Аутореактивность у больных бронхиальной астмой на фоне персистенции вирусов семейства Herpesviridae тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Конищева, Анна Юрьевна

• Конищева, Анна Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Конищева, Анна Юрьевна

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Иммунологические функции эпителия респираторного тракта.

Морфофункциональные особенности эпителия при бронхиальной астме-----II

1.2. Герпесвирусы и бронхиальная астма

1.3. Особенности эпителия респираторного тракта и ремоделирование при бронхиальной астме

1.4. Молекулярные механизмы взаимодействия между вирусной инфекцией и эпителиальной генной сетью

1.5. Аутореактивность при бронхиальной астме

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. МАТЕРИАЛЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Общая характеристика пациентов.—

2.1.2. Биологические материалы

2.1.3. Реагенты и тест-системы

2.2. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗЛ.Клинико-иммунологическая характеристика обследуемого контингента-55 3.2. IgE-аутоантитела у больных бронхиальной астмой

3.3. IgG4-aHTHTena к тканевым антигенам у больных бронхиальной астмой

3.3.1. Адаптация метода ИФА для определения IgG4-aHTHTen к тканевым антигенам

3.3.2.0пределение ^С4-аутоантител у больных бронхиальной астмой

3.4. Гуморальный иммунный ответ к некоторым вирусам семейства Herpesviridae у больных бронхиальной астмой

3.4.1. Определение IgG-антител к вирусам семейства Herpesviridae (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) у больных бронхиальной астмой

3.4.2. Адаптация метода ИФА для детекции IgE-AT к герпесвирусам (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) и определение их содержания в сыворотках крови больных БА

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Аутореактивность у больных бронхиальной астмой на фоне персистенции вирусов семейства Herpesviridae»

Эпидемиологические исследования указывают на рост численности больных бронхиальной астмой во всем мире, особенно выраженный в течение последних десятилетий (2,18,23). Согласно современным представлениям, атопия и связанное с ней IgE-опосредованное иммунное воспаление дыхательных путей признаны ведущими иммунопатологическими механизмами формирования практически всех форм данного заболевания (10,11,22,90). Однако зачастую БА дебютирует в отсутствии предшествующего аллергического анамнеза и наследственной предрасположенности, как правило, характеризуясь более тяжелым неблагоприятным течением и отсутствием экзогенной сенсибилизации при наличии морфологических признаков аллергического характера воспаления в бронхиальном дереве (75).

Локальный патологический процесс в бронхах при БА сопровождается хронической альтерацией тканевых структур с последующим выделением внутриклеточных протеинов и продуктов деградации межклеточного вещества, которые под воздействием факторов, предрасполагающих к срыву иммунологической толерантности, способны распознаваться в качестве аутоАГ с последующей активацией механизмов аутореактивности (84,100).

Исследования зарубежных и отечественных авторов свидетельствуют об участии аутоиммунного компонента в патогенезе хронических аллергических заболеваний, в т.ч. атопического дерматита и БА, что в ряде случаев, объясняется наличием перекрестно-реагирующих эпитопов в структуре экзоаллергенов и тканевых антигенах (50,102,114). В то же время отсутствуют определенные выводы о триггерах, запускающих и поддерживающих процессы аутореактивности при БА.

Кроме того, данные экспериментов свидетельствуют о том, что при бронхиальной астме выявляются IgG- и IgE-аутоАТ, специфичные не только к структурам бронхиального эпителия, но и к тканям других паренхиматозных органов (почки, печень, желудок, сердце) (100,113,115). По-видимому, подобный полиорганный характер аутореактивности при БА, не ограничивающийся пределами респираторного тракта, обусловлен нарушенем иммунологической толерантности в результате дефекта регуляторного звена иммунной системы при хронических формах аллергопатологии.

Латентно персистирующие вирусные инфекции, широко распространенные в популяции, сформировали множество механизмов влияния на иммунокомпетентные клетки макроорганизма и уклонения от иммунного ответа (5,13,14,85). Наибольший интерес для нас представляют вирусы семейства Herpesviridae (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ), которые благодаря способности к инфицированию иммунокомпетентных клеток и нарушению функции эффекторных и регуляторных механизмов иммунитета (6,28,92,99), могут определенным образом влиять на течение атопических заболеваний (16,45,91,94) и аутоиммунных состояний (17,29,53,68).

Цель исследования:

Выявить особенности аутореактивности и иммунного ответа к вирусам семейства Herpesviridae (ВПГ, ЦМВ, ВЭБ) у больных с бронхиальной астмой различного течения.

Задачи исследования:

1. Сформировать группы больных БА с учетом возраста и клинического течения заболевания и оценить содержание интерлейкинов ИЛ-4, ИЛ-10, общего IgE и аллергенспецифических IgE-AT.

2. Определить IgE- и IgG4-AT к тканевым антигенам (АГ) - кератину, коллагену П1 и VI типов, миозину и эластину в сыворотках крови больных с разным клиническим течением БА и здоровых лиц.

3. Выявить особенности иммунного IgG ответа к вирусам семейства Herpesviridae в исследуемых группах.

4. Определить с помощью адаптированного метода ИФА IgE-AT к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ у больных БА и здоровых.

5. Оценить взаимосвязь между выраженностью атопии, показателями гуморального противовирусного и аутоиммунного ответа у больных БА.

Научная новизна:

1. Впервые показана связь между IgE аутореактивностью и клиническим течением БА, характеризующаяся увеличением содержания и частотой выявления .IgE-AT к тканевым АГ в период ремиссии и при длительном течении заболевания (более 5 лет). Наибольшая частота выявления IgE-аутоАТ отмечена при БА тяжелого течения (59%-81%).

2. Впервые установлено повышенное содержание IgG4-AT к тканевым АГ: кератину, коллагену III и VI типов, эластину и миозину у больных БА, детей и взрослых, в сравнении со здоровыми лицами, уровень которых снижался по мере утяжеления заболевания. Показана обратная корреляция между IgE- и IgG4-ayToAT (г=-0,55) и прямая корреляция между содержанием IgG4-ayToAT и уровнем ИЛ-10 (г=+0,7) в сыворотке крови больных Б А легкой и средней степеней тяжести.

3. Впервые показано сниженное содержание IgE-аутоАТ и повышенный уровень IgG4-ayToAT на фоне применения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) у пациентов с клинически контролируемым течением БА, что подтверждает иммунологическую эффективность используемой терапии.

4. Установлено, что у больных БА в большинстве случаев (80-100%) выявляются IgG-AT к герпесвирусам - ЦМВ, ВПГ и ВЭБ - в высоких титрах (1:800 -1:2000) в сравнении со здоровыми лицами (1:200-1:400), причем уровень этих AT существенно возрастал у больных БА тяжелого течения. Впервые выявлена прямая связь между содержанием IgG-AT к герпесвирусам и IgE-AT к коллагену III и VI типов (г=+0,8) и обратная связь между противовирусными IgG-AT и IgG4-ayToAT. Кроме того, содержание IgG-AT к ЦМВ находилось в обратной корреляции с содержанием ИЛ-10 (г=-0,81).

5. Впервые у больных Б А с помощью адаптированного метода ИФА выявлен IgE ответ к герпесвирусам, преобладающий у взрослых пациентов в сравнении с детьми, причем выраженность его существенно возрастала по мере утяжеления заболевания. Впервые выявлена прямая ассоциация между противовирусными IgE-AT и IgE-аутоАТ. Уровень IgE-AT к герпесвирусам прямо коррелировал с содержанием ИЛ-4 и общего IgE (г=+0,51), при этом корреляция между общим IgE и IgE-AT к ВПГ составила г=+0,94.

Практическая значимость:

Определение содержания IgG4- и IgE-аутоАТ к указанным тканевым антигенам в сыворотке крови больных БА может быть одним из иммунологических критериев эффективности проводимой терапии.

Оценка количественного содержания IgE-AT к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ одновременно с определением титров противовирусных IgG-AT в рамках комплексной аллергодиагностики у пациентов с БА может быть основанием для дополнительного назначения противовирусных препаратов и индукторов интерферона больным БА, особенно при тяжелом течении заболевания.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных БА всех возрастных групп, вне зависимости от клинического фенотипа заболевания, выявлено повышенное содержание противотканевых IgE- и IgG4-AT, находящихся между собой в обратной зависимости. Функциональная активность данных аутоАТ подтверждается изменением их содержания в стадии обострения заболевания, а также на фоне базисной терапии ИГКС. При этом выраженность IgE ответа увеличена при тяжелом и более длительном течении БА. В то же время IgG4 аутореактивность выше при легком течении заболевания и достоверно снижается по мере утяжеления астмы у взрослых пациентов в сравнении с детьми, отражая снижение регуляторных иммунологических механизмов в процессе хронизации аллергического воспаления. IgE аутореактивность, усиливая локальное повреждение бронхиального эпителия, способствует интенсификации процессов ремоделирования бронхиального дерева и ухудшению прогноза БА.

2. Больные БА характеризуются повышенным содержанием IgG-AT к ВПГ, ЦМВ, ВЭБ в сравнении со здоровыми лицами, при этом частота встречаемости высоких титров IgG-AT к герпесвирусам существенно увеличивается при тяжелом течении заболевания. В сыворотках крови обследованных лиц обнаружено повышенное содержание IgE-AT к герпесвирусам, уровень и частота выявления которых выше у взрослых пациентов в сравнении с детьми и существенно возрастают по мере утяжеления заболевания, прямо коррелируют с общим IgE и IgE-аутоАТ, что подтверждает вклад данных вирусов в поддержание атопического фенотипа. При этом противовирусные IgG- и IgE-AT напрямую связаны с высоким уровнем IgE-аутоАТ и ИЛ-4, а также обратно коррелируют с IgG4-аутоАТ и содержанием оппозитного (регуляторного) ИЛ-10. Полученные данные свидетельствуют о влиянии герпесвирусов на иммунопатогенез БА, которое реализуется через усиление дисбаланса цитокинов Thl/Th2 профиля и нарушение регуляторных механизмов с последующей активацией аутореактивности.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Конищева, Анна Юрьевна

Выводы:

1. При клинико-иммунологическом анализе 142 больных Б А установлено, что среди пациентов с неконтролируемым течением БА преобладают взрослые старше 18 лет (77,6%) и лица с анамнезом заболевания более 5 лет (44,6%). Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови исследуемых лиц превышал норму, коррелировал с уровнем общего IgE и возрастал в стадии обострения заболевания, тогда как содержание ИЛ-10 было снижено при тяжелом течении БА.

2. Установлено, что у больных БА, детей и взрослых, в отличие от здоровых лиц, формируется IgE аутореактивность к тканевым антигенам: кератину, коллагену III и VI типов, эластину, миозину, количественное выражение которой не зависит от тяжести заболевания, однако частота выявления повышенного содержания IgE-аутоАТ достоверно выше при тяжелом течении БА (р<0,05).

3. Выраженность IgE ответа ко всем исследуемым аутоАГ возрастает в период ремиссии заболевания, коррелирует с уровнем общего IgE и ИЛ-4 и зависит от длительности течения БА.

4. У больных БА установлено повышенное содержание IgG4-ayToAT к исследуемым тканевым АГ, уровень и частота выявления которых выше у детей, чем у взрослых пациентов, и преобладает при БА легкого течения.

5. Корреляционный анализ выявил обратную связь между IgE- и IgG4-AT к тканевым АГ (г= от-0,38 до -0,61) и прямую связь между содержанием IgG4-AT к кератину, миозину, коллагену VI типа (г=+0,6;+0,7) и уровнем ИЛ-10 у больных БА легкого и среднетяжелого течения. При этом у пациентов, получавших ИГКС, отмечалось повышенное содержание IgG4-AT к эластину, миозину и коллагену III и VI типов при низких уровнях IgE-AT к данным аутоАГ.

6. У взрослых больных БА, в сравнении с группой здоровых, выявлено преобладание высоких титров IgG-AT к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ (1:800 и выше). Встречаемость IgG-AT к герпесвирусам возрастала по мере утяжеления заболевания у взрослых пациентов. Среди детей с БА легкого течения преобладали лица серонегативные по IgG-AT к ВПГ и ЦМВ, тогда как при тяжелой астме отмечались высокие титры IgG-AT к указанным вирусам. В группе больных с тяжелым течением БА IgG-AT к ВЭБ встречались у 100% взрослых и у 50 % детей.

7. Повышенное содержание IgG-AT к вирусам семейства Herpesviridae ассоциировалось с высоким уровнем IgE-AT к коллагенам III и VI типов и находилось в отрицательной связи с IgG4-AT к коллагену III типа, кератину, эластину и миозину. При этом высокий уровень IgG-AT к ЦМВ обратно коррелировал с содержанием ИЛ-10 у взрослых больных БА.

8. С помощью адаптированного метода ИФА обнаружено повышенное содержание IgE-AT к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ в сыворотках крови больных БА, уровень и частота выявления которых существенно возрастали по мере утяжеления заболевания и преобладали у взрослых пациентов в сравнении с детьми.

9. Влияние перечисленных вирусов семейства Herpesviridae на иммунопатогенез БА подтверждается наличием прямых ассоциаций между IgE-AT к ВПГ, ЦМВ и ВЭБ и повышенным содержанием общего IgE и ИЛ-4 в сыворотке крови больных БА, а также достоверными положительными корреляциями между IgE-AT к герпесвирусам и IgE-аутоАТ ко всем исследуемым тканевым АГ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Конищева, Анна Юрьевна, 2009 год

1. Арион В. Я., Айзикович JI.A., Москвина С.Н. Кпинико-иммунологические особенности атопического дерматита у детей, ассоциированного с герпесвирусами // Медицинская иммунология. 2003. — 5(3-4) - с. 226

2. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003 .-319с.

3. Балаболкин И.И., Бабаева С.И., Саламатова С.А. Специфический IgE и IgG4-OTBeT у детей с инфекционно-аллергической и смешанной формами БА. // Иммунология, 1,1993 с.40-44.

4. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г., БА и респираторно-вирусная инфекция. // РМЖ 1998, том 6, №17, с.1092-1101.

5. Баринский И. Ф., Новицкий В. А. Экспериментальная разработка усовершенствованных герпетических вакцин. // Герпесвирусные инфекции (диагностика и лечение):. Сб. науч.тр. / Под ред. И. Ф. Баринского и Р. М. Бикбулатова. М, 1990. С. 102-109.

6. Викулов Г.Х., Шульженко А.Е. Герпетические инфекции человека. Перспективы диагностики и противовирусной терапии // Materia Medica. 2003. - №4 (40) с.60-79.

7. Воробьев А.А., Абакумова Ю.В. Роль вирусно-герпетической инфекции в развитии атеросклероза: клинические, вирусологические, иммунологические доказательства // Вестник РАМН, 2003; 4; 3-10.

8. Гервазиева В.Б., Самойликов П.В, Сверановская В.В, IgE -аутоантитела у больных атопическим дерматитом // Пат.физиол.,2009,1,с. 19-22

9. Гервазиева В.Б.,Сверановская В.В, Штерншис Ю.А., Семенов Б.Ф. Роль респираторных вирусов в развитии аллергии. // Цитокины и воспаление, т.2, № 3, 2003 г. с. 3-7

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. Чучалина А.Г. —Москва 2007 — 104 с.

11. Гриппи М. А. Патофизиология легких. Москва, 2000 с.87-95

12. Гущин И.С. Физиология иммуноглобулина Е (IgE) // Аллергология и иммунология. — 2000. 1 (1). - с. 76-87

13. Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Романцов М.Г., Голубев С.Ю., Вишнев С.Г.; Под ред.М.Г. Романцова, С.Ю. Голубева. Герпетическая инфекция: вопросы патогенеза, методические подходы к терапии // Москва, 1997. - 97 с

14. Кологривова Е.Н., Лебедев М.П., Борисенко А.В., Чойнзонов Е.Л., Исаева Т.М. Интенсивность гуморального иммунного ответа к герпес-вирусам как индикатор иммунологической недостаточности организма // Журн.Микробиологии,2000,№6,с.45-48

15. Кузьменко Л.Г., Соколов АЛ., Карустин И.В. Инфицированность детей с БА ЦМВ и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистоза, хламидиоза. Педиатрия, 1999,1,15-20.

16. Огородова Л.М., Козина О.В. Роль инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, и микст-инфекций при атопии // Бюллетень сибирской медицины. -2002.-3.-с. 30-39.

17. Свиридова В. С., Кологривова Е. Н., Пронина Н. А., Елисеева Л. В., Наследникова И. О. Влияние рецидивирующей герпетической инфекции на функциональную активность Т-клеток у больных ревматоидным артритом // Тер. Архив №6 2009 С .27-29.

18. Федосеев Г.Б., Емельянов А.В. БА: трудные и нерешенные проблемы. Тер. Архив, 1991 №3 с.74-78

19. Хаитов М.Р., Алексеев Л.П., Трофимов Д.Ю. и др. Изучение роли респираторных вирусов в этиологии и патогенезе бронхиальной астмы // Иммунология. 2003. - 24(2). - с. 96-99.

20. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.,ВНИРО, 1995 г 213 с.

21. Чернявский В.И., Бирюкова С.В., Мартынов А.В. и др.Helicobacter pylori-herpesvidae ассоциации в этиопатогенезе неопластических поражений желудка. Современные аспекты изучения. // Анали Мечниковського 1нституту. 2005.- 1.- с. 4859.

22. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. 2Т // Москва, 1997. 400с. С. 199-226

23. Чучалин А. Г., Баранов А.А Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и. профилактика" // РМЖ Том 2 № 2, 1998

24. Штерншис Ю. А. Гуморальный иммунный ответ к некоторым респираторным вирусам, вирусам семейства Herpesviridae и аутоммунитет у больных бронхиальной астмой. // Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им И. И. Мечникова. 2005. - Москва.

25. Aalberse RC, Van Milligen F, Tan KY, Stapel SO: Allergen-specific IgG4 in atopic disease. //Allergy. 1993. -48. - p. 559-569.

26. Agrawal et al. Immune modulators in allergic airway inflammation // Mod. Asp. Immunobiol. 2005 15,19-23,

27. Akdis CA, Blesken T, Akdis M, Wuthrich B, Blaser K: Role of interleukin 10 in specific immunotherapy. // J. Clin. Invest. -1998. 102.- p. 98-106.

28. Baboonian C., Venables P.J., Williams D.G. et al. Cross reaction of antibodies to a glycine/alanine repeat sequence of Epstein-Barr virus nuclear antigen-1 with collagen, cytokeratin, and actin//Ann. Rheum. Dis. -1991. 50(11). - p. 772-775.

29. Beeh, K.M. & J. Beier. Handle with care: targeting neutrophils in chronic obstructive pulmonaiy disease and severe asthma? // Clin. Exp. Allergy. 2006. - 36. - p. 142-157.

30. Benayoun L, Druilhe A, Dombret MC, Aubier M, Pretolani M Airway structural alterations selectively associated with severe asthma. // Am J Respir Crit Care Med. 2003 May 15;167(10):1360-8.

31. Bjorck P. Dendritic cells exposed to herpes simplex virus in vivo do not produce IFN-alpha after rechallenge with virus in vitroand exhibit decreased T cell alloreactivity. // J. Immunol.- 2004.-172.-p. 5396-5404

32. Borish L., IL-10: Evolving concepts. // J. Allergy Clin. Immunol. 1998.- 101.-p. 293-297

33. Bratke KJ Iaupt F, KuepperMet al. Decrease of cytotoxic T cells in allergic asthma correlates with total serum immunglobulin E. // Allergy.- 2006.- 61.- p. 1351-1357.

34. Burns L.J., Pooley J.C., Walsh D.J, et al. Intercellular adhesion malecule-1 expression in endothelial cells is activated by cytomegalovirus immediate early proteins // Trasplantetion.- 1999.- 67.-p. 137-144.

35. Busse W.W., Gern J.E. Viruses in asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. -100(2). -,p 147-150.

36. Comi AL, Tedeschi A, Lorini M, Miadonna A. Novel clinical and serological aspects in non-allergic asthma. Respir Med. 2007 Dec;101(12):2526-33.

37. Cunningham R., Mahon B.P. The immunological role of respiratory tract epithelium. //Mod. Asp. Immunobiol. 2001,1(5), 204-209.

38. Custovic A., Murray C., Simpson A. Allergy and infection: understanding their relationship// J. Allergy.-2005.-60(79).-p. 10-13.

39. Descalzi. D, Folli С, Современные представления о процессах ремоделирования стенок дыхательных путей. // Allergy Clin Immunol Int- J WAO Allergy Org Russ Ed, 2/2,2007 c.6-10.

40. Docke W.D., Kiessling C., Worm M. et al. Subclinical activation of latent cytomegalovirus (CMV) infection and anti-CMV immune response in patients with atopic dermatitis // Br. J. Dermatol. 2003. -148(5). - p. 954-963.

41. Dong-Ho Nahm, MD, Kwang-Hoon Lee, MD, Jee-Young Shin, BS, Young-Min Ye, MD, Yup Kang, PhD, and Hae-Sim Park, MD. Identification of a-enolase as an autoantigen associated with severe asthma. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. - 118(2).- p 376-381.

42. Evans A.S. et al. Raised antibody titres to E.B. virus in systemic lupus erythematosus.//Lancet.-1971- l.-p. 167-168.

43. Femandez-Benitez M. The role of infection in asthma // Allergol. Immunopathol. 2001. - 29(3). - p. 147-51.

44. Fluckiger S, Fijten H, Whitley P, Blaser K, Crameri R. Cyclophilins, a new family of cross-reactive allergens. Eur J Immunol 2002;32:10-7.

45. Garn H., Mittermann I., Valenta R., Renz H. Autosensitization as a Pathomechanism in Asthma. //Ann. N.Y. Acad. Sci. 2007. -1107.- p. 417-425.

46. Hamano H, Kawa S, Horiuchi A, Unno H, Furuya N, Akamatsu T, Fukushima M, Nikaido T, Nakayama 1С, Usuda N, Kiyosawa K: High serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis.// N. Engl. J. Med. 2001. - 344,- p. 732-738.

47. Harley J. В., James J. A., Epstein-Barr Virus Infection Induces Lupus Autoimmunity // Bulletin of the NYU Hospital for Joint Diseases.- 2006,- 64(1 & 2).- p. 4550.

48. Harrison L.C., Callaghan J., Venter J.C. et al. Atopy, autonomic function and beta-adrenergic receptor autoantibodies // Ciba Found. Symp. 1982. - 90. - p. 248-62.

49. Harrop JA, McDonnell PC, Brigham-Burke M et al. Herpesvirus entiy mediator ligand (HVEM-L), a novel ligand for HVEM/TR2, stimulates proliferation of T cells and inhibits HT29 cell growth. // J. Biol. Chem.- 1998.- 273(275).- p. 48-56.

50. Hashimoto S., Matsumoto K., Gon Y. Update on airway inflammation and remodeling in asthma // Allergy Clin Immunol Int J.World Allergy Org. 2007; 19:178-184.

51. Hertl M., Eming R., Veldman С. T cell control in autoimmune bullous skin disorders. // J. Clin. Invest. 2006. -116.- p. 1159-1166.

52. Herz U, Braun A, Ruckert R, Renz H. Various immunological phenotypes are associated with increased airway responsiveness. // Clin. Exp. Allergy. 1998- 28.- p. 625634.

53. Holgate ST, Holloway J, Wilson S, Bucchieri F, Puddicombe S, Davies DE. Epithelial-mesenchymal communication in the pathogenesis of chronic asthma. // Proc. Fm. ThoracSoc. 2004;1:93-98.

54. Holtzman M.J., Morton J. D., Shornick L. P. Immunity, Inflammation, and Remodeling in the Airway Epithelial Barrier: Epithelial-Viral-Allergic Paradigm // Physiol Rev-2002.-82.- p. 19-46.

55. Hughes P.D., Belz G.T. Apoptosis regulators Fas and Bim cooperate in shutdown of chronic immune responses and prevention of autoimmunity // Immunity.- 2008.-28(2).-p. 197-205.

56. Humbert M., Menz G., Ying S. et al. The immunopathology of extrinsic (atopic) and intrinsic (non-atopic) asthma: more similarities than differences // Immunol. Today. 1999.-20(11). - p. 528-533.

57. Hussain I, Smith J. Evidence for the transmissibility of atopy: hypothesis. Chest. 2003 Nov; 124(5): 1968-74.

58. Jayaraman S, Castro M, O'Sullivan M, Bragdon MJ, and Holtzman MJ. Resistance to Fas-mediated T cell apoptosis in asthma.// J. Immunol. 1999. - 162. - p. 1717— 1722.

59. Jeannin P, Lecoanet S, Delneste Y, Gauchat JF, Bonnefoy JY: IgE versus IgG4 production can be differentially regulated by IL-10.// J. Immunol. 1998. - 160. - p. 35553561.

60. Jones CC, Hamilton RG, Jordon RE: Subclass distribution of human IgG autoantibodies in pemphigus.//J. Clin. Immunol. 1988. - 8.- p. 43-49.

61. Juel K, Pedersen P.A. Increasing asthma mortality in Denmark in 1969-88 not a result of a changed coding practice // Ann. Allergy.-1992.-Vol.68.-P. 180.

62. Jung H.W., La S.J., Kim J.Y., Wang S. High levels of soluble herpes virus entry mediator in sera of patients with allergic and autoimmune diseases // Experimental and Molecular Medicine. 2003 Vol 35, No 6,501-508.

63. Karagiannidis C., Akdis M., Holopainen P. et al. Glucocorticoids upregulate FOXP3 expression and regulatory T cells in asthma. J Allergy Clin. Immunol. 114:14251433,2004.

64. Kisic A., Sutanto E.N., Stevens P.T, Intrinsic biochemical and functional differences in bronchial epithelial cells of children with asthma. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 174: 1110-1118.

65. Knight D.A., Holgate S.T. The airway epithelium: structural and functional properties in health and disease // Respirol 2003; 8:432-446.

66. Kraft M, Djukanovic R, Wilson S, Holgate ST, Martin RJ. Alveolar tissue inflammation in asthma. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1996. 154.- p. 1505-1510.

67. Kuwano K. Epithelial Cell Apoptosis and Lung Remodeling // The Chinese Society of Immunology .-2007.- 4(6).- p. 419-429.

68. Lang, H.L.E. et al. A functional and structural basis for TCR cross-reactivity in multiple sclerosis.//Nat. Immunol.- 2002 3.- p. 940-943.

69. Larche. M, Robinson DS, Kay AB. The role of T lymphocytes in the pathogenesis of asthma.// J. Allergy Clin. Immunol. 2003.-111.- p. 450-463.

70. Lassalle P, Delneste Y, Gosset P, Gras-Masse H, Wallaert B, Tonnel AB. T and В cell immune response to a 55-kDa endothelial cell-derived antigen in severe asthma. // Eur. J. Immunol. -1993. 23. - p. 796-803.

71. Latinen A., Latinen L.A., Airway morphology: epithelium/basement membrane. Am J. Respir.Crit.Care Med. 1994 150 (5 Pt2): S14-S17.

72. Lee KH, Chung HS, Kim HS, Oh SH, Ha MK, Baik JH, et al. Human a-enolase from endothelial cells as a target antigen of anti-endothelial cell antibody in Behcet's disease.// Arthritis Rheum. -2003. 48. - p. 2025-2035.

73. Levin, L.I. et al. Multiple sclerosis and Epstein-Barr virus. // J. Am. Med. Assoc.-2003,-289.-p. 1533-1536.

74. Leung DY. Role of IgE in atopic dermatitis. // Curr. Opin. Immunol. 1993. 5,-p. 956-962.

75. Liew F.Y., T(H)1 and T(H)2 cells: a historical perspective. // Nat. Rev. Immunol. 2002. - 2. - p. 55-60.

76. Medici MA, Sciortino MT, Perri D et al. Protection by herpes simplex virus glycoprotein D against Fas-mediated apoptosis: role of nuclear factor kappaB. // J. Biol Chem.- 2003.-19(3). -p. 6059-6067.

77. Montefort S, Herbert CA, Robinson C, Holgate ST. The bronchial epithelium as a target for inflammatoiy attack in asthma.// Clin. Exp. Allergy. -1992. 22.- p. 511 -520.

78. Morrison LA. Vaccines against genital herpes: progress and limitations. // Drugs. 2002;62(8):1119-29.

79. Mossabeb, R., S. Seiberler, I. Mittermann, et al. Characterization of a novel isoform of alpha-nascent polypeptide-associated complex as IgE-defined autoantigen. // J. Invest Dermatol. 2002. - 119.- p. 820-829.

80. Mutirangura A., Parnthanalcasem W., Theamboonlers A., et al. Epstein Ban-viral DNA in serum of patients with nasopharyngeal carcinoma // Clin.Cancer Res.- 1998.- 4.-p. 665-669.

81. Nahm DH, Lee YE, Yim EJ, Park HS, Yim H, Kang Y, et al. Identification of cytokeratin 18 as a bronchial epithelial autoantigen associated with nonallergic asthma. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. - 165. - p. 1536-1539.

82. Neild G. H, Rodriguez-Justo M., Wall C. O'Connolly J. Hyper-IgG4 disease: report and characterisation of a new disease.// BMC Medicine. 2006.- 4(23). - p. 1 -18.

83. Neurath MF, Finotto S, Glimcher LH. The role of Thl/Th2 polarization in mucosal immunity.//Nat. Med. 2002,- 8. - p. 567-573.

84. Nilsson C, Larsson Sigfrinius AK, Epstein-Barr virus and cytomegalovirus are differentially associated with numbers of cytokine-producing cells and early atopy.// Clin Exp Allergy. 2009 Apr;39(4):509-17. Epub 2008 Dec 1.

85. Novak N., Peng W.M. Dancing with the enemy: the interplay of herpes simplex virus with dendritic cells //British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology.- 2005.-142.- p. 405-410.

86. Ochs RL, Muro Y, Si Y, et al. Autoantibodies to DFS 70 kD-transcription coactivator p75 in atopic dermatitis and other condition. J Allergy Clin Immunol, 105: 12111220,2000.

87. Ohnishi E., Iwata Т., Inouye S. et al. Interleukin-4 production in Epstein-Bair virus-transformed В cell lines from peripheral mononuclear cells of patients with atopic dermatitis // J. Interferon Cytokine Res. -1997. -17(10) P. 597-602.

88. Pancholi V. Multifunctional a-enolase: its role in diseases.// Cell Mol Life Sci. -2001.-58.-p. 902-920.

89. Pender M. P., Infection of autoreactive В lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases // TRENDS in Immunology. — 2003.- 24(11).- p. 584-588.

90. Pohunek P, Warner JO, Turzikova J, Kudrmann J, Roche WR. Markers of eosinophilic inflammation and tissue re-modelling in children before clinically diagnosed bronchial asthma. Pediatr Allergy Immunol 2005; 16:43-51.

91. Prechtel AT, Turza NM, Kobelt DJ et al. Infection of mature dendritic cells with heipes simplex virus type 1 dramatically reduces lymphoid chemokine-mediated migration. //J. Gen. Virol.- 2005.- 86.-p. 1645-1657.

92. Raftery M. J, Behrens С. K, Muller A. Herpes Simplex Virus Type 1 Infection of Activated Cytotoxic T Cells: Induction of Fratricide as a Mechanism of Viral Immune Evasion//J. Exp. Med.- 1999.-190(8).-p. 1103-1113.

93. Rottem M, Shoenfeld Y. Asthma as a paradigm for autoimmune disease.// Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. - 132.- p. 210-214.

94. Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp3-expressingCD2 5+CD4+regulatoiy T cells in immunological tolerance to self and non-self. Nat. Immunol. 2005 6:345-352.

95. Shenk Y., Zhu H., Shenk T. Human cytomegalovirus IE1 and IE2 proteins are mutagenic and mediate " hit-and-run"oncogenic trans formation in cooperation with the adenovirus El A proteins // Proc. Natl. Acad.Sci.USA.-1997.- 94.- p. 3341-3345.

96. Shiran I, Reuben P. Cell-bound and circulating IgE antibodies to Herpes Simplex Virus // J Gen Virol, 1983,64, 533-537.

97. Sidorchuk A., Lagarde F., Pershagen G. et al. Epstein-Barr virus infection is not associated with development of allergy in children // Pediatr. Infect. Dis. J. 2003. - 22(7). -p. 642-647.

98. Smith CM, Wilson NS, Waithman J et al. Cognate CD4 + T cell licensing of dendritic cells in CD8 + T cell immunity. // Nat. Immunol.- 2004,- 5,- p. 1143-1148.

99. Tai HY, Tam MF, Chou H Pen ch 13 allergen induces secretion of mediators and degradation of occludin protein of human lung epithelium cells. // Allergy 2006; 61:382388.

100. Takizawa H. Bronchial epithelial cells in allergic reactions. Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2005 Jun;4(3):305-11.

101. Thorley-Lawson, D.A. Epstein-Barr virus: exploiting the immune system. // Nat. Rev. Immunol.- 2001.-1.- p. 75-82.

102. Todo-Bom A, Mota Pinto A, Alves V, Vale Pereira S, Santos Rosa M. Apoptosis and Asthma in the Elderly // J. Investig Allergol Clin Immunol.- 2007.-17(2).- p. 107-112.

103. Valenta R, Maurer D, Steiner R, Seiberler S, Speir WR, et al. Immunoglobulin E response to human proteins in atopic patients.// J. Invest. Dermatol. 1996.- 107.- p. 203208.

104. Valenta R, Natter S, Seiberler S, Wichlas S, Maurer D, Hess M, et al. Molecular characterization of an autoallergen, Horn s 1, identified by serum IgE from atopic dermatitis patients.// J. Invest. Dermatol. 1998. - 111. - p. 1178-1183.

105. Warburton D, Schwarz M, Tefft D, Flores-Delgado G, Anderson KD, Cardoso WV. The molecular basis of lung morphogenesis. Mech Dev 2000;92:55-81.

106. Wark P.A., Johnston S.L., Bucchieri F. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus // The Journal of Experimental Medicine.- 2005.- 201(6).-p. 937-947.

107. Watt, A.P., B.C. Schock&M. Ennis. Neutrophils and eosinophils: clinical implications of their appearance, presence and disappearance in asthma and COPD. Curr. Drug Targets. // Inflamm. Allergy. 2005. - 4. - p. 415-423.

108. Wegmann, M., H. Fehrenbach, A. Fehrenbach, et al. Involvement of distal airways in a chronic model of experimental asthma.// Clin. Exp. Allergy. 2005 - 35. - p. 1263-1271.

109. Weslow-Schmidt J. L., Jewell N. A. et al. Type I Interferon Inhibition and Dendritic cell Activation during Gammaherpesvirus Respiratory Infection //Journal of virology.-. 2007.- 81(18).- p. 9778-9789.

110. Wheat W. H. , Cool C. D. Possible role of human herpesvirus 8 in the lymphoproliferative disorders in common variable immunodeficiency // The Journal of Experimental Medicine.- 2005.- 202(4).- p. 479-484.

111. Wutzler P, Doerr HW, Farber I et al. Seroprevalence of herpes simplex virus type 1 and type 2 in selected German populations relevance for the incidence of genital herpes. // J. Med. Virol.- 2000.- 61.- p. 201-207.

112. York I.A, Roop C, Andrews DW, Riddell SR, Graham FL, Johnson DC. A cytosolic herpes simplex virus protein inhibits antigen presentation to CD8+ T lymphocytes. // Cell.-1994.- 20.- p. 525-535.

113. Ziegler S.F. FOXP3: of mice and men. Annu. Rev. Immunol. 2006. 24: 209226.