Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Чермашенцев, Александр Александрович

• Чермашенцев, Александр Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чермашенцев, Александр Александрович

ПРИНЯТЫЕ УСЛОВНЫЕ СОКРАЩЕНИЯ.2.

ВВЕДЕНИЕ.3.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.8.

1.1. Невынашивание беременности - этиология, патогенез.8.

1.2. Гипергомоцистеинемия - этиология, патогенез, осложнения, принципы патогенетической терапии.12.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.38.

2.1. Общая характеристика больных.38.

2.2. Методы исследования.46.

2.2.1. Общеклинические методы исследования.46.

2.2.2. Методы исследования системы гемостаза.47.

2.2.3. Методы исследования мутаций системы гемостаза.50.

2.2.4. Метод определения гомоцистеина.51.

2.3 Методы лечения.52.

2.4 Методы статистической обработки.54.

ГЛАВА 3. ГИПЕРГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ ПРИ НЕВЫНАШИВАНИИ

БЕРЕМЕННОСТИ РАННИХ СРОКОВ.55.

3.1. Клинико-лабораторная характеристика пациенток контрольной группы.55.

3.2. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с прервавшейся беременностью.57.

3.3. Клинико-лабораторная характеристика пациенток с начавшимся выкидышем.63.

3.4. Сравнительные характеристики обследуемых групп.77.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности ранних сроков»

Актуальность проблемы

Невынашивание беременности является одной из серьёзных проблем современного акушерства. По данным различных авторов, частота невынашивания беременности варьирует от 10 до 25 % всех беременностей [8, 10, 74]. Около 25% невынашивания беременности составляет привычный выкидыш [1, 35, 72]. Основные трудности, связанные с изучением проблемы невынашивания беременности, обусловлены полиэтиологичностью данного заболевания [20, 33].

В последние годы накапливается всё больше и больше данных, свидетельствующих о связи различных форм невынашивания беременности с врожденными и приобретенными тромбофилическими состояниями, в частности, с гипергомоцистеинемией [40, 96, 151, 166, 167].

Гомоцистеин - это не входящая в состав белка серосодержащая аминокислота, метаболизм которой осуществляется двумя путями: реметилированием и транссульфурацией. Эти реакции не происходят при недостатке витамина В12, В6 и метилтетрогидрофолата, в свою очередь образующегося из фолиевой кислоты и ее солей, в качестве основных источников которых выступают пищевые продукты [40, 51 143, 163, 190].

Гомоцистеин является метаболитом, оказывающим одновременно атеросклеротическое и тромбоваскулярное действие. Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови гомоцистеина превышает 8-10 мкмоль/л [21, 27, 92, 119, 188, 209].

Наиболее известной причиной увеличения уровня гомоцистеина является наследственное нарушение молекулярной структуры и активности ферментов транссульфурации и реметилирования [26, 51].

При; гипергомоцистеинемии наблюдается активация всех компонентов системы гемостаза: сосудистой стенки, тромбоцитарного1 звена (повышается адгезия и агрегация тромбоцитов) и плазменно-коагуляционного звена (усиливается выработка макрофагами тканевого фактора, угнетается синтез тромбомодулина, снижается активность ангиотензина III) [26, 27, 55, 65, 102, 125, 128, 134; 157].

Исходя из путей метаболизма гомоцистеина, многими авторами для лечения гипергомоцистеинемии предложено применение препаратов витаминов группы В и фолиевой кислоты [40, 99, 154, 212]. Однако, в настоящее время не выработаны чёткие схемы для профилактики и коррекции гипергомоцистеинемии связанных с ней состояний.

Вышеизложенное делает актуальным дальнейшее изучение проблемы гипергомоцистеинемии и поиска методов её коррекции.

Цель работы

Целью работы явилось изучение клинической значимости гипергомоцистеинемии у беременных с невынашиванием в первом триместре беременности, в сочетании с другими факторами невынашивания и оценка эффективности проведения корригирующей терапии.

Задачи

1. провести клинико-лабораторное обследование, включая выявление УГИ и определение гормонального статуса, пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре и1 пациенток контрольной группы.

2. обследовать пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков на наличие мутаций прокоагулянтных факторов (мутация в гене фактора V (Leiden), мутация в гене протромбина (G20210A), мутация в гене фермента МТГФР (С677Т)).

3. определить уровень гомоцистеина у пациенток с невынашиванием беременности ранних сроков и у здоровых беременных контрольной группы.

4. изучить динамику изменений концентрации гомоцистеина в плазме крови и клинико-лабораторных показателей на фоне проводимой витаминотерапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Гипергомоцистеинемия различной степени тяжести выявляется у подавляющего большинства пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре. Наличие и степень тяжести гипергомоцистеинемии обуславливает развитие осложнений беременности и её невынашивания в первом триместре, усугубляемые сочетанием с урогенитальной инфекцией и гиперандрогенией.

2. При увеличении частоты встречаемости мутации фермента МТГФР увеличивается риск невынашивания в первом триместре беременности.

3. На ранних сроках беременности снижение уровня гомоцистеина достигается применением среднетерапевтических доз препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В (В6, В12).

4. Эффективность лечения невынашивания беременности при гипергомоцистеинемии зависит также от эффективности лечения сопутствующей патологии (гиперандрогения, урогенитальная инфекция, мутация фермента МТГФР).

Научная новизна

На основании проводимого исследования определена взаимосвязь между наличием, тяжестью гипергомоцистеинемии и течением беременности в первом триместре и её невынашиванием.

Выявлены неблагоприятные влияния УГИ и гиперандрогении на степень выраженности гипергомоцистеинемии у пациенток с невынашиванием беременности в первом триместре.

Установлена динамика снижения уровня гомоцистеина в крови в зависимости от эффективности лечения сопутствующей патологии (УГИ, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР).

Определена частота встречаемости мутаций в генах факторов свёртывания крови при различных вариантах течения первого триместра беременности.

Практическая значимость работы

На основании проведенных исследований определена частота сочетания гипергомоцистеинемии с прочими факторами невынашивания (урогениталъная инфекция, гиперандрогения, наличие мутаций факторов системы свёртывания крови) при различном течении беременности в первом триместре.

Выявление наличия гипергомоцистеинемии и наследственных тромбофилий явилось основанием для назначения корригирующей терапии, что позволило снизить частоту осложнений беременности, связанных с данной патологией.

Установлено, что наличие УГИ и гиперандрогении является отягощающими обстоятельствами и факторами риска развития гипергомоцистеинемии.

Установлена эффективность среднетерапевтических доз (3 мг в сутки) фолиевой кислоты в комплексном лечении гипергомоцистеинемии в первом триместре беременности.

Результаты исследования помогут улучшить результаты лечения невынашивания беременности и снизить частоту акушерских осложнений.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты работы внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на совместной научно - практической конференции коллектива сотрудников кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета РГМУ и сотрудников гинекологических отделений ГКБ № 55 г. Москвы.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чермашенцев, Александр Александрович

Выводы

1. Наиболее часто встречающимися факторами риска развития гипергомоцистеинемии в обследуемых группах явились: диета бедная фолатами (от 63,3% до 81,6%) пациенток), курение (от 25,6% до 41,6% пациенток), желудочно-кишечные заболевания (от 33,3% до 53,3% пациенток).

2. Различные генетические мутации факторов свёртывания крови выявлены у 69,1% пациенток с прервавшейся беременностью и у 30,8% беременных с сохранённой беременностью, из них: гетерозиготная мутация фермента МТГФР определена у 55% и 26,6% беременных соответственно. Гомозиготная форма мутации фермента МТГФР не выявлена.

Мутация в гене фактора V (Leiden) выявлена у 18,3% пациенток с прервавшейся беременностью и у 5% беременных с сохранённой беременностью.

Сочетание мутаций факторов системы гемостаза встретилось у 11,6% пациенток с прервавшейся беременностью и у 1,6% пациенток с сохранённой беременностью.

3. У пациенток с нормально протекающей беременностью уровень гомоцистеина в крови в первом триместре составляет 8,64 (7,83-9,23) мкг/л, в то время как при невынашивании беременности 34,3 (23,75-41,04) мкг/л и 27,7 (22,05-40,52) мкг/л у пациенток с сохранённой беременностью.

Степень выраженности гипергомоцистеинемии при беременности в первом триместре достоверно (р<0,05) возрастает при наличии мутации фермента МТГФР, когда уровень гомоцистеина в крови повышался до 43,9 (27,7-46,2) мкг/л у пациенток с сохранённой беременностью и до 42,54 (32,41-52,72) у пациенток с прервавшейся беременностью.

4. При выявлении гипергомоцистеинемии применение среднетерапевтических доз фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель, позволяет снизить уровень гомоцистеина в крови на 41,8% от первоначальной концентрации (с 27,7 до 16,1 мкг/л) и на 62,9% (до 10,28 мкг/л) после 4-х недель терапии, что предупреждает развитие осложнений течения беременности.

5. Эффективность применения препаратов фолиевой кислоты и витаминов группы В зависит от сопутствующей патологии (урогенитальная инфекция, гиперандрогения, мутация в гене фермента МТГФР). Применение с фолиевой кислоты (3 мг/сутки) в составе комплексной терапии в течение 2-х недель при сопутствующей патологии позволяет снизить уровень гомоцистеина на 54,4% при наличии урогенитальной инфекции и на 40,37% при наличии гиперандрогении. При наличии мутации в ферменте гена МТГФР концентрация гомоцистеина в крови после 2-х недельной витаминотерапии снижается на 34,1%.

Практические рекомендации

1. Всем женщинам при подготовке к беременности, а так же беременным на ранних сроках, необходимо проведение тщательного клинико-лабораторного обследования, включающего исследование гормонального статуса, системы гемостаза, выявление урогенитальной инфекции, мутаций факторов свёртывания крови (мутации фактора V (Leiden), протромбина - фактора II, мутация в ферменте МТГФР), циркуляции ВА, других антител к фосфолипидам и определение концентрации гомоцистеина в плазме крови.

2. Пациентки с наличием мутации фермента МТГФР, желудочно-кишечными заболеваниями, анемией и диетой, бедной фолатами, должны быть выделены в группу риска по развитию гипергомоцистеинемии. В группу риска так же следует отнести пациенток с акушерскими осложнениями в анамнезе (СЗРП, мертворождение, гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты).

3. Беременным при выявлении гипергомоцистеинемии на ранних сроках показано проведение комплексной витаминотерпии включающей фолиевую кислоту 3 мг в сутки, перорально, витамины Bf, - 1мл 5% раствора, ежедневно и В12 - 1 мл (200 мкг) внутримышечно, через день в течение 10 — 14 дней. В дальнейшем, витамины группы В назначаются перорально («Пентовит» 1 таблетка х 3 раза в день) в сочетании с продолжающимся приёмом фолиевой кислоты в дозе 3 мг в сутки до окончания беременности.

4. У беременных с гипергомоцистеинемией контроль за концентрацией гомоцистеина в крови необходимо осуществлять на фоне проводимого лечения 1 раз в 2 недели до нормализации уровня показателей, затем 1 раз в месяц до окончания беременности.

5. Для профилактики осложнений беременности необходимо проведение исследования концентрации гомоцистеина в плазме крови у женщин в плане прегравидарной подготовки. При выявлении гипергомоцистеинемии показано проведение соответствующей комплексной терапии. Планировать беременность у этих женщин необходимо после нормализации показателей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чермашенцев, Александр Александрович, 2005 год

1. Айламазян Э.К. Акушерство СПб.; Специальная литература, 1997 г.-496 с.

2. Айламазян Э.К. // Вестник Росс. Асс. Акуш.- гин. 1995 г. №2 3-11 стр.

3. БалудаВ.П., Маляровский В.Н., Ойвин И.А. Лабораторные методы обследования свёртывающей системы крови. М., 1962 г. 188 с.

4. Балуда М.В., Тлепшуков И.К. Антифосфолипидный синдром -эндогенный фактор возникновения тромбозов. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000 г. №4. - 24-28 с.

5. Балуда В.П., Маляровский В.Н., Балуда М.В. Лабораторная диагностика состояния антикоагулянтной функции сосудистой стенки. Лабораторное дело. 1988 г. №7. - 32 - 34 с.

6. Баркаган З.С., Белых С.И. // Дефицит протеина С и политромботический синдром, сцепленный с беременностью и невынашиванием плода. Гематология 1992 г. №9/10. - 35-37 с.

7. Башмакова М.А., Кошелёва Н.Г., Калашникова Е.П. Акушерство и гинекология 1995 г. № 1. - 15-18 с.

8. Башмакова Н.В. Антифосфолипидный синдром и невынашивание беременности: клиника, диагностика, лечение. Проблемы беременности 2001 г. -№1.-52-59 с.

9. Березовский Ю.С.//Иммунокомпетентные клетки в децидуальной ткани при нормальной беременности и раннем невынашивании. Архив патологии, 2001 г. №4. - 44-48 с.

10. Беспалова О.Н., Аржанова О.Н., Иващенко Т.Э., Асеев М.В., Айламазян Э.К. // Генетические факторы предласположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков. Журнал акушерства и женских болезней 2001 г., №1, 8-13 с.

11. Бурдули Г.М., Фролова О.Г., и др. Репродуктивные потери (клинические и медико-социальные аспекты). М., Триада-Х, 1997 г. 75-78 с.

12. Владимирова Н.Ю., Янн О.Б., Когут Е.П., Лебедева А.Г. // Исходы беременности и родов у женщин, страдающих привычным невынашиванием беременности. Росс. Вестник перинатологии и педиатрии №1 1996 г. 21-24 с.

13. Вероптелян Н.П. Клинико-генетические аспекты патологии репродуктивной функции. Автореф. Дис. кан. Мед. Наук М. 1989 г.-26 с.

14. Гинзбург Б.Г. Роль медико-генетического консультирования при невынашивании беременности. Вопросы охр. Материнства 1991 г. №12 53 с.

15. Гинзбург Г.Б. Цитогенетические аспекты невынашивания беременности в системе медико-генетического консультирования. Проблемы репродукции 2000 г. №1 57-59 с.

16. Городков В.Н., Лебедев A.A., Лобанова Л.В. Показатели циклического аденозин-3,5 монофосфата (цАМФ) в крови беременных при угрозе невынашивания беременных. Вопросы охраны материнства и детства 1986 г. - №4. - 49-50 с.

17. Гречканёв Г.О. Медицинский озон в комплексном лечении невынашивания беременности. Контрацепция и здоровье женщины 2000 г. №2 - 44-50 с.

18. Демидова Е.М., Анкирская A.C., Земляная A.A., Ежова Л.С. Ведение женщин с привычным невынашиванием беременности и хроническим эндометритом. Акушерство и гинекология 1996 г. № 4. 45-47 с.

19. Дуда И.В. , Дуда В.И. Клиническое акушерство. — Минск.: Высшая школа, 1997 г. 107-141 с.

20. Ефимов B.C. Али Цакалоф. Гомоцистеинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. Лабораторная медицина 1999 г. № 2 . 44-47 с.

21. Ефимов B.C., Кудрин B.C. Определение клинически значимых концентраций гомоцистеина путём использования стеклоуглеродного электрода в электрохимическом детекторе методом ВЭЖХ. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000 г. №3(3). - 39 - 41 с.

22. Ешимбетова Г.З. Асатова М.М. Артыхкоджаева Г.Ш. Гормональные и иммунные аспекты невынашивания беременности у женщин с диффузным нетоксическим зобом. Росс. Вестник акуш.- гинеколога 2001 г. №1 12-14 стр.

23. Исаков Э.В. Патогенез и диагностика лютеиновой фазы цикла. Автореф. Дис. . канд. Мед. Наук. СПб. 1993 г. - 20 с.

24. Казначеев В.П., Колесников С.И., Куликов В.Ю., Колесникова Л.И., Акушерство и гинекология 1979 г. № 4. - 40-41 с.

25. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии. Тромбоз гемостаз и реология март 2001 г. № 1(5)., 14-18 с.

26. Кашежева А.З., Ефимов B.C. Гемокоагуляционные аспекты развития гипергомоцистеинемии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2000 г. №4 (4). -32-33 с. 83

27. Кирющенков П.А., Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Пономарёва И.В. Клинико-иммунологическое значение аутоантител к хорионическому гонадотропину при невынашивании беременности. Акушерство и гинекология 1996 г. №4. - 14-16 с.

28. Клиническая кардиология 2002 г. №1 //http: // www. Clinicalcardiology.org/briefs/200201briefs/cc25-023 .html

29. Колесникова Тартынских Л.А. Значение токсоплазмозной инфекции в патологии беременности и плода. Акушерсто и гинекология 1998 г. №1, 45-48 с.

30. Коновалов O.E. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности и бесплодия. Проблемы соц. Гигиены №1 . 1998 г. 19-22 с.

31. КошелёваН.Г. Современная тактика лечения и профилактики невынашивания беременности с учётом этиопатогенеза. Вестн. Росс. Ассоц. Акуш. и гинек № 3 1996 г. 45-51 с.

32. Кошелёва Н.Г. Плужникова Т.А. Невынашивание беременности. Мир медицины-1998 г. № 11-12 - 43-46 с.

33. Кузнецова A.B., Пауков B.C., Волощук И.Н., Демидова Е.М. Изменения компонентов внеклеточного матрикса и его регуляторов* в эндометрии женщин с привычным невынашиванием беременности. Архив патологии. 2002 г. №1. - 18 - 22 с.

34. Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев В.И. и др. Руководство по безопасному материнству. М.: Триада - X. - 1998 г. - 86-101 с.

35. Ледина A.B. Роль энтеровирусных инфекций в этиологии невынашивания беременности. Проблемы репродукции №3 1997 г. 2933 с.

36. Леце А.Г., Кумерова А.О., Шкестерс А.П., Быкова Е.Я. Антиоксидантная защита крови в ранние сроки беременности. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1998 г. том 128 - №8. - 230232 с.

37. Макаров О.В., Озолиня Л.А., Шполянская Н.Ю., Патрушев Л.И. Роль генетических факторов в развитии тромбофилии в акушерстве и гинекологии. Акушерство и гинекология 2000 г. №4 - 7-9 с.

38. Макацария А.Д., Просвирякова И.Г. Акушерство и гинекология 1989 г. -№ 11.-3-6 с.

39. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва. РУССО. 2001 г. 234 - 258 с.У

40. Малевич Ю.К., Коломиец А.Г., Материалы научн. Сессии Бел. НИИ Охраны материнства и детства и пленума правления Бел. Науч. Общ. Акуш-гин. Минск. 1983 г. 35-36 с.

41. Мамедалиева Н.М., Ищенко В.М., Фурсова З.К., Сидельникова В.М., Левантовская И.Н. Особенности ферментативной активности лейкоцитов у женщин с привычным невынашиванием в анамнезе. Акушерство и гинекология. 1991 г. № 12. - 15-18 с.

42. Мануччи П.М. Вестник РАМН. 1997 г. - №1 - 29-30 с.

43. Мезинова H.H. Чучупалов П.Д. Инфицирование хламидиями эндометрия у женщин страдающих привычным невынашиванием беременности. Акушерство и гинекология 1992 г. № 2 25-26 с.

44. Милько-Черноморец Ю.В., Шилко А.Н., Титов Л.П., Довбан С.Р. К оценке эффективности иммунотерапии и прогнозированию исходов беременности по параметрам клеточного иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности. Гематология 1995 г. №4. -46 с.

45. Михайленко Е.Т., Василенко Л.В., Зимина И.Л., Некоторые биохимические аспекты патогенеза и лечения невынашивания беременности. Вопросы охраны материнства и детства 1991 г. № 6. -58-61 с.

46. Михнина Е.А. Гормональная функция яичников и рецепция эстрадиола и прогестерона эндометрием у женщин с невынашиванием беременности ранних сроков. Автореф. Дисс. канд. мед. наук СПб., 1995 г.-20 с.

47. Момот А.П. Мембранная активация свёртывания крови, маркеры тромбинемии при ДВС-синдроме (разработка и апробация новых диагностических тестов). Автореф. Дисс. . докт. Мед. Наук. Барнаул.-1997.-38 с.

48. Озолиня JI.A., Ефимов B.C., Абдулраб A.C., Смирнова E.H., Чеховская Д.А., Кашежева А.З., Российский вестник акушера-гинеколога. 2003 г. -№4. 26-29 с.

49. Орлов В.М. Вопр. Охр. мат. и дет. 1988 г №9 43-45 с.

50. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности и значение показателей ПОЛ крови в его диагностике: Автореф дисс. .канд. Мед. Наук-1986 г.

51. Пестрикова Т.Ю. Григорьев В.Ф. Диагностика невынашивания беременности путём определения антиокислительной активности сыворотки крови. Акушерство и гинекология. 1990 г. №3. - 37-38 с.

52. Петрухина Г.И. Новые регуляторы свёртывающей системы крови в ряду полиненасыщенных жирных кислот и оксилипинов. Автор. Докт. Мед. наук. Москва. 1998 г. 26 с.

53. Побединский Н.М., Размахина Н.И., Александров Л.С. и соавт. Содержание трофобластического бета-1 гликопротеина и альфа-фетопротеина в сыворотке крови при физиологически протекающей беременности Акушерство и гинекология. 1991 г. №7. - 18-21 с.

54. Полетаев А.Б., Вабищевич Н.К. Вестн. Росс. Ассоц. Акуш-гинекологов 1997 г. №4. -21-24 с.

55. Потин В.В., Юхлова H.A., Бескровный С.В. Дефицит прогестерона в патогенезе невынашивания беременности. Проблемы эндокринологии 1989 г. №1 44-48 с.

56. Прокопенко В.М., Арутюнян A.B., Кузьминых Т.А., Говорова Е.Е., Фролова Е.В. Свободнорадикальное окисление в тканях последа при недоношенной беременности. Вопросы медицинской химии 1995 г. -№3. 53 -56 с.

57. Прудникова Л.З., Алекбекова З.С., Насонов Е.Л., Сидельникова В.М. Клин. Мед. -1989 г. №6. - 59 - 64 с.

58. Раисова А.Т. Невынашивание беременности у женщин с гиперандрогенией. Акушерство и гинекология 1991 г. №6 28-31 с.

59. Решетняк Т.М., Мач Э.С., Александрова E.H., Калашникова Л.А., Алекберова З.С., Насонова В.А. Тромбо АСС в профилактике сосудистых нарушений при антифосфолипидном синдроме. Клиническая медицина. 1999 г. №10. - 30-34 с.

60. Рзакулиева Л.М., Алекперова Н.В. Особенности лдипидной пероксидации и антиокислительной активности крови при угрозе прерывания в 1 триместре беременности. Вопросы охраны материнства и детства 1991 г. №12. - 26 - 29 с.

61. Розендаль Ф.Р. Вестник РАМН. 1997 г. - №1. - 32-37 с.

62. Савельева Г.М., Ефимов B.C., Кашежева А.З. Осложнение течения беременности и гипергомоцистеинемия. Акушерство и гинекология 2000 г. №3, 3-5 с.

63. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М. Краснова И.А. Штыров C.B.// Особенности обследования больных с миомой матки при бесплодии и невынашивании беременности. Росс. Вест. Акушера-гинеколога. 2002 г., №4 68-71 с.

64. Самородина Л.А., Кормакова Т.Л. // Невынашивание беременности : иммунологические и гормональные аспекты. Журнал акушерства и женских болезней 2002 г. №2. - 28-32 с.

65. Серов В. Н., Кожин A.A., Сабуров Х.Р., Нейроэндокринные нарушении менструального цикла. Ташкент, 1984 г.

66. Серова О.Ф. Новые подходы к прегравидарной подготовке женщин с неевынашиванием беременности. Российский вестник акушера-гинеколога. №1, 2001 г. -69-74 с.

67. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Особенности гемодинамики в яичниковых и маточных артериях при хронических воспалительных заболеваниях гениталий у женщин с невынашиванием беременности. Вестн. Росс. Асс. Акуш.-гин. 1999 г. №4 24-26 с.

68. Серова О.Ф., Фёдорова М.В., Полетаев А.Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности. Вестник акуш.- гинекол., 1999 г. №3 2528 с.

69. Сидельникова В.М. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинических лекций. М., 2000 г. - 11-23 с.

70. Сидельникова В.М., Бурлев В.А., Бубнова Н.И. и др. Невынашивание беременности. Акушерство и гинекология 1994 г. №4. 14-20 с.

71. Сидельникова В.М., Мурашко Л.Е., Асрибекова М.К., Карпова С.К., Малышева В.А., Прошина И.В. Содержание стероидных рецепторов в эндометрии при привычном невынашивании беременности поздних сроков. Акушерство и гинекология 1991 г. №4. - 23-26 с.

72. Сидельникова В.М., Фёдоров H.A., Карибаева Б.Ж., Мурашко JI.E. Акушерство и гинекология 1987 г. №6. - 50-54 с.

73. Сидельникова В.М., Сухих Т.Г., Ходжаева З.С., Слукина Т.В. Акушерство и гинекология. 1996 г. №5. - 52 — 54 с.

74. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности. Акушерство и гинекология № 4 1991 г. 20-23 с.

75. Созанский И.А. Ковалишин Б.И. Коновалова Т.Б. Гулеюк H.JI. Цитогенетические исследования при невынашивании беременности. Акушерство и гинекология 1990 г. 32 71-72 с.

76. Сосновская H.A., Самойлова О.Н., Теплова Т.И., и др. Материалы 4-го съезда акушеров-гинекологов Узбекистана. Ташкент. 1995 г. 18-19 с.

77. Сотникова Е.П., Дуринин Э.Л., Назаренко Т.А., Дзенис Н.Г., Фанченко И.Д. Синдром поликистозных яичников: вопросы патогенеза. Акушерство и гинекология 1998 г. № 1 36 40 с.

78. Старостина ,Т. А., Демидова Е.М., Хабарова М!В. Вопросы организации помощи женщинам с невынашиванием беременности инфекционного генеза. Проблемы соц. Гигиены 1999 г. № 5 16-17 с.

79. Степанова Р.Н. Беременность и аутоиммунные нарушения. Акушерство и гинекология. 1996 г. - №1. - 6-8 с.

80. Степанькова Е.А. Прогноз исходов современных родов для новорожденных, матери которых перенесли угрозу невынашивания: Автореф. Дисс.канд.мед.наук. -М., 1990 г. 24 с.

81. Стрижева Н.В., Машаева JI.JL, Шишченко В.И. Акушерство и гинекология. 1985 г. №1 - 54-56 с.

82. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес-М:, 1997 г. 164-188 с.

83. Фогел П.И. Клеточные факторы иммунитета при физиологическом течении беременности и невынашивании. Акушерство и гинекология 1982 г. №12 28-30 с.

84. Фролов В.М., Германов В.Т., Журавлёва Н.В., Пересадин H.A. Иммунные показатели' при физиологической беременности и её невынашивании. Материнство и детство 1992 г. №2-3, 34-35 с.

85. Цинзерлинг A.B., Шастина Г.В., // Вопросы охр. Материнства 1988 г. №4 34-38 с.

86. Чернышов В.П., Радышев Т.В., Валецкий B.JI. Роль специфических белков при физиологически протекающей беременности и угрозе невынашивания. Вопросы охраны материнства и детства. 1991 г.-№10. 49 -53 с.

87. Чернышов В.П., Теличкун C.B. Субпопуляции лимфоцитов, специфические белки беременности при физиологической ранней беременности и раннем спонтанном аборте неясного генеза. Книга

88. Иммунологические аспекты репродуктивного здоровья» ВОЗ. ТОО «Гендальф» - М., 1995 г., 164 - 169 с.

89. Юдаев Н.А., Асрибеков М.К., Каганович Б.Е.,Карпова С.К., Проблемы эндокринологии 1979 г.- №3 - 41 с.

90. Явелов И.С. Гомоцистеин и атеротромбоз//Русский медицинский журнал том 7, № 3 , 1999 г.

91. Anderson A., Hultberg В., Brattstorai L., Isaksson A. Decreased serum homocysteine in pregnancy. Eur. Jl Chem. Clin. Biochem. 1992. - Vol.30 - p. 377-379.

92. Angelo. A., Selhub.J. Homocysteine and thrombotic, disease. Blood. 1997. -Vol'.90-p: 1-11.

93. Arnadottir M., Hultberg В., Nilsson-Ehle P., Thysell H. et al.

94. Hyperhomocysteinemia in cyclosporine treated renal trasplantant recipients.

95. Transplantation. 1996. - Vol. 61. - N3. - p. 509-512.

96. Aubard Y., Darodes N., Cantaloube M. Hyperhomocysteinemia and pregnancy review of our present understanding and therapeutic implications. Europ. J. Obst. Gyn. And Reprod. Biol. - 2000. - Vol.93 - p. 157-165.

97. Augusta M.A., Lahmeijer M.D. et al. Mutation in the gene methylenetetrahydrofolate reductase, homocysteine levels, and vitamin status in women with a history of preeclampsia. Am. J. Obstet. Gynec. 2001. —Vol. 184 -N.3-p.394-402.

98. Baker S.A., Morrison D.MJ. et al. Sexually transmitted disease and family playning. Sex. Transm. Dis. 1993. - Vol. 20. № 6 - p. 352 - 354.

99. Barton D.P., Malinow M.R. Effects of folic acid on homocysteine in persons classified by methylenetetrahydrofolate4 reductase genotype. Am. J. Clin. Nutr.-1999.-Vol.69-p. 1287-1292.

100. Basu Т.К., Mann S. Vitamin B6 normalines the alerted surfur status of rats fed diets containing pharmalogical levels of niacin without reducing niacin's hypolipidemic effects. J. Nutr. 1997. Vol.127 - N.l.-p.l 17 - 121.

101. Beaumont V., Beaumont J. La risone vasculaire des contraceptives oraux. Press med., 1989, Vol. 18 -N 24. p. 46 - 51.

102. Becker D.M., Philbrick J.T., Bachhuber T.L., Humphries J.E. D-dimer testing and acute venous thromboembolism: a shortcut to accurate diagnosis ? Arch. Intern. Med. 1996. - N56 - p. 939.

103. Blankenhorn D.H., Malinov M.R., et al. Colestipol plus niacin therapy elevates blood homocystein levels. Coronary Artery Dis. 1991.-N.2-p. 357-360.

104. Bocarewa M.L., Bremme K., Blomback M. Arg 506 Gin mutation in factor V and rislc of thrombosis during pregnancy. Br. J. Haematol. - 1996. -Vol. 92 -p. 473-478.

105. Botto L.D., Khoury M.J., Mulinare J., Erickson J.D. Periconceptional multivitamin use and the occurrence of conotruncal heart defects : resalts from a population-based, cased-control study. Pediatrics. 1996. - Vol.98 - p. 911-917.

106. Branch D., Rote N., Dostel D. Association of Lupus Anticoagulant with Antibody against Phosphaidilserine. Clin. Immunology. 1988. - N 1. -p. 63

107. Branch D.W., Silver R.M., Blackwell J.L., Reading J.C., Scott J.R. Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome : an update of the Utah experience. Obstet. Gynecol. 1992. -Vol.80-p. 614-620.

108. Braunstein G.D., Bloch S.K., Rasor J.L., et al. The spectrum of antibodies to chorionic gonadotropin in the different age of gestation. J. clin. Endocr. 1987 - Vol. 57 - p 1164-1172.

109. Brenner B., Mandel M.N., Lanir N., Younis J., Rothbard H., Ohel G., Blumenfeld Z. Activatet protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss. Br. J. Haematol.- 1997.- Vol. 97 p. 551-554.

110. BrouwerA.B. Folic acid, folate and homocysteine: human,intervention studies. Eur. J. obstet. Gynecol. Repr. Biol; 2000. - Vol.92 - p. 183-184.

111. Cariou R., Tobelem G., Soria C'., Caen J. Inhibition of protein C activation by endothelial cells in the presence of lupus anticoagulant. N. England. J. Med. 1986.-Vol.314-p. 1193-1194.

112. Chambers G.C., McGregor A., Jean-Marie Jl, Kooner J.S. Acute hyperhomocysteinaemia and endothelial dysfunction: Lancet. 1998. -Vol.351-p. 36-37.

113. Charles J., Lockwood MD. Antiphospholipid antibodies (APAs) Contemporary OB/GYN 2001.- oct. p. 98 102.

114. Clenzel A.E., Dubas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation. New. Engl. J. Med. 1992. - Vol.327 - p. - 1832-1835.

115. Coffer A.M., Molloy A.M., Scott J.M., Daly S.F. Elevated plasma homocysteine in early pregnancy for the development of nonsevere preeclampsia1. Am. J. Obstet. Gynecol. 2003. Vol.189 - N2 - p. 178 - 181.

116. Conard* J., Horellow M.H;, Van Dreden P. et al. Thrombosis and pregnancy in congenital deficiencies in antithrombin III, proteine C or proteine S. Thromb. Haemost. 1990.-Vol. 63.-p. - 319 - 326.

117. Currie L.C., Wilson Y.G., Scott J., Day A., Stansbie D., Baird R.D., Lamont P.M., Tennant W.G. Homocysteine: an independent risk factjr forthe failure of vascular intervention. Brit. J. Surg. 1996. - Vol.83 - p. 123841

118. Cuscelly G.J., McNulty H., Scott J.M. Effect of increasing dietaryfolate on red cell folate: implications for prevention of neural tube defect. Lancet. -1996. - Vol.347. - p. 657 - 659.

119. Dekker G.A., de Vries JIP., Doelitzsch P.M., Huinjgens P.C., von Blomberg BME., Jacobs C., van Heijn H.P. Underlying disoders associated with severe early onset preeclampsia. Am. J. Obsnen. Gynecol. -1995.-Vol. 173-p. 1042-1048.

120. DeVries J.P., Dekker G.A., Huijgens P.S., Jacobs C., Blomberg BME., van Geijn H.P. Hyperhomocysteinemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1997. - Vol.104-p. 1248-1254.

121. Dizon Townson D.S., Meline L., Nelson L.M., Varner M., Ward K. Fetal carriers of the factor V Leiden mutaition are prone to miscarriage and placentar infarction. Am. J. Obstetr. Gynecol. -1997. - Vol. 177 - p. 402 -405.

122. Durand P., Prost M., Blache D. Pro-thrombotic effects of a folic acid deficient in rat platelets and macrophages related to elevated homocysteine and decreased n-3 polyunsaturated fatty acids. Atherosclerosis. 1996.-Vol. 121. N.2 -p. 231-243.

123. Durand P., Prost M., Blashe D. Folic acid deficiency enchances oral contraceptive-induced platelet hyperactivity. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. - Vol.17. -N.10. -p. 1939-1946.

124. Eisner P. Treatment of bacterial Sexually transmitted disease. Semin. Dermatol. 1993.-Vol. 12-№4.-p. 342-351.

125. Folsom A.R., Ma J., Eckfeldt J.H., et al. Plasma phospholipids fatty acid composition and factor VII coagulant activity. Aterosclerosis. 1994.-Vol.lll. N.2 p. 199-207.

126. Gerritsen T., Waisman S.A. Homocystinuria, an error in the metabolism of methionine. Pediatrics. 1964. - Vol.33 - p. 413-420.

127. Ginsberg J., Hirsh J., Turner D.C., Levine M. et al. Risks to the fetus of anticoagulant therapy during pregnancy. Thromb. Haemost. 1989. - Vol. 61. -p. 197.

128. Girling J., De Swiet M. Inherited thrombophilia and pregnancy. Current. Opin. in Obstetr. Gynecol. 1998.- Vol.10 - p. 135 -144

129. Gonsette R.E. Introductory reports : Immunosupressive and immunomodulating drugs : where and how do they act? Mult. Scler. 1996. -Vol.61. N.6.-P. 306-312.

130. Graham IM., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease: the European Concerted Action Project. JAWA. 1997. - Vol. 277 -p. 1775-1781.

131. Guba S.C., Fink L.M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important risk factor for thrombo-embolic and cardiovascular disease. Am. J. Clin. Pathol. -1996. Vol.106 - N.6. - p. 709-722.

132. Guttormsen A.B., Ucland P.M., Nesthus I., et al. Determinants and vitamin responsiveness of intermediate hyperhomocysteinemia. The Nordaland Homocysteine study. J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98 - p.2174 - 2183.

133. Hallak M., Senderowicz J., Cassel A., Shapira C., Aghai E., Auslender R., Abramovich H. Activated protein C resistance ( faktor V Leiden) associated with thrombosis in pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1997.-Vol.176 -p. 889-893.

134. Hatem A., Mousa and Zarko Alfirevic. Do placental lesions reflect thrombophilia state in women with adverse pregnancy outcome ? Hum. Reprod. 2000. - Vol.15 -N.8 - p. 1830-1833.

135. Hayme U.B. Sexually transmitted disease in adult, non-pregnant women. Curr. Opin. Obstet. Gynec. 1993. - Vol. 5. - №4 - p. 521 - 526.

136. James S J., Pogribna M., Pogribny I.P., et al. Abnormal folate metabolism and mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene may be maternal risk factors for Down syndrome. Am.J. Clin. Nutr. -1999.-Vol.70-p. 495- 501.

137. Johansson W., Stuffelt G. Effect of ultrayiolet irradiation of natural killer cell function in lupus erytematosus. Ann. Rheum. Diseases. 1992. -N6.-p. 726

138. Katherine A. Hajjar. Homocysteine : a sulph'rous fire. The journal of clinical investigation. March 2001. - Vol. 107 - N.6 - p. 663- 664.

139. Kishi T., FujitaN., Egushi T., Ueda K. Mechanism for reduction of serum folate by antiepileptic drugs during prolonged therapy. Neurol. Sci. 1997. - Vol. 145 -N.l. -p. 109-112.

140. Kutteh W.H. Antiphospholipid antibody associated recurrent pregnancy loss : treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Obstet. Gynecol.- 1996.-Vol. 174-p. 15841589.

141. Leviz S.R. Mechanisms of thrombosis in hyperhomocysteinemia. Curr. Opin. Hematol. - 1998. -Vol.44 - p. 102 - 107.

142. Li O.K., Daling J.R., Mueller B.A., Hickok D.E., Fantel A.G., Weiss N.S. // Periconceptional multivitamins use in relation to the risk of congenital urinary tract anomalies. Epidemiology. 1995. - Vol.6-p.212-218.

143. Picciano M.F.//Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes ? // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol.71. - N.4. - p. 857-858.

144. Loverro G., Lorusso F., Mei L., Depalo R., Cormio G., Selvagi L. The Plasma homocysteine Levels are increased in polycystic ovary syndrome. Gynec. And Obstetr. Investig. 2002. -N53 p. 157 - 162.

145. MacLean M.A., Cumming G.P., MacCall F. et al. The prevalence of lupus anticoagulant and anticardiolipin antibodies in women with a histjry of first trimester miscarriages. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1994. - Vol. 101. -N2.-p. 103-106

146. Mark C.W., Graeme N.S., Sherry L.P., Erin J.IC. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. part 1. —Vol. 180 - N.3 - p. 660 - 664.

147. Markis M., Rosendaal F.R., Preston F.E. et al. J. Intern. Med. — 1991. — Vol .242 Suppl. 740. - p. 9-15.

148. Mermen L.I.,Witteman J.C.M., et al. The association of dietary fat and fiber with coagulation factor VII in the elderly: the Rotterdam study Amer. J. Clin. Natur. 1997. Vol. 65 - N.3 - p. 732-736.

149. Mex. C. Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study. Lancet. -1991.-Vol. 338 -p.131-137.

150. Mils J.L., McPartlin J.M., Kirke P.N., Lee Y.J., Conley M.R,Weir D.J. et al. Homocysteine in pregnancies complicated by neural-tube defects. Lancet. 1995.-Vol.345-p. 149-151.

151. Mues B., Langer D., Zwadlo D. et al. Autoimmune disturbances inearly interrupted pregnancies. Immunology. 1989 — Vol. 67. - p. 303 - 307.

152. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby C.R. Disoders of Transsulfiiration. The metabolic Basis for inherited Disease. 6-th edition. Eds: Scriver C.R., Beadet A.L., Sly W.S. & Valk D. McGrow Hill. - N. Y. - p. 693-734.

153. Neggers Y.H., Goldenberg R.L., Tamura T., Cliver S.P., Hoffman H.J. The relationship between maternal dietary intake and infant birthweight. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1997. -Vol.76 - p. 71-75.

154. Nelen W.L., blomH.J. et al. Hyperhomocycteinemia and recurrent early pregnancy loss: a metaanalysis. Fertil. Steril. 2000. - Vol.74. — p.- 1196 -1199.

155. Nelen W.L., Steegers E.A., Eskes T.K., Biom H.J. Genetic risk factor for unexplained recurrent early pregnancy loss. Lancet. 1997.-Vol.360— p. 861.

156. Nelen W.L., Van der Molen E.F., Biom H.J., Heil S.H., Steegers E.A., Eskes T.K. Recurrent early pregnancy loss and genetic-related disturbances in folate and homocysteine metabolism. Br. J. Hosp. Med. 1997. - Vol.58 -p. 511-513.

157. Nelen WLDM., Johan Bulten., Erik A.P. Steegers., Henk J. Biom., Antonius G.J.M. Hanselaar, Tom K.A.B. Eskes. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss. Human Reproduction. 2000. - Vol. 15 - N.4 - p. 954-960.

158. Ozcan T., Rinder H.M., Murphy J. et al. Genetic thrombophilia mutations are not increased in patients with recurrent losses? Obstet. Gynecol. 2001. -Vol.97 - Suppl. 4. - p. 31 - 34.

159. Pala A., Coghi I., Spampinato G. et al. The correction of production antibodies to chorionic gonadotropin. Ibid: 1988 Vol. 67 - p. 1317- 1321.

160. PiccianoM.F. Is homocysteine a biomarker for identifying women at risk of complications and adverse pregnancy outcomes ? Am. J. Clin. Nutr.-2000.-Vol.71 -N.4-p. 857-858.

161. Pickering W., Marriot K., Regan L. G2021 OA prothrombin gene mutation: prevalence in a recurrent miscarriage population. Clin. Appl. Thromb. Haemost.- 2001. Vol.7 - p. 25 -28.

162. Preston F.E., Rosendal F.R., Walker I.D., Briet E., Berntorp E.} Conard J. et all. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996.- Vol.348 - p. 913-916.

163. Powers R.W., Evans R.W., Majors A.K. et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and associated with evidence of endothelial activation. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. - Vol.179: -N.6 -Ptl.-p. 1605-1611.

164. Rai R., Regan 1., Hadley E., Dave M., Conen H. Second trimester pregnancy loss is associated with activatet protein C resistance. Br. J. Haematol. 1996«. - Vol. 92 - p. 489-490.

165. Ray J.G., Laskin C.A. Folic acid and homocysteine metabolic defects and the risk of placental abruption, preeclampsia, and spontaneous pregnancy loss : a systematic review. Placenta. 1999. - N20 - p. 19-29.

166. Ray J.G., Harvey D.T. Hyperhomocysteinemia as a cause of premature stroke in young patient. Arch. Phys. Med. Rehabil. 1998. -Vol.79-N.4-p. 343-345.

167. Refsum H., Heiland S., Ueland P.M. Fasting plasma homocysteine as a sensentive parameter to antifolate effect. A study on psoriasis patients reseving low-dose metotrexate treatment. Clin. Pharmacol. Ther. 1989. -N.346 - p. 510-520. 47

168. Regine P.M. Steegers- Theunissen., Neville C. Wathen., Tom K.A.B. Eskes., Bertie van Raaij-Selten., Tim Chard. Maternal and Fetal levels of metionine and homocysteine in early human pregnancy. Br. J. Obstet. Gynaec. 1997. - Vol. 104 - p. 20-24.

169. Robert W.P., Rhobert W.E., Alana K.M., et al. Plasma homocysteine concentration is increased in preeclampsia and accosiated with evidence of endothelial activation. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998. -Vol.179 -N.6 p. 1605 -1611.

170. Robinson K. et al. Homocycteine and coronary artery disease. Cleve. Clin. J. Med. 1994. - Vol. 61 - №6. - p. 438-450.

171. Rosenblatt D.S. et al. Folate and homocysteine metabolism and polymorphisms in the etiology of Down syndrome. Am. J. Cli. Nutr. -1999. Vol.70 - N.4 -p. 429-430.

172. Sanson B.J., Friederich P.W., Simioni P., Zanard S., Huisman M.V. Giroiami A. et all. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin III, protein C and protein S deficins women. Thromb. Haemost. -1996. Vol. 75 -p.-387-388.

173. Sarah M.D., Mc Donald M.D., Sherry L., Perkins Ph.D., Mark C. Walker. Et al. Folate levels in pregnant women who smoke : An important gene, environment interaction. Obsnen. Gynecol. 2002. - Vol.187 - N.3 - p. 620-625.

174. Scholl T.O., Johnson W.G. Folic acid: influence on the outcome of pregnancy. Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol.1 - N.5 - p. 1295 - 1303.

175. Selhub J. Homocysteine metabolism. Ann. Rev. Nutr. 1999. - Vol. 19 - p. 217-216.

176. Shaw G.M., O'Malley C.D., Wasserman C.R., Tolarova M.M., Lammer E.J. Maternal periconceptional use of multivitamins andreduse risk for conotruncal heart defects and limb deficiencies among offspring. Am. J. Med. Genet. 1995. - Vol?59-p. 536-545.

177. Shaw G.M., Lammer E.J., Wasserman C.R., O'Malley C.D., Tolarova M.M. Risks of orofacial clefts in children born to women using multivitamins containing folic acid periconceptionally. Lancet. 1995. -Vol.346-p. 393-396.

178. Shep G.N. Methotrexate therapy. Can. J. Gastroenterol. 1998. -Vol.l2-N.l - p. 26-27.

179. Sholl T.O., Hediger M.L., Shall J.I., Khoo C.S., Fisher R.L. Dietary and serum folate: their influence on the outcomes of pregnsncy. Am. J. Clin. Nutr. -1996. Vol.63 -p.520- 525.

180. Sibai B.M. Thrombophilias and adverce outcomes of pregnancy. What should a clinician do? N. Engl. J. Med. 1999. - Vol 340. - p. 50.

181. Smolin L.A., Shneider J.A. Measurement of total plasma cysteamine using high performsnce liquid chromatography with electrochemical detection. Anal. Biochem. 1988. - Vol.168 -p.374 - 379.

182. Sorensen T.K., Valinov M.R., Williams M.A., King I.B., Luthy D.A. Elevated second-trimester serum homocysteine levels and subsequent risk of preeclampsia. Gynecol. Obstet. Invest. 1999. - Vol.48 - N.2 - p. 98-103.

183. Steegers-Theunissen R.P. et al. Metabolism. 1994. - Vol.43 - N. 12 -p. 1475-1480.

184. Stevens V.S. Antibodies to chorionic gonadotropin and early pregnancy loss. Immunol. Today. 1986 - Vol.7- p. 369-374.

185. Subar A.F., Block G., James L.D., Folate intake and food sources in the US population. Ann. N.Y. Acad.Sci. 1989. - Vol 50 - p.< 508 - 516.

186. Taylor-Robinson D. Chlamididis trahomatis and sexually transmitted disease. Brit. Med. J. 1994. Jan 15. Vol. 308 - p. 150 - 151'.

187. Ubbink J.B., Van der Merwe., et al. The effect of a sub-normal vitamin B6 status on homocysteine metabolism. J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98 - p. 177-184.

188. Van der Berg M., Boers GHJ. Homocystinuria : What about mild hyperhomocysteinemia ? Postgrad. Med. J. 1996. - Vol.72 - p. 513-518.

189. Van der Put N.M.J., Eskes TKAB., Blom H.J. Is the common 667C-T mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene a risk factor for neural tube defects ? A metaanalysis. Q.J.Med. 1997. - Vol.90 - p. 111- 115.

190. Vincenzo D.L., Antonio M., Morgante G. et al. Low-doze folic acid supplementation reduces plasma levels of the cardiovascular risk factor homocysteine in postmenopausal women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2000. -Vol.183-N.4-p. 945-947.

191. Walker M.C., Smith G.N., Perkins S.L., Keely E.J., Garner P.R. Changes in homocysteine levels during normal pregnancy. Obstet. Gynecol. 1999. - Vol.180 -p. 660-664.

192. Welch G.N., Loscalzo J. Homocysteine and Atherotrombosis. New. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338 - p. - 1042-1050.

193. Wilcken D.L. MTHFR 667C-T mutation, folate intake, neural tube defect and risk of cardiovascular disease. Lancet. 1997.-Vol.90-p. 603604.

194. William H., Kutteh M.D., Ph. D., Vicki M. Park. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss. Fert. Steril. 1999. - Vol.71 -N.6 - p. 1048 - 1053.

195. Woodside J.V., Yarnell JWG., McMaster D. et al. Effect of B-group vitamins and antioxidant vitamins on hyperhomocysteinemia: a doubleblind, randomized, factorial-design, controlled trial. Am. J. Clin. Nutr. 1998. -Vol.67-p.- 858-866.

196. Yang Q., Khoury M.J., Olney R.S., Mulinare J. Does periconceptional multivitamin use reduce the risk for limb deficiency in offspring? Epdemiology. 1997. - Vol.8 - p. 157-161.

197. Zeeman G.G., Alexander J.M., Mcintire D.D., Devaraj S., Leveno K.J. Homocysteine plasma concentration levels for the prediction of preeclampsia in women with chronic hypertension. Am. J. ,Obstet. Gynecol. 2003. Vol 189. -N2 - p. 248 - 255.

198. Zoller B., He X., Dalhback B. Thrombos. Haemostas. 1995. - Vol.73, N 5, p. -743-745.

199. Zusterzeel P.L., Nelen W.L., Roelofs H.M. Polymorphism in biotransformation enzymes and the risk for recurrent early pregnancy loss. Mol. Hum. Reprod. 2000.- Vol.6 Suppl. 5 - p. 474 - 478.pf