Состояние органов репродуктивной системы у пациенток с акромегалией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Пронин, Алексей Вячеславович

• Пронин, Алексей Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пронин, Алексей Вячеславович

Введение в диссертационную работу

Глава 1. Влияние избытка СТГ и ИФР-I на органы репродуктивной системы женщины: современное состояние проблемы

Глава 2. Материалы и методы исследования

Часть 1. Регистры больных акромегалией и методики работы с базами данных

Часть 2. Клиническая характеристика больных и методы исследования

Глава 3. Результаты исследования

Глава 4. Обсуждение результатов исследования

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние органов репродуктивной системы у пациенток с акромегалией»

Акромегалия - тяжелое нейроэндокринное заболевание, которое, при сравнительно небольшой распространенности (60-70 случаев на 1 млн. жителей), характеризуется высокой степенью ранней инвалидизации и смертности. Примерно половина из нелеченных больных умирает, не достигнув 50-летнего возраста. К преждевременному летальному исходу приводят острые сердечно-сосудистые, цереброваскулярные, респираторные, обменные нарушения и злокачественные неоплазии (1).

Помимо уменьшения продолжительности жизни, отличительной чертой акромегалии является снижение ее качества вследствие прогрессирующего компрессионного давления гормональноактивной опухоли гипофиза на окружающие ткани с развитием широкого спектра неврологических и эндокринных нарушений, а также ускоренного формирования инвалидизирующих полиорганных нарушений (акромегалической кар-диомиопатии, артериальной гипертензии, респираторной недостаточности, остеоартропатии, сахарного диабета и т.д.).

Важной мишенью для СТГ-зависимых гиперпластических процессов при акромегалии являются органы репродуктивной системы. Выявляемые в них морфо-функциональные изменения обусловлены, с одной стороны, снижением адекватной секреции гонадотропинов и расстройством гипоталамо-гипофизарно-гонадных взаимоотношений, а с другой -персистирующим активизирующим влиянием СТГ/ИРФ-1 оси на проли-феративные процессы во внутренних и наружных женских половых органах (2).

Согласно результатам проведенных исследований, эндометрий, миометрий, ткань внутренней теки яичника, а также эпителий молочной железы являются тканями-мишенями для СТГ и ИФР-I. Следствием продолжительного воздействия повышенных концентраций этих гормонов на данные ткани является не только прогрессирующее увеличение объема клеточной массы, но и нарушение дифференцировки клеток с развитием неопластических процессов (3).

Возникающие при акромегалии дисрегуляторные и гиперпластические процессы оказывают негативное воздействие на состояние гормоно-зависимых органов-мишеней женской половой сферы и способствуют не только нарушению менструальной функции и снижению фертильности, но и развитию множественных неоплазий, что, в целом, оказывает негативное влияние на качество и продолжительность жизни пациенток. Отсюда следует, что восстановление и поддержание женского здоровья при акромегалии является сложной клинической проблемой и зависит не только от согласованного действия многих специалистов (включая эндокринологов, нейрохирургов, гинекологов и акушеров) но и от технологического состояния лабораторной и инструментальной службы.

В первую очередь речь идет о лечении основного заболевания. За последние десятилетия, благодаря внедрению новых способов хирургического, радиологического и медикаментозного лечения, достигнуты значительные успехи в лечении акромегалии. Современная методология лечения, закрепленная международными соглашениями, позволяет достичь клинико-биохимической ремиссии у подавляющего большинства пациентов, что наглядно проявляется в снижении инвалидизации и повышении выживаемости до популяционных значений.

К сожалению, не всегда клинико-биохимическая ремиссия сопровождается восстановлением нормальной деятельности всех систем организма, что нередко связано с запоздалой диагностикой и большой продолжительностью активной стадии заболевания. Поэтому следующим актуальным этапом лечебного пособия, направленного на дальнейшее повышение качества жизни пациентов, является эффективное лечение осложнений заболевания, включая и нормализацию деятельности репродуктивных органов. Естественно, что это направление требует дополнительного изучения патогенеза нарушения гипоталамо-гипофизарнояичниковых взаимоотношений и особенностей поражения женских половых органов при акромегалии.

До недавнего времени исследования по акромегалии имели разрозненный и скорее описательный характер, что, в первую очередь, объясняется низкой распространенностью заболевания и отсутствием научных оснований для скоординированных международных проектов. Следствием недостаточного количества сведений о патогенезе нарушения состояния репродуктивной системы при акромегалии стало отсутствие выработанной стратегии лечения и профилактики развития таких осложнений, а также мероприятий, способствующих адекватному контролю состояния у этих больных. Именно после того, как появились и получили всеобщее одобрение базовые консенсусные соглашения, касающиеся целей и методов лечения, как основного заболевания, так и его осложнений, были созданы оптимальные условия для статистически значимого сопоставления полученных результатов. Организационным механизмом для поддержания такого диалога явились национальные регистры больных акромегалией, которые в настоящее время существуют во всех развитых странах, и благодаря которым активно осуществляются мультицентровые международные исследования, охватывающие все аспекты диагностики, клинического течения и лечения этого заболевания.

В России регистр больных акромегалией начал формироваться с 2003 года при непосредственном участии Эндокринологического научного центра и кафедры эндокринологии лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова. Он содержит постоянно обновляемую и пополняемую информацию о числе заболевших в разных регионах, об адекватности проводимой терапии и потребности в лекарственных средствах. В Московском регистре больных акромегалией на данный период насчитывается 306 больных (из них 238 женщин).

Функционирование в России национального и муниципальных регистров способствуют проведению широкомасштабных эпидемиологических, клинических и фармакоэкономических исследований, направленных на повышение качества и доступности лечебной помощи во всех регионах страны. Применительно к теме диссертации следует отметить, что наличие такой унифицированной медико-организационной формы, безусловно, способствует расширению возможности изучения влияния активной акромегалии на состояние органов репродуктивной системы, поскольку позволяет уточнить патогенез, структуру и частоту гинекологической патологии у больных акромегалией, и разработать алгоритм ее диагностики и лечения.

Таким образом, ЦЕЛЬЮ настоящей работы является изучение состояния репродуктивной системы у пациенток с акромегалией.

Для достижения данной цели были поставлены следующие ЗАДАЧИ:

1). Изучить некоторые патогенетические аспекты нарушений репродуктивной системы у пациенток с акромегалией;

2). Определить частоту и структуру гинекологической патологии у больных акромегалией;

3). Выявить особенности состояния репродуктивной системы у больных акромегалией на основании оценки данных гормонального и ультразвукового исследований с ЦДК и допплерометрией;

4). Разработать алгоритм диагностики заболеваний органов репродуктивной системы у пациенток с акромегалией;

5). Оценить степень обратимости нарушений репродуктивной системы на фоне терапии основного заболевания.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ

В настоящем исследовании впервые проведено углубленное изучение патогенетических аспектов развития нарушений состояния органов репродуктивной системы в ходе комплексного обследования 192 больных с акромегалией, включенных в Московский регистр. Выявлены органы-мишени женской половой системы, наиболее подверженные влиянию гиперфункции оси СТТ7ИФР-1, установлена частота и структура гинекологической патологии у таких больных.

В результате исследования выявлено негативное влияние масс-эффекта растущей опухоли на тропную функцию аденогипофиза, сопровождающееся снижением продукции гонадотропинов, а также наличие патологической связи между выраженностью гиперактивности СТГ/ИФР-I оси и морфофункциональными изменениями органов женской репродуктивной системы.

Выявлены особенности кровоснабжения тела матки, свидетельствующие об общей тенденции к активизации маточного кровотока у пациенток с активной стадией акромегалии.

Подтвержден фактор блокирующего воздействия повышенных концентраций СТГ и ИФР-1 на процессы апоптоза в клетках эндометрия, что приводит к увеличению пролиферативной активности и неконтролируемому делению клеток.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

• Разработан алгоритм диагностики нарушений состояния репродуктивной системы у пациенток с акромегалией, включающий в себя подробное изучение клинико-анамнестических данных, гормонального профиля больных, результатов трансвагинальной эхографии органов малого таза, цветового допплеровского картирования и допплерометрии в маточных сосудах, УЗИ молочных желез и маммографию, по показаниям - гистероскопию и раздельное диагностическое выскабливание эндоцервикса и эндометрия с гистологическим изучением соскобов,

• Установлены частота и характер нарушений состояния репродуктивной системы у больных акромегалией,

• Определены оптимальные методы лечения акромегалии, при использовании которых достижение клинико-биохимической ремиссии сочеталось с улучшением состояния репродуктивной системы больных.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1) Акромегалия является заболеванием, приводящим к сочетанным регуляторным, функциональным и патоморфологическим изменениям органов репродуктивной системы,

2) Для оптимизации диагностики нарушений функции репродуктивной системы в алгоритм обследования таких пациенток необходимо включать гормональные исследования и УЗИ с ЦДК,

3) Эффективность лечения и профилактики нарушений органов репродуктивной системы при акромегалии определяется оптимальностью терапии основного заболевания, своевременностью диагностики патологического состояния женских половых органов и адекватностью лечебного пособия при наличии необратимых осложнений.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на 124-м съезде Северогерманского общества акушеров-гинекологов (Гамбург, 2008), на III Международном съезде молодых ученых (Москва, 2009) и на 13-м съезде Немецкой Ассоциации нейроэндокринологов (Гамбург, 2009).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-методической конференции кафедры акушерства и гинекологии №1 лечебного факультета и кафедры эндокринологии лечебного факультета ММА им И.М. Сеченова 24 июня 2009 года. 9

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В КЛИНИЧЕСКУЮ ПРАКТИКУ

Лечение и наблюдение за пациентками с акромегалией до настоящего времени проводилось в поликлиниках по месту жительства. Объем исследований, как правило, не включал в себя инструментальные методы. Результаты диссертационной работы внедрены в схему диагностики в клиниках эндокринологии и акушерства и гинекологии ММА им. Сеченова. Первичное обследование и динамическое наблюдение проводится с применением методов комплексного трансвагинального ультразвукового исследования с использованием цветового допплеровского картирования. С помощью полученных допплерометрических критериев производится ранняя неинвазивная оценка эффективности проводимой медикаментозной терапии. Оптимизация тактики ведения больных осуществляется на основании разработанного алгоритма динамического наблюдения.

ПУБЛИКАЦИИ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ в отечественной и зарубежной печати.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 111 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, описания методов обследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 131 источник, в том числе 30 отечественных и 101 зарубежного авторов. Диссертация иллюстрирована 16 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Пронин, Алексей Вячеславович

Выводы.

1. Основными патогенетическими аспектами нарушения состояния репродуктивной системы у женщин с акромегалией являются компрессия окружающих тканей растущей опухолью гипофиза и избыточная секреция пролактина. Клинически это проявляется развитием гипоменстру-ального синдрома (67%), эндокринного бесплодия (30%) и гипогонадо-тропного гипогонадизма (15%).

2. Длительное поддержание гиперактивности системы СТГ/ИФР-I при акромегалии способствует развитию гипертрофических и гиперпластических процессов в органах и тканях-мишенях репродуктивной системы больных вследствие подавления апоптоза и увеличения пролиферативной активности клеток, что проявляется увеличением наружных половых органов (71%), возрастанием объема яичников (24%), гиперпластическими процессами эндометрия (17%), миомой матки (42%) и фиброзно-кистозной мастопатией (58%) и рака молочных желез (3,2%).

3. Гиперпродукция СТГ и ИФР-I приводит к усилению кровоснабжения матки, о чем свидетельствует снижение основных показателей скоростей кровотока в маточных артериях.

4. Эффективность лечения и профилактики нарушений репродуктивной системы при акромегалии зависит от адекватной терапии основного заболевания, о чем свидетельствует снижение концентраций СТГ и ИФР-I. С наступлением клинико-биохимической ремиссии акромегалии происходит восстановление менструального цикла у 40% больных репродуктивного возраста и создаются условия для восстановления фертильности. Наиболее эффективными методами лечения являются селективная аде-номэктомия и длительная терапия пролонгированными аналогами соматостатина.

Практические рекомендации

1. Пациенток с акромегалией следует относить к группе высокого риска по развитию гипоменструального синдрома, эндокринного бесплодия, гипогонадотропного гипогонадизма, гипертрофических и гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы.

2. Алгоритм диагностики нарушений состояния репродуктивной системы у пациенток с акромегалией должен включать:

- сбор данных анамнеза, учет жалоб и клинических проявлений заболевания, гинекологический осмотр;

- исследование уровней СТГ, ИФР-1, ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола;

- эхографию органов малого таза с цветовым допплеровским картированием и допплерометрией маточных артерий;

УЗИ молочных желез и/или маммографию. При активной стадии акромегалии повторное динамическое обследование следует проводить не менее 1 раза в полгода, в стадии клинико-биохимической ремиссии - 1 раз в год.

3. Необходимым условием коррекции нарушений состояния репродуктивной системы у пациенток с СТГ-продуцирующей аденомой гипофиза является предварительное достижение клинико-биохимической ремиссии основного заболевания. Разрабатывая стратегии лечения и профилактики патологии женской половой сферы, следует учитывать рекомендации эндокринолога и смежных специалистов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пронин, Алексей Вячеславович, 2010 год

1. Дедов И.И., Молитвословова Н.Н., Марова Е.И. Акромегалия: пособие для врачей. М., 2003.

2. Иловайская И.А., Макарова H.J1. // Фарматека. 2008. - Т. 17, № 171. - С. 45-48.

3. Кирющенков А.П., Хохлова И.Д., Пронин А.В. // Акушерство и гинекология. 2009. - № 1. - С. 15-20.

4. Пронин B.C., Колода Д.Е., Чаплыгина Е.В. Инсулиноподобные ростовые факторы в клинической практике: биологическая роль и перспективы использования // Клиницист, № 1, 2008. с. 19

5. Мельниченко Г.А., Пронин B.C., Романцова Т.И., Гурова О.Ю. с соавт. Клиника и диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний. Москва, «Триада», 2005. С. 16-26.

6. The Growth hormone/insulin-like growth factor axis during development. Ed by I. Varela-Nieto and J. A. Chowen/ Advances in Experimental medicine and biology. Springer, 2005. Vol 567.

7. Katlas G, Androulakis I, Tziveriotis K, Papadogias D, et al. Polycystic ovaries & the policystyc ovary syndrome phenotype in women with active acromegaly// Clin End (Oxf), 2007; 67(6):917-22

8. Нага M, Ichikawa K, Minemura K, Kobayashi H, Suzuki N et al. Acromegaly associated with Chiary-I malformation and polycystic ovary syndrome. Intern Med. 1996; 35(10):803-7

9. Advis JP, White SS, Ojeda SR. Activation of growth hormone short loop negative feedbak delays puberty in the female rat. Endocrinology. 1981; 108:1343-1352.

10. Hsu CJ, Hammond JM. Concomitant effects of growth hormone on secretion of insulin-like growth factor I and progesterone by cultured porcine gramu-losa cells. Endocrinology. 1987; 121:1343-1348

11. Hennessey JV, Jackson IM. Clinical features and differential diagnosis of pituitary tumors with emphasis on acromegaly. Bailiere Clin Endocrinol Metab. 1995; 9:271-314

12. Nabarro JDN. Acromegaly. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 26:481-512.

13. Molitch ME. Pregnancy and hyperprolactinemic women. N Engl J Med. 1985; 312:1364-1370

14. Sauder SE, Frager M, Case GD, Kelch RP, Marshall JC. Abnormal patterns of pulsatile luteinizing hormone secretion in women with hyper-prolactinemia and amenorrhea: resonses to bromocriptine. J Clin Endocrinol Metab. 1984; 59:941-948

15. Demura R. Ono M, Demura H, Schizume DK, Oouchi H. Prolactin directly inhibits basal as well as gonadotropin-stimulated secretion of progesterone and 1713-estradiol in the human ovary. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 54:1246-1250

16. Thorner MO, Besser GM, Jones A. Bromocriptine therapy of female infertility: a report of 13 pregnancies. Br Med J. 1975; 4:694-697.

17. Franks S. Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med. 1995; 333:853-861.

18. Rosenfield RL. Hyperandrogenism in prepubertal girls. Pediatr Clin North Am. 1990; 37:1333-1358.

19. Low L, Chernausek S, Sperling M. Acromegaloid patients with type A insulin resistance: parallel defects in insulin and insulin growth factor-I receptors and biological responses in cultured fibroblasts. J Clin Endocrinol Metab. 1989; 69:329-337.

20. Flier JS, Moller DE, Moses AC, et al. Insulin-mediated pseudoacromegaly: clinical and biochemical characterisation of a syndrome of selective insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:1533-1541

21. Barbieri RL, Smith S, Ryan KJ. The role of hyperinsulinemia in the pathogenesis of ovarian androgenism. Fertil Steril. 1988; 50:197-212.

22. Kaltsas G, Mukherjee J, Jenkins P, Satta M, et al. Menstrual Irregularity in Women with Acromegaly// The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 1999; 84(8): 2731-2735

23. Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol (Oxf). 1989; 31:87-120.

24. Moller N, Schmiotz O, Jorgensen J. Basal and insulin stimulated substrate metabolism in patients with active acromegaly before and after adenectomy. J Clin Endocrinol Metab. 1992; 74:1012-1015.

25. Poretsky L, Kalin MF. The gonadotropic function of insulin. Endocr Rev. 1987; 8:132-141.

26. Katz E. The potential relevance of growth hormone to female reproductive physiology and pathophysiology. Fertil Steril. 1993; 59:8—34

27. Miura S, Koide S. Effect of insulin and growth hormone on rat uterine RNA synthesis. In: (3rd ed.),Proc Soc Exp Biol Med 1970; 133: 882-885

28. Bezecny I, Bartova J, Skarda J. Growth hormone treatment increases oestrogen receptor concentration in the guinea-pig uterus. J Endocrinol. 1992; 135: 5-9

29. Danila-Muster A, Simionescu L, Antonescu N. Participarea hormonuli so-matotrop in apartitia fibromului uterin. Cercet Endocrinol Clin, 1963; 14: 389393.

30. Spellacy W, Le Maire W, Buhi W, Birk S et al. Plasma growth hormone and estradiol levels in women with uterine myomas. Obstet Gynecol, 1972; 40:829-834

31. Cohen O, Schindel В and Homburg R. Uterine leiomyomata~a feature of acromegaly. Human Reproduction, 1998; 13:1945-1946.

32. Kaltsas G, Jenkins P, Webb J, Monson J et al. Uterine Leiomyomata in Women with Acromegaly. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2000; 85 (3): 1347.

33. Fady I. Sharara, Lynnette K. Nieman. Growth hormone receptor messenger ribonucleic acid expression. American Journal of Obstetrics and Gynecology. 1995; 173 (3): 814-819

34. Vollenhoven B, Herington A, Healy D. Messenger ribonucleic acid expression of the insulin-like growth factors and their binding proteins in uterine fibroids and myometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1993; 76:1106-1110

35. Tommola P, Pekonen F, Rutanen E. Binding of epidermal growth factor and insulin-like growth factor I in human myometrium and leiomyomata. Obstet Gynecol. 1989; 74: 658-662.

36. Chandrasekhar Y, Hainer J, Osuamkpe C, Nagamani M. Insulin-like growth factor I and II binding in human myometrium and leiomyomas. Am J Obstet Gynecol, 1992; 166: 64-69.

37. Giudice L, Irwin J, Dsupin В et al. Insulin-like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata. Hum Reprod, 1993; 8:1796-1806.

38. Moon HD, Simpson ME, Li CH, Evans HM. Neoplasms in rats treated with pituitary growth hormone. Pulmonary and lymphatic tissues. Cancer Res. 1950; 10:297-308.

39. Ray BS, Pearson OH. Hypophysectomy in treatment of disseminated breast cancer. Surg Clin North Am. 1962; 12:419-433.

40. Pollak MN. Endocrine effects of IGF-I on normal and transformed breast epithelial cells: potential relevance to strategies for breast cancer treatment and prevention. Breast Cancer Res Treat. 1998; 47:209-217.

41. Xie SP, Pirianov G, Colston KW. Vitamin D analogues suppress IGF-I signalling and promote apoptosis in breast cancer cells. Eur J Cancer. 1999; 35:1717-1723.

42. Ng ST, Zhou J, Adesanya OO, Wang J, LeRoith D, Bondy CA. Growth hormone treatment induces mammary gland hyperplasia in aging primates. Nature. 1998;3:1141-1144.

43. Yang XF, Beamer WG, Huynh H, Pollak M. Reduced growth of human breast cancer xenografts in hosts homozygous for the lit mutation. Cancer Res. 1996; 56:1509-1511

44. M.Shim, P.Cohen, IGFs and human cancer: implications regarding the risk of growth hormone therapy. Horm.Res. 1999: 51:42-51.

45. Bengtsson BA. Acromegaly and neoplasia. J Pediatr Endocrinol. 1993; 6:73-78

46. Popovic V, Damjanovic S, Micic D, et al. Increased incidence of neoplasia in patients with pituitary adenomas. The Pituitary Study Group. Clin Endocrinol (Oxf). 1998; 49:441-445

47. Peyrat JP, Bonneterre J, Hecquet B, et al. Plasma insulin-like growth factor-1 (IGF-1) concentrations in human breast cancer. Eur J Cancer. 1993; 29A:492-497.

48. Hankinson SE, Willett WC, Colditz GA, et al. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-I and risk of breast cancer. Lancet. 1998; 351:13931396.

49. Gunnell D, Okasha M, Smith GD, Oliver SE, et al. Height, leg length, and cancer risk: a systematic review. Epidemiol Rev 2001; 23:313^4-2.

50. Friedenreich CM. Review of anthropometric factors and breast cancer risk. Eur J Cancer Prev 2001; 10:15-32.

51. Yu H, Shu XO, Li BD, et al. Joint effect of insulin-like growth factors and sex steroids on breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003; 12:1067-73

52. Lukanova A, Toniolo P, Zeleniuch-Jacquotte A, Grankvist K. Insulin-Growth factor I in pregnancy. Cancer Epidemiology Biomarkers, 2006: 15: 2489-2493.

53. Isabel dos Santos Silva, Johnson N. et al. The Insulin-like growth factor system and mammographic features in premenopausal and postmenopausal women. Cancer Epidemiology Biomarkers, 2006; 15: 449-455

54. B.C. Пронин, С.Э. Агаджанян. Современные возможности медикаментозного лечения акромегалии.

55. Braat D, Veersemaat S, Assiesb J, Schoemakera J. Triplet pregnancy after pulsatile gonadotrophin-releasing hormone treatment in an acromegalic woman. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology, 1994; 54:148-149.

56. Luboshitzky R, Dickstein G, Barzilai D. Bromocriptine-induced pregnancy in an acromegalic patient. JAMA. 1980; 244(6):584-6.

57. Davidoff LM. Hyperpituitarism and hypopituitarism. Bull NY Acad Med. 1940; 16:227.

58. Eriksson L, Frankenne F, Eden S, Hennen G, von Schoultz B. Growth hormone 24-hour serum profiles during pregnancy-lack of pulsatility for the secretion of the placental variant. Br J Obstet Gynecol. 1989; 96:949-953

59. Beckers A, Stevenaert A, Foidart J-M, et al. Placental and pituitary growth hormone secretion during pregnancy in acromegalic women. J Clin Endocrinol Metab. 1990; 71:725

60. Wilson DM, Bennett A, Adamson GD, et al. Somatomedins in pregnancy: a cross-sectional study of insulin-like growth factors I and II and somatomedin peptide content in normal human pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 1982; 55:858-869.

61. Berelowitz M, and HowGo E. Non-insulin diabetes mellitus secondary to other endocrine disorders. In: LeRoith D, Taylor SI, Olefsky JM eds. Diabetesmellitus. A fundamental and clinical text. New York: Lippincott-Raven, 1996; 496-502.

62. Cozzi R, Attanasio R, Barausse M. Pregnancy in acromegaly: a one-center experience. Eur J Endocrinol. 2006; 155(2):279-84.

63. Molitch ME. Pregnancy and hyperprolactinemic women. N Engl J Med. 1985; 312:1364-1370.

64. Krupp P, Monka C, Richter K. The safety aspects of infertility treatments. Proc of the 2nd World Congr of Gynecol and Obstet. 1988; 9.

65. Raymond JP, Goldstein E. Konopka P, Leleu MF, et al. Follow-up of children born of bromocriptine-treated mothers. Horm Res., 1985; 22:239-246

66. Bigazzi M, Ronga R, Lacranjan I, et al. A pregnancy in an acromegalic woman during bromocriptine treatment: effects on growth hormone and prolactin in the maternal, fetal and amniotic compartments. J Clin Endocrinol Metab. 1979; 48:9

67. Montini M, Pagani G, Gianola D, Pagani MD, et al. Acromegaly and primary amenorrhea: Ovaluation and pregnancy induced by SMS 201-995 and bromocriptine Letter. J Endocrinol Invest. 1990; 13:193

68. Mozas J, Ocon E, Lopezdela Torre M, Suarez A. Successful pregnancy in a woman with acromegaly treated with somatostatin analog (octreotide) prior to surgical resection. International Journal of Gynecology &Obstetrics, 1999; 65:71-73.

69. Fassnacht M, Capeller B, Arlt W, Steck T, et al. Octreotide LAR treatment throughout pregnancy in an acromegalic woman. Clin Endocrinol (Oxf). 2001; 55(3):411-5.

70. Menis E, Billeci D, Marton E. Uneventful Pregnancy in an Acromegalic Patient Treated with Slow-Release Lanreotide: A Case Report. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999; 84(4): 1489

71. Dreval A., Pokramovich J., Nechaeva O. Pregnancy and childbirth in active acromegaly patient treated with long acting somatostatin analogue.// European Congress of Endocrinology 2009. Istanbul, Turkey. 25 April 2009 29 April 2009, 20P175.

72. Brian SR, Bidlingmaier M, Wajnrajch MP, Weinzimer SA, et al. Treatment of acromegaly with pegvisomant during pregnancy: maternal and fetal effects. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(9):3374-7

73. Brodsky JB, Cohen EN, Brown Jr BW et al. Surgery during pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol. 1980; 138;1165.

74. Magyar DM, Marshall JR. Pituitary tumors and pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1978; 132:739-751

75. Gonzalez J, Elizondo G, Saldivar D, Nanez H, et al. Pituitary gland growth during normal pregnancy: an in vivo study using magnetic resonance imaging. Am J Med. 1988; 85:217-220

76. Scheithauer BW, Sano T, Kovacs KT, et al. The pituitary gland in pregnancy: a clinicopathopathologic and immunohistochemical study of 69 cases. Mayo ClinProc., 1990; 65:461.

77. Stefaneau L, Kovacs K, Lloyd RV, et al. Pituitary lactotrophs and somatotrophs in pregnancy: a correlative in situ hybridization and immunohistochemical study. Virch Arch Cell Pathol. 1992; 62:291-296.

78. Lunardi P, Rizzo A, Missori P, Fraioli B. Pituitary apoplexy in an acromegalic woman operated on during pregnancy by transphenoidal approach. Int J Gynaecol Obstet. 1991; 34(l):71-4.

79. Kupersmith M; Rosenberg C, Kleinberg D. Visual Loss in Pregnant Women with Pituitary Adenomas. Annals of Internal Medicine. 1994; 121 (7): 473-477

80. Herman-Bonert V, Seliverstov M, Melmed S. Pregnancy in Acromegaly: Successful Therapeutic Outcome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1998; 83(3): 727-731

81. O'Herlihy C. Pregnancy in an acromegalic after bromocriptine therapy. Ir J Med Sci. 1980; 149(7):281-2

82. Yamashita Y, Namimoto T, Abe Y, et al. MR imaging of the fetus by a HASTE sequence. Am J Roentgenol. 1997; 168:513-519

83. Wass J. Acromegaly: treatment after 100 years. BMJ, 1993; 307: 15051506

84. Bates AS, van't Hoff W, Jones JM, Clayton RN. An audit of outcome of treatment in acromegaly. Quarterly Journal of Medicine 1993; 86: 293—299.

85. Orme SM, McNally RJ, Cartwright RA & Belchetz PE. Mortality and cancer incidence in acromegaly: a retrospective cohort study. United Kingdom Acromegaly Study Group. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 1998; 83: 2730-2734.

86. Holdaway IM, Rajasoorya RC & Gamble G. Factors influencing mortality in acromegaly. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2004; 89: 667-674.

87. Stewart P. Acromegaly databases time for European unification. European Journal of Endocrinology, 2004; 151: 431-432

88. Wass JH, Carson MN, Bates PR. The changing patterns of presentation and treatment of acromegaly in the UK reflected by the UK National Acromegaly Database. Endocrine Abstracts 2004; 7 PI25.

89. Пронин B.C., Молитвословова H.H. Акромегалия. Этиология, патогенез, клиника, диагностика лечение /Под ред. Акад РАН и РАМН И.И. Дедова, член-корр. РАМН Г.А. Мельниченко. М., Корпорация «Я», 2009.

90. Di Chiro G., Nelson K.B. The volume of the sella turcica//Am. J. Radiol. 1962. V. 87. P. 989-1008.

91. Образовательный Мастер-курс по артериальной гипертонии и сердечно-сосудистому риску Москва, 12-13 сентября 2007 г. Эпидемиология артериальной гипертонии.

92. Manual of Endocrinology & Metabolism. Edit. Norman Lavin. Lippincott Willams&Wilkins, 2002; c. 396.

93. Клиническая эндокринология. Под ред. Старковой Н.Т. СПб, Питер, 2002; с. 213.

94. Ю1.Вейн A.M., Елигулашвили T.C. Особенности синдрома апноэ во сне в неврологической клинике // Журнал невропатологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. 1992.- №. 2.- С. 66-69.

95. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцова Т.И. Синдром гиперпро-лактинемии. М.-Тверь, Триада-Х, 2004; с. 126.

96. Внутренние болезни, под ред. Харрисона Т.Р. Пер с англ. М, Медицина, 1996; с. 43.

97. Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии: Атлас. М: Видар, 1994. С. 29.

98. Вихляева Е. М. Климактерический синдром и его лечение М, 1966

99. Буланов М. Н. Ультразвуковая диагностика в гинекологической практике. М.; 2002.

100. Демидов В.Н., Гус А.И. Ультразвуковая диагностика гиперпластических и опухолевых процессов эндометрия В книге: Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике // Под ред. Митькова В.В., Медведева М.В. Т. 3. М.: Видар, 1997.

101. Терегулова JI.E. // Ультразвуковая диагностика. 1996. N4. С. 21-23;

102. Well D, Yang Н, Houseni М, Iruvuri S, et al. Age-Related Structural and Metabolic Changes in the Pelvic Reproductive End Organs. Seminars in Nuclear Medicine, Volume 37, Issue 3, May 2007, Pages 173-184

103. Oppermann K, Fuchs SC, Spritzer PM. Ovarian volume in pre- and perime-nopausal women: a population-based study. Menopause, 2003 May-Jun;10(3):209-13.

104. Wallace W, Kelsey T. Ovarian reserve and reproductive age may be determined from measurement of ovarian volume by transvaginal sonography. Human Reproduction, Vol. 19, No. 7, 1612-1617, July 2004

105. Стрижаков A.H., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография. М., 1997

106. Aleem F.A., Zeitoun К., Calame R. et al. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;4:304-309.

107. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. Практ. гинек. 1999; 1(1): 20-5.

108. Простая гиперплазия эндометрия. Оценка пролиферативной активности по уровню Ki-67. R.A. Ambros. Int J Gyn Path, 19:206-211, 2000

109. Merce LT, Lopez Garcia G, de la Fuente F. Doppler ultrasound assessment of endometrial pathology. Acta Obstet Gynecol Scand. 1991; 70(7-8):525-30.

110. Кирющенков А.П, Мельниченко Г.А., Хохлова И.Д., Пронин А.В., Семенов Н.С., Гигель. ЕЛ, Пронин B.C. Состояние репродуктивной системы у пациенток с акромегалией. // Акушерство и гинекология. -2009. № 4. - С. 33-37

111. Коколина В.Ф. Детская и подростковая гинекология. М., Медпракти-ка-М, 2006.-с. 300-301.

112. Бесплодный брак. Современные подходы к диагностике и лечению. / Под ред. В.И. Кулакова. М.: Гэотар-Медиа, 2006. - С. 126-128

113. Мельниченко ГА, Соснова Е.С., Романцова ТЛ, Пивоварова С.В., Жукова Э.В. Восстановление репродуктивной функции при шперпролакганемическом гипогонадиз-ме// Акушерствои гинекология.-2001. -№3.-с. 36-39

114. Вихляева Е.М. О стратегии и тактике ведения больных с миомой матки / Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.-1997.-№3.-С.21-23.

115. Вихляева Е.М., Василевская JI.H. Миома матки. М.:«Медицина», 1981;

116. Aleem F. Pennisi J. Zeitoun К. Predanic M. The role of color Doppler in diagnosis of endometriomas // Ultrasound Obstet Gynecol. 1995 Jan. 5(1). 51-4;

117. Jonatan S. Berek. Novak's gynecology в пер. M, «Практика», 2002 с. 668

118. Сидоренко JI.M. Мастопатия. Л., 1991

119. Швецова О.Б. // Гинекология. 2000. - Т.2, № 5. - с. 43-46

120. Joerger AC, Fersht AR. Structural biology of the tumor suppressor p53. Annu Rev Biochem. 2008; 77:557-82.

121. Karp JE, Broder S. Molecular foundations of cancer: new targets for intervention. Nat Med. 1995 Apr;l(4):309-20.

122. Федорова E.B., Побединский H.M., Хохлова И.Д., Липман А.Д. Цветовое допплеровское картирование и допплерометрия артерий миометрия и эндометрия. / Ультразвуковая диагностика. 2000. - № 1.-е. 52-64

123. Мельниченко Г.А., Пронин B.C., Колода Д.Е., Гитель Е.П. и др. Место аналогов соматостатина в комбинированной лечении синдрома избыточной продукции гормона роста. М., «Фирма Печатный двор», 2008. С. 61