Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиника, медико-социальная реабилитация тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, доктор медицинских наук Безлепкина, Ольга Борисовна

• Безлепкина, Ольга Борисовна
• доктор медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Безлепкина, Ольга Борисовна

Список сокращений

Введение

Глава I. Обзор литературы "Синдром гипофизарной карликовости: клинические проявления, особенности диагностики и медико-социальной pea- 10 билитации"

Глава II. Материалы и методы исследования.

Глава III. Клинико-гормональный полиморфизм гипопитуитаризма.

3.1. Состояние тропных функций гипофиза при врожденном 75 гипопитуитаризме.

3.2. Частота вторичного гипотиреоза, гипогонадизма, гипокортицизма, гипо- и гиперпролактинемии при МДГА.

3.3. Дифференцировка скелета при гипопитуитаризме.

3.4. Конечный рост пациентов с гипофизрной карликовостью.

3.5. Конечный рост пациентов с гипопитуитаризмом, получавших 100 заместительную терапию рГР.

Глава IV. Особенности секреции инсулиноподобных факторов роста и связывающих их белков при врожденном гипопитуитаризме.

4.1 Содержание ИРФ-1 и ИРФ-2.

4.2 Содержание ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3.

Глава V. MP-томографическая характеристика гипоталамо- гипо- 118 физарной области при врожденном гипопитуитаризме.

Глава VI. Состояние костной ткани при врожденном гипопитуитаризме.

6.1 Частота и локализация переломов при гипопитуитаризме.

6.2 Минеральная масса и минеральная плотность костной тка- 135 ни у пациентов с гипопитуитаризмом.

6.3 Толщина и площадь кортикального слоя метакарпальных 141 костей при гипопитуитаризме.

Глава VII. Жировой обмен и сердечно-сосудистая система при гипопитуитаризме. 7.1 ИМТ у пациентов с гипопитуитаризмом.

7.2 Соотношение ОТ/ОБ у пациентов с гипопитуитаризмом.

7.3 Жировая масса тела (SDS жировой массы тела) и процент жировой массы у пациентов с гипопитуитаризмом.

7.4 Уровни липопротеидов при гипопитуитаризме.

7.5 Содержание лептина при врожденном гипопитуитаризме.

7.6 Толщина комплекса интима-медиа общей сонной артерии у пациентов с гипопитуитаризмом.

7.7 Размеры сердца у пациентов с гипопитуитаризмом.

7.8 Функциональные возможности сердечно-сосудистой системы при 171 гипопитуитаризме.

Глава VIII. Социальная, адаптация пациентов с 174 гипопитуитаризмом.

8.1 Уровень образования.

8.2 Профессиональная занятость.

8.3 Семейный статус пациентов.

8.4 Тревожно-депрессивные состояния.

Глава IX. Эффективность и безопасность заместительной терапии гормоном роста в возрастном аспекте.

9.1. Сравнение эффективности и безопасности применения двух различных доз (6-12 мкг/кг/сут и 3-6 мкг/кг/сут) у пациентов с гипопитуитаризмом.

9.2. Изучение особенностей заместительной терапии рГР у пациентов достигших конечного роста.

9.3. Сравнение эффективности и безопасности применения рГР у пациентов 18-30 лет.

9.4. Изучение метаболических эффектов рГР у пациентов старше лет с гипофизарной карликовостью.

9.5 Частота выявления антител к гормону роста на фоне лечения рГР. 217 Заключение 218 Выводы 231 Практические рекомендации 234 Приложения 236 Список литературы

Список

АД - артериальное давление

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВДЛЖ - внутренний диаметр левого желудочка

ГР- гормон роста

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДГР - дефицит гормона роста

ДП - двойное произведение

ЖМТ - жировая масса тела

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

ИА - индекс атерогенности

ИДГР - изолированный дефицит гормона роста

ИМТ - индекс массы тела

ИМЛЖ - индкс массы левого желудочка

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 ИФР-Н - инсулиноподобный фактор роста

ИРФСБ-1 - ИРФ-связывающий белок

ИРФСБ-2 - ИРФ-связывающий белок

ИРФСБ-3 - ИРФ-связывающий белок

КЩФ - костная щелочная фосфотаза

ЛГ - лютеинизирующий гормон ЛЖ - левый желудочек

ЛПНП - липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

МДГА - множественный дефицит гормонов аденогипофиза

ММКТ - минеральная масса костной ткани

МПКТ - минеральная плотность костной ткани

ТМТ - тощая масса тела

ПТС- «пустое» турецкое седло рГР- рекомбинантный гормон роста

Прл - пролактин

СТГ - соматотропный гормон

САД - систолическое артериальное давление

Св.Т4 - свободный тироксин

СТГ - соматотропный гормон

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки ЛЖ

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

ФВ - фракция выброса ХС - общий холестерин Эг- эстрадиол

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Синдром гипофизарной карликовости у взрослых: диагностика, клиника, медико-социальная реабилитация»

Актуальность проблемы.

Гипофизарная карликовость встречается с частотой 1:10000-15000 населения. В течение последних 15 лет накоплен уникальный опыт отечественных и зарубежных эндокринологов по лечению гипофизарной карликовости в детском возрасте. Показана высокая эффективность и безопасность этого лечения.

Гормон роста является важнейшим анаболическим гормоном, влияющим на все стороны жизнедеятельности организма, включая костное ремоделирование, жировой и углеводные обмены, состояние мышечной системы, психический и эмоциональный статус человека (Дедов И.И. 2000, Bouillon R 2000, Jorgensen J 1999, Attanasio A 1997). Установлено, что дефицит гормона роста сопровождается снижением массы и плотности костной ткани, гипер- и дислипидемией, снижением мышечной массы и силы. Известно, что заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при гипопитуитаризме в 2-3 раза превышает популяционные показатели (Bulow В 2000, Colao А 1999, 2001).

В последние годы появились работы о применении препаратов гормона роста у взрослых гипофизарных карликов, то есть появилась реальная возможность не только максимального улучшения ростового прогноза у детей с соматотропной недостаточностью, но и коррекция метаболических нарушений во взрослом состоянии.

Однако, до сих пор не существует четких дозировочных алгоритмов применения генноинженерных препаратов гормона роста для лечения пациентов с гипопитуитаризмом во взрослом состоянии. Отсутствует единое мнение по тактике лечения пациентов с гипопитуитаризмом и открытыми зонами роста. Практически не изучен вопрос заместительной терапии препаратами гормона роста у лиц с соматотропной недостаточностью достигших конечного роста для оптимального достижения пика костной массы. Особое внимание привлечено к оптимизации лечения пожилых пациентов с соматотропной недостаточностью. Изучаются новые показания к применению гормона роста во взрослом состоянии.

Крайне малочисленны данные о клинико-гормональных особенностях пациентов с гипофизарной карликовостью. Мало изучены вопросы метаболических эффектов терапии гормоном роста, ее безопасности и эффективности у лиц с гипопитуитаризмом старше 30 лет. Не разработаны вопросы мониторинга и контроля состояния здоровья у пациентов с соматотропной недостаточностью, достигших конечного роста. Проведение дополнительных комплексных исследований, направленных на изучение системных и метаболических особенностей соматотропной недостаточности у взрослых, разработка алгоритмов лечения и мониторинга являются актуальными для современной клинической эндокринологии.

Цель работы.

Изучить клинические, гормональные, метаболические и социально-психологические особенности гипофизарной карликовости во взрослом состоянии. Оценить безопасность и эффективность применения гормона роста у взрослых пациентов с врожденным дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды.

Задачи исследования.

1. Провести комплексное клинико-антропометрическое исследование и оценить показатели конечного роста у пациентов с гипофизарной карликовостью в российской популяции.

2. Определить частоту встречаемости различных вариантов гипопитуитаризма и взаимосвязь между показателями конечного роста и вариантом аденогипофизарной недостаточности при гипофизарной карликовости.

3. Изучить базальную и стимулированную секрецию гормона роста, содержание периферических ростовых факторов (ИФР-1 и ИФР-2) и связывающих их белков (ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3) в зависимости от возраста и формы гипопитуитаризма.

4. Провести анализ морфометрических показателей магнитно-резонансной томографии гипоталамо-гипофизарной области у взрослых гипофизарных карликов.

5. Исследовать особенности жирового обмена при врожденной соматотропной недостаточности в различные возрастные периоды жизни, особенности липидного спектра, секреции лептина и влияние заместительной терапии рГР на жировой обмен.

6. Исследовать морфологические и функциональные особенности сердечно-сосудистой системы при гипопитуитаризме.

7. Изучить состояние костной системы (частота переломов, минеральная масса и плотность костной ткани) при гипофизарной карликовости в различные возрастные периоды и оценить эффективность применения препаратов рГР на процессы костного ремоделирования.

8. Ретроспективно изучить особенности социальной адаптации пациентов с гипопитуитаризмом (уровень образования, профессиональная занятость, семейный статус).

9. Изучить эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у пациентов с соматотропной недостаточностью в возрастном аспекте и разработать оптимальный алгоритм диагностики, лечения и мониторинга при гипопитуитаризме.

Научная новизна исследования.

Представленная работа является первым в России комплексным исследованием различных аспектов врожденной соматотропной недостаточности у взрослых.

Впервые на большом клиническом материале показано наличие клинического полиморфизма врожденного гипопитуитаризма. Описано шесть различных вариантов гипопитуитаризма у взрослых: изолированный дефицит СТГ, дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ, дефицит СТГ/ТТГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ/Прл, дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ, дефицит

СТГ/ТТГ/ЛГ,ФСГ/АКТГ/Прл. Впервые установлена частота встречаемости различных синдромов в структуре гипопитуитаризма у взрослых (вторичный гипотиреоз -100%, вторичный гипогонадизм - 95,8%, вторичный гипокортицизм - 25,0%, гипопролактинемия - 26,0%) и определен конечный рост пациентов с гипофизарным нанизмом (женщины - 128,6±7,5 см (113,6-139,3), мужчины -139,5±6,9 см (121,7-149,5)).

Впервые установлена частота встречаемости различных аномалий строения гипофиза: доминирующей является гипоплазия гипофиза различной степени выраженности (55,5%), сочетание гипоплазии аденогипофиза с гипоплазией (аплазией) гипофизарной ножки и дистопией нейрогипофиза встречается в 33,6% случаев. Показана высокая частота гиперлипидемии (67,7%), прогрессирующая с возрастом. Впервые показано, что у пациентов с МДГА уровни ОХ, АПНП, АПОНП и ТГ достоверно выше, чем у аналогичных по возрасту и полу лиц с ИДГР. Впервые в мире изучены уровни лептина у взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, показаны его низкие базальные уровни при соматотропной недостаточности.

Впервые в мире изучены особенности секреции ИФР-1, ИФР-2, ИФРСБ-1, ИФРСБ-2 и ИФРСБ-3 у пациентов с гипопитуитаризмом в возрастном аспекте. Доказана диагностическая значимость только для ИФР1 и ИФРСБЗ.

Доказана высокая частота встречаемости переломов у взрослых лиц с дефицитом гормона роста (26,9%), прогрессивно увеличивающаяся с возрастом и достигающая 59,1% у пациентов старше 50 лет и показано снижение минеральной массы костной ткани (на 42% - 69%). Позитивное влияние терапии препаратами гормона роста на сердечнососудистую систему доказано увеличением толщины миокарда левого желудочка и увеличением фракции выброса.

Впервые в отечественной клинической практике показана эффективность и безопасность заместительной терапии рГР у взрослых пациентов с дефицитом гормона роста в различные возрастные периоды. Разработаны дозировочные алгоритмы применения рГР для лиц 18-30 лет достигших конечного роста, для молодых лиц с открытыми зонами роста, для лиц старше 30 лет с закрытыми зонами роста.

Практическая значимость.

Полученные в работе данные позволяют расширить представления о соматотропной недостаточности у взрослых, страдающих гипопитуитаризмом с детского возраста. На основании комплексного клинико-лабораторного обследования показано, что пациенты с гипопитуитаризмом входят в группу риска по развитию раннего остеопороза и атеросклероза.

Полученные данные об эффективности и безопасности заместительной терапии рГР позволяют рекомендовать взрослым пациентам лечение препаратами гормона роста с целью улучшения липидного спектра, улучшения состояния мышечной ткани, улучшения процессов костного ремоделирования, достижения пика костной массы. Результаты исследования свидетельствуют о необходимости внедрения в клиническую практику постоянного мониторинга, контроля клинических, гормональных и метаболических показателей у пациентов с гипопитуитаризмом, с целью полноценной медико-социальной адаптации данной категории больных. Разработаны клинические алгоритмы диагностики, лечения и мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом.

Публикации, внедрение в практику. По теме диссертации опубликовано 54 работы (38 в отечественной и 16 в зарубежной печати), в том числе в центральных рецензируемых ВАК Минобразования России медицинских изданиях - 7, в зарубежных журналах - 2, отдельных статей в сборниках -7. Издан цветной атлас «Соматотропная недостаточность у взрослых».

Материалы диссертации доложены и обсуждены на межотделенческих научных конференциях ГУ ЭНЦ РАМН, заседании ассоциации эндокринологов г.Москвы (2001), Ученом Совете ГУ ЭНЦ РАМН (2001), региональных и областных конференциях эндокринологов (Воронеж, 1997; Якутск, 1998; Пермь, 1998), Российской научно-практической конференции «Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы» (Москва, 1999), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и фармакогенетика в педиатрии» (Москва, 2000), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), XVIII съезде физиологического общества им. И.П.Павлова (Казань, 2001), II Российской научно-практической конференции "Актуальные проблемы нейроэндокринологии", посвященной заместительной терапии гипоталамо-гипофи-зарной недостаточности (Москва, 2001); рабочих совещаниях детских эндокринологов г.Москвы (1999,2000,2003,2004); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2001, 2003); Московском съезде эндокринологов (Москва, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской диабетологии и эндокринологии» (Москва, 2002); III Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы нейроэндокринологии» (Москва, 2003); Медико-фармацевтическом форуме «Аптека-2003» (Москва, 2003); 40, 41, 42 и 43 съездах педиатров-эндокринологов (ESPE - Канада 2001, Испания 2002, Словения 2003, Швейцария 2004), VI Европейском конгрессе по эндокринологии (Франция 2003).

Структура и объем работы.

Диссертация изложена на 286 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, семи глав результатов собственных исследований и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка литературы, включающего 488 источников отечественных и зарубежных исследователей. Работа содержит 74 таблицы и 67 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Безлепкина, Ольга Борисовна

выводы.

1. Конечный рост пациентов Российской популяции с гипофизарной карликовостью, никогда не получавших заместительной терапии препаратами гормона роста составляет у женщин 128,6+7,5 см (113,6-139,3 см), у мужчин 139,5+6,9 см (121,7+149,5 см).

2. При гипофизарной карликовости у взрослых лиц дефицит гормона роста в 20,0% случаев является изолированным, в 80,0% случаев сочетается с различными вариантами недостаточности других тропных гормонов аденогипофиза. Наиболее часто (50,0%) имеется дефицит СТГ/ТТГ/АГ,ФСГ; в 10,0% случаев дефицит СТГ/ ТТГ/АГ,ФСГ/АКТГ; в 9,2% случаев - дефицит СТГ/ ТТГ/ЛГ,ФСГ/Прл; в 3,3% случаев дефицит СТГ/ТТГ/Прл; в 7,5% случаев - пангипопи-туитаризм (дефицит СТГ/ТТГ/ЛГ.ФСГ/АКТГ/Прл).

3. Клинические проявления аденогипофизарной недостаточности при синдроме гипофизарной карликовости встречаются с различной частотой: вторичный гипотиреоз развивается в 100,0% случаев, вторичный гипогонадизм в 95,8% случаев, вторичный гипокорти-цизм в 21,9% случаев. Синдром гипопролактинемии встречается у 25,5% пациентов. Некомпенсированный вторичный гипогонадизм, гипотиреоз и гипокортицизм на фоне соматотропной недостаточности оказывают сочетанное негативное влияние на процессы костной дифференцировки: у пациентов с комбинированной питуитар-ной недостаточностью старше 18 лет открытые зоны роста встречаются в 53,1% случаев.

4. Медиана уровней базального (менее 0,1 нг/мл) и стимулированного (0,37 нг/мл) соматотропного гормона у взрослых лиц при синдроме гипофизарной карликовости приближаются к нулевым значениям. Уровни ИФР-1 и ИФРСБ-3 так же крайне низки (SDS ИФР-1 при ИДГР: -6,5±3,36, при МДГА: -9,7+2,74, SDS ИФРСБ-3: 4,7±2,13) и не зависят от варианта гипопитуитаризма, что позволяет определить эти показатели в качестве диагностических критериев врожденной соматотропной недостаточности. Достоверных изменений в содержании ИФР-2, ИФРСБ-1 и ИФРСБ-2 не выявлено.

5. У абсолютного большинства пациентов (92,7%) с врожденным гипопитуитаризмом имеют место нарушения морфоструктуры гипофиза по данным МР-томографии: 55,9% пациентов имеют различную степень гипоплазии аденогипофиза, 33,6% - гипоплазию нейрогипофиза, гипоплазию/аплазию гипофизарной ножки, дистопию нейрогипофиза. Существенных различий в частоте встречаемости различных аномалий строения гипофиза в зависимости от варианта гипопитуитаризма не получено. Интактный гипофиз встречается в 7,3% случаев.

6. Изменения костной системы при синдроме гипофизарной карликовости у взрослых проявляются высокой частотой переломов (26,9%). У пациентов с множественным дефицитом гормонов аденогипофиза частота встречаемости переломов во много раз превышает популя-ционные значения и увеличивается с возрастом - до 30 лет переломы имеются у 13,0%, в возрасте 31-50 лет у 38,7% пациентов, у лиц старше 50 лет у 59,1%. В возрасте до 30 лет частота переломов превышает ожидаемую распространенность в 3 раза, у пациентов старше 30 лет - в 7,4 раза. Основной причиной переломов является сочетанное снижение минеральной массы костной ткани (54,0%-71,0% в различных отделах скелета при ИДГР и 42,0%-69% при МДГА) и минеральной плотности костной ткани (гр/см2): Z-критерий составляет: -1,8 при ИДГР и -3,0 при МДГА.

7. Соматотропная недостаточность сопровождается выраженными дислипидемическими нарушениями, проявляющимися повышенными уровнями общего холестерина, липопротеидов низкой плотности, липопротеидов очень низкой плотности, триглицеридов. Эти изменения более выражены при множественном дефиците гормонов аденогипофиза и прогрессируют с увеличением возраста. На фоне заместительной терапии рГР отмечается достоверное снижение уровня липопротеидов. Уровни лептина у пациентов с соматотропной недостаточностью достоверно не изменены, у женщин выше, чем у мужчин. В течение 2-6 месяцев заместительной терапии рГР отмечается снижение уровней лептина, к концу 12 месяцев лечения его уровни возвращаются к исходным значениям.

8. Заместительная терапия рГР у пациентов с синдромом комбинированной аденогипофизарной недостаточности приводит к увеличению размеров сердца, массы миокарда левого желудочка и сопровождается улучшением функциональных возможностей сердечнососудистой системы. Увеличение размеров сердца происходит на фоне сохранения нормальной геометрии полостей сердца, сопровождается улучшением сократительной способности миокарда левого желудочка и восстановлением диастолической функции миокарда левого желудочка. Толщина комплеска «интима-медиа» при врожденном гипопитуитаризме не увеличена.

9. Не леченые пациенты с синдромом гипофизарной карликовости имеют худшие показатели, характеризующие качество жизни, включая уровень образования, профессиональную занятость, по сравнению с пациентами, имеющими социально приемлемые показатели роста и получавшими адекватную заместительную терапию по поводу питуитарной недостаточности в детстве.

10. Синдром врожденной соматотропной недостаточности характеризуется значительным снижением мышечной массы, относительно нормальным содержанием жировой массы тела, значительным снижением минеральной массы костной ткани и минеральной плотности костной ткани. Заместительная терапия гормоном роста приводит к достоверному увеличению мышечной массы, снижению жировой массы и увеличению минеральной массы костей.

11. Заместительная терапия рГР у молодых пациентов, получавших терапию рГР в детстве, должна продолжаться и после достижения конечного роста с целью увеличения массы костной ткани и достижения пика костной массы. Лечение взрослых пациентов с ДГР и открытыми зонами роста свидетельствует о возможности увеличения линейного роста одновременно с коррекцией метаболических нарушений. Заместительная терапия взрослых пациентов с гипофизарной карликовостью, достигших конечного роста свидетельствуют о возможности применения рГР с целью коррекции дислипидемиче-ских нарушений и улучшения композиционного состава тела.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Диагностическими критериями соматотропной недостаточности у взрослых лиц являются стимулированный уровень СТГ в ходе инсулино-толерантного теста ниже 3 нг/мл, низкие уровни ИФР-1/ИФРСБ-3.

2. Всем пациентам с соматотропной недостаточность следует проводить MP-томографическое исследование головного мозга для исключения опухолевого генеза заболевания.

3. Всем пациентам с соматотропной недостаточностью целесообразно уточнение функционального состояния гипофиза в динамике с помощью определения в крови гормонов периферических желез, т.к. развитие вторичной аденогипофизарной недостаточности возможно в любом возрасте. В целях диагностики вторичного гипотироеза и контроля за адекватностью заместительной терапии следует использовать определение уровней периферических тиреоидных гормонов, а не уровня ТТГ. В случаях клинико-гормональных признаков вторичного гипотиреоза и гипокортицизма заместительная терапия тиреоидными гормонами и глюкокортикоидами назначается, не зависимо, от возраста пациентов. Заместительная терапия половыми гормонами назначается индивидуально с учетом показателей костной дифференцировки, достигнутого роста и возраста.

4. Всем взрослым лицам, имеющим врожденную соматотропную недостаточность показана заместительная терапия гормоном роста с целью улучшения липидного обмена, состояния мышечной ткани, улучшения костного метаболизма. Дозировка рГР должна подбираться индивидуально с учетом достигнутых показателей конечного роста, состояния эпифизарных зон роста, возраста.

5. Пациентам, получавшим в детстве заместительную терапию рГР и достигшим социально приемлемых показателей роста необходимо продолжение терапии для достижения максимального пика костной массы. Рекомендуемая доза рГР составляет 11 мкг/кг/сут. Пациентам 18-30 лет с открытыми зонами роста, с целью улучшения метаболических нарушений и увеличения линейного роста показана терапия рГР в дозе 11 мкг/кг/сут. Взрослым пациентам с гипофизарной карликовость может быть назначена заместительная терапия рГР в дозе 2-4 мкг/кг/сут.

6. В случаях впервые назначаемого лечения рГР стартовая доза должна быть в два раза ниже поддерживающей, увеличение дозы следует проводить не ранее, чем через 1-2 месяца при отсутствии побочных эффектов и под контролем уровней ИФР-1/ИФРСБ-3.

7. Всем лицам с врожденной соматотропной недостаточностью, независимо от возраста и формы гипопитуитаризма, необходимо постоянное наблюдение эндокринолога, контроль гормональных и метаболических показателей, мониторинг здоровья. Определение липидного спектра крови, включая ОХ, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП необходимо проводить 2-3 раза в год с целью возможной коррекции проводимой заместительной терапии. Проведение денситометрического исследования следует проводить 1 раз в год.

8. Диспансерное наблюдение за взрослыми пациентами с гипопитуитаризмом должны должно осуществляться группой специалистов, включающей в себя эндокринолога, кардиолога, гинеколога-эндокринолога (женщины), андролога (мужчины), психолога. Только комплексное наблюдение за пациентами с врожденным гипопитуитаризмом позволяет достичь высоких результатов лечения и успешной медико-социальной реабилитации.

Алгоритм диагностики и лечения гипопитуитаризма у взрослых

Алгоритм диагностики и лечения гипопитуитаризма (продолжение)

Заместительная терапия рГР

Заместительная терапия вторичной аденогипофизарной недостаточности (тиреоидные половые гормоны, глюкокортикоиды

Пациенты, получавшие ранее лечение рГР

Пациенты не получавшие ранее лечение рГР А

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты )

Конечный рост не достигнут (зоны роста открыты)

Конечный рост достигнут (зоны роста закрыты) рГР 6 мкг/кг/сут рГР 2 мкг/кг/сут I I есть побочные эффекты I рГР 12 мкг/кг/сут

Снижение дозы рГР на 30-% третин месяц н далее С

Побочные эффекты исчезли (уменьшились)

Лечение рГР до достижения пнка костной массы рГР 4 мкг/кг/сут

Дальнейшее снижение дозы

Алгоритм мониторинга взрослых пациентов с гипопитуитаризмом

Пациенты с гипопитуитаризмом

ИДГР

МДГА

Контроль свТ4, кортизола, Э2 или Ts 1 раз в 6 мес.

Наблюдение эндокринолога, гинеколога или андролога, кардиолога 1 раз в 6 мес., по показаниям окулиста, психолога, психоневролога

Коррекция или назначение заместительной терапии

Пациенты, получающие рГР I

ИФР-1/ИФРСБ-3 1 раз в 3-6 мес

Рентгенография кистей рук (1 раз в год, до закрытия зон роста) 1

Контроль гликемии (1 раз в 3 мес), липидного спектра (1 раз в 6 мес).

Контроль АД , ЧСС (1 раз в 3 мес.), ЭКГ (по показаниям)

Деиситометрия 1 раз в 12 мсе.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Безлепкина, Ольга Борисовна, 2004 год

1. Волеводз Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. Авто-реф. дис.канд.мед.наук. М., 1996, 24 с.

2. Гланц Стентон, Медико-биологическая статистика, Москва «Практика», 1999.

3. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. Москва, "ИндексПринт". 1998.

4. Дедов И.И., Семичева Т.В., Петеркова В.А. Половое развитие у детей: норма и патология. "Колор Ит Студио", 2002, Москва.

5. Дедов И.И., Вакс В.В., Марова Е.И. Диагностика и лечение приобретенной недостаточности гормона роста у взрослых. Методическое пособие для врачей. Москва, 2001.

6. Лелюк В.Г., Лелюк С.Э. «Ультрасонографическая ангиология», Москва, «Real time», 1999.

7. Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Русс Мед. Журнал. 1999, 7: 15-18.

8. Минерализация, рост и дифференцирование костного скелета у детей и подростков (методические рекомендации) под ред. М.А. Жуковского, А.И. Бухмана. Москва, 1980 г., 44 стр.

9. Михайлова Е.Е., Беневоленская Л.И., Аникин С.Г., Беседина Е.А.и др. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости и дис-тального отдела предплечья среди городского населения России. Ос-теопороз и остеопатии. 1999, №3, стр. 2-6.

10. Ю.Панков Ю.А. «Лептин в регуляции нейроэндокринной системы», Материалы III конференции «Актуальные проблемы нейроэндокриноло-гии», Москва, 6-7 октября, 2003 год, стр. 27-38.

11. П.Риггс Б.Л., Мелтон III АД. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Санкт-Петербург, «Невский диалект». 2000, с. 297-321.

12. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз. Практическое руководство для врачей. Москва, «Издатель Мокеев», 2000, 195 стр.

13. Тюрин Ю.Н., Макаров А.А. Анализ данных на компьютере, Москва, «Инфра-М», 1995.

14. Фофанова О.В. Клинический полиморфизм и молекулярно-генетическая гетерогенность соматотропной недостаточности у детей. Автореф. дис.докт. мед. наук. М., 1999, 48 с.

15. Abbassi АА, Drinka PJ et al (1993) Low circulating levels of insulin-like growth factors and testosterone in chronically institionalized elderly men. J of the Amer Geriatric Society 41:975-982.

16. Abdu Т., Neary R., Elhadd Т., Akber M., Clayton R. Coronary risk in growth hormone deficient hypopituitary adults: increased predicted risk is due largely to lipid profile abnormalities. J Clin Endocrinol (Oxj). 2001 Aug, 55(2): 209-216.

17. Abs R., Bengtsson B. GH replacement in 1034 growth hormone deficient hypopituitary adults: demographic and clinical characteristics, dosing and safety. J Clin Endocrinol. 1999, 50: 703-715.

18. Abs R. Update on the diagnosis of GH deficiency in adults. Eur J Endocrinol. 2003 Apr; 148 Suppl 2:S3-8.

19. Adriaanse R., Romijn J., Endert E., Wiersinga W. The nocturnal thyroid-stimulating hormone surge is absent in overt, present in mild primary and equivocal in central hypothyroidism. Acta Endocrinol (Copenh). 1992 Mar, 126(3): 206-212.

20. Aimaretti G., Fanciulli G., Bellone S., Maccario M., Arvat E., Delitala G., Camanni F., Ghigo E. Enhancement of the peripheral sensitivity to growth hormone in adults with GH deficiency. Eur J Endocrinol 2001 Sep, 145(3): 267-272.

21. Ahmad AM, Guzder R, Wallace AM, Thomas J, Fraser WD, Vora JP.Circadian and ultradian rhythm and pulsatility in adult GH deficiency: effects of GH replacement. J Clin Endocrinol Metab 2001 Aug; 86 (8): 3499-506.

22. Al-Shoumer KA, Anyaoku V, Richmond W, Johnston DG. Elevated leptin concentrations in growth hormone-deficient hypopituitary adults. Clin Endocrinol (OxJ) 1997 Aug; 47(2): 153-9.

23. Agarwal G., Bhatia V., Cook S., Thomas P. Adrenocorticotropin deficiency in combined pituitary hormone deficiency patients homozygous for a novel PROP1 deletion. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Dec; 85(12): 4556-4561.

24. Angelin В., Rubling M. Growth hormone and hepatic lipoprotein metabolism. Curr Opin Lipidol. 1994, 5: 160-165.

25. Asteria C., Oliveira J., Abucham J., Beck-Peccoz P. Central hypocorti-solism as part of combined pituitary hormone deficiency due to mutations of PROP-1 gene. Eur J Endocrinol 2000 Sep, 143(3): 347-352.

26. Astrom C&Lindholm (1990) Growth hormone deficient young adults have decreased deep sleep. Neuroendocrinology 51:82-84.

27. Attanasio A., Bech-Peccol, F.Berhezene et.al. 1998 Growth hormone replacement therapy in adult with hypopituitary disease.

28. Attanasio A., Howell S., Bates P., Blum W., Frewer P., Quigley C., Shalet S. Confirmation of severe GH deficiency after final height in patients diagnosed as GH deficient during childhood. Clin Endocrinol (Oxf). 2002, 56(4): 503-507.

29. Attie K. The importance of growth hormone replacement therapy for bone mass in young adults with growth hormone deficiency. J Pediatr Endocri-nolMetab. 2000 Sep, 13: 1011-1021.

30. Bachrach L., Marcus R., Ott S., Rosenbloom A., Vasconez O., Martinez V., Rosenfeld R., Guevara-Aguirre J. Bone mineral, histomorphometry, and body composition in adults with growth hormone receptor deficiency. J Bone Mineral Res. 1998, 13(3): 415-421.

31. Barnard R., Ng K., Martin Т., Waters M. Growth hormone (GH) receptors in clonal osteoblast-like cells mediates a mitogenic response to GH. Endocrinol 1991, 128: 1459-1464.

32. Barros L, Ribeiro C, Bastos M, Rodrigues D, Moura C, Geraldes E., Car-valheiro M, Fernandes S, Ruas MM. Craniocerebral imaging in children with short stature. Acta Med Port 1997 May; 10(5): 362-5.

33. Barkan A. The «quality of life-assessment of growth hormone deficiency in adults» questionnaire: can it used to assess quality of life in hypopituitarism? J Clin Endocrinol Metab. 2001 May, 86(5): 1905-1907.

34. Barlett H., Puhl S., Hodgson J., Buskirk E. Fat-free mass in relation to stature: ratios of fat-free mass to height in children, adults and elderly subjects. Am J ClinNutr. 1991, 53: 1112-1115.

35. Baroncelli GI, Bertelloni S, Sodini F, Saggase G 2002 Lumbar bone mineral density at final height and prevalence of fractures in treated children with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 87:3624-3631.

36. Baroncelli GI, Bertelloni S, Ceccarelli C, Cupelli D, Saggese G. 2000 Dynamics of bone turnover in children with GH deficiency treated with GH until final height. Eur J Endocrinol 142:549-556.

37. Baroncelli GI, Bertelloni S, Ceccarelli C, Saggese G. Measurement of volumetric bone mineral density accurately determines degree of lumbarundermineralization in children with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:3150-54.

38. Bass S, Delmas PD, Pearce G, Hendrich E, Tabensky A, Seeman E. The differing tempo of growth in bone size, mass, and density in girls is region-specific. J Clin Invest 1999;104:795-804.

39. Bates AS, Van't Hoff W, Jones PJ & Clayton RN (1993) An audit of outcome of treatment in acromegaly. Quarterly J Medicine, 86, 293-299.

40. Bates AS, Van t Hoff W, Jones PJ & Clayton RN (1996) The effect of hy-popituitaiy on life expectancy. J Clin Endocrinol Metab, 81,1169-1172.

41. Bates AS, Bullivant B, Clayton RN, Sheppard MC & Stewart PM. (1997) Increased mortality in hypopituitarism is not due to an increase in vascular mortality. Jorncd of Endocrinology, 152, (Suppl), OC9.

42. Baumann G., Maheshwari H. The Dwarfs of Sindh: severe growth hormone (GH) deficiency caused by a mutation in the GH-releasing hormone receptor gene. ActaPaediatr (Suppl). 1997 Nov, 423: 33-38.

43. Baxter RC and Martin JL (1986) Radioimmunoassay of growth hormone-dependent insulin-like growth factor binding protein in human plasma. J of Clin Investigation 78:1504-1512.

44. Bellantoni MF, Hartman SM et al (1991) Effects of progestin-opposed transdermal estrogen administration on GH and IGF-I in postmenopausal women of different ages. J of Clin Endocr Metab 72: 172-178.

45. Benbassat CA, Maki КС et al (1997) Circulating levels of IGFBP-1 and -3 in aging men: relatonship to insulin, glucose, IGF, and dehydroepian-drosterone sulfate levels and anthropometric measures. J of Clin En-docr&Metab. 82 (5): 1484-1491.

46. Bengtsson В., Eden S., Lonn L. Treatment of adults with growth hormone (GH) deficiency with recombinant human GH. J Clin Endocrinol Metab. 1993, 76: 309-317.

47. Bengtsson В., Bergh CH, Caidahl K, Lomsky M, Hjalmarson A & Isgaard J (1998) An overview of cardiac function and implication for growth hormone: Cardiomyopathy. J Endocrin Investigation, 21, 80-83.

48. Beshyah S., Henderson A., Niththiananthan R. The effects of short and long growth hormone replacement therapy in hipopituitary adults on lipid metabolism and carbohydrate tolerance. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 356-363.

49. Beshyah SA, Freemante C, Thomas E, Rutherford O, Page B, Murphy M, Johnston DG Abnormal body composition and reduced bone mass in growth hormone deficient hypopituitarism adults. Clin Endocrinol 1995; 42: 179-189.

50. Beshyah SA, Thomas E, Kyd P, Sharp P, Fairney A, Johnston DG. The effect of growth hormone replacement therapy in hypopituitary adult on calcium and bone metabolism. Clin Endocrinol 1994; 40: 383-91.

51. Beshyah SA (1994) Clinical and metabolic studies on hypopituitarism and growth hormone replasement therapy in adults. PhD Thesis, Imperial College, University of London, London.

52. Beshyah SA, Shahi M, Foale R. & Johnston DG. (1996) Cardiovascular effects of prolonged growth hormone replasement in adults. J of Internal Medicine, 237, 35-42.

53. Beshyah SA & Johnston DG (1999) Cardiovascular disease and risk factors in adults with hypopituitarism. Clinical Endocrinology, 50, 1-15.

54. Besson A et al. Reduced longevity in untreated patients with isolated growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 88: 3664-3667, 2003.

55. Beznak M (1954) The restoration of cardiac hypertrophy and blood pressure in hypophysectomized rats by large doses of lyophilized anterior pituitary and growth hormone. Journal of Physiology, 124, 64-74.

56. Bex M, Abs R, Maiter D, Beckers A, Lamberigts G, Bouillon R. The effects of growth hormone replacement therapy on bone metabolism in adult-onset growth. J Bone Mirier Res. 17: 1081-1094, 2002.

57. Biller BM, Vance ML, Kleinberg DL, Cook DM, Gordon T. Clinical and reimbursement issues in growth hormone use in adults. Am J Manag Care 2000; 6:S817-27.

58. Biller BM, Samuels MH, Zagar A, Cook DM, Arafah BM, Bonert V, et al. Sensitivity and specificity of six tests for the diagnosis of adult GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:2067-79.

59. Binnerts A., Deurenberg P., Swart G., Wilson J., Lamberts S. Body composition in growth hormone-deficient adults. Am J Clin Nutr. 1992, 55: 918-923.

60. Bikle D, Majumdar S, Laib A et al. The skeletal structure of insulin-like growth factor I-deficient mice. J Bone Mirier Res. 2001; 16:2320-29.

61. Blethen S., Baptista J., Chintza J., Foley Т., LaFranchi S., Johanson A. Adult Height in growth hormone (GH)-deficient children treated with bio-synthetic GH. The Genentech Growth Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb, 82(2): 418-420.

62. Blum WF, Ranke MB et al (1990). A specific radioimmunoassay for the GH-dependent somatomedin-binding protein: its use for diagnosis of GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 70: 1292-1298.

63. Blum WF, Breier ВН. Radioimmunoassays for IGFs and IGFBPs. Growth Regul. 1994; 4 (Suppl 1): 11-19.

64. Bonithon-Kopp C, Touboul PJ, Berr C. Factors of carotid arterial enlargement in a population aged 59-71 yers. He EVA studies. Stroke. 1996. V.27.P654-660.

65. Bonjour JP, Theintz G, Buchs B, Slosman D, Rizzolo R 1991 Critical years and stages of puberty for spinal and femoral bone massaccumula-tion during adolescence. J Clin Endocrinol Metab 73:555-563.

66. Boonen S, Lesaffre E et al (1996) Relationship between baseline IGF-I and femoral bone density in women aged over 70 years: potential implications for the prevention of age related bone loss. J Am Geriatric Society 44(11): 1301-1306.

67. Boonen S, Aerssens J et al (1997). Age-associated decline in human femoral neck cortical and trabecular content of IGF-I: potential implications for age-related (type II) osteoporotic fracture occurrence. Calcified Tissue International 61 (3): 173-178.

68. Boonen S, Nicholson PH et al (1997). Determinants of age-associated changes in os calcis ultrasonic indices in elderly women: potential involvement of geriatric hyposomatotropism in bone fragility. Age&Ageing 26(2): 139-146.

69. Bolanowski M, Wielgus M, Milewicz A, Marciniak R. Axial bone mineral density in patients with acromegaly. Acad Radiol. 2000; 7:592-94.

70. Bouillon R. Growth hormone and bone. HormRes. 1991; 36 Suppl 1:4955.

71. Bouillon R., Prodonova A. Growth and hormone deficiency and peak bone mass. J Pedia.tr Endocrinol Metab. 2000, 13 (Suppl 6): 1327-1336.

72. Bouillon R, Koledova K, Bezlepkina О et al. Lifelong hypopituitarism and growth hormone deficiency decreases bone size but not volumetric density yet increases prevalence of fractures. J Bone Miner Res. 2001; 16, Suppl. 1: S224.

73. Bulow B, Hagmar L, Mikoczy Z, Nordstrom CH & Erfurth EM (1997) Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clinical Endocrinology, 46, 75-81.

74. Bulow B, Ahren B, Erfurth EM.Increased leptin and tumor necrosis factor alpha per unit fat mass in hypopituitary women without growth hormone treatment. Eur J Endocrinol 2001 Dec; 145 (6): 737-42.

75. Burman P, Broman JE, Hetta J, et al Quality of life in adults with growth hormone (GH) deficiency: response to treatment with recombinant GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin Endocrinol Metab (1995); 80: 3583-3590.

76. Bozzola M., Tettoni K., Severi F., Capra E., Danesino C., Scappaticci S. Doe's growth hormone treatment increase chromosomal abnormalities? Clin Endocrinol (Oxj). 1997 Sep, 47(3): 363-366.

77. Bozzola M., Mengarda F., Sartirana P., Tata L., Chaussain J. Long-term follow-up evaluation of magnetic resonance imaging in the prognosis of permanent GH deficiency. J Endocrinol. 2000 Oct, 143(4): 493-496.

78. Bozzola M, Adamsbaum C, Biscaldi I, Zecca M, Cisternino M, Genovese E, Richard I, Kalifa G, Chaussain JL. Role of magnetic resonance imaging in the diagnosis and prognosis of growth hormone deficiency Clin Endocrinol (Oxf) 1996 Jul; 45(1): 21-6.

79. Bravenboer N, Holzmann P, de Boer H, Roos JC, Van der Veen EA, Lips P. The effect of growth hormone (GH) on histomorphometric indices of bone structure and bone turnover in GH-deficient men. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:1818-22.

80. Brixen К., Hansen Т., Eriksen E., Mosekilde L. Does growth hormone therapy in adult patients with growth hormone deficiency protect against bone loss? Growth Horm IGF Res. 1998, Feb 8 (Suppl A): 81-86.

81. Brummer R. Effects of growth hormone treatment on visceral adipose tissue. Growth Horm IGF Res. 1998 Apr, 8 (Suppl) B: 19-23.

82. Bulow В., Hagmar L., Mikoczy Z., Nordsrom C., Erfurth E. Increased cerebrovascular mortality in patients with hypopituitarism. Clin Endocrinol (Oxj). 1997, 46: 75-81.

83. Burman P., Broman J., Hetta J., Wiklund I. Quality of life in adults with growth hormone (GH) 8deficiency: response to treatment with recombinant human GH in a placebo-controlled 21-month trial. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 12, 3585-3590.

84. Burman P., Johansson A., Siegbahn A., Vessby В., Karlsson F. Growth hormone (GH)-deficient men are more responsive to GH replacement therapy than woman. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Feb, 82(2): 550-555.

85. Caidhal K, Eden S, & Bengtsson B-A (1994) Cardiovascular and renal effects of GH. Clinical Endocrinology, 40, 393-400.

86. Cacciari E., Zucchini S., Ambrosetto P., Tani G., Carla G., Cicognani A. Empty sella in children and adolescents with possible hypothalamic-pituitaiy disorders. J Clin Endocrinol Metab. 1994, 78(3): 767-771.

87. Carroll P., Christ E. Bengtsson BA et al Growth hormone deficiency in adulthood and the effects of growth hormone replacement: a review. J Clin Endocrinol Metab. 1998, 83: 382-395.

88. Carroll PV, Van den Berghe G. Safety aspects of pharmacological GH therapy in adults. Growth Horm IGF Res 2001; 11:166-172.

89. Chapman IM, Hartman ML et al (1997) Effect of aging on the sensitivity of GH secretion to IGF-I negative feedback. J Clin Endocrinol Metab 82(9): 2996-3004.

90. Chen Y., Shu S., Chi C. Growth response and final height in growth hormone-deficient patients treated with biosynthetic growth hormone. ActaPaediatr. Taiwan. 2001 Sep-Oct, 42(5): 291-296.

91. Clemmons D. IGF binding proteins and their functions. Reprod Dev 1993, 35: 368-375.

92. Cogan J., Phillips III J., Sakati N. Heterogeneous growth hormone gene mutations in familial GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1993, 76: 1224-1228.

93. Cohen P, Clemmons DR, Rosenfeld RG. Does the GH-IGF axis play a role in cancer pathogenesis? Growth Horm IGF Res 2000; 10:297-305.

94. Coiro V, Volpi R et al (1991). Restoration of normal GH responsiveness to GHRH in normal aged men by infusion of low amounts of theophilline. Journal of Gerontology 46: M155-158.

95. Colao A, Cuocolo A, Di Somma C, Cerbone G, Delia Morte AM, Pivonello R, Nicolai E, Salvatore M & Lombardi G. (1999) Impaired cardiac per-fomance in elderly patients with growth hormone deficiency, J Clin Endocrinol Metab. 85, 3950-3955.

96. Colao A., Marzullo P., Di Somma C., Lombardi G. Growth hormone and the heart. Clin Endocrinol (OxJ). 2001 Feb, 54(2): 137-154.

97. Committee of the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society Growth hormone treatment and neoplasia-coincidence or consequence? J Clin Endocrin Metab 87: 5351-5352, 2002

98. Conceicao F., Jorgensen J., Vahl N. Norrelund H., Christiansen J. Evidence-based approach to growth hormone replacement therapy in adults, with special emphasis on body composition. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000, 13 (Suppl 6): 1353-1358.

99. Conceicao F., Bojensen A., Jorgensen J., Christiansen J. Growth hormone therapy in adults. Front Neuroendocr. 2001 Jul, 22(3): 213-246.

100. Consensus guidelines for the diagnosis and treatment of adults with growth hormone deficiency: summary statement of the Growth Hormone Research Society Workshop on adult growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1998, 83: 379-381.

101. Cook DM, Ludlam WH, Cook MB. Route of estrogen administation helps to determine growth hormone (GH) replasement dose in GH-deficient adults. J Clin Endocrinol Metab. 1999; 84:3956-3960.

102. Corpas E, Hartma SM et al (1992) GHRH 1-29 twice daily reverses the decreased GH and IGF-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab 75: 530-535.

103. Corpas E, Hartman SM et al (1992). Serum IGF-binding protein-3 is related to IGF-I, but not to spontaneous GH release, in healthy old men. Hormone and Metabolic Research 24: 543-545.

104. Corpas E, Hartman SM et al (1993) Continuous subcutaneous infusions of GHRH 1-44 for 14 days increase GH and IGF-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab 76: 134-138.

105. Corpas E, Hartman SM et al (1993) Human GH and Human Aging. Endocrine Reviews 14: 20-39.

106. Cowell C., Wuster C. The effects of GH replacement therapy on bone. A meeting report. HormRes. 2000, 54 (Suppl 1): 68-74

107. Cuneo RC, Salomon F, Wiles CM, Hesp R. & Sonksen PH. (1992) The growth hormone deficient adults. II Effects on exercise performance. Journal of Applied Phsiology, 37, 387-397.

108. Cuneo R., Salomon F., Watts G., Hesp R., Sonksen P. Growth treatment improves serum lipids and lipoproteins in adults growth hormone deficiency. Metab Clin. Exp. 1993, 42: 1519-1523.

109. Cuneo RC, Salomon F, McGauley GA, Sonksen PH. The growth hormone deficiency syndrome in adults. Clin Endocrinol 1992; 37: 287-97.

110. Daughaday WH, Trivedi В et al (1987) The ontogeny of serum GH binding protein in man: A possible indicator of hepatic GH receptor development. J Clin Endocrinol Metab 65: 1072-1074.

111. Dattani MT, Martinez-Barbara J-P, Thomas PQ, Brickman JM, Gupta R, Martensson I-L et al. Mutations in the homeobox gene HESX1 /Hesxl associated with septo-optic dysplasia in human and mouse. Nat Genet, 1998; 19:125-133.

112. De Boer H., Blok G., van Lingen A., Teule G., Lips P., van der Veen E. Consequences of childhood-onset growth hormone deficiency for adult bone mass. J Bone and Mineral Res. 1994, 9(8): 1319-1326.

113. De Boer H, Blok GJ, Van der Veen EA. Clinical aspects of growth hormone deficiency in adults. Endocr Rev. 1995; 16:63-86.

114. De Boer H., Blok G., Popp-Snijders C., Sips A., Lips P., van der Veen E. Intestinal calcium absorption and bone metabolism in young adult men with childhood-anset growth hormone deficiency. J Bone Miner Res. 1998, 13(2): 245-252.

115. De Boer H, Blok GJ, Voerman HJ, Phillips M, Schouten JA. Serum levels in growth hormone-deficient men. Metab Clin Exp. 43:199-203, 1994.

116. De Boer H, van der Veen EA. Why retest young adults with childhood onset growth hormone deficiency? J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:20322036.

117. De Croot et al. Endocrinology. Second edition. 1989, c. 702-717.

118. Dequeker J, Burssens A et al (1982) Dynamics of GH secterion in patients with osteoporosis and in patients with osteoarthrosis. Hormone Research 16: 353-356.

119. Di Chiro G., Nelson K. The volume of the sella turcica. Am J Roentgenol 1962, 87(6): 989-1008.

120. Di Natale B, Scotti G, Pellini C, Del Maschio A, Triulzi F, Petecca C, Uboldi F, Chiumello G. Empty sella in children with pituitary dwarfism: does it exist? Pediatric 1987; 14 (4): 246-52.

121. Delafontaine P (1995) Insulin-like growth factors its binding proteins and I in the cardiovascular system. Cardiovascular system. Cardiovascular Research, 30, 825-834.

122. Delafontaine P, Lou H & Alexander RW (1991) Regulation of insulin-like growth factor I messenger RNA levels in vascular smooth muscle cells. Hypertension, 18, 742-727.

123. Dequeker J. Quantitative radiology: radiogrammetry of cortical bone. Br J Radiol 1976; 49:912-20.

124. Donath MY, Jeni R, Brunner HP, Anrig M, Kohli S, Glatz Y. & Froesch ER (1996) Cardiovascular and metabolic effects of insulin-like growth factor-I at rest and during exercise in humans. J Clin Endocrinol Metab, 81, 4089-4094.

125. Donaubauer J, Kiess W, Kratzsch J, Nowak T, Steinkamp H, Willger H, Keller E. Re-assessment of growth hormone secretion in young adult patients with childhood-onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2003 Apr; 58(4): 456-463.

126. Donahue LR, Hunter SJ et al (1990). Age-related changes in serum insulin-like growth factor-binding proteins in women. J Clin Endocrinol Metab 71:575-579.

127. Drake WM, Coyte D, Camacho-Hubner C, Jivanji NM, Katlas G, Wood DF, Trainer PJ, Grossman AB, Besser GM, Monsor JP 1998.Optimizing growth hormone replacement therapy by dose titration in hypopituitary adults. J Clin Endocrinol Metab 83:3913-3919.

128. Dunne FP, Elliott P, Gammage MD, Stalland T, Ryan T, Sheppard MC & Stewart PM (1995) Cardiovascular function and glucocorticoid replacement in patients with hypopituitarism. Clinic Endocrin, 43, 623-629.

129. Eden S., Wiklund O., Oscarsson J., Rosen Т., Bengtsson B. Growth hormone treatment of growth hormone-deficient adults. Arterioscler Thromb. 1993, 13: 290-301.

130. Elam M., Wilcox H., Saloon S., Heimberg M. In vivo growth hormone treatment stimulates secretion of very low-density lipoproteins by the perfused rat liver. J Endocrinol. 1992, 131: 2717-2722.

131. Emerson C. Central hypothyroidism and hyperthyroidism. Med Clin North Am. 1985 Sep, 69(5): 1019-1034.

132. Erfurth E., Bulow В., Hagmar L. Is vascular mortality increased in hypopituitarism? Pituitapy. 2000 Oct, 3(2): 77-81.

133. Ezzat S., Melmed S., Endres D et al. Biochemical assessment of bone formation and resorption in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 1993, 76: 1452-1457.

134. Evans LM, Davies JS, Goodfellow J, Ress JAE & Scanlon MF (1999) Endothelial dysfunction in hypopituitary adults with growth hormone deficiency. Clinical Endocrinology, 50, 457-464.

135. Fall C, Hindmarsh P et al (1998). Programming of GH secretion and bone mineral density in elderly men: a hypothesis. J Clin Endocrinol Metab 83 (1): 135-139.

136. Faulkner KG, McClung M, Cummings SR. Automated evaluation of hip axis length for predicting hip fracture. J Bone Miner Res. 1994; 9:10651070.

137. Finkelman RD, Eason AL et al (1994) Elevated IGF-II and TGF-beta concentrations in human calvarial bone: potential mechanism for increased graft survival and resistance to osteoporosis. Plastic Reconstructive Surgery 93 (4): 732-738.

138. Fisher D., Nelson J., Carlton E., Wilcox R. Maturation of human hypo-thalamic-pituitary-thyroid function and control. Thyroid. 2000 Mar; 10(3): 229-234.

139. Fisker S., Jorgensen J., Vahl N. Orskov H., Christiansen J. Impact of gender and androgen status on IGF-I levels in normal and GH-deficient adults. Eur J Endocrinol. 1999 Dec, 141(6): 601-608.

140. Florini JR, Prinz PN et al (1985) Somatomedin-C levels in healthy young and old men. Relationships to peak and 24-hour integrated levels of growth hormone. Journal of Gerontology 40: 2-7.

141. Fort S, Weaver JU, Monson JP, & Mills PG (1995) The effect of low-dose recombinant human GH on cardiovascular structure and function in growth hormone-deficient hypopituitary adults. Endicrinol&Metab, 2, 119126.

142. Franchimont P, Urbain-Choffray D et al (1989) Effects of repetitive administration of GHRH on GH secretion, IGF-I, and bone metabolism in postmenopausal women. Acta Endocrinological (Copenhagen) 120: 121-128.

143. Garn SM, Poznanski AK, Larson K. Metacarpal lengths, cortical diameters and areas from the 10-state nutrition survey. Proc.First Workshop on Bone Morphometry, Ottawa March 1973, 367-380.

144. Garry P., Collins P., Devlin J. An open 36-month study of lipid change with growth hormone in adults: lipid change following replacement growth hormone in adult acquired growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol 1996, 134: 61-66.

145. Genant HK, Gluer CC, Lotz JC. Gender differences in bone density, skeletal geometry, and fracture biomechanics. Radiology 1994;190:636-40.

146. Gertner J., Wajnrajch M., Leibel R. Genetic defects in the control of growth hormone secretion. Horm Res. 1998, 49 (Suppl 1): 9-14.

147. Gertner JM. Effects of growth hormone on body fat in adults. Hormone Research 40(1-3): 10-5, 1993.

148. Gerver W., De Bruin R., Delemarre v d Waal H., Aldewereld В., Theunis-sen P. Effects of discontinuation of growth hormone treatment on body composition and metabolism. Horm Res. 2000, 53(5): 215-220.

149. Gill MS, Toogood AA, Jones J, Clayton PE, Shalet SM. Serum leptin response to the acute and chronic administration of GH to elderly subjects with GH defiency. J Clin Endocrinol Metab 1999 Apr; 84 (4): 1288-95.

150. Gilsanz V, Loro ML, Roe TF, Sayre J, Gilsanz R, Schulz EE. Vertebral size in elderly women with osteoporosis. Mechanical implications and relationship to fractures. J Clin Invest 1995; 95:2332-37.

151. Gotherstrom G et al. A prospective study of 5 years of GH replacement therapy in GH-deficient adults: Substained effects on body composition, bone mass, and metabolic indices. J Clin Endocrinol Metab 86: 4657-4665, 2001.

152. Goodman-Gruen D & Barrett-Connor (1997) Epidemiology of IGF-I in elderly men and women. The Rancho Bernardo Study. Am J Epidemiology 145 (11): 970-976.

153. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic atlas of skeletal development of the hand and wrist., 2nd ed. Stanford, California: Stanford University Press; 1959. p. 1-256.

154. Gryglewski RJ, Palmer RMJ & Moncarda S. (1986) Superoxide anion is involved in the breakdown of endothelium-derived vascular relaxing factors. Nature, 320, 454-456.

155. Guler HP, Schmid C, Zapf J & Froesch ER (1989) Effect of recombinant insulin-like growth factor-I on insulin secretion and renal function in normal human subjects. Proceedings of the National Academy of Science, 86, 2868-2872.

156. Guron G, Friberg P, Wickman A, Brantsing C, Gabrielsson B& Isgaard J. (1996) Cardiac insulin-like growth factor-I and GH-receptor expression in renal hypertension. Hypertension, 27, 636-642.

157. Hamilton J, Blaser S, Daneman D. MR imaging in idiopathic growth hormone deficiency. Am J Neuroradiol 1998 Oct; 19(9): 1609-15.

158. Hathout EH, Baylink DJ, Mohan S. Normal growth despite GH, IGF-1 and IGF-2 deficiency. Growth Horm IGF Res 1999 Aug; 9(4): 272-277.

159. Harris W., Heaney R. Effect of growth hormone on skeletal mass in adult dogs. Nature. 1969, 223: 403-404.

160. Hartman M., Faria A., Vance M., Johnson M. Temporal structure of in vivo growth hormone secretory events in humans. Am J Physiol. 1991, 260: E101-110.

161. Hartman M., Crowe В., Biller В., Ho K., Clemmons D., Chipman J. Which patients do not require a GH stimulation test for the diagnosis of GH deficiency? J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(2): 477-485.

162. Hattori N, Kurahachi H et al (1991) Effects of sex and age on serum GH binding protein levels in normal adults. Clinical Endocrinology (Oxford) 35: 295-297.

163. Haymond M., Sunehag A., Ellis K. Body composition as a clinical end-point in the treatment of growth hormone deficiency. Horm Res. 1999, 51 Sunehag AL: 132-140.

164. Heiss G, Shrrett AR, Barnes R and the ARIC investigators. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study. Am J. Epidemiology. 1991.V134. P. 250-256.

165. Henry YM, Eastell R. Ethnic and gender differences in bone mineral density and bone turnover in young adults: effect of bone size. Osteoporos Int. 2000; 11:512-17.

166. Herlitz H., Jonsson O., Bengtsson B. Effect of recombinant human growth hormone on cellular sodium metabolism. Clin Sci (Colch). 1994, 86: 233-237.

167. Hirshberg R, Brunori G, Koppel J&Guler HP (1993) Effects of insulin-like growth factor-I on renal function in normal men. Kidney Internal, 43, 387397.

168. Hjalmarson A, Isaksson 0& Martin FI (1969) Effects of GH and insulin on amino acid transport in perfused rat heart. American Joined of Physiology, 217, 1795-1802.

169. Ho K., Weissberger A. The anti-natriuretic action of biosynthetic human growth hormone in man involves activation of the renin-angiotensin system. Metabolism. 1990, 39: 133-137.

170. Ho KK, Osullivan AJ, Hoffman DM. Metabolic actions of growth hormone in man. J Endocr 1996 Oct, 43 Suppl: S57-63.

171. Hoffman D., O'Sullivan A., Baxter R., Ho K. Diagnosis of growth hormone deficiency in adults. Lancet 1994, 343: 1064-1068.

172. Hoffman D., O'Sullivan A., Freund J., Ho K. Adults with growth hormone deficiency has abnormal body composition but normal energy metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 72-77.

173. Holmes SJ, Economou G, Whitehouse RW, Adams JE, Shalet SM. Reduced bone mineral density in patients with adult onset growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1994; 78; 669-74.

174. Hopwood NJ, Forsman PJ, Kenny FM&Drash AL (1975) Hypoglycaemia in hypopituitariy children. American Journal of Diseases of Childhood, 129,918-929.

175. Hui SL, Slemenda CW, Carey MA, Johnston CC, Jr. Choosing between predictors of fractures. J Bone Miner Res. 1995; 10:1816-22.

176. Hulthen L et al. GH is needed for the maturation of muscle mass and strength in adolescents. J Clin Endocrinol 86: 4765-4770, 2001

177. Ikkos D., Luft R., Gemzell C. The effect of human growth hormone in man. Lancet 1958, 1: 720-721.

178. Iovino M, Monteleone P et al (1989). Repetitive GH-RH administration restores the attenuated GH response to GH releasing hormone testing in normal aging. J Clin Endocrinol Metab 69: 910-913.

179. Isaksson O., Jansson J., Gause I. Growth hormone stimulates longitudinal bones growth directly. Science. 1982, 216: 1237-1239.

180. Isgaard J., Nilsson A., Vikman K., Isaksson O. Growth hormone regulates the level of insulin-like growth factor-I mRNA in rat skeletal muscle. J Endocrinol. 1989, 120: 107-112.

181. Ito H et al. Detection of cardiovascular risk factors by indices of obesity from anthropometry and dual-energy X-ray absorptiometry in Japanese individuals. IntJObes 27: 232-237, 2003.

182. Janssen J, Stolk RP, Pols HA, Grobbee DE& Lamberts SWJ (1998) Serum total IGF-I, free IGFI and IGFBP-I levels in elderly population. Relation to cardiovascular risk factors and disease. Arteriosclerosis and Thrombosis Vascular Biology, 18, 277-282.

183. Johansson JO, Fowelin J, Landin K, Lager I, Bengtsson BA. Growth hormon-deficient adults are insulin resistant. Metabolism 1995 Sep, 44(9): 1126-1129.

184. Johansson G, Bengtsson B-A, Andersson B, Isgaard J. & Caidahl К (1996) Long-term cardiovascular effects of growth hormone treatment in GH-deficient adults. Preliminary data in a small group of patients. Clinical Endocrinology, 45, 305-314.

185. Johansson G., Ohlsson C. Growth hormone therapy and fracture risk in the growth hormone-deficient adult. Baillieres Clin Endocrinol Metab. 1998 Jul, 12(2): 233-250.

186. Johansson A. Gender difference in growth hormone response in adults. J Endocrinol Invest. 1999, 22 (Suppl 5): 58-60.

187. Johansson G, Rosen T, Lindstedt G, Bosaeus I, Bengtsson B-A, Effect of 2 yers of GH treatment on body composition and cardiovascular risk factors in adult with growth hormone deficiency Endocrinology and Metabolism 1996; 4 (Suppl A): 3-12.

188. Johansson G. What happens when growth hormone is discontinued at completion of growth? Metabolic aspects. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000, 13 (Suppl 6): 1321-1326.

189. Johansson G, Rosen T, Bengtsson B-A. 1997. Individualized dose titration of growth hormone (GH) during GH replacement in hypopituitary adults. Clin Endocrinol 47:571-581.

190. Jones J., Clemmons D. Insulin-like growth factors and their binding proteins: biologic actions. Endocrinol Rev. 1995, 16: 3-34.

191. Jorgensen J., Pedensen S., Thuesen L. Beneficial effects of growth hormone treatment in growth hormone deficient adults. Lancet 1989, 1: 1221-1225.

192. Juul A, Dalgaard P et al (1995) Serum levels of IGFBP-3 in healthy infants, children, and adolescents: he relation to IGF-I, IGF-II, IGFBP-1, IGFBP-2, age, sex, body mass index, and pubertal maturation. J Clin Endocrinol Metab 80 (8): 2534-2542.

193. Juul A, Bernasconi S, Clayton PE, Kiess W, DeMuinck-Keizer Schrama S. European audit of current practice in diagnosis and treatment of childhood growth hormone deficiency. Horm Res 2002; 58:233-41.

194. Juul A and Jens O.L.Jorgensen Growth hormone in adults (Phisiological and clinical aspects). Cambridge University Press, 2000.

195. Kandemir N., Yordan N., Cila A., Besim A. Magnetic resonance imaging in growth hormone deficiency: relationship between endocrine function and morphological findings. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Feb, 13(2): 171-178.

196. Kanis JA 1994 Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis: synopsis of a WHO studies report. WHO Study Group. Osteoporos Int 4:368-381.

197. Kato Y., Ни H., Sohmiya M. Short-term treatment with different doses of human growth hormone in adult patients with growth hormone deficiency. J Endocrinol 1996 Apr, 43(2): 177-183.

198. Katzman DK, Bachrach LK, Carter DR, Marcus R. Clinical and anthropometric correlates of bone mineral acquisition in healthy adolescent girls. J Clin Endocrinol Metab 1991; 73:1332-39.

199. Kaufman J., Taelman P., Vermeulen A., Vandeweghe M. Bone mineral status in growth hormone-deficient males with isolated and multiple pituitary deficiencies of childhood onset. J Clin Endocrinol Metab. 1992, 74(11): 118-124.

200. Kehely A., Birkett M., Weatherall R., Mamessier P., Blum W., Bates P., At-tanasioA. The hypopituitary control and complications study (HypoCCS): baseline data. Topical Endocrinol 1999, (Suppl) 5, 1-28.

201. Kelijman M (1991) Age-related alterations of the growth hormone/insulinlike-growth-factor I axis. J American Geriatric Society 39: 295-307.

202. Keselman A., Martinez A., Pantano L., Bergada C., Heinrich J. Psychosocial outcome in growth hormone deficient patients diagnosed during childhood. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Apr, 13(4): 409-416.

203. Kelly T.L. Bone mineral reference databases for American men and women. J Bone Miner Res. 1990; 5:249.

204. Kluge A, Zimmermann R, Weihrauch D, Mohri M, Sack S, Schaper J & Schaper W (1997). Coordinate expression of the insulin-like growth factor system after microembolisation in porcine heart. Cardiovascular Research, 33, 324-331.

205. Kopeland КС & Sreekuran К (1994). Recombinant human insulin-like growth factor-1 increases forearm blood flow. J Clin Endocrinol Metab, 79, 230-232.

206. Kousta E, Chrisoulidou A, Lawrence NJ, al-Shoumer KA, Parker KH. The circadian rhythm of leptin is preserved in growth hormone deficient hypopituitary adults. Clin Endocrinol (OxJ) 1998 Jun; 48(6): 685-90

207. Kornreich L., Horev G., Lazar L., Josefsberg Z., Pertzelan A. MR findings in hereditary isolated growth hormone deficiency. Am J Neuroradiol 1997 Oct; 18(9): 1743-7.

208. Krzisnik C, Kolacio Z, Battelino T, Brown M, Parks JS, Laron Z. The "little People" of the Island of Krk-revisited. Etiology of Hypopituitarism Revealed. The Journal of Endocrine Genetics, 1, 9-19, 1999.

209. Lai S., Tolis G., Vartin J. Effect of clonidin on growth hormone, prolactin, luteinizing hormone, follicle-stimulating hormone and thyroid- stimulatinghormone in the serum of normal man. J Clin Endocrinol Metab. 1975, 41: 82-832.

210. Lanes R, Gunczler P, Lopez E, Esaa S, Villaroel O, Revel-Chion R. Cardiac mass and function, carotid artery intima-media thickness, and lipoprotein levels in growth hormone-deficient adolescents. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1061-5.

211. Lang I, Shernthaner G et al (1987) Effects of sex and age on GH response to GHRH in healthy individuals. ". J Clin Endocrinol Metab. 65: 535-540.

212. Larsen P. Feedback regulation of thyrotropin secretion by thyroid hormones. N Engl J Med. 1982, 306: 23.

213. Laursen Т., Lemming L., Jorgensen J., Klausen I., Christiansen J. Different effects of continuous and intermittent patterns of growth hormone administration on lipoprotein levels in growth hormone-deficient patients. HormRes. 1998, 50(5): 284-291.

214. Laurberg P., Jakobsen P., Hoeck H., Vestergaard P. Growth hormone and thyroid function: is secondary thyroid failure under diagnosed in growth hormone deficient patients? Thyroidology. 1994 Dec, 6(3): 73-79.

215. Lehmann ED, Hopkins KD, Weissberger AJ, Gosling RG & Sonksen PH (1993) Aortic distensibility in growth hormone deficient adults. Lancet, 341, 309.

216. Lin C., Lin S., Chang C., Rosenfeld M. Pit-1-dependent expression of the receptor for growth hormone releasing factor mediates pituitary cell growth. Nature. 1992, 360: 24-31, 765-768.

217. Lin S., Lin C., Gukovsky I., Lusis A. Molecular basis of the little mouse phenotype and implications for celltype-specific growth. Nature. 1993, 364: 208-213.

218. Lindsay R., Feldkamp M., Harris. Utah Growth standards and the prevalence of growth hormone deficiency. J Pediatr. 1994, 125: 29-35.

219. Lissett С., Thompson E., Rahim A., Brennan В., Shalet S. How many tests are required to diagnose growth hormone (GH) deficiency in adults? Clin Endocrinol (OxJ). 1999 Nov. 51(5): 551-557.

220. Lissett C., Shalet S. Effects of growth hormone on bone and muscle. Growth Horm IGF Res. 2000 Apr, 10 Muscles: S95-S101.

221. LoPresti J. Laboratory tests for thyroid disorders. Otolaryngol Clin North Am. 1996 Aug, 29(4): 557-575.

222. Ljunghall S, Johansson AC et al (1992) Low plasma levels of IGF-I in male patients with idiopathic osteoporosis. ". J of Internal Medicine 232 (1): 59-64.

223. Longobardi S, Cuocolo A, Merola B, Di Rella F, Colao A, Nicolai E, Cardei S, Salvatore M & Lombardi G (1998). Left ventricular function in adults with childhood and adulthood onset growth hormone deficiency. Clin Endocrinology, 48, 137-144.

224. Lupu F, Terwilliger JD, Lee K, Segre GV, Efstratiadis A. Roles of growth hormone and insulin-like growth factor 1 in mouse postnatal growth. Dev Biol. 2001; 229:141-62.

225. Ter Maaten J. Should we start and continue growth hormone (GH) replacement therapy in adults with GH deficiency? Ann Med. 2000 Oct, 32(7): 452-461.

226. MacGorman L., Rizza R., Gerich J. Physiological concentrations of growth hormone exert insulin-like and insulin antagonictic effects on both hepatic and extrahepatic tissues in man. J Clin Endocrinol Metab. 1981, 53: 556-559.

227. Maheshwari HG, Bouillon R, Nijs J, Baumann G. The impact of life-long severe, untreated growth hormone deficiency on bone: insights from genetic GHRH receptor deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88 (6): 2614-2618.

228. Magalhaes AC, Uehara КС, Iezzi D, Lo LS, Mathias SC, Salgado LR, Ramos MA, Mendonca BB, Liberman B, Wajchenberg BL. MRI of congenital pituitary insufficiency. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 1995 Jul-Aug;0(4): 182-184

229. Mauras N. Growth hormone and sex steroids. Interactions in puberty. Endocrin Metab Clin North Am 2001 Sep; 30(3): 529-44.

230. Markusis V, Beshyah SA, Fisher C, Sjarp P, Nicolaides AN. & Johnston DG (1992) detection of premature atherosclerosis by high-resolution ultrasonography in symptom free hypopituitary adults. Lancet, 340, 11881192.

231. Maghnie M., Triulzi F., Larizza D., Scotti G., Beluffi G., Cecchini A., Seven F. Hypothalamic-pituitary dwarfism: comparison between MR imaging and CT findings. Pediatr Radiol. 1990, 20: 229-235.

232. Maghnie M., Triulzi F., Larizza D., Preti P., Priora C., Scotti G., Severi F. Hypothalamic-pituitary dysfunction in growth hormone-deficient patients with pituitary abnormalities. J Clin Endocrinol Metab. 1991 Jul, 73(1): 7983.

233. Marimee TJ, Rabinowitz D, Rimoin DL & McKusick VA (1968) Isolated human growth hormone deficiency. Ill Insulin secretion in sexual ateliotic dwarfism. Metabolism, 17, 1005-11.

234. Marimee TJ, Hollander W, & fineberg SE. (1972) Studies of hyperlipide-mia in the HGH-deficient state. Metabolism, 21, 1053-61.

235. Marimee TJ &Pulkkinen A, (1980) Familial combined hyperlipoproteine-mia: evidence for a role of growth hormone deficiency in effecting its manifestation. J.Clin.Invest. 65, 829-35.

236. Marcus R (1991) Skeletal aging. Understanding the functional and structural basis of osteoporosis. Trends in Endocrinol Metab 2:53-58.

237. Marta P., Rogol A., Veldhuis J. Alteration in the pulsatile properties of circulating GH concentration during puberty in boys. J Clin Endocrinol Metab. 1989, 69: 563-570.

238. Martinez A., Martinez P., Mendez J., Vazquez V. Utility of magnetic resonance in the etiologic diagnosis of hypopituitarism. An Med Interna 1996, 13: 584-588.

239. Marwaha R., Menon P., Jena A., Pant C., Sethi A., Sapra M. Hypotha-lamo-pituitary axis by magnetic resonance imaging in isolated growth hormone deficiency patients born by normal delivery. J Clin Endocrinol Metab. 1992, 74: 654-659.

240. Marzullo P, Buckway C. Pratt KL, Colao A, Guevara-Aguirre J, Rosenfeld RG "Leptin concentrations in GH deficiency: the effect of GH insensitivity» J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb; 87 (2): 540-5.

241. Matsumura К, Abe I, Fukuhara M, Ohya Y, Okamura K, & Fujishima M. (1994) Modulation of circadian rhythm of blood pressure by Cortisol in patients with hypopituitarism. Clinical and Experimental Hypertension, 16, 55-66.

242. McGauley G. Quality of life. Treatment of GH deficiency in adults. Oxford Clinical Communications. 1994, p.22-28.

243. McGauley G., Cuneo R., Salomon F. Growth hormone deficiency and quality of life. HormRes. 1996, 45: 34-37.

244. Medical Guidelines for Clinical Practice For Growth Hormone Use in Adults and Children 2003 Urdate. Endocrine Pract. 2003; 9:65-76

245. Melton LJ, III, Khosla S, Atkinson EJ, Oconnor MK, Ofallon WM, Riggs BL. Cross-sectional versus longitudinal evaluation of bone loss in men and women. Osteoporos Int 2000; 11:592-99.

246. Merola B, Cittadini A, Colao A, Longobardi S, Fazio S, Sabatini D, Sacca L. & Lombardi G (1993) Cardiac structural and functional abnormalities in adult patients with GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 77, 1658-1661.

247. Merimee TJ, Baumann G et al (1990) GHBP II: studies in pygmies and normal statured subjects. J Clin Endocrinol Metab 71:1183-1188.

248. Merimee TJ. (1978) A follow-up study of vascular disease in growth hormone-deficient dwarfs with diabetes. New England Jornal of Medicine, 298, 1217-1222.

249. Miller К., Sesmilo G., Schiller A., Schoenfeld D., Burton S., Klibanski A. Androgen deficiency in women with hypopituitarism. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Feb, 86(2): 561-567.

250. Miyakawa M, Tsushima T, Murakami H, Isozaki O, Demura H, Tanaka T. Effect of GH on serum concentrations of leptin: study in patients with acromegaly and GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1998 Oct; 83 (10): 3476-3479.

251. Mody S, Brown M, Parks JS. The spectrum of hypopituitarism caused by PROP1 mutations. Best Practice&Researche Cin Endocrinol and Metabolism, Vol 16, №3, pp. 421-431, 2002.

252. Mohan S, Farley JR et al (1995) Age-related changes in IGFBP-4 and IGFBP-5 levels in human serum and bone: implications for bone loss with aging. Progress in Growth Factor Research 6 (2-4): 465-473.

253. Monson JP et al: Long-term experience with GH replacement therapy: Efficacy and safety. Eur J Endocrinol 148: 9-14, 2003

254. Monson J. Conditions spanning paediatric and adult endocrine practice the adult perspective. Acta Paediatr. (Suppl). 1997 Nov, 432: 124-126.

255. Moller J, Moller N, Frandsen E, Wolters, Jorgensen JOJ.& Christiansen JS (1997) Blockade of the rennin-angiotensin-aldosterone system prevents growth hormone-induced fluid retention in humans. The American Jornal of Physiology 272, E803-E808.

256. Muller E, Cocchi D et al (1993) Growth hormone response to GHRH during lifespan. Journal of Pediatric Endocrinology 6(1): 5-13.

257. Mullington J, Hermann D et al (1996) Age-dependent suppression of nocturnal GH levels during sleep deprivation. Neuroendocrinology 64(3): 233-241.

258. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW. Harpers biochemistry, 1988.

259. Murray R., Skillicorn C., Howell S., Lissett C., Rahim A. Smethurst L., Shalet S. Influences on quality of life in GH deficient adults and their effect on response to treatment. Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Nov, 51(5): 565-573.

260. Murata M et al: A study of carotid intima-media thickness in GH-deficient Japanese adults during onset among adults and children. Eur J Endocrinol 148: 333-338, 2003

261. Nabarro JDN (1987) Acromegaly. Clinical Endocrinology, 26, 481-512.

262. Nagel В., Palmbach M., Petersen D., Ranke M. Magnetic resonance images of 91 children with different causes of short stature: pituitary size reflects growth hormone secretion. Eur J Pediatr 1997 Oct; 156(10): 758763.

263. National Osteoporosis Foundation 1998 Osteoporosis: review of the evidence for prevention, diagnosis, and treatment and cost-effectiveness analysis. Osteoporos Int 8(Suppl 4):S1-S88.

264. Nicholas L., Tancer M., Silva S., Underwood L., Stabler B. Short stature, growth hormone deficiency, and social anxiety. Psychosom Med. 1997 Jul-Aug, 59(4): 372-375.

265. Nicolas V, Prewett A et al (1994) Age related decreases in IGF-I and transforming growth factor beta in femoral cortical bone from both men and women: implications for bone los with aging. J Clin Endocrinol Metab 78(5): 1011-1066.

266. Nicolas V, Mohan S et al (1995). An age-related decrease in the concentration of IGFBP-5 in human cortical bone. Calcified Tissue International 57(3): 206-212.

267. Nilsson AG. Effects of growth hormone replacement therapy on bone markers and bone mineral density in growth hormone-deficient adults. HormRes 2000; 54(Suppl l):52-57.

268. Nilsson A., Carlsson В., Isgaard J. Regulation by GH of insulin-like growth factor-I mRNA expression in rat epiphyseal growth plate as studied with in-situ hybridization. J Endocrinol. 1990, 125: 67-74.

269. Nilsson B, Gustavasson-Kadaka E, Bengtsson BA, Jonsson B. Pituitary adenomas in Sweden between 1985 and 1991:incidence, survival, and mortality. J Clin Endocrinil Metab.2000;85:1420-1425.

270. Nyberg F. Growth hormone in the brain: characteristics of specific brain targets for the hormone and their functional significance. Front Neuroendocrinal. 2000 Oct, 21(4): 330-348.

271. O'Halloran DJ, Tsatsoulis A, Whitehouse RW, Holmes SJ, Adams JE, Shalet SM. Increased bone density after recombinant human growth hormone (GH) therapy in adults with isolated GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab 1993; 76:1344-48.

272. Ohlsson C, Bengtsson BA, Isaksson OG, Andreassen TT, Slootweg MC. Growth hormone and bone. Endocr Rev. 1998; 19:55-79.

273. Orme SM, McMally RJ, Cartwright RA & Belchetz PE (1998) Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. J Clin Endocrinol Metab, 83, 27302734.

274. Ortolani S. Bone densitometry: assessing the effects of growth hormone treatment in adults. Horm Res. 2000, 54 (Suppl 1): 19-23.

275. Ottosson M., Vikman-Adolfsson K., Enerbock S., Elander A. Growth hormone inhibits lipoprotein lipase activity in human adipose tissue. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 936-941.

276. Ouden DT, kroon M, Hoogland PH, Geelhoed-Duiyvestiyn PH-LM, Wit JM. A 43-Year-old Male with Untreated Panhypopituitarism due to Absence of the Pituitary Stalk. From Dwarf to Giant. J Clin Endocrinol Metab. 87(12): 5430-5434, 2002.

277. Ozbey N, Algun E, Turgut AS, Orhan Y, Sencer E, Molvalilar S. Serum lipid and leptin concentration in hypopituitary patients with growth hormone deficiency. Int J Obes Relat Metab Disord 2000 May; 24(5): 619-26.

278. Parfitt AM (1988) Bone remodeling: relationship to the amount and structure of bone, and the pathogenesis and prevention of fractures. Osteoporosis. Etiology, diagnosis, and management. New York, Raven Press, 45-94/

279. Parks John S, Tenore A. Bongiovanni AM, Kirkland RT. Familial hypopituitarism with large sella tupcica. The New England Journal of Medicine. 1978, Vol 298, 13, 698-702.

280. Pavlov EP, Hartman SM et al (1986) Responses of GH and somatome-dine-C to GH-releasing hormone in healthy aging men. J Clin Endocrinol Metab 62:595-600.

281. Parra A, Argote RM, Garcia G, Cervantes C, Alatorrev S.&Perez-Pasten E (1979) Body composition in hypopituitary dwarfs and during human growth hormone therapy. Metabolism, 28:851-857.

282. Persani L., Ferretti E., Borgato S., Faglia G., Beck-Peccoz P. Circulating thyrotropin bioactivity in sporadic central hypothyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Oct 85(10): 3631-3635.

283. Pfeifer M, Verhovec R, Zizek B, Prezclj J, Poredos P, & Clayton RN (1999) Growth hormone treatment reverses early atherosclerotic changes in GH-deficient adult. J Clin Endocrinol Metab, 84, 453-457.

284. Pickardt C., Scriba P. TRH: pathophysiologic and clinical implications. Acta Neurochir (Wien). 1985; 75(1-4): 43-48.

285. Pinto G., Netchine I., Sobrier M., Brunelle F., Souberbielle J., Brauner R. Pituitary stalk interruption syndrome: a clinical-biological-genetic assessment of its pathogenesis. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Oct 82(10): 34503454.

286. Pinto G., Souberbielle J., Thalassinos C., Brunelle F., Brauner R. Idiopathic growth hormone deficiency: presentation, diagnostic and treatment during childhood. Ann Endocrinol (Paris). 1999 Sep, 60(3): 224-231.

287. Prentice A., Parsons Т., Cole T. Uncritical use of bone mineral density in absorptiometry may lead to size-related artifacts in the identification of the bone mineral determinants. Am J ClinNutr. 1994, 60: 837-842.

288. Press M, Notarfrancesco A et al (1987) Risk of hypoglycemia with alternate day GH injections. Lancet i: 1002-1004.

289. Prinz P, Weitzman ED et al (1983) Plasma GH during sleep in young and aged men. Journal of Gerontology 38 (5): 519-524.

290. Pun K, Lau P et al (1990) 25-Hydroxycholecalciferol and IGF-I are determinants of serum concentration of osteocalcin in elderly subjects with and without spinal fractures. Bone 11(6): 397-400.

291. Raben M., Hollenberg C. Effect of growth hormone on plasma fatty acids. J Clin Invest. 1959, 38: 484-488.

292. Randeva HS, Murray RD, Lewandowski КС, O'Callaghan CJ, Horn R, O'Hare P, Brabant. Differential effects of GH replacements of the leptin system in GH-deficient individuals. J Clin Endocrinol Metab 2002 Feb; 87 (2): 798-804.

293. Randell KM, Honkanen RJ, Kroger HSS. Does hormone-replacement therapy prevent fractures in early postmenopausal women? J Bone Miner Res. 2002; 17:528-33.

294. Ranke M., Schweizer R., Wollmann H., Schwarze P. Dosing of growth hormone in growth hormone deficiency. Horm Res. 1999, 51: 70-74.

295. Rahim A, Holmes SJ, Adams JE, Shalet SM. Long-term change in the bone mineral density of adults with adult onset GH deficiency in response to short or long term GH replasement therapy. Clin Endocrinol (Oxj) 1998 48:463-469.

296. Rajasoorya C, Holdway IM, Wrightson P, Scott DJ. & Ibbertson HK (1994) Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly. Clinical Endocrinology, 41, 95-102.

297. Rifai N, RussellWarnich G. Laboratory measurement of lipids, lipoproteins and apolipoproteins, 1994.

298. Rikken B, van Busschbach J, Cessie S, et al. Impaired social status of growth hormone deficient adults as compared to controls with short or normal stature. Clin Endocrinol (.1995); 43: 205-211.

299. Rizzoli R, Bonjour JP 1999 Determinants of peak bone mass and mechanisms of bone loss. Osteoporosis Int 9 (Suppl 2): S17-S23.

300. Romagnoli E, Minisola S et al (1993) Effect of estrogen deficiency on IGF-plasma levels: relationship with BMD in perimenopausal women. Calcified Tissue International 53 (1): 1-6.

301. Rona R., Tanner J. Etiology of idiopathic growth hormone deficiency in England and Wales. ArchDis Child. 1977, 52: 197-208.

302. Rosen CL, Donahue R et al (1992) The 24/25-kDa serum insulin-like growth factor binding protein is increased in elderly women with hip and spine fractures. J Clin Endocrinol Metab 74 (1): 24-27.

303. Rosen T, Bengtsson BA. Premature cardiovascular mortality in hypopituitarism a study of 333 consecutive patients. Lancet. 336:285-288, 1990.

304. Rosen T, Eden S, Larson G, Wilhemsen L. & Bengtsson B-A (1993) Cardiovascular risk factors in growth hormone deficiency adults. Acta Endocrinological. 129, 195-200.

305. Rosen Т., Bosaeus I., Tolli J. Increased body fat mass and decreased ex-tracellula fluid volume in adults with growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol. 1993, 38: 63-71.

306. Rosen Т., Wilhelmsen L., Landin-Wilhelmsen K., Lappas G., Bengtsson B. Increased fracture frequency in adult patients with hypopituitarism and GH deficiency. Eur J Endocrinol. 1997 Sep, 137(3): 240-245.

307. Runke MB (Ed) Functional Endocrinologic Diagnostics in Children and Adolescents. 1992 J&J Verlag Mannheim.

308. Rudling M., Norstedt G., Olivercrona H., Reihner E. Importance of growth hormone for the induction of hepatic low density lipoprotein receptors. Proc Natl Acad Set USA 1992, 89: 6983-6987.

309. Rudman D, Kutner MH, Rogers CM, Lubin MF, Fleming GA&Bain RP (1981) Impaired GH secretion in the adult population: relation to age and adiposity. J of Clin Investigation, 67, 1361-1369.

310. Rudman D, Nagraj HS et al (1986) Hyposomatomedinemia in the nursing home patient. Journal of the American Geriatric Society 34: 427-430.

311. Rudman D, Drinka PJ et al (1994). Relations of endogenous anabolic hormone and physical activity to bone mineral density and LBM in elderly men. Clinical Endocrinology (0xford)40 (5):653-661.

312. Russell-Jones DL, Christ E, Cummings MH, Umpleby AM. The use of stable isotopes to unravel the hyperlipidaemea of adult's growth hormone deficiency. HormRes 1997, 48 Suppl 5:111-5

313. Sacca L, Cittadini A & Fazio S (1994) Growth hormone and the heart. Endocrinology Review, 15, 555-573.

314. Salem A., Beshyah Т., Desmond G., Johnston A. Cardiovascular disease and risk factors in adults with hypopituitarism. Clin Endocrinol 1999 Jan, 50(1): 1-15.

315. Salomon F., Cuneo R, Hesp R., Sonksen P. The effects of treatment with recombinant human growth hormone on body composition and metabolism in adults with growth hormone deficiency. N Engl J Med. 1989, 321:1797-803.

316. Salomon F, Cuneo RC, Umplely AM, Sonksen PH. Glucose and fat metabolism in adults with growth hormone deficiency. Clinical Endocrinology 41(3): 315-22, 1994.

317. Samuels M., Ridgway E. Central hypothyroidism. Endocrinol Metab. Clin North Am. 1992 Dec; 21(4): 903-919

318. Sartorio A., Ortolani S., Galbiati E., Vangeli V., Arosio M., Poretti S., Faglia G. Effects of 12-month GH treatment on bone metabolism and bone mineral density in adults with adult-onset GH deficiency. J Endocrinol Invest 2001, 24: 224-230.

319. Sawin C. Aging and the thyroid: Decreased requirement for thyroid hormone in older hypothyroid patients. Am J Med. 1991, 75: 206-209.

320. Seeman E. Perspective. From density to structure: growing up and growing old on the surfaces of bone. J Bone Mineral Res. 1997, 12: 509-521.

321. Seeman E. The structural basis of bone fragility in men. Bone 1999; 25:143-147.

322. Sesmilo G, Biller BM, Llevadot J et al. Effects of GH administation on inflammatory and other cardiovascular risk markers in men with growth hormone deficiency a randomized, controlled clinical trial. Ann Inem Med. 2000; 133:111-122.

323. Sjogren K, 2Bohlooly YM, Olsson В et al. Disproportional skeletal growth and markedly decreased bone mineral content in growth hormone receptor -/- mice. BiochemBiophys Res Commun. 2000; 267:603-08.

324. Shalet SM Growth hormone therapy for adult growth hormone deficiency. IntJClinPract{1998Y, 52: 108-111.

325. Sherman SB, Hollis BW et al (1990). Vitamin D status and related parameters in a healthy population: The effects of age, sex, and season. J Clin Endocrinol Metab 71: 405-413.

326. Shoumer KA, Anyaoku V, Richmond W, Johnston DG. Elevated leptin concentrations in growth hormone-deficient hypopituitary adults. Clinical Endocrinology 47(2): 153-9, 1997.

327. Simpson H. et al Growth hormone replasement therapy for adults: Into the new millennium. GH and IGF Res 12: 1-33, 2002.

328. Sizonenko PC, Clayton PE, Cohen P, Hintz RL, Tanaka T, Laron Z. Diagnosis and management of growth hormone deficiency in childhood and adolescence. Part 1: diagnosis of growth hormone deficiency. Growth Horm IGF Res 2001; 11:137-65.

329. D.O.Slosman et al (Radiology 1992; 185:593-598).

330. Smith R., Thorner M. Human growth hormone: research and clinical practice. Humana Press. Totowa New Jersey. 2000, 221-228.

331. Snyder D., Underwood L., Clemmons D. Persistent lipolytic effect of exogenous growth hormone during caloric restriction. Am J Med, 1995, 98: 129-134.

332. Sperling MA, Saenger PH, Ray H, Wilson ТА, Rose SR. Growth hormone treatment and neoplasia-coincidence or consequence? J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:5351-2.

333. Stenlof K, Sjostrom L, Lonn L, Bosaeus I, Kvist H, Tolli J, Lindstedt G, Bentsson BA. Effects of recombinant human growth hormone on basal metabolic rate in adults with pituitary deficiency. Metabolism 1995 Jan, 44(1): 67-74

334. Stavrou S, Kleinberg DL Diagnosis and management of growth hormone deficiency in adults. Endocrinol Metab Clin North Am 2001 Sep; 30(3): 545-563.

335. Strasburger CJ, Feldmeir H, Nass R. Growth hormone deficiency in adulthood. Topical Endocrinol 1996): Surrl 1: 1-16.

336. Sriphrapradang A., Mahachoklertwattana P., Choubtum L., Preeyasom-bat C. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) screening for the diagnosis ofgrowth hormone (GH) deficiency. J Med Assoc That 1997 Jan, 80(1): 5155.

337. Sverrisdottir YB, Elam M, Herlitz H, Bengtsson B-A & Johannsson G (1998) Intense sympathetic nerve activity in adults with hypopituitarism and untreated growth hormone deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 83, 1881-1885.

338. Svensson J., Johannsson G., Bengtsson B. Insulin-like growth factor-I in growth hormone-deficient adults: relationship to population-based normal values, body composition and insulin tolerance test. Clin Endocrinol (OxJ). 1997 May, 46(5): 579-586.

339. Svensson J et al. Effects of Seven Years of GH-Replacement Therapy on Insulin Sensitivity in GH-Deficient Adults. J Clin Endocrinol Metab 87: 2121-2127, 2002.

340. Summers VH, Hipkin LJ, Davis JC (1967). Serum lipids in diseases of the pituitary. Metabolism, 12, 1106-13.

341. Swerdlow AJ, Higgins CD, Adlard P, Preece MA. Risk of cancer in patients treated with human pituitary growth hormone in the UK, 1959-85:a cohort study. Lancet 2002; 360:273-7.

342. Takano К., Tanaka Т., Saito T. Psychosocial adjustment in a large cohort of adults with growth hormone deficiency treated with growth hormone in childhood: summary of a questionnare survey. Acta Paediatr. 1994, (Suppl) 399: 16-19.

343. Tannenbaum G. Neuroendocrine control of growth hormone secretion. Acta Paediatr Scand (Suppl) 1991, 372: 5-16.

344. Tanner JM, Goldstein H, Whitehouse RH. Standards for children's height at ages 2-9 years allowing for heights of parents. Arch Dis Child 1970; 45:755-62.

345. Tanner JM, Hughes PCR&Whitehouse (1977) Comparative rapidity of response of height, limb muscle and limb fat to treatment with human growth hormone in patients with and without growth hormone deficiency. Acta Endocrinologica (Copenhagen), 84,681-696.

346. Tauber M, Moulin P, Pienkowski C, Jouret B, Rochiccioli P. Growth hormone (GH) retesting and auxological data in 131 GH-deficient patients after completion of treatment. J Clin Endocrinol Metab. 1997; 82:352-6.

347. Тег Maaten J, De Boer H, Kamp O, Stuurman L. & Van der Veen E. (1999) Long-term effects of GH replacement in men with childhood-onset GH deficiency. J Clin Endocrinol Metab, 84, 2373-2380.

348. Ter Maaten J. Should we start and continue growth hormone (GH) replacement therapy in adults with GH deficiency? Ann Med. 2000, 32(7): 452-461.

349. Tillmann V., Tang V., Price D., Hughes D., Wright N. Clayton P. Magnetic resonance imaging of the hypothalamic-pituitary axis in the diagnosis of growth hormone deficiency. J Pediatr Endocrinol Metab. 2000 Nov-Dec, 13(9): 1577-1583.

350. Thomas M., Massa G., Bourguignon J., Craen M. Final height in children with idiopathic growth hormone deficiency treated with recombinant human growth hormone: the Belgian experience. HormRes. 2001, 55: 88-94.

351. Thuesen L, Jorgensen JOL, Muller JR. et al (1994) Short and long-term cardiovascular effects of growth hormone therapy in growth hormone deficient adults. Clinical Endocrinology, 41, 615-620.

352. Tomlinson J., Holden N. Hills R„ Wheatley K., Clayton R., Bates A., Sheppard M., Stewart P. Association between premature mortality and hypopituitarism. West Midlands Prospective Hypopituitary Study Group. Lancet 2001 Feb 10; 357(9254): 425-431.

353. Toogood A, O'Neill PA et al (1996) Beyond the somatopause: GHD in adults over the age 60 years. J Clin Endocrinol Metab 81 (2): 460-465.

354. Toogood A., Shalet S. Diagnosis of severe growth hormone (GH) deficiency in young adults who received GH replacement therapy during childhood. Acta Paediatr. (Suppl) 1997 Nov, 423: 117-120.

355. Toyozaki T, Hiroe M, Hasumi M, Hone T, Hosoda S, Tsushima T & Se-kiguchi M (1993) Insulin like growth factor I receptors in human cardiac myocytes and their relation to myocardial hypertrophy. Japanese Circulation Journal, 57, 1120-1127.

356. Triulzi F., Scotti G., Natale В., Pellini C., Lukezic M., Scognamiglio M. Evidence of a congenital midline brain anomaly in pituitary dwarfs: a magnetic resonance imaging study in 101 patients. Pediatrics 1994, 93: 409-416.

357. Underwood LE, Kenneth MA, Bartista J. (2003) Growth Hormone Dose-Response in Young Adults with Childhood-Onset GH Deficiency: a Two-Year, Multicenter, Multiple-Dose, Placebo-Controlled Study .The Jornal of Clin Endocrinol&Metab. 88 (11): 5273-5280.

358. Vance M., Mauras N. Growth hormone therapy in adults and children. The New Engl J of Medicine. 1999 Oct, 341(16): 1206-1216.

359. Vance ML Hypopituitarism. N Engl J Med (1994); 330: 1651-1662.

360. Vahl N, Jorgensen JOL, Skjaerbaek C, Veldhuis JD, Orskov H&Christiansen JS (1997) Abdominal adiposity rather than age and sex predicts mass and regularity of GH secretion in healthy adults. American Journal of Physiology, 111, El 108-1116.

361. Vahl N, Moller N et al (1997) Metabolic effects and pharmacokinetics of a GH pulse in healthy adults: relation to age, sex, and body composition. J Clin Endocrinol Metab 82 (11): 3612-3618.

362. Valensi P., Warnet A., Lajeunie E. et al. Thyreotropic function in 100 untreated patients with hypothalamic or pituitary tumour: contributing factors to hypothyroidism without thyrotropin reduction. Med Sci Res. 1990, 18: 695-696.

363. Valcavi R, Gaddi O, Zini M, Iavicoli M, Mellino U. & Portioli I (1995) Cardiac performance and mass in adult with hypopituitarism: effects of one yer of growth hormone treatment. J Clin Endocrinol Metab, 80, 659-666.

364. Van Coevorden A, Mockel J et al (1991) Neuroendocrine rhythms and sleep in aging men. American Journal of Physiology 260 (4Ptl): E651-661.

365. Vandeweghe M, Taelman P, Kaufman JM 1993 Short and long-term effects of growth hormone treatment on bone turnover and bone mineral content in adult growth hormone-deficient males. Clin Endocrinol (Oxf) 55:617-624/

366. Veldhuis JD, Iranmanesh A et al (1991) Dual effects in pulsatile GH secretion and clearance subserve the huposomatotropism of obesity in man. J Clin Endocrinol Metab 72:51-59.

367. Vermeulen A (1987) Nyctohemoral GH profiles in young and aged men: Correlations with somatomedin-C levels. J Clin Endocrinol Metab 64:884888.

368. Vestergaard P, Jorgensen JO, Hagen С et al. Fracture risk is increased in patients with GH deficiency or untreated prolactinomas~a case-control study. Clin Endocrinol (Oxf) 2002;56:159-67.

369. Verhelst J, Abs R. Long-term growth hormone replasement therapy in hypopituitaiy adults. Drugs. 2002; 62(16): 2399-2412.

370. Vimpani G., Vimpani A., Lidgard G. Prevalence of severe growth hormone deficiency. Brit Med J. 1977, 2: 427-430.

371. Wabitsch M., Hauner H., Heinze E., Teller W. The role of growth hormone/insulin-like growth factors in adipocyte differentiation. Metabolism. 1995, 44 (Suppl 4): 45-49.

372. Wahlander H, Isgaard J, Jennische E. & Friberg P. (1992) Left ventricular insulin-like growth factor-I increases in early renal hypertension. Hypertension, 19, 25-32.

373. Walsh F, Barazi M, Pete G, Muniyappa R, Dunbar JC. & Sowers JR (1996) Insulin like growth factor-I diminishes in vivo and in vitro vascular contractility: role of vascular nitric oxide. Endocrinology, 137, 1798-1803.

374. Wang Z. Growth hormone deficiency in adults and clinical use of recombinant human growth hormone. Chin Med J (Engl). 1999, 112(3): 195-201.

375. Wang Z, Zhou J, Powell-Braxton L, & Bondy С (1999) Effects of IGF-I gene deletion on postnatal growth patterns. Endocrinology. 140, 33913394.

376. Weaver J., Monson J., Neonan K. The effect of low dose recombinant human growth hormone replacement on disturbance, insulin sensitivity and cardiovascular risk factors in hypopituitaiy adults. J Clin Endocrinol Metab. 1995, 80: 153-159.

377. Whitehead H., Boreham C., Mcllrath E. Growth hormone treatment of adults with growth hormone deficiency: results of 13 month placebo controlled cross-over study. Clin Endocrinol (OxJ). 1992, 36: 45-52.

378. Whitney J., Bennet L., Li C. Reduction of urinary sodium and potassium produced by hypophyseal gowth hormone in normal female rats. Proc Soc Exp Biol Med. 1952, 79: 584-587.

379. Wolthers Т., Hoffman D., Nugent A., Duncan M., Umpleby M., Ho K. Oral estrogen antagonizes the metabolic actions of growth hormone in growth hormone-deficient women. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2001, 281(6): El 191-1196.

380. Woods KA, Camacho-Hubner C, Bergman RN, Barter D, Clark AJ, Savage MO. Effects of insulin-like growth factor I (IGF-I) therapy on body composition and insulin resistance in IGF-I gene deletion. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85:1407-11.

381. Wright AD, Hill DM, Lowy C. & Fraser TR. (1970) Mortality in acromegaly. Quarterly Journal of Medicine, 39, 1-16.

382. Wiister C, Blum WF et al (1993). Decresed serum levels of IGFs and IGF binding protein 3 in osteoporosis. Journal of Internal Medicine 234 (3): 249-255.

383. Wiister C. Growth hormone and bone metabolism. Acta Endocrinol (Co-penh). 1993 Jun, 128 (Suppl 2): 14-18.

384. Wuster C. Fracture rates in patients with growth hormone deficiency. Horm Res. 2000; 54 Suppl 1:31-35.

385. Wiister C, Slenczka E, Ziegler R. Erhohte Pravalenz von Osteoporose und Arteriosklerose bei konventionell substituierter Hypophysenvorderlappen-insuffizienz: Bedarf einer zusatzlichen Wachstumshormonsubstitution? KlinWochenschrift 1991;69: 769-773.

386. Wiister C., Abs R, Bengtsson В., Bennmarker H., Feldt-Rasmussen U., Hernberg-Stahl E., Monson J., Westberg В., Wilton P., The KIMS Study

387. Wtister C, Abs R, Bengtsson BA et al. The influence of growth hormone deficiency, growth hormone replacement therapy, and other aspects of hypopituitarism on fracture rate and bone mineral density. J Bone Miner Res. 2001; 16:398-405.

388. Yamamoto H, Sohmiya M et al (1991) Effects of aging and sex on plasma IGF-I levels in normal adults. Acta Endocrinologica (Copenhagen) 124(5): 497-500.

389. Yamada M., Hasegawa Т., Hasegawa Y. Absence of proteolysis of insulinlike growth factor binding protein-3 in serum from patients with growth hormone deficiency. J Endocrinol. 1999 Oct 46 (5): 717-722.

390. Yorgensen JO, Vahl N, Dall R, Christianse JS. Resting metabolic rate in healthy adult: relation to growth hormone status and leptin levels. Metabolism 1998 Sep; 47(9): 1134-9.

391. Zadik Z, Chalew SA et al. The influence of age on the 24-hour integrated concentration of growth hormone in normal individuals. J Clin Endocrinol Metab 60: 513-516, 1985

392. Zapf J., Walter H., Froesch E. Radioimmunological determination of insulinlike growth factors I and II in normal subjects and in patients with growth disorders and extrapancreatic tumor hypoglycemia. J Clin Invest. 1981, 68: 1321-1330.

393. Zergollern Ljiljana. A Follow-Up on Hanhart's Dwarfs of Krk. Birth Defects: Original Article series. Vol.VII, №6, May 1971, pp. 28-32.