / А. Д. Викулов, В. А. Маргазин, В. Л. Бойков // Лечеб. физкультура и спорт. медицина. - 2015. - № 1 (127). - С. 43-44.

20. Викулов, А. Д. Липопротеины низкой плотности и физическая работоспособность спортсменов-пловцов / А. Д. Викулов, В. А. Маргазин, Д. В. Каунина // Лечеб. физкультура и спорт. медицина. - 2014. - № 1(121). - С. 10-16.

21. Вклад полиморфизмов генов высокого риска тромбообразования в развитие тромбозов у детей // Л. В. Жданова, В. Ч. Лубсандоржиева, О. Ч. Хойкова, Э. С. Бимбаева // Молекулярная диагностика: сб. тр. IX Всерос. науч.-практ. конф. с международ. участ. - М., 2017. - С.107-108.

22. Волошин, П. В. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии / П. В. Волошин, В. А. Малахов, А. Н. Завгородняя. - Харьков, 2006. -92 с.

23. Гаврилова, Е. А. Современные представления об адаптации аппарата кровообращения к физическим загрузкам / Е. А. Гаврилова, А. О. Шеренков, В. В. Давыдов // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. - 2007. - № 4. - С. 133-139.

24. Генетические факторы риска венозного тромбоза / А. И. Шевелева, В. А. Егоров, К. С. Севостьянова и др. // Новости хирургии. - 2010. - Т. 18, № 3. -С.58-65.

25. Гипергомоцистеинемия-значимый предиктор развития и неблагоприятного клинического течения венозных тромбозов // В. М. Шмелева, С.И. Капустин, Н. Блинов, Л. П. Папаян // Клинико-лабораторный консилиум. - 2009. - Т.1, № 26. - С.61-68.

26. Головченко, Ю. И. Обзор современных представлений об эндотелиальной дисфункции / Ю. И. Головченко, М. А. Трещинская // Consilium. Medicum. Ukraina. - 2008. - № 11. - С. 38-40.

27. Гомоцистеин - важный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний / Г. И. Сидоренко, А. Г. Мойсеенок, М. Г. Колядко и др. // Кардиология. - 2001. -№1. - С. 6-11.

28. Гончарова, Ю. А. Возрастная анатомия, физиология и гигиена / Ю. А. Гончарова - Воронеж, 2008. - 90. - с. 20-25; 48-51.

29. Гречанина, Е.Я. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот [Текст] / Е.Я. Гречанина, Р. Маталон, Ю.Б. Гречанина, И.В. Новикова и др. // Российский вестник перинаталогии и педиатрии. - 2009. - №1. - С.53-61.

30. Гринь, Е.И. Личностные регуляторы эмоционального выгорания у спортсменов разной квалификации и пола / Е.И. Гринь // Вестник костромского государственного университета им. Н.А. Некрасова. Серия: Педагогика. Психология. Социальная работа. Ювенология. Социокенетика. - 2008. - Т. 14, № 3. -С. 163-168.

31. Грундинг, П. Анаболические стероиды / П. Грундинг, М. Бахманн. - М., 1994. - 150 с.

32. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях [Текст]: учеб.-метод, пособие /Е.В. Гублер, А.А. Генкин. - Л.: Медицина, 1973. - 144 с.

33. Дисфункция эндотелия у пациентов с имплантируемыми сердечнососудистыми электронными устройствами (обзор литературы) / Р. Е. Калинин, И. А. Сучков, Н. Д. Мжаванадзе, В. О. Поваров // Наука молодых (БгиёШо 1иуешиш). - 2016. - Т. 4, № 3. - С. 84-92.

34. Еликов, А. В. Комплексная оценка белкового, пуринового, углеводного и ли-пидного метаболизма при умеренной и напряженной мышечной деятельности / А. В. Еликов, П. И. Цапок // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - № 2. - С. 27-30.

35. Жугинисов, Д. Ш. Особенности коронарного шунтирования у пациентов молодого возраста : автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. Ш. Жугинисов. - М., 2008. - 24 с.

36. Зволинская, Е. Ю. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц молодого возраста / Е. Ю. Зволинская, А. А. Александров // Кардиология. -2010. - № 8. - С. 37-47.

37. Земцовский, Э. В. Особенности липидного обмена и некоторые генетические маркеры при стрессорной кардиомиопатии / Э. В. Земцовский, Е. С. Воро-

ненко, В. И. Ларионова // Вестн. СПб. ун-та. - 2007. - Сер. 11, вып. 3. - С. 2229.

38. Ильичева, А. С. Характеристика продуктов окислительного повреждения белков миокарда на фоне гипергомоцистеинемии / А. С. Ильичева, М. А. Фомина, Д. В. Медведев // Наука молодых. - 2014. - № 4. - С. 37-43.

39. Исследование «новых биомаркеров» атеросклеротических изменений сосудистой стенки: факторы воспаления, гомоцистеин, генетические детерминанты // А. Н. Рябиков, С. К. Малютина, В. Н. Максимов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4, № 4. - С.280-281.

40. Калинский, М. И. Питание. Здоровье. Двигательная активность / М. И. Ка-линский. - К., 1990. - 175 с.

41. Клинические рекомендации. Стандарты ведения больных / А. А. Баранов, Ю. Н. Беленков, Е. И. Гусев и др.- - М., 2006. - 928 с.

42. Колесникова, М.А. Факторы тромбогенного риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения: дис. .канд. мед. наук: 14.01.08 / Колесникова Марина Анатольевна. - Барнаул, 2018. - 168 с.

43. Колмогоров, С. В. Допинг и его концептуальная альтернатива / С. В. Колмогоров, С. Х. Ляпин. - Архангельск, 2003. - С. 140-151.

44. Кузник, Б. И. Геморрагические и тромботические заболевания и синдромы у детей и подростков: патогенез, клиника, диагностика, терапия и профилактика: учебное пособие / Б. И. Кузник, В. Г. Стуров, Н.Ю. Левшин, О. Г. Максимова и др. - Новосибирск, 2018. - 524 с.

45. Лупинская, З. А. Эндотелий сосудов - основной регулятор местного кровотока / З. А. Лупинская // Вестн. КРСУ. - 2003. - № 7.

46. Ляхова, И. Анаболические стероиды: вопросы и ответы / И. Ляхова. - Рос-тов/Д., 2005. - 45 с.

47. Макаров, Л. М. Распространенность внезапной сердечной смерти у лиц молодого возраста в крупном мегаполисе / Л. М. Макаров, В. Н. Комолятова, И. И. Киселева // Медицинский алфавит. - 2014. - Т.1, № 3. - С. 35-40.

48. Макарова, Г. А. Спортивная медицина: учебник / Г. А. Макарова. - М., 2004. - 480 с.

49. Марков, Х. М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х. М. Марков // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-67.

50. Медведев, Д. В. Изучение дисфункции митохондрий кардиомиоцитов в условиях гипергомоцистеинемии и дефицита оксида азота / Д. В. Медведев, В. И. Звягина // Казанский медицинский журнал. - 2015. - Т. 96, № 5. - С. 837-843.

51. Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем. Десятый пересмотр. Том 1 (часть 1). Издательство «Медицина». - 1995. - С. 479-526.

52. Мельников, А. А. Липидный профиль и деформируемость эритроцитов у спортсменов / А. А. Мельников, А. Д. Викулов // Патол. физиол. и эксперим. терапия. - 2004. - № 1. - С. 13-15.

53. Миктадова, А.В. Полиморфизм генов фолатного цикла и предрасположенность к сердечно-сосудистым заболеваниям [Текст] /А.В. Миктадова, К.А. Коваленко, Е.В. Машкина, Т.П. Шкурат //Главный врач юга России. - 2011. -№4 (27). - С.16-18.

54. Минин, А. В. Генетические аспекты гемостаза у детей с артериальными ише-мическими инсультами / А. В. Минин, К. И. Пшеничная, А. Б. Пальчик // Якутский медицинский журнал. - 2014. - № 3. - С. 25-27.

55. Момот, А. П. Состояние тромботической готовности - возможности современной диагностики и перспективы / А. П. Момот, И. А. Тараненко, Л. П. Цывкина // Медицинский алфавит. - 2013. - Т.1, №3. - С.20-23.

56. Мухин, Н. А. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы / Н. А. Мухин, С. В. Моисеев, В. Фомин // Клиническая медицина. - 2001. - № 6. - С.7-14.

57. Национальные рекомендации по допуску спортсменов с отклонениями со стороны сердечно-сосудистой системы к тренировочно-соревновательному процессу // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. Приложение 6. - С. 2-60.

58. Наследственные нарушения обмена серосодержащих аминокислот / Е. Я. Гречанина, Р. Маталон, Ю. Б. Гречанина и др. // Рос. вестн. перинаталогии и педиатрии. - 2009. - № 1. - С. 53-61.

59. Никонова, В. В. Внезапная кардиальная смерть у детей и подростков, проблемы диагностики, направления профилактики (обзор литературы) / В. В. Никонова // Медицина неотложных состояний. - 2013. - № 3. - С. 22-29.

60. Оганов, Р. Г. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний - реальный путь улучшения демографической ситуации в России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиология. - 2007. - № 47(1). - С. 4-7.

61. Острые цереброваскулярные катастрофы у больных артериальной гипертен-зией: молекулярно-генетические аспекты // М. А. Карпенко, Е. Г. Шацкая, В. Н. Солнцев и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2008. -Т.4, № 1. - С. 33-38.

62. Пахомя, Н. С. Генетические аспекты ишемической болезни сердца / Н. С. Па-хомя, О. М. Урясьев, Ю. А. Панфилов // Рос. мед.-биологич. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2015. - № 4. - С.126-132.

63. Первичная тромбопрофилактика у детей Алтайского края на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов риска: методические рекомендации / А. П. Момот, Л. А. Строзенко, Л. П. Цывкина и др. - Барнаул, 2013. - 81 с.

64. Петрищев, Н. Н. Современные аспекты эндотелиопротекции в клинической практике. Ангиопротекция в практике терапевта / Н. Н. Петрищев: материалы III конгресса терапевтов Санкт-Петербурга и Северо-Западного Федерального округа России. - СПб., 2004. - С. 3-6.

65. Петрищев, Н. Н. Физиология и патофизиология эндотелия / Н. Н. Петрищев, Т. Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция: сб. науч. тр. / под ред. Н. Н. Петрищева. - СПб., 2003. - С. 4-38.

66. Плаксина, А. Н. Прогнозирование здоровья и качества жизни детей, рожденных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А. Н. Плаксина. - Екатеринбург, 2011. - 27 с.

67. Подчерняева, К.С. Тромбоз в педиатрической практике [Текст] /К.С. Подчер-няева //Врач. -2006. - №9. - С.20-23.

68. Полиморфизм генов системы гемостаза у больных ишемическим инсультом молодого и среднего возраста на фоне конституциональной венозной недостаточности / А. Н. Овсянникова, В. В. Машин, Л. А. Белова В. В. Абрамова // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 4. - С. 423.

69. Полиморфизм генов фолатного обмена и болезни человека / И. Н. Фетисова, А. С. Добролюбов, М. А. Липин и др. // Вестн. новых медицинских технологий. - 2007. - Т.10, № 1. - С.23-28. (Г6-6-) С.91-96.

70. Попов, Д. В. Влияние многодневной многочасовой работы в условиях высокогорья на аэробную работоспособность, силу и размеры мышц / Д. В. Попов // Медико-биологические технологии повышения работоспособности в условиях напряженных физических нагрузок: сб. ст. - М., 2006. - Вып. 2. - С. 124-136.

71. Приказа Министерства здравоохранения и социального развития РФ N 597н от 19 августа 2009 г. Об организации деятельности центров здоровья по формированию здорового образа жизни у граждан Российской Федерации, включая сокращение потребления алкоголя и табака.

72. Приказу Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 134н от 01 марта 2016г. О Порядке оказания медицинской помощи лицам, занимающимся физической культурой и спортом (в том числе при подготовке и проведении физкультурных мероприятий), включая порядок медицинского осмотра лиц, желающих пройти спортивную подготовку, заниматься физической культурой и спортом в организациях и (или) выполнить нормативы испытаний (тестов) Всероссийского физкультурно-спортивного комплекса «Готов к труду и обороне».

73. Проблемы дифференциальной диагностики ишемической болезни сердца и стрессорных изменений миокарда у спортсменов / В. И. Павлов, В. В. Николаев, А. А. Толокнов, М. В. Шаройко // Вестн. аритмологии (Приложение Б).

- 2010. - Р. 93-94.

74. Психические состояния спортсменов, детерминирующие их психическое здоровье / А. В. Алешичева // Рудиковские чтения: Сборник материалов IX Международной научно-практической конференции психологов спорта и физической культуры, 26-29 мая 2013 года. - Москва, 2013. - С. 173-175.

75. Пушкарев, В.П. Исследование влияния генетических вариаций, ассоциированных с тромбофилией, на спортивную успешность / В.П. Пушкарев, Д. А. Дятлов, Е.В. Леконцев и др. // Лечебная физкультура и спортивная медицина.

- 2011. - № 12. - С.23-28.

76. Руженцова, У. Ю. Взаимосвязь между симпатической нервной системой и эндотелином-1 в капиллярном кровотоке у больных ишемической болезнью сердца - значение ОКВ3 С825Т полиморфизма / У. Ю. Руженцова // Лечащий врач. - 2008. - №1. - С.87-92.

77. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии / под ред. А. А. Баранова. - М., 2006. - 608 с.

78. Савельев, В. С. Роль хирурга в профилактике и лечении венозного тромбоза и легочной эмболии // 50 лекций по хирургии: практ. пособие. - М., 2003. - С. 92-99.

79. Самойлов, Н. Г. Условия сохранения психического здоровья спортсменов в экстремальных условиях спортивной деятельности / Н. Г. Самойлов, А. В. Алешичева // Слобожанський науково-спортивний вюник. - Харьков: ХДАФК, 2012. - № 1. - С. 148-151.

80. Сироткина, О. В. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к тромбозам и тромбоэмболическим осложнениям / О. В. Сироткина, М. В. Дубина // Клинико-лабораторный консилиум. - 2010. - № 5. - С.44-49.

81. Сотрясение сердца (commotio cordis) как причина внезапной сердечной смерти в спорте / З. Г. Орджоникидзе, В. И. Павлов, А. Е. Дружинин, Ю. М. Иванова // Медицина неотложных состояний. - 2008. - №1(14). - С.91-96.

82. Спиридонова, М. Г. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечнососудистых заболеваний [Текст] / М. Г. Спиридонова, В. А. Степанов, В. П. Пузырев //Клиническая медицина. - 2001. - №2. - С.10-16.

83. Спортивная фармакология и диетология / под ред. С. А Олейника, Л. М. Гу-ниной. - М., 2008. - 256 с.

84. Строзенко, Л.А. Первичная тромбопрофилактика у подростков на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.08; 14.01.21 / Строзенко Людмила Анатольевна. - Барнаул, 2014. - 269 с.

85. Суточная динамика показателей периферической крови высококвалифицированных спортсменов / В. В. Петрова, Е. Ю. Кретова, А. А. Петров и др. // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т.18, № 3. - С.14-18.

86. Твердохлиб В. П. Биохимические аспекты реакции организма на экстремальную физическую нагрузку / В. П. Твердохлиб, А. А. Никоноров // Гигиена и санитария. - 2002. - № 5. - С. 49-51.

87. Титов, В.Н. Биохимические факторы риска коронарного атеросклероза / В.Н. Титов // Кардиология. - 1991. - N 7. - С. 141-144.

88. Торшин, И. Ю. Сосудистые заболевания сердца, мозга и молекулярные гены. Ассоциативные исследования и патофизиология сосудистых заболеваний / И. Ю. Торшин, О. А. Громова // Трудный пациент. - 2008. - № 2. - С. 23.

89. Уэйнберг, Р. С., Основы психологии спорта и физической культуры. / Р.С. Уэйнберг, Д. Гоулд // - Киев, 1998. - С. 53-78.

90. Фармакология спорта / Н.А. Горчакова, Я.С. Гудивок, Л.М. Гунина и др. / Киев, 2010. - 640 с.

91. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тромбозов у детей и подростков. Национальное общество детских

гематологов, онкологов Минздрава России / А. Г. Румянцев, А. А. Масчан, П. А. Жарков, П. В. Свирин. - М., 2015. - 50 с.

92. Федотова, И. В. Частота встречаемости хронических болезней у экс-спортсменов в зависимости от гендерных особенностей / И. В. Федотова, М. Е. Стаценко, В. С. Бакулин, Н. Н. Сентябрев // Саратовский науч.-мед. журн.

- 2013. - Т. 9, № 4. - С. 691-694.

93. Ходасевич, Л. С. Нозологический профиль внезапной сердечной смерти у спортсменов / Л. С. Ходасевич, С. Г. Кузин // Архив патологии. - 2013. - № 4.

- С. 42-47.

94. Хубутия, М. Ш. Гомоцистеин при коронарной болезни сердца и сердечного трансплантата / М. Ш. Хубутия, О. П. Шевченко. - М., 2004. -272 с.

95. Цатурян, Л.Д. Изучение показателей периферической крови и уровня гомо-цистеина в оценке риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / Л.Д. Цатурян // Вестник ОГУ. - 2009. - №1. - С. 99-103.

96. Чередниченко, Д. В. Дислипопротеиновая протеинемия и эндотелиальная дисфункция у спортсменов, тренирующих выносливость / Д. В. Чередниченко, М. Д. Дидур // Медицина для спорта: материалы II Всерос. конгр. с меж-дунар. участ. - М., 2012. - С. 188-190.

97. Шальнова, С.А. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца в реальной практике врача кардиолога / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Ю.А. Карпов // Кардиоваскулярная терапия и профи лактика. - 2006. - № 2. - С. 73 -80.

98. Шальнова, С.А. Оценка суммарного риска сердечно-сосудистых заболеваний. Комментарии к европейским рекомендациям по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний / С. А. Шальнова, О.В. Вихирева // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2005. - № 3. - С. 54- 56.

99. Шеренков, А. О. Особенности адаптации аппарата кровообращения спортсменов с дислипидемиями / А. О. Шеренков // Рос. мед.-биол. вестн. им. акад. И. П. Павлова. - 2007. - № 3. - С. 105-111.

100. Шихбабаева, Д. И. Генетические маркеры наследственной тромбофилии и риск тромботических осложнений у больных с истинной полицитемией / Д. И. Шихбабаева, Л. Б. Полушкина, В. А. Шуваев и др. // Клиническая онкоге-матология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. -2017. -Т. 10, №1. - С.85-92.

101. Этиологические аспекты острого инфаркта миокарда у лиц моложе 45 лет / И. В. Белякова, П. Н. Мухина, Т. В. Супрядкина и др. // Экология человека. -2012. - №9. - С 46-52.

102. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / S. R. Poort, F. R. Rosendaal, P. H. Reitsma, R. M. Bertina // Blood. -1996. - Vol. 88. - Р. 3698-3703.

103. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women / F. R. Rosendaal, D. S. Siscovick, S. M. Schwartz et al. // Blood. - 1997. - Vol. 90. - Р. 1747-50.

104. A Normohomocysteinaemia and vitamin treated hyperhomocysteinaemia are associated with similar risks of cardiovascular events in patients with premature peripheral arterial occlusive disease. A prospective cohort study / S. C. de Jong, C. D. Stehouwer, B. M. van den Berg et al. // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 246. - Р. 8796.

105. Adams, M. Exercise causing thrombosis / M. Adams, G. Fell, A. Williams // Phys Sportsmed. - 2009. -Vol.37, № 4. - Р.124 -130.

106. Ageno W., Dentali F. Venous thromboembolism and arterial thromboembolism. Many similarities, far beyond thrombosis per se// Thromb Haemost. - 2008. - Vol. 100(2). - P. 181 -183.

107. Albisetti, M. Impact of inherited thrombophilia on venous thromboembolism in children: a systematic review and meta-analysis of observational studies / M. Albi-setti, M. Bonduel, G. Young // Circulation. - 2008. - Vol.118, № 13. - Р.1373-1382.

108. Ardissino, D. Prothrombotic genetic risk factors in young survivors of myocardial infarction / D. Ardissino, P. M. Mannucci, P. A. Merlini // Blood. - 1999. - Vol. 94. - p. 46-51.

109. Arnadottir, M. Hultberg. Homocysteine in renal disease, in Homocysteine in health and disease / M. Arnadottir. - Cambridge, 2001. - P. 321-330.

110. Atherosclerosis vascular damage in elderly athletes and sedentary people / F. Galetta, M. Rossi, F. Franzoni et al. // Angiology. - 1997. - Vol.48, № 7. - P.623-628.

111. Bermudez, D. M. New technologies for treating obesity / D. M. Bermudez, W. J. Pories // Minerva Endocrinol. - 2013. - Vol. 38, № 2. - P.165-172.

112. Bernardi, F. Factor VII gene polymorphisms contribute about one third of the factor VII level variation in plasma [Text] / F. Bernardi, G. Marchetti [et al.] // Arte-rioscler Thromb Vase Biol. - 1996. - №16. - P.72-76.

113. Bertina, R.M. Mutation in blood coagulation factor V assotiated with resistence to activated protein C / Koeleman B.P.C. , Koster I. et al. // Nature. - 1994. -369 -64-67.

114. Beta-fibrinogen gene promoter A-455 allele associated with poor longterm survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort / M. Mar-tiskainen, N. Oksala, T. Pohjasvaara et al. // BMC neurol. - 2014. - Vol. 14. -P.137.

115. Bojesen, E. B. Integrin ß3 L 9.eu33Pro Homozygosity and Risk of Cancer / E. B. Bojesen // JNCI. - 2003. - Vol. 95. - P. 1150-157.

116. Britten, M. B. Clinicalimportance of coronary endothelial vasodilator dysfunction and therapeutic options / M. B. Britten, A. M. Zeiher, V. Schachinger // J. Intern. Med. - 1999. - Vol. 245, № 4. - P. 315-321.

117. Cardiovascular Monitoring of Children and Adolescents With Heart Disease Receiving Medications for Attention Deficit/Hyperactivity Disorder / V. Vetter, C. Josephine, C. Erickson et al. // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P.2407-2423.

118. Carotid and peripheral atherosclerosis in male marathon runners / K. Kroger, N. Lehmann, L. Rappaport et al. // Med. Sci. Sports Exerc. - 2011. - Vol. 43, №7. -P.1142—1147.

119. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia: a risk factor for arterial and venous thrombotic disease / M. Cattaneo // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1997. - Vol. 27. - P. 139144.

120. Causal relationship of susceptibility genes to ischemie stroke: comparison to ischemie heart disease and biochemical determinants / P. Bentley, G. Peek, L. Smeeth et al. // PLoS One. - 2010. - Vol. 9, № 5(2). - P. 9136.

121. Contribution of haplotypes across the fibrinogen gene cluster to variation in risk of myocardial infarction / M. N. Mannila, P. Eriksson, P. Lundman et al. // Thromb. haemost. - 2005. - Vol. 93, № 3. - P.570-577.

122. D'Angelo A. Homocysteine and thrombotic disease / D'Angelo A., Sehub J. // Blood. 1997. - Vol. 90. -№ 1. - P.1-11.

123. Deniziak, M. A. Methionyl-tRNA synthetase / M. A. Deniziak, J. Barciszewski // Acta Biochim. Pol. - 2001. - Vol. 48, № 2. - P. 337-350.

124. Di Minno, M.N. Homocysteine and arterial thrombosis:Challenge and opportunity [Text] / M.N. Di Minno, E. Tremoli [et al.] // Thromb Haemost. - 2010. - Vol.103.

- №5. -P.942-961.

125. Effect of N-homocysteinylation on physicochemical and cytotoxic properties of amyloid ß-peptide / S. Khodadadi, G. H. Riazi, S. Ahmadian et al. // FEBS letters.

- 2012. - Vol. 586, № 2. - P. 127-131.

126. Effect of the PlA2 alloantigen on the function of ß 3-integrins in platelets / J. S. Bennett, F. Catella-Lawson, A. R. Rut et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 10. - P. 3093-3099.

127. Endothelial function markers in parkinsonian patients with hyperhomocysteinemia / S. Bostantjopoulou, Z. Katsarou, T. Frangia et al. // J. clin.Neurosci. - 2005. -Vol. 12, № 6. - P.669-672.

128. Finkelstein, J. D. Methionine metabolisme inmammals. Adaptation to methionine excess / J. D. Finkelstein, J. J. Martin // J. Biol. Chem. - 1986. - Vol. 261, №4. -P.1582-1587.

129. Galassetti, P. Exercise and type 1 diabetes (T1DM) / P. Galassetti, M. C. Riddell // Compr. Physiol. - 2013. - Vol. 3, № 3. - P.1309-1336.

130. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant / F. R. Rosendaal, C. J. Doggern, A. Zivelin et al. // Thromb. Haemost. - 1998. - Vol. 79. - P. 706708.

131. Glenister, D. Exercise and mental health: a review / D. Glenister // The Journal of the Royal Society for the Promotion of Health. - 1996. - Vol. 116, № 1. - P. 7-13.

132. Gresele, P. Endothelium,venous thromboembolism and ischaemiccardiovascular events / 127. P. Gresele, S. Momi, R. Migliacci // Thromb. Haemost. -2010. -Vol. 103, №1. - P. 56-61.

133. Harmon Pathogeneses of sudden cardiac death in national collegiate athletic association athletes / K. G. Harmon, J. A. Drezner, J. J. Maleszewski et al. // Circ. Ar-rhythm. Electrophysiol. - 2014. - Vol.7. - P.198-204.

134. Heit, J.A. Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management. // Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. - 2007. - P.127-135.

135. Hereditary thrombophilia as a model for multigenic disease / E. Bovill, S. Hasstedt, M. Leppert et al. // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82. - P.662-666.

136. Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease / A. De Bree, W. M. Verschuren, D. Kromhout et al. // Pharmacol Rev. - 2002. - Vol. 54. - P.599-618.

137. Homocysteine impairs the nitric oxide synthase pathway. Role of asymmetric di-methyll arginine / M. C. Stühlinger, P. S. Tsao, J. H. Her et al. // Circulation. -2001. - Vol. 104, № 21. - P. 2569-2575.

138. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for the neuronal system disorders / M. Petras, Z. Tatarkova, M. Kovalska et al. // J. Physiol. Pharmacol. - 2014. - Vol. 65, № 1. - P. 15-23.

139. Impaired homocysteine metabolism andatherothrombotic disease / P. Durand, M. Prost, N. Loreau et al. // Lab. Invest. - 2001. - Vol. 81. - Р.645-672.

140. Jovanovi^ J. Blood pressure, heart rate and lipids in professional handball and water polo players / J. Jovanovk, M. Jovanov^ // Med. Pregl. - 2005. - Vol. 58, № 3-4. - P. 168-174.

141. Kilmer, S. McCully. The Biomedical Significance of Homocysteine / S. McCully Kilmer // Journal of Scientific Ex-ploration. - 2001. - Vol. 15, № 1. - Р. 5-20.

142. Kimmelstiel, C. D. Role of percutaneous septal ablation in hypertrophic obstructive cardiomyopathy / C. D. Kimmelstiel, B. J. Maron // Circulation. - 2004. - Vol.109.

- Р.452-456.

143. Klatz, R. The anti-aging medicine, the world's fastest growing medical speciality / R. Klatz // J. Europ. Antiaging Med. - 2005. - № 1. - P. 10-12.

144. Kokturk, N. Hyperhomocysteinemia Prevalence Among Patients With Venous Thromboembolism [Text] / N. Kokturk, A. Kanbay [et al.] // Clin Appl Thromb Hemost. -2011. - Vol.17. - №5. - P.487-493.

145. Krumdieck, C. L. Mechanisms of Homocysteine Toxicity on Connective Tissues: Implications for the Morbidity of Aging / C. L. Krumdieck, C. W. Prince // J. Nutr.

- 2000. - Vol. 130. - P. 365-368.

146. Lai, W. K. C. Homocysteine-Induced EndothelialDysfunction / W. K. C. Lai, M. Y. Kan // Ann. Nutr. Metab. - 2015. - Vol. 67. - P.12.

147. Lane, D. A. Role of hemostatic gene polymorphisms in venous and thrombosis arterial disease / D. A. Lane, P. J. Grant // Blood. - 2000. - Vol. 95. - P. 1517-1532.

148. Makris, M. Thrombophilia: grading the risk / M. Makris // Blood. - 2009. - Vol. 113, № 21. - Р.5038-5039.

149. Maron, B. J. The heart of trained athletes: cardiac remodeling and the risks of sports, including sudden death / B. J. Maron, A. Pelliccia // Circulation. - 2006. -Vol. 114, № 15. - P. 1633.

150. McCully, К. S. Chemical Pathology of Homocys-teine.IV. Excitotoxicity, Oxidative Stress, Endothelial Dys-function, and Inflammation / К. S. McCully // Ann Clin. Lab. Sci. - 2009. - Vol. 39, № 3. - P.219-232.

151. Moat, S. J. Plasma total homocysteine: instigator or indicator of cardiovascular disease? / S. J. Moat // Ann. Clin. Biochem. - 2008. - Vol. 45. - P. 345-348.

152. Multifactor dimensionality reduction analysis of MTHFR, PAI-1, ACE, PON1, and eNOS gene polymorphisms in patients with early onset coronary artery disease / M. Agirbasli, A. I. Guney, H. S. Ozturhan et al. // Eur. J. cardiovasc. prev. rehabil. - 2011. - Vol. 18, № 6. - P.803-809.

153. Mutation in the genecoding for coagulation factor V and the risk of myocardial in-faretion, stroke, and venous thrombosis in apparently healthy men / P. M. Ridker, C. H. Hennekens, K. Lindpaintner // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 332. - P.912-917.

154. Noronha, S. Exercise Related Sudden Cardiac Death: The Experience of a Tertiary Referral Pathology Centre in the United Kingdom / S. Noronha, S. Papadakis, A. Desai, M. Sharma // Heart. - 2009. - № 5. - P. 28.

155. Ozer, I. Retrospective Approach to Methylenetetrahydrofolate Reductase Mutations in Children [Text] / I. Ozer, M. Ozfetin, H. Karaer [et al.] // Pediatric Neurology. - 2011. - Vol. 45. - P. 34-38.

156. PAI-1 4G/5G polymorphism and plasma levels association in patients with coronary artery disease / L. M. Lima, Md. Carvalho, C. P. Neto Fonseca et al. // Arq. bras. cardiol. - 2011. - Vol. 97, № 6. - P. 462-389.

157. PIA1/A2 polymorphism of platelet glycoprotein IIIa and risks of myocardial infarction, stroke, and venous thrombosis / P. Ridker, C. H. Hennekens, C. Schmitz et al. // Lancet. - 1997. - Vol. 349 - P. 385-388.

158. Plasma fibrinogen level and the risk of major cardiovascular diseases and nonvas-cular mortality: an individual participant meta-analysis / J. Danesh, S. Lewington, S. G. Thompson et al. // JAMA. - 2005. - Vol. 294, №14. - P.1799-1809.

159. Plasma homocysteine in women on oral oestrogen-containing contraceptives and in men with oestrogen-treated prostatic carcinoma / L. Brattstrom, B. Israelsson, A. Olsson et al. // Scand. J. Clin. Lab. Investig. - Vol. 52. - P. 283-287.

160. Plasminogen activator inhibitor-1 4G4G genotype is associated with myocardial infarction but not with stable coronary artery disease / O. Onalan, G. Balta, A. Oto et al. // J. thromb. and thrombolysis. - 2008. - Vol. 26, № 3. - P. 211-217.

161. Platelet glycoprotein IIb HPA-3 polymorphism and acute coronary syndromes / J. Lekakis [et al.] // Int J Cardiol. - 2008 - Vol. 127 (1) - P. 46-50.

162. Polygenic Association with Total Homocysteine in the Post Folic Acid Fortification Era: the CARDIA Study / M. Y. Tsai, C. M. Loria, J. Cao et al. // Mol. Genet. Metab. - 2009. - Vol. 98, № 1-2. - P. 181-186.

163. Poort, S.R. Acommon genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis / F. R. Rosendaal, P.H. Reitsma, R.M. Bertina // Blood. - 1996. - 88. - P. 3698-3703.

164. Prevalence of hereditary thrombophilia in patients with thrombosis in different venous systems / T. Bombeli, A. Basic, J. Fehr et al. // Am. J. Haemotol. - 2002. -Vol. 70. - P. 126-132.

165. Prevalence of the 20210A allele of the prothrombin gene in venous thromboembolism patients / C. Leroyer, B. Mercier, E. Oger et al. // Thromb. Haemost. -1998. - Vol. 80. - P. 49-51.

166. Prevention of diabetes: a strategic approach for individual patients / J. A. Shin, J. H. Lee, H. S. Kim et al. // Diabetes Metab. Res. Rev. - 2012. - Vol. 2. - P. 79-84.

167. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population-results from the HUNT 2 study / I. A. Naess, S. C. Christiansen, P. R. Romundstad et al. // Br. J. Haematol. - 2008. Vol.141. - P. 529-535.

168. Prothrombin 20210 G>A as a moderate risk factor for myocardial infarction / C. J. Doggen, T. Visser, M. Bertina et al. // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol.77. - P. 379.

169. Prothrombin G20210A mutant genotype is a risk factor for cerebrovascular ischemic disease in young patients / V. De Stefano, P. Chiusolo, K. Paciaroni et al. // Blood. - 1998. - Vol.91. - P. 3562-3565.

170. Reamy, B. V. Cardiovascular considerations in middle-aged athletes at risk for coronary artery disease / B. V. Reamy, C. C. Ledford // Curr. Sports Med. Rep. -2013 - Vol. 12, № 2. - P. 70-76.

171. Regular sports activities decrease the risk of venous thrombosis / K. J. Van Stralen, Le S. Cessie, F. R. Rosendaal, C. J. Doggen // J. Thromb. Haemost. - 2007. -Vol.5, № 11. - P. 2186 -2192.

172. Relationship between homocysteine and coronary artery disease. Results from a large prospective cohort study / A. Schaffer, M. Verdoia, E. Cassetti et al. // Thromb. Res. - 2014. - Vol. 134, № 2. - P. 288-293.

173. Ridker, P.M. Factor V Leiden and recurrent idiopathic venous thromboembolism. / P.M. Ridker, J.P. Miletich, M.J. Stamfer et al. // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 2800-2802.

174. Role of endothelin in the stimulation of NAD(P)H oxidaseand superoxyde production in vascular smooth muscle cells following a treatment with angiotensin II / M. Laplante, R. Wu, P. Moreau et al. // J. Hypertens. - 2003. - Vol. 21. - P. 200-206.

175. Sadeghian, S. Homocysteine, vitamin B12 and folate levels in premature coronary artery disease [Text] /S. Sadeghian, F. Fallahi [et al.] // BMC Cardiovasc Disord. -2006. -№6.- P.38.

176. Solberg, E. E. Sudden death in sports among young adults in Norway / E. E. Solberg, F. Gjertsen, E. Haugstad, L. Kolsrud // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. -2010. - Vol. 17, № 3. - P. 337-341.

177. Steed, M. M. Mechanisms of cardiovascular remodeling in hyperhomocysteinemia / M. M. Steed, S. C. Tyagi // Antioxid. Redox. Signal. - 2011. - Vol. 15, № 7. - P. 1927-1943.

178. Sudden death in congenital heart disease: a study from a specialist UK referral centre, 29th Congress of the International-Academy-of-Pathology / M. Sheppard, N. Norita, K. de Noronha et al. - Publisher: Wiley-blackwell, 2012. - P. 41-42.

179. Sudden death in sports among young adults in Norway / E. E. Solberg, F. Gjertsen, E. Haugstad, L. Kolsrud // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2010. - Vol. 17, № 3. - P. 337-341.

180. Sudden deaths in young competitive athletes: analysis of 1866 deaths in the United States, 1980-2006 / B. J. Maron, J. J. Doerer, T. S. Haas et al. // Circulation. -2009. - Vol.119, № 8. - Р.1085-1092.

181. Tanaka, H. Post-exercise Hypotension and Blood Lipoprotaein Changes following Swimming Exercise / H. Tanaka, S. M. Sommerlad, C. P. Renzi et. al. // Biomechanics and Medicine in Swimming XI. - 2010. - P. 236.

182. The apolipoprotein E and beta-fibrinogen G/A-455 gene polymorphisms are associated with ischaemic stroke involving large-vessel disease / C. Kessler, C. Spitzer, D. Stauske et al. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - Vol. 17. - 28802884.

183. The effect of PAI-1 4G/5G polymorphism and clinical factors on coronary artery occlusion in myocardial infarction / T. K. Parpugga, V. Tatarunas, V. Skipskis et al. // Dis. markers. [Электронный ресурс]. - 2015. - Режим доступа: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4529953.

184. The factor XIII V34L polymorphism accelerates thrombin activation of factor XIII and affects cross-linked fibrin structure / R.A.S. Ariens, H. Philippou, C. Nagas-wami et al. // Blood. - 2000. - Vol. 96. - P. 988-995.

185. The Leu33/Pro polymorphism (PlA1/PlA2) of the glycoprotein IIIa (GPIIIa) receptor is not related to myocardial infarction in the ECTIM Study. Etude Cas-Temoins de l'Infarctus du Myocarde / S. Herrmann, O. Poirier, P. Marques-Vidal et al. // Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 77. - P. 1179-1181.

186. The magnitude of sudden cardiac deathin the young: a death certificate-based review in England and Wales / М. Papadakis, S. Sharma, S. Cox et al. // Europace. -2009. - Vol.11. - Р.1353-1358.

187. Thomas, D. Development and Preliminary Validation of an Athlete Burnout Measure / D. Thomas, Raedeke & Alan L. Smith (2001). // Journal of Sport & Exercise Psychology. - 2001. - Vol.23. - P. 281-306.

188. Variation in the promoter region of the в fibrinogen gene is associated with plasma fibrinogen levels in smokers and non-smokers / A. Thomas, F. Green C. Kelleher et al. // Thromb. Haemost. - 1991. - Vol. 65. - P. 487-490.

189. Varni, J. W. The PedsQL as a patient-reported outcome in children and adolescents with Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: a population-based study / J. W. Varni, T. M. Burwinkle // Health Qual. Life Outcomes. - 2006. - Vol.21, № 4. - P. 26.

190. Varni, J. W. The PedsQL™ in pediatric rheumatology: Reliability, validity, and responsiveness of the Pediatric Quality of Life Inventory™ Generic Core Scales and Rheumatology Module / J. W. Varni, M. Seid, T. S. Knight et al. // Arthr. and Rheum. - 2002. - Vol. 46. - P. 714-725.

191. Wald, D. S. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis / D. S. Wald, M. Law, J. K. Morris // BMJ. - 2002. - Vol. 325 (7374). - P. 1202.

192. Wang, T. J. Multiple biomarkers for the prediction of first major cardiovascular events and death / T. J Wang, P. Gona, M.G Larson, et al // N. Engl. J. Med. -2006. - Vol. 355. - P. 2631-2639.

193. Wattanpitayakul, S. K. Endothelial dysfunction and peroxynitrite formation are early events in angiotensin - induced cardiovascular disorders / S. K. Wattanpitayakul, D. M. Weinstein, B. J. Holycross et al. // FASEB J. - 2000. - Vol. 14, № 2. - P. 271-278.

194. Weiss, E. J. A polymorphism of a platelet glycoprotein receptor as an inherited risk factor for coronary thrombosis / E. J. Weiss, P. F. Bray, M. Tayback et al. // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 1090-1094.

195. ß fibrinogen gene polymorphisms are associated with plasma fibrinogen and coronary artery disease in patients with myocardial infarction. The ECTIM study / I. Behague, O. Poirier, V. Nicaud et al. // Circulation. - 1996. - Vol. 93. - P. 440449.