Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: патогенез, диагностика, клиническая характеристика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Зекцер, Вита Юрьевна

• Зекцер, Вита Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипогонадотропный гипогонадизм у женщин: патогенез, диагностика, клиническая характеристика»

Актуальность.6

Научная новизна.7

Цель исследования.8

Задачи исследования.8

Практическая значимость.9

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Зекцер, Вита Юрьевна

выводы

1. У пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом состояние органов малого таза (по данным УЗИ и цитологической картине мазков) и молочных желез указывает на выраженную гипоэстрогению. При изолированном гипогонадизме статистически значимо чаще встречаются жалобы на недоразвитие вторичных половых признаков, в то время как при гипопитуитаризме на первый план выходят общие неспецифические жалобы.

2. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение концентрации не только эстрадиола, но и андрогенов: при изолированном гипогонадизме статистически значимо снижены медианы концентраций -свободного тестостерона, при гипопитуитаризме - общего и свободного тестостерона, ДГЭА-С.

3. При гипогонадотропном гипогонадизме отмечается снижение МПКТ менее -¡ББ в поясничном отделе позвоночника у 63% пациенток. В группе с изолированным гипогонадотропным гипогонадизмом статистически значимо чаще выявлялись изменения МПКТ в бедренной кости, остеопороз встречался статистически значимо чаще при гипопитуитаризме.

4. При гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо чаще отмечается повышение содержания холестерина по сравнению со здоровыми женщинами. При гипопитуитаризме имеются более выраженные изменения липидного спектра: статистически значимое повышение медиан концентраций всех атерогенных липидных фракций, снижение медианы концентрации ЛПВП. Концентрация триглицеридов, холестерина и ЛПВП прямо статистически значимо зависит от содержания эстрадиола, общего и свободного тестостерона.

5. У пациенток с изолированным идиопатическим при генетическом анализе генов рецептора к гонадотропинрилизинг гормону, гена р-субъединицы ФСГ, гена РОН7 выявлены случаи полиморфизма: ГнРГ (АвС-АСТ) Бег! 51 Бег; В-субъединицы ФСГ (ТАТ-ТАС) У76У, которые, однако не могут считаться причиной заболевания. Частота выявления аутоантител к гипофизу при гипогонадотропном гипогонадизме статистически значимо выше по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о нарушениях ^морального аутоиммунитета у части женщин.

6. У женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом отмечается снижение качества жизни, наиболее выраженное при гипопитуитаризме. Снижение положительных и увеличение отрицательных характеристик качества жизни прямо зависит от концентраций эстрадиола, общего и свободного тестостерона, а также ДГЭА-С.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. План обследования пациенток с подозрением на гипогонадотропный гипогонадизм (в том числе при нормогонадотропной аменорее) должен включать: Определение концентраций гонадотропинов в 3-4 пробирках сыворотки крови, взятых с 10-15 минутным интервалам.

2. При подтверждении диагноза гипогонадотропного гипогонадизма, у ВСЕХ пациенток гормональные исследования должны включать определение концентраций общего тестостерона и ГСПГ с последующим подсчетом концентрации свободного тестостерона (независимо от концентрации общего тестостерона).

3. В план обследования пациенток с гипогонадотропным гипогонадизмом целесообразно включать:

Биохимический анализ крови с определением показателей липидного спектра

Исследование минеральной плотности костной ткани в поясничных позвонках и шейке бедра

Определение качества жизни при помощи специальных опросников

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зекцер, Вита Юрьевна, 2008 год

1. Бабичев В.Н., Марова Е.И., Кузнецова Т.А. и соавт. Рецепторные механизмы гормонального сигнала в нейроэндокринологии, 2000

2. Гончаров Н.И., Кация Г.В., Нижних А.Н. Дегидроэпиандростерон: свойства, метаболизм, биологическое значение. Москва 2004

3. Зыряева Н.А. Системные изменения и их коррекция при Гипогонадотропном гипогонадизме у женщин. Научный центр акушерства, гинекологии и перинаталогии РАМН, Москва 2004

4. Кадашев Б.А. Новообразования гипоталамо-диэнцефальной области: нейроэндокринологические аспекты. Материалы конференции «Заместительная терапия гипоталамо-гипофизарной недостаточности.» с. 22-25, М.- 2001

5. Минакова Е., Давыдова И., Савинская А. и др. Клинико-физиологический анализ результатов протонного облучения гипофиза у больных с дисгормональными опухолями. Использование протонных пучков в лучевой терапии. М.: Атомиздат. Вып. 3. С. 36-50, 1979

6. Ниаури Д. А. «Патогенез, клиника, диагностика и принципы лечения нормогонадотропной недостаточности яичников» С-Петербург 1995

7. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. Рецепторы. М. стр. 614, 1999

8. Agarwal G, Bhatia V, Cook S, Thomas PQ.Adrenocorticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for a novel PROP1 deletion. J Clin Endocrinol Metab. Dec 2000, 85(12):4556-61

9. Agha, A, Sherlock, M, Brennan, S, et al. Hypothalamic-pituitary disfunction after irradiation of поп-pituitaiy brain tumors in adults. J Clin Endocrinol Metab 2005, 90:6355

10. Arafah, BM. Reversible hypopituitarism in patients with large nonfunctional pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metabl986; 81:1169

11. Balthazart J, Ball GF New insights into the regulation and function of brain estrogen synthase (aromatase). Trends Neurosci Jun 1998;21(6):243-9

12. Barkan, A. Pituitary atrophy in patients with Sheehan's syndrome. Am J Med Sci 1989; 298:38

13. Baulieu ES Neurosteroids: of the nervous system, by the nervous system, for the nervous system. Rec Prog Horm Res 1997; 52:1-32

14. Bell RJ, Davison SL, Papalia MA, McKenzie DP, Davis SR. Endogenous androgen levels and cardiovascular risk profile in women across the adult life span. Menopause. 2007 Jul-Aug;14(4):609-10

15. Bellhouse J., Holland A., Pickard J. Phsychiatric, cognitive and behavioural outcomes following craniopharingeoma and pituitary adenoma surgery. Br J Neurosurgery-2003 Aug, 17(4):319-326

16. Bick D, Franco B, Sherins RJ, et al. Intragenic deletions of the Kalig-1 gene in Kallmann syndrome N Engl J Med 1992;326:1752-1755

17. Burger, H, Hailes, J, Nelson, J, Menelaus, M. Effect of combined implants of oesradiol and testosterone on libido in posmenopausal women. Br Med J (Clin Res Ed) 1987; 294:936

18. Cassidy, S. B.Prader-Willi syndrome. J. Med. Genet. 1997, 34:917-923

19. Cattanach BM, Iddon CA, Charlton HM, et al. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in a mutant mouse with hypogonadism. Nature (Lond) 1977; 269:338-340

20. Chabbert-Buffet N, Skinne DC, Caraty A, et al. Neuroendocrine effect of progesterone. Steroids 2000; 78:1029-1052

21. Charbonell, B, Chupin, M, Le Grand, A, Guillon, J. Pituitary function in idiopathic haemochromatosis: hormonal study in 36 male patients. Acta Endocrinol (Copenh) 1981; 98:178

22. Coleman, KM, Smith, CL. Intracellular signaling pathways: nongenomic actions of estrogens and ligand-independent activation of estrogen receptors. Front Biosci 2001; 6:D1379

23. Colvard, DS, Eriksen, EE, Keeting, PE, et al. Identification of androgen receptors in normal human osteoblast-like cells. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86:854

24. Constine, LS, Woolf, PD, Cann, D, et al. Hypothalamic-pituitary disfunction after radiation for brain tumors. N Engl J Med 1993, 328:87

25. Crowley WF, Waldstreicher J, Weiss J, Holmes L, Cote C. The genetics of isolated Gn RH deficiency in humans. Endocrinology 1993; (suppl) abst 967

26. Cyran E. Hypophysenschadigung durch Schadelbasisfracture. Deutsches Medizinische Wochenschrift 1918, 44: 1261

27. De Roux N, Genin E, Carel JC, et al. Hypogonadotropic Hypogonadism due to loss of function of the KiSSl-derived peptide receptor GPR54. Proc. Natl Acad Sci USA 2003; 100:10972

28. De Roux N, Young J, Misrahi M, Genet R, et al. A family with hypogonadotropic hypogonadism and mutation in the gonadotropin-releasing hormon receptor. New Engl J Med 1997;337:1597-602

29. De Roux N. GnRH receptor and GPR54 inactivation in isolated gonadotropic deficiency. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Dec; 20(4):515-28

30. De Roux N. Isolated gonadotropic deficiency with and without anosmia: a developmental defect or a neuroendocrine regulation abnormality of the gonadotropic axis. Horm Res. 2005; 64 Suppl 2:48-55

31. Demster D, Lindsay R. Pathogenesis of osteoporosis. Lancet 1993; 341; 797 -801

32. Eriksen EF, Colvard DS, Berg NJ et al. Evidence of estrogen receptors in normal human osteoblast-like cells./Science 1988; 241:84-86

33. Escriva H, Delaunay F, Laudet V Ligand binding and nuclear receptor evolution. Bioassay 2000; 22:717-727

34. Fan N. C., Jeung E.-B., Peng C., Olofsson, J. I., Krisinger J., Leung P. C. K. The human gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor gene: cloning, genomic organization and chromosomal assignment. Molec. Cell. Endocr. 103: R1-R6, 1994

35. Farhat, MY, Abi-Younes, S, Ramwell, PW. Non-genomic effects of estrogen and the vessel wall. Biochem Pharmacol 1996; 51:571

36. Franco B, Guiole S, Pragliola A, et al. A gene deleted in Kallmann syndrome shares homology with neural cell adhesion and axonal pathfinding molecules. Nature 1991; 353:529-536

37. Friederici AD, Pannekamp A, Partsch CJ, Ulmen U, Oehler K, Schmutzler R, Hesse V.Sex hormone testosterone affects language organization in the infant brain. Neuroreport. 2008 Feb 12;19(3):283-6

38. Fu XD, Simoncini T Non-genomic sex steroid actions in the vascular system. Semin Reprod Med. 2007 May;25(3): 178-86

39. Genazzani AD, Petraglia F, Volpogni C, D'Ambrogio G, Facchinetti F, Genazzani AR. Am J Physiol. 1993 May; 264 (5 Pt 1):E776-81

40. Gibson MJ, Charlton HM, Perlow MJ, et al. Preoptic area brain grafts in hypogonadal (hpg) female mice abolish effect of congenital hypothalamicgonadotropin-releasing hormone (GhRH) deficiency. Endocrinology 1984; 114:19381940

41. Golden, M. P.; Lippe, B. M.; Kaplan, S. A. Congenital adrenal hypoplasia and hypogonadotropic hypogonadism. Am. J. Dis. Child 1977. 131: 1117-1118

42. Gray, GA, Sharif, I, Webb, DJ, Seckl, JR. Oestrogen and the cardiovascular system: the good, the bad and the puzzling. Trends Pharmacol Sci 2001; 22:152

43. Guerra-Araiza C, Miranda-Martinez A, Neri-Gomez T, Camacho-Arroyo I. Sex steroids effects on the content of GAD, TH, GABA(A), and glutamate receptors in the olfactory bulb of the male rat. Neurochem Res. 2008 Aug;33(8): 1568-73. Epub 2008 Mar 25

44. Guioli S, Incerti B, Zanaria E, et al. Kallmann syndrome due to a translocation in an X/Y fusion gene. Nat Genet 1992; 1:337-340

45. Hallast P, Nagirnaja L, Margus T, Laan M.Segmental duplications and gene conversion: Human luteinizing hormone/chorionic gonadotropin beta gene cluster.Genome Res. 2005 Nov; 15(11): 1535-46

46. Hu L, Gustofson RL, Feng H, Leung PK, Mores N, Krsmanovic LZ, Catt KJ. ~ Converse regulatory functions of estrogen receptor-{alpha} and -{beta} subtypesexpressed in hypothalamic GnRH neurons. Mol Endocrinol. 2008, Aug 13. (Epub ahead of print)

47. Hutchinson, KA. Androgen and sexuality. Am J Med 1995; 98:11 IS

48. Imura, H, Nakao, K, Shimatsu, A, et al. Lymphocytic infundibuloneurohypophysitis as a cause of central diabetes insipidus. N Engl J Med 1993; 329:683

49. In Knobil E (eds). The phisiology of reproduction. New York, Raven press -1994-p. 1621 -1681

50. Kakar SS, Musgrove LC, Devor DC, et al. Cloning, sequencing, and expression of human gonadotropin releasing hormone. Proc Natl Acad Sei USA 1995; 51:337-340

51. Kallmann FJ, Schoenfild WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism Am J Ment Deficiency 1944;48:203-236, 18,22

52. Kaluzny M, Bolanowski M.Hyperprolactinemia: etiology, clinical symptoms, and therapy. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2005; 59:20-7, 43

53. Kelly, MJ, Levin, ER. Rapid actions of plasma membrane estrogen receptors. Trends Endocrinol Metab 2001; 12:152, 47

54. Kelly, TM, Edwards, CQ, Meikle, AW, et al. Hypogonadism in hemochromatosis: reversal with iron depletion. Ann Intern Med 1984; 101:629, 45

55. King RJB Structure and function of steroid receptors. J Endocrinology 1987; 114:341, 16

56. Komm B.S., Terpening C.M., Benz N.J., et al. Estrogen binding, receptor mRNA, and biologic response in osteoblast-like osteosarcoma cells. Science 1988 -v.241:81-84, 49

57. Kordon C, et al. Role of classic and peptide neuromediators in the neuroendocrine regulation of luteinizing hormone and prolactine. In Knobil E (eds). The phisiology of reproduction. New York, Raven press 1994 - p. 1621 -1681, 13, 54

58. Kremer M., Judd J., Ritkin B., et al. Estrogen modulation of osteoclast lysosomal enzyme secretion. J. Cell Bichem. 1995; 57:271-279, 49

59. Lam, KSL, Wang, C, Yeung, RTT, et al. Hypothalamic hypopituitarism following cranial irradiation for nasopharingeal carcinoma. Clin endocrinol 1986, 24:643, 39

60. Lawrence C., Layman, LC. Mutation in human gonadotropin genes and their ' physiologic significance in puberty and reproduction. Fertility and sterility 1999; 7(2):1201-1218,34, 142

61. Layman LC, Lee EJ, Peak DB, et al. Delayed puberty and hypogonadism caused by mutations in the follicle-stimulating hormone beta-subunit gene. New Engl. J. Med. 1997;337:607-611, 141

62. Layman LC. The genetics of gonadotropin genes and the GnRH/GAP gene. Semin reprod Endocrinol 1991; 9:22-33, 30

63. Layman LC; McDonough PG; Cohen DP; et al. Familial gonadotropin-releasing hormone resistance and hypogonadotropic hypogonadism in a family with multiple affected individuals. Fertil Steril 2001, 75(6): 1148-1155, 34

64. Layman LC; McDonough PG; Cohen DP; et al. Familial gonadotropin-releasing hormone resistance and hypogonadotropic hypogonadism in a family with multiple affected individuals. Fertil Steril 2001; 75(6):1148-1155, 27, 30

65. LeBlanc E, Janowsky J, Chan B, et al. Hormone replacement therapy and cogntion: systematic review and meta-analysis JAMA. 2001 Mar 21;285( 11): 1489-99, 32

66. Legouis R, Hardelin JP, Levilliers J, et al. The candidate gene for the X-linked Kallmann syndrome encodes a protein related to adhesion molecules. Cell 1991; 67:423-435, 20

67. Levin ER. Nuclear receptor versus plasma membrane oestrogen receptor. Novartis Found Symp 2000; 230: 37, 41, 47,48

68. Lux SE, Tse WT, Menninger JC, et al. Hereditary spherocytosis associated with deletion of human erythrocyte ankyrin gene on chromosome 8. Nature 1990; 345:736739, 29

69. Maestre de San Juan A. Teratologia: falta total de los nervios olfactorios con anosmia en un individuo en quien existia un atrofia congenital des los testiculos y miembro viril. El Siglo Medico 1856. 3: 211-256, 18, 36

70. Magoffin DA; Huang Christofer TF. Leptin and reproduction. Endocrinologist 1998; 8(2):79-86,26

71. Mason AJ, Hayflick JS, Zoeller T, et al. A deletion of truncating the gonadotropin-releasing hormone gene is responsible for hypogonadism in hpg mouse. Science 1986; 234:1366-1371,28, 142

72. Mason AJ, Pitts SL, Nikolics D, et al. The hypogonadal mouse reproductive functions restored by gene therapy. Science 1986; 234:1372-1378, 27

73. Matsumoto R, Shimizu C, Nagai S, Taniguchi S, Umetsu M, Kimura Y, Atsumi T, Yoshioka N, Kubo M, Koike T. Cat-eye syndrome with isolated idiopathic hypogonadotropic hypogonadismlntern Med. 2005 Oct, 44(10): 1069-73,36

74. Matthews CH, Borgato S, Beck-Peccoz P, et al. Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the {3 subunit of follicle stimulating hormone. Nature Genet 1993; 5:83-86, 32, 33

75. Mclnerney EM, Tsai MJ, O'Malley BV, et al. Analysis of estrogen receptor transcriptional enhancement by nuclear hormone receptor coactivator. Proc Natl Acad Scie USA- 1996; 93:10069-10073, 47

76. Michael H, Harkonen PL, Vaananen HK, Hentunen TA Estrogen and testosterone use different cellular pathways to inhibit osteoclastogenesis and bone resorption. J Bone Miner Res. 2005 Dec; 20(12):2224-32. Epub 2005 Aug 1, 59

77. Miller KK. Androgen deficiency in women. J Clin Endocrinol Metab, 2001 Jun; 86(6):2395-401, 55

78. Mohrenweiser, H. W.; Tynan, K. M.; Branscomb, E. W.; de Jong, P. J.; Olsen, A.; Trask, B.; Carrano, A. V.Development of an integrated genetic, functional and physical map of human chromosome 19. Cytogenet. Cell Genet. 58: 2021 only, 1991, 31

79. Montague CT, Farooqi S, Whitehead FP, et al. Congenital leptin deficiency is assotiated with severe early-onset obesity in humans. Nature 387: 903-908, 26

80. Moss RL Estrogen: mechanisms for a rapid action in CA1 hippocampal neurons .//J Steroids 1999; 64, №1/2:14-21, 54

81. Mudali S, Dobs AS, Ding J, Cauley JA, Szklo M, Golden SH, atherosclerosis risk in communities study. Endogenous postmenopausal hormones and serum lipids: the atherosclerosis risk in communities study. Menopause, 2007 jan 11. Epub ahead of print, 58

82. Ojeda SR, Roth C, Mungenast A, Heger S, Mastronardi C, Parent AS, Lomniczi A, Jung H.Neuroendocrine mechanisms controlling female puberty: new approaches, new concepts. Int J Androl. 2006 Feb;29(l):256-63; discussion 286-90, 52

83. Orita M. et al., Detection of polymorphisms of human DNA by gel electrophoresis as single-strand conformation polymorphisms. Proc Natl Acad Sci U S A. 1989 Apr;86(8):2766-70, 74

84. Oursler M, Osdoby P, Pyfferoen J et al. Avian osteoclasts as estrogen target cells. Proc.Natl.Acad.Sci USA 1991; 88:6613-6617, 49

85. Papadimas J, Goulis DG, Mandala E, Georgiadis G, Zournatzi V, Tarlatzis BC, Bontis JN beta-thalassemia and gonadal axis: a cross-sectional, clinical study in a Greek population Hormones (Athens). 2002 Jul-Sep, 1(3): 179-87, 36

86. Piva F, Limonta P, Dondi D, et al. Effect of steroid on the brain opioid system. J Steroid Biochemistry Mol Biol 1995; 53:343-348, 53, 54

87. Raisz LG. Osteoporosis: current approaches and future prospects in diagnosis, pathogenesis and management J. Bone Miner Metab 1999; 1:79 - 89,48,60

88. Razmara A, Sunday L, Stirone C, Wang XB, Krause DN, Duckies SP, Procaccio V.Mitochondrial effects of estrogen are mediated by estrogen receptor alpha in brain endothelial cells. J Pharmacol Exp Ther. 2008 Jun;325(3):782-90. Epub 2008 Mar 19, 52

89. Rosano GM, Cornoldi A, Fini M. Effects of androgens on the cardiovascular system. J Endocrinol Invest. 2005;28(3 Suppl):32-8, 58

90. Samaan, N, Bardash, MM, Caderao, JB, et al. Hypopituitarism after external irradiation. Evidence for both hypothalemic and pititary origin. Ann Inter Med 1975, 83:771, 39

91. Sato, N, Sze, G, Endo, K. Hypophysitis: endocrinologic and dinamic MR findings. AJNR Am J Neuroradiol 1998; 19:439, 144

92. Sauder SE, Frager M, Case GD, Kelch RP, Marshal JC. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion in women with hyperprolactinemia and amenorrhea: responses to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab. 1984 Nov; 59(5):941-8, 14

93. Schwankhous JD, Currie J, Jaffee MJ, et al. Neurologic findings in men with isolated hypogonadotropic hypogonadism. Neurology 1989; 39:223-226, 57

94. Schwanzel-Fukuda M, Bick D, Pfaff DW Luteinizing hormone-releasing hormone expressing cells do not migrate normally in an inherited hypogonadal (Kallmann) syndrome. Mol Brain Res 1989; 6:311-326, 20

95. Seminara SB, Messager S, Chadzidaki EE, Threster RR, Acierno JS Jr, et al. The GPR54 gene as a regulator of puberty. N Engl J Med. 2003 Oct 23; 349(17):1589-92,25

96. Sherwin BB. Estrogen and cognitive functioning in women. Proc Soc Exp Biol Med. 1998 Jan; 217(l):17-22, 56

97. Sherwin, BB.Changes in sexual behavior as a function of plasma sex steroid levels in postmenopausal women. Maturitas 1985 7:225, 55

98. Sherwin, BB.Estrogen and cognitive aging in women. Trends Pharmacol Sci. 2002 Nov;23(l l):527-34, 55

99. Shome B.; Parlow, A. F. Human follicle stimulating hormone: first proposal for the amino acid sequence of the hormone-specific, beta subunit (hFSHb). J. Clin. Endocr. 39: 203-205, 1974, 15

100. Siemons LJ, Mahler CH Hypogonadotropic hypogonadism in hemochromatosis: recovery of reproductive function after iron depletion. J Clin Endocrinol Metab. 1987 Sep;65(3): 585-7, 45

101. Sierra A, Gottfried-Blackmore A, Milner TA, McEwen BS, Bulloch K Steroid hormone receptor expression and function in microglia. Glia. 2008 Apr 15;56(6):659-74

102. Simoncini T, Mannella P, Fornari L, Caruso A, Varone G, Genazzani ARGenomic and non-genomic effects of estrogens on endothelial cells. Steroids. 2004 Aug 69(8-9):537-42

103. Springer J and Chollet A. A traumetic car crash. Lancet 2001, 357:184

104. Sramek JJ, Cutler NR. Recent developments in the drug treatment of Alzheimer's disease. Drugs Aging. 1999 May;14(5):359-73

105. Strobel A, Issad T, Camoin L, et al. A leptin missense mutation assotiated with hypogonadism and morbid obesity. Nature Genet 1998; 18:213-215

106. Turner RC, Bobrow LG, MacKinnon PCB, et al. Ciyptorchism in a family with Kallmann's syndrome. Proc R Soc Med 1974; 67:3

107. Webb S., Rigla M., Wagner A., Oliver B., Bartumeus F. Recovery of hypopituitarism after neurosurgical treatment of pituitary adenomas. J Clin Endocrinol Metab 1999 Oct; 84(10):3696-3700

108. Wegenke JD, Udhling DT, Wear JB, et al. Familial Kallmann syndrome with unilateral renal aplasia. Clin Genet 1975; 7:369-381

109. Weiss J, Axelrod L, Whitcomb RW, et al. Hypogonadism caused by a single amino acid substitution in beta subunit of luteinizing hormone. New Engl J Med 1992; 326:179-183

110. Weiss J, Crowley WF Jr, Jameson JL. Normal structure of the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) gene in patients with GnRH deficiency and idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69:299-303

111. Welt CK Autoimmune oophoritis in the adolescent. Ann N Y Acad Sei. 2008;1135:118-22

112. White BJ, Rogol AD, Brown KS, et al. The syndrome of anosmia with hypergonadotropic hypogonadism: genetic study of 18 new families and review. Am J Med Genet 1983; 15:417-435

113. Yang-Feng TL, Seeburg PH, Franke U. Human luteinizing hormone-releasing hormone gene is located on the short arm of chromosome 8 (region 8qll.2»p21) Somat Cell Mol Genet 1986; 12:95-1001