Иммуноэпидемиологическое изучение вакцины ШИГЕЛЛВАК тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Ершов, Виктор Иванович

• Ершов, Виктор Иванович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ершов, Виктор Иванович

Введение 5-

Глава 1. Обзор литературы. Эпидемиология и специфическая профилактика шигеллеза Зонне 9

1.1 Особенности эпидемического процесса при шигеллезе Зонне 9

1.2. Основные механизмы иммунитета при шигеллезах 21

1.3. Состояние и перспективы развития специфической профилактики шигеллезов 32

1.4. Проблема профилактики шигеллезов в воинских коллективах 36

Глава 2. Материалы и методы исследований 39

Глава 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 55

3.1. Некоторые особенности эпидемического процесса шигеллезов в регионах Верхнего и Среднего Поволжья 55

3.2. Результаты оценки безвредности и реактогенности вакцины ШИГЕЛЛВАК в клинических исследованиях на добровольцах 71

3.2.1. Общие побочные реакции 72

3.2.2. Местные побочные реакции 76

3.2.3. Мониторинг безопасности массовой вакцинации

3.2.4. Регистрация уровня фактора некроза опухоли 79

3.2.5. Клинико-лабораторные наблюдения 80

3.3. Результаты изучения иммуногенности вакцины ШИГЕЛЛВАК 83

3.3.1. Характеристика системного иммунного ответа у привитых вакциной ШИГЕЛЛВАК 84

3.3.2. Оценка бактерицидного потенциала сывороточных антител 97

3.3.3. Изучение иммунного ответа на слизистых оболочках 98-104 3.4. Результаты изучения профилактической эффективности вакцины ШИГЕЛЛВАК в полевых испытаниях 104

3.4.1. Общие принципы и основы организации полевых испытаний 104

3.4.2. Проведение вакцинации населения

3.4.3. Сбор данных о заболеваемости шигеллезом Зонне и оценка профилактической эффективности вакцины ШИГЕЛЛВАК 107 - 109 Заключение 110 - 118 Практические рекомендации 119 Выводы 119-120 Список литературы 121

УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АОК - антителообразующие клетки

АПК - антиген-представляющие клетки

БГКП - бактерии группы кишечной палочки

ВПКГЗ - верхний предел круглогодичной заболеваемости

ГИСК - Государственный институт стандартизации и контроля медицинских биологических препаратов им. J1.A. Тарасевича Минздрава России

ГМ-КСФ - гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор

ДЦУ - детские дошкольные учреждения

ИЛ - интерлейкин

ИФА - иммуноферментный анализ

ИФН - интерферон

ИЭ - индекс эффективности

КЭ - коэффициент эффективности

ЛПС - липополисахарид

МФ - макрофаги

РПГА - реакция пассивной гемагглютинации

СГТА - среднегеометрическое значение титра антител

ТФР - трансформирующий фактор роста

С - компонент системы комплемента (СЗ, С6 и т.д.)

IgA (G, М, Е) - иммуноглобулин класса A (G, М, Е) slgA - секреторный иммуноглобулин А

TNF - фактор некроза опухолей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуноэпидемиологическое изучение вакцины ШИГЕЛЛВАК»

Актуальность проблемы

Дизентерия была и остается серьезной проблемой для здравоохранения многих стран мира. Повышение частоты выделения штаммов дизентерийных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью затрудняет борьбу с эпидемиями дизентерии. Наиболее поражаемыми контингентами являются дети, у которых заболевание не только протекает более тяжело, но и является частой причиной нарушений процесса развития, а также детской смертности [151].

В России показатель заболеваемости наиболее поражаемой группы (детей от 3 до 6 лет) в 10,8 раз выше показателя в целом по стране (600,0 против 55,8 на 100 тыс. населения в 2000 году). Дизентерия стала причиной смерти в 2000 году в России 48 детей [67]. Остро проблема борьбы с дизентерией встает на территориях, пострадавших от факторов биотехногенных катастроф, а также в так называемых "горячих точках". Не снижается военно-эпидемиологическая значимость шигеллезов. Значительный экономический ущерб в сочетании с отрывом личного состава от служебно-боевой деятельности делают проблему профилактики дизентерии, в первую очередь, специфической ее профилактики, особенно актуальной для всех видов Вооруженных Сил [37, 113].

Одной из наиболее распространенной форм дизентерии в России является дизентерия Зонне, вызываемая возбудителем Shigella sonnei [67].

Многочисленные попытки создать препарат для массовой специфической профилактики дизентерии не увенчались успехом, несмотря на вековую историю решения этой проблемы [7, 46, 52, 53, 64, 66, 69, 97, 144, 159, 187]. Поэтому клиническое изучение и внедрение в практику здравоохранения вакцины липополисахаридной против шигелл Зонне ШИГЕЛЛВАК, разработанной специалистами Института иммунологии Минздрава России и предприятия ГРИТВАК, является актуальной задачей, направленной на создание такого препарата.

Результаты работы могут стать основой для дальнейших исследований при создании и внедрении вакцин против других шигеллезов, а также комбинированных препаратов (дивакцин, тривакцин).

Работа проводилась в соответствии с Государственной программой клинических испытаний вакцины ШИГЕЛЛВАК, утвержденной Минздравом России (протокол № 10 от 24.04.2000 г.) и Комплексной программой проведения научных исследований в Федеральной пограничной службе Российской Федерации до 2000 года (утверждена Директором ФПС РФ 28.09.96 г.). Цель работы - провести законченное трехстадийное клинико-иммунологическое исследование отечественной липополисахаридной вакцины ШИГЕЛЛВАК на основе эпидемиологической оценки заболеваемости шигеллезными инфекциями в регионах Верхнего и Среднего Поволжья. Задачи исследования

Провести ретроспективный эпидемиологический анализ заболеваемости острой дизентерией в регионах проведения клинических исследований вакцины ШИГЕЛЛВАК.

Оценить на добровольцах реактогенность нового липополисахаридного вакцинного иммуногена.

Изучить иммуногенность вакцины ШИГЕЛЛВАК на системном и местном уровнях.

Определить дозу и кратность применения вакцины. Провести полевые испытания и оценить профилактическую эффективность вакцины против шигелл Зонне. Научная новизна работы

Впервые проведено клиническое исследование дизентерийной липополисахаридной вакцины против шигеллезов Зонне ШИГЕЛЛВАК. Доказана возможность клинического применения низкоэндотоксичного липополисаха-рида (ЛПС) - нового типа вакцинного иммуногена. Зарегистрировано, что вакцина ШИГЕЛЛВАК обладает низкой реактогенностью, безопасна при парентеральном введении, при однократном применении в дозе 50 мкг ЛПС вызывает мощную индукцию О-специфического гуморального иммунного ответа на местном и системном уровнях с преимущественной выработкой Оспецифических антител IgA-класса. Впервые установлено, что препарат обладает защитным эффектом в условиях массовой иммунизации населения в период летне-осеннего подъема заболеваемости шигеллезом Зонне в неблагополучном по этой инфекции регионе. Практическая значимость

Определенные эффективная доза и кратность введения вакцины для взрослого и детского населения стали основой для практического применения вакцины.

Результаты работы открывают возможности клинического применения низкоэндотоксичного ЛПС и могут стать основой для дальнейших исследований при создании и внедрении вакцин против других шигеллезов, а также комбинированных препаратов (дивакцин, тривакцин). Внедрение результатов в практику Результаты работы внедрены в практику в виде:

- создания и регистрации вакцины ШИГЕЛЛВАК для иммунизации взрослых и детей;

- «Инструкции по применению вакцины дизентерийной против шигелл Зонне липополисахаридной жидкой ШИГЕЛЛВАК» (утверждена Главным государственным санитарным врачом России 18.07.2002 г.);

- Фармакопейной статьи предприятия на вакцину ШИГЕЛЛВАК (ФСП 420112283402).

Апробация работы Результаты работы доложены на:

1. Научно-практической конференции "Профилактика актуальных инфекционных заболеваний и дизаптационных расстройств у военнослужащих в современных социально-экономических условиях", Н. Новгород, 2000.

2. Третьей ежегодной конференции по вакцинным исследованиям, Вашингтон, США, 2000.

3. Конгрессе Европейских иммунологических обществ EFIS'2000 - Сател-литном симпозиуме "Инфекционный иммунитет и вакцины", Казимеж Дольны на Висле, Польша, 2000.

4. Четвертой ежегодной конференции по вакцинным исследованиям, Арлингтон, США, 2001.

5. Научной конференции с международным участием, посвященной 80-летию со дня рождения академика В.Д. Белякова "Достижения отечественной эпидемиологии в XX веке. Взгляд в будущее", Санкт-Петербург, 2001.

6. Научно-практической конференции "Социально-гигиенические и эпидемиологические проблемы сохранения здоровья военнослужащих и населения", Н. Новгород, 2002.

7. VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов, паразитологов, Москва, 2002.

8. Пятой ежегодной конференции по вакцинным исследованиям, Балтимор, США, 2002.

9. Третьей Европейской конференции по медицине путешествий, Флоренция, Италия, 2002.

10. Всероссийской научно-практической конференции «Новые препараты в профилактике, терапии и диагностике вирусных инфекций», Санкт-Петербург, 2002.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Ершов, Виктор Иванович

Выводы

1. Анализ распространенности и заболеваемости дизентерией, связанной с шигеллами Зонне, позволил выявить тенденцию стабилизации с выраженными подъемами заболеваемости в 1995 и 1998-99 годах в регионах Верхнего и Среднего Поволжья Российской Федерации, а на отдельных территориях (Романовский район Саратовской области) тенденцию к росту (показатель заболеваемости в районе превышал в 2000 г. среднеобластной в 7,1 раза). Установлены группы повышенного риска заражения шигеллезом.

2. Впервые установлено, что разработанная вакцина ШИГЕЛЛВАК, представляющая собой природный О-липополиспхаридный комплекс, характеризуется безвредностью и слабовыраженной реактогенностью при вакцинации взрослых и детей с 3-х летнего возраста.

3. Иммуногенность вакцины ШИГЕЛЛВАК характеризуется развитием через 2-4 недели после вакцинации местного и общего иммунного ответа и сероконверсией разных типов антител у 74,0%-94,0% привитых с преимущественной выработкой О-специфических антител IgA-класса.

4. Предложена схема однократной иммунизации контингентов риска среди взрослого и детского населения с 3-летнего возраста дозой 50 мкг ЛПС за 2-4 недели до сезонного подъема заболеваемости дизентерией Зонне.

5. Установлена профилактическая эффективность вакцины ШИГЕЛЛВАК при иммунизации населения пгт Романовка в предэпидемический период подъема заболеваемости дизентерией, при этом коэффициент эффективности вакцины составил 92,4%.

Практические рекомендации

1. Группами риска заболевания шигеллезом Зонне являются лица, занятые в сфере общественного питания и коммунального хозяйства, работники молочных предприятий, сотрудники детских дошкольных учреждений, медицинские работники инфекционных стационаров и бактериологических лабораторий, лица, находящиеся в условиях неудовлетворительной санитарно-эпидемиологической обстановки (беженцы, военнослужащие, размещенные в полевых условиях на территориях с повышенной заболеваемостью дизентерией), дети, в возрасте от трех лет и старше, посещающие детские учреждения и отъезжающие в оздоровительные лагеря.

2. Для защиты групп риска рекомендуется проводить иммунизацию вакциной ШИГЕЛЛВАК однократно подкожно в дозе 0,5 мл (50 мкг ЛПС) за 2-4 недели до сезонного подъема заболеваемости шигеллезом Зонне в данной местности или выезда на территории с повышенной заболеваемостью этой инфекцией.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ершов, Виктор Иванович, 2003 год

1. Агаджанян С.М. Эпидемиологические закономерности распространения бактериальной дизентерии на территории Республики Армения в современных условиях: Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1996, 48 с.

2. Безденежных И.С. Эпидемиология. М., Медицина, 1981, 320 с.

3. Бектимиров Т.А. Экономические приоритеты вакцинопрофилактики: опыт разных стран. Вакцинация. Информ. бюлл., 2000, №7(1), с.4.

4. Бондаренко В.М., Шахмарданов М.З. Современные представления о моле-кулярно-биологических основах патогенеза шигеллезов. Журн. микро-биол., 1998, №6, с.88-90.

5. Бондаренко В.М., Мавзютов А.Р., Elitza Golkocheva Секретируемые факторы патогенности энтеробактерий. Журн. микробиол., 2002, № 1, с.86.

6. Брико Н.И. Критерии оценки эффективности вакцинации. Вакцинация. Информ. бюлл., 2000, № 11 (5), с.4-5.

7. Вашков В.И. Руководство по дезинфекции, дезинсекции и дератизации. М., Медгиз, 1952, 656 с.

8. Воробьев А.А., Пригода А.С. Анализ некоторых клинических, морфологических и биохимических реакций при вакцинации с позиции нормы и патологии. Журн. микробиол., 1976, № 12, с. 10-13.

9. Воробьев А.А., Осипов В.И. Особенности клеточного иммунитета при некоторых бактериальных инфекциях. Журн. микробиол., 1978, № 3, с.3-7.

10. Воробьев А.А. Современные направления в разработке новых иммунобиологических препаратов. Журн. микробиол., 1999, № 5, с. 16-21.

11. Гаврилов А.Ф., Грачева Н.М., Федосова В.Г. и др. Рибосомальная дизентерийная вакцина. Изучение реактогенности и антигенной активности на здоровых добровольцах. Журн. микробиол., 1985, № 9, с.12-15.

12. Горбунов М.А., Бектимиров Т.А., Ельшина Г.А. Принципы оценки эпидемиологической эффективности вакцин и вакцинопрофилактики. Биопрепараты, 2001, № 3, с.13-15.

13. Государственные испытания и регистрация новых медицинских иммунобиологических препаратов: Санитарные правила СП 3.3.2.561-96. М., 1998.

14. Давыдова Н.А., Подшивалов Б.М. Эпидемиологические особенности дизентерии в одном из районов Горьковской области. Сб. науч. тр. Горьк. мед. ин-та, Горький, 1980, с.34.

15. Дегтярев А.А. Основы эпидемиологического анализа. Д., 1982, 283 с.

16. Доклинические испытания новых медицинских иммунобиологических препаратов: Методические рекомендации МЗ СССР. М., 1989.

17. Дьяченко А.Г., Липовская В.В., Дьяченко П.А. Особенности иммунного ответа при острых кишечных инфекциях, вызванных патогенными энтеро-бактериями. Журн. микробиол., 2001, № 5, с.109-112.

18. Журкин А.Т., Ставицкая Е.Л. Особенности течения дизентерии у социально незащищенных групп населения и пациентов психоневрологических стационаров. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, № 3, с.34.

19. Ильина А.Р. Выживаемость шигелл Зонне и Флекснера на овощах и фруктах. Актуальные вопросы инфекционной патологии. Ташкент, 1974, с.117-121.

20. Исаева Н.П., Шахмарданов М.З., Земскова Л.Н. Бактериально-вирусные инфекции. Саратов, 1993, с. 13- 5.

21. Карцев А.Д. Причинно-следственные связи сезонности дизентерии. Острые кишечные инфекции. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1984, вып.8, с.51-55.

22. Карцев А.Д. К вопросу о зимней сезонности кишечных инфекций. Воен.-мед. журн., 1995, № 2, с.44-45.

23. Карцев А.Д. Природные факторы эпидемического процесса кишечных инфекций. Нижегор. мед. журн., 1996, № 2, с.53-58.

24. Карцев А.Д. Особенности эпидемиологии острых кишечных инфекций в военное время. Воен.-мед. журн., 1996, № 5, с.40-43.

25. Карцев А.Д. Цикличность и прогнозирование заболеваемости дизентерией в России. Журн.микробиол., 2000, №1, с.57-60.

26. Колганов А.В., Савельева Н.А., Звягина Р.Х. Заболеваемость дизентерией на побережных территориях Дальнего Востока. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1982, вып.6, с.28-30.

27. Колесникова А.Ф. Показатели клеточного иммунитета при острой дизентерии. Сов. медицина, 1976, № 7, с.87-90.

28. Комиссаров Н.В. Изучение профилактической активности эубиотиков при острых кишечных инфекциях. Дис. . канд. мед. наук, СПб., 1999, с. 67.

29. Короткое В.Б. Эпидемиологическая характеристика шигеллезов в Саратовской области. Журн. микробиол., 1997, №2. с.76-78.

30. Круглова Т.Е. Изменчивость шигелл Зонне в различных условиях внешней среды. Современные методы лабораторной и эпидемиологической диагностики в профилактике острых кишечных инфекций. Сб. науч. тр. Горьк. мед. ин-та, Горький, 1987, с.44-47.

31. Кузьмин С.Н., Белая Ю.А., Бирковский Ю.Е. Содержание иммуноглобулинов A-,G- и М-классов у взрослых людей, перорально иммунизированных живой дизентерийной вакциной Зонне. Журн. микробиол., 1978, № 9, с 47-51.

32. Кьеу Хак Дон. Изучение гуморальных факторов естественного иммунитета у больных дизентерией Зонне и Флекснера. Журн. микробиол., 1979, №8, с.110-111.

33. Кьеу Хак Дон. Изучение гуморальных факторов иммунитета в копро-фильтратах больных острой дизентерией. Журн. микробиол., 1979, № 12, с.100-101.

34. Лебединский В.А. Ингаляционный (аэрогенный) метод вакцинации. М., Медицина, 1971, 168 с.

35. Любимский Н.Н., Ляшенко Н.И. К вопросу оценки военно-эпидемиологической значимости классов болезней и ее трактовки. Воен.-мед. журн., 1999, №7, с.50-51.

36. Лямина Л.В., Зуева Л.П., Черункова А.И. Экспериментальная оценка возможности и условий инфицирования овощей и фруктов возбудителями дизентерии. Сб. науч. тр., Л., 1979, вып.З, с. 46-48.

37. Маянский А.Н. Механизмы противоинфекционного иммунитета. Н. Новгород, 1997, 36 с.

38. Медицинская микробиология (Гл. ред. В.И. Покровский, O.K. Поздеев). М., ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999, 1200 с.

39. Медуницын Н.В. Этические проблемы вакцинопрофилактики. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1996, № 1, с. 15.

40. Медуницын Н.В. Вакцины будущего. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1998, № 6, с.4.

41. Медуницын Н.В. Вакцинология. М., "Триада-Х", 1999, 272 с.

42. Медуницын Н.В. Индивидуальная вакцинация. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000, № 3, с.9.

43. Медуницын Н.В. Побочное действие вакцин. Биопрепараты, 2001, № 3, с.10-12.

44. Мельниченко П.И., Огарков П.И., Ишкильдин М.И. Перспективы совершенствования иммунопрофилактики инфекционных болезней в войсках. Воен.-мед. журн., 1999, № 6, с. 43-48.

45. Минеев A.M., Арзяева А.Н. Выявление противошигеллезных антител в слюне с целью расшифровки скрытых источников инфекции. Новое в практике лабораторных исследований, Н.Новгород, 1991, с.87-93.

46. Минеев A.M., Михайлова Е.И., Круглова Т.Е. К вопросу выявления повторных случаев заболеваний у лиц, перенесших дизентерию. Сб. науч. тр. Горьк. мед. ин-та «Эпидемиология и профилактика кишечных инфекций», вып. 68, Горький, 1977, с. 12.

47. Мишакова Н.Е., Боголапова Н.И., Шапиро М.И., Лямцева Г.А. Оценка эпидемиологической эффективности фагопрофилактики бактериальной дизентерии в дошкольных учреждениях. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пасте-ра, Л., 1982, вып.6,с.8-11.

48. Николаева Т.Н., Белая Ю.А. Влияние оппозитных по вирулентности Shigella sonnei на различные звенья иммунной системы. Журн. микро-биол., 1992, №2, с.22-23.

49. Николаева Т.Н., Бондаренко В.М., Пронин А.В. Роль токсинообразования Sh. Dysenteriae на различных этапах формирования клеточного иммунного ответа экспериментальных животных. Журн. микробиол., 1997, №2, с.9.

50. Облапенко Г.П., Чурносов Е.В., Автушенко Е.Г. Причины неодинакового уровня заболеваемости острыми кишечными инфекциями в городах РСФСР. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1982, вып.6, с.3-7.

51. Общая и частная эпидемиология (Под ред. проф. И.И. Елкина). М., Медицина, 1973, т. 1, 668 е., с.281-282.

52. Опыт советской медицины в Великой Отечественной войне 1941-1945 гг. М., Медгиз, 1955, т. 32, с.131-134.

53. О санитарно-эпидемиологической обстановке в Российской Федерации в 2000 году. Государственный доклад. М.,2001, с. 128-129.

54. Осипова И.Г. Некоторые аспекты механизма защитного действия коли-бактерина и споровых эубиотиков и новые методы их контроля. Дис. . канд. мед. наук, М., 1997, с.23.

55. Перепелкин B.C. Основные проблемы противоэпидемической работы в войсках и пути ее перестройки. Воен.-мед. журн., 1987, №10, с.40-42.

56. Перепелкин B.C. О некоторых методических подходах к изучению и профилактике шигеллезов в войсках. Воен.-мед. журн., 1997, №4, с.42.

57. Перепелкин B.C., Корольков В.Ф., Колков В.Ф. и др. Уроки борьбы с кишечными инфекциями в период войны в Афганистане. Воен.-мед. журн., 1991, №7, с.27-31.

58. Петровская В.Г. Проникновение шигелл в эпителиальные клетки как важное условие возможности возникновения инфекционного процесса. Журн. микробиол., 1974, №9, с.24-27.

59. Петровская В.Г. Ранние этапы инфекционного процесса. Журн. микробиол., 1977, №4, с. 11-20.

60. Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И., Рубцов И.В. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. М., Медицина, 1979, 280 с.

61. Покровский В.И., Блюгер А.Ф., Солодовников Ю.П., Новицкий И.Н. Дизентерия (шигеллезы). Рига, Зинатне, 1979, 344 с.

62. Покровский В.И., Литвинский Ю.И., Годованный Б.А. Современные представления об иммунитете при дизентерии (обзор). Журн. микробиол.,1974, №9, с.15-21.

63. Покровский В.И., Семенов Б.Ф. Вакцинопрофилактика. Итоги XX века и перспективы следующего столетия. Журн. микробиол., 1999, №5, с.6-8.

64. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. М., Медицина, 1994, 456 с.

65. Порядок учета, хранения, передачи и транспортирования микроорганизмов I-IV групп патогенности: Санитарные правила СП 1.2.036-96. М.,1996.

66. Практическая эпидемиология под ред. проф. Г.Я. Змеева. Л., ВММА, 1951,356 с.

67. Прометной В.И., Тормозова Н.М., Маслий И.И., Тугуз Ю.Р. Применение методов многофакторного статистического анализа для изучения вопросов эпидемиологии дизентерии. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1982, вып.6., с.22-25.

68. Разиев Х.И., Арский В.Г. Выживаемость возбудителя брюшного тифа и дизентерии в объектах окружающей среды в условиях долин Таджикистана. Здравоохр. Таджикистана, 1967, № 2, с.42-43.

69. Рахманов Р.С., Пономарева Н.Г., Дорофеева В.И. Проявления эпидемического процесса при шигеллезах и их теоретическая интерпретация. Журн. микробиол., 1991, №1, с.30-32.

70. Рахманов Р.С. Прогнозирование и неспецифическая профилактика аэрозольных и кишечных инфекций у человека в экстремальных условиях. Дис. . д-ра мед. наук, М.,1994, 262 с.

71. Рубинов Г.Е., Солодовников Ю.П., Марков В.Ю. К вопросу эволюции шигеллезов. Сб. науч. тр. «Современный этап эволюции эпидемического процесса», М.,1989, с.34-43.

72. Румянцев С.Н. Микробы, эволюция, иммунитет. Л., Наука, 1984,176 с.

73. Рындич А.А., Двуреченская В.М., Рабинович В.Д. Изучение вирулентности шигелл Зонне в динамике эпидемического процесса. Матер. VI Все-росс. съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (1991 г., Н. Новгород), М.,1991, т. 1, с. 124-125.

74. Савилов Е.Д., Астафьев В.А., Мамонтова JI.M. Пути повышения эффективности мероприятий по профилактике дизентерии. Матер. VII съезда Всеросс. Общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (28-31 января 1997 г., Москва), М., 1997, т. 1,с.57.

75. Сбойчаков В.Б., Вербов В.Н. Применение иммуноферментного анализа для диагностики инфекционных заболеваний. СПб., 1997, 24 с.

76. Сбойчаков В.Б., Сокаль Н.Н. Иммуномикробиологическое прогнозирование затяжного течения дизентерии Зонне. Воен.-мед. журн., 1997, №4, с.47.

77. Сепетелиев Д. Статистические методы в научных медицинских исследованиях (пер. с болг. под ред. Меркова А.М). М., 1968, 419 с.

78. Сергевнин В.И., Сармометов Е.В., Комков Б.Д., Сковородин А.Н. Роль различных путей передачи возбудителей при вспышках дизентерии Зонне и Флекснера, зарегистрированных в последние годы. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2000, №6, с.20.

79. Сергеев В.В., Крейнин Л.С., Елкина С.И., А.Г. Каверина и др. Полевые опыты с оральной бесклеточной вакциной из Shigella Flexneri. Журн. микробиол., 1989, №10, с.54-59.

80. Соколова К.Я., Соловьева И.В. Дисбактериозы. Теория и практика. Н. Новгород, 1999, с.36.

81. Солодовников Ю.П. Этиологическая структура бактериальной дизентерии в СССР в 1983-1985 годах. Журн. микробиол., 1988, №9, с.59-62.

82. Солодовников Ю.П. Современные теоретические и практические представления об эпидемиологии шигеллезов. Журн. микробиол., 1989, №9, с. 117-121.

83. Солодовников Ю.П. Теория соответствия научная основа эпидемиологического надзора за кишечными инфекциями. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999, №2, с.35.

84. Справочник по микробиологическим и вирусологическим методам исследования (под ред. М.О. Биргера). М., Медицина, 1982, 3-е изд., перераб. и доп., 464 с.

85. Тюрин Ю.Н., Фигурнов В.Э. Статистический анализ данных на компьютере. М., 1998, 528 с.

86. Ульянкина Т.И. Зарождение иммунологии. М., Наука, 1994, 319 с.

87. Хазенсон Л.Б., Перадзе Т.В. Исследования Ленинградского института имени Пастера по проблеме диарейных заболеваний. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1984, вып.8, с.3-14.

88. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные представления с защите организма от инфекции. Иммуш тогия, 2000, № 1, с. 102-108.

89. Черкасский Б.Л. Современные особенности эпидемиологии кишечных инфекций в Российской Федерации. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, №5, с.13-14.

90. Шапиро М.И., Нечаева Н.Е., Лямцева Г.А. Фагопрофилактика дизентерии в дошкольных учреждениях в период их переформирования. Сб. науч. тр. НИИЭМ им. Пастера, Л., 1984, вып. 8, с.25-31.

91. Шапиро М.И., Дегтярев А.А. Профилактика кишечных инфекций в крупном городе. Л., Медицина, 1990, 256 с.

92. Шаханина И.Л., Болотовская Т.П., Осипова Л.А. Инфекционная патология в России: эпидемиологическая и экономическая значимость. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1996, №2, с.9-12.

93. Шаханина И.Л., Осипова Л.А., Радуто О.И. Экономический анализ в практике санитарно-эпидемиологической службы. Эпидемиология и инфекционные болезни, 2001, №3, с.59.

94. Шахмарданов М.З., Лучшев В.И., Бондаренко В.М. Биосинтетическая активность лимфоцитов боаьных шигеллезом на фоне лечения эубиотика-ми. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, №1, с.42.

95. Шевченко Ю.Л. Здравоохранение в РФ на рубеже веков (федерат, справочник). М., Родина, 2000, с. 15.

96. Шкарин В.В., Давыдова Н.А., Потехина Н.Н. Эпидемиологические особенности дизентерии у детей дошкольного возраста. Матер, докл. VI Все-росс. съезда микробиологов, эпидемиологов и паразитологов (1991 г., Нижний Новгород), М.,1991, т. 1, с.151.

97. Шк. пин В.В., Минеев A.M., Давыдова Н.А. Изучение особенностей эпидемического процесса дизентерии. Сб. науч. тр. каф. эпидемиол. НП i {.Новгород, 1997, с. 25-32.

98. Шкарин В.В., Потехина Н.Н., Давыдова Н.А. Некоторые особенности эпидемического процесса дизентерии в современных условиях. Нижегор. мед. журн., 1991, №3, с.23-29.

99. Шкарупета М.М. Влияние представителей нормальной микрофлоры и их компонентов на антиинфекционную резистентность. Дис. . канд. мед. наук, Л.,1991, 146 с.

100. Шувалова Е.П., Осипова Г.И., Кроткова М.Р. Актуальные вопросы дизентерии и дисбактериоза. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1997, №1, с.45.

101. Ющук Н.Д., Розенблюм А.Ю., Островский Н.Н. Клинико-лабораторная характеристика острой дизентерии Флекснера. Эпидемиология и инфекционные болезни, 1999, №1, с.29.

102. Яковлев Г.М., Новиков B.C., Хавинсон В.Х. Резистентность, стресс, регуляция. JL, Наука, 1990, 238 с.

103. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М., Медицина, 1999, 608 с.

104. Aparin P.G., L'vov V.L., Vaneeva N.P., Yolkina S.I. Polysaccharide-based vaccine construction against Typhoid fever and other Salmonellosis. Medical Journal of Indonesia, 1998, v.7, suppl. 1, p. 169-174.

105. Ashkenazi S., Passwell J.H., Harlev E., Miron D. et al. Safety and Immuno-genicity of Shigella sonei and Shigella flexneri 2a O-Specific Polysaccharide Conjugates in Children. J. Infect. Dis., 1999, v. 179, p. 1565-1568.

106. Binz H., Perruchet A.M. Immunostimulants d'origine bacterienne. Immunologie Medicale, 1990, v.7, N 3, s.1-2.

107. Black R.E., Levine M.M., Clements M.L., Losonsky G., Herrington D., Ber-man S. Prevention of shigellosis by a Salmonella typhi Shigella sonnei bivalent vaccine. J. Infect. Dis., 1987, v. 155, p. 1260-1265.

108. Bloom P.D., Boedeker E.C. Mucosal immune responces to intestinal bacterial pathogens. Semin.Gastrointest.Dis., 1996, N 7(3), p.151-166.

109. Brahmbhatt H.N., Lindberg A.A., Timmis K.N. Shigella Lipopolysaccharide: Structure, Genetics, and Vaccine Development. Current Topics in Microbiology and Immunology, Springer-verlag, Berlin, 1992, v. 180, p.45-63.

110. Cohen D., Ashkenazi S., Green M. et al. Safety and Immunogenisity of Investigational Shigella Conjugate Vaccines in Israeli Volunteers. Infect, and Im-mun., 1996, v.64, N 10, p.4074-4077.

111. Cohen D., Ashkenazi S., Green M.S. et al. Double-blind vaccine-controlled randomised efficacy trial of an investigational Shigella sonnei conjugate vaccine in young adults. The Lancet, 1997, v.349, N 1, p. 155-160.

112. Cohen D., Sela Т., Slepon R. et al. Prospective cohort studies of shigellosis during military field training. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis.,2001, v.20, N 2, p.123-126.

113. Coster T.S., Hoge C.W., VanDeVerg L.L. et al. Vaccination against Shigellosis with Attenuated Shigella flexneri 2a Strain SC602. Infect, and Immun., 1999, v.2, N 7, p.3437-3443.

114. Dupont H.L. et al. Immunity in shigellosis. II. Protection induced by oral live vaccine or primary infection. J. of Infect. Dis., 1972, v.125,N 5, p. 12-16.

115. Engelhardt R., Mackensen A., Galanos C., Andreesen R. Biological response to intravenously administered endotoxin in patients advanced cancer. J. Biol. Response Mod., 1990, v.9, N 5, p.480-491.

116. Engelhardt R., Mackensen A., Galanos C. Phase I trial of intravenously administered endotoxin (Salmonella abortus equi) in cancer patients. Cancer Res., 1991, v.51, N 10, p.2524-2530.

117. Formal S.B., Damin G.I., Spring H., Kundel D. Experimental Shigella infection. Stadies in germfree guinea pigs. J. Bact., 1961, v.82, N 3, p.284.

118. Guidelins for the control of epidemic due to Shigella Dysenteriae 1. Bull. WHO, 1988, N 12, p.15.

119. Hale T.L., Keren D.F. Pathogenesis and Immunology in Shigellosis: Applications for Vaccine Development. Current Topics in Microbiology and Immunology, Springer-Verlag, Berlin, 1992, v. 180, p. 117-133.

120. Hartman A.B., Venkatesan M.M. Construction of a stable Attenuated Shigella sonnei AvirG Vaccine Strain, WRSS1, and Protective Efficacy and Immu-nogenicity in the Guinea Pig Keratoconjunctivitis Model. Infect, and Immun., 1998, N9, p.4572-4576.

121. Kabir S. Protective immunity against bacillary Dysentery. J. med. Microbiol., 1987, v.24, N 1, p.29-40.

122. Keusch G.T., Sminia Т., Kraal G. Cellular mechanisms of protection. Cell. Immunol., 1984, v. 85, N 1, p.264-269.

123. Keusch M.D., Solomons M.D. Microorganisms, malabsorbtion, diarrhea and dysnutrition. J. Envivont. Pathol. Toxicol, and Oncol., 1985, v.5, N 6, p.165-209.

124. Kotloff K.L., Noriega F.R., Samandary T. et al. Shigella flexneri 2a Strain СVD 1207, with Specific Deletions in virG, sen, set, and guaBA, Is Highly Attenuated in Humans. Infect, and Immun., 2000, v.68, N.3, p. 1034-1039.

125. Kotloff K.L., Winickoff J.P., Ivanoff B. et al. Global burden of Shigella infection: Implications for vaccine development and implementation of control strategies. Bull. WHO, 1999, N 77(8), p.651-666.

126. Kraehenbuhl J.P., Pringault E., Neutra M.R. Intestinal epithelia and barrier functions. Aliment. Pharmacol. Ther., 1997, N11, s.3, p.3-8.

127. Leonardopulos J., Parakonstantinou A., Kourti H. Survival of Shigella in soil. Zbl. Bakt. I. Abt. Orig.B., 1980, Bd 171, N 4-5, s. 459-465.

128. Levenson V.I., Chernokhvostova E.V., Lubinskaya M.M. et al. Parenteral immunization with Shigella ribosomal vaccine elicits local IgA response and primes for mucosal memory. Arch. Allergy Appl. Immunol., 1988, v. 87, p.25-31.

129. Levine M.M., Kaper J.B., Black R.E., Clements M.L. LPS protective activity in mice. Microbiol. Rev., 1983, v.47, N 4, p.510-521.

130. Manning P.A. High efficient LPS antibacterial immunity. Vaccine, 1987, v.5, N 2, p.83-87.

131. Mel D.M., Terzin A.L., Vuksic L. Studies on vaccination against bacillary dysentery. 3. Effective oral immunization against Sh. flexneri 2a in a field trial. Bull. WHO, 1965, N 32, p.647-655.

132. Mel D.M. et al. Studies on vaccination against bacillary dysentery. 4. Oral immunization with live monotypic and combined vaccines. Bull. WHO, 1968, N39, p.375-380.

133. Noriega F.R., Liao Fang Ming, Maneval D.R. et al. Strategy for Cross-Protection among Shiigella flexnery Serotypes. Infect, and Immun., 1999, v.67, N 2, p.782-788.

134. Olitzki A.L., Gerson Z. The production of complement by mononuclear cells from guinea pig lung. Bull. 1st. Sieroter., Milan, 1967, v. 46, N 1-2, p.46-56.

135. Orr N., Robin G., Lowell G. and Cohen D. Presence of specific Immunoglobulin A secreting cells in peripherical blood following natural infection with Shigella sonnei. J. Clin. Microbiol., 1992, v.30, N 7, p.2165-68.

136. Parsot C., Sansonetti P.J. Invasion and the pathogenesis of Shigella infections. Bacter. Invest., Berlin, 1996, p.25-42.

137. Passwell J.H., Harlev E., Ashkenazi S. et al. Safety and Immunogenicity of Improved Shigella O-Specific Polysaccharide- Protein Conjugate Vaccines in Adults in Israel. Infect, and Immun., 2001, v. 69, N 3, p. 1351-1357.

138. Pavliakova D., Chu Chiayung, Bystricky S. et al. Treatment with Succinic Anhydride Improves the Immunogenicity of Shigella flexneri Type 2a O-Specific Polysaccharide-Protein Conjugates in Mice. Infect, and Immun., 1999, v. 67, N 10, p.5526-5529.

139. Robbins J.B., Schneerson R. Polysaccharide-protein conjugates: a new generation of vaccines. J. Infect. Dis., 1990, v. 161, N 9, p.821-832.

140. Robbins J.B., C.-Y.Chu, R. Schneerson. Hypothesis for vaccine development: serum IgG LPS antibodies confer protective immunity to non-typhoidal salmonellae and shigellae. Clin. Infect. Dis., 1992, v. 15, N 6, p.346-361.

141. Robbins J.B., Schneerson R., Szu Shousun C. Perspective: Hypothesis: Serum IgG Antibody Is Sufficient to Confer Protection against Infectious Diseases by Inactivating the Inoculum . J. Infect. Dis., 1995, v. 171, p.1387-1398.

142. Roitt I. Essential Immunology. Blackwell Science, 9-th Ed., 1997.

143. Sack R.B., Rahman M., Yunus M., Khan E.H. Antimicrobial resistance in organisms causing diarrheal diseas. Clin. Infect. Dis., 1997, v.24, s.l, p.102-105.

144. Sansonetti P.J., Kopecko D.J., Formal S.B. Shigella sonnei plasmids: evidence that a large plasmid is necessary for virulence. Infect. Immun., 1981, v. 34, N 3, p.75-83.

145. Sansonetti P.J., Kopecko D.J., Formal S.B. Involvment of a plasmid in the invasive ability of Shigella flexneri. Infect. Immun., 1982, v.35, N 4, p.852-860.

146. Sansonetti P.J., Arondel J., Cavaillon J.M., Huerre M. Role of interleukin-1 in the pathogenesis of experimental shigellosis. J.Clin.Invest., 1995, v. 96, N 7, p.884.

147. Takafaji E.T., Russel P.K. Military immunization: Past, present and future prospects. Infec. Dis. Clin. N. Amer., 1990, v.4, N 1, p. 143 158.

148. Tarkowsky A., Lue Cummins, Moldoveanu Z. et al. Immunization of Humans with Polysaccharide Vaccines Induces Systemic, Predominantly Polymeric IgA 2-subclass Antibody Responses. The J. of Immun., 1990, v. 144, N 10, p. 3770-3778.

149. Tran Van Nhieu G., Sansonetti P.J. Mechanism of Shigella entry into epithelial cells. Current Opinion in Microbiol., 1999, N 2, p.51-55.

150. Turbvfill K.R., Hartman A.B., Oaks E.V. Isolation and Characterization of a Shigella flexneri Invasin Complex Subunit Vaccine. Infect, and Immun., 2000, v. 68, N 12, p.6624-6632.

151. Way S.S., Borczuk A.C., Dominitz R., Goldberg M.B. An essential role for gamma interferon in innate resistance to Shigella flexneri infection. Infect, and Immun., 1998, v.66, N 4, p. 1342.

152. World Health Organization. Development of vaccines against shigellosis: memorandum from a WHO meeting. Bull. WHO, 1987, N 65, p. 17-25.

153. World Health Organization. New strategies for accelerating Shigella vaccine development. WHO Weekly Epidemiol. Rec., 1997, v.72, p.73-80.