Иммунные механизмы и критерии прогноза развития аллергического процесса у здоровых лиц с "латентной сенсибилизацией" и у больных с аллергопатологией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Квятковская, Светлана Валерьевна

• Квятковская, Светлана Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Квятковская, Светлана Валерьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Состояние иммунной системы у больных с аллергопатологией и у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» без клинической манифестации аллергических заболеваний.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

Глава 3. Выявление аллергенспецифических IgE-антител в сыворотке крови у практически здоровых лиц и у больных с аллергопатологией в фазу клинической ремиссии заболевания.

Глава 4. Сравнительный анализ показателей иммунного статуса у практически здоровых лиц, у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания.

Глава 5. Сравнительный анализ показателей цитокинового статуса у практически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза, у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания.

Глава 6. Иммунологические критерии прогноза формирования аллергопатологии у практически здоровых лиц без сенсибилизации, у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза и критерии прогноза развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы и критерии прогноза развития аллергического процесса у здоровых лиц с "латентной сенсибилизацией" и у больных с аллергопатологией»

Актуальность проблемы:

Рост заболеваемости аллергическими болезнями, отмечаемый в последние десятилетия, вызывает серьезные опасения медицинской общественности. Результаты изучения распространенности аллергических заболеваний в разных странах свидетельствуют о том, что в настоящее время эти болезни поражают от 20 до 40% населения (Хаитов P.M., 2001). Наиболее высокое медико-социальное значение имеют атопические заболевания, к которым относят атопическую бронхиальную астму (БА), поллиноз, аллергический ринит (АР) и атопический дерматит (Aas К. et al., 1997). Многие причины дальнейшего роста этих заболеваний в настоящее время остаются невыясненными. При этом необходимо отметить, что в настоящее время представления об аллергии изменяются, что связано с расширением наших представлений о механизмах аллергических реакций. Так, в предложенные специальной комиссией Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии определения понятий «гиперчувствительность» и «атопия» вводятся понятия «дозы» и «толерантности» (Johanson S.G.O., 2001). В определение понятия «атопия» предлагается включить неиммунные изменения, которые, являясь генетически детерминированными или приобретенными, не связаны с иммунным механизмом (Пыцкий В.И., 2004). Но основным предметом обсуждения, по которому до настоящего времени существует значительное расхождение мнений, является вопрос о функциональных взаимоотношениях аллергии и иммунитета (Волегов А.И., 1997; Гущин И.С., 2001; Пыцкий В.И., 2004; Федосеев Г.Б., 2001; Цинкернагель P.M., 2003; Johanson S.G.O., 2001; Johanson S.G.O., 2002).

Согласно современным представлениям, наиболее значимым эндогенным компонентом патогенеза при атопических заболеваниях является аномалия конституции (атопия) - генетически обусловленная склонность организма к гиперпродукции специфического IgE в ответ на контакт с широко распространенными экзоаллергенами (Глобальная стратегия., 2002). С другой стороны, известно, что атопия как иммунобиологический феномен чрезвычайно широко распространена в человеческой популяции. При этом наличие положительных кожных проб и/или обнаружение аллергенспецифических IgE-антител (АС IgE-антител) при отсутствии анамнестических данных о появлении клинических признаков аллергических заболеваний в ответ на воздействие аллергена расценивается как состояние «латентной сенсибилизации» (Йегер Д., 1986; Паттерсон Р., 2000; Федосеев Г.Б., 2001). По данным исследователей, распространенность ее, подтвержденная кожными пробами хотя бы к одному из аэроаллергенов, отмечается у 40-45% клинически здорового населения, по данным других источников у 30% - 50% (Гущин И.С., 1998; Паттерсон Р., 2000; Федосеев Г.Б., 2001). В то же время, распространенность атопических заболеваний, то есть клинической манифестации атопии, значительно ниже. Факт возможности гиперпродукции IgE как иммунного дефекта без клинических проявлений определяет вероятность наличия суммы других патогенетических факторов, приводящих, или не приводящих, к реализации иммунологических нарушений (Терещенко С.Ю., 2002).

Согласно современным представлениям, считается, что избыточная продукция IgE является генетически предетерминированной, тогда как специфические IgE-ответы запускаются присутствующими в окружающей среде аллергенными субстанциями и зависят, главным образом, от воздействия средовых факторов и, прежде всего, от концентрации аллергенов в окружающей среде. При этом сенсибилизация может развиваться к различным аэроаллергенам, которые присутствуют в окружающей среде, где ребенок развивается с раннего возраста (Мартинес Ф.Д., 2003; Patino С.М., 2001; Wutrich В., 2002). Одновременно было убедительно показано, что факторы окружающей среды имеют даже большее значение для клинических проявлений аллергических заболеваний дыхательных путей, чем генетическая предрасположенность (Canto R.G. et al., 1994; Devalia J.L. et al., 1998; Munir A. et al., 1997; Piccinini M.P et al., 1993; Sanderson I.R. et al., 1993).

С другой стороны, согласно современным представлениям, готовность к развитию сенсибилизации является более существенной для развития астмы, чем тот специфический аллерген, с которым ребенок контактирует, а риск развития астмы зависит от течения процессов созревания иммунной и респираторной систем, в особенности от уровня зрелости этих систем на момент контакта с причинно-значимым фактором (Мартинес Ф.Д., 2003; Wright A.L., 2003). Иными словами, сенсибилизация - это приобретенное состояние, при этом предрасположенность к нему может передаваться по наследству (Йегер Л., 1986). В концепции биологических дефектов, предложенной Г.Б. Федосеевым, большое значение в развитии аллергических заболеваний (и в частности бронхиальной астмы) придается возникающим в течение жизни нарушениям функционирования различных систем (иммунной, эндокринной, нервной), прежде всего на регуляторном уровне, декомпенсация которых вызывает клиническую манифестацию заболевания (Федосеев Г.Б., 1999).

По данным многочисленных авторов, в основе формирования аллергических процессов лежат с одной стороны развитие сенсибилизации к аллергену, с другой стороны нарушения регуляции иммунной системы и ее эффекторных звеньев, ответственных за элиминацию аллергена (антигена). Основную роль в нарушении регуляции иммунного ответа при атопических заболеваниях отводят способности отвечать синтезом IgE в результате преимущественной диф-ференцировки Th2 в ответ на контакт с определенными антигенами, которые у других людей вызывают обычный иммунный ответ при относительно нормальном равновесии Thl/Th2 (Тотолян А.А., Фрейдлин И.С.,-2000). В определенном смысле, считается, что БА - болезнь Th2- лимфоцитов, так как все ключевые патофизиологические проявления, определяющие аллергическое воспаление, опосредуются цитокинами этих клеток, а именно: синтез IgE (IL4 и IL13); эозинофилия в бронхах и в периферической крови (IL4 и IL5; GM

CSF); гиперплазия тучных клеток (IL3 и IL4) (Savelkoul Н., 1996). У больных хроническими аллергическими заболеваниями обычно выявляется недостаточность клеточного иммунитета: снижение реакции ГЗТ, сниженный синтез IFNy на фоне гиперпродукции IL4, IL10 (Lester М. et al., 1995). При этом согласно современным представлениям, считается, что недостаточность Thl/lFNy -ответа нередко является результатом дефекта макрофагов, не способных продуцировать цитокины, необходимые для запуска вторичного иммунного ответа на аллерген (Тотолян А.А., Фрейдлин И.С., 2000).

Участие полигенных наследуемых факторов в механизмах формирования различных атопических заболеваний не вызывает сомнения, тем не менее исследователями признается факт отсутствия полной картины патогенеза атопических болезней и исчерпывающих данных о первичных наследуемых биологических дефектах, приводящих к возникновению и хронизации аллергического воспаления (Федосеев Г.Б., 2001).

В доступной нам литературе мы не встретили данных по состоянию иммунного статуса именно у лиц с «латентной сенсибилизацией». В то же время, до сих пор во многом остаются неизученными причина сохранения состояния клинического здоровья на фоне сформировавшейся сенсибилизации, а также в результате каких механизмов развивается сенсибилизация, обусловленная продукцией реагинов, если IgE вырабатываются и в организме здорового человека (Йегер Л., 1986). Во многом остаются невыясненными механизмы формирования аллергенспецифической сенсибилизации у клинически здоровых лиц, которые могут составлять группу риска по развитию у них аллергических заболеваний, влияние генетических факторов на развитие «латентной сенсибилизации», которая может выявляться как у лиц с генетической предрасположенностью, так и без таковой. К настоящему времени не изучена разница между ними с точки зрения характера иммунных реакций на имеющуюся аллер-генспецифическую сенсибилизацию. Одновременно остаются не совсем понятными многие вопросы перехода «латентной сенсибилизации» в клинически развернутое заболевание, механизмы формирования такого перехода, а также иммунные механизмы, способствующие развитию БА у лиц с АР.

Вышесказанное определяет актуальность и практическую значимость данного научного исследования.

Цель работы:

Изучение состояния иммунной системы у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией», у больных аллергическим ринитом и аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания с целью прогнозирования развития аллергического процесса.

Задачи исследования:

1. Оценить частоту выявления, уровни и спектр сывороточных аллерген-специфических IgE-антител у практически здоровых лиц, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания.

2. Изучить состояние иммунной системы у здоровых лиц, у больных аллергическим ринитом и у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания в зависимости от наличия или отсутствия сывороточных аллергенспецифиче-ских IgE-антител.

3. Исследовать состояние иммунного и цитокинового статусов у практически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия генетической предрасположенности к развитию аллергических заболеваний и сравнить с состоянием иммунной системы у больных аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания.

4. Выявить показатели иммунного статуса, изменения которых наиболее значимы для развития аллергического ринита у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза, и для развития бронхиальной астмы у больных с аллергическим ринитом. На их основе создать математические модели прогнозирования.

Научная новизна результатов исследования:

Нами впервые выявлено, что у здоровых жителей г. Челябинска, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, специфические IgE-антитела хотя бы к одному аллергену обнаруживаются в большом проценте случаев (в 66,6%). Спектр выявленной «латентной сенсибилизации» связан с характером жизнедеятельности обследованных лиц и не зависит от наличия или отсутствия генетической предрасположенности. Высокие уровни AC IgE-антител и высокая степень «латентной полисенсибилизации» в гораздо большем проценте случаев обнаружены среди лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников, (соответственно 33,4% и 54,2%), в то время как у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом в 90% случаев обнаруживаются низкие уровни АС IgE-антител, а высокая степень «латентной полисенсибилизации» выявлена в 20% случаев.

В зависимости от той или иной «формы иммунопатологии» («латентная сенсибилизация» у здоровых лиц с отягощенным и неотягощенным семейным аллергологическим анамнезом, фаза клинической ремиссии у больных АР и у больных аллергической БА в сочетании с АР) со стороны иммунной системы выявляются разные механизмы компенсации. Общим для всех обследованных групп является усиление функционирования систем, направленных на элиминацию антигена (фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов, спонтанной и индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, системы комплемента), и систем регуляции - уровней CD4- и CD8- позитивных лимфоцитов. Наибольшее число достоверных отличий этих показателей иммунного статуса выявляется в группе здоровых лиц.

У лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза отмечаются иные механизмы регуляции иммунного ответа в ответ на наличие «латентной сенсибилизации», чем у лиц, указавших на наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников. Если у лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников, отмечается более низкая спонтанная и индуцированная продукция IL4, повышение коэффициента соотношения продукции IFNy. к IL4 при стимуляции ФГА, что может быть расценено как механизмы компенсации, не позволяющие развиться клинической манифестации аллергического заболевания, то у лиц, имеющих генетическую предрасположенность к развитию аллергических заболеваний, выявлено повышение спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции IL4, ILip. Соотношение «провоспалительных» цитокинов к «противовоспалительным» у них остаются на уровне контрольной группы, даже достоверно повышаясь по сравнению с лицами, отрицающими наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников, что, по всей видимости, и позволяет им компенсировать имеющиеся генетически опосредованные нарушения.

У больных АР и у больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания отмечаются однотипные изменения в продукции как «провоспалительных» и «противовоспалительных», так и основных регуляторных цитокинов IL4 и IFNy, отвечающих за девиацию Thl/Th2 иммунного ответа. При этом у больных БА эти изменения более выражены и по сравнению с больными АР характеризуются угнетением всех механизмов «про- и противовоспалительной» регуляции, а также снижением уровня общего IgE.

Положения, выносимые на защиту: 1. Аллергенспецифические IgE-антитела в сыворотке крови обнаруживаются у 60% больных АР, у 80,8% больных БА в сочетании с АР в фазу клинической ремиссии заболевания и у 66,6% практически здоровых лиц, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний, в том числе у 87% здоровых лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом и у 55,81% лиц без такового. При этом среди лиц без отягощенного семейного анамнеза «латентная полисенсибилизация» обнаружена в 54,2%, а высокие и очень высокие уровни IgE-антител в 35% случаев, в отличие от лиц с генетической предрасположенностью, у которых «латентная полисенсибилизация» выявлена в 20% случаев, а высокие уровни аллергенспецифических IgE в 5%. Спектр выявленных IgE-антител у больных с аллергопатологией в целом совпадает со спектром «латентной сенсибилизации» у практически здоровых лиц, за исключением снижения частоты обнаружения IgE-антител к аллергенам, наиболее легко подвергающихся элиминационным мероприятиям.

2. Во всех группах, и у практически здоровых лиц, и у больных АР, и у больных БА в сочетании с АР, для лиц с положительными АС IgE-антителами в сыворотке крови по сравнению с лицами, у которых АС IgE-антитела не были обнаружены, характерны общие тенденции к усилению функционирования систем элиминации антигена (фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофи-лов, спонтанной и индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, системы комплемента), а также систем регуляции - уровней CD 4- и CD 8-позитивных лимфоцитов. При этом наблюдаемое усиление функционирования этих систем преимущественно характерно для здоровых лиц с высокой степенью «латентной полисенсибилизации».

3. По сравнению со здоровыми лицами без AC IgE в сыворотке крови здоровые лица с «латентной сенсибилизацией» реагируют усилением функционирования систем, направленных на элиминацию антигена, независимо от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергоанамнеза. При этом если изменения в сторону усиления фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов при сохраненной их индуцированной редуцирующей способности характерны для обеих групп, то у лиц с отягощенным семейным аллергоанамнезом дополнительно отмечается повышение уровней сывороточных IgA и IgG.

4. У больных АР и у больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания отмечаются однотипные изменения в продукции как «провоспалительных» и «противовоспалительных», так и основных регуляторных цитокинов IL4 и IFNy, отвечающих за девиацию Thl/Th2 иммунного ответа, более выраженные у больных БА. У всех больных, и АР, и БА, по сравнению с со здоровыми лицами без AC IgE в сыворотке крови отмечается четкая тенденция к нарушению иммунного ответа на обычную антигенную нагрузку, что проявлялось в снижении продукции IFNy и повышении уровня IL4 при стимуляции ЛПС, снижении соотношения ЛПС - индуцированных уровней IL1(3, IFNy и IL4 к их спонтанной продукции и в снижении коэффициента IFNy/IL4 при стимуляции ЛПС.

5. По сравнению со здоровыми лицами без AC IgE в сыворотке крови у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» без отягощенного семейного аллер-гоанамнеза отмечается достоверное снижение ЛПС-индуцированной продукции IFNy, ФГА- и ЛПС-индуцированной продукции IL4 и коэффициента соотношения ФГА-индуцированной продукции IL4 к спонтанной. Коэффициент соотношения продукции IFNy к IL4 достоверно выше при индукции ФГА и ниже при стимуляции ЛПС. У лиц с «латентной сенсибилизацией» и отягощенным семейным аллергологическим анамнезом при стимуляции ЛПС отмечается достоверное повышение продукции IL4, снижение IFNy и коэффициента IFNy/IL4, снижение коэффициента соотношения ФГА-индуцированной продукции IL4 к его спонтанному уровню. Уровень спонтанной продукции IL1(3 и соотношения уровней IL1(3 к IL 10 при спонтанной продукции достоверно выше, а коэффициент соотношения ЛПС-индуцированной продукции ILlp к спонтанной и уровень продукции IL 10 при стимуляции ЛПС ниже.

6. На основе полученных данных разработаны математические модели прогнозирования развития «латентной сенсибилизации» у здоровых лиц, развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией и развития БА у лиц с АР.

Теоретическая и практическая значимость работы:

Результаты исследования дают возможность разработки первичной профилактики атопических болезней, основанной на раннем выявлении групп риска путем определения АС IgE-антител на широкую панель аллергенов и проведении аллергологического и иммунологического мониторинга, особенно у лиц с генетической предрасположенностью. Предложенные методы прогнозирования развития АР у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» и развития БА у лиц с АР также открывает перспективу для разработки мер профилактики и коррекции выявленных нарушений иммунной системы.

Апробация работы Основные положения работы были доложены на VII и VIII Всероссийских научных Форумах с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003; 2004), на объединенном иммунологическом форуме: III Съезд иммунологов России, VI Национальный конгресс РААКИ, III Российская конференция: «Цитокины, Воспаление, Иммунитет» (Екатеринбург, 2004), на конференции, посвященной 10-летию НПЦ диагностики, лечения и профилактики дисбактериозов НИИ иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА и 60-летию ГОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия МЗ РФ» (Челябинск, 2004), на совместном заседании НИИ иммунологии и кафедры микробиологии с курсом клинической лабораторной диагностики ГОУ ВПО ЧелГМА (Челябинск, 2004).

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 231 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка литературы, включающего 160 источников, из них 77 иностранных. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 26 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Квятковская, Светлана Валерьевна

ВЫВОДЫ

1. Аллергенспецифические IgE-антитела в сыворотке крови обнаруживаются в большом проценте случаев как у практически здоровых лиц, так и у больных аллергическим ринитом и у больных бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания. Спектр выявленных IgE-антител свидетельствует о формировании «латентной сенсибилизации» к наиболее часто встречаемым аллергенам и не зависит от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергоанамнеза. При этом у лиц с отягощенным анамнезом отмечается более высокая частота выявления «латентной сенсибилизации» на фоне определения низких уровней IgE-антител к меньшему числу аллергенов.

2. Независимо от наличия или отсутствия генетической предрасположенности к развитию аллергических заболеваний на расширение спектра и повышение уровней аллергенспецифических IgE-антител здоровые лица отвечают усилением функционирования систем элиминации антигена. Больные бронхиальной астмой и больные аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания реагировали иначе, чем здоровые, и изменения функционирования систем элиминации антигена, характерные для здоровых лиц с высокой степенью «латентной полисенсибилизации» у них не обнаружены.

3. При наличии однотипных изменений в продукции основных регуляторных цитокинов IL4 и IFNy фаза клинической ремиссии у больных аллергическим ринитом сопровождается повышением уровней «провоспалительных» цитокинов, а у больных аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом характеризуются угнетением всех механизмов «про- и противовоспалительной» регуляции и снижением уровня общего IgE.

4. У здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от наличия или отсутствия генетической предрасположенности к развитию аллергических заболеваний отмечаются разные механизмы цитокиновой регуляции иммунного ответа. По сравнению с контрольной группой у лиц, отрицающих наличие аллергических .заболеваний среди ближайших родственников, отмечается более низкая спонтанная и индуцированная продукция IL4, повышение коэффициента соотношения продукции IFNy к IL4 при стимуляции ФГА. У лиц с генетической предрасположенностью выявлено повышение спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции IL4, ILip и повышение коэффициента ILip/ IL10 при спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции.

5. По сравнению с больными аллергическим ринитом у лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза отмечается девиация иммунного ответа по Thl-типу с сохранением «про- и противовоспалительного» потенциала клеток. У лиц с генетической предрасположенностью обнаруживается девиация иммунного ответа в сторону преобладания Th2, но выраженность ее достоверно ниже; достоверных отличий в продукции «про- и противовоспалительных» цитокинов не выявлено.

6. Для развития состояния «латентной сенсибилизации» у здорового человека требуется изменение большого количества основных параметров иммунной системы, в основном связанных с ее цитокиновой регуляцией (19 информативных предикторов). Для развития аллергического ринита при уже сформировавшейся «латентной сенсибилизации» как для лиц с отягощенным, так и для лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза, а также для развития бронхиальной астмы у лиц с аллергическим ринитом требуется изменение уже меньшего числа показателей (6, 5 и 5 предикторов), связанных не только с девиацией иммунного ответа, с продукцией иммуноглобулинов Е и G, но и с состоянием «про- и противовоспалительного» потенциала клеток.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение нарушений иммунной системы при аллергических заболеваниях с целью их первичной профилактики является актуальной задачей современной аллергологии и иммунологии («Предупреждение аллергии и аллергической астмы". , 2002). По данным многочисленных авторов, в основе формирования аллергических процессов лежат, с одной стороны, формирование сенсибилизации к аллергену, с другой стороны, нарушения регуляции иммунной системы и ее эффекторных звеньев, ответственных за элиминацию аллергена (антигена). Основную роль в нарушении регуляции иммунного ответа при атопических заболеваниях отводят характерной способности отвечать синтезом IgE в результате преимущественной дифференцировки Th2 на контакт с определенными антигенами, которые у других людей вызывают обычный иммунный ответ при относительном равновесии Thl/Th2 (Тотолян А.А., Фрейд-лин И.С., 2000). В определенном смысле, считается, что БА - болезнь Th2 лимфоцитов, так как все ключевые патофизиологические проявления, определяющие аллергическое воспаление, опосредуются цитокинами этих клеток: синтез IgE (IL4 и IL13), эозинофилия в бронхах и в периферической крови (IL4 и 5; GM CSF); гиперплазия тучных клеток (IL3 и 4) (Savelkoul Н., van Ommen R., 1996). У больных хроническими аллергическими заболеваниями обычно выявляется недостаточность клеточного иммунитета: снижение реакции ГЗТ, сниженный синтез IFNy на фоне гиперпродукции IL-4, IL-10 (Lester М. et al., 1995). Многочисленные литературные данные свидетельствуют об угнетении фагоцитарного звена системы иммунитета, при этом отмечается, что снижение механизмов, направленных на элиминацию аллергена, приводит к тому, что попавший в дыхательные пути аллерген остается более длительное время не поглощенным фагоцитами и доступным для взаимодействия с другими иммунокомпетентными клетками (Кирдей JI.E. и др., 2001; Янченко В.В., 2002; Bratchic A.M. et al., 1992; Steckiewicz., 1994). Эти данные свидетельствуют о важности изучения у больных с атопическими заболеваниями фагоцитарного звена иммунитета, ответственного и за элиминацию аллергена, и за формирование иммунного ответа на антигены (как аллергены, так и инфекционные антигены), в том числе и через продукцию «провоспалительных» (IL12, IL18, ILip) и «противовоспалительных» цитокинов (IL10).

Атопия как иммунобиологический феномен, чрезвычайно широко распространена в человеческой популяции, в то же время, распространенность ато-пических заболеваний, то есть клинической манифестации атопии, значительно ниже. Факт возможности гиперпродукции IgE как иммунного дефекта, без наличия клинических проявлений, определяет вероятность наличия суммы других патогенетических факторов, приводящих, или не приводящих, к реализации иммунологических нарушений (Терещенко С.Ю., 2002). Все это определило цели и задачи настоящего исследования: изучение состояния иммунной системы у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией», у больных аллергическим ринитом и аллергической бронхиальной астмой в сочетании с аллергическим ринитом в фазу клинической ремиссии заболевания с целью прогнозирования развития аллергического процесса.

Прежде чем приступить к изучению состояния иммунного статуса у практически здоровых лиц и у больных с аллергопатологией, мы провели определение AC IgE -антител в сыворотке крови к наиболее широко распространенным аллергенам. Исследование показало, что специфические IgE-антитела обнаруживаются в достаточно большом проценте случаев как у практически здоровых лиц, не имеющих клинических признаков аллергических заболеваний (в 66,6% случаев), так и у больных АР и БА в сочетании'с АР в фазу клинической ремиссии заболевания (в 60% и 80,8% соответственно). При этом у 40% больных АР и у 19,2' % больных Б А АС IgE-антитела в сыворотке крови на исследуемую панель аллергенов не были обнаружены, хотя при постановке диагноза у всех этих лиц кожные аллергопробы были положительные и подтверждали анамнестические данные о причинно-значимом аллергене.

Обнаружение АС IgE-антител у клинически здоровых лиц согласуется с имеющимися литературными данными. Наличие положительных кожных проб и/или обнаружение АС IgE-антител при отсутствии анамнестических данных о проявлении клинических признаков аллергических заболеваний в ответ на воздействие аллергена расценивается как состояние «латентной сенсибилизации» и не означает наличие или отсутствие аллергии, так как ответ' пациента является результатом одновременного участия сложных механизмов аллергии» ческого процесса (Иегер JL, 1986; Сенцова Т.Б., 2003; Паттерсон Р., 2000; Федосеев Г.Б., 2001). Полученный нами процент выявления АС IgE-антител у здоровых лиц без клинических проявлений аллергических заболеваний несколько превышает частоту их обнаружения по данным других источников, выявляемую у'30% - 50% всей клинически здоровой популяции (Гущин И.С., 1998; Паттерсон Р., 2000; Федосеев Г.Б., 2001), и согласуется с литературными данными, указывающими на повышение распространенности аллергических заболеваний среди общей популяции в экологически неблагоприятных районах (Хаитов P.M., 1998), к которым и относится город Челябинск.

Отсутствие у части больных АР и БА в сочетании с АР. в фазу клинической ремиссии заболевания специфических IgE также согласуется с имеющимися литературными данными. При оценке уровней АС IgE-антител у больных атопическими заболеваниями было показано снижение их уровня вплоть до исчезновения в результате проводимой адекватной терапии и элиминаци-онных мероприятий. Кроме того, в некоторых случаях наблюдается спонтанное исчезновение гиперчувствительности у больных (Паттерсон Р., 2000).

Полученные нами данные при анализе спектра и характера сенсибилизации в группе здоровых лиц, свидетельствуют о большом распространении среди здоровых лиц «латентной сенсибилизации» к наиболее часто встречаемым аллергенам, с которыми человек контактирует в течение всего года - бытовым, особенно к аллергенам клещей домашней пыли, и эпидермальным (к шерсти собаки и кошки). «Латентная сенсибилизация» к библиотечной пыли была выявлена в 31,8% случаев, что, вероятно, связано с тем, что подавляющее число обследованных являлись студентами. При этом и у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом, и у тех, кто отрицал наличие аллергических заболевании среди ближайших родственников, спектр «латентной сенсибилизации» совпадает. Наиболее часто выявляется бытовая и эпидермальная сенсибилизация к круглогодичным аллергенам, с которыми имеется постоянный и длительный контакт, хотя среди лиц с неотягощенным семейным аллергоанамнезом частота их выявления значительно выше (75% и 79,16% соответственно), чем среди лиц, указавших на наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников (55% и 45% соответственно). Частично этот факт можно объяснить проведением элиминационных мероприятий в семье в связи с наличием ближайших родственников с аллергическими заболеваниями. Пыльцевая сенсибилизация также выявляется с большей частотой среди лиц с неотягощенным семейным аллергологическим анамнезом (33,3% против 20%); а сенсибилизация к коровьему молоку выявляется примерно в одинаковом проценте случаев как у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом, так и без такового.

У больных АР и БА в сочетании с АР спектр выявленных специфических IgE несколько изменяется: при сохраняющейся наибольшей сенсибилизации к бытовым аллергенам, на второе место по частоте выявления "выходит пыльцевая. Обращает на себя внимание факт снижения сенсибилизации к тем аллергенам, которые легче всего подвергаются элиминационным мероприятиям (эпидермальные, библиотечная пыль). Это согласуются с современными представлениями о том, что специфические IgE-ответы запускаются присутствующими в окружающей среде аллергенными субстанциями и зависят, главным образом, от воздействия средовых факторов и, прежде всего, от концентрации аллергенов в окружающей среде (Мартинес Ф.Д., 2003; Patino С.М., 2001; Wutrich В. et al., 2003).

При оценке степени выявленной сенсибилизации и уровней AC IgE нами получены данные, свидетельствующие о том, что если для больных АР в фазу клинической ремиссии заболевания в большей степени характерна моносенсибилизация (44% случаев) и низкие уровни AC IgE (56% случаев), то в группах здоровых лиц и больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания частота обнаружения сенсибилизации разной степени (моносенсибилизация, низкая и высокая степени полисенсибилизации) примерно одинакова (соответственно 22,7% и 26,9%; 18,18% и 26,9%, 25,75% и 26,9%). Для больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания и для здоровых лиц без клинических признаков аллергических заболеваний также характерны низкие (соответственно 65% и 42,42% случаев) и умеренные уровни AC IgE (соответственно 4% и 10,6%). При этом и у больных БА, и у здоровых лиц, обнаруживаются высокие уровни (11,54 % и 6,06 %> соответственно), а у здоровых также и очень высокие уровни АС IgE-антител в сыворотке крови (8%).

Анализ уровней AC IgE в зависимости от степени сенсибилизации показал, что с увеличением числа выявляемых АС IgE-антител нарастает и уровень их повышения, при чем высокий и очень высокий уровни встречаются только в группе с полисенсибилизацией, что характерно для здоровых лиц и для больных БА. Хотя, как было показано нами, у больных АР в фазу клинической ремиссии заболевания высокие и очень высокие уровни AC IgE не были обнаружены вообще, а полисенсибилизация встречалась в низком проценте случаев, но и у них наблюдалось повышение уровней IgE-антител с увеличением числа их обнаружения у одного больного.

Согласно литературным данным высокие уровни АС IgE-антител характерны для манифестации аллергических заболеваний, а в результате проведения мероприятий по элиминации причинно-значимых аллергенов и противовоспалительной терапии происходит их снижение (Паттерсон Р., 2000; Федосеев Г.Б., 2001), что и характерно для больных АР в фазу клинической ремиссии заболевания по полученным нами данным. Обнаружение полисенсибилизации и высоких уровней AC IgE антител в небольшом проценте у больных БА можно объяснить неполной ремиссией или недостаточной эффективностью патогенетической терапии, возможно, в силу более выраженных нарушений в иммунном статусе у этих больных. Выявление в достаточно большом проценте случаев полисенсибилизации (25,75%) и высоких и очень высоких уровней АС IgE (суммарно 13,64%) у практически здоровых лиц не укладывается в общепринятые представления, поскольку постулируется, что у здоровых лиц их выработка происходит только на низком уровне (Йегер Л., 1986; Bjorkstein В ., 1994; Leung D.Y.M ., 1993). Вполне возможно, что в этом случае отсутствие клинических проявлений аллергических заболеваний может быть объяснено высоким уровнем толерантности иммунной системы к аллергенной нагрузке. Последующая оценка частоты, характера «латентной сенсибилизации» и уровней АС IgE-антител с точки зрения наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза подтвердила наше предположение.

Как показали полученные нами данные, 80% больных АР и 85% больных БА указали на отягощенный семейный анамнез - наличие аллергических заболеваний в семье среди ближайших родственников. Среди практически здоровых лиц наличие «латентной сенсибилизации» было выявлено у 87% лиц с отягощенным семейным анамнезом, в то время как лица, отрицавшие наличие аллергических заболеваний в семье, распределились в группах с наличием pi отсутствием сенсибилизации примерно поровну (соответственно 55,81% и 44,18%)). Это может свидетельствовать о том, что генетическая предрасположенность к развитию аллергических заболеваний способствует не только большему риску развития аллергических заболеваний, но и более частому формированию сенсибилизации даже среди здоровых лиц без клинических признаков этих заболеваний.

При оценке уровней АС IgE-антител и степени выявленной «латентной сенсибилизации» среди здоровых лиц в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза было обнаружено, что высокие и очень высокие уровни АС IgE-антител в гораздо большем проценте случаев обнаружены среди лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников (суммарно 33,4%), в то время как у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом в подавляющем большинстве случаев (90%) обнаруживаются низкие уровни специфических IgE-антител. Среди здоровых лиц с выявленными положительными АС IgE-антителами высокая степень «латентной полисенсибилизации» в значительно большем проценте случаев (54,2%) выявлена у лиц, отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников, в то время как лица с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом обнаруживают высокую степень «латентной полисенсибилизации» в гораздо меньшем проценте случаев (20%). По всей видимости, с повышением уровней специфических IgE-антител, расширением их спектра и развитием высокой степени полисенсибилизации вследствие повышения аллергенной нагрузки эти лица уходят в группу реализованного риска с формированием аллергического заболевания. Лица, с отсутствием такой предрасположенности, вероятно, обладают более высокой толерантностью к аллергенной нагрузке, связанной с хорошей компенсаторной деятельностью со стороны регуляторных систем организма (иммунной, нервной, эндокринной), поддерживающих гомеостаз организма, что и позволяет им обнаруживать высокую степень «латентной сенсибилизации» без клинической манифестации аллергических заболеваний.

Полученные нами данные согласуются с мнением большинства исследователей, считающих, что аллергические болезни следует относить к заболеваниям с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом, при котором клиническая картина болезни проявляется тогда, когда суммарное действие генетических и средовых факторов достигает или превышает пороговое значение. Такой подход предполагает наличие в популяции значительного числа фенотипически здоровых лиц с подпороговым уровнем дефектов, у которых состояние компенсации обеспечивается за счет функционирования других механизмов защиты организма (иммунной, эндокринной, нервной, состояния слизистых оболочек и т.д.) ( Федосеев Г.Б., 1996). При этом считается, что риск развития аллергического заболевания зависит от течения созревания иммунной и респираторной систем на момент контакта с причинно-значимым фактором и во многом зависит от функционирования этих систем, прежде всего на регуляторном уровне, декомпенсация которых вызывает клиническую манифестацию аллергического заболевания (Федосеев Г.Б., 1996). В то же время в доступной нам литературе мы встретили единичные и разрозненные данные по исследованию состояния иммунной системы у таких лиц.

Все это поставило перед нами задачу комплексного исследования состояния иммунной системы организма у клинически здоровых лиц с лабораторно верифицированной «латентной сенсибилизацией», имеющих отягощенный семейный аллергоанамнез, с особенным акцентом на состояние систем регуляции (цитокиновый профиль) и элиминации аллергена, и сравнение полученных данных с данными о состоянии иммунитета у больных (группа реализованного риска) в фазу клинической ремиссии воспалительного аллергического процесса и у клинически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией», отрицающих наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников (также группа нереализованного риска).

При исследовании показателей иммунного статуса у лиц с положительными АС IgE-антителами -по сравнению с лицами, у которых АС IgE-антитела в сыворотке не были обнаружены, наши исследования показали, что для всех групп, и для практически здоровых лиц, и для больных АР, и для больных БА в сочетании с АР характерны общие тенденции к усилению функционирования систем элиминации антигена (фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов, спонтанной и индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, системы комплемента), а также систем регуляции - уровней CD 4- и CD 8-позитивных лимфоцитов, но уровень изменений этих показателей иммунного статуса в группах разный. Наибольшее число достоверных отличий было выявлено нами именно в группе здоровых лиц. По-видимому, достоверное усиление функционирования систем, направленных на элиминацию антигена, и позволяет этим лицам не обнаруживать клинических признаков аллергических заболеваний даже при наличии высокой степени «латентной сенсибилизации» и высоких и очень высоких уровней AC IgE- антител.

Поскольку основной задачей иммунной системы является поддержание гомеостаза, иммунный ответ, по сути, всегда развивается только в случае нарушения целостности внутренней среды организма, при проникновении туда патогена, т.е. в патологической ситуации, и всегда является стремлением к «норме». При этом элиминация антигена через опсонизацию и фагоцитоз, приводит реакцию к остановке без развития иммунопатологических процессов, что, по сути, и является проявлением адекватности иммунного ответа (Лебедев К.Г., и др., 2003; Хаитов P.M., 2000; Цинкернагель P.M., 2003). В цели и задачи нашего исследования не входило изучение показателей иммунного статуса у больных в стадию обострения аллергических заболеваний, но согласно имеющимся многочисленным литературным данным, при развитии обострения АР и БА у больных наблюдаются значительное повышение уровней АС IgE-антител, сопровождающееся снижением фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов, снижением их резерва редуцирующей способности, снижением уровней CD3-, CD4- лимфоцитов, хелперно-супрессорного коэффициента и усилением экспрессии на их поверхности маркеров активации (Кирдей Л.Е. и др., 2001; Косякова Н.И., 2001; Янченко В.В., 2002; Bratchic A.M. et al., 1992; Steckiewicz., 1994). Другими словами, развитие у них клинической манифестации аллергических заболеваний происходит на фоне отсутствия адекватного иммунного ответа.

Сравнительный анализ изменений показателей иммунного статуса среди практически здоровых лиц, больных АР и больных БА в зависимости от степени сенсибилизации показал, что на расширение спектра и повышение уровней АС IgE-антител здоровые лица действительно реагируют усилением функционирования систем элиминации антигена - фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов при сохранении способности к усилению индуцированной редуцирующей способности нейтрофилов, включением системы комплемента и систем регуляции иммунного ответа (снижение уровня CD25- и СВ95-позитивных лимфоцитов). При этом наблюдаемое в группе здоровых лиц усиление функционирования этих систем преимущественно характерно для лиц с высокой степенью «латентной полисенсибилизации» и, по-видимому, являются проявлением адекватности иммунного ответа на аллергенную нагрузку.

Больные БА с полисенсибилизацией и больные АР, у которых в основном отмечалась моносенсибилизация и низкие уровни полисенсибилизации, реагировали на наличие сывороточных AC IgE иначе, чем здоровые, и изменения функционирования систем элиминации антигена, характерные для здоровых лиц с высокой степенью «латентной полисенсибилизации», у них не были обнаружены. Так, если у больных Б А без AC IgE сыворотке Крови отмечалось достоверное повышение фагоцитарной активности моноцитов, у больных в группе с моносенсибилизацией - повышение фагоцитарного числа нейтрофилов, а в группе с низкой степенью полисенсибилизации - снижение уровня С5-фрагментов комплемента, то в группе больных Б А с высокой степенью полисенсибилизации достоверного усиления функционирования систем, направленных на элиминацию антигена не было выявлено. При сравнении показателей иммунного статуса с контрольной группой в группах больных АР и у больных БА, независимо от наличия или отсутствия AC IgE в сыворотке крови, мы также не наблюдали значительного усиления функционирования систем, направленных на элиминацию антигена, кроме повышения фагоцитарного числа нейтрофилов у больных БА, и повышения лизосомальной активности нейтрофилов у больных АР.

При анализе показателей иммунного статуса в группе здоровых лиц в зависимости от наличия генетической предрасположенности к аллергическим заболеваниям нами получены данные, свидетельствующие, что в ответ на наличие «латентной сенсибилизации» здоровые лица реагируют усилением функционирования систем, направленных на элиминацию антигена, независимо от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза. При этом если изменения в сторону усиления фагоцитарных реакций моноцитов и нейтрофилов при сохраненной их индуцированной редуцирующей способности характерны для обеих групп, то у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом дополнительно отмечаются повышение уровней сывороточных IgA и IgG.

Исследователи отмечают, что АР начинается обычно в детстве или юности следом за развитием сенсибилизации к аэроаллергенам и чаще предшествует БА (Platts -Mills Т.A. et al., 1992; 1994). В связи с чем, с целью выявления иммунных механизмов, сдерживающих развитие аллергического процесса у лиц с «латентной сенсибилизацией», а также механизмов, препятствующих прогрессированию аллергического заболевания и развитию БА при уже сформировавшемся аллергическом заболевании, представлялось очень важным оценить, чем отличаются показатели иммунного статуса у практически здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» от показателей состояния иммунитета у больных АР, а также отличия показателей иммунитета у больных АР по сравнению с больными БА.

Полученные нами данные показали, что основные отличия этих групп пациентов в данном случае находятся не столько в системе элиминации антигена, являющихся проявлением эффекторного звена иммунного ответа, что наиболее характерно для лиц с неотягощенным семейным аллергоанамнезом, сколько, по всей видимости, в системе регуляции иммунного ответа, о чем свидетельствуют изменения активационных маркеров лимфоцитов с повышением уровня апоптоза и изменение продукции сывороточных IgE.

По данным литературы, формирование аллергического процесса тесно связано с нарушениями в системе регуляции, связанной с девиацией иммунного ответа. Поэтому важно было оценить изменения цитокинового статуса с целью оценки функционирования систем регуляции иммунного ответа у здоровых лиц в зависимости от наличия или отсутствия AC IgE и отягощенного семейного аллергологического анамнеза по сравнению с больными АР и БА в фазу клинической ремиссии заболевания.

Полученные при сравнительном анализе показателей цитокинового статуса у больных АР и БА данные свидетельствуют о том, что и у больных АР, и у больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания отмечаются однотипные изменения в продукции как «провоспалительных» и «противовоспалительных», так и основных регуляторных цитокинов IL 4 и IFNy, отвечающих за девиацию Thl/Th2 иммунного ответа. При этом у больных Б А эти изменения более выражены, и по сравнению с контрольной группой выявляется большее число достоверных отличий. Наши исследования показали, что больные Б А по сравнению с контрольной группой имеют достоверное повышение спонтанной, ФГА- и ЛПС-индуцированной продукции IL4; снижение уровней ФГА- и ЛПС-индуцированной продукции IFNy; снижение коэффициента соотношения уровня IFNy при индукции ЛПС к его спонтанной продукции; достоверное снижение коэффициента IFNy/IL4, характеризующего Thl/Th2 девиацию иммунного ответа при стимуляции ЛПС и недостоверное его снижение при спонтанной и при ФГА-индуцированной продукции'. При отсутствии достоверных изменений спонтанной и индуцированной продукции ILip было выявлено статистически • значимое снижение коэффициента соотношения уровня ILip при индукции ЛПС по отношению к его спонтанной продукции. Также было выявлено статистически значимое снижение продукции IL10 при стимуляции ФГА, что может являться проявлением нарушений в системе регуляции, выражающихся в недостаточности механизмов торможения воспалительного процесса у больных БА, о чем свидетельствует и достоверное повышение коэффициента соотношения продукции ILlp к IL10 при стимуляции ФГА.

У больных АР по сравнению с контрольной группой было выявлено достоверное повышение спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции IL4 и снижение коэффициента соотношения уровня IL4 при индукции ФГА и ЛПС к его спонтанной продукции за счет более выраженного повышения именно спонтанной продукции. Спонтанная и ФГА-индуцированная продукция IFNy у больных АР достоверно не отличались от таковой в контрольной группе, но при стимуляции ЛПС было выявлено статистически значимое снижение как самого уровня IFNy, так и коэффициента IFNy/ IL4 . Одновременно отмечалось достоверное повышение спонтанной продукции ILlp, снижение коэффициента соотношения его ЛПС-индуцированной продукции к спонтанной и повышение коэффициента ILlp/ILlO при спонтанной продукции. Следует отметить, что у всех больных, и АР, и БА по сравнению с контрольной группой выявлена четкая тенденция к нарушению иммунного ответа на обычную антигенную нагрузку, что при стимуляции ЛПС проявлялось в снижении продукции IFNy и повышении уровня IL4, в снижении соотношения ЛПС-индуцированных уровней ILlp, IFNy и IL4 к их спонтанной продукции и в снижении коэффициента соотношения IFNy к IL4 при индукции ЛПС.

В целом эти данные согласуются с имеющимися представлениями о формировании аллергического процесса, с другой стороны, выявлена четкая тенденция к повреждению в системе, ответственной за формирование воспалительной реакции и активации систем элиминации антигена, что коррелирует с выявленными нами в предыдущей главе нарушениями в фагоцитарной системе у таких больных.

Учитывая полученные данные о нарушениях системы регуляции, способствующих формированию аллергического процесса у больных АР и БА в сочетании с АР, важно было выяснить, имеются ли подобные изменения, характерные для аллергического процесса, у здоровых лиц с лабораторно верифицированной «латентной сенсибилизацией» по сравнению с контрольной группой в зависимости от наличия или отсутствия отягощенного семейного аллер-гологического анамнеза.

Как показали наши данные, у лиц без отягощенного семейного аллерголо-гического анамнеза мы не только не видим повышения продукции IL4, отмечаемого у больных АР и БА в сочетании с АР, а даже наблюдаем достоверное снижение его стимулированной продукции и повышение коэффициента соотношения IFNy к IL4 при индукции ФГА, характеризующего девиацию иммунного ответа в сторону ТЫ. Полученные данные свидетельствуют о том, что даже при наличии высокой степени «латентной сенсибилизации», выражающейся в обнаружении AC TgE высокого уровня к нескольким аллергенам в сыворотке крови, у этих лиц отсутствует цитокиновая регуляция по аллергическому типу, что, возможно, является одной из причин отсутствия развития у них аллергического заболевания. С другой стороны, имеющееся у них снижение ЛПС-индуцированной продукции IFNy ставит их на грань группы риска по формированию у них других воспалительных процессов, а выявляемое повышение коэффициента соотношения продукции IFNy к IL4 при стимуляции ФГА и его снижение при стимуляции ЛПС свидетельствует'о формировании дисрегуляции иммунной системы уже на уровне клинического здоровья, в отличие от лиц с отсутствием сенсибилизации.

У лиц с отягощенным семейным аллергоанамиезом, в отличие от контрольной группы, а также от лиц, не имеющих отягощенный аллергологиче-ский анамнез, имеется определенная направленность иммунного ответа в сторону преобладания Th2, что проявляется в повышении продукции IL4 и снижении ЛПС-индуцированной продукции IFNy. При этом спонтанная и ФГА-индуцированная продукция IFNy по сравнению с контрольной группой не изменяется, хотя и достоверного повышения коэффициента соотношения уровней IFNy к IL4 при стимуляции ФГА, имевшегося у здоровых лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза, мы не выявили. Но в этой группе обследованных отмечается статистически значимое повышение уровня спонтанной продукции ILip, что, по всей видимости, также является одним из механизмов компенсации у таких лиц формирования аллергического процесса, даже при имеющейся девиации иммунного ответа в сторону Th2. Соотношение «про-воспалительных» цитокинов к «противовоспалительным» у них остаются на уровне контрольной группы, даже достоверно повышаясь по сравнению с лицами без отягощенного семейного аллергоанамнеза, что, по всей видимости, и позволяет им компенсировать имеющиеся генетически опосредованные нарушения.

Таким образом, у лиц, без отягощенного семейного аллергологического анамнеза, отмечаются иные механизмы регуляции иммунного ответа в ответ на наличие «латентной сенсибилизации», чем у лиц, указавших на наличие аллергических заболеваний среди ближайших родственников. Если у первых отмечается более низкая спонтанная и митоген-индуцированная продукция IL4, повышение коэффициента соотношения продукции IFNy к IL4 при стимуляции ФГА, что может быть расценено как механизмы компенсации, не позволяющие развиться клинической манифестации аллергического заболевания, то у лиц с отягощенным семейным аллергоанамнезом выявлено повышение спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции IL4, IL1 р и повышение коэффициента соотношения спонтанной и ЛПС-индуцированной продукции цитокинов IL1 р к IL10, что сближает их с больными АР и Б А. В связи с этим, особый интерес представлял сравнительный анализ показателей цитокинового статуса у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» в зависимости от семейного аллергоанамнеза по сравнению с больными АР в ремиссию заболевания.

Полученные нами данные показали, что у лиц с отсутствием генетической предрасположенности по сравнению с больными АР выявлены достоверно более низкая спонтанная и индуцированная продукция IL4, достоверно более высокое значение коэффициента IFNy/IL4 при стимуляции ФГА, достоверно более низкое значение спонтанной продукции IL 1р при более высоких значениях коэффициента соотношения его ЛПС- и ФГА-индуцированной продукции к спонтанной, более высокая ФГА-индуцированная продукция IL10 и достоверно более низкие значения коэффициента соотношения уровня IL 1 р к IL 10 при спонтанной и ФГА-индуцированной продукции. У здоройых лиц с лабораторно верифицированной «латентной сенсибилизацией» и отягощенным семейным аллергологическим анамнезом при сравнении с больными АР выявляются достоверно более низкие значения уровней спонтанной и ФГА-индуцированной продукции IL4, достоверно более высокие значения коэффициента соотношения ЛПС-индуцированной продукции IL4 к спонтанной и коэффициента IFNy/IL4 при спонтанной и ФГА-индуцированной продукции.

Полученные нами данные показали, что по сравнению с больными АР у лиц с отсутствием отягощенного семейного аллергологического анамнеза отмечается сохранение иммунной девиации по Thl-типу, что выражается в снижении продукции IL4 и более высоком значении коэффициента IFNy/IL4 при стимуляции ФГА, при этом отмечается сохранение «про»- и «противовоспалительного» потенциала клеток. Лица, имеющие генетическую предрасположенность, при имеющейся тенденции к иммунной девиации по Th2-rany все же отмечают более низкую продукцию IL4 и более высокие значения коэффициента IFNy/IL4, но при этом достоверных отличий в продукции «про»- и «противовоспалительных» цитокинов по сравнению с больными АР нами не выявлено.

Таким образом, у здоровых лиц, имеющих отягощенный-семейный аллер-гоанамнез и лабораторно-верифицированную сенсибилизацию, обнаруживается девиация иммунногр ответа в сторону преобладания Th2, но выраженность ее достоверно ниже, чем у больных АР, что, возможно, является одним из механизмов сдерживания клинической манифестации заболевания. Важно отметить, что при имеющемся усилении продукции IL4 имеются механизмы компенсации в виде сохранения способности к повышению продукции «провоспалительного» цитокина IL1(3, что коррелирует с полученными нами в предыдущей главе данными об усилении у этих лиц фагоцитарных реакций, и сохранения способности к усилению продукции «противовоспалительного» цитокина IL10, позволяющего тормозить воспалительные реакции.

Близость показателей «про»- и «антивоспалительной» регуляции у здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» и отягощенным семейным аллергоа-намнезом и у больных АР в фазу клинической ремиссии заболевания, возможно, свидетельствует о том, что состояние ремиссии у больных АР также достигается за счет активации системы регуляции продукции «про»- и «антивоспалительных» цитокинов, о чем косвенно свидетельствует и тот факт, что у больных БА в фазу клинической ремиссии заболевания такого не наблюдается. У больных БА по сравнению с больными АР при отсутствии статистически значимых отличий в спонтанной и индуцированной продукции IL4, при стимуляции ФГА отмечается достоверно более высокий коэффициент соотношения уровня IL4 к его спонтанной продукции, более низкое значение IL10 и коэффициента соотношения его ФГА-индуцированной продукции к спонтанной. Достоверных изменений уровня продукции IL1(3, спонтанной и при стимуляции стандартными митогенами, у больных БА по сравнению с контрольной группой нами не было получено, одновременно было выявлено снижение коэффициента уровня IL1J3 при индукции ЛПС по отношению к его спонтанной продукции.

С целью подтверждения высказанного нами предположения о значимости в формировании аллергического процесса не только девиацией иммунного ответа, но и механизмов регуляции, связанных с продукцией «про»- и «антивоспалительных» цитокинов, нами были проведены корреляционный, факторный и дискриминантный анализы.

Проведенный дискриминантный анализ показал, что наибольший вклад для развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией» и отягощенным семейным аллергоанамнезом в порядке наибольшей значимости вносят взаимосвязи, приводящие к снижению IgG (9,53±0,27 у здоровых и 9,06±0,45 у больных АР), к снижению коэффициента IFNy /IL4 при стимуляции ФГА (367,52±65,88 и 169,66±48,81 соответственно), к повышение коэффициента IL1(3 /IL10 при стимуляции ЛПС (16,85±2,44 и 21,92±5,36 соответственно) и к его снижению при спонтанной нагрузке (45,37±6,16 и 40,01±13,04 соответственно), а также к снижению ЛПС-индуцированной продукции IL1(3 (800,00±0,16 и 704,60±64,32 соответственно).

Таким образом, в данном случае дискриминантная функция определяется как уровнем IgG, участвующим в эффекторной фазе иммунного ответа, функциональным потенциалом клеток, определяющим девиацию иммунного ответа, так и во многом состоянием механизма «про»- и «антивовоспалительной» регуляции. Иными словами, для перехода из группы «латентной сенсибилизации» в группу больных АР необходимо нарушение эффекторных звеньев формирования первичного и вторичного иммунных ответов.

Результаты проведенного дискриминантного анализа между группами здоровых лиц с «латентной сенсибилизацией» и неотягощенным семейным аллергоанамнезом и больных АР показал, что в этом случае наибольший вклад в дискриминацию вносит повышение спонтанной продукции IL1(3 (358,21± 297,65 у здоровых и 681,95 ±69,53 у больных АР), повышение уровня спонтанной продукции IL4 (11,57±1,96 и 63,50±2,92 соответственно), повышение уровня общего IgE (246,65 ± 367, 7 у здоровых и 561,89±131,05 у больных АР), снижение коэффициента IFNy/IL4 при стимуляции ЛПС (101,78 ±81,81 и 41,83±13,95 соответственно), и повышение коэффициента IL1 (3 /IL10 при спонтанной продукции (15,14 ±6,12 и 40,01±13,04 соответственно).

Таким образом, для развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией» без отягощенного семейного аллергоанамнеза требуются как нарушение «про»- и «противовоспалительного» потенциала клеток, уровня общего IgE , так и девиации иммунного ответа при дополнительной антигенной нагрузке.

При сравнении групп АР и БА выявлено, что наибольший вклад в дискриминацию в этом случае вносит снижение общего IgE (561,89±131,05 у больных АР и 340,76±94,23 у больных БА), снижение ФГА-индуцированной продукции IL10 (96,81±8,34 и 45,83±15,27 соответственно), снижение коэффициента ILlp/ILlO при стимуляции ЛПС (21,92±5,36 и 7,55± 1,93 соответственно), снижение спонтанной продукции ILip (681,95±69,53 и 480,58±81,22 соответственно) и спонтанной продукции IL4 (63,50±2,92 и 59,16±3,96 соответственно).

Таким образом, дискриминантная функция между больными АР и больными БА определяется в основном механизмами «про»- и «противовоспалительной» регуляции, при этом состояние ремиссии у больных БА в .основном характеризуется их угнетением. Важно отметить тот факт, что для больных АР в фазу клинической ремиссии заболевания характерно повышение коэффициента ILlp/ILlO при стимуляции ЛПС, а у больных БА мы наблюдаем его резкое снижение, что может быть расценено как срыв адаптационного процесса. Состояние клинической ремиссии БА характеризуется угнетением всех механизмов «про»- и «антивоспалительной» регуляции, а также уровня общего IgE, и для предотвращения перехода АР в БА требуется сохранение «про»- и «противовоспалительного» потенциала клеток, особенно соотношения коэффициента IL 1 рЯЕ 10 при стимуляции ЛПС.

В целом полученные данные свидетельствуют о том, что механизмы развития аллергического процесса зависят не только от уровня девиации иммунного ответа, но и от состояния системы «про»- и «антивоспалительных» цито-кинов, принимающей участие в регуляции утилизации антигенов (аллерген-нов).

Проведенный нами корреляционный анализ в тех же группах обследованных показал, что при всех вариантах иммунопатологии, от простого обнаружения AC IgE -антител у практически здоровых лиц до появления клинической картины АР или БА,- формируются и разные варианты взаимосвязей. Результаты факторного анализа показали, что и у всех лиц с «латентной сенсибилизацией», и у больных АР, и у больных БА в сочетании с АР количество корреляций, включенных в структуру факторов, и общая факторная нагрузка значительно возрастают. Особенно это характерно для больных АР, с некоторым падением у больных БА, что, по-видимому, свидетельствует о дисрегуля-ции иммунных процессов в последней группе и характерно для более тяжелых состояний (Лебедев К.Г.и др., 2003). При этом отмечается преобладание изменения взаимосвязей (как количественных, так и качественных) с показателями, отражающими регуляцию- иммунного ответа - цитокинами, что согласуется с мнением большинства исследователей о важности изменения этих показателей в формировании того или иного варианта иммунопатологии. Подобное увеличение числа взаимосвязей (147 корреляций в контрольной группе, 187 у лиц с неотягощенным анамнезом, 193 у лиц с отягощенным, 174 у больных АР и 165 у больных БА) свидетельствует, с одной стороны, о включении дополнительных механизмов компенсации для сохранения состояния клинического здоровья в фазу клинической ремиссии заболевания, с другой, об усилении процессов дезинтеграции в иммунной системе, которые при дополнительной антигенной нагрузке (аллергенной, либо инфекционной) могут привести к срыву адаптационного процесса, что согласуется с имеющимися литературными данными (Лебедев К.А.и др., 2003).

При проведении регрессионного анализа также было выявлено, что в конечном итоге из всего обилия лабораторных показателей в наиболее информативные предикторы были включены в основном показатели, связанные с ци-токиновым статусом, особенно при нагрузочных тестах, а также уровень общего IgE и IgG. Это опять же свидетельствует о том, что состояние аллергии в основном связано не столько с процессом активации тех или иных популяций лимфоцитов, сколько с механизмами, участвующими в регуляции иммунных процессов.

Как показали наши данные, для того, чтобы у абсолютно здорового человека развилось состояние «латентной сенсибилизации» требуется изменение достаточно большого количества основных параметров иммунной системы, в основном связанных с ее регуляцией (19 информативных предикторов). При этом необходимо отметить, что в процесс дезадаптации включаются не только регуляция, связанная с имеющейся девиацией иммунного ответа при спонтанной продукции и дополнительной антигенной нагрузке, но и состояние «про»-и «противовоспалительного» потенциала клеток при спонтанной продукции и при дополнительной нагрузке. Значимость вклада общих информативных предикторов в этом случае для лиц с отягощенным семейным аллергоанамнезом и для лиц, отрицающих наличие аллергических заболевания среди ближайших родственников, различна, что свидетельствует о том, что иммунопатологический процесс обеспечивается разными механизмами.

При уже сформировавшейся «латентной сенсибилизации» или имеющемся заболевании в виде АР или БА переход из одного состояния в другое («латентная сенсибилизация» в АР, как для лиц с отягощенным, так и для лиц без отягощенного семейного аллергоанамнеза, АР в БА) требуется изменение уже значительно меньшего количества предикторов (6, 5 и 5 информативных предикторов соответственно), в основном связанных с нарушением формирования первичного и вторичного иммунных ответов, особенно с продукцией «про»-и «противовоспалительных» цитокинов, и с девиацией иммунного ответа.

Полученные нами данные согласуются с многочисленными данными литературы, свидетельствующими о том, что, хотя после формирования состояния сенсибилизации и образования АС IgE-синтезирующих В-клеток памяти помощь со стороны Th2 не является обязательной для продукции IgE, специфических в отношении причинного антигена (аллергена), тем не менее, состав цитокинового окружения может оказывать определенное влияние и на характер вторичного иммунного ответа на аллерген, в результате развития иммунной девиации при контакте с различными микробами, и, прежде всего, бактериями, включая представителей резидентной флоры (Bjorkstein В., 1997). При этом согласно современным представлениям, большая роль в формировании толерантности принадлежит клеткам неспецифического звена иммунной системы - фагоцитам (нейтрофилам и макрофагам), а также антигенпрезентирую-щим дендритным клеткам, которые при стимуляции секретируют IL12 и IL18, а также TNFa - ключевые-цитокины, необходимые для ориентации иммунного ответа в направлении Thl (Trincheri G.,1995; 1998). Для опосредованной IL12 стимуляции продукции IFNy естественными киллерами также показана необходимость ILip, основными продуцентами которого являются те же клетки неспецифического звена иммунитета - моноциты и макрофаги (Hunter С. et al., 1995).

Таким образом, авторы полагают, что недостаточность Thl /IFNy -ответа нередко является результатом дефекта макрофагов, не способных продуцировать цитокины, необходимые для запуска этого ответа (Тотолян А.А., Фрейд-лин И.С., 2000). Полученные нами данные о повышении спонтанной продукции ILlp у лиц с «латентной сенсибилизацией» и у больных АР и Б А также согласуются с данными о его повышении у больных атопическими заболеваниями (Абаджиди М.А. и др., 2002). В то же время нами показано, что снижение ЛПС-индуцированной продукции ILlp, имеет важное значение при переходе «латентной сенсибилизации» у лиц с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом в АР, что также согласуется с данными литературы, свидетельствующими о снижении у больных с атопиями способности мононук-леаров клеток крови к спонтанной и индуцированной стандартными индукторами (ЛПС) продукции ILlp, являющегося основным цитокином, участвующим в запуске иммунного ответа и стимулирующим фагоцитарную активность клеток (Ярилин А.А., 1999; Dinarello С. et al., 1993).

Вопрос о функциональных взаимоотношениях аллергии и иммунитета является предметом обсуждения до настоящего времени, по которому существует значительное расхождение мнений. Отмечается, что «несмотря на то, что состояния аллергии и иммунитета имеют много общего как по механизмам возникновения (взаимодействие иммунологической системы с антигенами), так и по механизмам реализации (вторичный иммунологический ответ), эти понятия различаются в практическом и теоретическом аспектах. Отмеченная общность механизмов, отсутствие соответствующих четких определений служат причиной того, что вопрос о взаимоотношениях «аллергии» и « иммунитета» до настоящего времени остается предметом споров, а нередко и недоразумений». При этом подчеркивается, что «Аллергические реакции и реакции, лежащие в основе иммунитета, наблюдаются только при сохранении (полном или частичном) функциональной активности иммунологической системы. В соответствии с фазовыми закономерностями, при переходе к отрицательной анергии иммунитет и аллергия меняются в одном и том же направлении (снижаются). При переходе к положительной анергии они меняются в противоположных направлениях: иммунитет возрастает, аллергия снижается. В промежуточном состоянии высокому уровню аллергии соответствует невысокий уровень иммунитета» (Волегов А.Н., 1997; Гущин И.С., 1998).

Согласно современным представлениям редукция антигенов путем элиминации антигена через опсонизацию и фагоцитоз, приводит иммунную реакцию к остановке без развития иммунопатологического процесса (Цинкерна-гель P.M., 2003). Хроническое присутствие антигенов вызывает постоянную дополнительную стимуляцию иммунной системы и препятствует реализации регуляторных механизмов, которые в норме обеспечивают затухание иммунной реакции при исчезновении стимула. По мере прогрессирования первичного заболевания в иммунной системе возникают сбои, и со временем они могут нарастать, появляются и закрепляются порочные круги - нарушения в субпопуляциях лимфоцитов, цитокинов, превышение износа лейкоцитов общевоспалительного назначения над их физиологической регенерацией (Хаитов P.M., 2000). Длительно сохраняющийся неэффективный специфический иммунный ответ, лишенный защитной функции, оказывает преимущественно повреждающее действие на организм хозяина, т.е. проявляется как гиперчувствительность — иммунопатологическая реакция. Таким образом, иммунный ответ, направленный против антигена, но не достаточный для его полного уничтожения, приводит к развитию иммунного повреждения организма за счет тех же механизмов, которые в случае успеха приводят к элиминации возбудителя. В этом случае речь идет, очевидно, не о гиперэргическом - избыточном, а скорее о гипоэргическом - недостаточном - иммунном ответе. Указанная трактовка имеет вполне определенное практическое значение: действия врача должны быть в такой ситуации направлены на стимуляцию уместного по сути, но не достаточно эффективного иммунного ответа, а не на гашение избыточной иммунной реакции, как в случае гиперчувствительности (Федосеев Г.Б., 2001).

Оценивая в целом результаты проведенного исследования, становится очевидным, что формирование «латентной сенсибилизации» сопровождается сдвигами не только в системе формирования AC IgE, но и в регуляции системы элиминации антигена, которая в случае отсутствия отягощенного семейного аллергологического анамнеза обеспечивается в первую очередь активацией фагоцитарного звена и регуляцией «про»- и «антивоспалительных» цитокинов с повышением продукции IFNy, а у лиц с отягощенным анамнезом помимо активации фагоцитарного звена на фоне сформировавшейся девиации иммунного ответа Thl/Th2 в сторону Th2 компенсация идет за счет значительной активации ILip, который в этом случае выступает как основной механизм активации иммунной системы, противостоящий клинической манифестации имеющейся аллергизации.

Важно отметить, что для развития «латентной сенсибилизации» у здоровых лиц требуется изменение 19 информативных предикторов, в основном связанных с регуляцией иммунного ответа, для развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией» и отягощенным анамнезом нужно изменение 6, для развития АР у лиц с «латентной сенсибилизацией» и неотягощенным анамнезом - 5, и для развития Б А у лиц с АР 5 информативных предикторов, что важно учитывать при проведении профилактических элиминационных и лечебных мероприятий во всех изучаемых нами группах.

На наш взгляд критерием формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний помимо выявления отягощенного семейного аллерголо-гического анамнеза является выявление «латентной сенсибилизации» путем определения АС IgE-антител в сыворотке крови на широкую панель аллергенов, а также оценка продукции регуляторных цитокинов, связанных не только с девиацией иммунного ответа, но и с «про»- и «антивоспалительной» регуляцией. Выявленные нами изменения позволяют создать базу данных не только для формирования групп риска по развитию аллергических заболеваний у лиц с «латентной сенсибилизацией», а также для мониторинга состояния больных АР с целью профилактики развития у них БА. В целом полученные данные позволяют уточнить иммунные механизмы формирования и развития аллергического процесса от состояния «латентной сенсибилизации» у практически здоровых лиц до формирования сенсибилизации и клинической манифестации аллергического заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Квятковская, Светлана Валерьевна, 2004 год

1. ARIA. Аллергический ринит и его влияние на бронхиальную астму // Аллергология. 2001. - № 3, Прил.- С. 43-56.

2. Абаджиди М.А. Уровень цитокинов в секрете ротовой полости у детей с бронхиальной астмой / М.А. Абаджиди, Е.Ф. Лукушкина, И.В. Маянская, Н.И. Толкачева//Цитокины и воспаления. 2002. - № 3. - С.9-14.

3. Астафьева Н.Г. Растения и аллергия / Н.Г. Астафьева, В.А. Адо, Л.А. Го-рячкина. Саратов, 1986.- 335с.

4. Беклемишев Н.Д. Поллинозы / Н.Д. Беклемишев, Р.К. Ермекова, B.C. Мошкевич. М., 1985,- 239с.

5. Бержец В.М. Использование различных методов с целью установления связи экологии жиища и аллергических заболеваний / В.М. Бержец, И.С. Кропотова, Н.С. Петрова// Иммунопатология.- 2003. -№ 2. С.92- 98.

6. Боровиков В. П. Искусство анализа данных на компьютере / В. П. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656с.

7. Волегов А.И. К вопросу о взаимоотношениях аллергии и иммунитета / А.И. Волегов // Мед. консультация. 1997. - № 4. - С.8-12.

8. Воржаева И.И. Клинико-аллергологическая характеристика поллинозов Центральной Сибири / И.И. Воржаева // Актуальные вопросы клинической медицины.- Иркутск, 1987.- С.7-9.

9. Гланц С. Медико-биологическая статистика: Пер. с англ./ С. Гланц. М.: Практика, 1998,- 459 с.

10. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А.Г. Чучалина.- М.: Атмосфера, 2002. 160с.

11. Горячкина Л.А. Особенности функциональной диагностики бронхиальной астмы у лиц призывного возраста / Л.А. Горячкина, Н.М. Ненашева, А.Ю. Гусева //Аллергология. 2002. - № 2. - С. 21-26.

12. Гущин И.С. Достижения в лечении аллергических заболеваний дыхательного тракта /И.С. Гущин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. М., 1998.-С.5-32.

13. Гущин И.С. Аллергоспецифическая иммунотерапия / И.С. Гущин // Лечащий врач. 2001. - № 3. - С.4-12.

14. Гущин И.С. О физиологическом смысле аллергической реакции / И.С. Гущин // Иммунология. 2001. - № 3. - С.16-18.

15. Дубинина Е.В. О систематическом положении так называемых мелких клещей, имеющих медицинское и ветеринарное значение / Е.В. Дубинина // Мед. паразитология и паразитарные болезни. 1987. - № 1. - С. 24-26.

16. Дубинина Е.В. Эколого-фаунические исследования клещей пыли в связи с проблемой аллергии / Е.В. Дубинина // Паразитологический сборник. — 1985.-Т. 33.-С. 209-229.

17. Елкина Т.Н. Клинико-эпидемиологическая характеристика аллергозов верхних дыхательных путей у школьников города Новосибирска: Автореф. дис. . .д-ра мед. наук / Т.Н. Елкина. Новосибирск, 2000. - 37с.

18. Емельянов А.В.Распространенность бронхиальной астмы и аллергического ринита среди взрослого населения Санкт-Петербурга / А.В. Емельянов, Г.Б. Федосеев, Г.Р. Сергеева и др.// Аллергология.- 2002.- № 2. С. 10-16.

19. Ильина Н.И. Аллергический ринит / Н.И. Ильина // Аллергия, астма и клинич. иммунология. 1997.- № 4.- С. 20-24.

20. Ильина Н.И. Эпидемиология аллергического ринита / Н.И. Ильина // Рос. ринология. 1999.- №1.- С.23-24.с/

21. Иегер Л. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с нем.: В 3 т. / Под ред. JL Йегера. М.: Медицина, 1986. - Т. 2. - 512с.

22. Кетлинский С.А. Иммунология для врача / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. СПб.: Гиппократ, 1998.- 156с.

23. Кирдей JI.E. Особенности иммунного статуса у детей с бронхиальной астмой / JI.E. Кирдей, Е.Г. Кирдей // Мед. иммунология. 2001.- Т. 3, № 2.-С.163-164.

24. Красильников А.П. Методы изучения бактерицидных свойств сыворотки крови и фагоцитов: Метод, рекомендации / А.П. Красильников. Минск, 1984.- 17с.

25. Лебедев К.А. Иммунная недостаточность / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М.; Н/Новгород. - 2003. - 443с.

26. Лопатин А.С. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аллергического ринита / А.С. Лопатин, И.С. Гущин, А.В. Емельянов и др. // Consilium medicum.- 2001. Прил. - С.33-44.

27. Мартинес Ф.Д. Чему нас научило исследование «Tucson children s respiratory Study» / Ф.Д. Мартинес // Аллергология. 2003. - № 1. - С.27-35.

28. Маянский А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза. Казань: Магариф, 1993. - 192с.

29. Маянский А.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский.- Новосибирск: Наука, Сиб. отд-ние, 1989. 344с.

30. Маянский А; Н. Способ оценки функциональной активности"нейтрофи-лов человека по реакции восстановления нитросинего тетразолия: Метод, рекомендации / А.Н. Маянский, М.К. Виксман. Казань, 1979. - 11с.

31. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский. М.: Медицина, 1991.-272с.

32. Медицинские лабораторные технологии и диагностика: Справочник / Под ред. A.M. Карпищенко. СПб.: Интермедика, 1999.- 656с.

33. Медицинские стандарты диагностики и лечения больных с аллергическими заболеваниями и' нарушениями иммунной системы / Под ред. P.M. Хаитова. 2-е изд. - М., 2001. 64с.

34. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека: Учеб. пособие / Под ред. И.С. Фрейдлина. Л., 1986.- 37с.

35. Мизерницкий Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук /Ю.Л. Мизерницкий. М., 1998.- 227с.

36. Общая аллергология / Под ред. Г.Б. Федосеева. СПб.: Нормед-Издат, 2001.-Т. 1.-816 с.

37. Остроумов А.И. Амброзийный поллиноз: Дис. . д-ра мед. наук / А.И. Остроумов.- Краснодар, 1972,- 296с.

38. Отчет о международном консенсусе по диагностике и лечению ринита // Рос. ринология.- 1996.- № 4.- С.7-25.

39. Паттерсон Р. Аллергические болезни: диагностика и лечение: Пер. с англ./Р.Паттерсон, JI.K. Грэммер, П.А. Гринберг.- М.: Медицина, 2000.- 768с.

40. Петров Р.В. Донозологическая диагностика нарушений иммунной системы / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин и др.// Иммунология.- 1995.-№2.- С.4-5.

41. Порядин Г.В. Экспрессия активационных маркеров лимфоцитами больных поллинозом в стадии ремиссии / Г.В. Порядин, Ж.М. Салмаси, A.M. Ор-шанко и др.// 4-й конгресс РААКИ.- 2001. С. 201.

42. Предупреждение~аллергиии~аллергической астмы Элёктронныиресурс. // Аллергология. — 2004. №1. — Режим доступа: http://www.mmm.spb.rU/Allergology/2004/l/Art9.php

43. Пыцкий В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адриано-ва, А.В. Артомасова. М.: Триада - X, 1999. - 470с.

44. Райкис Б.Н. Перспективы разработки лечебных аллергенов, конъюгиро-ванных с неиммунногенными носителями / Б.Н. Райкис, В.О. Пожарская, А.Х. Казиев // Аллергология.- 2002.- № 3.- С.33-37.

45. Ракитина E.JI. Корреляционная связь между некоторыми показателями клеточного звена иммунитета и содержанием иммуноглобулина Е / E.JI. Ракитина, Б.В. Щербакова, А.И. Титаренко и др.// Мед. иммунология.- 2001.- Т. 3, № 2.- С.170-171.

46. Резникова JI.C. Комплемент и его значение в иммунологических реакциях / JI.C. Резникова. М.: Медицина, 1967. - 272с.

47. Сенцова Т.Б. Приниципы иммунодиагностики в аллергологии Электронный ресурс. / Т.Б. Сенцова, Т.М. Короткова // Фамакотерапия аллергических болезней у детей: Материалы конф.- 2001.- Режим доступа: http://www.pediatr-russia.ru/pediatr/conf/farmaller.html.

48. Сибиряк С.В. Иммунофенотипирование лимфоцитов в клинической практике: Метод, руководство / С.В. Сибиряк, Р.Ш. Юсупов, Н.Н. Курчатова. -Уфа, 1997,-24с.

49. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регулирования защитных реакций организма/ А.С. Симбирцев// Цитокины и воспаление. - 2002. - № 1. — С.9-16.

50. Суровенко Т Н. Акарологический мониторинг как составляющая лечебной стратегии при клещевой сенсибилизации / Т Н. Суровенко, JT.B. Желез-нова // Аллергология. 2002. - № 4.- С. 23-30.

51. Татарский А.Р. Моноклональная анти-^Е-плазмоиммуносорбция в комплексном лечении больных атопической бронхиальной астмой / А.Р. Татарский, Ю.С. Лебедин, Ю.С. Бобков и др.// Пульмонология. 1994. - № 2. - С. 63-66.

52. Терещенко С.Ю. Клинико-патогенетическая роль структурной организации плазматических мембран при атопических заболеваниях у детей: Авто-реф. дис. . д-ра мед. наук / С.Ю. Терещенко. Красноярск, 2002.- 29с.

53. Тихомиров А.А. Модификация метода Манчини для количественного определения иммуноглобулинов / А.А. Тихомиров // Лаб. дело. 1977. - № 1. -С. 45-47.

54. Тотолян А.А. Иммуноглобулин Е: структура, продукция, биологические эффекты и диагностическое использование / А.А. Тотолян // Аллергология. -1989.- № 2.- С.4-7.

55. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. СПб.: Наука, 2000.- Т. 1-2. - 231с.

56. Федосеев Г.Б. Значение биологических дефектов в возникновении бронхиальной астмы / Г.Б. Федосеев, А.В. Емельянов // Мед. иммунология.-1999.- Т.1.- № 1-2.-С. 133.

57. Федосеев Г.Б. Клещевая аллергия у больных бронхиальной астмой: методы диагностики и лечения / Г.Б. Федосеев, Н.А. Лабковская, Е.Е. Боброва // Аллергология.- 1998.- № 4.- С.8-11.

58. ФедосеевТ.Б~Общая аллергология: В 2 т7/ Г.БГФёдосеев. СПб.: Нор-мед-Издат, 2001.- 816с.

59. Федосеев Г.Б. Частная аллергология: В 2 т./ Г.Б. Федосеев. СПб.: Нор-мед-Издат, 2001.- 464с.

60. Фрейдлин И.С. Иммунные комплексы и цитокины / И.С. Фрейдлин, С.А. Кузнецова // Мед. иммунология.- 1999. Т.1, № 1-2 - С.27-36.

61. Фрейдлин И.С. Механизмы воспаления бронхов и легких и противовоспалительная терапия / И.С. Фрейдлин, А.А. Тотолян. СПб., 1998.

62. Фрейдлин И.С., 1984. Система мононуклеарных фагоцитов / И.С. Фрейдлин. -М.: Медицина, 1984. -271с.

63. Хаитов P.M. Оценка иммунного статуса в норме и патологии / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология.- 2001.- № 4.- С.4-6.

64. Хаитов P.M. Распространенность симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита и аллергодерматозов у детей по критериям ISAAC /

65. P.M. Хаитов, JT.В. Лусс, Т.У. Арипова и др.// Аллергия, астма и клинич. иммунология.- 1998. № 9. - С. 58-69.

66. Хаитов P.M. Современные представления о защите организма от инфекций / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000.- № 1.- С.61-64.

67. Хаитов P.M. Экологическая иммунология / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин, Х.И. Истамов. М.: ВНИРО, 1995.- 219с.

68. Цинкернагель P.M. Избранные статьи / P.M. Цинкернагель. — Екатеринбург, 2003. 122с.

69. Черняк Б.А. Аллергические риниты в Восточной Сибири: распространенность, этиологическая характеристика и взаимосвязь с бронхиальной астмой в разных возрастных группах / Б.А. Черняк, С.В. Тяренкова, С.Н. Буйно-ва // Аллергология.- 2002.- № 2. С.3-8.

70. Черняк Б.А. Клинико-этиологические особенности аллергических сезонных ринитов в Восточной Сибири и эффективность их специфической иммунотерапии / Б7А. Черняк, И.И. ВоржеваУ/Тос. ринология.- 1997.- № 2.- С.52.

71. Чикина. Е.Ю. Особенности формирования непереносимости антигенов коровьего молока у детей / Е.Ю. Чикина, С.Н. Жирова, В.Б. Гервазиева // Мед. иммунология. 2002.- Т. 4, № 2. - С. 185.

72. Чучалин А.Г. Распространенность и клинико-аллергологическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А.Г. Чучалин, Б.А. Черняк, С.Н. Буйнова и др.// Пульмонология.- 1999.- № 1.- С.42-49.

73. Чучалин А.Г., Медников Б.Л., Белевский А.С. и др.// Пульмонология.-1999. -Прил. С.41.

74. Шартанова Н.В. Эпидемиологические аспекты аллергических заболеваний спортсменов высших достижений / Н.В. Шартанова// Russian Journal of IMMUNOLOGY: Объединенный иммунологический форум, тезисы докладов. Екатеринбург. 2004. -V.9, № 1.- С. 115.

75. Янченко В.В. Нарушение фагоцитарного звена системы иммунитета у больных аллергической бронхиальной астмой /В.В. Янченко // Иммунопатология, аллергология, инфенктология. 2002. - № 4. - С. 70-74.

76. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / А.А. Ярилин. -М. Медицина, 1999. 608с.

77. Aas К. Epidemiology: prevalence of allergic disease / К. Aas, N. Aberg, C. Bachert et al.// European Allergy White Paper.- Brussels, 1997.- P. 14-47.

78. Aas K. European Allergy White Paper. Allergic deseases as a public health problem / K. Aas, N. Aberg, C. Bachert et al. Brussels, 1997.

79. Aberg N. Increase of asthma, allergic rhinitis and eczema in Swedish schoolchildren between 1979 and 1991/ N. Aberg, B. Hesselmar, B. Aberg // Clin. Exp. Allergy. 1995. - Vol. 25, № 9.- P. 815-819.

80. Bjorksten B. Role of exposure to inhalant irritants and infections for the development of allergic diseases / B. Bjorkstein // Pediatr. Allergy. Immunol. -1996. -Vol. 7,№ 9.-P. 111-116.

81. Bjorksten B. Risk factors in early childhood for the development of atopic diseases / B. Bjorksten // Allergy. 1994. - Vol. 49, № 6. - P.400-407.

82. Bratchic A.M. Fibronectin and the phagocytic activity of the neutrophilic granulocytes in patients with different clinical variants of bronchial asthma / A.M. Bratchic, V. Kaladzhiia, V.N. Zorin // Lik. Sprava.- 1992,- Vol. 6. P.83-85.

83. Brostrom G., Moller C.A. // Cyana. 1990. - Vol. 20. - P. 123-128.

84. Busse W.W. Where is the allergic reaction in ragweed asthma?II. Demonstration of ragweed antigen in airborne particles smaller than pollen / W.W. Busse, C.E. Reed, J.H. Hoehne // J. Allergy. Clin. Immunol. 1972. - Vol. 50, № 5. -P.289-293.

85. Ciprandi G. Increase of asthma and allergic rhinitis prevalence in young Italian men / G. Ciprandi, F. Vizzaccaro, I. Cirillo et al.// Int. Arch.Allergy. Immunol.-1996.- Vol. 11.1, № 3.- P.278-283.

86. Ciprandi G. Increase of asthma and allergic rhinitis prevalence in young Italian men / G. Ciprandi, F.Vizzacaro, I. Cirilio et al.// Int. Arch. Allergy. Immunol. -1996. Vol. 111, № 3.- P. 278-283.

87. Corren J. Allergic rhinitis and asthma: how important is the link? / J. Corren // Allergy. Clin. Immunol.- 1997.- Vol. 99, № 2.- P. 210-219.

88. D Amato G. Pollen-related allergy in the European Mediter-ranean area / G.D. Amato, G. Liccardi // Clin. Exp. Allergy.- 1994.- Vol. 24.- P.210-219.

89. D Amato G. Pollen-related allergy in Europe / G.D. Amato, E.Th.M. Speik-sma, G. Liecardi et al.// Allergy. 1998.- Vol. 53, N 6. - P. 567-568.

90. Devalia J.L. Pollution-allergen interaction : Challenge studies in man / J.L. Devalia, C. Rusznak, J. Wang, R.J. Davies // Eur. Respir. Rev.- 1998.-Vol. 8, № 53.- P. 175-178. ---- - - -

91. Dinarello C. The role of interleukin-1 in disease / C. Dinarello, S. Wolff // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. - P.106-115.

92. Dolesek C. Effect of IL-4 and IL13 on total and allergen specific IgE production by cultured PBMC from allergic patients determined with recombinant allergens / C. Dolesek, P. Steinbergen, M. Susani // Clin. Exp. Allergy.- 1995.-Vol. 25.- P.879-889.

93. Fearon D.T. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response / D.T. Fearon, R.M. Locksley // Science. 1996.- Vol. 272, №> 5258. -P.50-54.

94. Fireman P. Cytokines and allergic rhinitis / P. Fireman // Allergy. Asthma. Proc.- 1996.-Vol. 17.-P. 175-178.

95. Haskova V.J., Методика определения циркулирующих иммунных комплексов / V.J.Haskova, J. Kaslik, Z. Matil, et al. // Cas. Zek.-1977.-V.l 16. -P. 436-437.

96. Grossman J. One airway, one desease / J. Grossman // Chest.- 1997.-Vol.lll.-P.H-16.

97. Halonen M. Alternaria is a major allergen for asthma in children raised in a desert environment / M. Halonen, D.A. Stem, A.L. Wright et al.// Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1997. - Vol. 23. - P. 1356-1361.

98. Harving H. House-dust mites and associated environmental conditions in Danish homes / H. Harving, J. Korsgaard, R. Dahl et al.// Allergy. 1993. - Vol. 48, № 2.- P.106-109.

99. Harving H. House-dust mites exposure reduction in specially designed, mechanically ventilated «healthy» homes / H. Harving, J. Korsgaard, R. Dahl // Allergy. 1994.- Vol. 49,№9.-P.713-718.

100. Ishizaka K. Antigenic structure of gamma E globin and reagenic antibody / K. Ishizaka, T. Ishizaka, W.D. Terry // J. Immunol. 1967.- Vol. 99, № 5. -P.849-858.

101. Johanson S.G.O. A revised nomenclature for allergy A condition version of the EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G.O. Johanson // Allergy. Clin. Immunol. Intern.- 2002.- Vol. 14, № б,- P.279.

102. Johanson S.G.O. Position paper. A revised nomenclature for allergy. An EAACI position statement from the EAACI nomenclature task force / S.G.O. Johanson, O.O.B. Hourihane, O. Bousquet et al. // Allergy.- 2001.- Vol. 56. P. 813824.

103. King T.P. Standardized extracts: weeds / T.P. King, P.S. Norman // Clin. Rev. Allergy. 1986.-Vol. 4.-P. 425.

104. Korgard J. Exposure to house dust mites and risk of deseases / J. Korgard // 19 Internat. Congress Entomology ( Abstr.). Bejeng, 1992. - P. 666.

105. Kuerhr J. Mite allergen exposure is a risk for the incidence of specific sensitization / J. Kuerhr, T. Fisher, R. Meinert et al.// J. Allergy. Clin. Immunol. 1994. - № 1. - P. 44-52.

106. Lester M. Down-regulating effects of IL-4 and IL-10 on the IFNj response in atopic dermatitis / M. Lester, M. Hofer, M. Gately et al.// J. Immunol.- 1995.- Vol. 154- P.6174-6181.

107. Leung D.Y.M. Role of IgE in atopic dermatitis / D.Y.M. Leung // Curr. Opin. Immunol. 1993. - Vol. 5, № 6. - P.956-962.

108. Lewis S. Study of the aetiology of wheezing illness at age 16 in two national British birth cohorts / S. Lewis, B. Butland, D. Strachan et al.//Thorax. 1996. -Vol. 51, № 7.- P. 670-676. ^ -----

109. Longbottom J. L. Allergic bronchopulmonary aspergillosis: reactivity of IgE and IgG antibodies with antigenic components of Aspergillus fumigatus (IgE/IgG antigen complexes) / J. L. Longbottom // J. Allergy. Clin. Immunol. 1983. -Vol. 72.-P. 668.

110. Lowrey J.L. Induction of tolerance via the respiratory mucosa / J.L. Lowrey, N.D. Savage, D. Palliser et al.// Int. Arch. Allergy. Immunol. 1998.- Vol. 116, № 2. - P.93-102.

111. Maeda Y. Special cloth futon-cover (Miroguard) as a protection against house dust mite exposure / Y. Maeda, H. Yasueda, K. Akiyma et al.// J. Allergy. Clin. Immunol. 1994. - Vol. 93, № 2. - P. 470-475.

112. Magnan A. Rhinitis, nasosinusal polyposis and asthma: clinical aspects / A. Magnan, S. Romanet, D. Vervolet // The. Nose. Lung. Diseasea. European. Respiratory. Monograph.- 2001.- Vol. 6, № 18. P. 101-114.

113. Marsh D.G. Genetic of human immune response to allergrns / D.G. Marsh // Ibid.- 1980.- Vol. 65.-P.322.

114. Marsh D.G. Rapidly released allergens from short ragweed pollen. 1. Kinetics of release of known allergens in relation to biologic activity/ D.G. Marsh // J. Allergy Clin. Immunol. 1981.-Vol. 67.- P. 206.

115. Munir A. Exposure to indoor allergens in early infancy and sensitization / A. Munir, M. Kjellman, B. Bjorkstein // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 1007-P. 177-188;

116. Muraille E. Revisiting the Thl/Th2 paradigm / E. Muraille, O. Leo // Scand. J. Immunol. 1998. - Vol. 47, № 1. - P. 1 -9.

117. Norman P. Correlations of RAST and in vivo and in vitro assayas / P. Norman // Advances in Diagnosis of Allergy: RAST / Ed. by R. Evans. Miami, 1975.-P.45.

118. Okamura H. Interleukin-18: a novel cytokine that augments both innate and acquired immunity / H. Okamura, H. Tsutsui, S. Kashiwamura et al.// Adv. Immunol. 1998. -Vol. 70. - P.281-314.

119. Patino C.M. Interactions between genes and environment in the development of asthma / C.M. Patino, F.D. Martinez // Allergy. 2001. - Vol. 56. - P. 279-286.

120. Patterson R. Antigen-reactive, histamine-releasing cells in the bronchial lumens of three species / R. Patterson // Lung Cells in Disease // Ed. by A. Bouhuys. -N.Y. : Elsevier, 1976. P. 239.

121. Peat J.K. House dust mite allergens. A major risk factor for childhood asthma in Australia / J.K. Peat, E. Tovey, B.G. Toelle et al.// Am. J. Resp. Crit. Care. Med. 1996.-Vol. 153.-P. 141-146.

122. Piccinini M.P. Aeroallergen sensitisation can occure during foetal life / M.P. Piccinini, F. Mecacci, S. Sampognaro et al.// Int. Arch. Allergy. Immunol.- 1993.-Vol. 102. P.1046-1060.

123. Platts-Mills T.A.E. Dust mite allergens and asthma: a worldwide problem / T.A.E. Platts-Mills, A.L.D. Week// J. Allergy. Clin. Immunol. 1989. - Vol. 83. -P. 416-427.

124. Plats-Mills T.A. Dust mite allergens and asthma: Report of second international workshop / T.A. Plats-Mills, W.R. Thomas, R.C. Aalberse et al.// J. Allergy. Clin. ImmynoL- 1992. Vol. 89.- P. 1046-1060.

125. Plats-Mills T.A. How environment affects patients with allergic disease: indoor allergens and asthma / T.A. Plats-Mills // Ann. Allergy. 1994,- Vol. 72.-P.381-384.

126. Platts-Mills T.A. The role of domestic allergens / T.A. Platts-Mills, R.B. Sporic, M.D. Chapman, P.W. Heymann // Ciba. Found. Simposium. 1997. - Vol. 206.-P. 173-185.

127. Platts-Mills T.A.E. The relevance of allergen exposure to the development of asthma in childhood / T.A.E. Platts-Mills, G. Rakes, P.W. Heymann // J. Allergy. Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105. - P. S503-S508.

128. Pulmonary infection and immunity / Ed. by H. Chmel, 'M. Bendinelli, H. Friedman. NY; London: Plenum Press, 1994.

129. Rimpela F.H. Asthma and allergic rhinitis among Finnish adolescents in 1977-1991 / F.H. Rimpela, B. Savonius, M.K. Rimpela, T. Haahtela // Scand. J. Soc. Med. 1995.-Vol. 23, № l.-P. 60-65.

130. Sanderson I.R. Uptake and transport of macromolecules by the intestine: possible role in clinical disorders (an update) / I.R. Sanderson, W.A. Walker // Gastroenterology. 1993. - Vol. 104, № 2. - P. 622-639.

131. Sibbald B. Epidemiology of seasonal and perennial rhinitis. Clinical presentation and medical history / B. Sibbald, E. Rink // Thorax. 1991.- Vol. 46. - P.859-901.

132. Sporic R. Exposure to house-dust allergen ( Der с 1) and the development od asthma in childhood. A prospective study / R. Sporic, S.T. Holgate, T.A. Platts-Mills, J.J. Cogswell //N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 323. - P. 502-507.

133. Taudorf E. Pollen count, symptom and medicine score in birch pollinosis. A mathematical approach / E. Taudorf, L. Moseholm // Int. Arch. Allergy. Appl. Immunol. 1988. - Vol. 86. - P.225-233.

134. Trinchieri G. Interleukin-12: a cytokine at the interface of inflammation and immunity / G. Trincheri // Adv. Immunol. 1998. - Vol. 70. - P.83-243.

135. Trinchieri G. Interleukin-12: a proinflammatory cytokine with immunoregula-tory functions that bridge innate resistance and antigen-specific adaptive immunity / G. Trincheri // Annu. Rev. Immunol. 1995. - Vol.13. - P.251-276.

136. Vervolet D. Altitude and house dust mites / D.Vervolet, A. Penaud, H. Raz-zouk et al.// J. Allergy. Clin. Immunol. 1982. - Vol. 69, № 3. - P.290-296.

137. Wahn U. Indoor allergen exposure is a risk factor for sensitisation during the first three years og life / U. Wahn, R. Law, J. Forster et al.// J. Allergy. Clin. Immunol. 1997.- Vol. 99. - P.763-769.

138. Wright A.L. Анализ эпидемиологических исследований: « Analysis of epidemiological studies: facts and artifacts» / A.L. Wright // Аллергология.-2003. -№2. -C.26-39. '

139. Wutrich B. Total and specific IgE (RAST) in atopic twins / B. Wutrich, E. Baumann, R. Fries, U. Schnyder .-NY, 2002.

140. Yeung V.P. Heat-killed Listeria monocytogenes as an adjuvant converts established murine Th2-dominated immune responses into Thl-dominated responses / V.P. Yeung, RS. Gieni, D.T. Umetsu, R.H. DeKruyff// J. Immunol. 1998. -Vol. 161, № 8. - P.4146-4152.