Клинико-биохимический анализ значения гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Голубев, Роман Владимирович

• Голубев, Роман Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Голубев, Роман Владимирович

Список сокращений.

Введение.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Гомоцистеин: общие сведения.

1.2. Метаболизм фолатов в организме человека.

1.3. Влияние молекулярно-генетических и негенетических факторов на метаболизм гомоцистеина и его концентрацию в плазме крови.

1.4. Гипергомоцистеинемия у больных с хронической болезнью почек.

1.5. Гипергомоцистеинемия и атеросклероз.

1.6. Коррекция гипергомоцистеинемии.

Глава 2. Пациенты и методы

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Принципы обследования больных.

2.3. Определение уровня гомоцистеина.

2.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови

2.5. Исследование механизмов токсичности гомоцистеина.

2.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе.

2.7. Статистическая обработка результатов исследования.

Глава 3. Результаты

3.1. Распространенность гипергомоцистеинемии среди пациентов отделения гемодиализа и факторы, влияющие на концентрацию общего гомоцистеина в плазме крови.:.

3.2. Влияние гипергомоцистеинемии на развитие атеротромботических осложнений у больных на гемодиализе.

3.3. Исследование дополнительного механизма токсичности гомоцистеина.

3.4. Оценка эффективности различных тиолов в отношении высвобождения гомоцистеина из связи с белками плазмы крови.

3.5. Коррекция гипергомоцистеинемии

3.5.1. Влияние на уровень общего гомоцистеина в плазме крови стандартного гемодиализа и гемодиализа с введением Унитиола.

3.5.2. Коррекция гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе с помощью витаминов группы В.

3.5.3. Влияние на уровень восстановленного гомоцистеина в плазме крови комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В

3.5.4. Влияние процедуры гемодиализа и комбинированной терапии Унитиолом и витаминами группы В на уровень глутатиона в плазме крови.

3.6. Исследование функции эндотелия у больных на гемодиализе.

Глава 4. Обсуждение.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биохимический анализ значения гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом»

Актуальность проблемы

Хорошо известно, что у пациентов, получающих лечение хроническим гемодиализом, среди причин заболеваемости и смертности на первом месте находятся заболевания сердечно-сосудистой системы [1,7,11,21,44,48,64,77]. Даже после стратификации по полу и возрасту, учета расовых различий, , а также наличия или отсутствия сахарного диабета, риск смерти от ишемической болезни сердца для больных на гемодиализе примерно в 20 раз выше, чем в общей популяции и сравним с таковым у больных, перенесших первый инфаркт миокарда, а риск смерти от цереброваскулярных осложнений выше примерно в 10 раз [43,71,147,175]. При этом для отдельных категорий пациентов, например, для возрастной группы 25-34 года, риск смерти от заболеваний сердца и сосудов в несколько сотен раз выше общепопуляционного [200]. Доля сердечно-сосудистых заболеваний в: общей структуре летальности на гемодиализе составляет, по данным разных авторов, от 40% до 50% [43,64,73,227]. При анализе летальности на отделении хронического гемодиализа НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова за 10 лет (1989-1998 г.г.) оказалось, что от заболеваний сердечно-сосудистой системы погибли 73% из числа умерших, причем каждый четвертый умерший - 24% - погиб внезапно [7]. В подавляющем большинстве случаев в основе летальных сердечно-сосудистых осложнений лежит атеросклеротическое поражение сосудов [11,43,71,77].

Считается, что в ходе гемодиализной терапии атеросклероз приобретает ускоренное течение, которое, однако, нельзя объяснить только более широким распространением традиционных факторов риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемии, недостаток физической активности) в популяции гемодиализных больных [21,43,71,112,158]. В последние годы большое внимание уделяется изучению различных нетрадиционных факторов риска развития и прогрессирования атеросклероза и ишемической болезни сердца у больных на гемодиализе, в перечень которых входят анемия, гипергидратация, наличие артериовенозной фистулы, нарушение фосфорно-кальциевого обмена, гипоальбуминемия, хронический воспалительный стресс, оксидативный стресс, а также гипергомоцистеинемия [11,21,96,164,184,229, 269].

Известно, что у лиц с различными наследственными нарушениями метаболизма гомоцистеина, приводящими к значительному увеличению содержания гомоцистеина в крови (гомоцистинурия, точечная (С677Т) мутация гена, кодирующего синтез фермента метилентетрагидрофолатредуктаза), существенно повышается риск развития сердечно-сосудистой патологии [93,95,116]. Показано, что в общей популяции даже умеренное повышение концентрации гомоцистеина в крови существенно повышает риск поражения сердечно-сосудистой системы [47,79,119,175]. При этом у большинства больных на гемодиализе уровень гомоцистеина плазмы повышен минимум в 3 раза по сравнению со среднепопуляционным уровнем [44,101,115].

На основании этих фактов многими исследователями делается вывод о том, что гипергомоцистеинемия является мощным независимым фактором риска развития поражений сердца и сосудов у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом [43,85,115,197,229,269]. Однако, во-первых, несмотря на давность существования гомоцистеиновой теории атеросклероза (K.S.McCully, 1969) [174], она, тем не менее, не является общепризнанной, так как имеются обоснованные сомнения относительно роли гипергомоцистеинемии в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний именно у гемодиализных больных [144,220,227,229,266]. Во-вторых, до сих пор не существует надежного способа коррекции гипергомоцистеинемии. Имеющиеся схемы терапии способны, как правило, лишь несколько снизить, но не нормализовать уровень гомоцистеина в крови больных, получающих гемодиализное лечение [28,46,71,86,175]. Таким образом, имеется насущная необходимость в исследованиях, посвященных роли гомоцистеина в поражении сердца и сосудов у больных, получающих лечение гемодиализом, а также способам коррекции гипергомоцистеинемии.

Цель исследования

Определить клиническое значение гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, а также разработать подходы к более эффективным методам ее коррекции.

Задачи исследования

1. Определить распространенность и выраженность гипергомоцистеинемии у больных, получающих лечение хроническим гемодиализом

2. Определить роль некоторых молекулярно-генетических факторов в развитии гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе

3. Исследовать влияние гипергомоцистеинемии на развитие ряда сердечнососудистых осложнений у больных на хроническом гемодиализе

4. Разработать подходы к эффективной коррекции гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе

Научная новизна

Выявлена большая частота гипергомоцистеинемии у больных на хроническом гемодиализе. Более высокие уровни гомоцистеина в плазме крови отмечены у больных с большей продолжительностью гемодиализного лечения, а также имеющих Т-аллель гена фермента метилентетрагидрофолатредуктаза. У больных с более высокими уровнями гомоцистеина в крови отмечены большая частота и более высокий функциональный класс стенокардии, а также большая выраженность атеросклеротического поражения сердца и сонных артерий при инструментальном обследовании. При этом наличие дефектной, вследствие точечной (С677Т) мутации гена, изоформы фермента метилентетрагидрофолатредуктаза не только усугубляет гипергомоцистеинемию, но и является самостоятельным фактором риска атеротромботических осложнений у этих больных.

Показано, что в присутствии гомоцистеина происходит ускоренное окисление других эндогенных аминотиолов.

На основе экспериментального изучения действия препарата Унитиол разработан новый, более эффективный по сравнению с традиционными, метод коррекции гипергомоцистеинемии.

Практическая значимость работы

Показано, что повышение уровня гомоцистеина в плазме крови, чрезвычайно широко распространенное среди больных, получающих лечение гемодиализом, а также наличие термолабильной изоформы фермента метилентетрагидрофолатредуктаза увеличивают риск поражения сердца и сосудов у этих больных. Обоснована необходимость молекулярно-генетического обследования и регулярного контроля уровня гомоцистеина в плазме крови у этих больных, что позволяет выявлять пациентов с наиболее высокой степенью риска для последующей коррекции их лечения.

Разработана новая, более эффективная по сравнению с существующими, схема коррекции гипергомоцистеинемии у больных на гемодиализе.

Положения, выносимые на защиту

Гипергомоцистеинемия отмечается у подавляющего большинства больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом, и является фактором риска поражения сердца и сосудов у этих больных.

Наличие термолабильной формы метилентетрагидрофолатредуктазы вследствие точечной (С677Т) мутации гена, кодирующего образование данного фермента, ведет к повышению концентрации гомоцистеина в крови, а также является самостоятельным фактором риска атеротромботических осложнений у больных на хроническом гемодиализе.

Применение донаторов сульфгидрильных групп позволяет значительно увеличить выведение гомоцистеина в ходе сеанса гемодиализа, улучшая тем самым эффект лечения, направленного на коррекцию гипергомоцистеинемии.

Терапия витаминами группы В (фолинат кальция, В6, В12) позволяет не только эффективно снижать концентрацию гомоцистеина в крови больных, получающих лечение гемодиализом, но также приводит к повышению уровня глутатиона в плазме крови этих больных.

Реализация и апробация работы

Результаты исследования и основные положения работы доложены на заседаниях кафедры пропедевтики внутренних болезней и НИИ нефрологии СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова 21.12.2004 г. и 30.03.2006 г., заседании общества нефрологов Санкт-Петербурга 26.03.2005 г.

Результаты работы внедрены в практику обследования и лечения больных отделений хронического гемодиализа СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова и больницы №26 г. Санкт-Петербурга, используются при проведении лекций и занятий на факультете постдипломного образования СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова.

Получен федеральный патент на изобретение № 2261702 "Способ лечения гипергомоцистеинемии у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом или гемофильтрацией" (см. приложение).

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ.

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Голубев, Роман Владимирович

ВЫВОДЫ

1. Гипергомоцистеинемия выявлена у 88,8% пациентов, находящихся на лечении хроническим гемодиализом; при этом у 37,4% больных отмечена гипергомоцистеинемия промежуточной и тяжелой степени:

2. У пациентов отделения хронического гемодиализа, имеющих Т-аллель гена (СТ, ТТ-генотип), кодирующего образование фермента метилентетрагидрофолатредуктаза, отмечены более высокие, чем у больных с СС-генотипом, уровни гомоцистеина в крови.

3. У больных, находящихся на лечении хроническим гемодиализом и имеющих высокие уровни гомоцистеина в крови а также Т-аллель гена, кодирующего образование фермента метилентетрагидрофолатредуктаза, выявлено увеличение частоты и степени тяжести клинических и' инструментальных признаков поражения сердца и сосудов.

4. В эксперименте присутствие гомоцистеина значительно повышает скорость окисления растворов других эндогенных тиолов (цистеин, глутатион, меркаптоальбумин), что может являться дополнительным механизмом его токсического действия в организме человека.

5. Дитиольг (Унитиол, дитиотреитол) значительно более эффективно, чем монотиолы (ацетилцистеин, меркаптоэтанол) высвобождают гомоцистеин из связи с белками плазмы крови.

6. Применение Унитиола приводит к значительному увеличению экскреции гомоцистеина во время сеанса гемодиализа, что позволяет быстро и существенно снизить концентрацию гомоцистеина в крови, а также улучшить эффект коррекции гипергомоцистеинемии с помощью витаминов группы В.

7. Терапия витаминами группы В (фолинат кальция, В12 и В6) приводит к снижению уровня не только общего, но и восстановленного гомоцистеина в крови больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, а также повышает содержание глутатиона в плазме крови этих больных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Всем больным, получающим лечение хроническим гемодиализом, необходимо регулярно производить определение содержания гомоцистеина в крови.

2. Для более детальной оценки риска сердечно-сосудистой патологии у больных на гемодиализе определение уровня гомоцистеина в плазме крови следует дополнять проведением молекулярно-генетического обследования. Больные, имеющие Т-аллель гена, кодирующего синтез фермента метилентетрагидрофолатредуктаза, должны рассматриваться как группа повышенного риска поражения сердца и сосудов.

3. Для коррекции гипергомоцистеинемии оптимальной является схема, включающая применение Унитиола - препарата, позволяющего быстро уменьшить общий пул гомоцистеина в организме путем увеличения экскреции гомоцистеина во время сеанса гемодиализа и улучшить эффект терапии витаминами группы В.

4. При лечении гипергомоцистеинемии витаминами группы В целесообразно использование Лейковорина (фолинат кальция), являющегося эффективным и удобным в применении препаратом фолиевой кислоты.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Голубев, Роман Владимирович, 0 год

1. Добронравов В А., Ларионова В.И., Смирнов А.В. и др. Подходы к анализу роли молекулярно-генетических и средовых факторов в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных на диализе // Нефрология. 2003. - Т. 7, Прилож. 1. - С. 29-31.

2. Добронравов В.А., Жлоба А.А., Трофименко И.И. Гипергомоцистеинемия как системная проблема с точки зрения нефролога // Нефрология. 2006. -Т. 10, №2. - С.7-17.

3. Жлоба А.А. Лабораторная диагностика нарушений свободно-радикального метаболизма. Методическое пособие. СПб.: Изд. СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, 2001. - 27 с.

4. Жлоба А.А., Иванова С.Ю. Очистка и энзиматическая активность комплекса а2М-ЬКР-рецептор-а2-макроглобулина человека // Уч. записки СПбГМУ им. акад.И.П.Павлова. 2002. - Т. IX, №1. - С. 62-66.

5. Жлоба А.А., Блашко Э.Л. Определение общего гомоцистеина в плазме крови методом обращеннофазной жидкостной хроматографии с использованием колонок С8 и Ci8 // Уч. записки СПбГМУ им. акад.И.П.Павлова. 2004. - Т. XI, №2. - С. 20-25.

6. Жлоба А.А., Никитина В.В. Выявление и лечение гипергомоцистеинемии. Пособие для врачей. М.:Дружба народов, 2004. - 40 с.

7. Коношкова Р.Л. Ишемические изменения миокарда у больных с хронической почечной недостаточностью, получающих терапию гемодиализом // Нефрология. 2000. — Т. 4, №3. - С. 18-26.

8. Машковский М.Д. Лекарственные средства; в 2-х тт. Медицина, М., 1994; т.2; 221-222.

9. Меншутина М.А., Панина И.Ю., Смирнов А.В., Петрищев Н.Н. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической болезнью почек // Нефрология. 2004. - Т.8, Прилож. 2. - С. 75-78.

10. Ю.Петршцев Н.Н. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Методическое пособие. СПб.: Изд. СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, 2003. - 38 с.

11. Н.Смирнов А.В., Добронравов В.А., Румянцев А.Ш., Мнускина М.М. Факторы риска ИБС у больных, получающих лечение гемодиализом // Нефрология. 2003. - Т.7, Прилож.1. - С. 7-13.

12. Смирнов А.В., Жлоба А.А., Барабанова В.В. и др. Гипергомоцистеинемия как фактор повреждения почек // Нефрология. 2004. - Т.8, Прилож.2. - С. 284.

13. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Каюков И.Г. Кардиоренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии // Нефрология. 2005. - Т.9, №3. - С.7-15.

14. Смирнов А.В., Добронравов В.А., Неворотин А.И. и др. Гомоцистеин вызывает повреждение не только клубочкового, но и канальцевого отдела нефрона // Нефрология. 2005. - Т.9, №3. - С.81-87.

15. Смирнов А.В., Добронравов В. А., Неворотин А.И. и др. Гипергомоцистеинемия усугубляет повреждение нефрона при экспериментальной хронической почечной недостаточности // Нефрология. -2005. Т.9, №4. - С.67-74.

16. Шило В.Ю., Козлова Т.В., Денисов А.Ю., Бокарев И.Н. Уровень гомоцистеина и генетические факторы риска венозных тромбозов у больных на программном гемодиализе, перенесших тромбоз сосудистого доступа // Нефрология. 2004. - Т.8, Прилож. 2. - С. 237-238.

17. Abdel-Raheem М.М., Hebert В;, Potti A. et al. Hyperhomocysteinemia and the risk of thromboembolic phenomenon in patients with chronic renal failure // Thromb. Res. 2002. - Vol. 105, №4. - P.299-302.

18. Albert C.M., Ma J., Rifai N. et al. Prospective study of G-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death // Circulation. 2002. - Vol. 105, №22. - P.2595-2599.

19. Alhamdani M.-S. Impairment of glutathione biosynthetic pathway in uraemia and dialysis//Nephrol. Dial. Transpl. 2005. - Vol.20, №1. - P. 124-128.

20. Amann K., Ritz C., Adamczak M;, Ritz E. Why is coronary heart disease of uraemic patients so frequent and so devastating? // Nephrol. Dial. Transpl. 2003. -Vol.l8,№4.-P. 631-640.

21. Annuk M., Lind L., Linde Т., Fellstrom B. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in renal failure in humans // Nephrol. Dial. Transpl. 2001. -Vol.16, №2.-P. 302-306.

22. Aras O., Hanson N.Q., Yang F., Tsai M.Y. Influence of 699C->T and 1080C->T polymorphisms of the cystathionine beta-synthase gene on plasma homocysteine levels // Clin. Genet. 2000. - Vol.58, №6. - P.455-459.

23. Arnadottir M., Hultberg В., Nilsson-Ehle P., Thysell H. The effect of reduced glomerular filtration rate on plasma total homocysteine concentration // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1996. - Vol.56, №1. - P. 41-46.

24. Arnadottir M., Berg A.-L., Hegbrat J. et al. Influence of haemodialysis on plasma total homocysteine concentration // Nephrol. Dial. Transpl. 1999. -Vol.14, №1.-P.142-146.

25. Arnadottir M., Gudnason V., Hultberg В. Treatment with different doses of folic acid in haemodialysis patients: effects on folate distribution and aminothiol concentrations // Nephrol. Dial. Transpl. -2000. Vol. 15, №4. - P.524-528.

26. Aronow W.S., Ahn C. Increased plasma homocysteine is an independent predictor of new coronary events in older persons // Am. J. Cardiol. 2000. -Vol.86, №3.-P.346-347.

27. Austen S.K., Coombes J.S., Fassett R.G. Homocysteine-lowering therapy in renal disease // Clin. Nephrol. 2003. - Vol.60, №6. - P.375-385.

28. Au-Yeung K.K., Woo C.W., Sung F.L. et al. Hyperhomocysteinemia activates nuclear factor-B in endothelial cells via oxidative stress // Circ. Res. 2004. -Vol.94, №l.-P.28-36.

29. Bayes В., Cruz Pastor M., Bonal J. et al. Homocysteine and lipid peroxidation in hemodialysis: role of folinic acid and vitamin E // Nephrol. Dial. Transpl. -2001.- Vol.16, №11.-P.2172-2175.

30. Bayes В., Cruz Pastor M., Bonal J. et al. Homocysteine, C-reactive protein, lipid peroxidation and mortality in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transpl.-2003. -Vol.18, №1.-P.106-112.

31. Bigazzi R., Bianchi S., Baldari D. et al. Microalbuminuria predicts cardiovascular events and renal insufficiency in patients with essential hypertension//J. Hypertens. 1988.-Vol.16, №9.-P.1325-1333.

32. Blacher J., Demuth K., Guerin A.P. et al. Association between plasma homocysteine concentrations and cardiac hypertrophy in end-stage renal disease // J. Nephrol. 1999. - Vol.12, №4. -P.248-55.

33. Bolton C.H., Downs L.G., Victory J.G.G. et al. Endothelial dysfunction in chronic renal failure: roles of lipoprotein oxidation and pro-inflammatory cytokines // Nephrol. Dial. Transpl. 2001. - Vol. 16, №6. - P. 1189-1197.

34. Bortolotto L.A., Safar M.E., Billaud E. et al. Plasma homocysteine, aortic stiffness, and renal function in hypertensive patients // Hypertension; 1999: -Vol.34, №4, Pt.2. -P.837-842.

35. Bosque M.A., Domingo J.L., Paternain J.L. et al. Evaluation of the developmental toxicity of 2,3-dimercapto-l-propanesulfonate (DMPS) in mice. Effect on mineral metabolism // Toxicology. 1990. - Vol.62, №3. -P.311-320.

36. Bostom A.G., Jacques P.F., Nadeau MR. et al. Post-methionine load hyperhomocysteinemia in persons with normal fasting total plasma homocysteine: initial results from the NHLBI Family Heart Study // Atherosclerosis. 1995. -Vol.116, №1.-P.147-51.

37. Bostom A.G., Shemin D., Yoburn D. et al. Lack of effect of oral N-acetylcysteine on the acute dialysis-related lowering of total plasma homocysteine in hemodialysis patients//Atherosclerosis. 1996. - Vol.120, №1-2. -P.241-244.

38. Bostom A.G., Shemin D., Lapane K.L. et al. High dose B-vitamin treatment of hyperhomocysteinemia in dialysis patients // Kidney Int. 1996. - Vol.49, №1. -P. 147-152.

39. Bostom A.G., Lathrop L. Hyperhomocysteinemia in end-stage renal disease: prevalence, etiology, and potential relationship to arteriosclerotic outcomes // Kidney Int. 1997. - Vol.52, №1. -P.10-20.

40. Bostom A.G., Shemin D., Gohn R.Y. et al. Treatment of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients and renal transplant recipients // Kidney Int.-2001.-Vol. 59, Suppl. 78.-P.246-252.

41. Bostom A.G., Jacques P.F., Liaugaudas G. et al. Total homocysteine lowering treatment among coronary artery disease patients in the era of folic acid-fortified cereal grain flour // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol.22, №3. -P.488-491.

42. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease // JAMA. 1995. - Vol.274, №13. - P. 1049-1057.

43. Boysen G., Brander Т., Christensen H. et al. Homocysteine and risk of recurrent stroke // Stroke. -2003. Vol.34, №5. -P.1258-1261.

44. Brattstrom L., Israelsson В., Norrving B. et al. Impaired homocysteine metabolism in early-onset cerebral and peripheral occlusive arterial disease: effects of pyridoxine and folic acid treatment // Atherosclerosis 1990. - Vol.81, №1. -P. 51-60.

45. Brattstrom L., Wilcken D.E. Homocysteine and cardiovascular disease: cause or effect? // Am. J. Clin. Nutr. 2000. - Vol.72, №2. - P.315-323.

46. Brugada R., Marian A.J. A common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase gene is not a major risk of coronary artery disease or myocardial infarction // Atherosclerosis. 1997. - Vol. 128, №1. - P. 107-112.

47. Brulez H.F.H., van Guldener C., Donker A.J.M., ter Wee P.M. The impact of an amino acid-based peritoneal dialysis fluid on plasma total homocysteine levels, lipid profile and body fat mass // Nephrol. Dial. Transpl. 1999. - Vol. 14, №1. -P.154-159.

48. Buccianti G., Raselli S., Baragetti I. et al. 5-methyltetrahydrofolate restores endothelial function in uraemic patients on convective haemodialysis // Nephrol. Dial. Transpl. -2002. Vol.17, №5. -P.857-864.

49. Bunout D., Petermann M., Hirsch S. et al. Low serum folate but normal homocysteine levels in patients with atherosclerotic vascular disease and matched healthy controls // Nutrition. 2000. - Vol. 16, №6. - P.434-438.

50. Buoncristiani U. Fifteen years of clinical experience with daily haemodialysis // Nephrol. Dial. Transplant. 1998.-Vol.13, Suppl.6.-P.148-151.

51. Burke A.P., Fonseca V., Kolodgie F. et al. Increased serum homocysteine and sudden death resulting from coronary atherosclerosis with fibrous plaques // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol.22, №11. - 1936-1941.

52. Cases A., Bragulat E., Serradell M. et al. Endothelial dysfunction in chronic renal failure//Nephrologia. 2003. - Vol.23, Suppl.4.-P.42-51.

53. Cavalca V., Cighetti G., Bamonti F. et al. Oxidative stress and homocysteine in coronary artery disease // Clin. Chem. 2001. - Vol.47, №5. - P.887-892.

54. Chai A.U., Abrams J. Homocysteine: a new cardiac risk factor? // Clin. Cardiol. 2001. - Vol.24, №1. -P.80-84.

55. Chambers J.C., Ueland P.M., Obeid OA. et al. Improved vascular endothelial function after oral В vitamins: An effect mediated through reduced concentrations of free plasma homocysteine // Circulation. 2000. - Vol.102, №20. - P.2479-2483.

56. Chao C.L., Tsai H.H., Lee C.M. et al. The graded effect of hyperhomocysteinemia on the severity and extent of coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 1999. - Vol.147, №2. - 379-386.

57. Chauveau P., Chadefaux В., Coude M. et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients // Kidney Int. 1993. -Vol.43, Suppl.41.-P.72-77.

58. Chen J., Stampfer M.J., Ma J. et al. Influence of a methionine synthase (D919G) polymorphism on plasma homocysteine and folate levels and relation to risk of myocardial infarction // Atherosclerosis. 2001. - Vol.154, №3. - P.667-672.

59. Chen Y.F., Li P.L., Zou A.P. Effect of hyperhomocysteinemia on plasma or tissue adenosine levels and renal function // Circulation. 2002. - Vol.106, №10. -P. 1275-1281.

60. Chiang P.K., Im Y.S., Cantoni G:L. Phospholipids biosynthesis by methylations and choline incorporation: effect of 3-deazaadenosine // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1980. -Vol.94, №2.-P. 174-181,

61. Christensen В., Landaas S., Stensvold I. et al. Whole blood folate, homocysteine in serum, and risk of first acute myocardial infarction // Atherosclerosis. 1999. - Vol.147, №2. -P.317-326.

62. Collins A.J., Li S., Gilbertson D.T. et al. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in the Medicare population // Kidney. Int. 2003. - Vol.64, Suppl.87. -P.S24-S31.

63. Costagliola C., Ramano L., Sorice P., Di Benedetto A. Anemia and chronic renal failure: the possible role of the oxidative state of glutathione // Nephron. -1989. Vol.52, №1. - P. 11-14.

64. Culleton B.F., Bostom A.G. Hyperhomocysteinemia in chronic renal disease // In: Cardiovascular disease in end-stage renal failure. Edit.: J.Loscalzo, G.M.London. Oxford university press, NY, 2000.

65. Culleton B.F., Larson M.G., Wilson P.W.F. et al. Cardiovascular disease and mortality in a community-based cohort with mild renal insufficiency // Kidney Int. 1999.-Vol.56, №6.-P.2214-2219.

66. Culleton B.F., Wilson P.W. Cardiovascular disease: risk factors, secular trends, and therapeutic guidelines // J. Am. Soc. Nephrol. 1998. - Vol.9, Suppl.12. -P.S5-S15.

67. Cupisti A., Rossi M., Placidi S. et al. Responses of the skin microcirculation to acetylcholine and to sodium nitroprusside in chronic uremic patients // Int. J. Clin. Lab. Res. -2000. Vol.30, №3. - P. 157-162.

68. Cupisti A., Rossi M., Placidi S. et al. Responses of the skin microcirculation to acetylcholine in patients with essential hypertension and in normotensive patients with chronic renal failure // Nephron. 2000. - Vol.85, №2. - P. 114-119.

69. Das U.N. Folic acid says NO to vascular diseases // Nutrition. 2003. -Vol.19, №7-8.-P.686-692.

70. Daugirdas J.T., Ing T.S. (Eds). Handbook of dialysis. 3-rd edition. -Philadelphia, PA, USA: Lippincott Williams& Wilkins, 2001. P.29.

71. De Bree A., Verschuren W.M., Kromhout D. et al. Homocysteine determinants and the evidence to what extent homocysteine determines the risk of coronary heart disease // Pharmacol. Rev. 2002. - 54, №4. - P.599-618.

72. De Bree A., Verschuren W.M., Blom H.J. et al. Coronary heart disease mortality, plasma homocysteine, and B-vitamins: a prospective study // Atherosclerosis. -2003. Vol.166, №2. -P.369-377.

73. De Vriese A.S., Langlois M., Bernard D. et al. Effect of dialyser membrane pore size on plasma homocysteine levels in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transpl. -2003. Vol.18, №12. -P.2596-2599.

74. Deussen A. Adenosine the missing link to understanding homocysteine pathogenicity or more smoke on the horison? // Cardiovasc. Res. - 2003. - Vol.59, №2. - P.259-261.

75. Doshi S.N., McDowell I.F., Moat SJ. et al. Folate improves endothelial function in coronary artery disease: an effect mediated by reduction of intracellular superoxide? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2001. - Vol.21, №7. - P.1196-1202.

76. Doshi S.N., McDowell I.F., Moat SJ. et al. Folic acid improves endothelial function in coronary artery disease via mechanisms largely independent of homocysteine lowering // Circulation. 2002. - Vol.105, №1. -P.22-26.

77. Ducloux D., Ruedin C., Gibey R. et al. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocyst(e)inaemia in renal-transplant recipients // Nephrol. Dial. Transpl. 1998. - Vol. 13, №11. -P.2890-2893.

78. Ducloux D., Aboubakr A., Motte G. et all Hyperhomocysteinaemia therapy in hemodialysis patients: folinic vs folic acid in combination with vitamins Вб and B12 // Nephrol' Dial. Transpl: 2002. - Vol. 17, №5: - P.865-870.

79. Ducloux D., Bresson-Vautrin G., Kribs M. et al. C-reactive protein and cardiovascular disease in peritoneal dialysis patients // Kidney Int. 2002. -Vol.62, №4.-P. 1417-1422.

80. Endemann D.H., Schiffrin E.L. Endothelial dysfunction // J. Am: Soc. Nephrol. -2004.-Vol. 15, №8.-P. 1983-1992.

81. Esteller M., Herman J.G. Cancer as an epigenetic disease: DNA methylation -and chromatin alterations in human tumours // J. Pathol. 2002. - Vol.196, №1.1. P. 1-7.

82. Fisher P.A., Dominguez G.N., Cuniberti L.A. et al. Hyperhomocysteinemia induces renal hemodynamic dysfunction: is nitric oxide invjlved? // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - Vol.62,№3. - P.653-660.

83. Fodinger M., Mannhalter C., Wolfl G. et al. Mutation (677 С to T) in the methyltetrahydrofolate reductase gene aggravates hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients // Kidney Int. 1997. - Vol.52, №2: - P.517-523.

84. Fodinger M., Buchmayer H., Heinz G. et al. Effect of MTHFR 1298AC and MTHFR677CT genotypes on total homocysteine, folate, and vitamin В12 plasma concentrations in kidney graft recipients // J. Am. Soc. Nephrol. 2000. - Vol.11, №10. -P.1918-1925.

85. Fodinger M., Wagner O.F., Horl W.H., Sunder-Plassmann G. Recent insights into the molecular genetics of the homocysteine metabolism // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, Suppl. 78.- P.238-242.

86. Foley R.N., Parfrey P.S., Sarnak M.J. Clinical epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease // Am. J. Kidney Dis. 1998. - Vol.32, Suppl. 3. -P.S112-S119.

87. Foody J.M., Milberg J.A., Robinson K. et al. Homocysteine and lipoprotein(a) interact to increase CAD risk in young men and women // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol.20, №2. - P.493-499;

88. Fowler B. The folate cycle and disease in humans // Kidney Int. 2001. -Vol.59, Suppl.78.- P.221-229.

89. Fowler B. Homocysteine: Overview of biochemistry, molecular biology, and role in disease process // Semin. Vase. Med; 2005. - Vol.5, №2. - P.77-86.

90. Francis M.E., Eggers P.W., Hostetter Т.Н., Briggs J.P. Association between serum homocysteine and markers of impaired kidney function in adults in the United States // Kidney Int. 2004. - Vol66, №1. - P.303-312.

91. Friedman A.N., Bostom A G., Levey A. et al. Plasma total homocysteine levels among patients undergoing nocturnal versus standard hemodialysis // J. Am. Soc. Nephrol.-2002.-Vol.13, №3.-P.265-268.

92. Friedman A.N., Bostom A.G., Laliberty P. et al. The effect of N-acetylcysteine on plasma total homocysteine levels in hemodialysis: a randomized, controlled study // Am. J. Kidney Dis. 2003. - Vol.41, №2. - P.442-446.

93. Friedrich W. Vitamins. Berlin-New-York: Walter de Gruyter, 1988. -P.P.675-676/

94. Frosst P., Blom H.J., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase // Nat. Genet. 1995.-Vol.10, №1.-P. 111-113.

95. Fu W.Y., Dudman N.P., Perry M.A., Wang X.L. Homocysteine attenuates hemodynamic responses to nitric oxide in vivo // Atherosclerosis. 2002. -Vol.161, №1. -P.169-176.

96. Fumeron С., Nguyen-Khoa Т., Saltiel С. et al. Effects of oral vitamin С supplementation on oxidative stress and inflammation status in haemodialysis patients//Nephrol. Dial. Transpl. 2005. - Vol.20, №9. - P. 1874-1879.

97. Gale C.R., Ashurst H., Phillips N.J. et al. Renal function, plasma homocysteine and carotid atherosclerosis in elderly people // Atherosclerosis. -2001.-Vol.154, №1.-P.141-146.

98. Galland R., Traeger J., Arkouche W. et al. Short daily hemodialysis and nutritional status //Am. J. Kidney Dis. 2001. - Vol.37, Suppl.2. -P.95-98.

99. Galle J. Oxidative stress in chronic renal failure // Nephrol. Dial. Transpl. -2001.-Vol.16, №11.-P.2135-2137.

100. Girelli D., Martinelli N., Pizzolo F. et al. The interaction between MTHFR 677 C~>T genotype and folate status is a determinant of coronary atherosclerosis risk//J. Nutr. -2003. Vol.133, №5. -P.1281-1285.

101. Glueck C.J., Shaw P., Lang JE. et al. Evidence that homocysteine is an independent risk factor for atherosclerosis in hyperlipidemic patients // Am. J. Cardiol. 1995. -Vol.75, №2.-P.132-136.

102. Goldsmith D.J.A., Covic A. Coronary artery disease in uremia: etiology, diagnosis and therapy // Kidney Int. 2001. - Vol.60, №6. - P.2059-2075.

103. Gonin J.M., Nguyen-Khoa Т., Gonin R. et al. Controlled trials of very high dose folic acid, vitamins В12 and B6, intravenous folinic acid and serine for treatment of hyperhomocysteinemia in ESRD // J. Nephrol. 2003. - Vol.16, №4. -P.522-534.

104. Grewal J., Chan S., Frohlich J., Mancini G.B. Assessment of novel risk factors in patients at low risk for cardiovascular events based on Framingham risk stratification// Clin. Invest. Med. -2003. Vol.26, №4. - P. 158-165.

105. Guttormsen A.B., Ueland P.M., Svarstad E., Refsum H. Kinetic basis of hyperhomocysteinemia in patients with chronic renal failure // Kidney Int. 1997. -Vol.52, №2.-P.495-502.

106. Hagen W., Fodinger M., Heinz G. et al. Effect of MTHFR genotypes and hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplant recipients // Kidney Int. 2001. - Vol.59, Suppl. 78. - P.253-257.

107. Haynes W.G. Hyperhomocysteinemia, vascular function and atherosclerosis: effects of vitamins // Cardiovasc. Drugs Ther. -2002. Vol.16, №5. -P.391-399.

108. Hong M.K., Park S.W., Lee C.W. et al. Elevated homocysteine levels might be associated with coronary artery remodeling in patients with stable angina: an intravascular ultrasound study // Clin. Cardiol. 2002. - Vol.25, №5. -P.225-229.

109. Hoogeveen E.K., Kostense P.J., Jakobs C. et al. Hyperhomocysteinemia increases risk of death, especially in type 2 diabetes: 5-year follow-up of the Hoorn Study//Circulation. -2000. Vol.101, №13. -P.1506- 1511.

110. Horton J.D., Goldstein J.L., Brown M.S. SREBPs: activators of the complete program of cholesterol and fatty acid synthesis in the liver // J. Clin. Invest. 2002. - Vol.109, №9.-P.1125-1131.

111. House A.A., Wells G.A., Donelly J.G. et al. Randomized trial of high-flux vs low-flux haemodialysis: effect on homocysteine and lipids // Nephrol. Dial. Transpl.-2000.-Vol.15, №7.-P. 1029-1034.

112. Hovind P., Tarnow L., Rossing P. et al. Progression of diabetic nephropathy: role of plasma homocysteine and plasminogen activator inhibitor-1 // Am. J. Kidney Dis. -2001. Vol.38, №6. - P. 1376-1380.

113. Hucks D., Thuraisingham C., Raftery M. J., Yaqoob M.M. Homocysteine induced impairment of nitric oxide-dependent vasorelaxation is reversible by the superoxide dismutase mimetic TEMPOL // Nephrol. Dial. Transpl. 2004. -Vol.19, №8.-P.1999-2005.

114. Hultberg В., Andersson A., Sterner G. Plasma homocysteine in renal failure //Clin. Nephrol. 1993.-Vol.40, №4.-P.230-235.

115. Hyndman M.E., Bridge P. J., Warnica J.W. et al. Effect of heterozygosity for the methionine synthase 2756 A—>G mutation on the risk for recurrent cardiovascular events // Am. J. Cardiol. 2000. - Vol.86, №10. - P.144-146.

116. Ignnatescu M.C., Fodinger M., Kletzmayr J. et al. Is there a role of cyclosporine A on total homocysteine export from human renal proximal tubular epithelial cells? // Kidney Int. 2001. - Vol.59, Suppl. 78. - P.258-261.

117. Jakubowski H. Protein homocysteinylation: possible mechanism underlying pathological consequences of elevated homocysteine levels // FASEB J. 1999. -Vol.13, №15.-P.2277-83.

118. Jakubowski H. Translational incorporation of S-nitrosohomocysteine into protein//J. Biol. Chem. -2000.-Vol.275, №29.-P.21813-21816.

119. Joannides R., Bakkali E.H., Le Roy F. et al. Altered flow-dependent vasodilatation of conduit arteries in maintenance haemodialysis // Nephrol. Dial. Transpl. 1997.-Vol.12, №12.-P.2623-2628.

120. Jungers P., Massy Z.A., Nguyen-Khoa T. et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients: A prospective study // Nephrol. Dial. Transpl. 1997. - Vol.12, №12. -P. 2597-2602.

121. Kalantar-Zadeh К., Block G., Humphreys M.H. et al. A low, rather than a high, total plasma homocysteine is an indicator of poor outcome in hemodialysis patients // J. Am. Soc. Nephrol. 2004.-Vol.15, №2. - P:442-453.

122. Kanani P.M., Sinkey C.A., Browning R.L. et al. Role of oxidant stress in endothelial disfunction produced; by experimental hyperhomocyst(e)inemia in humans // Circulation. 1999. - Vol.100, №11. -P 1161-1168.

123. Kannel WB. The Framingham Study: ITS 50-year legacy and future promise // J. Atheroscler. Thromb. 2000: - Vol.6, №2. - P.60-66.

124. Keith D.S., Nichols G.A., Gullion C.M. et al: Longitudinal follow-up and outcomes among a population with chronic kidney disease in a large managed care organization // Arch. Intern. Med. 2004. - Vol; 164,№6 - P.659-663.

125. Khan I.N., Protesi A., Yiannakis E. et al. Homocysteinaemia in patients receiving renal replacement therapy (RRT): relationship with dietary nutrient intake and mode of RRT // Nephrol: Dial. Transpl. 1997. - Vol.12, №11. - P. 2470-2471.

126. Kissinger G.L., Dellanna F., Upsing L. et al. Homocysteine kinetics in postdilution hemodiafiltration with two different dialysate flow compared to hemodialysis // Nephrol Dial Transplant. 2000. - Vol.15, №9. - P: A221.

127. Klerk M., Verhoef P., Clarke R. et al. MTHFR 677C->T polymorphism and risk of coronary heart disease: a meta-analysis // JAMA. 2002. - Vol.288, №16. -P.2023-2031.

128. Kluijtmans LiA., Kastelein J.J., Lindemans J. et al. Tliermolabile methylenetetrahydrofolate reductase in coronary artery disease // Circulation. -1997. Vol.96, №8. - P.2573-2577.

129. Kluijtmans L.A., Whitehead A.S. Methylenetetrahydrofolate reductase genotypes and predisposition to atherothrombotic disease; evidence that all three MTHFR C677T genotypes confer different levels of risk // Eur. Heart J. 2001. -VoL.22, №4. -P.294-299.

130. Klusmann A., Ivens K., Schadewaldt P. et al. Is homocysteine a risk factor for coronary heart disease in patients with terminal renal failure? // Med. Klin. -2000. Vol.95, №4.-P.189-194.

131. Kosh M., Levers A., Barenbrock M. et al. Acute effects of haemodialysis on endothelial function and large artery elasticity // Nephrol. Dial. Transpl. 2001. -Vol.16, №8.-P.1663-1668.

132. Kumagai H., Katoh S., Hirosawa K. et al. Renal tubulointerstitial injury in weanling rats with hyperhomocysteinemia // Kidney Int. 2002. - Vol.62, №4. -P. 1219-1228.

133. Kunz K., Petitjean P., Lisri M. et al. Cardiovascular morbidity and endothelial dysfunction in chronic HD patients: is homocysteine the missing link? //Nephrol Dial. Transpl. 1999. - Vol.14, №8. -P.1934-1942.

134. Landray M.J., Thambyrajah J., McGlynn F.J. et al. Epidemiological evaluation of known and suspected cardiovascular risk factors in chronic renal impairment//Am. J. Kidney Dis.-2001.-Vol.38, №3.-P.537-546.

135. Laurent G., Charra B. The results of an 8 h thrice weekly haemodialysis shedule //Nephrol. Dial. Transplant. 1998. - Vol.13, Suppl.6. -P.l25-131.

136. Lee R., Frenkel E.P. Hyperhomocysteinemia and thrombosis // Hematol. Oncol. Clin. North Am. -2003. Vol.17, №1. -P.85-102.

137. Lentz S.R., Sobey C.G., Piegors D.J. et al. Vascular dysfunction in monkeys with diet-induced hyperhomocysteinemia // J. Clin. Invest. 1996. - Vol.98, №1. - P.24-29.

138. Li N., Chen Y.F., Zou A.P. Implications of hyperhomocysteinemia in glomerular sclerosis in hypertension // Hypertension. 2002. - Vol.39, №2. -P.443-448.

139. Libetta C., Villa G., Pirrelli S. et al. Homocysteine plasma levels correlate with intimal carotid artery thickness in hemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transpl.-2001.-Vol.16, №12.-P.2444-2445.

140. Lind L., Hall J., Larsson A. et al. Evaluation of endothelial-dependent vasodilatation in human peripheral circulation // Clin. Physiol. 2000. - Vol.20, №6. - P.440-445.

141. Lindner A., Charra В., Sherrard D.J., Scribner B.H. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis //N. Engl. J. Med. 1974. -Vol.290, №14.-P.697-701.

142. Lobo A., Naso A., Arheart K. et al. Reduction of homocysteine levels in coronary artery disease by low-dose folic acid combined with vitamins B6 and В12 // Am. J. Cardiol. 1999. - Vol.83, №6. - P.821-825,

143. Locatelli F., Bommer J., London G.M. et al. Cardiovascular disease determinants in chronic renal failure: clinical approach and treatment // Nephrol. Dial. Transpl.-2001. -Vol.16, №3.-P.459-468.

144. Locatelli F., Canaud В., Eckardt K.-U. et al. Oxidative stress in end-stage renal disease: an emerging threat to patient outcome // Nephrol. Dial. Transpl. -2003.-Vol.18, №7.-P.1272-1280.

145. Loehrer F.M., Angst C.P., Haefeli W.E. et al. Low whole-blood S-adenosylmethionine and correlation between 5-methyltetrahydrofolate and homocysteine in coronary artery disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1996.-Vol.16, №6.-P.727-733.

146. Loehrer F.M., Angst C.P., Brunner F.P. et al. Evidence for disturbed S-adenosylmethionine:S-adenosylhomocysteine ratio in patients with ESRF: a cause for disturbed methylation reactions? // Nephrol. Dial. Transpl. 1998. - Vol.13, №3. - P.656-661.

147. London G.M., Drueke T.B. Atherosclerosis and arteriosclerosis in chronic renal failure // Kidney Int. 1997. - Vol.51, №6. -P.1678-1695.

148. Lubec В., Fang-Kircher S., Lubec T. et al. Evidence for McKusick hypothesis of deficient collagen cross-linking in patients with homocystinuria // Biochim. Biophys. Acta. 1996. - Vol.1315, №2. -P. 159-162.

149. Lysaght M.J. Maintenance dialysis population dynamics: current trends and long-term implications // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol: 13, Suppl. 1. - P:S37-S40.

150. Mager A., Battler A., Birnbaum Y. et al. Plasma homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase genotypes, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol.89, №8. -P.919-923.

151. Marcucci R., Brunelli Т., Giusti B. et al. The role of cysteine and homocysteine in venous and arterial thrombotic disease // Am. J. Clin. Pathol. -2001. -Vol.116, №l.-P.56-60.

152. Massy Z.A. Reversal of hyperhomocyst(e)inaemia in chronic renal failure -is folic or folinic acid the answer? // Nephrol. Dial. Transpl. 1999. - Vol.14, №12. - P.2810-2812.

153. Massy Z.A., Ceballos I., Chadefaux-Vekemens B. et al. Homocysteine, oxidative stress, and endothelium function in uremic patients // Kidney Int. 2001. -Vol. 59, Suppl. 78. -P.243-245.

154. Massy Z.A., Borderie D., Nguyen-Khoa T. et al. Increased plasma S-nitrosothior levels in chronic haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transpl. -2003. Vol.18, №1. -P.153-157.

155. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis //. Am. J. Pathol. 1969. - Vol.56, №1. - P.111-128.

156. McCully K. S. Homocysteine, folate, vitamin B6, and cardiovascular disease // JAMA. 1998. - Vol. 279, №5.-P.392-393.

157. Meleady R.A., Graham I.M. Homocysteine as a risk factor for coronary artery disease // J. Cardiovasc. Risk. 1995: - Vol.2, №3. -P.216-221.

158. Mezzano D., Pais E.O., Aranda E. et al. Inflammation, not hyperhomocysteinemia, is related to oxidative stress and hemostatic and endothelial dysfimction in uremia // Kidney Int. 2001. - Vol.60, №5. - P. 18441851.

159. Morimoto K., Haneda Т., Okamoto K. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism, hyperhomocysteinemia, and cardiovascular diseases in chronic hemodialysis patients // Nephron. 2002. - Vol.90, №1. - P.43-50:

160. Morris S.T., McMurray J.V., Rodger R.S., Jardine A.G. Impaired endothelium-dependent vasodilatation in uraemia //Nephrol. Dial. Transpl. 2000. -Vol.15, №8.-P. 1194-1200.

161. Morrison J.A., Jacobsen D.W., Sprecher DL. et al. Serum glutathione in adolescent males predicts parental coronary heart disease // Circulation. 1999. -Vol. 100, №22. - P.2244-2247.

162. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M: et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in End-Stage Renal Disease // Circulation. 1998. - Vol.97, №2. - P. 138-141.

163. Muntner P., Hamm L.L., Kusek J.W. et al. The prevalence of nontraditional risk factors for coronary heart disease in patients with chronic kidney disease // Ann. Intern. Med. -2004. Vol.140, №1. -P.9-17.

164. Neal В., MacMahon S., Ohkubo T. et al. Dose-dependent effects of folic acid on plasma homocysteine in a randomized trial conducted among 723 individuals with coronary heart disease // Eur. Heart J. 2002. - Vol.23, №19. -P.1509-1515.

165. Nguyen-Khoa Т., Massy Z.A., De Bandt J.P. et al. Oxidative stress and haemodialysis: role of inflammation and duration of dialysis treatment // Nephrol. Dial. Transpl.-2001.-Vol.16, №2.-P.335-340.

166. Nikkari S.T., Kalela A., Koivu T.A. et al. Serum homocysteine does not associate with uncomplicated coronary heart disease // Eur .J. Clin. Invest. 2001. -Vol.31, №7.-P.581-585.

167. Ninomiya Т., Kiyohara Y., Kubo M. et al. Hyperhomocysteinemia and the development of chronic kidney disease in a general population: the Hisayama study // Am. J. Kidney Dis. 2004. - Vol.44, №3. - P. 437-445.

168. Nygard O., Vollset S.E., Refsum H. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile. The Hordaland Homocysteine Study // JAMA. 1995. -Vol.274, №19. -P.1526-1533.

169. Nygard О., Nordrehaug J.E., Refsum H. et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease // N. Engl. J. Med. 1997. -Vol.337, №4. -P.230-236.

170. O'Callaghan P., Meleady R., Fitzgerald Т., Graham I. Smoking and plasma homocysteine//Europ. Heart J. -2002. Vol. 23, №20. - P. 1580-1586.

171. Oishi K., Nogake Y., Yamasaki H. et al. The significance of serumhomocysteine levels in diabetic patients on haemodialysis // Nephrol. Dial. Transpl. -2000. Vol 15, №6. -P.851-855.

172. Orth S.R., Ritz E., Schrier R. W. The renal risks of smoking // Kidney Int. -1997.-Vol.51, №6.-P.1669-1677.

173. Pannier В., Guerin A.P., Marchais S.J. et al. Postischemic vasodilatation, endothelial activation, and cardiovascular remodeling in end stage renal disease // Kidney Int.-2000. -Vol.57, №3.-P. 1091-1097.

174. Perna A. F., Ingrosso D., De Santo N.G. et al. Mechanism of erythrocyte accumulation of methylation inhibitor S-adenosylhomocysteine in uremia // Kidney Int. 1995. - Vol.47, №1. -P.247-253.

175. Perna A.F., Ingrosso D., Castaldo P. et al. Homocysteine and transmethylations in uremia // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, Suppl. 78. - P.230-233.

176. Perry I.J., Refsum H., Morris R.W. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease in middle-aged British men // Heart. 1996. - Vol.75, Suppl. 1. - P.53.

177. Rabelink T.J. Cardiovascular risk in patients with renal disease: treating the risk or treating the risk factor? // Nephrol. Dial Transpl; 2004. - Vol.19, №1. -P.23-25.

178. Refsum H., Smith A.D., Ueland P.M. et al. Facts and recommendations about total homocysteine determinations: an expert opinion // Clin. Chem. — 2004. -Vol.50, №l.-P.3-32.

179. Retterstol L., Paus В., Bohn M. et al. Plasma total homocysteine levels and prognosis in patients with previous premature myocardial infarction: a 10-year follow-up study // J. Intern. Med: 2003. - Vol.253, №3. - P.284-292.

180. Riksen N.P., Rongen G.A., Blom H.J. et al. Potential role for adenosine in the pathogenesis of the vascular complications of hyperhomocysteinemia // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol59, №2. - P.271-276.

181. Robinson K, Mayer E.L., Miller D.P. et al. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common and independent reversible risk factors for coronary artery disease//Circulation; 1995. - Vol.92, №10. - P.2825-2830.

182. Robinson K., Arheart K., Refsum II. et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations: risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease // Circulation. 1998. - Vol.97, №5. - P;437-443.

183. Rosenblatt D.S., Laframboise R., Pichette J. et al. New disorder of vitamin B-12 metabolism (cobalamin F) presenting as methylmalonic aciduria // Pediatrics. 1986.-Vol.78, №1.-P.51-54.

184. Rosenthal A.F., Ginsberg M.J., Crawford J.F. Homocysteine and heart disease in dialysis patients // Dial. Transpl. 1998; - Vol.27, №10. - P.627-630.

185. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s // Nature. 1993.-Vol.362, №6423.-P.801-809.

186. Samuelsson O., Lee DM., Attman P.O. et al. The plasma levels of homocysteine are elevated in moderate renal insufficiency but do not predict the rate of progression // Nephron. 1999. - Vol.82, №4. -P.306-311.

187. Santangelo F., Witko-Sarsat V., Drueke Т., Descamps-Latscha B. Restoring glutathione as a therapeutic strategy in chronic kidney disease // Nephrol; Dial Transpl. 2004. - Vol.19, №8.-P.1951-1955.

188. Silbemagl S. The renal handling of amino acids and oligopeptides // Physiol. Rev. 1988;-Vol.68, №3.-P.911-1007.

189. Sirrs S., Duncan L., Djurdjev O. et al. Homocysteine and vascular access complications in hemodialysis patients: insights into a complex metabolic relationships //Nephrol. Dial. Transpl. 1999. - Vol.14, №3. -P.738-743.

190. Stam F., van Guldener C., ter Wee P.M. et al. Effect of folic acid on methionine and homocysteine metabolism in end-stage renal disease // Kidney Int. -2005.-Vol.67, №1.-P.259-264.

191. Stehouwer C.D., Gall M.A., Hougaard P. et al. Plasma homocysteine concentration predicts mortality in non-insulin-dependent diabetic patients with and without albuminuria // Kidney Int. 1999. - Vol.55, №1. - P.308-314.

192. Stehouwer C.D. Heterogeneity of the association between plasma homocysteine and atherothrombotic disease: insights from studies of vascular structure and function // Clin. Chem. Lab. Med. 2001. - Vol.39, №8. - P.705-709.

193. Stenvinkel P., Heimburger O., Paultre F. et al. Strong association between malnutrition, inflammation, and atherosclerosis in chronic renal failure // Kidney Int. 1999. - Vol.55, №5. -P.1899-1911.

194. Stuhlinger M.C., Oka R.K., Graf E.E. et al. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine // Circulation. -2003. Vol.108, №8. -P.933-938.

195. Suliman M.E., Anderstam В., Lindholm В., Bergstrom J. Total, free, and protein-bound sulfur amino acids in uraemic patients // Nephrol. Dial. Transpl. -1997. Vol.12, №11. -P.2332-2338.

196. Suliman ME., Qureshi A.R., Barany P. et al. Hyperhomocysteinemia, nutritional status, and cardiovascular disease in hemodialysis patients // Kidney Int. -2000. Vol.57, №4. - P. 1727-1735.

197. Suliman M.E., Barany P., Kalantar-Zadeh K. et al. Homocysteine in uraemia a puzzling and conflicting story // Nephrol. Dial. Transpl. - 2005. -Vol.20, №1.-P.16-21.

198. Sunder-Plassmann G., Fodinger M. Genetic determinants of the homocysteine level // Kidney Int. 2003. - Vol. 63, Suppl.84. - P. 141-144.

199. Szczeklik A., Sanak M., Jankowski M. et al. Mutation A1298C of methylenetetrahydrofolate reductase: risk for early coronary disease not associated with hyperhomocysteinemia // Am. J. Med. Genet. 2001. - Vol.101, №1. - P.36-39.

200. Tanne D., Haim M., Goldbourt U. et al. Prospective study of serum homocysteine and risk of ischemic stroke among patients with preexisting coronary heart disease // Stroke. 2003. - Vol.34, №3. - P.632-636.

201. Tepel M. Oxidative stress: does it play a role in the genesis of essential hypertension and hypertension of uraemia? // Nephrol. Dial. Transpl. 2003. -Vol.18, №8.-P.1439-1442.

202. Tice J.A., Ross E., Coxson P.G. et al. Cost-effectiveness of vitamin therapy to lower plasma homocysteine levels for the prevention of coronary heart disease: effect of grain fortification and beyond // JAMA. 2001. - Vol.286, №8. - P.936-943.

203. Touam M., Zingraff J., Jungers P. et al. Effective correction of hyperhomocysteinemia in hemodialysis patients by intravenous folinic acid and pyridoxine therapy // Kidney Int. 1999. - Vol.56, №6. - P.2292-2296.

204. Tyagi N., Sedoris K.C., Steed M. et al. Mechanisms of homocysteine-induced oxidative stress // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol.289, №6.-P.2649-2656.

205. Tyagi S.C. Homocysteine redox receptor and regulation of extracellular matrix components in vascular cells // Am. J. Physiol. 1998. - Vol.274, №2, Pt.l. -P.396-405.

206. Undas A., Perla J., Lacinski M. et al. Autoantibodies against N-homocysteinylated proteins in humans: implications for atherosclerosis // Stroke. -2004. Vol.35, №6.-P. 1299-1304.

207. Van den Brandhof W.E., Haks K., Schouten E.G., Verhoef P. The relation between plasma cysteine, plasma homocysteine and coronary atherosclerosis // Atherosclerosis. 2001. - Vol.157, №2. -P.403-409.

208. Van Guldener C., Lambert J., Janssen M.J. et al. Endothelium-dependent vasodilatation and distensibility of large arteries in chronic haemodialysis patients //Nephrol. Dial. Transpl. 1997. - Vol.12, Suppl.2. -P.14-18.

209. Van Guldener C., Donker A.J., Jakobs C. et al. No net renal extraction of homocysteine in fasting humans // Kidney Int. 1998. - Vol.54, №1. - P. 166-169.

210. Van Guldener C., Janssen M.J., Lambert J. et al. No change in impaired endothelial function after long-term folic acid therapy of hyperhomocysteinaemia in haemodialysis patients // Nephrol. Dial. Transpl. 1998. - Vol.13, №1. - P.106-112.

211. Van Guldener C., Kulik W., Berger R. et al. Homocysteine and methionine metabolism in ESRD: a stable isotope study // Kidney Int. 1999. - Vol.56, №3. -P.1064-1071.

212. Van Guldener C., Stam F., Stehouver C.D. Homocysteine metabolism in renal failure // Kidney Int. 2001. - Vol. 59, Suppl. 78. - P.234-237.

213. Van Guldener C. Why is homocysteine elevated in renal failure and what can be expected from homocysteine-lowering? // Nephrol. Dial. Transpl. 2006. -Vol.21, №5.-P.1161-1166.

214. Vanholder R.C., Glorieux G.L., Lameire N. Uraemic toxins and cardiovascular disease // Nephrol. Dial. Transpl. 2003. - Vol.18, №3. - P.463-466.

215. Vanholder R.C., Glorieux G.L., De Smet R.V. Uraemic toxins: removal with different therapies // Hemodial Int. 2003. - Vol.7, №2. - P. 162-167.

216. Ventura P., Panini R., Pasini M.C. et al: N-Acetyl-cysteine reduces homocysteine plasma levels after single intravenous administration by increasing thiols urinary excretion //Pharmacol: Res. 1999. - Vol.40, №4. -P.345-350.

217. Ventura P., Panini R., Abbati G. et al. Urinary and plasma homocysteine and cysteine levels during prolonged oral N-acetylcysteine therapy // Pharmacology. -2003.-Vol.68, №2.-P. 105-114.

218. Verhaar M.C., Stroes E., Rabelink T.J. Folates and cardiovascular disease // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol.22, №1. - P.6-13.

219. Verhoef P., Kok F.J., Kruyssen D.A. Plasma total homocysteine, В vitamins, and risk of coronary atherosclerosis //Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1997. -Vol1:17, №5: -P.989-995.

220. Vollset S.E., Nygard O., Refsum H., Ueland P.M. Coffee and homocysteine //Am. J. Clin. Nutr. -2000. Vol.71, №2. -P.403-404.

221. Vollset S.E., Refsum H., Tverdal A. et al. Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study // Am. J. Clin. Nutr. 2001,-Vol.74, №1. -P.130-136.

222. Vrentzos G.E., Papadakis J.A., Vardakis K.E. et all Intravenous administration of vitamin В12 in the treatment of hyperhomocysteinemia associated with end-stage renal disease // J. Nephrol. 2003. - Vol.16, №4; -P.535-539.

223. Vychytil A., Fodinger M., Wolfl G. et al. Major determinants of hyperhomocysteinemia in peritoneal dialysis patients // Kidney Int. 1998. -Vol.53, №6. -P. 1775-1782.

224. Wanner C., Zimmermann J., Schwedler S., Metzger T. Inflammation and cardiovascular risk in dialysis patients // Kidney Int. 2002. - Vol.61, №1. - P.99.

225. Werstuck G.H., Lentz S.R., Dayal S. et al. Homocysteine-induced endoplasmic reticulum stress causes dysregulation of the cholesterol and triglyceride biosynthetic pathways // J. Clin. Invest. 2001. - Vol.107, №10. -P.1221-1222.

226. Whincup P.H., Refsum H., Perry IJ. et al. Serum total homocysteine and coronary heart disease: prospective study in middle aged men // Heart. 1999. -Vol.82, №4.-P.448-454.

227. Wilcken D.E.L. Homocysteine, smoking and vascular disease // Europ. Heart J. -2002. Vol.23, №20. -P.1559-1560.

228. Williams A.W., Chebrolu S.B., Ing T.S. et al. Early clinical, quality-of-life, and biochemical changes of "daily hemodialysis (6 dialyses per week) // Am. J. Kidney Dis. 2004. - Vol.43,№1. - P.90-102.

229. Wilson P.W., Culleton B.F. Epidemiology of cardiovascular disease in the United States // Am. J. Kidney Dis. 1998: - Vol.32, Suppl.3. - P.S56-S65.

230. Wollesen F., Brattstrom L., Refsum H. et al. Plasma total homocysteine and cysteine in relation to GFR in diabetes mellitus // Kidney Int. 1999. - Vol.55, №3. - P. 1028-1035.

231. Wood D. Established and emerging cardiovascular risk factors // Am. Heart J.-2001.-Vol.141, Suppl.2.-P.S49-S57.

232. Wrone E.M., Zehnder J.L., Hornberger J.M. et al. An MTHFR variant, homocysteine and cardiovascular comorbidity in renal disease // Kidney Int. -2001. Vol.60, №3. - P. 1106-1114.

233. Yi P., Melnyk S., Pogribna M. et al. Homocysteine associated with parallel increases in plasma S-adenosylhomocysteine and lymphocyte DNA hypomethylation // J. Biol. Chem. 2000. - Vol.275, №38. -P.29318-29323.

234. А 61 К 31/10, А 61 Р 3/00, А 61 М 1/3451. МПК7

235. ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ. ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

236. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ21., (22) Заявка: 2004126400/14, 23.09.2004

237. Дата начала действия патента: 23.09.2004

238. Опубликовано: 10.10.2005 Бюл. Ns 28

239. Автор(ы): Смирнов А.В. (RU). Добронравов В .A. (RU). Жлоба А.А. (RU), Голубев Р.В. (RU)73. Патентообладатель(ли);

240. Смирнов Алексей Владимирович (RU), Добронравов Владимир Александрович (RU), Жлоба Александр Анатольевич (RU)Я