Полисахаридные вакцины против бактериальных кишечных инфекций тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, доктор медицинских наук Апарин, Петр Геннадьевич

• Апарин, Петр Геннадьевич
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Апарин, Петр Геннадьевич

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ПОЛИСАХАРИДНЫЕ ВАКЦИНЫ (Обзор литературы).

1.1. Молекулярные и клеточные основы иммуногенности полисахаридных антигенов.

1.2. Вакцины на основе очищенных олисахаридов.

1.2.1. Особенности карбогидрат-специфического адаптивного иммунного ответа человека.

1.2.2. Основные характеристики и методы получения полисахаридных вакцин.

1.3. Конъюгированные полисахаридные вакцины.

1.3.1. Конъюгированные полисахаридные вакцины на основе синтетических носителей.

1.3.2. Конъюгированные полисахарид-белковые вакцины.

1.3.2.1. Углубленное изучение технологии получения конъюгированных полисахарид-белковых вакцин.

1.3.2.2. Разработка, клинические испытания и внедрение новых конъюгированных полисахарид-белковых вакцин.

1.3.2.3. Максимальное расширение круга инфекций, потенциально пригодных для иммунопрофилактики с помощью полисахарид- белковых вакцин.

1.3.2.4. Изучение особенностей формирования иммунного ответа и механизмов адаптивного иммунитет при вакцинации полисахарид-белковыми конъюгатами.

1.3.2.4. Создание иммуногенных композиций на основе конъюгированных вакцин.

1.4. Новейшие стратегии разработки полисахаридных вакцин.

1.5. Толерогенные полисахаридные вакцины.

1.6. Проблема использования ЛПС для конструирования полисахаридных вакцин.

1.7. Предпосылки для разработки полисахаридных вакцин против бактериальных кишечных инфекций.

1.7.1. Вакцины и вакцинация при брюшном тифе: эволюция взгляда.

1.7.2. Стратегии разработки дизентерийных вакцин.

1.7.2.1. Иммунопатогенетические основы разработки вакцин против шигеллезов.

1.7.2.2. Некоторые подходы к активации адаптивного иммунитета к шигеллезной инфекции.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Получение полисахаридных вакцин.

2.2. Методы изучения полисахаридных вакцин на лабораторных животных.

2.3. Методы клинических исследований и клинических испытаний полисахаридных вакцин.

2.4. Методология проведения полевых испытаний по оценке эффективности вакцины ШИГЕЛЛВАК.

2.5. Методические подходы к оценке эффективности вакцины ВИАНВАК на фоне эпидемии.

2.6. Статистические методы обработки полученных результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Основные подходы к созданию полисахаридной вакцины против брюшного тифа.

3.1.1. Экспериментальное моделирование брюшнотифозной инфекции: сравнительная оценка протективных свойств полисахаридных антигенов S. enterica sv typhi.

3.1.2. Препарат хроматографически выделенного Vi-АГ: обоснование подходов к получению и изучение иммуногенных и молекулярных характеристик

3.1.3. Доклинические исследования Vi-антигенной кандидат-вакцины против брюшного тифа.

3.2. Клинические испытания препарата вакцины ВИАНВАК и его внедрение.

3.2.1. Изучение профиля безопасности и иммуногенности препарата на взрослых и детских контингентах.

3.2.2. Масштабирование технологии, организация производства, внедрение вакцины ВИАНВАК в практику здравоохранения.

3.3. Эпидемия лекарственно-резистентного брюшного тифа в Республике Таджикистан: анализ причин возникновения и эффективности применения вакцины ВИАНВАК.

3.3.1. Особенности развития эпидемического процесса.

3.3.2. Оценка эффективности применения вакцины ВИАНВАК на фоне эпидемии брюшного тифа.

3.3.3. Эпидемический брюшной тиф: серологические исследования с использованием высокоочищенных полисахаридных антигенов

S. enterica sv typhi.

3.4. Конструирование конъюгированных полисахаридных вакцин.

3.4.1. Конъюгированные брюшнотифозные Vi-иммуногены на основе клинически-применимого синтетического носителя ПО.

3.4.2. Разработка поликомпонентных иммуногенных композиций с использованием конъюгатов Vi-антигена с ПО.

3.5. Исследования низкоэндотоксичных липополисахаридов нового класса клинически применимых вакцинных препаратов.

3.5.1. Обнаружение продукции низкоэндотоксичных липополисахаридов эндотоксичными бактериями семейства Enterobactericeae.

3.5.2. Опыт первого клинического применения природного низкоэндотоксичного ЛПС.

3.5.3. Экспериментальное обоснование подхода к созданию противошоковой толерогенной ЛПС вакцины.

3.6. Обоснование концепции протективного иммунитета к шигеллезам при парентеральной иммунизации полисахаридными вакцинами.

3.7. Карбогадрат-специфический адаптивный иммунный ответ добровольцев разных возрастов при иммунизации вакциной ШИГЕЛЛВАК Зонне (Фаза II клинических испытаний).

3.7.1. Вакцинация вакциной ШИГЕЛЛВАК детей различных возрастных групп.

3.8. Результаты Государственных полевых испытаний эффективности вакцины ШИГЕЛЛВАК.

3.8.1. Внедрение вакцины ШИГЕЛЛВАК в практику здравоохранения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полисахаридные вакцины против бактериальных кишечных инфекций»

Актуальность темы. Бактериальные кишечные инфекции, вызываемые многочисленными представителями семейства Enterobacteriaceae, вносят существенный вклад в глобальный рост заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний. Среди наиболее эпидемиологически значимых кишечных инфекционных заболеваний следует отметить брюшной тиф и дизентерию. Ежегодная заболеваемость брюшным тифом в мире составляет 16 миллионов, а шигеллезами 200 миллионов случаев (Kotloff К. et.al., 1999, Parry С.М. et.al., 2002). Смертность от брюшнотифозной инфекции превышает 600000 летальных случаев в год, а от дизентерии, вызываемой различными серотипами, ежегодно умирает до 1,1 миллиона человек.

Получает дальнейшее развитие негативная тенденция распространения лекарственно-резистентных штаммов возбудителей брюшного тифа и шигеллезов, Грозным проявлением эпидемического неблагополучия на территории ряда стран СНГ стала крупнейшая за последние десятилетия эпидемия антибиотико-резистентного брюшного тифа в Республике Таджикистан.

В России, имеющей давние традиции массового производства и потребления молочных продуктов, других промышленно развитых странах Северного полушария отмечается высокий уровень заболеваемости шигеллезом Зонне. Плохо контролируемый санитарно-гигиеническими методами, шигеллез Зонне заслужил определение «болезни цивилизации» из-за способности вызывать вспышки заболевания на современных предприятиях общественного питания и пищевой промышленности, школах и дошкольных детских учреждениях, элитных воинских подразделениях, среди компактно проживающих лиц гомосексуальной ориентации (Покровский В.И., Семенов Б.Ф., 1999, O'Sullivan В. et.al., 2002). Особенно тяжело дизентерия протекает на фоне ВИЧ-инфекции; в ряде случаев в 2001-2003 гг. зарегистрировано системное течение заболевания (Strauss В. et.al., 2001).

Важным инструментом контроля заболеваемости брюшным тифом и дизентерией может стать иммунопрофилактика среди социально незащищенных групп населения, чаще всего поражаемых данными инфекциями.

Массовая иммунизация может также иметь своей целью предотвращение вспышек и сезонных подъемов заболеваемости в эндемичных регионах, ликвидацию последствий био-техногенных катастроф. Важным фактором управления эпидемическим процессом в этих условиях является быстрота создания популяционного иммунитета.

Однако вакцинация против кишечных инфекций, по мнению ВОЗ, является одной из наиболее сложно развивающихся областей иммунопрофилактики (Ivanoff В. et.al.,1997). К моменту начала данного исследования вакцинные препараты для массовой иммунопрофилактики брюшного тифа и дизентерии, удовлетворяющие современным требованиям эффективности, безопасности, удобства применения, отсутствовали. Традиционные цельноклеточные брюшнотифозные вакцины имеют существенные ограничения в применении вследствие чрезвычайно высокой реактогенности.

Отдельную нерешенную проблему представляет разработка вакцинного препарата против дизентерии (Медуницын Н.В., 1999). Разработка дизентерийной вакцины объявлена ВОЗ приоритетом первой степени. Разработанные живые пероральные шигеллезные вакцины оказались слабоиммуногенными и трудно адаптируемыми для практического клинического применения (Hale T.L., Keren D.F., 1992).

Новую перспективу для разработки кишечных вакцин открыли серьезные достижения в области создания полисахаридных вакцин против бактериальных респираторных инфекций в 80-90 годах XX века (Shephard H.R., 1999). Полисахаридный подход применим в тех областях вакцинации, где наиболее остро отмечен дефицит современных вакцин.

Полисахаридные вакцины сегодня - это не только перспективное направление научного поиска, исследования, приводящее к созданию «вакцин-прототипов» или «вакцин-кандидатов», но и беспрецедентные по своему объему биотехнологические программы, направленные на разработку конкретных препаратов, проведение каскада клинических испытаний, масштабирование технологий и их внедрение в производство (Хаитов Р. М., 1999, Петров Р.В., Хаитов Р. М., 2003, Ада Г., Рамсей А., 2003). Главным достижением этого направления в разработке вакцин следует считать всеобщее признание полисахаридных вакцин, как класса эффективно работающих препаратов.

Создание вакцин против брюшного тифа и дизентерии с использованием различных подходов и методов получения полисахаридных вакцин является актуальной научной и практической задачей, направленной на формирование системы иммунопрофилактики кишечных инфекций, адекватной их эпидемической значимости.

Цель исследования: разработать и внедрить в практику здравоохранения полисахаридные вакцины против брюшного тифа и дизентерии Зонне.

Задачи исследования:

1. Разработать антигенную основу для полисахаридных вакцин против брюшного тифа и дизентерии Зонне на основании анализа иммуногенных и протективных свойств карбогидратных антигенов Salmonella enterica sv typhi и Shigella sonnei.

2. Провести исследование безопасности и иммуногенности хроматографически чистого капсульного Vi-антигена (ХЧ Vi-АГ) и клинические испытания препарата Vi-полисахаридной брюшнотифозной кандидат-вакцины на взрослых и детских контингентах.

3. Оценить эффективность применения брюшнотифозной Vi- полисахаридной вакцины ВИАНВАК на пике эпидемии брюшного тифа в Таджикистане.

4. Изучить иммунобиологические характеристики высокогомогенных S-липополисахаридов (ЛПС) из некоторых эндотоксичных энтеробактерий и установить возможность клинического применения нативного высокогомогенного низкоэндотоксичного S-ЛПС.

5. Исследовать профили безопасности и иммуногенности О-ЛПС- кандидат-вакцины против шигеллеза Зонне в рамках I и II фазы клинических испытаний препарата.

6. Оценить принципиальную возможность зашиты человека от дизентерии парентеральным О-ЛПС-иммуногеном и изучить профилактическую эффективность О-ЛПС-кандидат-вакцины ШИГЕЛЛВАК в эндемичном по шигеллезу Зонне регионе.

7. Изучить методы конструирования Vi-антигенной конъюгированной вакцины на синтетическом полимерном носителе и иммуногенность различных конструкций бивалентной полисахаридной конъюгированной О-Vi-вакцины.

8. Провести оценку принципиальной возможности разработки толерогенной противошоковой ЛПС-вакцины.

9. Осуществить внедрение вакцин ВИАНВАК, ШИГЕЛЛВАК в практику здравоохранения, при рекомендации к регистрации в РФ и разработать принципы иммунопрофилактики дизентерии и брюшного тифа, основанные на характеристиках препаратов.

Научная новизна. Доказана роль капсульного Vi-полисахарида в качестве главного протективного антигена брюшнотифозной бактерии и эффективной вакцины для человека, обеспечивающего его защиту даже в условиях массовой эпидемии брюшного тифа. Высокогомогенный капсульный Vi-полисахарид хроматографического качества впервые использован как полисахаридная вакцина против брюшного тифа, вызванного как обычными, так и лекарственно-резистентными штаммами возбудителя. Впервые установлен факт продукции специфических антител IgA класса в ответ на иммунизацию добровольцев Vi-АГ-вакциной.

Изучен новый класс клинически применимых биологически-активных веществ - низкоэндотоксичные (НЭТ) высокогомогенные S-ЛПС. Установлен факт одновременной продукции эндотоксичной бактерией высоко- и низкоэндотоксичных форм ЛПС. Предложена классификация природных ЛПС, основанная на различиях в эндотоксичности препаратов. Установлена возможность безопасного парентерального введения нативного препарата S-ЛПС человеку в широком диапозоне доз.

Впервые изучен адаптивный иммунный ответ человека на нативный высокоочищенный (>97%) препарат S-формы ЛПС - тимуснезависимый антиген 1 типа. Обнаружена мощная доминирующая активация IgA звена О-специфического гуморального иммунного ответа, зарегистрированная на системном и мукозальном уровнях.

Доказана принципиальная возможность зашиты человека от шигеллеза О-ЛПС-иммуногеном, вводимым парентерально. Установлена эффективная активация популяционного иммунитета к шигеллезу Зонне в эндемичном регионе при массовой подкожной вакцинации населения различных возрастов препаратом ЛПС вакцины.

Впервые разработан препарат дизентерийной вакцины для массовой иммунизации населения.

Обнаружена индукция ранней и поздней толерантности к эндотоксину при введении препарата НЭТ S-ЛПС.

Впервые получены иммуногенные конъюгаты Vi-АГ с синтетическим полимерным носителем полиоксидонием и биантигенные Vi-О композиции на их основе.

Практическая значимость. Разработана и внедрена в практику здравоохранения России и ряда иностранных государств полисахаридная Vi-АГ хроматографическая вакцина против брюшного тифа ВИАНВАК. Внедрена в практику здравоохранения России вакцинация от брюшного тифа детей от 3 лет и старше, основанная на использовании вакцины ВИАНВАК.

Разработана и внедрена в практику здравоохранения России первая противодизентерийная вакцина - ЛПС-вакцина против шигеллеза Зонне ШИГЕЛЛВАК. Разработана стратегия вакцинации против дизентерии с преимущественным пищевым механизмом передачи инфекции, отраженная в нормативных документах Минздрава России.

Положения, выносимые на защиту:

1. Высокомолекулярная гомогенная по мол.массе фракция капсульного Vi- АГ, выделенная хроматографически, представляет собой антигенную основу для полисахаридной вакцины против брюшного тифа. Препарат безопасен и иммуногенен при парентеральном введении взрослым и детям старше 3 лет и вызывает продукцию специфических IgG, IgA, IgM антител, сероконверсию 71-84 %. Протективная активность вакцины оценивается не менее 8 отн. брюшнотифозных защитных единиц USP.

2. Массовая иммунизация вакциной ВИАНВАК, содержащей Vi-АГ хроматографической степени чистоты, обеспечивала эффективный популяционный иммунитет в условиях крупнейшей эпидемии брюшного тифа, вызванной высоковирулентными лекарственно-резистентными штаммами возбудителя.

3. Высокогомогенные фракции S-ЛПС из шигелл и сальмонелл представляют собой низкоэндотоксичные биологически активные вещества, вызывающие в организме экспериментальных животных продукцию системных и местных протективных О-специфических антител, а также раннюю и позднюю толерантность к эндотоксину.

4. НЭТ S-ЛПС Sh.sonnei безопасен при введении человеку парентерально в дозах 1-75 мкг и обеспечивает индукцию О-специфического гуморального иммунного ответа. Адаптивный иммунный ответ взрослых и детей старше 3 лет к нативному S-ЛПС характеризуется мощной индукцией IgA, IgG и агглютинирующих антител, сероконверсией 71-94%, продукцией О-специфических секреторных IgA и IgG в слюне и копрофильтратах.

5. О-специфическая ЛПС вакцина против шигеллеза Зонне обеспечивает эффективную (КЭ-92,4%) защиту привитых в наиболее неблагоприятный период летне-осеннего подъема заболеваемости инфекцией при однократной подкожной массовой иммунизации гражданского населения эндемичного региона Саратовской области.

6. Иммуногенные конъюгаты Vi-АГ с синтетическим полимерным носителем полиоксидонием могут быть получены при использовании карбодиимидного метода связывания и соотношении компонентов Vi-АГ/носитель в диапозоне от 3:1 до 6:1. Прототип брюшнотифозной ПС O-Vi-вакцины, моделирующей карбогидрат-специфический ответ к бактериальной клетке, получен в виде иммуногенных композиций различного дизайна на основе конъюгированного или чистого Vi-АГ и НЭТ-ЛПС.

7. Иммунопрофилактика дизентерии Зонне и брюшного тифа с использованием препаратов полисахаридных вакцин ШИГЕЛЛВАК и ВИАНВАК обеспечивает предотвращение сезонного подъема заболеваемости, вспышек среди профессиональных и возрастных групп риска, ликвидацию последствий био- и техногенных катастроф.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены на международной конференции «Новые стратегии разработки дизайна и производства вакцин» (Эйлат, 1995г.); 7-й Азиатско-Тихоокеанской конференции по фармакологии (Манила, 1995г.); 3-м и 4-м международных симпозиумах по брюшному тифу (Бали, 1997 г.; Тайпей, 2000 г.); 2-м, 4-м и 5-м конгрессах Российского общества аллергологов и клинических иммунологов (Москва, 1998,2001,2002 гг.); 2-й, 3-й ,4-й ,5-й и 6-й ежегодных вакцинных конференциях (Вашингтон, 1999, 2000, 2001, 2003 гг., Балтимор, 2002 г.); 11-м международном конгрессе Европейской федерации иммунологических обществ (Познань, 2001 г.); VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов (Москва, 2002г.); 2-м Московском международном биотехнологическом конгрессе (Москва, 2003 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликована 41 работа и получено 4 патента.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 288 страницах печатного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения и выводов. Работа содержит 34 рисунка и 44 таблицы. Список литературы включает 533 источника, в том числе 60 отечественных и 473 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Апарин, Петр Геннадьевич

выводы

1. Высокомолекулярная фракция неденатурированного капсульного Vi-антигена, выделенная хроматографически, представляет собой полисахаридный антиген из S.enterica sv typhi, обладающий наибольшей иммуногенностью и протективной активностью.

2. Vi-полисахаридная брюшнотифозная кандидат-вакцина хроматографического качества обладает высоким уровнем безопасности применения, протективной активностью не менее 8 отн. брюшнотифозных защитных единиц USP и вызывает продукцию специфических IgG, IgA, IgM антител и сероконверсию 71-84 % при парентеральном введении взрослым и детям > 3 лет.

3. Массовая иммунизация Vi-полисахаридной вакциной ВИАНВАК контингента пограничников РФ в Таджикистане обеспечила существенное снижение заболеваемости брюшным тифом на фоне крупнейшей эпидемии инфекции, вызванной высоковирулентными лекарственно-резистентными штаммами возбудителя.

4. Иммуногенные конъюгаты Vi-антигена с синтетическим носителем полиоксидонием могут быть получены с использованием карбодиимидного метода связывания при весовом соотношении компонентов Vi-АГ-носитель 3:1-6:1.

5. Разработаны прототипы брюшнотифозной биантигенной O-Vi вакцины, включающие в качестве компоненетов конъюгированный или свободный Vi-антиген и низкоэндотоксичный ЛПС из S.enterica sv typhi 0:901.

6. Высокогомогенные фракции S-ЛПС из S.enterica sv typhi, Sh.sonnei, Sh.flexner, Sh.dysenteriae typel обладают низкой эндотоксичностью и способностью к индукции системного и местного О-специфического протективного иммунного ответа в организме экспериментальных животных.

7. Препарат нативного S-ЛПС Sh.sonnei может быть безопасно введен человеку подкожно в дозах 1-75 мкг.

8. Адаптивный иммунный ответ взрослых и детей на однократное подкожное введение 50 мкг НЭТ-ЛПС Sh.sonnei характеризуется высокой антителопродукцией с распределением классов анти-0 антител IgA» IgG >IgM, сероконверсией 71-94%.

9. Парентеральная иммунизация низкоэндотоксичным - ЛПС Sh.sonnei приводит к активации механизмов мукозального иммунитета у экспериментальных животных и человека: защите морских свинок от мукозального заражения шигеллами Зонне, повышению уровня О-специфических slgA, IgG антител в слюне и копрофильтратах вакцинированных добровольцев.

10. Иммунизация гражданского населения различных возрастных групп в рамках полевых испытаний ЛПС-вакцины против шигеллеза Зонне ШИГЕЛЛВАК безопасна и приводит к существенным различиям (КЭ -92,4%) в заболеваемости шигеллезом когорт привитых плацебо и вакциной в период летне-осеннего подъема заболеваемости инфекцией.

11. Иммунопрофилактика дизентерии Зонне с преимущественным пищевым фактором передачи должна базироваться на профилактической вакцинации профессиональных и возрастных групп риска, предотвращении сезонных подъемов заболеваемости и последствий био-техногенных катастроф.

12. Установлена принципиальная возможность индукции ранней (неспецифической) и поздней (специфической) толерантности к эндотоксину препаратами низкоэндотоксичного ЛПС.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Иммунопрофилактика кишечных инфекций становится все более важной составляющей работы служб здравоохранения различных стран по контролю заболеваемости кишечными инфекциями. Основа прогресса в данной области -появление новых вакцин, которые обеспечат быстрое формирование группового иммунитета к инфекции и могут применяться для иммунизации самых различных групп населения. Число вакцин нового поколения против бактериальных кишечных инфекций невелико и практически все они представляют собой полисахаридные вакцины.

Вопрос о создании препаратов такого типа со всей очевидностью возник примерно 15 лет назад, когда была продемонстрирована хорошая эффективность полисахаридных вакцин против бактериальных инфекций с аэрогенным путем заражения (Петров Р.В., Хаитов P.M., 1988, Levine М.М., 1990).

В настоящем исследовании для разработки полисахаридных вакцин использовались различные техники получения препаратов. Помимо чисто исследовательского интереса, существовал целый ряд объективных причин, обуславливающих использование различных методических подходов. К их числу следует отнести отсутствие опыта создания полисахаридных вакцин для клинического применения, особенности вакцинации против изучаемых нами кишечных инфекций, открытие в процессе работы новых типов иммуногенов и др.

Наиболее поражаемыми брюшным тифом и дизентерией являются не дети до 1 года, а более старшие возрастные группы детей, подростки и так называемые «молодые взрослые» (Parry С.М. et al., 2002). Массовые вспышки заболеваний приводят к существенной доли заболеваемости среди взрослых. Поэтому разрабатываемые ПС вакцины должны быть иммуногенными на фоне уже сформированных натуральных карбогидрат-специфических клеток памяти, сообщения о которых начали появляться с начала 90-х годов (Barington T.L.et al., 1994, 1996). Принимая во внимание факт отсутствия явных преимуществ вакцинации взрослых полисахаридно-белковыми конъюгатами, мы предприняли разработку трех основных подходов к созданию ПС вакцин: высокогомогеннные ПС, ПС-полимерные конъюгаты, низкоэндотоксичные ЛПС.

Разработка любой вакцины имеет своей логической целью внедрение препарата. Социальные аспекты применения вакцин против кишечных инфекций имеют существенное значение при определении типа создаваемого препарата. Наиболее яркий пример, иллюстрирующий этот тезис, - проблемы с внедрением в практику конъюгированной Vi-АГ-белковой брюшнотифозной полисахаридной вакцины, разработанной Национальным Институтом Здоровья США в 2001 г. (Guerrant R.L., Kosek М., 2001). Для реальной массовой профилактики кишечных инфекций необходимы недорогие препараты, доступные людям, проживающим в неблагоприятных санитарно-гигиенических условиях (Журкин А.Г., Ставицкая Е.А., 1997).

Для создания полисахаридных вакцин мы использовали мажорные протективные полисахаридные антигены клеточной стенки и капсулы бактерий. Капсульный Vi-АГ и О-ЛПС S.enterica sv typhi а также О-ЛПС шигелл вовлечены практически во все стадии взаимоотношений хозяин-бактерия при брюшном тифе и шигеллезах, их экспрессия находится в тонкой взаимосвязи с синтезом белков, кодируемых генами островов патогенности бактерий. Однако, если получение Vi-АГ вакцины было в какой-то мере ожидаемым и имело длительную предисторию, то обнаружение нативных S-ЛПС иммуногенов вакцинного качества, которое открыло возможность разработки шигеллезной вакцины, было трудно предсказать заранее.

На основе поэтапного изучения иммуногенных и иммунобиологических характеристик более 300 серий антигенов нам постепенно, по — стадийно, удалось приблизиться к получению образцов антигенов, активирующих высокий карбогидрат -специфический иммунный ответ и одновременно соответствующих международным стандартам чистоты и безопасности для ПС вакцин.

В рамках этого процесса из препаратов были удалены примеси белков и нуклеиновых кислот, низкомолекулярные фракции антигенов при сохранении полной нативности образцов. Чистота препаратов, структура и сохранность антигенных детерминант Vi- и О-антигенов были подтверждены как иммунохимическими методами, так и валидацией с помощью ЯМР-спектроскопии. Фактически в рамках этих работ были разработаны и внедрены в производство две технологические платформы по получению высокогомогенных ПС антигенов и НЭТ- ЛПС.

Гетерогенность по м.м., содержанию антигенных детерминант является одной из основных мишеней для критики полисахаридов, как вакцинных препаратов (Pirofski L.-A., 2001). Нам удалось в максимальной степени преодалеть этот недостаток и ввести отсутствующий в зарубежных фармакопеях стандарт ПС хроматографического качества, высокомолекулярная фракция которого надежно отделялась в рамках технологического процесса с постоянным внутрипроцессным контролем параметра м.м.

На основе некоторых высокоочищенных полисахаридных антигенов и синтетического носителя полиоксидония нами были получены иммунохимически-активные ПС-полимерные конъюгаты, что позволило в конечном итоге проводить экспериментальные и клинические исследования с использованием трех основных вариантов ПС кандидат-вакцин или их комбинаций.

Экспериментальные исследования карбогидрат- специфического иммунного ответа к различным вакцинным конструкциям представили достаточно широкую вариацию параметров адаптивного гуморального иммунного ответа в зависимости от природы ПС. Вместе с тем, ни капсульный ХЧ Vi-АГ, ни НЭТ-ЛПС Sh.sonnei, ни конъюгаты Vi-АГ с ПО не соответствовали традиционным представлениям об иммуногенности ТН-антигенов, вызывающих у мышей невысокий иммунный ответ с доминированием IgM антител.

Высокомолекулярные ПС антигены высокой степени очистки индуцируют у мышей высокий первичный гуморальный иммунный ответ, происходящий с активным переключением изотипов антител и высоким уровнем образования специфического IgG. По-видимому, в основе активации ПС-специфических В-кл. вакцинными ПС, прежде всего, лежит эффективное многоточечное связывание с mlg-рецепторами В-кл высокогомогенных длинных цепей с неальтерированными антигенными детерминантами. Активация В-кл. может быть также достигнута с помощью дополнительных стимулирующих сигналов, источником которых может быть ПО в конъюгатах с Vi-АГ или липид А область НЭТ-ЛПС. В последнем случае возможное вовлечение в процесс индукции иммунного ответа TLR-4*MD2 рецепторов способствует активации вторичного иммунного ответа на О-ЛПС.

Индукция и экспрессия иммунологической памяти у мышей приводит к росту уровней анти- О антител IgG класса.

Тесты оценки протективного иммунитета представляют собой важное связующее звено между параметрами адаптивного иммунного ответа и эффективностью вакцины. Антитела, продуцируемые в ответ на ПС антигены, инактивировали вирулентные штаммы S. enterica sv typhi и Sh.sonnei, что свидетельствует в пользу правильности выбора соответствующего ПС, как протективного антигена.

К сожалению, модели активной защиты лабораторных животных от брюшного тифа и шигеллеза не являются естественными, в связи с тем, что данные инфекции являются антропонозами. Наши попытки по поиску линий мышей, чувствительных к брюшному тифу, оказались безуспешными. В модели Joo, оцениваемой ВОЗ как адекватной для прогноза полевой эффективности вакцин, серии Vi-АГ вакцины защищали мышей от брюшного тифа.

Вместе с тем, предложенная нами модификация кератоконъюнктивального теста при шигеллезе Зонне оказалась удачной и позволила в максимально возможной степени моделировать индуктивную фазу иммунного ответа у человека. Мукозальная резистентность, возникающая после парентеральной иммунизации НЭТ-ЛПС Sh.sonnei, обусловлена не только высокой О-иммуногенностью препарата, но и его способностью активировать процессы миграции специфических клеток-предшественников АОК на слизистые.

Переход в стадию клинических испытаний потребовал разработки первоначально пилотной технологии получения продуктов и освоения их выпуска в формате тысяч доз, а в последствии ее масштабирования и внедрения технологии массового производства. Комплексный анализ профиля безопасности и финальных форм вакцин ВИАНВАК и ШИГЕЛЛВАК продемонстрировал низкую реактогенность препаратов, столь характерную для полисахаридных вакцин, и возможность проведения клинических испытаний. Жидкие финальные формы вакцин ВИАНВАК и ШИГЕЛЛВАК были разработаны в соответствии с фармакопейными требованиями.

Разработка финальных форм препаратов не могла быть проведена без представления о способах индукции протективного иммунитета у добровольцев.

При брюшном тифе и ранее широко применялась парентеральная иммунизация различными типами убитых вакцин. Обоснование парентерального пути введения для шигеллезной вакцины потребовало отдельной разработки концепции индукции протективного иммунитета, основанной на данных экспериментальных исследований НЭТ-ЛПС.

Сравнивая иммуногенный потенциал двух вакцин можно отметить более высокую иммуногенность для человека НЭТ-ЛПС Sh.sonnei по сравнению с ХЧ Vi-АГ. Гуморальный иммунный ответ к вакцине ШИГЕЛЛВАК развивается на фоне существенных уровней предсуществующих антител у всех добровольцев. Весьма высокие (до 55 раз) подъемы титров анти-ЛПС, яркое доминирование специфических антител IgA класса позволяют предположить активное участие натуральных В-клеток памяти в формировании адаптивного иммунного ответа.

Иммунная отвечаемость добровольцев на ХЧ Vi-АГ не столь высока (6-кратные подъемы уровней антител). Иммунный ответ индуцируется хуже у лиц, имеющих в крови фоновые антитела. Продукция специфических антител IgA класса, обнаруженная нами впервые в ответ на Vi-АГ, в целом была невысокой. Однако в крови добровольцев привитых ХЧ Vi-АГ обнаруживались кроме IgG специфические IgM антитела. Подъем IgM антител в ответ на иммунизацию вакциной ШИГЕЛЛВАК в наибольшей степени был обнаружен у младшей возрастной группы детей - 2,8-6 лет.

По-разному может быть интерпретировано отсутствие выраженного вторичного иммунного ответа при иммунизации каждой из вакцин. В случае шигеллезной иммунизации мощный первичный ответ на иммунизацию имеет черты вторичного иммунного ответа индивидуумов, каждый из которых был примирован ранее антигенами возбудителя. Похожего мнения придерживается исследователи, проводившие иммунизацию добровольцев конъюгатами О-ПС шигелл с белковым носителем.

С точки зрения классических представлений о ТН-антигенах ХЧ Vi-АГ может быть отнесен к ТН антигенам 2 типа, а НЭТ-ЛПС к ТН антигенам 1 типа. Иммунизация НЭТ-ЛПС Sh.sonnei представляет собой первый опыт введения ТН-1 антигена в качестве вакцины для человека, а чрезвычайно мощная активация IgA звена гуморального иммунного ответа может рассматриваться как характерная особенность адаптивного иммунного ответа человека к НЭТ-ЛПС или ТН-1 антигенам в целом. Иммунный ответ на конъюгаты О-ПС шигелл с белковым носителем - ТЗ иммуногены характеризуется доминированием IgG в серологическом профиле антител. Высокий IgA ответ может быть обусловлен незначительной активацией НЭТ-ЛПС, по сравнению с классическим вариантом ЛПС, продукции ИФНу, провоспалительных цитокинов - факторов, препятствующих переключению изотипа продуцируемых антител на а-цепь (Snapper G.M., 1993).

Иммуногенность вакцин ВИАНВАК и ШИГЕЛЛВАК не имеет существенных различий для возрастных групп, определенных для вакцинации: детей старше 3 лет, подростков, взрослых.

Эффективность вакцины ВИАНВАК прошла серьезную проверку в условиях эпидемии брюшного тифа в Республике Таджикистан. Иммунизация на пике эпидемического процесса позволила получить уникальные данные, однозначно свидетельствующие об эффективности Vi-АГ в качестве протективного иммуногена для человека. Защита привитых в условиях высоких атакующих уровней заболеваемости лекарственно-резистентным брюшным тифом позволяет снять всякие сомнения, касающиеся протективного потенциала Vi-АГ для человека, исторически возникшие несколько десятилетий назад (Hornick R.B. et al., 1967).

Опыт постлицензионного изучения препарата ВИАНВАК свидетельствует о его способности к быстрому запуску группового иммунитета, что позволило ликвидировать целый ряд опасных вспышек инфекции в крупных городах России. Разработка полисахаридной вакцины против брюшного тифа создала основу для проведения безопасной массовой иммунизации населения, включая детскую вакцинацию.

Оценка эффективности дизентерийной вакцины представляет собой достаточно сложную методическую и организационную задачу. В связи в отсутствием разработанных дизентерийных вакцин - препаратов сравнения -изучение препарата должно проводиться в эндемичном регионе, выбор которого не всегда бывает удачным, а потому должен проводиться на основе тщательного эпидемиологического анализа (Горбунов М.А. и др., 2001).Пытаясь найти более удобный подход, такие разработчики дизентерийных вакцин как Институт Уолтера Рида (США), Институт Пастера (Франция), Центр разработки вакцин (США) для оценки эффективности препаратов используют опыты по заражению добровольцев вирулентными штаммами шигелл.

Высокий защитный потенциал вакцины ШИГЕЛЛВАК (индекс эффективности > 90%) был зарегистрирован при массовой иммунизации всех возрастных групп гражданского населения старше 3 лет в райцентре Романовка Саратовской области. Такой эпидемиологический опыт в большей степени моделирует предотвращение естественного распространения инфекции, чем иммунизация изолированных групп добровольцев.

Защитный эффект препарата связан с продукцией IgA анти-0 антител, которые согласно общепринятому мнению являются основой мукозального протективного иммунитета (Пинегин Б.В., Хаитов P.M., 1997, Mestecky J. et al., 1999). Критическая зависимость индукции иммунитета к шигеллезам, при подкожной иммунизации человека, от качества иммуногена была отмечена еще в 1928 г., в классическом исследовании Blanc и Caminopetros (Троицкий В.И., 1946). Живые, но не убитые штаммы шигелл вызывали защиту добровольцев от заражения штаммами Shflexner,Sh.dysenteriae type 1. НЭТ-ЛПС Sh. sonnei оказался тем удачным высокоиммуногенным вариантом шигеллезного парентерального иммуногена человека, возможность существования которого в принципе прослеживалась в более ранних исследованиях.

Можно высказать предположение, что обнаруженный нами неспецифический защитный эффект препарата в отношении других форм ОКИ связан с индукцией перекрестно - реагирующих антител к консервативным структурам О-ЛПС.

Сезонная защита от шигеллеза Зонне представляется весьма актуальной с эпидемиологической точки зрения. Летне-осенние случаи инфекции составляют от 60 до 80% годовой заболеваемости не только в России, но и США, Японии, европейских странах (Судакова Р.Н. и др., 1978). Отличительной особенностью шигеллеза Зонне является его превалирование в структуре шигеллезов в промышленно-развитых странах с высоким уровнем санитарно-гигиенических стандартов (Kotloff К. et al., 1999). Заболевание с наименьшей эффективностью по сравнению с другими ОКИ контролируется санитарно-гигиеническими мерами, заслужив в современной литературе определение «болезни цивилизации» (Покровский В.И., Семенов Б.Ф., 1999).

Распространение инфекции связано с пищевым фактором и изначально обусловлено наличием существенного резервуара инфекции в виде значительного количества носителей возбудителя, у которых заболевание протекает бессимптомно. Попадание таких лиц на работу в пищевую индустрию, а особенно в такие ее сферы, как молочная промышленность и общественное питание, приводит к серьезным вспышкам инфекции (Солодовников Ю.П., 1999).

В последние годы зарегистрировано эпидемическое распространение дизентерии Зонне с такими зараженными продуктами питания как овощной салат -вспышка в Торонто 2001г.; петрушка - вспышка в нескольких штатах США в 1996 г. (Wu F.M. et al., 2000); сыр - вспышка в провинции Мурсия Испания 1996 г.; молоко, масло, кисломолочные продукты - вспышки инфекции в Санкт-Петербурге в 2001г., Кропоткине 2002г.,Челябинской области 2003 г.; суши - вспышка в Еума в Японии 2000 г.; школьное питание - вспышки в Южной Корее 1998 г.( Park J.K.,1999), в Москве в 1999 г. (Волкова Н.А. и др., 2000). Шигеллез Зонне -инфекция детских дошкольных учреждений практически во всех странах.

К числу самых последних неблагоприятных тенденций распространения шигеллеза Зонне следует отнести вспышки инфекции среди компактно проживающих ВИЧ-инфицированных лиц в США, Канаде, Австралии, Германии (Strauss В. et al., 2001, Marcus U. et al., 2001, O'Sullivan B. et al., 2002). Течение заболевания на фоне иммунодефицита атипично и может приводить к бактеремии, системному распространению возбудителя.

В России шигеллез Зонне встречается на территориях и в крупных городах всех субъектов Федерации. Зарегистрированная заболеваемость шигеллезом Зонне в последние годы составляла до 50000 случаев в год. Если принимать во внимание мнение CDC о том, что при шигеллазах регистрируется 1/20 часть всей заболеваемости, а полная заболеваемость оценивается с использованием коэффициента 20 (Mead P.S. et al., 2000), то истинное число случаев инфекции в России может быть оценено, как 1 миллион случаев в год. Наиболее опасны массовые вспышки шигеллеза Зонне, приводящие к заражению сотен и даже тысяч людей. Целый ряд исследований свидетельствует о распространении в России антибиотико-резистентных форм Sh. sonnei (Козлова Н.С. и др., 2001). В последние годы также отмечен рост шигеллеза Зонне среди взрослых социально незащищенных групп населения, покупающих продукты на уличных рынках.

Иммунопрофилактика дизентерии представляет собой новую социальную технологию XXI века, хотя направлена на контроль заболевания, известного еще с глубокой древности. Разработка такой технологии требует принципиально новых решений, определяющих объем мероприятий и подходы к организации вакцинации, выделяющих наиболее уязвимые группы населения и социальные ситуации, устанавливающих соотношение и роль иммунизаций, проводимых в плановом порядке и индивидуально.

В соответствии с разработанными и утвержденными Минздравом России инструкцией по применению препарата ШИГЕЛЛВАК и письмом о применении препарата первоочередная вакцинация рекомендована для возрастных и профессиональных групп риска. С нашей точки зрения, в первую очередь должны быть проведены мероприятия по иммунопрофилактике среди лиц, работающих в сфере производства молока и молочных продуктов. Санация очагов инфекции в детских дошкольных учреждениях, интернатах и домах ребенка также имеет важное социальное значение, принимая во внимание недостатки в питании таких детей.

Несомненный интерес представляет также изучение возможности экстренной профилактики инфекции. Ранний (в течение 2 недель) запуск иммунного ответа вакциной ШИГЕЛЛВАК у детей, успешное применение другого О-иммуногена - препарата конъюгированной вакцины на фоне вспышки инфекции (Cohen D. et al., 1997) - позволяют надеяться на возможность иммунотерапевтического использования вакцины.

Создание поликомпонентных иммуногенных конструкций с включением различных функциональных молекул (антиген, адъювант, молекула целевой доставки) представляет собой перспективный подход в разработке новейших вакцинных препаратов. Достаточно сложную в методическом отношении разработку по получению конъюгированного иммуногена Vi-АГ-ПО, мы дополнили наработкой второго антигенного компонента О-АГ НЭТ-ЛПС S. enterica sv typhi. Фактически такой препарат моделирует бактериальную клетку - конъюгат Vi-АГ инкорпорирован к ЛПС-мицеллу. Он является не только биантигенной, но и биадъювантной композицией, включая в состав ПО и липид А область ЛПС.

Опыт работы с таким иммуногеном свидетельствует, что при рациональной доработке его дизайна, он может приобрести характеристики безопасности, необходимые для парентерального вакцинного препарата. Нами не обнаружено признаков антигенной конкуренции при иммунизации Vi-О препаратом. Подъем иммуногенности Vi-АГ, отмеченный после конъюгации с ПО сохранялся в комплексном препарате. Перспектива такого препарата также видится в возможности перекрестной защиты от весьма распространенного сальмонеллеза, вызываемого S.enterica sv enteritidis.

Отдельное направление работы представляют исследования по созданию подходов для исследований толерогенной противошоковой ЛПС вакцины. Индукция как ранней, так и поздней толерантности к свободному или клеточно-ассоциированному эндотоксину НЭТ-ЛПС создает принципиальную основу для разработки такого препарата. Структура областей ЛПС молекулы, особенно важных для индукции перекрестно-реагирующих противошоковых антител (кор, липид А), нативна в препаратах НЭТ-ЛПС.

Таким образом, полисахаридный подход в иммунологии открывает широкие возможности как для позитивной, так и негативной регуляции врожденного и адаптивного иммунного ответа. Использование различных техник конструирования позволяет получить препараты, наиболее адекватно отвечающие поставленной задаче: моновалентный, поливалентный иммуноген, толероген для индукции ранней или поздней толерантности, индуктор мукозального иммунитета.

Разработка и внедрение в практику брюшнотифозной и шигеллезной ПС вакцин является прямым доказательством возможности использования полисахаридных антигенов в качестве эффективных вакцин против бактериальных кишечных инфекций.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Апарин, Петр Геннадьевич, 2004 год

1. Ада Г., Рамсей А. Вакцины, вакцинация и иммунный ответ. М., Медицина, 2003, 328 с.

2. Алексеева Н.Ю., Торсунова Г.Н., Медведев С.А., Ванеева Н.И. Иммуногенность коньюгатов О-ЛПС Salmonella cholerae suis с синтетическими полиэлектролитами. Иммунология, 1988, № 4, с.34-36.

3. Аллилуев А.П. Получение и свойства препарата Ви-антигена Salmonella typhi как вакцины для профилактики брюшного тифа: Дисс. . канд. мед. наук, М., 1969, 48 с.

4. Бондаренко В.М. Патогенетические факторы шигелл, исследованные на основе диагностических и профилактических препаратов. Ж. микробиол., 1996, № 3, с.29-34.

5. Бондаренко В.М. Факторы патогенности бактерий и их роль в развитии инфекционного процесса. Ж. микробиол., 1999, № 5, с. 34-39.

6. Бондаренко В.М. Острова патогенности бактерий. Ж. микробиол., 2001, № 4, с. 67-74.

7. Бондаренко В.М. , Шахмарданов М.З. Современные представления о молекулярно-биологических основах патогенеза шигеллезов. Ж. микробиол., 1998, № 6, с.88-90.

8. Бунин К.В., Белов Г.Ф. Иммуноантибиотикотерапия рецидивирующих и хронических форм инфекционных болезней. Новосибирск, Наука, 1974, 210 с.

9. Ванеева Н.П., Алексеева Н.Ю., Торсунова Г.Н., Богданова Н.Б., Ястребова Н.Е., Елкина С.И. Характеристики О-специфического гуморального иммунного ответа мышей, вакцинированных антигенами Salmonella cholerae suis. Ж. микробиол., 1990, № 11, с. 56-59.

10. Волкова Н.А., Солодовников Ю.Т., Зайцев Б.Е., Лыткина И.Н. Вспышки острой кишечной инфекции у детей школьного возраста необъяснимый феномен ( часть 2 ). Ответы на вопросы и комментарии авторов. Ж микробиол., 2000, № 6, с. 118-120.

11. Гаврилов А.Ф., Грачева Н.М., Федосова В.Г., Рухадзе Э.З., Левенсон В.И. Рибосомальная дизентерийная вакцина. Изучение реактогенности и антигенной активности на здоровых добровольцах. Ж. микробиол., 1995, № 9, с. 12-15.

12. Горбунов М.А., Бектемиров Т.А., Ельшина Г.А., Принципы оценки эпидемиологической активности вакцин и вакцинопрофилактика. Биопрепараты, 2001, № 3, с. 13-15.

13. Гремякова Т.А.,Фурсова Н.К., Степанов А.В. Вакцинация против брюшного тифа результаты и периспективы, Вест.Акад.Мед.Наук, 1997, № 6, с. 11-16.

14. Жаворонкова М.И., Михайлова JI.M., Ларисов А.В., Бурова С.В., Дементьев В.И., Удалов Г.Г., Безнос А.В., Лучшев В.И. Клинико-эпидемиологические особенности и лечение тифо-паратифозных заболеваний. Росс. Мед. Журн., 1996, № 1, с. 17.

15. Журкин А.Г., Ставицкая Е.А., Особенности течения дизентерии у социально-незащищенных групп населения и пациентов психо-неврологических стационаров. Эпидемиол. и инфекц. болезни, 1997, № 3, с. 34-38.

16. Карпухин Г.И. Химические вакцины для профилактики кишечных инфекций. Ленинград, Медицина, 1979, 191 с.

17. Книрель Ю.А. Процесс химии углеводов. Под ред. Торгова И.В. М., Наука, 1985, с.41-56.

18. Кочетков Н.К. Строение и синтез полисахаридов. Вестн. Росс. Акад. Наук, 1995, т.65, № 8, с.730-738.

19. Кэбот Е., Мейер М. Экспериментальная иммунохимия. М., Мир, 1968, 408 с.

20. Левенсон В.И., Рукхадзе Е.З., Федорова В.Г., Джекидзе Е.К., Стасилевич З.К., Биологические свойства рибосомальной вакцины из S.sonnei, выделенной методом фракционирования в полиэтиленгликоле. Ж. микробиол., 1984, № 11, с.77-81.

21. Лобзин Ю.В., Волжанин В.М., Коваленко А.Н. Клиническая картина, ранний диагноз и лечение брюшного тифа у военнослужащих российской армии в Таджикистане. Военн. Мед. журн., 2001, т.322, № 12, с.41-48.

22. Махнев М.В. Специфические проявления брюшного тифа в организованных коллективах. Ж. микробиол., 2002, №1, с.27-32.

23. Медведев С.А., Ванеева Н.П., Домарадская Т.В. Разработка упрощенного метода выделения О-специфических полисахаридов сальмонелл в препаративных количествах. Ж.микробиол., 1988, № 11, с. 119-120.

24. Медуницин Н.В. Вакцинология. М., Триада-Х, 1999, 278 с.

25. Медуницин Н.В. Побочное действие вакцин. Биопрепараты, 2001, № 3, с. 10-12.

26. Николаева Т.Р., Бондаренко В.М., Настичкин И.А., Романова Ю.М. Иммуномодулирующая активность бактерий Shigella flexneri 2, которые утрачивают ее при инвазии в плазмиды. Ж. микробиол., 1995, № 2, с.50-54.

27. Пак С.Г., Туроянов М.Х., Пальцев М.А. Сальмонеллез. М.,Медицина, 1988, 303 с.

28. Петров Р.В., Кабанов В.А., Хаитов P.M., Некрасов А.В., Алексеева Н.Ю., Апарин П.Г., Елкина С.И. Способ получения вакцины против сальмонеллеза. Авт.св-во на изобрет. № 1172115, 1985.

29. Петров Р.В., Хаитов P.M. Иммунный ответ к искусственным антигенам. Успехи совр. биол., 1979, т.89, вып. 3, с.307-321.

30. Петров Р.В., Хаитов P.M. Искусственные антигены и вакцины. М., Медицина, 1988, 283 с.

31. Петров Р.В., Хаитов P.M. Основы иммунитета и иммунной биотехнологии. Вестн. Росс. Акад. Мед.Наук, 2000, № 11, с. 18-21.

32. Петров Р.В., Хаитов P.M. Коньюгированные полимер-субъединичные вакцины в качестве иммуногенов и вакцин. Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук, 2003, № 1, с.10-15.

33. Петров Р.В., Хаитов P.M., Атауаллаханов Р.И. Иммуногенетика и искусственные антигены. М., Медицина, 1983, 256 с.

34. Петров Р.В., Хаитов P.M., Кабанов В.А., Алексеева Н.Ю., Некрасов А.В., Апарин П.Г., Елкина С.И. Защитная эффективность конъюгатов бактериального антигена с синтетическими полиэлектролитами, Докл.АН СССР, 1983, т.270, № 5, с.1257-1259.

35. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология. М., ГЭОТАР-МЕД., 2003, 811 с.

36. Покровский В.И., Семенов Б.Ф., Вакцинопрофилактика. Итоги XX века и перспективы будущего столетия. Ж. микробиол., 1999, № 5, с.6-8.

37. Покровский В.И., Шалыгина Н.Б., Проникновение в интерстициальный эпителий шигелл и роль этого феномена в патогенезе дизентерии. Ж. микробиол., т.50, № И ,с.102-110.

38. Покровский В.И., Ющук Н.Д. Бактериальная дизентерия. М., Медицина, 1994, 456 с.

39. Самсонова B.C., Колчев Н.В., Аллилуев А.П., Шандалов В.И., Клюйкова Т.М. Фракционирование Vi-антигена S.myphi методом гель-фильтрации на сефадексе G-200. Ж. микробиол., 1973, т.50, № 10, с.3-7.

40. Сергеев В.В., Солодовников Ю.П., Елкина С.И., Шустер Б.Ю. Эффективность энтеральной иммунизации живой дизентерийной вакциной в полевых опытах. Acta. Microbiol. Acad. Sci. Hung, 1976, т. 22, c.6-9.

41. Солодовников Ю.П. Теория соответствия научная основа эпидемиологического надзора за кишечными инфекциями. Эпидемиол. и инфекц. болезни, 1999, № 2, с.35-39.

42. Тимчук С.Н., Бойченко М.Н., Воробьев А.А. Брюшнотифозные вакцины. Ж. микробиол., 1995, № 3, с. 12-24.

43. Троицкий B.JI. Иммунологические основы предохранительной вакцинации против дизентерии. М., Медгиз, 1946, 99 с.

44. Хаитов P.M. Новая генерация анти-аллергических препаратов появление и терапевтические возможности. Тер. Арх., 1998, т.70, № 3, с.87-88.

45. Хаитов P.M. Генетика иммунного ответа и вакцины будущего. Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук, 1999, № 4, с. 252-267.

46. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. Росс. Физиол. Журн. им. Сеченова И.И., 2000, т.86, № 3, с.252-267.

47. Хаитов P.M. Физиология иммунной системы. М., ВИНИТИ РАН, 2001, 224 с.

48. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Сечкин А.В., Иммунологические аспекты медицины. Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук, 1999, № 4, с.35-39.

49. Хаитов P.M., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова А.С. Эпидемиологическая и экономическая эффективность иммунизации взрослых и детей против гриппа и острых респираторных вирусных инфекций вакциной Гриппол. Ж. микробиол. 2003, № 3, с.83-86.

50. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Иммунная система и гастроэнтерологические заболевания. Вестн. Росс. Акад. Мед. Наук, 1997, № 11, с. 13-17.

51. Хейфец Л.Б. Теоретические и методические основы оценки эффективности специфической профилактики. М., Медицина, 1968, 306 с.

52. Abeygunawardane С., Williams Т.С., Sunner J.C. Development and validation of an NMR-based identity assay for bacterial polychaccharide. Annal. Biochem., 2000, v.279, p.226-240.

53. Accelerated development of vacines. Jordan Report-1998, ed. B.Guellin , 126 p.

54. Ada G. Vaccines and vaccinacion. New Engl. J. Med., 2001, v.345, p.342-1053.

55. Ahmad H., Chapnick E.K. Conjugated polysaccharide vaccines. Infect. Dis. Clin. North Am., 1999, v.13, p.l 13-130.

56. Ahmed Z.U., Mahfuzur R.S., Sack D.A. Protection of adult rabbits and monkeys from lethal shigellosis by oral immunization with thymine requiring and temperature-sensitive mutant of Shigella flexneri. Vaccine, 1990, v.8, p. 153-158.

57. Alexander C., Rietschel E.T. Bacterial lipopolysaccharides and innate immunity. J.Endotoxin Res., 2001, v.7, p. 167-202.

58. Anderson K.V. Toll signaling pathways in the innate immune response. Curr. Opin. Immunol., 2000, v.12, p.13-19.

59. Anderson P., Pichinero M.E., Insel R.A. Immunogens consisting of oligosaccharide from capsulae of Haemophilus influenza type b coupled to diphteria toxoid protein CRM 197. J. Clin. Invest., 1985, v.76, p.52-59.

60. Antal-Slamz P., Strijp J.A., Westerink A.J., Vernoef J., Van Kessel K.P. Quantitation of surface CD14 on human monocytes and neutrophils. J. Leukoc. Biol., 1997, v.61, p.721-728.

61. Arondel J., Singer M., Matsukawa A., Zychlinsky A., Sansonetti P.J. Increased interleukin-1 and imbalance between IL-1 and IL-1-receptor antagonist during acute inflammation in experimental shigellosis. Infect. Immun., 1999, v.67, p.6056-6066.

62. Artenstein M.S., Gold R., Zimmerly J.C., Wyle F.A., Schnider H., Harkins C. Prevention of meningococcal diseases by group С polysaccharide. N. Engl. J. Med., 1970, v.282, p.417-420.

63. Arya S.C. Salmonella typhi Vi antigen-negative isolates in India and prophilactic typhoid immunization. Natl. Med. J. India, 2000, v. 13, p.220.

64. Astiz M.E., Saha D.C., Carpati C., Rackow E.C. Induction of endotoxin tolerance to peritonits with monophosphoryl lipid A importance of localized therapy. J. Lab. Clin. Med., 1994 (a), v.123, n.l, p.89-93.

65. Astiz M.E., Rackow E.C., Still J.G., Howell S.T., Cato A., Von Eschen K.B., Rudbach J.A., McMahon G., Vargas R. The isolation and properties of lipopolysaccharide of gram-positive bacteria. Crit. Care Med., 1995, v.23, p.9-17.

66. Astiz M.E., Galera A., Saha D.C., Carpati C., Rackow E.C. Monophosphoryl lipid A protect against gram-positive sepsis and tumor necrosis factor. Shock, 1994(b), v.2., p. 271-274.

67. Austin A.S., Haas K.M., Naugler S.M., Bayer A.A., Garcia-Tapia D., Estes D.M., Identification and characterization of a novel regulatory factor IgA-inducing protein, J. Immunol., 2003, v. 171, p. 1336-1342.

68. Avery O.T., Goebel W.F. Chemo-immunological studies on conjugated carbohydrate-protein. Part II. Immunological specificity of synthetic sugar-protein. J. Exp. Med., 1929, v.50, p.521-533.

69. Avery O.T., Goebel W.F. Chemo-immunological studies on the soluble specific substances of pneumococcus. I. The isolation and properties of the acetyl polysaccharide of pneumococcal type I. J. Exp. Med., 1933, v.58, p.731-750.

70. Bainbridge B.W., Darveau R.P. Polyimorphomonas gingivalis lipopolysaccharide -an unusual pattern recognition receptor ligand for the innate host defence system. Acta Odontol. Scand., 2001, v.59, p. 131-138.

71. Baker C.J., Paoletti L.C., Rench M.A., Guttormsen H.K., Carey V.J., Hickman ME., Kasper D.L. Use of capsular polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine for type II group В Streptococcus in healthy women. J. Infec. Dis., 2000, v. 182, p.l 1291138.

72. Baker P.J., Reed N.D., Stashak P.W., Amsbaugh D.F., Prescott B. Regulation of the antibody response to type III pneumococcal polysaccharide. I. Nature of regulatory cells. J. Exp. Med., 1973, v.137, p.1431-1436.

73. Baldridge J.R., Yorgensen Y., Ward J.R., Ulrich J.T. Monophosphoryl lipid A enhances mucosal and systemic immunity to vaccine antigen following intranasal administration. Vaccine, 2000, v. 18, p.2416-2425.

74. Ballow W.P. Clinical development of new vaccines phase 1 and 2 trials. In: Bloom B.R., Lambert P.H. (eds.). Vaccine books. San Diego, Acad. Press., 2003, p.85-93.

75. Barington T.L., Juul L., Gyhtz A., Heilmann C. Heavy-chain isotype patterns of human Ab-secreting cells induced by Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in relation to age and preimmunity. Infect.Immun., 1994, v.62, p.3066-3070.

76. Barrozo-Aranda J., Chaves-Chaves R., Mathison J.C.,Suematsu M., Schmid-Schonben C.W. Circulating neutrophil kinetics during tolerance in hemorrhagic shock using bacterial lipopolysaccharide. Am.J.Physiol., 1994, v.266, p.415-421.

77. Bazzu S.A., Sansonetti P.J., Phalipon A. Induction of anti-Ipa С local antibody response in mice by use of Shigella flexneri 2a vaccine candidate-implications for use of Ipa С as a protein carrier. Infect. Immun., 1996, v.64, p.l 190-1196.

78. Baxendale H.E., Davis Z., White H.N., Spellerberg M.B., Stevenson F.K., Goldblat D. Immunogenetic analysis of the immune response to pneumococcal polysaccharide. Eur. J. Immunol., 2000, v.30, p.1214-1223.

79. Beishuizen A., Haeften T.W. Typhoid fever-like syndrome after Ту 21a live oral vaccine. Lancet, 1988, p.855-856.

80. Bennet-Guerrero E.L., Mclntoch Th.J., Barclay P.K., Snyder S.D., Gibbs R.G., Mythen M.G., Poxton I.R. Preparation and preclinical evaluation of a novel liposomal complete-core lipopolysaccharide vaccine. Infect.Immun., 2000, v.68, p.6202-6208.

81. Bernardini M.A., Arondel J., Martini I., Aidara A., Sansonetti P.J. Parameters underlying successful protection with live attenuated mutants in experimental shigellosis. Infect. Immun., 2001, v.69, p. 1072-1083.

82. Black R.E., Levine M.M., Clements M.L., Losonsky G., Herrington D.,Berman S., Formal S.B. Prevention of shigellosis by a Salmonella typhi Shigella sonnei bivalent vaccine. J. Infect. Dis., 1987,v.l55, p.1260-1265.

83. Blocker A., Jouihri N., Larguet E. Structure and composition of Shigella flexneri "needle complex" a part of its type III secretion. Mol. Microbiol., 2001, v.39, p.652-663.

84. Boivin A., Mesrobeanu J., Mesrobeanu L. Technique pour preparation des polysaccharides microbiens specifiques. C.R.Soc.Biol., 1933, v.l 13, p.490-492.

85. Bodhidatta L., Taylor D.N., Thisyakorn U., Echewerria P. Control of typhoid fever in Bangkok, Tailand, by annual immunization of school children with parenteral typhoid vaccine. Rev.Infect.Dis.,1987, p.841-845.

86. Bondada S., Garg M. Thymus-independent antigens. In:| E.C.Show (ed.). Handbook of T and В lymphocytes. San-Diego, Acad. Press, 1994, 342 p.

87. Bone R.C. Gram-negative sepsis a dilemma of modern medicine. Clin. Microbiol. Rev., 1993, v.6, p.57-68.

88. Borrow R., Fox A.J., Richmond P.C., Clark S., Sadler F., Findlow J., Morris R., Begg N.T., Cartwright K.A. Induction of immunological memory in UK infants by meningococcal A/C conjugate vaccine. Epidemiol. Infect., 2000, v.l24, p.427-432.

89. Boss K., Stab F., Kolsch E. Chemophor EL as an adjuvant affecting immunoglobulin class switch in the response to the thymus-independent antigen alpha (1-3) dextran В 1355 S. Cell. Immunol., 1988, v.l 16, p.482-488.

90. Bouvet J.P., Dighero G. From natural polyreactive autoantibodies to la carte monoreactive antibodies to infections disease is it a small world after all? Infect. Immun. 1998, v.66,p.l-4.

91. Bouvet J.P.,Fishetti V.A. Diversity of antibody-mediated immunity at the mucosal barrier. Infect. Immun./1999, v.67, p.2687-2691.

92. Bouvet J.P., Pires R., Isaki S., Pillot J. Non-immune macromolecular complexes of Ig in human gut lumen probable enhancement antibody functions. J. Immunol., 1993, v. 151, p.2562-2571.

93. Brade L., Engel R., Christ W.J., Rietschel E.T. A nonsubstituted primary hydroxyl group in position 6 of free lipid A is required for binding of lipid A monoclonal antibodies. Infect. Immun., 1997, v.65, p.3961-3965.

94. Brade H., Opal S., Vogel S., Morrison D.C. Endotoxin in health and disease, New York, Marcel Dekker, 1999, 911 p.

95. Brahmbhatt H.N., Lindberg A.A., Timmis K.N. Shigella lipopolysacharide -structure, genetics and vaccine development. Curr. Top. Microbiol. Immunol, 1992, v.l80, p.45-63.

96. Brandzaeg P., Baekkeyold E.S., Fastard I.N., Jansen F.L., Johansen F.E., Nilsen E.M., Yamanaka T. Regional specialization in the mucosal immune system what happens in the microcompartments? Immunol.Today, 1999, v.20, p.141-151.

97. Breukels M.A., Rijkers G.T., Voorhorst-Odink M.M., Zegers B.J.M. Regulatory T cells in the antibody response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide. Infect. Immun., 1999, v. 67, p. 789-795.

98. Brown J.M., Anderson B.O., Repine J.E. Neutrophil contribute to TNF induced myocardial tolerance to ischemia. J. Mol. Cell. Cardiol., 1992, v.24, p.485-495.

99. Brown J.C., Shanahan P.M., Jesudason M.V., Thomson C.J., Amves S.G. Mutation responsible for reduced succeptibility to 4-quinolones in clinical isolates of multi-resistance Salmonella typhi in India. J. Microbiol. Chemother., 1996, v.37,p.891-900.

100. Butler J.C., Shapiro E.D., Carlone G.M. Pneumococcal vaccines history, current status and future directions. Am. J. Med., 1999, v. 107, suppl.lA, p.69-71.

101. Cadoz M. Potential and limitations of polysaccharide vaccines in infancy. Vaccine, v. 16, p. 1391-1395.

102. Canada Communicable Diseases Report. Shigella vaccine research and development, 1997, v.23, p.15.

103. Chan C.Y., Morling D.C., George S. Pneumococcal conjugate vaccine primes for antibody response to polysaccharide vaccine after treatment of Hodgkin's disease. J. Infect. Dis., 1996, v.173, p.256-262.

104. Clemens J.D., Koo H-W. Phase 3 studies of vaccine. In: Bloom B.R., Lambert P.H. (eds.). The vaccine books. San Diego, Acad. Press, 2003, p.95-116.

105. Coffin S.E.,Moser CA., Cohen S., Clark H.F., Offit P.A. Immunologic correlates of protection against rotavirus challenge after intramuscular immunization of mice. J. Virol., 1997, v.71., p.7851-7855.

106. Cohen D., Ashkenazi S., Green M. Safety and immunogenicity of investigational Shigella conjugate vaccine in Israel volunteers. Infect. Immun., 1996, v.64, p.4074-4077.

107. Cohen D., Green M., Block C., Lowell G., Ofek I. Immunoglobulin M, A and G antibody response to lipopolysaccharide О antigen in symptomatic and asymptomatic Shigella infections. J. Clin. Microbiol., 1989, v.27, p. 162-167.

108. Cohen D., Green M., Block C., Roauch Т., Ofek I. Serum antibodies to lipopolysaccharide and natural immunity to shigellosis in an Israel military population. J. Infect. Dis., 1988, v. 157, p. 1068-1071.

109. Coletti L.M., Remick D.G., Campbell D.A. LPS pretreatment protects from hepatic ishemia/reperfusion. J. Surg. Res., 1994, v.57, p.337-343.

110. Colino J., Shen Y.,Snapper C.M. Dendritic cells pulsed with intact Streptococcus pneumoniae elicit both protein and polysaccharide-specific immunoglobulin isotype responses in vivo through distinct mechanisms. J. Exp. Med., 2002, v. 195, p. 1-13.

111. Cortes-Castillo M.A., Thorpe R., Corbel M.J. Modulation of the serological response to meningococcal polysaccharides by cytokines. Vaccine, 2001, v. 19, p.4194-4203.

112. Cryz S.J., Que J.O., Cross A.S., Furer E. Synthesis and characterization of polyvalent Echerichia coli O-polysaccharide-toxin A conjugate vaccine. Vaccine, 1995, v.l3,p.449-453.

113. Cumberland N.S., StRoberts C.J., Arnold W.S., Patel P.K., Bowker C.H. Typhoid Vi a less reactogenic vaccine. J. Int. Med. Res., 1992, v.20, p.247-253.

114. Cunningham M.D., Seachord С., Ratcliffe К., Bainbridge В., Aruffo A., Darveau R.P. Helicobacter pylori and Polymorphomonas gingivalis lipopolysaccharide are poorly transferred to recombinant soluble CD14. Infect. Immun., 1996, v.64, p.3601-3608.

115. Cvjetanovic В., Uemura K. The present status of field and laboratory studies of typhoid and paratyphoid vaccines with special reference to studies sponsored by World Health Organization. Bull. WHO, 1965, v.32, p.29-36.

116. Darkes M.J.M., Plosker G.L. Pneumococcal conjugate vaccine ( Prevnar PNCR M7). A review of its use in the prevention of Streptococcus pneumoniae infection. Pediatr. Drugs, 2002, p.609-630.

117. Darville Т., Jacobs R.F., Lucas R.A., Caldwell B. Detection of Haemophilus influenzae type b antigen in cerebrospinal fluid after immunization. Pediatr. Infect. Dis., 1992, v.l 1, p.243-244.

118. De Wals D., Dionne M., Douville-Fraget M. Impact of a mass immunization campaign against С meningococcus in the province of Quebeck, Canada. Bull. WHO, 1996, v.74, p.407-411.

119. Dullforce P.D., Sutton A.W., Health A.W. Enhancement of T-cell-independent immune response in vivo by CD40 antibodies. Nat. Med., 1998, p.88-93.

120. Dutton R.W., Swain S.L., Bradley L.M. The generation and maintenance of memory T and В cells. Immunol. Today, 1999, v.20, p. 292-293.

121. Edelman R., Levine M.M. Summary of international workshop on typhoid fever. Rev. Infect. Dis., 1986, v.8, p.329-349.

122. Edgeworth J.D., Spenser J., Phalipon A., Griffin G.E., Sansonetti P.J. Cytotoxicity and interleukin-1 beta processing following Shigella flexneri infection of human monocyte-derived dendritic cells. Eur. J. Immunol., 2002, v.32, p.1464-1471.

123. Egile C., Loisel T.P., Laurent V. Activation of the CD42 effectors N-WASP by Shigella isc A protein promotes actin nucleation by Arp 2/3 complex and bacterial actin-based motility. J. Cell. Biol., 1989, v.146, p.1319-1332.

124. Eising C.F., Mayo L„ Schmid-Schonbein C.W., Engler R.L., Ross J. Effect of induced tolerance to bacterial lipopolysaccharide on myocardial infarct size in rats. Cardiovase Res., 1996, v.31, p. 73-76.

125. Engelhardt R., Mackensen A., Galanos C. Phase 1 trial of intravenously administered endotoxin (Salmonella abortus equi) in cancer patients. Cancer Res., 1991, v.51, p.2524-2530.

126. Engelhardt R., Otto F., Mackensen A., Mertelsmann R., Galanos C. Endotoxin (.Salmonella abortus equi) in cancer patients. Clinical and immunological findings. Prog. Clin. Biol. Res., 1995, v.392, p.253-261.

127. Engler R.L., Dahlgren M.D., Morris D., Petersen M., Schmid-Schonbein C.W. Role of leucocytes in response to acute myocardial ishemia and relfow in dogs. Am. J. Phisiol., 1986, v.251, p.314-322.

128. Epidemic typhoid fever Dushanbe, Tajikistan, 1997. Morb. Mortal. Wkly Rep., 1998, v.47, p.752-756.

129. Everest P., Wein J., Roberts M., Rook G., Douglan G. The molecular mechanisms of severe typhoid fever. Trends Microbiol., 2001, v.9, p.316-320.

130. Ezaki Т., Liu S.L., Yabuushi E., Sasakawa C., Yoshikawa M. Molecular characterization of a conjugate R-lac plasmid in Salmonella typhi isolated from a patient with typhoid fever. Ann. Inst. Pasteur/Microbiol., 1987, v.138, p.303-311.

131. Fearon D.T., Caroll M.C. Regulation of В lymphocyte responses to foreign and self antigens by CD19/CD21 complex. Ann. Rev. Immunol., 2000, v.18, p.393-422.

132. Ferruciao C., Morris J.G., Valdivieso C., Prenzel I., Sotomayer V., Drusano G.L., Levine M.M. Efficacy of ciprofloxacin in the treatment chronic typhoid carrier. J. Infect. Dis., 1988, v.157, p. 1235-1238.

133. Fine J.,Takala K., Kayhty H. Antigenic similarities between brain components and bacteria causing meningitis implications for vaccine development and pathogenesis. Lancet, 1983, p.355-357.

134. Flad H.D., Loppnow H., Rietschel E.T., Ulmer A.J. Agonists and antagonists for lipopolysaccharide-induced cytokines. Immunobiology, 1993, v. 187, p.303-316.

135. Flanagan M.R., Michael J.C. Oral immunization with Streptococcal pneumoniae polysaccharide conjugate vaccine in enterocoated microparticles induces serum antibodies against type specific polysaccharides. Vaccine, 1999, v.17, p.72-81.

136. Flohe S., Heinrich P.C., Schneider J., Wendel A., Flohe L. Time course of IL-6 and TNF-alpha release during endotoxin-induced endotoxin tolerance in rats. Biochem. Pharmacol., 1991, v.41, p.1607-1614.

137. Formal S.B., Maenza R.M., Austin S., LaBrek E.N. Failure of parenteral vaccines to protect monkey against experimental shigellosis. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1967, v.25, p.347-353.

138. Fries L.A., Montemarano A.D., Hale T,L., Lowell G.H. Safety and immunogenecity of a proteosome Shigella flexneri 2a lypopolysaccharide vaccine administered intranasally to healthy adults. Infect. Immun., 2001, v.69, p.4545-4553.

139. Galanos C., Freudenberg M.A.,Reutter W. Galactoseamine-induced sensitization to the lethal effects of endotoxin. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1979, v.76, p.5939-5943.

140. Galanos C., Jiao B.H., Komuro Т., Freudenberg M.A., Luderitz O. Large-scale fractionation of S-form lypopolysaccharide from Salmonella abortus equi. Chemical and serological characterization of the fraction. J. Chromatogr., 1988, v.440, p.397-404.

141. Germanier,R., Furer E. Isolation and characterization of Gal E mutant Ty21a of Salmonella typhi: a candidate strain for a live, oral typhoid vaccine. J. Infect. Dis., 1975, v.131, p.553-558.

142. Gotshhlich E.C., Liu T.G., Artenstein M.S. Human immunity to the meningococcus. III. Preparation and immunochemical properties of the group A, group В and group С meningococcal polysaccharides. J. Exp. Med., 1969, v.129, p.1349-1365.

143. Gould E.K., Harvey J.A., Dytrych C. Antibody to endotoxin associated with decreased frequency of postoperative infections. Am. J. Obstet. Gynecol., 1989, v.160, p.317-319.

144. Granoff D.M., Gupta R.K., Belshe R.B. Induction of immunological tolerance in adults by meningococcal polysaccharide vaccination. 35 Ann. Meeting of the Infect Dis. Soc. Am. (IDSA),1997, Sept. 13-16, San-Francisko, p.21-22.

145. Greisman S.E., Yong E.J., Carozza F.A. Mechanisms of endotoxin tolerance. V. Specificity of the early and late phases pyrogenic tolerance. J. Immunol., 1969, v. 103, p. 1223- 1236.

146. Guerrant R.L., Kosek M. Polysaccharide conjugate typhoid vaccine. N. Engl. J. Med.,2001, v.3444, p.1322-1323.

147. Gummings R.D., Nyame A.K. Schistosome glucoconjugates. Acta J. Biochem. Biophys., 1999, v.8, p.363-374.

148. Guttomsen H.K., Sharpe A.H., Chardraker A.K., Brigsten A.K., Sayegh M.H., Kasper D.L. Cognate stimulatory B-cell-T-cell interactions are critical for T cell help recruited by glucoconjugate vaccine. Infect. Immun., 1999, v.67, p.6375-6384.

149. Hale T.L. Genetic basis of virulence of Shigella species. Microbiol.Rev., 1991, v.55, p.206-224.

150. Hale T.L., Keren D.F. Pathogenesis and immunology in shigellosis : application for vaccine development. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1992, v.180, p.l 17-' 140.

151. Hamasur В., Kallenius G., Svenson S.B. Synthesis and immunologic characterization of Mycobacterium tuberculosis lipoarabinomannan specific oligosaccharide-protein conjugates. Vaccine, 1999, v.17, p. 2853-2861.

152. Harding C.V. Effects of pH on polysaccharide and peptide binding to class II major histocompability complex molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, v.88, p.2740-2744.

153. Hartman A.B., Vande Verg L.L., Mainhaet C.R., Tall B.D., Smith-Gilb S.J. Specificity of monoclonal antibodies elicited by mucosal infection of BALB/c mice with virulent Shigella flexneri 2a. Clin. Diag. Lab. Immunol., 1996, v.3., p,584-589.

154. Hartman A.B., Venkatesan M.M. Construction of viable attenuated Shigella sonnei virG vaccine strain, WRSS1, and protection effectiveness and immunogeneicity in the guinea pigs keratoconjuctivites model. Infect. Immun., 1998, v.66, p.4572-4576.

155. Hathaway L.J., Griffin G.E., Sansonetti P.J., Edgeworth J.D. Human monocyte kill Shigella flexneri but then die by apoptosis associated with suppression of proinflammatory cytokine production. Infect. Immun., 2002, v.70, p.3833-3842.

156. Hazlewood M.A., Kumararathe D.S., Webster A.D., Goodall M., Bird P., Daha M. An association between homozygous C3 deficiency and low levels of anti pneumococcal capsular polysaccharide antibodies. Clin. Exp. Immunol., 1992, v.87, p.404-409.

157. Henricson B.E., Benjamin W.R., Vogel S.N. Differential cytokine induction by doses of lipopolysaccharide and monophosphoryl lipid A that result in equivalent early endotoxin tolerance. Infect. Immun., 1990, v.58, p.2429-2437.

158. Hestrin S. The reaction of acetylcholine and other carboxylic acid derivates with hydroxylamine and its analytic applications. J. Biol. Chem., 1949, v. 180, p.249-261.

159. Hibbi H., Mass J.E., Hersh D. Shigella-induced apoptosis is dependent on caspase 1 with bind to Ipa B. J. Biol. Chem., 1988, v.273, p.32895-32900.

160. Hone D., Morona R., Attridge S., Hackett J. Construction of defined gal E mutants of Salmonella for use as vaccines. J. Infect. Dis., 1987, v. 156, p. 167-179.

161. Hornick R.B., Woodward Т.Е., McCrumb F.R., Shyder M.J.,Dawkins A.T., Bulkeley J.T., De a Macozza F., Corozza F.A. Study of induced typhoid fever in man. I. Evaluation of vaccine effectiveness. Trans. Assoc. Am. Phys., 1966, v.79, p.361-367.

162. Hornick R.B., Woodward Т.Е., Mc Crumb F.R., Snyder M.J., Dawkins A.T., Bulkeley J.T., De a Macozza F., Corozza F.A. Typhoid fever vaccine yes or no ?. Med.Clin.North.Am.,1967, v.51, p.617-623.

163. House D., Bishop A., Parry C., Douglan G., Wain J. Typhoid fever: pathogenesis and diseases, Curr. Opin. Infect. Dis., 2001, v.14, p.573-578.

164. Hsich C.L. Characterization of saccharide-CRM-197-conjugate vaccines. Dev. Biol.(Basel), 2000,v.l03, p.93-104.

165. Huang G.T., Eckmann L., Savidge T.C., Kagnoff M.F. Infection of human intestinal epitelial cells with invasive bacteria upregulates apical intercellular adhesion molecule 1 expression and neutrophilic adhesion. J. Clin. Invest., 1996, v.15, p.572-583.

166. Hutchins W.A., Carlone G.M., Westerink M.A.J. Eldery immune response to a Tl-2 antigen: heavy and light chain use and bacterial activity to Neisseria meningitidis serogroup С polysaccharide. J. Infect. Dis., 1999, v.179, p.1433-1440.

167. Hwang Y.I.,Nahm M.N.,Briels D.E., Thomas D., Pukerson J.M. Acquired, but not innate, immune responses to Streptococcus pneumoniae are composed by neutralization of CD40L. Infect. Immun., 2000, v.68, p.511-517.

168. Ingersoll M.R., Groisman ET AL., Zycklinsky A. Pathogenicity islands of Shigella. Curr.Top. Microbiol. Immunol., 2002, v.264, p.49-65.

169. Ivanoff B. Typhoid fever, global situation and WHO recommendations. SouthEast Asian. J. Trop. Med. Public Health, 1995, v.26, p. 1-6.

170. Ivanoff В., Levine M.M. Thyphoid fever: continuing challenge from a resilient bacteria foe. WHO Weekly Epidemiol. Rep., 1997, v.72, p.73-80.

171. Ivanoff В., Levine M.M., Lambert P.H. Vaccination against typhoid fever: present status. Bull.WHO, 1994, v.72, p.957-971.

172. Jackson J.J., Kroop H. Beta-lactam antibiotic-induced release of free endotoxin: in vitro comparison of penicillin-binding protein (PBP) 2-specific imipinem and PBP 3-specific cefrazimide. J. Endotoxin Res., 1996, p.201-218.

173. Jennings H.J., Lugowski C. Immunogenic polysaccharide-protein conjugate. U. S. Patient, 1982, v.4, p. 170-174.

174. Jennings H.J., Roy R., Gaman A. Induction of meningococcal group В polysaccharide-specific IgG antibodies in mice by using an N-propyonylated В polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. 1986, v. 137, p. 1708-1713.

175. Jennings H.J., Roy R., Michon F. Determination specificities of the group В and С polysaccharide of Neisseria meningitides. J. Immunol., 1985, v. 134, p.2551-2556.

176. Jelonek M.T., Chang S.J., Chiu C.Y., Park M.K., Nairn W.H., Ward J.T. Comparison of naturally acquired and vaccine-induced antibodies to Haemophilus influenzae b capsular polysaccharide. Infect. Immun., 1993, v.61, p.5345-5350.

177. Jesudasam M.Y., Jons T.J. Multiresistant Salmonella typhi in India. Lancet, 1990, p.252-260.

178. Jodar L., Feavers I.M., Salisbury D., Granoff D.M. Development of vaccine against meningococcal diseases. Lancet, 2002, v.359, p. 1499-1508.

179. Johnston C.A., Greisman S.E. Mechanism of endotoxin tolerance. In: Hishaw L.B., (ed.). Handbook of Endotoxin. Vol. 2. Pathophysiology of endotoxin, New York, Elsever, 1985, p.359-391.

180. Johnson S., Nancy L.O., Douglas J.M., Janoff N. Prolonged and preferential production of polymeric immunoglobulin A in response to Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides. Infect. Immun., 1996, v.64, p. 4339-4444.

181. Jones R.L., Petersen C.M., Grady R.W., Kumbarci Т., Cerami A., Grasiano J.H. Effect of iron chelators and iron overload on Salmonella infection. Nature, 1977, v.267, p.63-64.

182. Joo I., Pusztai Z., Juhasz V.P. Mouse-protective ability of the international reference preparations of typhoid vaccine. Z. Immun. Forsch. exp. Ther., 1968, v.135, p.365-372.

183. Jung H.C., Eckmann I., Yang S.K. A distinct array of pro-inflammatory cytokines is expressed in human colon epitelial cells in response to bacterial invasion. J. Clin. Invest., 1995, v.95, p.55-65.

184. Kabat ET AL., Bezer A. The effect of variation in molecular weight on the antigenicity of dextran in man. Arch. Biochem. Biophys., 1958, v,78, p.306-309.

185. Kabat ET AL., Kaiser H., Sikorski H. Preparation of the type specific polysaccharide of the type 1 meningococcus and a study of its effectiveness as an antigen in human being. J. Exp. Med., 1945, v.80, p.229-307.

186. Kalka-Moll W.M., Tziabavos A.O., Bryant P.W., Niemeyer M., Ploegh H.L., Kasper D.L. Zwitterionic polysaccharide stimulate T cells by MHC class II-dependent interactions. J. Immonol., 2002, v.169, p.6149-6153.

187. Kalka-Moll W.M., Tziabavos A.O., Wang Y, Carey V.J., Finberg R.W., Onderdonk A.B., Kasper D.L. Effect of molecular size on the ability of zwitterionic polysaccharides to stimulate cellular immunity. J. Immunol., 2000, v. 164, p.719-724.

188. Kantele A., Westerholm M., Kantele J.M., Makela P.H., Savilahti E. Homing potential of circulating antibody-secreting cells after administration of oral or parenteral protein or polysaccharide vaccine in humans. Vaccine, 1999(b) , v. 17, p.229-236.

189. Kantele A., Zyvny J., Hakkinen M., Elson C.O., Mestecky J. Differential homing commitments of antigen-specific T cells after oral or parenteral immunization in humans. J. Immunol., 1999(a), v.162, p.5173-5177.

190. Kartsev A.D., Razgulin S.A., Gulyev S.P. Thyphoid fever in periods of war and armed (conflicts).Voen. Med. Zh., 1999,v.43, p.96-101.

191. Kasper D.L., Paoletti L.C., Wessels M.R., Guttormsen H.K., Carey H.J., Jennings H.J., Baker C.J. Immune response to type III group В streptococcus polysaccharide-tetanus toxoid conjugate vaccine. J. Clin. Invest., 1996, v.98, p.2308-2312.

192. Katkocin D.M., Characterization of multivalent pneumococcal conjugate vaccines. Dev. Biol, 2000, v.103, p.l 13-119.

193. Kayhty H., Karanko V., Peltola H. Serum antibody to capsular polysaccharide vaccine of a group A Neisseria meningitidis followed for three years in infants and children. J. Infect. Dis., 1980, v.142, p.861-868.

194. Kellehcher P.C., Kelley L.R., Pickmen L.S. Anaphylactoid reaction after typhoid vaccination. Am. J. Med., 1990, v.86, p.822-824.

195. Kesavalu L., Falk C.W., Davis K.J., Steffen M.J., Xu X., Holt S.C., Eberose J.L. Biological characterization of lipopolysaccharide from Treponema pectinovorum. Infect. Immun., 2002, v.70, p.211-217.

196. Khan S.A. A lethal role for lipid A in Salmonella infections. Mol. Microbiol., 1998, v.29, p.571-579.

197. Khan W.N., Alt F.W., Gerstein R.M., Malynn B.A., Larsson I., Rathbun G., Davidson L., Muller S., Kantor A.B., Herzenberg L.A., Rosen F.C., Sideras P.S. Defective В cell development and function in Btk-deflcient mice. Immunity, 1995, v.3, p.283-288.

198. Khan A.Q., Shen Y., Wu Z-Q., Wynn T.A., Snapper C.M. Endogenous pro- and anti-inflammatory cytokines differentially regulate an in vivo humoral response to Streptococcus pneumoniae. Infect. Immun., 2002, v.70, p.749-761.

199. King W.G., MacDonalds N., Well G. Total and functional antibody response to quadrivalent meningococcal polysaccharide vaccine among children. J. Pediatrics, 1996, v.128, p. 196-202.

200. Kolyva S.,Waxin H., Popoff M.Y. The Vi antigen of Salmonella typhi : molecular analysis of the viaB locus. J. General. Microbiol., 1992, v. 138, p.297-304.

201. Konadu E., Robbins J.B., Shiloach J., Bryla D.A., Szu S.C. Preparation, characterization and immunological properties in mice of Echerichia coli 0157 -specific polysaccharide-protein conjugate vaccines. Infect. Immun., 1994, v.62, p. 5048-5054.

202. Kossaczka Z., Szu S.C. Evaluation of synthetic schemes to prepare immunogenic conjugates of Vibrio cholerae 0139 capsular polysaccharide with chicken serum albumin. Glycoconi J., 2000, v. 17, p.425-433.

203. Kossaczka Z., Lin F.L., Ho A.V. Safety and immunogeneicity of Vi conjugate vaccines for typhoid fever in adults, teenagers and 2-4 years old children in Vietnam. Infect. Immun., 1999, v.67, p.5806-5810.

204. Kotloff K.L., Fattom A., Basham L., Hawwari A., Harkonen S., Edelman R. Safety and immunogenicity of tetravalent group В streptococcal polysaccharide vaccine in healthy adults. Vaccine, 1996, v.14, p.446-450.

205. Kovarik J., Bozzotti P., Tougne C., Davis H.L., Lambert P.H., Krieg A.M., Siegrist C.A. Adjuvant effects of CpG oligodeoxynucleotides on response against T-independent type 2 antigens. Immunol., 2001, v. 102, p.67-76.

206. Kozarsky P.E., Keystone J.S. The effect of oral and parenteral typhoid vaccination. Arch. Intern. Med., 1990, v. 150, p.2422-2425.

207. Kraus M.D. Histopathology of typhoid enteritis: morphologic and immunophenotypic findings. Mod. Pathol., 1999, p.949-955.

208. Krauss J.H., Seydel U., Weckesser J., Mayer H. Structural analysis of the nontoxic lipid A of Rhodobacter capsulates 37b4. Eur. J. Biochem., 1989, v. 180, p.519-526.

209. Kroon F.P., vanDissel J.T., Ravensberger E., Nibbering P.H., vanFurth R. Impared antibody response after immunization of HIV-infected individuals with polysaccharide vaccine against Salmonella typhi (Typhim Vi). Vaccine, 1999, v. 17, p.2941-2945.

210. Laferriere C.A., Sood R.K., deMuys J.M., Michon F., Jennings H.J. The synthesis of Streptococcus pneumoniae polysaccharide-tetanus toxoid conjugates and the effect of chain length on immunogenicity. Vaccine, 1997, v. 15, p. 179-186.

211. Lamb D.H., Summa L., Lei Q.P., Duval G., Adam O. Determination of free carrier protein in protein-polysaccharide conjugate vaccines by micellar electrokinetic chromatography. J. Chromatograph., 2000, v.894, p.311-318.

212. Landy M., Webster M.E., Trapani R.J., Jarvis F.C. Immunological properties of Vi antigen isolated by chemical fractionation and by electrophoresis. Tex. Rep. Biol. Med., 1963, v.21,p.214-229.

213. Lane P. Are polysaccharide antibody responses independent: the T cell enigma? Clin. Exp. Immunol., 1996, v. 105, p. 10-11.

214. Leach A., Twumasi R.A., Kumas S. Induction of immunological memory in Gambian children by vaccination in infancy with a group С meningococcal poltsaccharide-protein conjugate vaccine. J. Infect. Dis., 1997, v. 175, p.200-205.

215. Lee H.J., Kang J.H., Henrichsen J., Konradsen H.B., Jang J.H., Shin H.Y., Ahs H.S., Choi Y., Hessel L., Nam S.W. Immunogenecity and safety of a 23-valent pneumococcal infection. Vaccine, 1995, v. 13, p.l533-1538.

216. Lee L., Lee Ch-J., Fracsh C.E. Development and evaluation of pneumococcal conjugate vaccine: clinical trials control tests. Crit. Rew. Microbiol., 2002, v.28, p.27-41.

217. Lees A., Nelson B.L., Mond J.J. Activation of soluble polysaccharide with 1-cyano-4-dimetylaminopyridinium tetrafluorborate for use in protein-polysaccharide conjugate vaccines and immunological reagents. Vaccine, 1996, v.14, p.190-198.

218. Lehmann D. Efficacy and effectiveness of pneumococcal polysaccharide vaccines and their use in industrialized countries. J. Med., 2000, v. 173, p.41-44.

219. Lehmann V., Freudenberg M.A., Galanos C. Lethal toxicity of lipopolysaccharide and tumor necrosis factor in normal and D-galactosamine-treated mice. J. Exp. Med., 1987, v.165, p.657-663.

220. Leiva L.E., Butler В., Hempe J., Ortigas A.P., Sorensen R.U. Up-regulation of CD40 ligand and induction of a Th2 response in children immunized with pneumococcal polysaccharide vaccines. Clin. Diagn. Lab. immunol., 2001, v.8, p. 233-240.

221. Lemercinier X., Martinez-Cabrera I., Jones C. Use and validation of NMR test for the identity and O-acetyl content of Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. Biologicals, 2000, v.28, p. 17-24.

222. Lesinski G.B., Westerink M.A.J. Novel vaccine strategies to T-independent antigen. J. Microbiol. Meth., 2001, v.47, p.135-149.

223. Levine M.M. Modern vaccines. Enteric infections. Lancet, 1990, v.335, p.958-961.

224. Levine M.M., Ferrecio C., Cryz E., Optiz E. Comparison of enteric-coated capsulaes and liquid formation of Ty21a typhoid vaccine in randomized controled field trial. Lancet, 1990, v.336, p.891-894.

225. Levine M.M., Galen J., Barry E., Noriega F., Tacket C., Sztein M., Chartfield S., Dougan G., Losonsky G., Kotloff K. Attenuated Salmonella typhi and Shigella as a live oral vaccine and as live vectors. Behring Inst. Mitt., 1997, v.98, p.12-123.

226. Lifely M.R., Moreno С. Vaccine against meningococcal group В disease. Lancet, 1986, p.214-225.

227. Lin F.Y., Ho V.A., Khiem H.B., Trach D.D., Bay P.V., Shiloach J., Robbins J.B., Schneerson R., Szu S.C. The efficacy of Salmonella typhi Vi conjugate vaccine in two-to -five year old children. New Engl. J. Med., 2001, v.344, p. 1263-1269.

228. Lindberg A.A. Polyosides ( encapsulated bacteria ). C. R. Acad.Sci. Paris, 1999, v.322, p.925-932.

229. Lindberg A.A., Haeggman S., Karlsson K., DacCam P., Du Trach D. The humoral antibody response to Shigella dysenteriae typel as determined by ELISA. Bull.WHO, 1984, v.62, p.597-606.

230. Lindberg A.A., Karnell A., Stocker B.A.D., Katakura S., Sweiha H., Reinholt F.P., Development of auxotropic oral live Shigella flexneri vaccine. Vaccine, 1988, v.6, p.146-150.

231. Lindberg A.A., Karnell A., Pai I., Sweiha H., Hultenby K., Stoker B.A.D. Construction of an auxotropic Shigella flexneri strain for use as a live vaccine. Microbiol. Pathol., 1990, v.8, p.433-440.

232. Lindberg A.A., Pal T. Strategies for development of potential candidate Shigella vaccines. Vaccine, 1993, v.l 1, p.168-179.

233. Liu T.Y., Gotschlich E.C.,Jonssen E.K., Wysocki J.R. Studies on the meningococcal polysaccharide. I. Composition and chemical properties of group A polysaccharide. J. Biol. Chem., 1971, v.246, p.2849-2858.

234. Looney R.J., Steigbiel R.T. Role of the Vi antigen of Salmonella typhi in resistance to host defence in vitro. J. Lab. Clin. Med., 1981, v. 108, p.506-516.

235. Loppnow H., Libly P., Freudenberg M., Krauss J.H., Weckesser J., Mayer H. Cytokine induction by lypopolysaccharide (LPS) corresponds to lethal activity and is inhibited by non-toxic Rhodobacter capsulatus LPS. Infect. Immun., 1990, v.58, p.3743-3750.

236. Lucas A.H., Reason D.C. Polysaccharide vaccines as probes of antibody repertoires on man. Immunol. Rev., 1999, v. 171, p.89-104.

237. Luchill M., Morrison D.C. Comparable endotoxic properties of lipopolysaccharide are manifest in diverse clinical isolates of gram-negative bacteria. Infrct. Immun., 2000, v.68, p. 1899-1904.

238. Luderitz O., Westphal O., Staub A.-M., LeMinor L. Preparation and immunological properties of an artificial antigen with colitose(3-deoxy-2-fucose) as determinant group. Nature, 1960, v.l88, p.556-560.

239. Lycke N. T cell and cytokine regulation of the IgA response. Chem. Immunol., 1998, v.71, p.209-304.

240. Mackensen A., Galanos C., Engelhardt R. Modulating activity of interferon -gamma on endotoxin-induced cytokine production in cancer patients. Blood, 1991, v.78, p.3254-3258.

241. Mackensen A., Galanos C., Wehr U., Engelhardt R. Endotoxin tolerance: regulation of cytokine production and in response to endotoxin application in cancer patients. Eur. Cytokine Netw., 1992, v.3, p.571-579.

242. Makela P.H. Vaccines, coming of age after 200 years. FEMS Microbiol.Rev.,2000, v.24, p.9-20.

243. Makela P.H., Peltola H., Kayhty H. Polysaccharide vaccines of group A Neisseria meningitidis and Haemophilus influenza type b a field trial in England. J. Infect. Dis., 1977, v.136, p.43-50.

244. Malcolm J.M., Darkes G., Plosker G.L. Pneumococcal conjugate vaccine (Prevnar TM1, PNCRM7). A rewiew of its use in the prevention of Streptococcus pneumoniae infections. Pediatr. Drugs, 2002, v.4, p.609-630.

245. Marcus U., Zucks P., Bremer V., Hamouda O., Tschape H. Clusters of shigellosis in men in Berlin in 2001. Epidemiol. Bulletin, 2001,v.27, p.243-247.

246. Martin F., Oliver A.M., Kearney J.F. Marginal zone and B1 B-cells unite in the early response against T-independent blood-borne particular antigens. Immunity,2001, v.l4,p.617-621.

247. Matsuura M., Kiso M., Hasegawa A. Activity of monosaccharide lipid A analogue in human monocyte cells as agonists or antagonists bacterial lipopolysaccharide. Infect. Immun., 1999, v.67, p.6286-6292.

248. Mazanec M.B., Kaetzel C.S., Lamm M.M., Fletcher D., Nedrud J.C. Intracellular neutralization of virus by immunoglobulin A antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1992, v.89,p.6901-6905.

249. Mead P.S., Slutsker L., Dietz V., McCaig L.F., Bressee J.S., Shapiro C., Griffiw P.M., Taxe R.V. Food-related illness and death in the United States. Emerg. Infect. Dis., 2000, v.6, p.57-69.

250. McCormick B.A., Miller S.I., Carnes D. Transepitelial signaling to neutrophils by Salmonella: a nouvel virulence mechanisms for gastroenteritis. Infect.Immun., 1995, v.63, p.2302-2309.

251. McCool T.L., Harding CV., Greenspan N.S., Schreiber J.R. B- and T cells immune response to pneumococcal conjugate vaccines: divergence between carrier-and polysaccharide-specific immunogenicity. Infect. Immun., 1999, v.67, p.4862-4869.

252. McDonald T.T. Recent developments in the immunology of inflammatory bowel diseases. Scand. J. Immunol., 2000, v.57, p.2-9.

253. McVay C.S., Bracken P., Gagliadro L.F., Appleton J. Antibodies to tyvelose exhibit multiple modes of interference with the epitelial niche of Trichinella spiralis. Infect. Immun., 2000, v.68, p.1912-1918.

254. Meitert Т., Pencu E., Ciudin L., Tonciu M. Vaccine strain Sh.flexneri T-32-ISTRATI. Studies in animals and volunteers. Antidysentery immunoprophilaxis and immunotherapy by live vaccine VADIZEN. Arch. Roum. Path. Exp. Microbiol., 1984, v.43,p.251-278.

255. Mel D.M., Gangarosa E.J., Radovanovie M.L., Arsic B.L., Litvinenko S. Studies on vaccination against bacillary dysentery. 6. Protection of children by oral immunization with streptomycin-dependent Shigella strains. Bull. WHO, 1971, v.45, p.457-464.

256. Mel D.M., Papo R.G., Tezzin A.L., Vuksic C. Studies on vaccination against bacillary dysentery. 2. Safety tests and reactogenicity studies on a live disentery vaccine intended for use in field trials. Bull. WHO, 1965(a), v.32, p.637-645.

257. Mel D.M., Terzin A.L., Viksic C. Studies on vaccination against bacillary dysentery. 3. Effective oral immunization against Shigella flexneri 2a in a field trial. Bull.WHO, 1965(b), v.32, p.647-652.

258. Mestecky J., Russel M.W., Elson C.O. Intestinal IgA: novel views on its function in the defence of the largest mucosal surface. Gut, 1999, v.44, p.2-5.

259. Mizza S.H., Beeching N.J.,Haar C.A. Multi-drug resistance typhoid : a global problem. J. Med. Microbiol., 1996, v.44, p.317-319.

260. Mond J.J., Vos Q., Lees A., Snapper C.M. T cell independent antigens. Curr. Opin. Immunol., 1995, v.7, p.349-354.

261. Mosier D.E.,Mond J.J., Golding ET AL. The ontogeny of thymus-independent antibody responses in vitro in normal mice and mice with X-linked B-cell defect. J. Immunol., 1977, v.l 19, p. 1874-1884.

262. Murdoch D.A., Banatwala N.A., Bone B.I., Shoismatulloev B.I., Ward L.R., Threlfall E.J. Epidemic ciprofloxacin-resistant Salmonella typhi in Tajikistan. Lancet, 1988, v.351, p.339-342.

263. Neutra M.R. M cells in antigen sampling. Curr. Top. Microbiol., Immunol., 1999, v. 236, p.17-32.

264. Nhieu T.V., Caron E., Hall A. IpaC determinants filipodia formation during Shigella entry into epitelial cells. EMBO J., 1999, v. 18, p.3249-3262.

265. Nhieu T.V., Sansonatti P.J. Mechanism of Shigella entry into epitelial cells. Curr. Opin. Microbiol., 1999, v.2, p.51-55.

266. Niemenen Т., Escola J., Kayhty H. Pneumococcal conjugate vaccination in adultsxirculation antibody secreting cell response and humoral antibody response in saliva and serum. Vaccine, 1998, v. 16, p.630-636.

267. Nieminen Т., Kayhty H., Kantele A. Circulating antibody secreting cells and humoral antibody response after parenteral imunization with meningococcal polysaccharide vaccine. Scand. J. Infect. Dis., 1996, v.28, p.53-58.

268. Noriega F.R., Liao F.M., Maneval D.R., Ren S., Formal S.B., Levine M.M. Strategy for cross-protection among Shigella flexneri serotypes. Infect. Immun., 1999, v.67, p.782-788.

269. Nowotny A. Review of the molecular requirements of endotoxic actions. Rev. Invect. Dis., 1987, v.9,p.503-511.

270. O'Brien A.D. Innate resistance of mice to Salmonella typhi infection. Infect. Immun., 1982, v.38, p.948-952.

271. O'Brien A.D., Rosenstreich D.L., Taylor B.A. Control of natural resistance to Salmonella typhimurium and Leishmania donovani in mice by closely but distinct genetic loci. Nature, 1980, v.287, p.440-442.

272. O'Dempsey T.J., McArdle Т., Geesay S.J.,Ranya W.A., Demba E., Secka O., Leunonen M., Kahty H., Francis N., Greenwood B.M. Immunization with a pneumococcal capsylar polysaccharide vaccine during pregnancy. Vaccine, 1996, v.14, p.963-970.

273. Ogawa Т., Nakazawa M., Masui K. Immunopharmacological activities of nontoxic monophosphoryl lipid A of Porphyromonas gingivalis. Vaccine, 1996, v. 14, p.70-76.

274. Ogeuva H.A., Nakamura A., Nakaya R. Cinemicrographic study of tissue cell cultures infected with Shigella jlexneri. Jpn. J. Med. Sci. Biol., 1968, p.259-273.

275. Oliver A.M., Martin F., Kearney J.F. IgM~high CD21~high lymphocytes enriched in the splenic marginal zone generate effector cells more rapidly than the bulk of follicular В cells. J. Immunol., 1999, v. 162, p.7198-7203.

276. O'Sullivan В., Delpech V., Pontivivo G., Karragianis Т., Mariott D., Harkness J. Shigellosis linked to sex venues. Austral. Emerg. Infect. Dis., 2002, v.8, p. 10-18.

277. Orr N., Robin G., Cohen D., Arnon R.,Lowell G.H. Immunogenicity and efficacy of oral or intranasal Shigella flexneri 2a and Shigella sonnei proteosome-lipopolysaccharide vaccines in animal models. Infect. Immun., 1993, v.61, p.2390-2395.

278. Pang Т., Levine M.M., Ivanoff В., Wain J., Finlay B.B. Typhoid fever important issues still remain. Trends Microbiol., 1998, v.6, p. 131-133.

279. Paoletti L.C., Kasper D.L. Conjugate vaccines against group В Streptococcus type IV and VII. J. Infect. Dis., 2002, v.186, p.123-128.

280. Paoletti L.C., Kasper D.L. Glycoconjugate vaccine to prevent group В streptococcal infections. Expert Opin. Biol. Ther., 2003, p.975-984.

281. Paoletti L.C., Rench M.A., Kasper D.L., Morline D., Ambrosio D., Baker C.J. Effect of Alum adjuvant or booster dose on immunogenicity during clinical trials of group В Streptococcal type III conjugate vaccines. Infect. Immun., 2001, v.69, p.6696-6701.

282. Park J.K.„Kim C.B., Seok W.S., Park H.H., Wang S., The epidemiological characteristics of a shigellosis outbreak(1998) in Wonju City,Kangwon-Do. Korean J. Epidemiol., 1999, v.21, p.131-141.

283. Park M.K., Sun Y., Olander J.V., Hoffmann J.W., Nairn M.H. The repertoire of human antibodies to carbohydrate capsulae of Streptococcus pneumoniae 6B. J. Infect. Dis., 1996, v. 174, p.75-82.

284. Parkhill J., Dougan G., James K.D., Thomson N.R., Pickard D., Wain J., Chucher C., Mundal K.L., Bentley S.D., Holden M.T. Complete genome sequence of a multiple drug resistant Salmonella enterica serovar typhi CT18. Nature, 2001, v.415, p.848-852.

285. Parry C.M., Hien T.T., Dougan G., White N.J., Farrar J.J., Phil D. Typhoid fever. New Engl. J. of Med., 2002, v.347, p. 1770-1782.

286. Parson W. Typhoid in Indonesia. Lancet, 1992, v.339, p.363-364.

287. Parsot C., Sansonetti P.J. Invasion and the pathogenesis of Shigella infections: Bacterial invasiveness. In: Muller V.L (ed.). Berlin, Springer Verlag, 1996, p.25-42.

288. Pau A.K., McNicholl I.R., Pursell K. Active immunization of HIV-infected patients. Pharmacother., 1996, v.16, p.163-170.

289. Pawlowski A., Kallenius G., Svenson S.B. A new method for non-cross-linked conjugation of polysaccharides to protein via thioether bonds for the preparation of saccharide-protein conjugate vaccines. Vaccine, 1999, v.17, p.1474-1483.

290. Pawlowski A., Kallenius G., Svenson S.B. Preparation of pneumococcal capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines utilizing new fragmentation and conjugation technology. Vaccine, 2000, v.l8, p. 1873-1885.

291. Pecanha L.M., Snapper C.M., Finkelman F.D., Mond J.J. Dextran-conjugated anti-Ig antibodies as a model for T-cell-independent type 2 antigen-mediated stimulation of Ig secretion in vitro. I. Lymphokine dependence. J. Immunol., 1991, v.146, p.833-840.

292. Peltola H. Spectrum and burden of severe Haemophilus influenzae type b diseases and vaccination in Europa: lessons learnt. Pediatr. Infect. Dis., 1998, v. 17, p.878-887.

293. Peltola H., Kayhty M., Virtanen M., Makela P.H. Prevention of Haemophilus influenzae type b bacterimic infections with the capsular polysaccharide vaccine. New Engl. J. Med., 1984, v.310, p.1561-1568.

294. Peltola H., Gounon P., Sansonetti P.J. Polymorphonuclear leucocyte transmigration promotes invasion of colonic epitelial monolayer by Shigella flexneri. J. Clin. Invest., 1994, v.93, p.633-643.

295. Philpott D.A., Yamaoka S., Sansonetti P.J., Israel A. Invasive Shigella flexneri activates NF-к through a lipopolysaccharide-dependent innate inracellular response and leads to IL-8 expression in epitelial cells. J. Immunol., 2000, v.165, p.903-914.

296. Pichicnero M.E., Insel R.A. Mucosal antibody response to parenteral vaccination with Haemophilus influenzae type b capsula. J.Allergy Clin.Immunol., 1983, v.72, p.481-486.

297. Pichinero M.E., Porcelli S., Treanor J., Anderson P. Serum antibody response of weanling mice and two-year-old children to pneumococcal-type 6A-protein conjugate vaccines of differing saccharide chain length. Vaccine, 1998, v. 16, p.83-91.

298. Pickard D., Roberts M., Maskell D., Hone D., Levine M.M. Characterization of defined ompR mutants of Salmonella typhi: ompR is involved in the regulation of Vi polysaccharide expression. Infect. Immun., 1994, v.62, p.3984-3993.

299. Pirofski L. Polysaccharides, mimitopes and vaccines for fungal and encapsulated pathogens. Trends Microbiol., 2001, v.9, p.446-452.

300. Plant J., Glynn A.A. Genetic resistance to infection with Salmonella typhimurium in mice. J. Infec. Dis., 1976, v. 133, p.72-78.

301. Plotkin S.A., Mortimer ET AL. Vaccines. Philadelphia, WB Saunders, 1994, 996 P

302. Plumb J.E., Yost S.E. Molecular size characterization of Haemophilus influenzae type b toxoid polysaccharide-protein conjugate vaccines. Vaccine, 1996, v. 14, p.399-406.

303. Pon R., Lussir M., Yang Q.L., Jennings H. N-propionylated group В meningococcal polysaccharide mimics a unique bactericidal capsular epitope in group В Neisseria meningitidis. J. Exp. Med., 1997, v. 185, p. 1929-1938.

304. Pozdnyakova O., Guttormsen H.K., Lalani F.N., Caroll M.C., Kasper D.L. Impared antibody response to group В streptococcal type III capsular polysaccharide in C3 and complement receptor 2 deficient mice. J. Immunol., 2003, v. 170, p.84-90.

305. Prouty A.M., Schwesinger W.H., Gunn J.S. Biofilm formation and interaction with the surface of gallstones by Salmonella s.p. Infect. Immun., 2002, v.70, p.2640-2649.

306. Quadri A. Identification of specific recognation molecules on murine mononuclear phagocytes and В lymphocytes for Vi capsulae polysaccharide ; modulation of MHC class II expression on stimulation with polysaccharide. Immunology, 1997, v.92, p.146-152.

307. Quadri A., Grosh S., Talwar G.P. Monoclonal antibodies against two discrete determinants on Vi capsular polysaccharide. J.Immunoassay, 1990, v.l 1, p.235-250.

308. Qureshi S.T., Lazarovitz L., Leveque C. Endotoxin-tolerant mice have mutations in Toll-like receptor 4. J. Exp. Med., 1999, v. 189, p.615-625.

309. Rademaekers A., Speeht C., Kolsch E. T-cell enforced invariance of the antibody repertoire in the immune response against a bacterial carbohydrate antigen. Scand. J. Immunol., 2001, v.53, p.240-244.

310. Raqib R., Gustafsson A., Andersson J., Backhiet M. A systemic downregulation of gamma-interferon production is associated with acute shigellosis. Infect. Immun., 1997, v.65, p.5338-5341.

311. Raqib R., Mia S.M., Quadri F., Alam N.H., Chowdhury A.K., Mathan M.M., Andersson J. Innate immune responses in children and adults with shigellosis. Infect. Immun., 2000, v.68, p.3620-3629.

312. Raqib R., Reinholt F., Bardham P.K., Lindberg A.A. Immunopathological pattern in the rectal mucosa of patient with shigellosis: expression of HLA-DR antigens and T-lymphocyte subsets. APMIS, 1993, v. 102, p. 371-380.

313. Raqib R., Quadri F., Sarker P., Mia S.M.S., Sansonetti P.J., Albert M.J., Andersson J. Delayed and reduced adaptive humoral immune responses in children with shigellosis compared with in adults. Scand. J. Immunol., 2002, v.55, p.414-423.

314. Raqib R., Wretlind В., Bardhan. Andersson U., Andersson J. Persistance of local cytokine production in shigellosis in acute and convalescent stages. Infect. Immun., 1995, v.65, p. 289-296.

315. Raistrick H., Topley W. Immunising fraction isolated from Bact.aertrycke. Brit. J. Exp. Pathol., 1934, v.15, p.l 13-130.

316. Rathman M., DeLanerolle M., Ohayan H. Myosin light chain kinase plays an essential role in S. flexneri dissemination. J. Cell. Sci., 2000, v.l 13, p.3375-3386.

317. Rietschel E.T., Brade H., Hoist O. Bacterial endotoxin: chemical constitution, biological recognition, host response and immunological detoxification. Curr. Top. Microbiol. Immunol., 1996,v.216, p.39-81.

318. Reisinger E.C., Grasmug E., Krejs C.J. Antibody response after vaccination against typhoid fever in Kurdish refugee camp. Lancet, 1994, v.343, p.918-919.

319. Renshaw B.R., Fanslow W.C., Armitage R.J., Camobell K.A., Liggitt D., Wright В., Davidson B.L., Maleszawski C.R. Humoral immune response in CD40 ligand-deficient mice. J. Exp. Med., 1994, v. 180, p. 1889-1894.

320. Requirements for meningococcal polysaccharide vaccine. WHO Tech. Report Series, 1976, v.27, p.594.

321. Requirements for Vi polysaccharide typhoid vaccine WHO Tech. Rep. Series, 1994, v. 84, p. 14-36.

322. Rescigno M, Urbana M., Valzasina B. Dendritic cells express tight junction proteins for penetration gut epithelial monolayers to sample bacteria. Nature Immunol., 2001, v.2, p.361-367.

323. Rijkers G.T., Sanders ET AL., Breukels M.A., Zegers B.J. Infant В cell response to polysaccharide determinants. Vaccine, 1998, v. 16, p. 1396-1400.

324. Robbins J.B., Chu C.Y , Schneerson R. Hypothesis for vaccine development serum IgG LPS antibodies confer protective immunity to non-typhoidal Salmonella and Shigella. Clin. Infect. Dis., 1992, v. 15, p.346-351.

325. Robbins J.D., Robbins J.B. Reexamination of the protective role of the capsular polysaccharide (Vi-antigen) of Salmonella typhi. J. Infect. Dis., 1984, v. 150, p.436-449.

326. Robbins J.B., Schneerson R. Polysaccharide-protein conjugates: a new generation of vaccines. J. Infect. Dis., 1990, v.161, p.821-832.

327. Robbins J.B., Schneerson R., Szu S.C. Perspective hypothesis: serum antibody is sufficient to confer protection against infections diseases by in activation inoculum. J. Infect. Dis., 1995, v.171, p.1387-1398.

328. Robbins J.B., Schneerson R., Chu C.Y. Hypothesis for vaccine development: serum IgG antibody is sufficient to confer protection against infectious diseases by inactivaying the inoculum. J. Infect. Dis., 1992, v.171, p.1387-1398.

329. Rone J.K., Friedstrom S. Severe systemic reactions to typhoid vaccination: two cases and review of the literature. Mil. Med., 1990, v. 155, p.272-274.

330. Rossignol D.P.,Hawkins L.D., Christ W.J. Synthetic endotoxin antagonists. In: Brade H., Opal S.M, Vogel S.N., Morrison D.C. (eds.), Endotoxin in Health and Disease. New York, Marcell Dekker, 1999, p.699-717.

331. Roth R.I., Su D., Child H., Wainwright N.R., Levin J. Lumulus antilipopolysaccharide factor prevents mortality rate in the course endotoxemia. J. Infect. Dis., 1998, v.177, p.388-398.

332. Routier F.H., Nikolaev A.V., Ferguson M.A. The preparation of neoglucoconjugates containing inter-saccharide phosphodiester linkage as potential anii-Leishmania vaccines. Glycoconj. J., 1999, v. 16, p.773-780.

333. Rowe В., Ward L.R., Threlfall E.J. Multidrug-resistant Salmonella typhi: worldwide epidemic. Clin. Infect. Dis., 1997, v.24, p. 106-109.

334. Rowe В., Ward L.R., Threlfall E.J. Ciprofloxacin-resistance Salmonella typhi in UK. Lancet, 1994, v.351, p.339-345.

335. Rusciti A., Vellucchi M., Faggoni R., Sirani M., Ghezzi P., Quataert S., Green В., Porro M. Molecular mapping and detoxification of the lipid A binding site by synthetic peptides. Science, 1993, v.259, p.361-369.

336. Ryan E., Daly L.M., Mills K.H.G. Immunomodulators and delivery system for vaccination by mucosal routes. Trends Biotechnol., 2001, v.19, p.295-305.

337. Ryffel В., Padova F., Schrier M.H., LeHiz M., Eugster H.P., Quesniaux V.F. Lack of type 2 T cell-independent В cell responses and defect in isotype switching in TNF-lymphotoxin alpha-deficient mice. J. Immunol., 1997, v. 158, p.2126-2133.

338. Sakaguchi Т., Kohler H., Gu X., McCormick B.A., Reinecker H.C. Shigella flexneri regulates tight junction-associated protein in human intestinal epitelial cells. Cell.Microbiol., 2002, v.4, p.367-381.

339. Sandlin R.C., Goldberg M.B., Maurelli A.T. Effect of O-side chain length and composition on virulence of Shigella flexneri 2a. Mol. Microbiol., 1996, v.22, p.63-73.

340. Sandlin R.C., Maurelli A.T. Establishment of unipolar localization of Isc in Shigella flexneri 2a is not depend on virulence plasmid determination. Infect. Immun., 1999, v.67, p.350-356.

341. Sansonetti P. Host-pathogen interactions: the seduction of molecular cross talk. Gut, 2002, v.50, p.l 12-117.

342. Sansonetti P.J., Arondel J., Huerre M., Harada A., Matsushima K. Interleukin-8 control bacterial transepitelial translocation at the cost epitelial destruction in experimental shigellosis. Infect. Immun., 1999, v.67, p. 1471-1476.

343. Sansonetti P.J., Phalipon A., Arondel J. Caspase 1 activation of IL-lbeta and IL-18 are essential for Shigella flexneri induced inflammation. Immunity, 2000, v. 12, p.581-590.

344. Sansonetti P.J., Ryter A., Clere P. Multiplication of Shigella flexneri within HeLa cells: lysis of the phagocytic vacuole and plasmid-mediated contact hemolysis. Infect. Immun., 1986, v.51, p. 51-80.

345. Schade F.U., Schlegel J., Hofmann K., Brade H., Flach R. Endotoxin-tolerant mice produce an inhibitor of tumor necrosos factor-synthesis. J. Endotoxin Res. 1996, v.3, p.455-462.

346. Schade F.U., Flash R., Flone S., Endotoxin in tolerance. In: Brade H., Opal S.M., Vogel S.M., Morrison D.C. (eds.). Endotoxin in Health and Disease. New York, Marcell Dekker, 1999, p.751-766.

347. Schneerson R., Levi L., Robbins J.B., Bryla D.M., Shifmann G., Langergard T. Synthesis of a conjugate vaccine composed of pneumococcus type 14 capsular polysaccharide bound to pertussis toxin. Infect. Immun., 1992, v.60, p.3528-3532.

348. Schwartz J.S. Pneumococcal vaccine: clinical efficacy and effectiveness. Annals Intern. Med., 1982, v.96, p.208-220.

349. Sereny B. A new method for the measurement of protective potency of disentery vaccines. Acta Microbiol. Acad. Sci Hung., 1962, v.9, p.55-60.

350. Seydel U., Oikawa M., Fukase K., Kusumoto S., Brandenburg K. Intrinsic conformation of lipid A is responsible for agonistic and antagonistic activity. Eur. J. Biochem., 2000, v.267, p. 3032-3039.

351. Sharon J., Kabat ET AL., Morrison S.L. Immunochemical characterization of binding sites of hybridoma antibodies specific for alpha (1 leads to 6) linked dextran. Mol. Immunol., 1982, v.19, p.375-379.

352. Shephard H.R. New golden age of vaccines. Sabin Vaccine Rep., 1999, v.3, p.3-5.

353. Sidorova E.V., Li-Sheng L., Devlin В., Chernistova I., Gavrilova M. Role of different В cell subsets in the specific and polyclonal immune response to T-independent antigens type 2. Immunol. Lett., 2003, v.88, p.37-42.

354. Silva В., Gonzalez C., Mora G.C., Cabello F. Genetic characteristics of the Salmonella typhi strain Ту 21a vaccine. J. Infect. Dis., 1987, v.155, p.1077-1083.

355. Snapper C.M., Mond J.J. A model for induction of T-independent humoral immunity in response to polysaccharide antigens. J. Immunol., 1996, v.l57, p.2229-2233.

356. Snapper C.M., Rosas F.R., Lin L., Wortham C., Kehry M.R. Bacterial lipoproteins may substitute for cytokines in the humoral immune response to T-cell-independent type 2 antigens. J. Immunol., 1995, v.155, p.5582-5589.

357. Snapper C.M., Shen Y, Khan A.Q., Colino J., Zelazowsky P., Mond J.J., Gause W.C., Wu Z-Q. Distinct types of T cell help for the induction of a humoral immune response to Streptococcus pneumoniae. Trends Immunol., 2001, v.22, p.308-311.

358. Snapper C.M., Yamada H., Smoot D., Sneed R., Leees A., Mond J.J., Comparative in vitro analysis of proliferation, Ig secretion and Ig class switching by murine marginal zone and follicular В cells. J. Immunol., 1993(a), v. 150, p.2737-2742.

359. Snapper C.M., Yamaguchi H., Moorman M.A., Dneed R., Smoot D., Mond J.J. Natural killer cells induce activated murine B-cells to secrete Ig. J. Immunol., 1993 (b), v.151, p.5251-5256.

360. Somerville J.E.Jr., Cassiano L., Bainbridge В., Cunningham M.D., Darveau R.P. A novel Escherichia coli lipid A mutant that the produces an antiinflammatory lipopolysaccharide. J. Clin. Invest., 1996, v.97, p.359-365.

361. Song W., Furman B.L., Parrat J.R. Delayed protection against ishemia-induced ventricular arrhythmias and infarct size limitation by prior administration of Escherichia coli endotoxin. Br. J. Pharmacol., 1996, v.l 18, p.2157-2163.

362. Spaun J. Studies on the influence of the route of immunization in the active mouse protection test with intraperitoneal challenge for potency assay of typhoid vaccine. Bull.WHO, 1964, v.31, p.793-798.

363. Spieker-Polet H., Yam P-C., Arbieva Z., Zhai S.K., Knight K.L. In vitro induction of the expression of the multiple IgA isotypes genes in rabbit В cells by TGF-beta and IL-2. J.Immunol., 1999, v.162, p.5380-5388.

364. Stab F., Austrup F., Kolsch E. Regulation of the anti-alpha (1-3) dextran IgG antibody response of BALB/c mice by idiotype-specific T supressor lymphocytes. J. Immunol. 1990, v.144, p.53-59.

365. Stein K.E. Thymus-independent and thymus-dependent responses to polysaccharide antigens. J. Infect. Dis., 1992, v. 165, p.49-52.

366. Stern A., Engelhardt R., Foster C., Golenbock D., Hildebrandt J., Landmann R., Mayer P., Stutz P. SDZ MRL 953, a lipid A analogue as selective cytokine inducer. Prog. Clin. Biol. Res., 1995, v.392, p.549-565.

367. Sterne M., Trimm G. Assay of typhoid vaccines in mice. J. Med. Microbiol., 1970, v.7, p. 197-204.

368. Strauss В., Kurzac C., Embree G., Sevigny R., Paccagnella A., Fyle M. Clusters of Shigella sonnei in men who have sex with men, British Columbia, 2001. Can.Comm.Dis., 2001, v.27, p. 109-114.

369. Sun J., Chen J., Cheng Z., Robbins J.B., Battey J.B., Gu X.X. Biological activity of antibodies elicited lipooligosaccharide based-conjugate vaccines of non-typeable Haemophilus influenzae in an otitis media model. Vaccine, 2000, v. 18, p. 1264-1272.

370. Suzuki Т., Sasakawa C. Molecular basis of the intracellular speading of Shigella. Infect. Immun., 2001, v.69, p.5959-5966.

371. Szewczyk В., Taylor A. Immunochemical properties of Vi-antigen from Salmonella typhi Ту 2, presence of two antigenic determinants. Infect. Immun., 1980, v.29, p.539-544.

372. Szu S.C., Bystricky S., Hinojosa-Ahumada M., Egan W., Robbins J.B. Synthesis and some immunological properties of an O-acetyl pectin ( poly(l-4)-alpha-D-GalpA)-protein conjugate as a vaccine for typhoid fever. Infect. Immun., 1994, v.62, p.5445-5449.

373. Szu S.C., Stone A.L., Robbins J.B. Relation between structure and immunologic properties of the Vi capsular polysaccharide. Infect. Immun., 1991, v.59, p.4555-4561.

374. Szu S.C., Taylor D.N., Trofa A.C. Laboratory and preliminary clinical characteristics of Vi-capsular polysaccharide-protein conjugate vaccines. Infect. Immun, 1994, v.62, p.4440-4444.

375. Tacket C.O., Ferecio C., Robbins J.B., Tsai D., Schultz D., Cados A., Goodeau A., Levine M.M. Safety and immunogenicity of two Salmonella typhi Vi capsular polysaccharide vaccines. J. Infect. Dis., 1986, v.154, p.342-346.

376. Takayama K., Qureshi N, Ribi E., Cantrell J.L. Separation and characterization of toxic and nontoxic of lipid A. Rev. Infect. Dis., 1984, v.6, p.439-444.

377. Tamano K., Aizawa A.C., Katayama E. Supramolecular structure of the Shigella type III secretion machinery: the needle part is changeable in length and is essential for delivery of effectors. EMBO J., 2000, v.19, p.3876-3887.

378. Tanamoto K., Azumi S., Haishima Y., Kumada H., Umemoto T. Endotoxin properties of free lipid A from Porphyromonas gingivalis. Microbiol., 1997, v. 143, p. 63-71.

379. Tarkowski A., Lue G., Moldoveanu Z., Kyono H., McGhee J.R., Mestecky J. Immunization of human with polysaccharide vaccines induces systemic, predominantly polymeric IgA2-subclass antibody response. J. Immunol., 1990, p.3770-3775.

380. Taylor D.N., Levine M., Kuppens C., Ivanoff B. Why are typhoid vaccines not recommended for epidemic typhoid fever? J.Infect.Dis., 1999, v. 180, p.2089-2090.

381. Threlfall E.J., Ward L.R., Skinner J.A., Smith H.R., Lacey S. Ciprofloxacin-resistant Salmonella typhi and treatment failure. Lancet, 1999, v.354, p.514-515.

382. Typhoid vaccine. Фармакопея США, Edition 1986, FDA, New York, 1986, §§ 620.10-620.14.

383. Tobias P.S. Lipopolysaccharide binding protein. In: Brade H., Opal S.M., Vogel S.N., Morrison D.C (eds). Endotoxin in Health and Disease. New York, Marcell Dekker, 1999, p.359-367.

384. Tsai C.M. The analysis lipopolysaccharide (endotoxin) in meningococcal polysaccharide vaccines by silver staining following SDS-polyacylamide gel electrophoresis. J. Biol. Stand., 1986, v.14, p.25-33.

385. Tzianabos A.O., Onderdonk A.B., Kasper D.L., Smith R.S. Structure-function relationships for polysaccharide-induced intra-abdominal abscess. Infect. Immun., 1994, v.62, p.3590-3596.

386. Ulrich J.T., Myers K.R. Monophosphoryl lipid A as an adjuvant. Past experiences and new direction. Pharm. Biotechnol., 1995, v.6, p.495-524.

387. VanCott J.L., Kobayashi Т., Yamamoto M., Pillai S., McGhee J.R., Kyono H. Induction of pneumococcal polysaccharide-specific mucosal immune responses by oral immunization. Vaccine, 1996, v. 14, p.392-398.

388. VanDam J.E., Fleer A., Snippe H. Immunogenicity and immunochemistry of Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides. Antonie Van Leeuwenhoek, 1990, v.58, p.1-47.

389. VanDissel J.T., vanLangevelde P., Westendorp R.G., Kwappenberg K., Frolich M. Anti-inflammatory cytokines profile and mortality in febrile patient. Lancet, 1998, v.351, p.950-953.

390. Van der Eertwegh A.J., Laman J.D., Schellekens M.M., Boersma W.J., Claassen E. Complement-mediated follicular localization of T-independent type 2 antigens: the role of marginal zone macrophages revisited. Eur .J. Immunol., 1992, v.22, p.719-726.

391. Van der Eertwegh A.J., Schellekens M.M., van Oudenanen A., Boersma W., Claassen W. In vivo kinetics and characterization of INF-gamma-producing cell during a thymus-independent immune response J. Immunol., 1991, v. 147, p.439-446.

392. Varela G., Schelotto F., diGonza J., Ayala J.A. Analysis of the O-antigen chain length distribution during extracellular and intracellular growth of Shigella flexneri. Microbiol. Pathog., 2001, v.31, p.21-27.

393. Venkatesan N., Vyas S.P. Polysaccharide coated liposomes for oral immunization development and characterization. Int. J. Pharm., 2000, v.203, p. 166-177.

394. Virlogeux-Payant I., Popoff M.Y. The Vi antigen of Salmonella typhi. Bull. Inst. Pasteur, 1996, v.94, p.237-250.

395. Vos Q., Snapper C.M., Mond J.J., Wu Z.Q., Lees A. B-activation by T cell-independent type 2 antigens as an integral part of the humoral immune response to pathogenic microorganisms. Immunol. Rev., 2000, v.176, p. 154-170.

396. Wahdan M.H., Serie C., Cesisier Y., Sallam S., Germanier R., A contolled field trial of live Salmonella typhi strain Ty21a oral vaccine against typhoid: three years results. J. Infect. Dis., 1982, v. 145, p.292-296.

397. Wain J., Hoa N.T., Chinh N.T. Quinolone-resistant Salmonella typhi in Viet Nam: molecular basis of resistance and clinical response to treatment. Clin. Infect. Dis., 1997, v.25, p.1404-1410.

398. Wang Y., Hollingsworth R.I. An NMR spectroscopy and molecular mechanisms study of the molecular basis supramolecular structure of lipopolysaccharide. Biochem., 1996, v.35, p.5647-5654.

399. Wang J.Y., Noriega F.R., Galen J.E., Barry E., Levine M.M. Vi-antigen in attenuated Salmonella enterica serovar typhi oral vaccine strain CVD 909. Infect. Immun., 2000, v.68, p.4647-4652.

400. Watson D.C., Robbins J.B., Szu S.C. Protection of mice against Salmonella typhimurium with an O-speciflc polysaccharide-protein conjugate vaccines. Infect. Immun., 1992, v.60, p.4679-4686.

401. Way S.S., Borczuk A.C., Dominitz R., Goldberg M.B. An essential role for gamma interferon in innate resistance to Shigella flexneri infection. Infect. Immun., 1998, v.66, p.1342-1346.

402. Way S.S., Borczuk A.C., Goldberg M.B. Adaptive immune response to Shigella flexneri 2a cydC in immunocompetent mice and mice lacking immunoglobulin A. Infect. Immun., 1999, v.67, p.2001-2004.

403. Webster M.E., Sagin J.F., Anderson P.R., Breeze S.S., Friman M.E., Landy M. Physico-chemical characterization of Vi antigens isolated from V form of Enterobacteriaceae. J. Immunol., 1954, v.73, p. 16-22.

404. Webster M.E., Sagin J.F., Freeman M.E. A turbidometric method for assay of Vi antigen. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1952, v.81, p.263-266.

405. Wenneras C., Ave P., Huerre M., Arondel J., Ulevitch R.J., Matchison J.C., Sansonetti P. Blocade of CD 14 increases Shigella-mediated invasion and tissue destruction. J. Immunol., 2000, v.164, p.3214-3221.

406. Wessels M.R., Kasper D.L. Antibody recognition of the type 14 pneumococcal capsulae: evidence for a conformational epitope in neutral polysaccharide. J. Exp. Med., 1989, v. 169, p.2121-2126.

407. Wessels M.R., Minoz A., Kasper D.L. A model of high-affinity antibody binding to type III group В Streptococcus capsular polysaccharide. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1987, v.84, p.9170-9177.

408. Westphal O., Jann K. Bacterial lipopolysaccharide extraction with phenol: water and further application of the procedure. Methods Carbohydr. Chem., 1965, v.5, p.83-91.

409. Westphal O., Luderitz O., Bister F. Uber die extraction von bacterian mit phenol/wasser. J. Biol. Naturforsch., 1952, 7B, p. 148-155.

410. Whitney C.C., Faley M.M., Hadler J. Increasing prevalence of multidrug-resistant streptococcus pneumoniae in the United States. N. Engl. J. Med., 2001, v.343, p.1917-1924.

411. WHO position paper. Pneumococcal vaccines. Wkly Epidemiol. Rec., 1999, v.74, p.177-183.

412. Wong K.H., Feeley J.C. Isolation of Vi antigens and a simple method for its measurement. Appl. Microbiol., 1972, v.24, p.628-633.

413. Wong K.H., Feeley J.C. Adhesion of Vi antigen and toxicity in typhoid vaccines inactivated by acetone or heat and phenol. J. Infect. Dis., 1974, v.129, n.5, p.501-505.

414. Wright A.E., Sample D. Remarks on vaccination against typhoid fever. Br. Med. J., 1897, p.256-259.

415. Wuorimaa Т., Kayhty H., Eskola J., Blodu A., Leroy O., Surcel H.M. Activation of cell-mediated immunity following immunization with pneumococcal conjugate of polysaccharide vaccine. Scand. J. Immunol., 2001, v. 53, p.422-428.

416. Zeni F., Fruman В., Natanson C. Anti-inflammatory therapies to treat sepsis and septic shock: a reassesement. Crit.Care Med., 1997, v.25, p. 1095-1110.

417. Zhang Z., Jin L., Champion G., Seydel K.B., Stanley S.L. Shigella infection in a SCID mouse-human intestinal xenograft model: role for neutrophils in containing bacterial dissemination in human intestine. Infect. Immun., 2001, v.69, p.3240-3247.

418. Zhang O., Choo S., Everard J., Jennings R., Finn A. Mucosal response in meningococcal group С conjugate and group A and С polysaccharide vaccines in adolescents. Infect. Immun., 2000, v.68, p.2692-2697.

419. Zielen S., Buhring N., Strand N., Reichenbach J., Hofmann D. Immunogenicity and tolerance of 7-valent pneumococcal conjugate vaccine in nonresponders to the 23-valent pneumococcal vaccine. Infect. Immun., 2000, v.68, p. 1435-1440.

420. Zuckerman S.H.„ Evans G.F., Synder Y.M., Roeder W.D. Endotoxin-macrophage interaction: post-translational regulation of tumor necrosis factor expression. J. Immunol., 1989, v.143, p.1223-1227.

421. Zupo S., Dono M., Azzoni L., Chiorazzi N., Ferrani M. Evidence for differential responsiveness of human CD5+ and CD5-B cell subsets to T-cell independent mitogens. Eur. J. Immunol., 1991, v.21, p.351-355.

422. Zychlinsky A., Fitting C., Cavalion J.M., Sansonetti P.J. Interleukin-1 is released by murine macrophages during apoptosis induced by Shigella flexneri. J. Clin. Invest., 1994, v.94, p.1328-1332.

423. Zychlinsky A., Prevost M.C., Sansonetti P.J. Shigella flexneri apoptosis in infected macrophages. Nature, 1992, v.358, p. 167-169.